DE69618792T2 - N-benzyldioxothiazolidylbenzamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-benzyldioxothiazolidylbenzamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid- Derivate, die Diabetes mellitus und Hyperlipidämie bessern, und Verfahren zur ihrer Herstellung.
    • Technischer Hintergrund
  • Bisher wurden Verbindungen vom Biguanid-Typ und vom Sulfonylharnstoff- Typ als orale Therapeutika für Diabetes mellitus verwendet. Jedoch wird durch Verbindungen vom Biguanid-Typ eine Milchsäureazidose oder Hypoglykämie hervorgerufen, und durch Verbindungen vom Sulfonylharnstoff-Typ wird eine schwere und anhaltende Hypoglykämie verursacht, und dieser nachteilige Effekt wirft das Problem auf, daß der Wunsch besteht, ein neues Therapeutikum für Diabetes mellitus ohne solche Mängel zu finden. Es ist auch bekannt, daß einige Thiazolidin-2,4-dion-Derivate hypoglykämische und lipidsenkende Wirkungen aufweisen (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35 (1992), S. 1853; EP-A-0549366; EP-A-0528734; und EP-A-0332331), aber in allen diesen Verbindungen liegt die substituierte Position des mittleren Benzolrings, der den Thiazolidin- 2,4-dion-Ring und den aromatischen Ring verbindet, in der p-Position vor, oder der mittlere Benzolring weist keinen Substituenten auf; weiterhin ist der aromatische Ring in EP-A-0549366 ein Oxazolring; und die Bindung in EP-A-0332331 erfolgt über ein Sulfonamid; d. h. sie unterscheiden sich strukturell von den erfindungsgemäßen Verbindungen, den N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivaten.
  • Für den insulinunabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM), der für die Mehrzahl der Diabetes-Erkrankungen verantwortlich ist, ist ein den Blutzuckerspiegel senkender Wirkstoff besonders wünschenswert, welcher die Insulinresistenz bessert und eine hohe Sicherheit und Wirksamkeit aufweist.
  • Die Erfinder haben festgestellt, daß neue N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid- Derivate der folgenden allgemeinen Formel (1) ausgezeichnete hypoglykämische und lipidsenkende Wirkungen aufweisen.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivate der allgemeinen Formel (1)
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, CF&sub3; oder OCF&sub3; bedeutet, und R² eine Alkoxygruppe mit 1- 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, und deren pharmakologisch annehmbaren Salze bereit.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (1) sind allgemein gebräuchlich und umfassen pharmakologisch annehmbare Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z. B. das Natriumsalz oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z. B. das Calciumsalz oder Magnesiumsalz) und Aluminiumsalze.
  • Außerdem schließt die erfindungsgemäße allgemeine Formel (1) basierend auf dem Thiazolidin-Teil zuweilen optische Isomere ein. Solche Isomere und deren Mischungen sind alle im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Für die "Alkoxygruppe" in der erfindungsgemäßen allgemeinen Formel (1) werden gerad- oder verzweigtkettige Gruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy, angeführt.
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeine Formel (1) durch folgende Prozesse hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeine Formel (1) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeine Formel (7) mit Verbindungen der allgemeine Formel (11).
  • worin R¹ und R² wie oben definiert sind,
  • worin R² wie oben beschrieben ist,
  • worin R¹ wie oben beschrieben ist.
  • Die Umsetzung kann durchgeführt werden durch Behandeln mit einem Kondensationsmittel, zum Beispiel 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid oder Diethylcyanophosphat, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid. Außerdem kann gegebenenfalls eine organische Base, zum Beispiel Triethylamin, zugegeben werden.
  • Als Reaktionstemperatur kann Eiskühlung bis Raumtemperatur verwendet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeine Formel (1) können hergestellt werden durch Reduzieren von Verbindungen der allgemeine Formel (1a).
  • worin R¹ und R² wie oben beschrieben sind.
  • Die Umsetzung kann durch Hydrieren bei einem Umgebungsdruck von bis zu 4 kg/cm² in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohlenstoff, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid, oder in einem Lösungsmittelgemisch hiervon bei Raumtemperatur bis Erwärmung durchgeführt werden. Oder sie kann durch Behandeln mit Natriumamalgam in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel ein Alkohol wie Ethanol, oder in einem Lösungsmittelgemisch mit Wasser bei Raumtemperatur bis Erwärmung durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der folgenden allgemeine Formel (1d) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeine Formel (1c) mit einer Lewissäure.
  • worin R¹ wie oben beschrieben ist,
  • worin R¹ wie oben beschrieben ist.
  • Die Umsetzung kann durch Behandeln mit einer Lewissäure, zum Beispiel Bortribromid oder Bortrichlorid, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, bei -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeine Formel (7) können hergestellt werden durch Hydrolysieren von Verbindungen der folgenden allgemeine Formel (6)
  • worin R² wie oben beschrieben ist, und R³ eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Die Umsetzung kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von Kühlen bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden; zum Beispiel wird das Erhitzen unter Rückfluß in einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäure mit konzentrierter Salzsäure bevorzugt.
  • Die Verbindungen der allgemeine Formel (4) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der folgenden allgemeine Formel (2) mit Verbindungen der Formel (3).
  • worin R² wie oben beschrieben ist, und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • worin R² und R³ wie oben beschrieben sind,
  • Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol, bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels als Reaktionstemperatur durchgeführt werden, wobei jedoch die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bevorzugt wird. Außerdem ist die Zugabe eines sekundären Amins (z. B. Piperidin) oder eines Essigsäuresalzes (z. B. Ammoniumacetat) und Essigsäure als Katalysator geeignet.
  • Die Umsetzung kann auch durch Erwärmen zusammen mit einer Base (z. B. Natriumacetat oder Piperidin) ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeine Formel (6) können hergestellt werden durch Reduzieren von Verbindungen der allgemeine Formel (4).
  • worin R² und R³ wie oben beschrieben sind.
  • Die Umsetzung kann durch Hydrieren bei einem Umgebungsdruck von bis zu 4 kg/cm² in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohlenstoff, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid, oder in einem Lösungsmittelgemisch hiervon bei Raumtemperatur bis Erwärmung durchgeführt werden.
  • Oder sie kann durch Behandeln mit Natriumamalgam in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel ein Alkohol wie Ethanol, oder in einem Lösungsmittelgemisch mit Wasser bei Raumtemperatur bis Erwärmung durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeine Formel (7) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der folgenden allgemeine Formel (10) mit Thioharnstoff, und darauffolgender Hydrolyse.
  • worin R² wie oben beschrieben ist,
  • worin R² und R³ wie oben beschrieben sind, R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X ein Halogenatom bedeutet.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeine Formel (10) und Thioharnstoff kann in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Ethanol, bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bevorzugt wird. Gegebenenfalls kann eine Base (z. B. Natriumacetat) zugegeben werden. Die darauffolgende Hydrolysereaktion kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, wobei zum Beispiel das Erhitzen unter Rückfluß in Salzsäure oder in einer Mischung von Salzsäure und einem organischen Lösungsmittel (z. B. Sulfolan) bevorzugt wird.
  • Die Verbindungen der allgemeine Formel (10) können hergestellt werden durch Umwandeln von Verbindungen der allgemeine Formel (8) in Diazoniumsalze und dann Durchführen einer Meerwein-Arylierung mit Verbindungen der allgemeine Formel (9).
  • worin R² und R³ wie oben beschrieben sind,
  • worin R&sup4; wie oben beschrieben ist.
  • Die Umsetzung kann durch Diazotieren von Verbindungen der allgemeine Formel (8) mit Nitrit, wie Natriumnitrit, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol, ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon, oder Wasser, oder in einem Lösungsmittelgemisch hiervon in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, und dann Umsetzen mit einer katalytischen Menge eines Kupfer(I)-Salzes, wie Kupfer(I)-oxid oder Kupfer(I)- chlorid, in Gegenwart von Verbindungen der allgemeine Formel (9) durchgeführt werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen.
  • ¹H-NMR Protonen-Kernspinresonanzspektrum
  • MS Massenspektrum
  • CDCl&sub3; Deuteriertes-Chloroform
  • DMF N,N-Dimethylformamid
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • THF Tetrahydrofuran
  • d&sub6;-DMSO Deuteriertes Dimethylsulfoxid
    • Referenzbeispiel 1 Methyl-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)-methyl-2-methoxybenzoat
  • Eine Mischung von Methyl-5-formyl-2-methoxybenzoat (490 mg), Thiazolidin- 2,4-dion (358 mg), Ammoniumacetat (401 mg), Essigsäure (0,8 ml) und Benzol (10 ml) wurde in eine Dean-Stalk-Entwässerungsapparatur eingebracht und unter Erhitzen 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Benzol und mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei 634 mg (86%) der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden.
  • ¹H-NHR (d&sub6;-DMSO) δ: 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.76-7.83 (1H, m), 7.87-7.92 (1H, m), 12.59 (1H, s)
    • Referenzbeispiele 2 und 3
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden in einer ähnlichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten. Tabelle 1
    • Referenzbeispiel 4 Methyl-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)1-methyl-2-methoxybenzoat
  • Methyl-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)-methyl-2-methoxybenzoat (9,52 g) wurde in DMF (250 ml) suspendiert und mit 10% Palladium/Kohlenstoff (10,0 g) bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm² hydriert. Nach der Umsetzung wurde die Lösung filtriert und eingeengt, und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Methylenchlorid : Aceton = 50 : 1) gereinigt, wobei 5,88 g (61%) der Zielverbindung in Form eines amorphen Materials erhalten wurden.
  • MS (m/z): 295 (M&spplus;)
    • Referenzbeispiel 5 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-yliden)-methyl-2-methoxybenzoesäure
  • Eine Suspension von Methyl-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)-methyl-2-methoxybenzoat (629 mg) in einer Mischung von Essigsäure und konzentrierter Salzsäure (1 : 1, 18,0 ml) wurde unter Erhitzen 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (36 ml) zugegeben, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 599 mg (100%) der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO), δ: 3.89 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.58 (1H, s), 12.91 (1H, br)
    • Referenzbeispiele 6 und 7
  • Die Verbindungen in Tabelle 2 wurden in einer ähnlichen Weise wie in Referenzbeispiel 5 erhalten. Tabelle 2
    • Referenzbeispiel 8 Methyl-2-brom-3-(3-methoxycarbonyl-4-fluorphenyl)-propionat
  • Zu einer Lösung von Methyl-5-amino-2-fluorbenzoat (4,12 g) in 47%iger Bromwasserstoffsäure (11,4 ml), Methanol (20 ml) und Aceton (50 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (1,88 g) in Wasser (3 ml) unter Kühlen mit einer Salz-Eis-Mischung und Rühren zum Aufrechterhalten einer Innentemperatur von nicht mehr als -5ºC langsam zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt, dann wurden Methylacrylat (13,3 ml) und Kupfer(I)-oxid (225 mg) unter starkem Rühren nach und nach zugegeben. Nach Beendigung der Stickstofferzeugung wurde die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, wobei 3,48 g (45%) der Zielverbindung in Form eines öligen Materials erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ: 3.25 (1H, dd, J = 7.3, 14.6 Hz), 3.46 (1H, dd. J = 7.8, 14.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (1H, s), 4.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 10.8 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 2.4, 4.4, 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 2.4, 6.3 Hz)
  • MS (m/z): 318, 320 (M&spplus;)
    • Referenzbeispiele 9 und 10
  • Die Verbindungen in Tabelle 3 wurden in einer ähnlichen Weise wie in Referenzbeispiel 8 erhalten. Tabelle 3
    • Beispiel 1 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-yl)-methyl-2-fluorbenzoesäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-brom-3-(3-methoxycarbonyl-4-fluorphenyl)- propionat (1,22 g) in Ethanol (40 ml) wurde Thioharnstoff (356 mg) zugegeben, und die Mischung wurde unter Erhitzen 11 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde diese Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und zu dem Rückstand wurde Wasser (50 ml) zugegeben. Nach Einstellen des pH-Werts auf ungefähr 8 mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat unter Rühren wurden Ether (20 ml) und n-Hexan (40 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Feststoffe wurden in Sulfolan (10 ml) gelöst, und nach Zugabe von 6 N Salzsäure (20 ml) wurde die Mischung unter Erhitzen 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde diese Mischung in Eiswasser gegossen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 403 mg (39%) der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO), δ: 3.22 (1H, dd, J = 8.3, 14.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 4.4, 14.2 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 4.4, 8.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 10.8 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 2.5, 4.9, 8.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.5, 6.8 Hz), 12.05 (1H, s), 13.28 (1H, s)
  • MS (m/z): 269 (M&spplus;)
    • Beispiele 2 und 3
  • Die Verbindungen in Tabelle 4 wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten. Tabelle 4
    • Referenzbeispiel 11 N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl-2-methoxybenzamid
  • Zu einer Lösung von 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-yliden)-methyl-2-methoxybenzoesäure (1,00 g) und 4-Trifluormethylbenzylamin (627 mg) in DMF (10 ml) wurden Diethylcyanophosphat (615 mg) und Triethylamin (370 mg) bei Raumtemperatur unter einer Argon-Atmosphäre unter Rühren zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Eiswasser gegossen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,31 g (84%) der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden. Diese wurden weiterhin aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gereinigte Zielverbindung in Form von gelben, prismenförmigen Kristallen erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 210,0-211,5ºC
  • Elementaranalyse (%): Für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S
    • Beispiele 4 bis 11 und Referenzbeispiele 12 bis 16
  • Die Verbindungen in Tabelle 5 und Tabelle 6 wurden in einer ähnlichen Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten. Tabelle 5 Tabelle 6
  • * ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO), δ: 2.86 (6H, s); 3.94 (1H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2,2, 7.9 Hz), 7.78 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.30 (1H, br)
    • Beispiel 12 N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)-methyl-2-methoxybenzamid
  • N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)-methyl-2-methoxybenzamid (500 mg) wurde in Ethanol (70 ml) suspendiert und mit 10% Palladium/Kohlenstoff (500 mg) bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 3,0 kg/cm² hydriert. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 50 : 1) gereinigt, wobei 403 mg (80%) der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden. Diese wurden weiterhin aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die gereinigte Zielverbindung in Form von farblosen, pulverförmigen Kristallen erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 176,0-177,5ºC
  • Elementaranalyse (%): Für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S
    • Beispiele 13 bis 15
  • Die Verbindungen in Tabelle 7 wurden in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 12 erhalten. Tabelle 7
    • Beispiel 16 N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)-methyl-2-hydroxybenzamid
  • Zu einer Suspension von N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5- yl)-methyl-2-methoxybenzamid (800 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (30 ml) wurde eine 1,0 N Bortribromid-Methylenchlorid-Lösung (2,20 ml) unter einer Argon-Atmosphäre unter Kühlen mit Trockeneis-Aceton und Rühren langsam zugetropft. Nach 6- stündigem Rühren bei Raumtemperatur ließ man die Reaktionsflüssigkeit 3 Tage stehen. Nach Zugabe von Wasser und 30-minütigem Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 40 : 1) gereinigt, wobei 618 mg (80%) der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten wurden. Diese wurden weiterhin aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei die gereinigte Zielverbindung in Form von hellbraunen, pulverförmigen Kristallen erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 146,0-148,0ºC
  • Elementaranalyse (%): Für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S
    • Beispiel 17 (-)-1-N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)-methyl-2-methoxybenzamid
  • In 20 ml Ethylacetat wurde 1,00 g (±)-N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)-methyl-2-methoxybenzamid, erhalten in Beispiel 12, unter Erhitzen gelöst. Nach dem Abkühlen wurden 0,276 g L(-)-Phenethylamin zugegeben und man ließ die Mischung eine Woche bei Raumtemperatur stehen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 0,753 (g) des L(-)- Phenethylaminsalzes in Form von weißen, geschichteten Kristallen erhalten wurden. Diese wurden weiterhin aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 0,142 g zweite Kristalle und 0,0908 g dritte Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 191-193ºC
  • Optische Drehung [α]D = -87º (C = 0,24, THF)
  • Elementaranalyse (%): Für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S
  • Zu 20 ml 1 N Salzsäure wurden 0,753 g der ersten Kristalle unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann gefiltert, und die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und durch Erhitzen getrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,532 g des Zielprodukts in Form von weißen, pulverförmigen Kristallen erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 194-195ºC
  • Optische Drehung [α]D = -100º (C = 0,24, THF)
  • Elementaranalyse (%): Für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S
  • Zur Messung der optischen Reinheit wurde ein Teil der erhaltenen Kristalle (ca. 1 mg) entnommen und in 3 ml Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen werden 0,2 ml einer Diazomethan-Ether-Lösung zugegeben und nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck herausdestilliert. Nach 1-stündigem Herausdestillieren des restlichen Lösungsmittels unter Pumpen zur Destillation unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Methanol gelöst, und die optische Reinheit wurde mittels Flüssigkeitschromatographie (Säule: chirale Zelle AD (Daicel); Elutionslösungsmittel: Hexan : Isopropanol = 70 : 30; Durchflußrate: 1,0 ml/min. Meßwellenlänge: λ = 230 nm; Retentionszeit: 22,31 min) gemessen, wobei ein Wert von 99,2% ee erhalten wurde.
    • Beispiel 18 (+)-N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)-methyl-2-methoxybenzamid
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 wurde 1,00 g (±)-N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)-methyl-2-methoxybenzamid, erhalten in Beispiel 12, einer optischen Auflösung mit D(+)-Phenethylamin unterworfen, wobei 0,742 g erste Kristalle, 0,143 g zweite Kristalle und 0,0587 g dritte Kristalle in Form von weißen, geschichteten Kristallen für das D(+)-Phenethylaminsalz erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 191-193ºC
  • Optische Drehung [α]D = 87º (C = 0,24, THF)
  • Elementaranalyse (%): Für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 wurden 0,742 g der ersten Kristalle mit 1 N Salzsäure behandelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,510 g des Zielprodukts in Form von weißen, pulverförmigen Kristallen erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 194-195ºC
  • Optische Drehung [α]D = 100º (C = 0,24, THF)
  • Elementaranalyse (%): Für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S
  • Zur Messung der optischen Reinheit wurde einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 eine N-Methylierung mit Diazomethan durchgeführt, und dann wurde die optische Reinheit mittels Flüssigkeitschromatographie (Säule: chirale Zelle AD (Daicel); Elutionslösungsmittel: Hexan : Isopropanol = 70 : 30; Durchflußrate: 1,0 ml/min. Meßwellenlänge: λ = 230 nm; Retentionszeit: 30,64 min) gemessen, wobei ein Wert von 99,2% cc erhalten wurde.
    • Testbeispiel 1
  • Unter Verwendung von Mäusen mit ererbter Fettleibigkeit (C57BL ob/ob) wurde der Blutzuckerspiegel durch die Entnahme von Blut aus der Schwanzvene vor dem Test bestimmt. Die Mäuse wurden so in Gruppen eingeteilt, daß kein Unterschied hinsichtlich der Blutzuckerspiegel bestand, und die Verbindungen von Beispiel 11, 12, 14 und 15 wurden während 5 Tagen in einer Dosierung von jeweils 10 mg/kg oral verabreicht. Für den Glucosetoleranztest wurden 2 g/kg Glucose nach Fasten über Nacht oral verabreicht, und die Blutzuckerspiegel bei 0 Minuten, 30 Minuten und 60 Minuten wurden bestimmt. Die Blutzuckerspiegel-Senkungsrate wurde aus der folgenden Formel berechnet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame hypoglykämische Wirkungen aufweisen. Tabelle 8
    • Testbeispiel 2
  • Unter Verwendung von Mäusen mit ererbter Fettleibigkeit (C57BL ob/ob) wurden der Triglyceridgehalt im Blut und der Gehalt an freien Fettsäuren im Blut durch die Entnahme von Blut aus der Schwanzvene vor dem Test bestimmt; und die Mäuse wurden in Gruppen eingeteilt. Nach 2-wöchiger oraler Verabreichung der Verbindung von Beispiel 12 in den folgenden Dosierungen wurden der Triglyceridgehalt im Blut und der Gehalt an freien Fettsäuren im Blut bestimmt. Die Senkungsrate jedes Parameters wurde aus der folgenden Formel berechnet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 aufgeführt. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung wirksame lipidsenkende Wirkungen aufweist. Tabelle 9
  • Wie vorstehend durch die erfindungsgemäßen N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivate veranschaulicht wurde, können Wirkstoffe erhalten werden, welche die Insulinresistenz bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus bessern und wirksame hypoglykämische Wirkungen und eine hohe Sicherheit aufweisen.

Claims (14)

1. N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivate der allgemeinen Formel (1)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, CF&sub3; oder OCF&sub3; bedeutet, und R² eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, und deren pharmakologisch annehmbaren Salze.
2. N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-2-methoxybenzamid und dessen pharmakologisch annehmbaren Salze.
3. N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-isoethoxybenzamid und dessen pharmakologisch annehmbaren Salze.
4. N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Trifluornaethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-2- ethoxybenzamid und dessen pharmakologisch annehmbaren Salze.
5. N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid-Derivat nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Trifluormethylbenzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl-2-fluorobenzamid und desserL pharmakologisch annehmbaren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid- Derivaten der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, gekennzeichnet durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Verbindungen der Formel (7) hergestellt werden durch Hydrolysieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (6)
worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, und R³ eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Verbindungen der Formel (7) hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, R³ eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X ein Halogenatom bedeutet, mit Thioharnstoff, und darauffolgender Hydrolyse.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Verbindungen der Formel (10) hergestellt werden durch Umwandeln von Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
worin R² und R³ wie in den Ansprüchen 1 und 7 definiert sind, in Diazoniumsalze in Gegenwart von Wasserstoffhalogenid, und dann Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (9)
worin R&sup4; wie in Anspruch 8 definiert ist.
10. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid- Derivaten der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, gekennzeichnet durch das Reduzieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (1a)
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyldioxothiazolidylbenzamid- Derivaten nach Anspruch 1, worin R² = OH, gekennzeichnet durch die Umsetzung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² = OCH&sub3;, mit einer Lewissäure.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon wie in den Ansprüchen 1-5 definiert, als Wirkstoffkomponente(n).
13. Verbindung der Formel (1) oder pharmakologisch annehmbare Salze hiervon wie in den Ansprüchen 1-5 definiert zur Verwendung als Arzneimittel.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1 oder pharmakologisch annehmbarer Salze hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes mellitus und Lipoidspiegelerhöhung.
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