DE69327944T2

DE69327944T2 - Thiazolidindione-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69327944T2
Application number: DE69327944T
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Ikeda; Sachiko Imai; Momose; Takashi Sohda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-12-28
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 2000-10-19
Anticipated expiration: 2013-12-24
Also published as: DK0605228T3; US5489602A; TW245716B; KR100292363B1; HU9303757D0; DE69327944D1; AU666414B2; CZ287693A3; CA2112283A1; GR3033487T3; RU2129553C1; NO300735B1; JPH0782269A; EP0605228B1; KR940014392A; CZ288363B6; HUT69383A; AU5261393A; ES2142852T3; NO934833L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Thiazolidindion-Derivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz, das hypoglykämische oder hypolipidämische Aktivität aufweist, Medikamente, insbesondere ein Diabetes-Medikament, das dieses Derivat oder Salz davon enthält, und die pharmazeutische Verwendung des Derivats oder Salzes dieses Medikaments.
Traditionellerweise wurden verschiedene Biguanid- und Sulfonylharnstoff-Verbindungen als Diabetes-Medikamente verwendet. Biguanid-Verbindungen werden allerdings heute kaum noch verwendet, da sie laktische Azidose hervorrufen, währenddessen Sulfonylharnstoff-Verbindungen mit ihrer starken hypoglykämischen Wirkung oft starke Hypoglykämie hervorrufen und man bei ihrer Verwendung besondere Vorsicht walten lassen muss. Es gibt allerdings Thiazolidindion-Derivate, die bekanntermaßen hypoglykämische und hypolipidämische Aktivität aufweisen und keine derartigen Nebenwirkungen nach sich ziehen. Ein Beispiel ist in der JP-A-57635/1987 geoffenbart, in der eine Reihe von 5-[2-Alkoxy-5-pyridyl)methyl]-2,4-thiazolidindion-Derivaten mit einer (Substituent- 3-Pyridyl-) Methylgruppe an ihrer 5-Position beschrieben sind.
Die Anmelder untersuchten 5-[(Substituent-3-Pyridyl-)Methyl]-2,4-Thiazolidindion-Derivate mit starker hypoglykämischer und hypolipidämischer Aktivität und stellten fest, dass ihre Aktivität durch die Einführung einer Alkoxygruppe mit einem daran gebundenen Triazolylring-Rest, der über ein zu einem Stickstoffatom des Ringrests benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, in den Pyridinrest deutlich gesteigert wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst demzufolge:
(1) Thiazolidindion-Derivate, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; A für Triazolyl steht, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus
aliphatischen C&sub1;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffresten,

Phenyl und Naphthyl

ausgewählt sind, wobei Rest (A) innerhalb der Alkoxygruppe [A-CH&sub2;)n-O-] über ein zu einem Stickstoffatom des Rests benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; oder pharmakologisch annehmbare Salze davon;
(2) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein durch die obige allgemeine Formel (I) dargestelltes Thiazolidindion-Derivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon enthält;
(3) ein Verfahren zur Herstellung eines durch die allgemeine Formel (I-1) dargestellten Thiazolidindion-Derivats:
worin die Symbole n und A in Formel (I-1) die gleiche Bedeutung wie in obiger Formel (I) haben, gekennzeichnet durch die Hydrolyse einer Iminothiazolidinon-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
worin die Symbole n und A in der Formel (II) die gleiche Bedeutung wie oben haben;
und
(4) ein Verfahren zur Herstellung eines durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellten Thiazolidindion-Derivats, gekennzeichnet durch die Kondensation von 2,4-Thiazolidindion mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III):
worin die Symbole n und A in der Formel (III) die gleiche Bedeutung wie in obiger Formel (I) haben, und - falls erforderlich oder wünschenswert - durch Reduktion der resultierenden Verbindung.
In Bezug auf die obigen allgemeinen Formeln (I), (I-1), (II) und (III) kann n von 1 bis 3 variieren, ist aber vorzugsweise die ganze Zahl 2 oder 3.
Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, worin das Symbol eine Einfachbindung ist, ist spezifisch durch die allgemeine Formel (I-1) dargestellt; die durch die allgemiene Formel (I) dargestellte Verbindung, worin das Symbol eine Doppelbindung ist, ist spezifisch durch die nachstehende Formel (I-2) dargestellt:
worin die Symbole n und A in der Formel (I-2) die gleiche Bedeutung wie in obiger Formel (I) haben.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene mit Einfachbindung in der durch angezeigten Gruppe in der allgemeinen Formel (I) vorzuziehen.
In den obigen allgemeinen Formeln (I-1), (I-2), (II) und (III) ist der Triazolylring-Rest 1,2,3-Triazol-4-yl oder 1,2,4-Triazol-3-yl.
Dieser Triazolylring-Rest kann an jeder beliebigen Position auf dem Ring einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind aus aliphatischen C&sub1;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffresten, Phenyl und Naphthyl ausgewählt.
Zu solchen Kohlenwasserstoffresten zählen gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl oder Octyl; sowie ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1- propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl-4-pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl und 1-Octinyl.
Die aromatischen Kohlenwasserstoffreste Phenyl und Naphthyl (α-Naphthyl, β-Naphthyl) können ebenfalls verwendet werden.
Wenn der durch A dargestellte Triazolylring-Rest zwei oder mehr Kohlenwasserstoffreste als Substituenten aufweist, welche Kohlenwasserstoffreste an jeweils benachbarten Positionen auf dem aromatischen, 5-gliedrigen, heterozyklischen Ring angeordnet sind, können sie sich miteinander verbinden, um einen kondensierten Ring zu bilden. Dies bedeutet, dass sich die zwei Kohlenwasserstoffreste miteinander verbinden, um einen gesättigten oder ungesättigten di-linearen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden. Zu solchen linearen Kohlenwasserstoffresten zählen
-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CHCH&sub2;-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH&sub2;- und -CH=CH-CH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;-.
Das durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Thiazolidindion-Derivat ist eine Verbindung mit einem säurebildenden Stickstoff und einem Pyridinring an seinem Thiazolidinring, was basische und saure Salze ermöglicht. Beispiele für basische Salze des Thiazolidindion-Derivats (I) sind Metallsalze wie etwa Natriumsalz, Kaliumsalz, Aluminiumsalz, Magnesiumsalz und Calciumsalz. Beispiele für saure Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie etwa Hvdrochlorid, Sulfat und Hydrobromid, sowie Salze mit organischen Säuren, wie etwa Methansulfonat und Tartrat.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder das pharmakologisch, annehmbare Salz davon weist hypoglykämische Wirkung auf und kann als solches oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemeinsam mit einem bekannten pharmakologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Füllstoff oder Verdünner und/oder gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Additiven als Diabetes-Medikament bei Säugetieren, z. B. Menschen, verwendet werden. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen auch verbesserte Aktivität betreffend Insulinresistenz und können auch als Blutdruck senkendes Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) weist geringe Toxizität auf. Als beispielsweise die Verbindung aus Beispiel 1 in einer Menge von 15 mg/kg 4 Tage lang oral an Mäuse verabreicht wurde, traten beim Körper- und Lebergewicht gegenüber einem Vergleich keine Veränderungen auf. Als jede der in den Beispielen 3, 5 und 6 hergestellten Verbindungen in einer Menge von 100 mg/kg oder intraperitoneal zu 50 mg/kg oral verabreicht wurde, traten keine Todesfälle auf.
Betreffend das Verabreichungsverfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung (I) normalerweise oral in Form von Tabletten, Kapseln (z. B. weichen Kapseln und Mikrokapseln), Pulvern, Granulat und dergleichen verwendet, sie kann aber auch nicht-oral in Form injizierbarer Präparate, Suppositorien, Pellets und dergleichen zugeführt werden.
Eine Einzeldosis beträgt bei oraler Verabreichung an Erwachsene 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsveise ein- bis dreimal täglich.
Es folgt eine Beschreibung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I).
Die Verbindung (I-1) kann durch Hydrolyse der Verbindung (II) hergestellt werden. Üblicherweise erfolgt die Hydrolyse der Verbindung (II) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser und einer Mineralsäure. Zu solchen Lösungsmitteln zählen z. B. Alkohole (wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol oder 2-Methoxyethanol), Dimethylsulfoxid, Sulfolan und Gemische davon. Zu Mineralsäuren zählen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, wobei die verwendete Menge 0,1 bis 20 Mol, vorzugsweise 0,2 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung (II) beträgt. Wasser wird relativ zur Verbindung (II) im Überschuss zugegeben. Diese Reaktion wird normalerweise unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt, wobei eine normale Reaktionstemperatur 60ºC bis 150ºC beträgt. Die Erhitzungszeit erstreckt sich normalerweise von mehreren Stunden bis zu über zehn Stunden.
Das so erhaltene Thiazolidindion-Derivat (I) oder sein Salz kann durch bekannte Trenn- und Reinigungsverfahren, wie etwa Einengen, Einengen unter reduziertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Wiederauflösung und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens verwendete Iminothiazolidinon- Verbindung (II) kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Im obigen Reaktionsschema stellt Y in Formel (VIII) ein Halogenatom wie etwa Chlor, Brom oder Iod dar; Z in Formeln (VII) und (VIII) stellt ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl dar; die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Reaktion von Verbindung (IV), die Verbindung (V) liefert, erfolgt durch Kondensation von Verbindung (IV) mit 2-Chlor-5-nitropyridin in Gegenwart von z. B. Natriumhydrid. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid bei -20ºC bis 60ºC durchgeführt werden. Als nächstes kann die aus Verbindung (V) Verbindung (VI) liefernde Reaktion problemlos durchgeführt werden, indem Verbindung (V) mittels eines herkömmlichen Verfahrens beispielsweise mit Palladium/Aktivkohle als Katalysator katalytisch reduziert wird oder indem Verbindung (V) mittels eines herkömmlichen Verfahrens mit Zink oder Eisen und Essigsäure reduziert wird. Verbindung (VI) kann als reines Produkt isoliert oder ohne Isolierung oder Reinigung der Reaktion des nächsten Verfahrensschritts unterzogen werden. Die Reaktion von Verbindung (VI) zur Bildung von Verbindung (VIII) kann durch Meerwein-Arylierurig erfolgen, worin Verbindung (VI) in Gegenwart von Halogenwasserstoff (HY) diazotiert und dann mit Acrylsäure oder einem Ester davon (VII) in Gegenwart eines Kupferkatalysators (z. B. Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-oxid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(II)-bromid) umgesetzt wird. Verbindung (VIII) kann z. B. durch Chromatographie gereinigt, kann aber stattdessen auch der Reaktion des nächsten Verfahrensschritts ohne dazwischen erfolgende Isolierung oder Reinigung unterzogen werden.
Verbindung (VIII) kann dann mit Thioharnstoff umgesetzt werden, um Verbindung (II) zu ergeben. Diese Reaktion erfolgt normalerweise in einem Lösungsmittel wie etwa Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol oder 2-Methoxyethanol), Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder Sulfolan. Die Reaktionstempe ratur beträgt normalerweise 20ºC bis 180ºC, vorzugsweise 50ºC bis 150ºC. Die verwendete Menge an Thioharnstoff beträgt 1 bis 2 Mol pro Mol an Verbindung (VIII).
Mit Fortdauer der Reaktion wird Halogenwasserstoff als Nebenprodukt gebildet; um dieses Nebenprodukt einzufangen, kann ein Säureneutralisator wie etwa Natriumacetat oder Kaliumacetat zugegeben werden. Die Menge des verwendeten Säureneutralisators beträgt normalerweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung (VIII). Diese Reaktionen liefern schließlich Verbindung (II), die gegebenenfalls isoliert werden kann, wobei jedoch der Säurehydrolyseprozess der Erfindung sofort stattfinden kann, ohne dass vorher die Isolierung der Verbindung (II) erfolgt.
Alkohol (IV) als solches wird z. B. gemäß dem in JP-A-85372/1986 geoffenbarten Verfahren oder einer Abwandlung davon synthetisiert.
Alkohol (IV), der eine durch nachstehende Formel dargestellte Gruppe A aufweist:
worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
worin Z' eine Niederalkylgruppe darstellt; und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Beispiele für die durch Z' dargestellte Niederalkylgruppe sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl).
Im vorliegenden Verfahren wird Verbindung (IX) mit einem Malononsäuremonoamid- oder Malonsäuremonothioamid-Derivat (X) umgesetzt, um Verbindung (XI) zu liefern, die dann zu Verbindung (IV-1) reduziert wird.
Die Reaktion von (IX) und (X) erfolgt ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst. Solche Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2- Tetrachlorethan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von 20ºC bis 200ºC, vorzugsweise 50ºC bis 150ºC, die Reaktionszeit im Bereich von 30 Minuten bis zu 10 Stunden. Die verwendete Menge der Verbindung (X) liegt normalerweise im Bereich von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung (IX). An diese Reaktion schließt sich die Reduktion der Verbindung (XI) zum Alkohol (IV-1) an. Die Reduktionsreaktion kann gemäß einem bekannten Verfahren durctgeführt werden, z. B. Reduktion mit Metallhydriden, Reduktion mit Metall-Wasserstoff-Komplex-Verbindungen, Reduktion mit Diboran und substituiertem Boran, oder durch katalytische Hydrierung. Anders gesagt wird die Reduktion durch Behandlung der Verbindung (XI) mit einem Reduktionsmittel erzielt. Zu Reduktionsmitteln zählen Alkalimetallborhydride (z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid), Metall-Wasserstoff-Komplex-Verbindungen, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, organische Zinnverbindungen wie etwa Triphenylzinnhydrid, Metalle und Metallsalze wie etwa Nickelverbindungen und Zinkverbindungen, katalytische Reduktionsmittel auf Basis einer Kombination eines Übergangsmetalls, wie etwa Palladium, Platin oder Rhodium, mit Wasserstoff oder Diboran. Die Reduktionsreaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst. Zu solchen Lösungsmitteln zählen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xy lol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und Gemische davon, ausgewählt je nach dem verwendeten Reduktionsmittel. Die Reaktionstemperatur reicht normalerweise von -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC, und die Reaktionszeit von 1 bis 24 Stunden.
Verbindung (I-2) kann durch die nachstehend dargestellte Reaktion von Verbindung (III) mit 2,4-Thiäzolidindion hergestellt werden:
In obiger Formel besitzen die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Kondensation von Verbindung (III) mit 2,4-Thiazolidindion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Essigsäure. Beispiele für die Base sind Natriumalkoxide (etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid), Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumacetat und sekundäre Amine wie etwa Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Diethylamin und Diisopropylamin. Die verwendete Menge an 2,4-Thiazolidindion reicht von 1 bis 10 Mol, vorzusweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung (III). Die verwendete Menge der Base beträgt 0,01 bis 5 Mol, vorzugsweise 0,05 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung (III). Die Reaktion erfolgt normalerweise bei 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 20ºC bis 100ºC, und dauer 0,5 bis 30 Stunden.
Das so erhaltene 2,4-Thiazolidindion-Derivat (1-2) kann durch bekannte Trenn- und Reinigungsverfahren isoliert werden, z. B. durch herkömmliches Einengen, Einengen unter reduziertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Wiederauflösung und Chromatographie.
Verbindung (I-2) kann wie folgt in Verbindung (I-1) umgewandelt werden:
In der obigen Formel besitzen die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Reduktionsreaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators unter Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 150 atm gemäß einem herkömmlichen Verfahren. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethylacetat, Essigsäure und Gemische davon. Die Reaktion erfolgt günstigerweise unter Verwendung eines Metallkatalysators wie etwa eines Nickelverbindungskatalysators oder eines Übergangsmetallkatalysators, z. B. Palladium, Platin oder Rhodium. Die Reaktionstemperatur reicht von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 10ºC bis 80ºC, und die Reaktionszeit dauert 0,5 bis 50 Stunden.
Das so erhaltene 2,4-Thiazolidindion-Derivat (I-1) kann durch bekannte Trenn- und Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch herkömmliches Einengen, Einengen unter reduziertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Wiederauflösung und Chromatographie.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Pyridinaldehyd-Derivat (III) kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
In Formel (XII) stellt Q Chlor, Brom oder Iod dar; die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung wie oben.
In diesem Verfahren wird Verbindung (VI) zunächst der bekannten Sandmeyer-Reaktion unterzogen, um das Halogenderivat (VII) zu liefern. In dieser bekannten Reaktion wird die Verbindung (VI) mittels Zutropfen einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit (NaNO&sub2;) in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure diazotiert, gefolgt von der Reaktion mit einer wässrigen Lösung von Natriumhalogenid oder Kaliumhalogenid, um die Verbindung (XII) zu liefern. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Ether wie etwa Aceton, 2-Butanon, Dioxan und Tetrahydrofuran sowie Gemische davon. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise bei -50ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei -20ºC bis 60ºC, und die Reaktionszeit bei 0,5 bis 50 Stunden. Verbindung (XII) wird dann mit Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium, Phenylmagnesiumbromid oder dergleichen behandelt und anschließend mit N,N-Dimethylformamid (DMF) umgesetzt, um Verbin dung (III) zu liefern. Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel gemäß einem herkömmlichen Verfahren. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ether wie etwa Diethylether, Diisopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran. Die verwendete Menge an N,N- Dimethylformamid (DMF) beträgt 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung (XII). Die Reaktionstemperatur reicht von -80ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -80ºC bis 20ºC, und die Reaktionszeit von 0,5 bis 50 Stunden.
Das so erhaltene Pyridinaldehyd-Derivat (III) kann durch bekannte Trenn- und Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch herkömmliches Einengen, Einengen unter reduziertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Wiederauflösung und Chromatographie.

Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung bei Mäusen

Die vorliegende Erfindung wurde in 0,01% oder 0,001% in pulverförmiger Nahrung (CE-2, Clea Japan) 4 Tage lang an KKKAγ-Mäuse (im Alter von 10 bis 14 Wochen) verabreicht. Die Tiere hatten freien Zugang zu Wasser. Blut wurde aus dem orbitalen venösen Plexus entnommen; Plasmaglucose und Plasmatriglycerid wurden durch ein Enzymverfahren unter Anwendung von latrochem-GLU(A) und des latro-MA701TG-Sets (latron) untersucht. Für jeden Wert wurde die prozentuelle Reduktion gegenüber der Vergleichsgruppe, die keine Testverbindung erhielt, berechnet.
1) Konzentration der Verbindung in der Nahrung
2) Triglycerid-senkende Wirkung
Wie oben erwähnt, zeigt die Thiazolidindion-Verbindung (I) der Erfindung hervorragende hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung und eignet sich pharmazeutisch als Therapeutikum für Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und Hypertonie.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele veranschaulicht, wobei Beispiel 12 eine erfindungsgemäße Verbindung beschreibt und die übrigen Beispiele Bezugsbeispiele sind.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2-Imino-5[[2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-4-thiazolidinon (0,76 g), 1 n HCl (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 20 Stunden lang rückflusserhitzt, gefolgt von Einengung unter reduziertem Druck. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Etha nol-Chloroform umkristallisiert, um 5-[[2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (0,45 g, 59ºh) in Form von farblosen Kristallen zu ergeben.
Schmelzpunkt: 191,0ºC bis 192,0ºC
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;S):
Ber.: C, 61,60; H, 4,68; N, 10,26
Gef.: C, 61,20; H, 4,66; N, 10,08

Beispiel 2

5-[[2-[2-(5-Methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-2,4-thiazolidindion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert) in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Schmelzpunkt: 174ºC bis 176ºC

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 2-Brom-3-[2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]propionsäuremethylester (1,40 g), Thioharnstoff (0,25 g) und Ethanol (20 ml) wurde 4, 5 Stunden lang rückflusserhitzt, gefolgt von der Zugabe von 2 N Salzsäure (20 ml) und Erhitzen für weitere 18 Stunden unter Rückflussbedingungen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Waschen der Dichlormethanschicht mit Wasser und dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, um 5-[[2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (0,66 g, 51%) in Form von farblosen Kristallen zu liefern.
Schmelzpunkt: 195,0ºC bis 197ºC

Beispiel

5-[[2-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazoyl]ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-2,4-thiazolidindion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3 (umkristallisiert aus Ethanol-Chloroform) in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Schmelpunkt: 160,5ºC bis 162ºC

Beispiele 5-15

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden die in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 2 Tabelle 2

Beispiel 16

5-[[2-[2-(4-Benzyl-5-methyl-2-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, das in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde dann aus Ethylacetat-Hexan- Isopropyletherumkristallisiert, um farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 110ºC bis 111ºC

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 5-Formyl-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (0,6 g), 2,4-Thiazolidindion (0,235 g), Piperidin (0,066 ml) und Ethanol (20 ml) wurde 9 Stunden lang rückflusserhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen; die durch Filtration gesammelten abgeschiedenen Kristalle wurden dann aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, um 5-[[2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]methyliden]-2,4-thiazolidindion (0,232 g, 29%) on Form von gelben Kristallen zu liefern.
Schmelzpunkt: 195ºC bis 196ºC

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxv)-5-pyridincarbonsäurealdehyd (1,20 g), 2,4-Thiazolidindion (720 mg), Piperidin (175 mg) und Ethanol (30 ml) wurde am Rückfluss 10 Stunden lang erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Ethanol gewaschen, um 5-[[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]methyliden]-2,4-thiazolidindion (1,35 g, 85%) zu erhalten. Umkristallisation aus Dichlormethan-Methanol lieferte farblose Nadeln.
Schmelzpunkt: 225ºC bis 226ºC
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4;S)
Ber.: C, 61,06, H, 3,84; N, 10,68
Gef.: C, 60,82, H, 3,72; N, 10,76

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 5-[[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]methyliden]- 2,4-thiazolidindion (1,00 g), Palladium/Aktivkohle (5%, 1,00 g) und Tetrahydrofuran (80 ml) wurde einer sechsstündigen katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur und 1 atm unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert, Palladium/Aktivkohle (2,00 g) zugegeben und das Gemisch einer weiteren sechsstündigen katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur und 1 atm unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit 2% Methanol-Chloroform eluierten Fraktion wurden Kristalle (520 mg, 52%) von 5-[[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridyl]methyl]-2,4- thiazolidindion erhalten. Umkristallisation aus Dichlormethan-Isopropylether ergab farblose Prismen.
Schmelzpunkt: 151ºC bis 152ºC
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;)
Ber.: C, 60,75, H, 4,33; N, 10,63
Gef.: C, 60,52; H, 4,36; N, 10,48

Beispiel 20

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurde 5-[[2-[2-[2-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-2,4-thiazolidindion erhalten. Umkristallisation aus Methanol-Dichlorethan-Diethylether ergab farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 176ºC bis 177ºC

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-nitropyridin (25 g) und 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)- ethanol (32,1 g) in THF (250 ml) wurde allmählich Natriumhydrid in Öl (60%, 6,92 g) zugegeben, während die Lösung unter Eiskühlung gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 weitere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde sie auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war (MgSO&sub4;), wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtration gewonnen und aus Ethanol umkristallisiert, um 2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl]- ethoxy]-5-nitropyridin (25,4 g, 49%) in Form von gelbbraunen Kristallen zu erhalten.
Schmelzpunkt: 110,5ºC bis 111,5ºC
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4;):
Ber.: C, 62,76; H, 4,65; N, 12,92
Gef.: C, 62,80, H, 4,58; N, 12,96

Bezugsbeispiel 2

2-[2-(5-Methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl)ethoxy]-5-nitropyridin wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 in Form von hellgelben Kristallen (aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert) erhalten.
Schmelzpunkt: 125,3ºC bis 126ºC

Bezugsbeispiel 3

2-[2-(2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-nitropyridin wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 in Form von hellgelben Kristallen (aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert) erhalten.
Schmelzpunkt: 120,0ºC bis 121,5ºC

Bezugsbeispiel 4

2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl)ethoxyl]-5-nitropyridin wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 in Form von hellgelben Kristallen(aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert) erhalten.
Schmelzpunkt: 131,0ºC bis 132,0ºC

Bezugsbeispiel 5

Ein Gemisch aus 2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-nitropyridin (13,4 g), Palladium/Aktivkohle (5%, 1,5 g), Ethylacetat (200 ml) und Methanol (150 ml) wurde bei 1 atm und Raumtemperatur katalytisch reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt und der resultierende kristalline Rückstand durch Filtration gewonnen und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um 5- Amino-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (11,4 g, 93%) in Form von braunen Kristallen zu erhalten.
Schmelzpunkt: 107,0ºC bis 108.0ºC
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;):
Ber.: C, 69,14, H, 5,80; N, 14,23
Gef.: C, 69,01; H, 5,94; N, 13,99

Bezugsbeispiel 6

5-Amino-2-[2-(5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 5 in Form von hellbraunen Kristallen (aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert) erhalten.
Schmelzpunkt: 120ºC bis 122ºC

Bezugsbeispiel 7

5-Amino-2-[2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 5 in Form von hellbraunen Kristallen (aus Ethylacetat-Ether-Hexan umkristallisiert) erhalten.
Schmelzpunkt: 88,0ºC bis 90,0ºC

Bezugsbeispiel 8

5-Amino-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl)ethoxy]pyridin wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 5 in Form von hellbraunen Kristallen (aus Ethylacetat-Ether-Hexan umkristallisiert) erhalten.
Schmelzpunkt: 89,0ºC bis 91,0ºC

Bezugsbeispiel 9

Zu einem Gemisch aus 5-Amino-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (4,5 g), wässrigem HBr (47%, 7,1 ml) und Aceton (70 ml) wurde eine wässrige Lösung von Natriumnitrit (NaNO&sub2;; 1,17 g) in Wasser (5 ml) bei einer Temperatur von unter 10ºC zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei 10ºC wurde die Temperatur auf 30ºC angehoben und Methylacrylat (8,3 ml) zugegeben. Dann wurde allmählich Kupfer(I)-oxid (Cu&sub2;O; 0,1 g) zugegeben und das Gemisch heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde lang bei 40ºC bis 45ºC gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Nach der Alkalisierung mit konzentriertem wässrigem Ammoniak wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit · Wasser und dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde Kieselgel-Chromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (2 : 1, v/v) eluierten Fraktion wurde 2-Brom-3-[2-[2-(5-methyl-2- phenyl-4-oxazolyl]ethoxy]-5-pyridyl]propionsäuremethylester (4,7 g, 68%) erhalten. NMR (δ ppm in
CDCl&sub3;): 2.34 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.0 & 14.5 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.0 & 14.5 Hz), 3.74 (3H, s), 4.31 (1H, dd, J = 8.0 & 7.0 Hz), 4.55 (2H, t; J = 6.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.50 (4H, m), 7.90-8.05 (3H, m)

Bezugsbeispiel 10

2-Brom-3-[2-[2-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl]ethoxy]-5-pyridyl]propionsäuremethylester wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 9 erhalten
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.31 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.2 & 14.4 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.2 & 14.4 Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 8.0 & 7.2 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J 5.0 & 3.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 5.0 & 1.2 Hz), 7.42.(1H, dd, J = 8.4 & 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 3.7 & 1.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz)

Bezugsbeispiel 11

2-Brom-3-[2-[2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]-5-pyridyl]propionsäuremethylester wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 9 erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.32 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.4 & 14.4 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.1 & 14.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 8.2 & 7.2 Hz),4.54 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.4 & 1.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5 & 2.5 Hz), 7.52(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00(1H, d, J = 2.6 Hz)

Bezugsbeispiel 12

2-Brom-3-[2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]propionsäuremethylester wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 9 erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;); 2.43 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 7.1 & 14.5 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.1 & 14.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 8.1 & 7.2 Hz), 4.63 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.47 (4H, m), 7.83-7.93 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz)

Bezugsbeispiel 13

Ein Gemisch aus 2-Brom-3-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]propionsäuremethylester (1,07 g), Thioharnstoff (0,2 g), Natriumacetat (0,22 g) und Ethanol (25 ml) wurde am Rückfluss 2,5 Stunden lang erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO&sub3; und Ether zugegeben und die resultierenden Kristalle durch Filtration gewonnen, um 2-Imino-5-[2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)- ethoxy]-5-pyridyl]-4-thiazolidinon (0,86 g, 88%) (aus Chloroform-Methanol umkristallisiert) in Form von farblosen Kristallen zu erhalten.
Schmelzpunkt: 213ºC bis 214ºC
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S):
Ber.: C, 61,75; H, 4,94; N, 13,72
Gef.: C, 61,76; H, 5,00; N, 13,89

Bezugsbeispiel 14

2-Imino-5-[2-[2-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl]ethoxy]spyridyl]-4-thiazolidinon wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 13 in Form von farblosen Kristallen (aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert) erhalten.
Schmelzpunkt: 193ºC bis 194,5ºC

Bezugsbeispiel 15

5-[2-[2-(4-Benzyl-5-methyl-2-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]methyl]-2-imino-4-thiazolidinon wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Bezugsbeispiel 13 erhalten. Umkristallisation aus Methanol-Chloroform-Ether ergab farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 135ºC bis 136ºC

Bezugsbeispiele 16-27

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurden die in den Tabellen 3 und 4 angeführten Verbindungen erhalten. Tabelle 3 Tabelle 4
1) Gereinigt durch Säulenchromatographie über Kieselgel
NMR (δ ppm) in CDCl&sub3;): 2.20 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.77 (2H, s), 4.79 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10-7.37 (5H, m), 8.33 (1H, dd, J = 2.8 & 9.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 3.0 Hz).

Bezugsbeispiele 28-39

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 5 wurden die in den Tabellen 5 und 6 angeführten Verbindungen erhalten. Tabelle 5. Tabelle 6
1) NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.50 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.8 & 8.6 Hz), 7.22- 7.46 (3H, m), 7.58-7.68 (3H, m).
2) NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.03-2.23 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.60 (1H d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.0 & 8.6 Hz), 7.37- 7.49 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92-8.03 (2H, m).
3) NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 1.17-1.93 (8H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.59-2.77 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.0 & 8.6 Hz), 7.64 (1H 6.0 Hz)
4) NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.20 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.8 & 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.8 Hz).
5) NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 3.0 & 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.0 Hz).
6) NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64-1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 3.0 & 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz).
7) NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.18 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.77 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 3.0 & 8.6 Hz), 7.14- 7.33 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz).

Bezugsbeispiele 40-51

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 9 wurden die in den Tabellen 7, 8 und 9 angeführten Verbindungen als ölige Substanzen erhalten. Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9

Bezugsbeispiel 52

Zu einem Gemisch von 5-Amino-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (10,0 g), konz. HCl (8,47 ml) und Aceton (100 ml) wurde bei einer Temperatur von unter 10ºC eine Lösung von Natriumnitrit (NaNO&sub2;; 2,46 g) in Wasser (10 ml) zugetropft. Nachdem das Gemisch 30 Minuten lang bei 10ºC gerührt worden war, wurde eine Lösung von Kaliumiodid (KI; 2,46 g) in Wasser (10 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 30ºC bis 35ºC und dann 1 Stunde lang bei 35ºC bis 40ºC gerührt sowie anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rest wurde auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war (MgSO&sub4;), wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Die restliche ölige Substanz wurde Kieselgel-Chromatographie ausgesetzt. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, v/v) eluierten Fraktion wurde 5-Iod- 2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (7,22 g, 52%) erhalten, das dann aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, um farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 105ºC bis 106ºC

Bezugsbeispiel 53

Zu einer Lösung von 5-Iod-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (2,5 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 m, 4,61 ml) bei -65ºC im Stickstoffstrom zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren des Gemisches bei der gleichen Temperatur wurde N,N-Dimethylformamid (0,71 ml) zugetropft. Nach Entfernen des Kühlbads und 30-minütigem Rühren des Gemisches wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit Wasser und dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 5-Formyl-2-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridin (1,5 g, 79%) zu ergeben, das dann aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, um farblose Kristalle zu liefern.
Schmelzpunkt: 99ºC - 100ºC.

Bezugsbeispiel 54

Ein Gemisch aus N-Carbobenzoxyphenylalanin (40 g), Essigsäureanhydrid (54,7 g) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (DMAP; 1,0 g) wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, 2 Stunden lang gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit 2 n HCl, Wasser, einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser und dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 3-Acetylamino-4-phenyl-2-butanon (13,5 g, 49%) zu ergeben, das dann aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert wurde, um farblose Kristalle zu liefern.
Schmelzpunkt: 96ºC bis 97ºC.

Bezugsbeispiel 55

Ein Gemisch aus 3-Acetylamino-4-phenyl-2-butanon (12,5 g), 6 n HCl (50 ml) und Ethanol (50 ml) wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um 3-Amino-4-phenyl-2-butanonhydrochlorid (9,8 g, 81%) zu ergeben.

Bezugsbeispiel 56

Ein Gemisch aus 3-Amino-4-phenyl-2-butanonhydrochlorid (9,56 g), Ethylmalonylchlorid (7,72 g) und Benzol (40 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt; der Rückstand wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit Wasser und Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um N-(1- Benzyl-2-oxopropyl)malonamidsäureethylester (7,45 g, 56%) zu ergeben, der dann aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert wurde, um farblose Kristalle zu liefern.
Schmelzpunkt: 68ºC bis 69ºC

Bezugsbeispiel 57

Ein Gemisch aus N-(1-Benzyl-2-oxopropyl)malonamidsäureethylester (7,0 g), Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;; 5,8 g) und Toluol (40 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt; der Rückstand wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit Wasser und dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rest Kieselgel-Chromatographie unterzogen. Aus der mit Hexan- Ethylacetat (1 : 3, v/v) eluierten Fraktion wurde Ethyl-2-(4-benzyl-5-methyl-2-oxazolyl)acetat (4,76 g, 63%) als ölige Substanz erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.13-7.34 (5H, m)

Bezugsbeispiel 58

Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH&sub4;; 0,7 g) in Ethylether (40 ml) wurde eine Lösung von Ethyl-2-(4-benzyl-5-methyl-2-oxyazolyl)acetat (4,76 g) in Ethylether (60 ml) unter Eiskühlung zugetropft, gefolgt von einstündigem Rühren. Nach dem Zutropfen von Wasser (5 ml) zum Reaktionsgemisch wurden unlösliche Substanzen abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rest wurde Kieselgel- Chromatographie unterzogen. Aus der mit Chloroform-Ethylacetat (2 : 1, v/v) eluierten Fraktion wurde 2-(4-Benzyl-5-methyl-2-oxazolyl)ethanol (3,0 g, 75%) als ölige Substanz erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 3.19 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.75 (2H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.13-7.36 (5H, m)

Bezugsbeispiel 59

Methyl hydrazin (3,5 g) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Methylbenzimidathydrochlorid [C&sub6;H&sub5;C(=N)OCH&sub3; HCl] (13,0 g) in Methanol (80 ml) allmählich zugegeben, gefolgt von dreistündigem Rühren bei der gleichen Temperatur. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, um 2-Methyl-3-phenylamidorazonhydrochlorid (10,9 g) zu liefern, das dann aus Methanol-Ether umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt: 197ºC bis 198ºC

Bezugsbeispiel 60

Ein Gemisch aus 2-Methyl-2-phenylamidorazonhydrochlorid (6,0 g), Ethylmalonylchlorid (5,1 g) und Benzol (40 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und Essigsäure (30 ml) dem Rückstand zugegeben, gefolgt von dreistündigem Rühren unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt; der Rückstand wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit Wasser und dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand Kieselgel-Chromatographie unterzogen. Aus der mit Chloroform-Ethylacetat (4 : 1, v/v) eluierten Fraktion wurde 1-Methyl-S-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylessigsäureethylester (6,2 g, 78%) erhalten, das danach aus Ether-Isopropylether umkristallisiert wurde, um farblose Prismen zu liefern.
Schmelzpunkt: 82ºC bis 83ºC

Bezugsbeispiel 61

Einem Gemisch von Asparaginsäure-β-methylester (20,0 g), Natriumhydrogencarbonat (24,0 g), Ethylether (50 ml) und Wasser (200 ml) wurde 2-Naphthoylchlorid (25,9 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem dreistündigen Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit 2 n HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit Wasser und Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um eine ölige Substanz zu ergeben.
Die ölige Substanz wurde zu einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid (69,5 g), 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin (DMAP; 0,5 g) und Pyridin (64 ml) zugegeben, gefolgt von einstündigem Rühren bei 90ºC. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und 2 Stunden lang gerührt; anschließend erfolgte die Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem aufeinander folgenden Waschen der Ethylacetatschicht mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat, einer verdünnten wässrigen Lösung von Phosphorsäure und Wasser sowie dem Trocken (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um eine ölige Substanz zu liefern.
Die ölige Substanz wurde in Essigsäureanhydrid (40 ml) gelöst und konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (4,0 ml) bei Raumtemperatur zugetropft. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 90ºC gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Ethylacetatschicht mit Wasser und Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolessigsäuremethylester (31, g, 81%) zu liefern, der dann aus Dichlormethan-Isopropylether umkristallisiert wurde, um farblose Prismen zu ergeben.
Schmelzpunkt: 86ºC bis 87ºC

Bezugsbeispiel 62

5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolessigsäuremethylester, in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 61 erhalten, wurde dann aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um farblose Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 59ºC bis 60ºC,

Bezugsbeispiel 63

5-Isopropyl-2-phenyl-4-oxazolessigsäuremethylester wurde in gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 61 erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 1.33 (6H, d, J = 7 Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.73 (3H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.95-8.05 (2H, m)

Bezugsbeispiel 64-66

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 58 wurden die in Tabelle 10 angeführten Verbindungen erhalten. [Tabelle 10] A-CH&sub2;CH&sub2;OH

Bezugsbeispiel 68

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-nitropyridin erhalten. Umkristallisation aus Dichlormethan-Isopropylether lieferte farblose Prismen.
Schmelzpunkt: 142ºC-143ºC

Bezugsbeispiel 69

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 5 wurde 5-Amino-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin erhalten. Umkristallisation aus Methanol-Isopropylether lieferte farblose Prismen.
Schmelzpunkt: 106ºC-107ºC

Bezugsbeispiel 70

Zu einer Lösung von 5-Amino-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin (7,10 g) in Aceton (200 ml) und Wasser (50 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (7,46 g) unter Eiskühlung zugetropft und dann eine Lösung von Natriumnitrit (1,83 g) in Wasser (10 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von Natriumiodid (4,40 g) in Wasser (20 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 15ºC bis 20ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rest Kieslgel-Chromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 9, v/v) eluierten Fraktion wurden Kristalle (6,65 g, 67%) von 5-Iod-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen.
Schmelzpunkt: 129ºC-130ºC
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;IN&sub2;O&sub2;)
Ber.: C, 49,00; H, 3,34; N, 7,14
Gef.: C, 48,87; H, 3,10; N, 7,22

Bezugsbeispiel 71

Zu einer Lösung von 5-Iod-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin (6,53 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde eine 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 m, 10,9 ml) bei -65ºC zugetropft und das Gemisch 20 Minuten lang gerührt. N,N-Dimethylformamid (2,43 g) wurde zugegeben und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht. Es wurde dem Gemisch eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand Kieselgel-Chromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, v/v) eluierten Fraktion wurden Kristalle (2,80 g, 57%) von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-5- pyridincarbonsäurealdehyd erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen.
Schmelzpunkt: 116ºC-117ºC
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;)
Ber.: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52
Gef.: C, 69,47; H, 4,75; N, 9,60

Bezugsbeispiel 72

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde 2-[2-[5-Methyl-2-(2-chlorphenyl)-4- oxazolyl]ethoxy]-5-nitropyridin erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Ethylether lieferte blassgelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 100ºC-101ºC

Bezugsbeispiel 73

Ein Gemisch von 2-[2-[5-Methyl-2-(2-chlorphenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]-5-nitropyridin (1,69 g), Eisenfeilstaub (787 mg), Essigsäure (25 ml) und Wasser (8 ml) wurde 3 Stunden lang bei 65ºC bis 70ºC gerührt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde Extraktion mit Ethylacetat ausgesetzt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand Kieselgel-Chromatographie unterzogen. Aus der mit Methanol-Chloroform (1 : 25, v/v) eluierten Fraktion wurde 5-Amino-2-[2-[5-methyl-2-(2- chlorphenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]pyridin (1,50 g, 97%) erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.36 (3H. s), 2.99 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.0 & 9.0 Hz), 7.26-7.53 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88-8.03 (2H, m)

Bezugsbeispiel 74

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 9 wurde 2-Brom-3-[2-[2-[2-(2-chlorphenyl)-5- methyl-4-oxazolyl]ethoxy]-5-pyridyl]propionsäuremethylester erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl&sub3;): 2.35 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.3 & 14.5 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.1 & 14.5 Hz), 3.74 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 7.3 & 8.1 Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26- 7.51 (4H, m), 7.87-8.03 (2H, m)

Herstellungsbeispiel 1

Tablettenproduktion

(1) In Beispiel 1 erhaltene Verbindung 30 mg
(2) Lactose 133,4 mg
(3) Maisstärke 30 mg
(4) Hydroxypropylcellulose 6 mg
(5) Wasser (0,03 ml)
(6) Magnesiumstearat 0,6 mg
Insgesamt: 200 mg
Obige Komponenten (1), (2), (3) und (4) wurden vermischt und dann mit Wasser geknetet, gefolgt von 16-stündigem Vakuumtrocknen bei 40ºC. Das trockene Produkt wurde dann in einem Mörser gemahlen und durch ein 16-Mesh-Sieb gesiebt, um Granulat zu ergeben. Nach der Zugabe von Komponente (6) wurde dieses Granulat unter Verwendung einer Rotations-Tablettiermaschine (Produkt von Kikusui Seisakusho) zu 200 mg- Tabletten geformt.

Claims

1. Thiazolidindion-Derivat der allgemeinen Formel (I):

worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; A für Triazolyl steht, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus

aliphatischen C&sub1;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffresten,

Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, wobei Rest (A) innerhalb der Alkoxygruppe [A-(CH&sub2;)n-O-] über ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom des Rests gebunden ist, und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n = 2 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin eine Einfachbindung ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin eine Doppelbindung ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Thiazolidindion-Derivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, gemeinsam mit einem oder mehreren herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Exzipienten, Füllstoffen oder Verdünnern, alleine oder in beliebigen annehmbaren Kombinationen, und/oder gemeinsam mit einem oder mehreren herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Derivaten, allein oder in beliebigen annehmbaren Kombinationen, enthält.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5. worin die Zusammensetzung ein Therapiemittel für Diabetes mellitus oder Hyperlipidämie ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolidindion-Derviats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, worin eine Einfachbindung ist,

gekennzeichnet durch die Hydrolyse einer Iminothiazolidinon-Verbindung der allgemeinen Formel (II):

wobei die Symbole n und A in Formel (II) die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

8. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolidindion-Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert,

gekennzeichnet durch die Kondensation von 2,4-Ihiazolidindion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):

wobei die Symbole n und A in Formel (III) die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und falls erforderlich oder wünschenswert, durch die Reduktion der aus dieser Kondensationsreaktion resultierenden Verbindung.

9. Verwendung einer Verbindung (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung von Diabetes Mellitus.

10. Verwendung einer Verbindung (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung von Hyperlipidämie.

11. Verwendung einer Verbindung (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung von Bluthochdruck.