JPH0782269A - チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物

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JPH0782269A
JPH0782269A JP5328391A JP32839193A JPH0782269A JP H0782269 A JPH0782269 A JP H0782269A JP 5328391 A JP5328391 A JP 5328391A JP 32839193 A JP32839193 A JP 32839193A JP H0782269 A JPH0782269 A JP H0782269A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた血糖および血中脂質低下作用を有する新
規チアゾリジンジオン誘導体の提供。 【構成】一般式 【化１】 〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは少なくとも１
個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原
子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５
員複素環残基を示し、破線部分は単結合または二重結合
を示す。〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体または
その薬理学的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血糖および血中脂質低下
作用を有する新規チアゾリジンジオン誘導体およびそれ
を含んでなる糖尿病治療剤に関するものであり、医薬の
分野において用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の治療剤としては、従来から種々
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いら
れておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血
糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起
こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点
のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジ
ンジオン誘導体が知られている。たとえば５位に（置換
−３−ピリジル）メチル基を有するチアゾリジンジオン
誘導体としては、特許公報 昭６２−５７６３５に、一
連の５−〔（２−アルコキシ−５−ピリジル）メチル〕
−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が記載されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、強い血
糖及び血中脂質低下作用を有する５−〔（置換−３−ピ
リジル）メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン誘導体
について種々検討を加えた結果、ピリジン環の置換基と
して少なくとも１個の窒素原子を環構成原子とし、窒素
原子に隣る炭素原子を介して結合し、置換基を有してい
てもよい芳香性５員複素環残基を有するアルコキシ基を
導入することにより活性が著しく増強されることを見い
だした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、 １．一般式
【化７】 〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは少なくとも１
個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原
子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５
員複素環残基を示し、破線部分は単結合または二重結合
を示す。〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体または
その薬理学的に許容しうる塩、 ２．一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン誘導体
またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含
有してなる医薬組成物、 ３．一般式
【化８】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表されるイ
ミノチアゾリジノン化合物を加水分解することを特徴と
する一般式
【０００５】
【化９】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表されるチ
アゾリジンジオン誘導体の製造法、および ４．一般式
【化１０】 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表される化
合物と２，４−チアゾリジンジオンを縮合し、必要によ
り還元反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ）で表さ
れるチアゾリジンジオン誘導体の製造法である。前記一
般式（Ｉ），（Ｉ−１），（II）および（III）中、ｎ
は１〜３の整数であるが、２または３が好ましく、特に
２が好ましい。一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、一
般式（Ｉ）中破線部分が単結合である場合は一般式（Ｉ
−１）で表わされる化合物を意味し、一般式（Ｉ）中破
線部分が二重結合である場合は一般式
【化１１】 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物を意味する。一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
中でも破線部分が単結合であるものが好ましい。
【０００６】一般式（Ｉ），（Ｉ−１），（Ｉ−２），
（II）および（III）中、Ａで示される芳香性５員複素
環残基は、５員環であり、環を構成する原子として
少なくとも１個の窒素原子を有する複素環であり、環
構成原子として２個以上の窒素原子を有していてもよ
く、また窒素の他酸素原子，イオウ原子などの異項原子
を有していてもよく、環は不飽和結合を有する芳香環
であり、窒素原子に隣る炭素原子を介して結合する基
であり、また環上の任意の位置に置換基を有していて
もよい。該Ａで示される芳香性５員複素環残基の具体例
としては、たとえばピロリル（２−ピロリル），ピラゾ
リル（３−ピラゾリル），イミダゾリル（２−イミダゾ
リル，４−イミダゾリル），トリアゾリル（１，２，３
−トリアゾール−４−イル，１，２，４−トリアゾール
−３−イル），テトラゾリル，オキサゾリル（２−オキ
サゾリル，４−オキサゾリル），チアゾリル（２−チア
ゾリル，４−チアゾリル）などがあげられる。この芳香
性５員複素環残基は環の任意の位置に１個以上の置換基
を有していてもよく、該置換基としては炭化水素残基，
複素環残基があげられ、これらはさらに置換基を有して
いてもよい。
【０００７】該炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素
残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残
基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙
げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数８以下の
もの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ．−
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえ
ばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１
−プロペニル、１−ペンテニル、２ーペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサ
ジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オク
テニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペン
チニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキ
サジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オ
クチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基
が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数３〜７のも
の、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３
〜７の飽和脂環族炭化水素残基および１−シクロペンテ
ニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、
１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シ
クロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘ
プテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロヘプ
タジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残
基が、脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族
炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したものの
うち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメ
チル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シ
クロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３
−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２
−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが、
芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジル、
フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど
炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチ
ル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナ
フチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキル
が、芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、
ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げら
れる。
【０００８】上記複素環残基は環を構成する原子として
炭素以外にＮ，Ｏ，Ｓから選ばれた１〜３個を含む５ま
たは６員環であって炭素を介して結合する基であり、そ
の具体例としてはたとえばチエニル（２−チエニル、３
−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、ピ
リジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、
５−チアゾリル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、
４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）などの芳香性複
素環残基、ピペリジニル（２−ピペリジニル、３−ピペ
リジニル、４−ピペリジニル）、ピロリジニル（２−ピ
ロリジニル、３−ピロリジニル）、モルホリニル（２−
モルホリニル、３−モルホリニル）、テトラヒドロフリ
ル（２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリ
ル）などの飽和複素環残基があげられる。上記炭化水素
残基、複素環残基は、その任意の位置に置換基を有して
いてもよい。該炭化水素残基が脂環族残基を含む場合ま
たは飽和複素環残基の場合、その環上（Ｎ原子を含む）
には炭素数１〜３の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル）を１〜３個有していても
よい。また該炭化水素残基が芳香族炭化水素残基を含む
場合または芳香性複素環残基の場合、その環上（複素原
子は含まない）には同一または異なって１〜４個の置換
基を有していてもよく、該置換基としてしてはたとえば
ハロゲン（フッ素、塩素、ヨウ素）、ヒドロキシ、シア
ノ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など炭素数１〜４のもの）、低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素
数１〜４のもの）、低級アルコキシカルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニルなど炭素数２〜４のもの）、低級アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオなど炭素数１〜３のもの）などが挙げられ
る。
【０００９】Ａで示される芳香性５員複素環残基がその
置換基として２個以上の炭化水素残基を有し、かつこれ
らの炭化水素残基が互いに芳香性５員複素環の隣接する
位置に置換しているとき、これらは互いに結合して縮合
環を形成していてもよい。この場合、該２個の炭化水素
残基が互いに連結して炭素数３〜５の飽和または不飽和
の２価の鎖状炭化水素残基を形成していることを意味す
る。該鎖状炭化水素残基の具体例としては、例えば−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2 ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2−，−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−など
が挙げられる。Ａで示される芳香性５員複素環残基の中
でも式
【化１２】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
い炭化水素残基もしくは複素環残基を、Ｒ2は水素また
は水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ
3，Ｒ4は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化
水素残基を示し、Ｒ3とＲ4が結合して縮合環を形成して
いてもよい。Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示す。〕
で示されるチアゾリルまたはオキサゾリルが好ましい。
Ｒ1で示される炭化水素残基、複素環残基およびこれら
の基の置換基は芳香性５員複素環残基の置換基として上
述した炭化水素残基、複素環残基およびそれらの基の置
換基と同様である。
【００１０】Ｒ2で示される低級アルキル基としては、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチルなど炭素数１〜５のものが挙げられるが、炭素数
１〜３のものが好ましい。このアルキル基は任意の位置
に水酸基を有していてもよいが、とりわけα位が好まし
い。Ｒ3，Ｒ4で表される炭化水素残基およびその置換基
は芳香性５員複素環残基の置換基として上述した炭化水
素残基およびその置換基と同様である。このＲ3，Ｒ4は
縮合環を形成していてもよく、この場合も芳香性５員複
素環残基がその置換基として２個の炭化水素残基を互い
に隣り合った位置に有するときに形成する縮合環として
述べたものと同様である。一般式（Ｉ）で表されるチア
ゾリジンジオン誘導体はそのチアゾリジン環に酸性窒素
をまたピリジン環を有する化合物であり、塩基塩および
酸塩が存在する。チアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）の塩
基塩として例えばナトリウム塩、カリウム塩、アルミニ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩
が、また酸塩としては例えば塩酸塩，硫酸塩，臭化水素
酸塩等の無機酸塩のほか、メタンスルホン酸塩，酒石酸
塩等の有機酸塩がそれぞれあげられる。
【００１１】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容しうる塩は血糖低下作用を有し、そのままもしく
は自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量
剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病治療
剤として用いることができ、またインスリン抵抗性を改
善することにより血圧降下剤として用いることもでき
る。本発明の化合物（Ｉ）は低毒性で、例えば、実施例
１の化合物を１５mg／kgの割合で４日間マウスに経口投
与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに
対し何等変化は認められなかった。また実施例２，５お
よび６で製造した化合物を、それぞれ１００mg／kgの割
合で経口投与または５０mg／kgの割合で腹腔内投与して
も死亡例は認められなかった。投与方法は通常例えば錠
剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを
含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられる
が、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして
非経口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場
合１日０．０５〜１０mg／kgであり、この量を１日１回
〜３回投与するのが望ましい。以下に本発明の化合物
（Ｉ）の製造法を説明する。
【００１２】化合物（Ｉ−１）は化合物（II）を加水分
解することによって製造することができる。化合物（I
I）の加水分解は、通常適当な溶媒中水および鉱酸の存
在下に行われる。溶媒としてはたとえばアルコール類
（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プ
ロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−メトキ
シエタノール等）、ジメチルスルホキシド、スルホラン
およびこれらの混合溶媒などがあげられる。鉱酸として
はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などがあげられ、そ
の使用量は化合物（II）１モルに対して０．１〜２０モ
ル、好ましくは０．２〜１０モルである。水の添加量は
化合物（II）に対して通常大過剰量である。本反応は通
常加温または加熱下に行われ反応温度は通常６０〜１５
０℃である。加熱時間は通常数時間〜十数時間である。
このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体（Ｉ
−１）およびその塩は公知の分離精製手段たとえば濃
縮、減圧濃縮、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。本発明の方法
において原料物質として用いられるイミノチアゾリジノ
ン（II）はたとえばつぎのようにして製造することがで
きる。
【００１３】
【化１３】 〔式（VIII）中、Ｙはたとえば塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン原子を、式（VII）および（VIII）中、Ｚは
水素原子またはたとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル等炭素数１〜４の低級
アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義であ
る。〕 化合物（IV）から化合物（Ｖ）への反応は、化合物（I
V）と２−クロロ−５−ニトロピリジンとを例えば水素
化ナトリウムの存在下に縮合することにより行われる。
本反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン，
テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド等の溶媒中
で−２０℃〜６０℃で行うことができる。ついで、化合
物（Ｖ）から化合物（VI）への反応は、化合物（Ｖ）
を、例えばパラジウム炭素を触媒として常法により接触
還元するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用いて常法
により還元することにより容易に行われる。化合物（V
I）は純品として単離してもよく、あるいは単離精製す
ることなく次工程の反応に付すこともできる。化合物
（VI）から化合物（VIII）への反応は、化合物（VI）を
ハロゲン化水素酸（ＨＹ）の存在下にジアゾ化し、さら
にアクリル酸またはそのエステル（VII）を銅触媒
（例、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一銅、塩化第二
銅、臭化第一銅，臭化第二銅など）の存在下に反応させ
るいわゆるメアバインアリレーション（Meerwein aryl
ation）反応により行われる。化合物（VIII）はクロマ
トグラフィーなどにより精製することもできるが、単離
精製することなく次工程の反応に付すこともできる。
【００１４】化合物（VIII）についでチオ尿素を反応さ
せることにより、化合物（II）を製造することができ
る。本反応は、通常アルコール類（例、メタノール、エ
タノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、２−メトキシエタノール等）、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
スルホランなどの溶媒中で行われる。反応温度は通常２
０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃である。
チオ尿素の使用量は化合物（VIII）に対して１〜２モル
である。本反応においては反応の進行に伴いハロゲン化
水素が副生するが、これを捕捉するため酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を加えて反応を行っても
よい。脱酸剤は化合物（VIII）に対し通常１〜１．５モ
ル用いられる。このような反応により化合物（II）が生
成し、所望によりこれを単離することもできるが、（I
I）は単離することなく直ちに本発明の酸加水分解工程
に導いてもよい。
【００１５】上記アルコール体（IV）は、たとえば公開
特許公報昭６１−８５３７２号記載の方法、あるいはそ
れに準じる方法により合成される。またアルコール体
（IV）中、Ａが
【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で示される基
であるものはたとえばつぎのようにして製造することが
できる。
【化１５】 〔式中、Ｚ’は低級アルキル基を示し、他の各記号は前
記と同意義を有する。〕 Ｚ’で表される低級アルキル基としては、炭素数１〜４
のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル等）が挙げられる。本法で
は、化合物（IX）にマロン酸モノアミドまたはマロン酸
モノチオアミド誘導体（Ｘ）を反応させて化合物（XI）
とし、ついで（XI）を還元反応に付すことにより（IV−
１）を製造する。
【００１６】（IX）と（Ｘ）の反応は、無溶媒または反
応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど
が挙げられる。反応温度は、約２０℃〜２００℃、好ま
しくは、５０℃〜１５０℃で、反応時間は、約３０分〜
１０時間である。（Ｘ）の使用量は、化合物（IX）１モ
ルに対して、約１〜１０モル、好ましくは、約１〜５モ
ルである。ついで化合物（XI）を還元反応に付すことに
より、アルコール体（IV−１）を製造する。本還元反応
は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属
水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジ
ボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が
用いられる。すなわち、この反応は化合物（XI）を還元
剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水
素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリ
チウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなど
の金属水素化物、有機スズ化合物（水素化トリフェニル
スズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属およ
び金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属
触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが
挙げられる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー−テル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、などのエー−テル類、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこ
れらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して
用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０
℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時
間程度である。
【００１７】化合物（Ｉ−２）は、化合物（III）と
２，４−チアゾリジンジオンとの反応で製造することが
できる。
【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 化合物（III）と２，４−チアゾリジンジオンの縮合
は、塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスメホキシド、酢酸が挙げられる。
該塩基としては、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリ
ウムやピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級ア
ミン類が用いられる。２，４−チアゾリジンジオンの使
用量は、化合物（III）に対して１〜１０モル当量、好
ましくは１〜５モル等量である。塩基の使用量は、化合
物（III）に対して０．０１〜５モル当量、好ましくは
０．０５〜２モル等量である。本反応は０〜１５０℃、
好ましくは２０〜１００℃で０．５〜３０時間かけて行
われる。
【００１８】このようにして得られる２，４−チアゾリ
ジンジオン誘導体（Ｉ−２）は公知の分離精製手段例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。化合物（Ｉ−２）は単離した後または単離すること
なく以下の方法に従い（Ｉ−１）とすることもできる。
【化１７】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜
１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸またはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化
合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの
遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反
応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反
応時間は０．５〜５０時間である。このようにして得ら
れる２，４−チアゾリジンジオン誘導体（Ｉ−１）は公
知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。本法に用いられるピリジンアル
デヒド誘導体（III）は、例えば次の方法に従って製造
することができる。
【化１８】 〔式（XII）中、Ｑは塩素、臭素またはヨウ素を示し、
他の記号は前記と同意義を有する。〕
【００１９】本法ではまず化合物（VI）を自体公知のサ
ンドマイヤー反応に付し、ハロゲン誘導体（VII）を製
造する。本反応では、化合物（VI）を溶媒中塩酸、臭化
水素酸またはヨウ化水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム
（ＮaＮＯ2）水溶液を滴下することによりジアゾ化し、
ついでハロゲン化ナトリウムまたはハロゲン化カリウム
水溶液と反応させ、化合物（XII）を製造する。該溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコー
ル類、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類あるいはこれらの混合溶媒が
挙げられる。反応温度は、−５０℃〜１００℃、好まし
くは−２０〜６０℃、反応温度は０．５〜５０時間であ
る。ついで化合物（XII）をブチルリチウム、sec.−ブ
チルリチウム、tert.−ブチルリチウム、メチルリチウ
ム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド
等で処理した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）と反応させて化合物（III）を製造する。本反応
は、常法に従い溶媒中で行われる。該溶媒としては、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の使用量は、化合物
（XII）に対して１〜３モル当量、好ましくは１〜２モ
ル等量である。反応温度は、−８０〜５０℃、好ましく
は−８０〜２０℃、反応時間は０．５〜５０時間であ
る。このようにして得られるピリジンアルデヒド誘導体
（III）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。
【００２０】
【実験例】
マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．
０１％または０．００１％混合し、KKAy−マウス(１０
〜１４週令）に自由に４日間与えた。この間、水は自由
に与え た。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用
いてグルコースとトリグリセリドを酵素法によりそれぞ
れイアトロケム−ＧＬＵ（Ａ）およびイアトロＭＡ７０
１ＴＧキット（ヤトロン社製）を用いて定量した。それ
ぞれの値は、薬物非投与群に対する低下率（％）で示し
た。
【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 用量1) 血糖低下作用 脂質低下作用2) (実施例番号) (％) （％） （％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １ ０.０１ ５６ ８５ ２ ０.００１ ５８ ５１ ３ ０.００１ ５２ ６０ ４ ０.００１ ３１ ３４ ６ ０.００１ ６２ ７１ ７ ０.００１ １７ ２９ ８ ０.００１ １７ ２４ １０ ０.００１ ２９ １４ １７ ０.００１ ４５ ４３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1) 飼料中化合物濃度2) トリグリセリド低下作用 このように本発明に係るチアゾリジンジオン誘導体 (I)
は優れた血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病
治療剤、高脂血症治療剤、血圧降下剤など医薬品として
有用である。
【００２１】
【実施例】
実施例１ ２−イミノ−５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジ
ル〕メチル〕−４−チアゾリジノン（０．７６ｇ）、１
ＮＨＣl（１０ml）およびエタノール（１０ml）の混合
物を還流下に２０時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留
する結晶をろ取、水洗後エタノール−クロロホルムから
再結晶して５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン（０．４５ｇ，
５９％）を得た。無色結晶。融点 １９１．０〜１９
２．０℃。 元素分析値 Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ として 計算値：Ｃ，６１．６０； Ｈ，４．６８； Ｎ，１
０．２６ 実験値：Ｃ，６１．２０； Ｈ，４．６６； Ｎ，１
０．０８
【００２２】実施例２ 実施例１と同様にして、５−〔〔２−〔２−〔５−メチ
ル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオンを得た。エタノール−クロロホルムから再結晶し
た。無色結晶。融点１７４〜１７６℃。 実施例３ ２−ブロモ−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プ
ロピオン酸メチルエステル（１．４０ｇ）、チオ尿素
（０．２５ｇ）およびエタノール（２０ml）の混合物を
還流下に４．５時間加熱した。ついで２Ｎ塩酸（２０m
l）を反応混合物に加えて、さらに１８時間還流下に加
熱した。反応混合物を水に注いでジクロロメタンで抽出
した。ジクロロメタン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ4)後、
溶媒を留去した。残留結晶をエタノール−クロロホルム
から再結晶して５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−５−ピリジ
ル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン（０．６６
ｇ，５１％）を得た。無色結晶。融点１９５．０〜１９
７．０℃。
【００２３】実施例４ 実施例３と同様にして、５−〔〔２−〔２−〔２−（２
−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオンを得た。エタノール−クロロホルムから再結晶し
た。無色結晶。融点１６０．５〜１６２℃。 実施例５〜１５ 実施例３と同様にして、〔表２〕の化合物を得た。
【００２４】
【表２】
【００２５】実施例１６ 実施例１と同様にして、５−〔〔２−〔２−（４−ベン
ジル−５−メチル−２−オキサゾリル）エトキシ〕−５
−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンを
得た。酢酸エチル−ヘキサン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色結晶。融点１１０〜１１１℃。 実施例１７ ５−ホルミル−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（０．６
ｇ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．２３５ｇ）、
ピペリジン（０．０６６ml）およびエタノール（２０m
l）の混合物を９時間還流下に加熱した。反応混合物を
水に注いで析出する結晶をろ取、エタノール−クロロホ
ルムから再結晶し、５−〔〔２−〔２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピ
リジル〕メチリデン〕−２，４−チアゾリジンジオンの
黄色結晶（０．２３２ｇ，２９％）を得た。融点１９５
〜１９６℃。 実施例１８
【化１９】 ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）−５−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．２
０ｇ）、２，４−チアゾリジンジオン（７２０ｍｇ）、
ピペリジン（１７５ｍｇ）およびエタノール（３０ｍ
ｌ）の混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物
に水を加え、析出する結晶を濾取、エタノールで洗浄
し、５−〔〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕メチリデン〕−
２，４−チアゾリジンジオン（１．３５ｇ，８５％）を
得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶。無色針
状晶。融点２２５−２２６℃。 元素分析値Ｃ20Ｈ15Ｎ3Ｏ4Ｓとして 計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，３．８４；Ｎ，１０．６
８ 実験値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．７
６
【００２６】実施例１９
【化２０】 ５−〔〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕メチリデン〕−２，
４−チアゾリジンジオン（１．００ｇ）、パラジウム炭
素（５％，１．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（８
０ｍｌ）の混合物を室温、１気圧で６時間接触還元を行
った。触媒を濾別し、新たにパラジウム炭素（２．００
ｇ）を加え、室温１気圧で６時間接触還元を続けた。触
媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。２％メタノール−
クロロホルムで溶出する部分から５−〔〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５
−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンの
結晶（５２０ｍｇ，５２％）を得た。ジクロロメタン−
イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融
点１５１−１５２℃。 元素分析値Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓとして 計算値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．６
３ 実験値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．４
８ 実施例２０ 実施例３と同様にして５−〔〔２−〔２−〔２−（２−
クロロフェニル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エ
トキシ〕−５−ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオンを得た。メタノール−ジクロロメタン−ジエ
チルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点１７６−
１７７℃
【００２７】参考例１ ２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ）、２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノー
ル（３２．１ｇ）のＴＨＦ（２５０ml）溶液に、氷冷下
油性水素化ナトリウム（６０％，６．９２ｇ）を少量づ
つ加えかきまぜた。反応混合物は、室温でさらに１５時
間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒
を留去した。残留する結晶をろ取、エタノールから再結
晶して２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（２５．
４ｇ，４９％）を得た。黄褐色結晶。融点１１０．５〜
１１１．５℃。 元素分析値 Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4 として 計算値：Ｃ，６２．７６； Ｈ，４．６５； Ｎ，１
２．９２ 実験値：Ｃ，６２．８０； Ｈ，４．５８； Ｎ，１
２．９６ 参考例２ 参考例１と同様にして、２−〔２−〔５−メチル−２−
（２−チエニル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５
−ニトロピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。淡黄色結晶。融点１２５．５〜１２６℃。
【００２８】参考例３ 参考例１と同様にして、２−〔２−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５
−ニトロピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。淡黄色結晶。融点１２０．０〜１２１．５
℃。 参考例４ 参考例１と同様にして、２−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピ
リジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
淡黄色結晶。融点１３１．０〜１３２．０℃。
【００２９】参考例５ ２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（１３．４
ｇ）、パラジウム炭素（５％，１．５ｇ）および酢酸エ
チル（２００ml）−メタノール（１５０ml）の混合物を
室温、１気圧で接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液
を減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し５−アミノ−２−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ピリジン（１１．４ｇ，９３％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色結晶。
融点１０７．０〜１０８．０℃。 元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2 として 計算値：Ｃ，６９．１４； Ｈ，５．８０； Ｎ，１
４．２３ 実験値：Ｃ，６９．０１； Ｈ，５．９４； Ｎ，１
３．９９ 参考例６ 参考例５と同様にして、５−アミノ−２−〔２−〔５−
メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕エ
トキシ〕ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。淡褐色結晶。融点１２０〜１２２℃。
【００３０】参考例７ 参考例５と同様にして、５−アミノ−２−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エト
キシ〕ピリジンを得た。酢酸エチル−エーテル−ヘキサ
ンから再結晶した。淡褐色結晶。融点８８．０〜９０．
０℃。 参考例８ 参考例５と同様にして、５−アミノ−２−〔２−（５−
メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキシ〕ピ
リジンを得た。酢酸エチル−エ−テル−ヘキサンから再
結晶した。淡褐色結晶。融点８９．０〜９１．０℃。
【００３１】参考例９ ５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（４．５ｇ）、
ＨＢｒ水（４７％，７．１ml）およびアセトン（７０m
l）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（ＮaＮＯ2）（１．
１７ｇ）の水（５ml）溶液を１０℃以下の温度で滴下し
た。１０℃で３０分かきまぜた後３０℃まで加温し、ア
クリル酸メチル（８．３ml）を加えた。ついで同温度で
酸化第１銅（Ｃu2Ｏ）（０．１ｇ）を少量づつ加え、激
しくかきまぜた。反応混合物は、さらに４０〜４５℃で
１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物を濃アン
モニア水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に
溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／
ｖ）で溶出する部分より、２−ブロモ−３−〔２−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステル
（４．７ｇ，６８％）を得た。ＮＭＲ(δ ppm in CDC
l3): 2.34(3H,s), 2.98(2H,t,J=6.7Hz), 3.16(1H,dd,J=
7.0&14.5Hz), 3.37(1H,dd,J=8.0&14.5Hz), 3.74(3H,s),
4.31(1H,dd,J=8.0&7.0Hz), 4.55(2H,t,J=6.7Hz), 6.67
((1H,d,J=8.6Hz), 7.35-7.50(4H,m), 7.90-8.05(3H,m).
【００３２】参考例１０ 参考例９と同様にして、２−ブロモ−３−〔２−〔２−
〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエ
ステルを得た。ＮＭＲ(δ ppm in CDCl3): 2.31(3H,s),
2.95(2H,t,J=6. 7Hz), 3.16(1H,dd,J=7.2&14.4Hz), 3.
37(1H,dd,J=8.2&14.4Hz), 3.74(3H,s),4.32(1H,dd,J=8.
0&7.2Hz), 4.52(2H,t,J=6.8Hz), 6.66(1H,d,J=8.4Hz),
7.07(1H, dd,J=5.0&3.6Hz), 7.36(1H,dd,J=5.0&1.2Hz),
7.42(1H,dd,J=8.4&2.6Hz), 7.58(1H,dd,J=3.7&1.1Hz),
7.99(1H,d,J=2.2Hz). 参考例１１ 参考例９と同様にして、２−ブロモ−３−〔２−〔２−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエ
ステルを得た。ＮＭＲ(δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ
ｌ３）： ２．３２（３Ｈ，ｓ）， ２．９６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．４＆１４．４Ｈｚ）， ３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．１＆１４．６Ｈｚ）， ３．７４（３Ｈ，ｓ），
４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２＆７．２Ｈｚ），
４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ６．５１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４＆１．８Ｈｚ）， ６．６６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５＆２．５Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ）， ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ）．
【００３３】参考例１２ 参考例９と同様にして、２−ブロモ−３−〔２−〔２−
（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エトキ
シ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メチルエステルを得
た。ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3): 2.43(3H,s), 3.16(1H,
dd,J=7.1&14.5Hz), 3.19(2H,t,J=7.0Hz), 3.37(1H,dd,J
=8.1&14.3Hz), 3.74(3H,s), 4.32(1H,dd,J=8.1&7.2Hz),
4.63(2H,t,J=7.0Hz), 6.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.34-7.47
(4H,m),7.83-7.93(2H,m), 8.01(1H,d,J=2.6Hz). 参考例１３ ２−ブロモ−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕
プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ）、チオ尿素
（０．２ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２２ｇ）およびエ
タノール（２５ml）の混合物を還流下に２．５時間加熱
した。飽和 ＮaＨＣＯ3 水溶液およびエーテルを反応混
合物に加えて析出結晶をろ取、２−イミノ−５−〔２−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕５−ピリジル〕−４−チアゾリジノン
（０．８６ｇ，８８％）を得た。クロロホルム−メタノ
ールから再結晶した。無色結晶。融点２１３〜２１４
℃。 元素分析値 C21H20N4O3S として 計算値：Ｃ，６１．７５； Ｈ，４．９４； Ｎ，１
３．７２ 実験値：Ｃ，６１．７６； Ｈ，５．００； Ｎ，１
３．８９
【００３４】参考例１４ 参考例１３と同様にして、２−イミノ−５−〔２−〔２
−〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾ
リル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕−４−チアゾリジノ
ンを得た。エタノール−クロロホルムから再結晶した。
無色結晶。融点１９３〜１９４．５℃。 参考例１５ 参考例１３と同様にして、５−〔２−〔２−（４−ベン
ジル−５−メチル−２−オキサゾリル）エトキシ〕−５
−ピリジル〕メチル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ンを得た。メタノール−クロロホルム−エーテルから再
結晶した。無色結晶。融点１３５〜１３６℃。 参考例１６〜２７ 参考例１と同様にして、〔表３〕、〔表４〕の化合物を
得た。
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】 １) シリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.20(3H,s), 3.20(2H,t,J
=6.7Hz), 3.77(2H,s), 4.79(2H,t,J=6.8Hz), 6.80(1H,
d,J=9.2Hz), 7.10-7.37(5H,m), 8.33(1H,dd,J=2.8&9.2H
z), 9.04(1H,d,J=3.0Hz)。 参考例２８〜３９ 参考例５と同様にして、〔表５〕、〔表６〕の化合物を
得た。
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】 １) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.50(3H,s), 3.23(2
H,t,J=6.8Hz), 4.62(2H,t,J=6.9Hz), 6.60(1H,d,J=8.8H
z), 7.02(1H,dd,J=2.8&8.6Hz), 7.22-7.46(3H,m),7.58-
7.68(3H,m)。 ２) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.03-2.23(2H,m), 2.
82(3H,s), 2.67(2H,t,J=7.4Hz), 4.21(2H,t,J=6.3Hz),
6.60(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,dd,J=3.0&8.6Hz),7.37-
7.49(3H,m), 7.64(1H,d,J=3.0Hz), 7.92-8.03(2H,m)。 ３) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.17-1.93(8H,m), 1.
93-2.13(2H,m),2.20(3H,.s), 2.59-2.77(1H,m), 2.85(2
H,t,J=6.9Hz), 4.38(2H,t,J=6.9Hz), 6.57(1H,d,J=8.6H
z), 7.03(1H,dd,J=3.0&8.6Hz), 7.64(1H,d,J=3.0Hz)。 ４) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.20(3H,s), 2.37(3
H,s), 2.83(2H,t,J=6.8Hz), 4.39(2H,t,J=6.8Hz), 6.56
(1H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,dd,J=2.8&8.8Hz), 7.64(1H,
d,J=2.8Hz)。
【００３９】５) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.29(3
H,t,J=7.6Hz), 2.20(3H,s), 2.69(2H,q,J=7.6Hz), 2.84
(2H,t,J=6.9Hz), 4.39(2H,t,J=6.9Hz), 6.55(1H,d,J=8.
6Hz), 7.01(1H,dd,J=3.0&8.6Hz), 7.63(1H,d,J=3.0Hz)。 ６) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：0.97(3H,t,J=7.3Hz),
1.64-1.85(2H,m), 2.20(3H,s), 2.64(2H,t,J=7.5Hz),
2.84(2H,t,J=7.0Hz), 4.39(2H,t,J=6.9Hz), 6.56(1H,d,
J=8.8Hz), 7.02(1H,dd,J=3.0&8.8Hz), 7.64(1H,d,J=3.0
Hz)。 ７) ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：２．１８（３Ｈ，
ｓ）， ３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
３．７７（２Ｈ，ｓ）， ４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）， ６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０＆８．６Ｈ
ｚ）， ７．１４−７．３３（５Ｈ，ｍ）， ７．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。 参考例４０〜５１ 参考例９と同様にして、〔表７〕、〔表８〕、〔表９〕
の化合物を油状物として得た。
【００４０】
【表７】
【００４１】
【表８】
【００４２】
【表９】
【００４３】参考例５２ ５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１０．０
ｇ）、ｃｏｎｃ． ＨＣl（８．４７ml）およびアセト
ン（１００ml）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（ＮaＮ
Ｏ2）（２．４６ｇ）の水（１０ml）溶液を１０℃以下
の温度で滴下した。１０℃で３０分かきまぜた後、ヨウ
化カリウム（ＫＩ）（２．４６ｇ）の水（１０ml）溶液
を滴下した、反応混合物は、さらに３０〜３５℃で１時
間、３５〜４０℃で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮し
た。残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去
し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分より、５−ヨード−２−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン
（７．２２ｇ，５２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色結晶。融点１０５〜１０６℃。
【００４４】参考例５３ ５−ヨード−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（２．５ｇ）の
テトラヒドロフラン（４０ml）溶液にｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，４．６１ml）を窒素気流
下、−６５℃で滴下した。混合物を同温度で１５分間か
きまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.７１m
l）を滴下した。冷却浴を除去し、さらに３０分かきま
ぜた後、塩化アンモニウム飽和水溶液（６ml）を加え
た。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒
を留去し、５−ホルミル−２−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン
（１．５ｇ，７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色結晶。融点９９〜１００℃。 参考例５４ Ｎ−カルボベンゾキシフェニルアラニン（４０ｇ）、無
水酢酸（５４．７ｇ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０ｇ）の混合物を８
０℃で２時間かきまぜた。反応混合物は、水に注いで２
時間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は、２ＮＨＣl、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄後乾燥（ＭgＳＯ4）した。溶媒を減圧
下に留去し、３−アセチルアミノ−４−フェニル−２−
ブタノン（１３．５ｇ，４９％）を得た。酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点
９６〜９７℃。
【００４５】参考例５５ ３−アセチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン（１
２．５ｇ）、６ＮＨＣl（５０ml）およびエタノール
（５０ml）の混合物を還流下に１８時間かきまぜた。反
応混合物は減圧下に濃縮し、３−アミノ−４−フェニル
−２−ブタノン塩酸塩（９．８ｇ，８１％）を得た。 参考例５６ ３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（９．
５６ｇ）、エチル マロニル クロリド（７．７２ｇ）
およびベンゼン（４０ml）の混合物を還流下に４時間か
きまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物は飽和
炭酸ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒
を留去し、Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソプロピル）
マロンアミド酸エチルエステル（７．４５ｇ，５６％）
を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶
した。無色結晶。融点６８〜６９℃。
【００４６】参考例５７ Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソプロピル）マロンアミ
ド酸エチルエステル（７．０ｇ）、オキシ塩化リン（Ｐ
ＯＣl3）（５．８ｇ）およびトルエン（４０ml）の混合
物を還流下に１時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に
濃縮し、残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢
酸エチル（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より２−
（４−ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリル）酢酸
エチル（４.７６ｇ，６３％）を油状物として得た。Ｎ
ＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.26(3H,t,J=7.1Hz), 2.21
(3H,s), 3.75(2H,s), 3.79(2H,s), 4.19(2H,q,J=7.1H
z),7.13-7.34(5H,m). 参考例５８ 水素化リチウムアルミニウム（ＬiＡlＨ4）（０．７
ｇ）のエチルエーテル（４０ml）懸濁液に、２−（４−
ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリル）酢酸エチル
（４．７６ｇ）のエチルエーテル（６０ml）溶液を氷冷
下に滴下し、１時間かきまぜた。反応混合物に水（５m
l）を滴下した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）
で溶出する部分より２−（４−ベンジル−５−メチル−
２−オキサゾリル）エタノール（３．０ｇ，７５％）を
油状物として得た。ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：3.19
(3H,s), 2.88(2H,t,J=5.7Hz), 3.75(2H,s), 3.94(2H,t,
J=5.8Hz), 7.13-7.36(5H,m). 参考例５９ メチルヒドラジン（３．５ｇ）をメチルベンズイミデー
ト塩酸塩〔Ｃ6Ｈ5Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣl〕（１
３．０ｇ）のメタノール（８０ml）氷冷溶液に少量づつ
加え、同温度で３時間かきまぜた。析出結晶をろ取し、
２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩（１０．
９ｇ）を得た。メタノール−エーテルから再結晶した。
融点１９７〜１９８℃。
【００４７】参考例６０ ２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩（６．０
ｇ）、エチル マロニル クロリド（５．１ｇ）および
ベンゼン（４０ml）の混合物を還流下に６時間かきまぜ
た。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物に酢酸（３０
ml）を加え、さらに３時間還流下にかきまぜた。反応混
合物は減圧下に濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
クロロホルム−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分より１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル酢酸エチルエステル（６．
２ｇ，７８％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテ
ルから再結晶した。無色プリズム唱。融点８２〜８３
℃。 参考例６１ アスパラギン酸 β−メチルエステル（２０．０ｇ）、
炭酸水素ナトリウム（２４．０ｇ）、エチルエーテル
（５０ml）および水（２００ml）の混合物に、氷冷下２
−ナフトイル クロリド（２５．９ｇ）を滴下した。混
合物は室温で３時間かきまぜた後、有機層を分取した。
水層は２ＮＨＣlで酸性下し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に溶媒
を留去し、油状物を得た。この油状物を無水酢酸（６
９．５ｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
（ＤＭＡＰ）（０．５ｇ）およびピリジン（６４ml）の
混合物に加え、９０℃で１時間かきまぜた。反応混合物
は、水に注いで２時間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、希リン酸水溶液、水の順に洗浄後乾燥（ＭgＳＯ4）
した。溶媒を減圧下に留去し、油状物を得た。この油状
物を無水酢酸（４０ml）に溶かし、conc. Ｈ2ＳＯ
4（４.０ml）を室温で滴下した。この混合物を９０℃で
１時間かきまぜた後、減圧下に濃縮し残留物を水に注
ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗後乾燥（ＭgＳ
Ｏ4）し、溶媒を減圧下に留去して５−メチル−２−
（２−ナフチル）−４−オキサゾール酢酸メチルエステ
ル（３１ｇ，８１％）を得た。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム唱。融点
８６〜８７℃。
【００４８】参考例６２ 参考例６１と同様にして５−メチル−２−（４−メチル
フェニル）−４−オキサゾール酢酸メチルエステルを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。
融点５９〜６０℃。 参考例６３ 参考例６１と同様にして５−イソプロピル−２−フェニ
ル−４−オキサゾール酢酸メチルエステルを得た。ＮＭ
Ｒ（δ ppm in CDCl3）：1.33(6H,d,J=7Hz), 3.0-3.2(1
H,m), 3.61(2H,s), 3.73(3H,s), 7.35-7.50(3H,m), 7.9
5-8.05(2H,m).
【００４９】参考例６４〜６７ 参考例５８と同様にして、〔表１０〕の化合物を得た。
【表１０】
【００５０】参考例６８
【化２１】 参考例１と同様にして、２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ニトロピリジン
を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再
結晶した。無色プリズム晶。融点１４２−１４３℃ 参考例６９
【化２２】 参考例５と同様にして５−アミノ−２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを
得た。メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１０６−１０７℃
【００５１】参考例７０
【化２３】 ５−アミノ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリルメトキシ）ピリジン（７．１０ｇ）のアセト
ン（２００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、濃
塩酸（７．４６ｇ）を滴下し、さらに亜硝酸ナトリウム
（１．８３ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下した後１０
分間かきまぜた。ヨウ化ナトリウム（４．４０ｇ）の水
（２０ｍｌ）溶液を氷冷下に加えた後、１５−２０℃で
２時間かきまぜた。反応混合物に水を加え炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後減圧下に溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）で溶
出する部分から５−ヨード−２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンの結晶
（６．６５ｇ，６７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点１２９−１３０
℃ 元素分析値Ｃ16Ｈ13Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，４９．００；Ｈ，３．３４；Ｎ，７．１４ 実験値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．１０；Ｎ，７．２２
【００５２】参考例７１
【化２４】 ５−ヨード−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリルメトキシ）ピリジン（６．５３ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、−６５℃で１．６Ｍ
ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（１０．９ｍｌ）
を滴下し、２０分間かきまぜた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２．４３ｇ）を加えた後、反応混合物を室温
にもどし、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分から２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−
ピリジンカルボキシアルデヒドの結晶（２．８０ｇ，５
７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶。融点１１６−１１７℃。 元素分析値Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．５２ 実験値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，４．７５；Ｎ，９．６０ 参考例７２
【化２５】 参考例１と同様にして、２−〔２−〔５−メチル−２−
（２−クロロフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−５−ニトロピリジンを得た。酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから再結晶した。淡黄色結晶。融点１００−
１０１℃。
【００５３】参考例７３
【化２６】 ２−〔２−〔５−メチル−２−（２−クロロフェニル）
−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ニトロピリジン
（１．６９ｇ）、鉄粉（７８７ｍｇ）、酢酸（２５ｍ
ｌ）および水（８ｍｌ）の混合物を６５−７０℃で３時
間かきまぜた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。メタノール−クロロホルム（１：２５，ｖ／ｖ）
で溶出する部分から５−アミノ−２−〔２−（５−メチ
ル−２−（２−クロロフェニル）−４−オキサゾリル）
エトキシ〕ピリジン（１．５０ｇ，９７％）を得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.36(3H,s), 2.99(2H,t,J
=6.7Hz), 4.48(2H,t,6.7Hz), 6.59(1H,d,J=8.6Hz), 7.0
3(1H,dd,J=3.0および9.0Hz), 7.26-7.53(3H,m),7.66(1
H,d,J=3.0Hz), 7.88-8.03(2H,m)。 参考例７４
【化２７】 参考例９と同様にして２−ブロモ−３−〔２−〔２−
〔２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキ
サゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピオン酸メ
チルエステルを得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：2.35(3H,s), 3.01(2H,t,J
=6.6Hz), 3.16(1H,dd,J=7.3および14.5Hz), 3.37(1H,d
d,J=8.1および14.5Hz), 3.74(3H,s), 4.33(1H,dd,J=7.3
および8.1Hz), 4.56(2H,t,J=6.6Hz), 6.67(1H,d,J=8.4H
z), 7.26-7.51(4H,m), 7.87-8.03(2H,m)。
【００５５】製剤例１ 錠剤の製造例 （１）化合物（実施例１で得られた化合物） ３０ mg （２）乳糖 １３３．４mg （３）コーンスターチ ３０ mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース ６ mg （５）水 （０．０３ml） （６）ステアリン酸マグネシウム ０．６mg 計 ２００mg 上記組成のうち、（１），（２），（３）および（４）
を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃、１
６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を
通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え、混合し、
ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で一錠当たり２０
０mgの錠剤を製造した。
【００５６】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）はすぐれた血糖お
よび血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として用い
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 百瀬 祐 兵庫県宝塚市すみれガ丘３丁目２番１− 213号

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは少なくとも１
    個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原
    子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５
    員複素環残基を示し、破線部分は単結合または二重結合
    を示す。〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体または
    その薬理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】ｎが２である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】破線部分が単結合である請求項１記載のチ
    アゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しう
    る塩。
  4. 【請求項４】破線部分が二重結合である請求項１記載の
    チアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容し
    うる塩。
  5. 【請求項５】５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フ
    ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジ
    ル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン。
  6. 【請求項６】５−〔〔２−〔２−〔５−メチル−２−
    （２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５
    −ピリジル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン。
  7. 【請求項７】５−〔〔２−〔２−（５−メチル−２−フ
    ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジ
    ル〕メチリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン。
  8. 【請求項８】一般式 【化２】 〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは少なくとも１
    個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原
    子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５
    員複素環残基を示し、破線部分は単結合または二重結合
    を示す。〕で表されるチアゾリジンジオン誘導体または
    その薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有して
    なる医薬組成物。
  9. 【請求項９】糖尿病または高脂血症治療剤である請求項
    ８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】一般式 【化３】 〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは少なくとも１
    個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原
    子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５
    員複素環残基を示す。〕で表されるイミノチアゾリジノ
    ン化合物を加水分解することを特徴とする一般式 【化４】 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表されるチ
    アゾリジンジオン誘導体の製造法。
  11. 【請求項１１】一般式 【化５】 〔式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａは少なくとも１
    個の窒素原子を環構成原子とし、窒素原子に隣る炭素原
    子を介して結合し、置換基を有していてもよい芳香性５
    員複素環残基を示す。〕で表される化合物と２，４−チ
    アゾリジンジオンを縮合し、必要により還元反応に付す
    ことを特徴とする一般式 【化６】 〔式中破線部分は単結合または二重結合を示し、他の記
    号は前記と同意義である。〕で表されるチアゾリジンジ
    オン誘導体の製造法。
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