JPH027952B2 - - Google Patents

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JPH027952B2
JPH027952B2 JP56064739A JP6473981A JPH027952B2 JP H027952 B2 JPH027952 B2 JP H027952B2 JP 56064739 A JP56064739 A JP 56064739A JP 6473981 A JP6473981 A JP 6473981A JP H027952 B2 JPH027952 B2 JP H027952B2
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JP
Japan
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substituted
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amino
alkoxycarbonyl
halogen
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JP56064739A
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Kentaro Hirai
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of JPS574977A publication Critical patent/JPS574977A/ja
Publication of JPH027952B2 publication Critical patent/JPH027952B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗消化性潰瘍剤またはヒスタミン
H2受容体拮抗剤として有用である一般式 〔式中、ｎは２〜４の整数； Ｒは水素、C1―C6アルキル（ただし、アミノ
またはフエノキシにより置換されていてもよ
い。）、C3―C6シクロアルキル、C2―C6アルケニ
ル（ただし、フエニルまたはC2―C7アルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい。）、C4
―C7アルカジエニル、C6―C12アリール（ただ
し、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C2―
C10ジアルキルアミノ、テトラソリル、C1―C6ア
ルコキシ、ベンゾイルオキシ、C2―C7アルコキ
シカルボニル、スルフアモイル、C1―C6アルキ
ルスルホニルおよびC1―C6アルカンスルホンア
ミドからなる群から選ばれた１〜３個の置換基に
よつて置換されていてもよい。）または５員もし
くは６員の複素環（ただし、ハロゲン、またはフ
エニルによつて置換されていてもよい。）；Ｘは硫
黄をそれぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される酸
付加塩に関する。 上記式（）において使用される用語は下記の
意義を有する： C1―C6アルキルとしてはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
―ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルな
ど； C3―C6シクロアルキルとしてはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなど； C2―C6アルケニルとしてはビニル、アリル、
ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなど； C4―C7アルカジエニルとしてはブタジエニル、
ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニ
ルなど； C1―C6アルコキシとしてはメトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなど； C2―C7アルコキシカルボニルとしてはメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど； C1―C6アルカンスルホンアミドとしてはメタ
ンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、プロ
パンスルホンアミド、イソプロパンスルホンアミ
ド、ブタンスルホンアミド、イソブタンスルホン
アミド、ペンタンスルホンアミド、ヘキサンスル
ホンアミドなど； C1―C6アルキルスルホニルとしてはメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、ププロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルな
ど； C2―C10ジアルキルアミノとしてはジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブ
チルアミノ、ジペンチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルア
ミノ、エチルブチルアミノ、メチルブチルアミノ
など； C6―C12アリールとしてはフエニル、トリル、
キシリル、ナフチル、メチルナフチル、エチルナ
フチルなど； ５員複素環としてはチエニル、フリル、イソオ
キサゾリル、イソチアゾリルなど； ６員複素環としてはピリジン、ピコリルなど； ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素などがそ
れぞれ挙げられる。 かかる２―グアニジノチアゾール系H2受容体
拮抗剤としては、チオチジンが米国特許第
4165377（1979）に開示されているが、動物生体内
において発癌性ニトロソＮ―メチルシアノグアニ
ジノ基に潜在的に変換可能なＮ―メチルシアノグ
アニジノ基を有している〔Pool et al.，
Toxicology，15，69（1979）〕。さらに特開昭53−
141271はヒスタミンH2受容体拮抗剤として活性
を示さないＮ―〔２―（（２―ピリジル）メチル
チオ）エチル〕アセタミドを開示している。 ２―グアニジノチアゾール誘導体（）は下記
の式図に示される各ルートに従つて製造される： 〔式中、ＡおよびＢはハロゲン、活性エステル
残基（例えば、トシルオキシ）などの反応性基を
表わし、ｎ，ＲおよびＸはそれぞれ前記と同意義
を有する。〕 ルート (ア) 目的物質（）はアミン（）にカルボン酸
（）またはその反応性誘導体（例えば、ハライ
ド、混合酸無水物、活性エステル）を反応させて
得られる。本ルートは不活性溶媒中、必要なら塩
基もしくは縮合剤（例えば、DCC、トリフエニ
ルホスフイン／２，2′―ジピリジルスルフイドな
ど）の存在下に実施される。本アシル化は一般に
は混合酸無水物法、酸ハライド法、DCC法、ト
リフエニルホスフイン法など常法によつて行えば
よい。 (1) 混合酸無水物法 予めカルボン酸（）の混合酸無水物を調製し
ておいてこれにアミン（）を反応させる。本反
応は一般に−20℃〜60℃にて実施される。なお混
合酸無水物の調製は−30℃〜０℃の冷却下トリエ
チルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下不活性
溶媒中カルボン酸（）にクロル炭酸メチル、ク
ロル炭酸エチルなどのクロル炭酸アルキルを作用
させて行われる。ここで溶媒としてテトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ヘキサリン酸トリアミドなどが使用され
る。 (2) 酸ハライド法 トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在
下カルボン酸（）のハライドにアミン（）を
反応させる。本反応は−20℃〜60℃にて適当な溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ヘキサメチリン酸トリアミド、テトラヒド
ロフランなど）中実施される。 (3) DCC法 DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存
在下クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの不活性溶媒中−20℃〜60
℃にてアミン（）にカルボン酸（）を反応さ
せる。 原料アミン（）は米国特許第4165377号に記
載の方法に従つて得られる。 ルート (イ) 目的物質（）は塩基の存在下２―グアニジノ
―４―（活性化）メチルチアゾール（）にメル
カプタン（）を反応させて得られる。本反応は
温度０〜60℃にて不活性溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、クロロホルムなど）中実施
される。塩基としてはアルカリ金属水素化物（例
えば、水素化ナトリウム）アルカリ金属水酸化物
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、
アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム）およびアルカリ金属アルコキシド
（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムエト
キシド）が例示される。 原料チアゾール（）は、例えば、アセトンな
どの不活性溶媒中グアニルチオ尿素に１，３―ジ
クロロアセトンを反応させて得られる〔米国特許
第4165377号〕。 他方の原料メルカプタン（）は上記のアシル
化工程に準じてジスルフイド（）にカルボン酸
（）またはその反応性誘導体を反応させたのち、
得られるアシルアミノアルキルジスルフイド
（）を不活性溶媒（例えば、エタノール、メタ
ノールなど）中水素化ホウ素ナトリウムで還元し
て得られる： 〔―Ｓ（CH2）oNH2〕2 （）＋RCOOH（）→〔―Ｓ（CH2）oNHCOR〕2（） NaBH4 ―――――→ HS（CH2）oNHCOR（） 〔式中、ｎおよびＲは前記と同意義を有する。〕 ルート (ウ) 目的物質（）は塩基（例えば、トリエチルア
ミン、ピリジンなど）の存在下グアニルチオ尿素
（）にケトン誘導体（）を反応させて得られ
る。本反応は０℃から使用する溶媒の沸点の温度
にて不活性溶媒（例えば、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルムなど）中実施される。 原料ケトン誘導体（）は温度−20℃〜30℃に
て不活性溶媒（例えば、エタノール、アセトン、
ジメチルスルホキシドなど）中塩基（例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、イオン交換樹脂
（OH型）など）の存在下に１，３―ジ（活性化）
アセトン（）にメルカプタン（）を反応させ
て得られる。 Ａ−CH2COCH2−Ａ （）＋ HS（CH2）oNHCOR （）→ ACH2COCH2S（CH2）oNHCOR （） 〔式中、Ａ，ｎおよびＲは前記と同意義を有す
る。〕 必要なら、化合物（）（Ｒ＝アリール）のベ
ンゼン環上のニトロ基は室温下酢酸水溶液中三塩
化チタンなどの緩和な還元剤で還元することによ
り対応するアミノ基に変換され得る。なお上記各
製造ルートにおいて生成物（）中に必然的に導
入されたカルボベンゾキシ、トリチルなどのアミ
ノ保護基は常法により脱離されてもよい。 目的物質（）は製薬上許容される酸付加塩に
変換できる。そのような酸付加塩としてはハロゲ
ン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸お
よびシユウ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸の酸付加塩が例示される。 本発明化合物（）およびその製薬上許容され
る酸付加塩は、ヒスタミンH2受容体にヒスタミ
ンと競合的に結合し、ヒスタミンH2作用を抑制
するので、ヒスタミンH2作用を抑制することに
より改善する疾患、例えば、消化性潰瘍などの治
療剤として有用である。例えば、２―グアニジノ
―４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール・マレイン酸塩は下記の薬理活性
を示す： ａ 摘出したモルモツト心房を使用した試験化合
物前処理によるヒスタミンH2受容体拮抗試験
（インビトロ）： pA 2＝7.05 〔Ariens，Molecular Pharmacology，vol.1，
Academic Press，New York，1964〕； ｂ ドンリユウ型雄ラツトを使用したヒスタミン
による胃酸分泌抑制試験（インビボ）： ED500.25mg／Kg（i.v.） 〔Ghosh，et al.，Brit.J.Pharmacol.，（1958）
13，54〕； ｃ マウスにおける急性毒性試験： LD50 148mg／Kg（i.v.）；＞691mg／Kg（p.o.） 〔Bliss；Ann.Biol.，22，134―307（1935）；
Qant.J.Pharmacol.，11，192（1938）〕． 他の化合物も同様の薬理作用を示した。 本発明化合物（）またはその製薬上許容され
る酸付加塩は経口的にもしくは非経口的にヒトに
投与される。これらは希釈剤（例えば、デンプ
ン、シヨ糖、乳糖、炭酸カルシウム、カオリンな
ど）、増量剤（例えば、乳糖、デンプン、リン酸
カルシウム、カオリン、ベントナイト、タルクな
ど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、安息香酸
ナトリウムなど）、崩壊剤（例えば、デンプン、
寒天末、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウムなど）、その他の製薬用添加剤とと
もに、外用もしくは内用のための剤型として製剤
化して使用される。このような剤型としては溶
液、懸濁液、粉粒、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、
ドライシロツプ、注射剤、座剤などが挙げられ、
またこれらの製剤は常法により製剤化される。 化合物（）またはその製薬上許容される酸付
加塩をヒトの消化性潰瘍の治療に適用する場合、
通常体重１Kgあたり、経口投与で約1.0〜約40mg
の日用量を２〜３回に分けて投与するのがよい。
しかし患者の病状、病歴、年令、性別などにより
適宜増減すればよい。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ｐ―スルフアモイル安息香酸201mg、トリフエ
ニルホスフイン262mg、２，2′―ジピリジルジス
ルフイド220mgおよび乾燥ジメチルホルムアミド
４mlからなる混合物を室温下に１時間撹拌する。
得られる溶液に２―グアニジノ―４―（２―アミ
ノエチルチオメチル）チアゾール・二塩酸塩〔米
国特許第4165377号〕304mgおよびトリエチルアミ
ン0.4mlを加え、室温下に20時間撹拌する。反応
液から溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル50ｇ
によるカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル：メタノール（20：5v／ｖ）で溶出する。
溶出液を濃縮し、２―グアニジノ―４―〔２―
（４―スルフアモイルベンズアミド）エチルチオ
メチル〕チアゾール274mgを得る（収率67％）。本
品をアセトン中マレイン酸300mgと処理すると、
融点215〜217℃（分解）（メタノール）の結晶と
してモノマレイン酸酸塩297mgを得る。 元素分析 C18H22O7N6Sとして 計算値：Ｃ，40.74；Ｈ，4.18； Ｎ，15.84（％） 実験値：Ｃ，40.63；Ｈ，4.08； Ｎ，15.74（％） モノ塩酸塩は融点220℃（分解）を示す。 実施例 ２ ｐ―スルフアモイル安息香酸の代りにｐ―
（Ｎ）―テトラゾリル安息香酸を使用して実施例
１と同様に反応を実施し、２―グアニジノ―４―
〔２―（４―（Ｎ）―テトラゾリルベンズアミド）
エチルチオメチル〕チアゾールを収率28％で得
る。モノマレイン酸塩は融点211℃（分解）（メタ
ノール）を示す。 元素分析 C19H21N9O5S2として 計算値：Ｃ，43.92；Ｈ，4.07（％） 実験値：Ｃ，43.85；Ｈ，4.15（％） 実施例 ３ ｐ―（メチルスルホニル）安息香酸352mgおよ
び乾燥テトラヒドロフラン10mlからなる溶液に０
℃にて撹拌下トリエチルアミン0.24mlおよびクロ
ル炭酸エチル191mgを加える。同温度で30分間撹
拌したのち、得られる懸濁液に２―グアニジノ―
４―（２―アミノエチルチオメチル）チアゾー
ル・二塩酸塩500mgおよびトリエチルアミン0.5ml
を加え、室温下に一夜撹拌する。沈澱物を去
し、液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲル40ｇにてカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル：メタノール（20：5v／ｖ）に
て溶出する。溶出液を減圧濃縮し、２―グアニジ
ノ―４―〔２―（４―メチルスルホニルベンズア
ミド）エチルチオメチル〕チアゾール514mgを得
る（収率82％）。本品をアセトン中マレイン酸500
mgと処理し、融点192〜194℃（分解）（メタノー
ル）の結晶としてモノマレイン酸塩600mgを得る。 元素分析 C19H23N5O7S3として 計算値：Ｃ，43.08；Ｈ，4.38； Ｎ，13.22（％） 実験値：Ｃ，42.81；Ｈ，4.20； Ｎ，13.33（％） 実施例 ４〜22 下記のカルボン酸（）を使用し、実施例３と
同様に反応を行い、下記の表１に示す目的物質
（）を得る： 【表】 【表】 実施例 23 ２―グアニジノ―４―〔２―（アミノ）エチル
チオメチル〕チアゾール・二塩酸塩500mgおよび
乾燥ジメチルホルムアミド５mlからなる懸濁液に
０℃にて撹拌下ｐ―ニトロベンゾイルクロリド
300mgおよびトリエチルアミン0.74mlを加え、室
温下に一夜撹拌する。反応液から溶媒を減圧留去
したのち、残渣をシリカゲル40ｇにてカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル：メタノール
（20：5v／ｖ）で溶出する。溶出液を減圧濃縮
し、２―グアニジノ―４―〔２―（４―ニトロベ
ンズアミド）エチルチオメチル〕チアゾール614
mgを得る（収率98％）。モノマレイン酸塩、融点
180―181℃（170℃で半融）（メタノール）。 元素分析 C18H20N6O7S2として 計算値：Ｃ，43.43；Ｈ，4.06； Ｎ，16.92（％） 実験値：Ｃ，43.08；Ｈ，4.14； Ｎ，16.76（％） 実施例 24―34 カルボン酸クロリドを使用し、実施例23と同様
に反応を行い、表２に示す生成物（）を得る： 【表】 実施例 35 ２―グアニジノ―４―〔２―（アミノ）エチル
チオメチル〕チアゾール800mg、蟻酸132mg、
DCC590mgおよび乾燥ジメチルホルムアミド15ml
からなる混合物にトリエチルアミン0.8mlを撹拌
下に加える。混合物を室温下に16時間撹拌したの
ち、沈澱物を去し、液を減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲル70ｇによるカラムクロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチル：メタノール
（20：5v／ｖ）で溶出する。溶出液を減圧濃縮
し、２―グアニジノ―４―〔２―（アミノ）エチ
ルチオメチル〕チアゾールおよびその炭酸塩の混
合物706mgを得る。これをメタノールに溶解し、
炭酸ガスを溶液中に通じ、溶媒を留去すると融点
138―140℃の結晶として２―グアニジノ―４―
〔２―（アミノ）エチルチオメチル〕チアゾール
炭酸塩720mgを得る（収率85％）。 元素分析 C9H15N5O4S2・1.5H2CO3・0.5H2Oと
して 計算値：Ｃ，30.41；Ｈ，4.82（％） 実験値：Ｃ，30.55；Ｈ，4.66（％） 実施例 36 金属ナトリウム約70mgおよびエタノール５mlか
らなる溶液に０℃で撹拌下Ｎ―ベンゾイルシステ
アミン268mgおよびエタノール５mlからなる溶液
を滴下し、０℃にて２時間撹拌する。２―グアニ
ジノ―４―クロロメチルチアゾール239mgおよび
エタノール５mlからなる溶液を滴下し、混合物を
室温下に15時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、
残渣にアセトンを加える。不溶物を去し、液
にマレイン酸およびアセトンを加え、２―グアニ
ジノ―４―〔２―（ベンズアミド）エチルチオメ
チル〕チアゾール・モノマレイン酸塩414mgを得
る（収率91.4％）。融点200―202℃（分解）。 実施例 37 Ｎ―ニコチノイルシステアミン273mgを使用し、
実施例36と同様に反応を行い、２―グアニジノ―
４―〔２―（ニコチンアミド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール・モノマレイン酸塩0.35ｇを得る
（収率77.4％）。融点182―184℃（分解）。 実施例 38 ３，４，５―トリメトキシ安息香酸を使用し、
実施例３と同様に反応を行い、２―グアニジノ―
４―〔３，４，５―トリメトキシベンズアミド）
エチルチオメチル〕チアゾール・モノマレイン酸
塩を得る（収率66％）。融点163―165℃（分解）。 実施例 39 ｐ―メチルスルホニル安息香酸を使用し、実施
例３と同様に反応を行い、２―グアニジノ―４―
〔２―（４―メチルスルホニルベンズアミド）エ
チルチオメチル〕チアゾール塩酸塩を得る。融点
196―198℃。 実施例 40 １―クロル―３―〔２―（アセトアミド）エチ
ルチオ〕―２―プロパノン607mgおよび無水エタ
ノール25mlからなる溶液にグアニルチオ尿素320
mgを加え、得られる混合物を撹拌下に３時間撹拌
する。冷後、反応液にトリエチルアミン1.5mlを
加え、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル25ｇによ
るカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
―メタノール（20：5v／ｖ）で溶出する。溶出
液を濃縮し、２―グアニジノ―４―〔２―（アセ
トアミド）エチルチオメチル〕チアゾール196mg
を得る（収率25％）。本品は実施例14で得られる
生成物と同定される。 原料１―クロル―３―〔２―（アセトアミド）
エチルチオ〕―２―プロパノンの合成： ２―アセトアミドエタンチオール667mgおよび
無水エタノール25mlからなる溶液にアンバーライ
トIR4B（OH型）２ｇを加え、０℃に冷却する。
１，３―ジクロルアセトン908mgを加え、混合物
を０℃で１時間撹拌したのち、３―５℃に一夜放
置する。樹脂を去し、液を減圧下35℃以下で
溶媒を留去する。油状の残渣をシリカゲルによる
カラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル―
メタノール（20：5v／ｖ）で溶出する。溶出液
を減圧濃縮し、油状物として１―クロル―３―
〔２―（アセトアミド）エチルチオ〕―２―プロ
パノン607mgを得る（収率52％）。 NMR，δCDCl 3：1.98（3Hs），2.65（2Ht，Ｊ＝７
Hz），3.45（2Hs），4.28（2Hs），6.22（1H，
brs）。 実施例 41 ２―グアニジノ―４―〔２―（アミノ）エチル
チオメチル〕チアゾール・二塩酸塩30ｇ，Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミドジメチルアセタール13ｇ
および乾燥テトラヒドロフラン550mlからなる懸
濁液にトリエチルアミン30ｇを加える。混合物を
撹拌下５時間還流し、減圧濃縮する。残渣に10％
炭酸カリウム水溶液300mlを加え、室温下３日間
撹拌する。反応液を希塩酸でPH約７に中和し、ア
ンバーライトIRC―50（H+型）によるカラムクロ
マトグラフイーに付し、10％アンモニア水で溶出
する。溶出液を減圧濃縮し、粘稠な油状物として
２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミド）エ
チルチオメチル〕チアゾール11.6ｇを得る。本品
をアセトン中マレイン酸11ｇと処理し、粗マレイ
ン酸塩15.3ｇを得る。これをエタノールより再結
晶し、融点146―148℃の結晶としてモノマレイン
酸塩11.8ｇを得る（収率32％）。 元素分析 C8H13N5OS2・C4H4O4として 計算値：Ｃ，38.39；Ｈ，4.56；Ｎ，18.66： Ｓ，17.08（％） 実験値：Ｃ，38.58；Ｈ，4.47；Ｎ，18.45； Ｓ，16.74（％） 実施例 42 ２―グアニジノ―４―〔２―（４―ニトロベン
ズアミド）エチルチオメチル〕チアゾール・モノ
マレイン酸塩7.2ｇおよび50％酢酸200mlからなる
溶液に室温下20％三塩化チタン水溶液89mlを加
え、室温下45分間撹拌する。反応液を10％水酸化
ナトリウム水溶液で中和したのち、酢酸エチルで
抽出する。抽出時に析出する樹脂状物をメタノー
ルに溶解し、酢酸エチル抽出液に合する。混合液
を無水芒硝で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸
エチル―メタノール（20：5v／ｖ）で溶出する。
溶出液を濃縮し、残渣をマレイン酸4.6ｇおよび
アセトンからなる溶液と処理し、得られる粗マレ
イン酸塩をエタノールから結晶化し、２―グアニ
ジノ―４―〔２―（４―アミノベンズアミド）エ
チルチオメチル〕チアゾール・モノマレイン酸塩
3.1ｇを得る（収率46％）。融点171―172℃（分
解）。 元素分析 C14H18N6OS2として 計算値：Ｃ，46.34；Ｈ，4.75；Ｎ，18.02： Ｓ，13.75（％） 実験値：Ｃ，46.35；Ｈ，4.82；Ｎ，17.63； Ｓ，13.55（％） 実施例 43 Ｎ―カルボベンゾキシ―γ―アミノ酪酸7.8ｇ
および乾燥テトラヒドロフラン200mlからなる溶
液に−10℃にてトリエチルアミン3.4ｇおよびク
ロル炭酸メチル3.1ｇを加え、30分間する。トリ
エチルアミン7.0ｇおよび２―グアニジノ―４―
〔２―（アミノ）エチルチオメチル〕チアゾー
ル・二塩酸塩10ｇを加え、混合物を室温下に一夜
撹拌する。液を減圧濃縮し、残渣に30％臭化水
素酸―酢酸50mlを加え、室温下12時間撹拌する。
反応液を乾燥エーテル1Lで希釈する。析出する
吸湿性沈澱を手早く取し、水50mlに溶解し、固
形炭酸ナトリウムで中和し、減圧濃縮する。残渣
をエタノールで抽出し、抽出液を濃縮し、粘稠な
油状物3.0ｇを得る。油状物をマレイン酸3.0ｇお
よびエタノールからなる溶液で処理し、２―グア
ニジノ―４―〔２―（アミノブチルアミド）エチ
ルチオメチル〕チアゾール・モノマレイン酸1.5
ｇを得る。融点87―89℃（95％エタノール）。 元素分析 C11H20N6OS2・2C4H4O4・0.5H2O 計算値：Ｃ，40.92；Ｈ，5.24；Ｎ，15.07； Ｓ，11.50（％） 実験値：Ｃ，40.30；Ｈ，5.19；Ｎ，15.22； Ｓ，11.86（％） 実施例 44 ２―グアニジノ―４―（３―アミノプロピル）
チアゾール（米国特許第4165377号）472mg、トリ
エチルアミン0.8mlおよび乾燥ジメチルホルムア
ミド８mlからなる溶液に−20℃にてニコチン酸ク
ロリド塩酸塩500mgを加え、室温下に一夜撹拌し、
反応液を減圧濃縮する。残渣に水３mlを加え、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。得られ
る沈澱を取し、十分に水洗し、乾燥し、粗生成
物を得る。本品にマレイン酸300mgおよびメタノ
ールからなる溶液を加え、アセトンで希釈し、２
―グアニジノ―４―〔３―（ニコチンアミド）プ
ロピル〕チアゾールモノマレイン酸塩300mgを得
る。融点176℃（分解）（エタノール）。 元素分析 C13H16N6OS・C4H4O4として 計算値：Ｃ，48.56；Ｈ，4.79；Ｎ，19.99； Ｓ，7.63（％） 実験値：Ｃ，48.31；Ｈ，4.59；Ｎ，19.73； Ｓ，7.80（％） 実施例 45 水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁物）590mgお
よび無水エタノール20mlからなる溶液に−20℃に
て２―アセトアミドエタンチオール733mgおよび
無水エタノール３mlからなる溶液を滴下し、10分
間撹拌する。２―グアニジノ―４―クロロメチル
チアゾール・二塩酸塩（米国特許第4165377号）
1.88ｇを加え、混合物を室温下に一夜撹拌する。
得られる沈澱を過し、エタノールで洗浄する。
液に洗液を合し、減圧下に濃縮乾固する。残渣
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフイーに
付し、酢酸エチル：メタノール（20：5v／ｖ）
で溶出する。溶出液を減圧濃縮し、２―グアニジ
ノ―４―〔２―（アセトアミド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール1.5ｇを油状物として得る（収率
89％）。 実施例 46―50 実施例３と同様に反応を行い、下記の化合物
（）を得る： 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、ｎは２〜４の整数； Ｒは水素、C1―C6アルキル（ただし、アミノ
    またはフエノキシにより置換されていてもよ
    い。）、C3―C6シクロアルキル、C2―C6アルケニ
    ル（ただし、フエニルまたはC2―C7アルコキシ
    カルボニルにより置換されていてもよい。）、C4
    ―C7アルカジエニル、C6―C12アリール（ただ
    し、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C2―
    C10ジアルキルアミノ、テトラゾリル、C1―C6ア
    ルコキシ、ベンゾイルオキシ、C2―C7アルコキ
    シカルボニル、スルフアモイル、C1―C6アルキ
    ルスルホニルおよびC1―C6アルカンスルホンア
    ミドからなる群から選ばれた１〜３個の置換基に
    よつて置換されていてもよい。）または５員もし
    くは６員の複素環（ただし、ハロゲンまたはフエ
    ニルによつて置換されていてもよい。）；Ｘは硫黄
    をそれぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される酸
    付加塩。 ２ 一般式 ［式中、ｎは２〜４の整数； Ｒは水素、C1―C6アルキル（ただし、アミノ
    またはフエノキシにより置換されていてもよ
    い。）、C3―C6シクロアルキル、C2―C6アルケニ
    ル（ただし、フエニルまたはC2―C7アルコキシ
    カルボニルにより置換されていてもよい。）、C4
    ―C7アルカジエニル、C6―C12アリール（ただ
    し、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C2―
    C10ジアルキルアミノ、テトラゾリル、C1―C6ア
    ルコキシ、ベンゾイルオキシ、C2―C7アルコキ
    シカルボニル、スルフアモイル、C1―C6アルキ
    ルスルホニルおよびC1―C6アルカンスルホンア
    ミドからなる群から選ばれた１〜３個の置換基に
    よつて置換されていてもよい。）または５員もし
    くは６員の複素環（ただし、ハロゲンまたはフエ
    ニルによつて置換されていてもよい。）；Ｘは硫黄
    をそれぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される酸
    付加塩の製造法において、 一般式 ［式中、ｎおよびＸは前記と同意義を有する。］ で示されるアミンに一般式 RCOOH ［式中、Ｒは前記と同意義を有する。］ で示されるカンボン酸またはその反応性誘導体を
    反応させることを特徴とする２―グアニジノチア
    ゾール誘導体の製造法。 ３ 一般式 ［式中、ｎは２〜４の整数； Ｒは水素、C1―C6アルキル（ただし、アミノ
    またはフエノキシにより置換されていてもよ
    い。）、C3―C6シクロアルキル、C2―C6アルケニ
    ル（ただし、フエニルまたはC2―C7アルコキシ
    カルボニルにより置換されていてもよい。）、C4
    ―C7アルカジエニル、C6―C12アリール（ただ
    し、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C2―
    C10ジアルキルアミノ、テトラゾリル、C1―C6ア
    ルコキシ、ベンゾイルオキシ、C2―C7アルコキ
    シカルボニル、スルフアモイル、C1―C6アルキ
    ルスルホニルおよびC1―C6アルカンスルホンア
    ミドからなる群から選ばれた１〜３個の置換基に
    よつて置換されていてもよい。）または５員もし
    くは６員の複素環（ただし、ハロゲンまたはフエ
    ニルによつて置換されていてもよい。）；Ｘは硫黄
    をそれぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される酸
    付加塩の製造法において、 一般式 ［式中、Ｂは反応性基を表わす。］ で示される２―グアニジノ―４―（活性化）メチ
    ルチアゾールに塩基の存在下一般式 HS（CH2）oNHCOR ［式中、ｎおよびＲは前記と同意義を有する。］ で示されるメルカプタンを反応させることを特徴
    とする２―グアニジノチアジール誘導体の製造
    法。 ４ 一般式 ［式中、ｎは２〜４の整数； Ｒは水素、C1―C6アルキル（ただし、アミノ
    またはフエノキシにより置換されていてもよ
    い。）、C3―C6シクロアルキル、C2―C6アルケニ
    ル（ただし、フエニルまたはC2―C7アルコキシ
    カルボニルにより置換されていてもよい。）、C4
    ―C7アルカジエニル、C6―C12アリール（ただ
    し、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C2―
    C10ジアルキルアミノ、テトラゾリル、C1―C6ア
    ルコキシ、ベンゾイルオキシ、C2―C7アルコキ
    シカルボニル、スルフアモイル、C1―C6アルキ
    ルスルホニルおよびC1―C6アルカンスルホンア
    ミドからなる群から選ばれた１〜３個の置換基に
    よつて置換されていてもよい。）または５員もし
    くは６員の複素環（ただし、ハロゲンまたはフエ
    ニルによつて置換されていてもよい。）；Ｘは硫黄
    をそれぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される酸
    付加塩の製造法において、 で示されるグアニルチオ尿素に塩基の存在下一般
    式 Ａ―CH2COCH2S（CH2）oNHCOR ［式中、Ａは反応性基を表わし、ｎおよびＲは
    前記と同意義を有する。］ で示されるケトン誘導体を反応させることを特徴
    とする２―グアニジノチアゾール誘導体の製造
    法。
JP6473981A 1980-04-29 1981-04-28 2-guanidinothiazole derivative Granted JPS574977A (en)

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