NL8102099A - 2-guanidinothiazool-derivaten met farmacologische werking. - Google Patents
2-guanidinothiazool-derivaten met farmacologische werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102099A NL8102099A NL8102099A NL8102099A NL8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- guanidino
- group
- thiazole
- formula
- derivatives according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
-ΐ ν' Λ *
Br/lh/177 2-guanidinothiazool-derivaten met farmacologische werking.
De uitvinding betreft een groep 2-guanidino-thiazool-derivaten, die bruikbaar zijn als middel tegen maag- en darmzweren of als histamine H2 receptor antagonisten.
5 De derivaten kunnen worden weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin n een geheel getal van 2-4 is, R een waterstofatoom, een C^-Cg alkylgroep (eventueel gesubstitueerd door hydroxyl, cyaan, amino of fenoxy), een C^-Cg cycloalkylgroep, een C^-Cg alkenylgroep 10 (eventueel gesubstitueerd door fenyl of C2~C^ alkoxycarbo-nyl) , een C^-C^ alkadieriyIgroep, een Cg-Cl2 arylgroep (eventueel 1-3 maal gesubstitueerd door halogeen, cyaan, nitro, amino, C2"C10 dialkylamino, tetrazolyl, hydroxyl, C^-Cg alkoxy, benzoyloxy, C^-C^ alkoxycarbonyl, sulfamoyl, 15 ci“cg alkylsulfonyl, C^-Cg alkaansulfonamido en/of C^-Cg alkanoyl), of een heterocyclische ring met 5-6 ringatomen (eventueel gesubstitueerd door halogeen, C^-Cg alkyl of fenyl) voorstelt; en X een enkele binding of een thiagroep yoorstelt. De farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten 20 van deze derivaten zijn mede' inbegrepen.
Met de aanduiding "C^-Cg •alkyl" wordt een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen bedoeld. De ovérige aanduidingen hebben soortgelijke betekenis. Een Cg-C^2 aryf9r°sp omvat bijvoorbeeld fenyl, tolyl, xylyl, naftyl, methylnaftyl en 25 ethylnaftyl. Een heterocyclische ring met 5 ringatomen omvat bijvoorbeeld thieiiyl, furyl, isoxazolyl, isothiazoly.l, terwijl een heterocyclische ring met 5 ringatomen bijvoorbeeld pyridyl omvat.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.165.377 is 30 een verwante stof van het 2-quanidinoth.iazool-type beschreven die ook als H2 receptor antagonist kan werken. Deze stof, genaamd tiotidine, heeft een N-methylcyaanquanidino-groep, welke in het lichaam van zoogdieren mogelijk wordt omgezet tot de carcinogene nitrose-N-methylcyaanguanidino- 8102099 X .-. . . φ ' ... . “ ' -2- . " · ' groep (Pool et al, Toxicology, 15, 69 (1979)). In de Japanse niet-onderzochte octrooipub1ikatie 141.271/1978 wordt verder het N-^2-((2-pyridyl)methylthio)-ethyl/aceetaraide beschreven, dat geen werking als histamine receptor* anta-5 gonist heeft.
Binnen het kader van de uitvinding wordt een eerste voorkeursgroep gevormd door de verbindingen van formule 1 waarin n een geheel getal van 2-3 is, terwijl R een fenylgroep voorstelt die eventueel 1-3 ma.al gesubs titueerd 10 kan zijn door halogeen, cyaan, nitro, amino, dialkyl- amino, tetrazolyl, hydroxyl, C^-Cg alkoxy, benzoyloxy, ^2~cj alkoxycarbonyl, sulfamoyl, C^-Cg alkylsulfony1, ^-Cg alkaansulfonamido en/of G^-Cg alkanoyl, en X een thia-groep voorstelt.
15 Een tweede voorkeursgroep omvat verbindingen van formule 1 waarin n een geheel getal van 2-3 is, R een heterocyclische ring met 5 ringatomen voorstelt die eventueel gesubstitueerd kan zijn door halogeen, C^-Cg alkyl en/of fenyl, en X een thiagroep voorstelt.
2Q Een derde voorkeursgroep wordt gevormd door ver bindingen van formule 1. waarin n een geheel getal van 2-3 is, R een heterocyclische ring met 6 ringatomen voorstelt, die·eventueel gesubstitueerd kan zijn door halogeen, C^-Cg alkyl of fenyl, en X een thiagroep voorstelt.
25 De vierde voorkeursgroep wordt gevormd door ver bindingen van formule 1 waarin n een geheel getal van 2-3 is, R een waterstofatoom, een C^-Cg alkylgroep (eventueel gesubstitueerd door cyaan, amino of fenoxy)., een C^-Cg cycloalkylgroep, een ^-C·? alkenyl groep' (eventueel gesub-30 ' stitueerd door fenyl of C2”Cy alkoxy carbonyl) of een C^-Cy alkadienylgroep voorstelt, eh X een thiagroep voorsLelt.
De derivaten van formule j. kunnen worden bereid op elke voor analoge verbindingen bekende wijze. Met name kunnen zij worden bereid langs de drie routes A,B en C die 35 op het formuleblad zijn aangegeven. In de daarbij behorende formules hebben n, R eh X dezelfde betekenis els hierboven, terwijl A in formule 7 en B in formule 4 elk. een reactieve groep zoals een halogeenatoom of de rest van een actieve 81 0 2 0 9 9 -3- # * f ester (bijvoorbeeld tosyloxy) voorstellen. De drie routes zullen hierna meer in detail worden besproken.
Route A
De verbindingen van formule 1 kunnen worden be-5 reid door een amine van formule 2 te laten reageren met een carbonzuur van formule 3 of een reactief derivaat daarvan (bijvoorbeeld een halogenide, gemengd zuuranhydride, of een actieve ester zoals het tosylaat). Dit kan desnoods geschieden in een inert oplosmiddel en in tegenwoordigheid 10 van een base of een condensatiemiddel (bijvoorbeeld BCC, trifenylfosfIne/2,21-dipyridyldisulfide). Deze acylering geschiedt op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld met een gemengd zuuranhydride, een zuurhalogenide, · de DDC-methode of de trifenylfosfinemethode, zoals hieronder aangeduid: 15 (1) Methode met gemengd -zuuranhydride.
Het amino van formule 2' wordt in reaktie gebracht met een vooraf bereid gemengd zuuranhydride dat de acylrest (RCO) van het carbonzuur van formule 3 bevat. De reaktie verloopt in het algemeen bij een temperatuur tussen -20°C 00 en +6Q°C. Het gemengde zuuranhydride kan worden bereid * door het carbonzuur van formule 3 te laten reageren met een alkylchloorcarbonaat in aanwezigheid van een base zoals triethylamine, pyridine of dergelijke, in een inert oplosmiddel bij een temperatuur tussen -30°C en 0°C. Voorbeelden 25 van het oplosmiddel zijn tetrahydrofuran, methyleenchloride, dioxan, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, hexamethylfosforzuurtriamide of dergelijke.
(21 Methode met zuurhalogenide.
Het amino van formule 2 wordt in reaktie gebracht 30 met een zuurhalogenide van hét carbonzuur van formule 3 in tegenwoordigheid van een base zoals triethylamine, pyridine of dergelijke. Deze reaktie kan geschieden in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide, acetonitrile, hexamethylfosforzuurtriamide,' tetrahydrofuran of dergelijke 35 bij. een temperatuur tuss;eri -20°C en +60°C.
. (3). DCC-methode.
Het amine van formule 2 wordt in reaktie gebracht met het carbonzuur van formule 3 in tegenwoordigheid van 81 0209 9 * . . . -4- DCC (dicyclohexylcarbodiimide) in een geschikt oplosmiddel zoals chloroform, dimethyl f ormami dé, dime thy 1 sul foxide of dergelijke. Deze reaktie kan geschieden bij een temperatuur tussen -20°C en +60°C.
5 (4) Trifenylfos.finemethode.
Het amine van formule 2 wordt in reaktie gebracht met het carbonzuur van formule 3 in tegenwoordigheid van trifenylfosfine en 2,2' -dipyridyldisulf.ide' in een geschikt oplosmiddel zoals dimethy1formamide of dergelijke bij een 10 temperatuur tussen -20°C en +60°C.
Het amine van formule 2 kan worden bereid vol-- . gens de methode van het Amerikaanse octrooischrift 4,165,377.
Route' B
De verbindingen van formule 1 kunnen, ook worden 15 bereid door verbindingen van formule 4 en 5 in tegenwoordigheid van een base met elkaar te laten reageren. De reaktie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel (bijvoorbeeld methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran, dimethylformami.de, dimethyl sulfoxide, ace ton, chloroform) 20 bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C, Voorbeelden van de base zijn alkalimetaalhydroxiden, alkalimetaalcarbonaten en alkalimetaalalkoxiden.
Het thiazoolderivaat van formule 4 kan bijvoor- .· beeld wordt bereid door guanylthioureum te behandelen met 25 1,3-dichlooraceton in een inert oplosmiddel zoals aceton (Amerikaans .octrooischrift 4.165.377) .
·. Het mercaptan van formule 5 kan worden bereid door een disulfide van.formule 8 te' behandelen met een. carbonzuur van formule .3 of eeri‘reactief derivaat daarvan 30 in overeenstemming met de 'bovengenoemde acyleringsmethode, en vervolgens het verkregen acylamino-alkyldisulfidë van formule 9 te reduceren met natriumboorhydride in een inert - oplosmiddel (bijvoorbeeld ethanol of methanol!. Zie het formuleblad met de formules 8,3,9 en 5, waarin n en R de 35 eerder gegeven betekenis hebben.
Route C
De yerbindingen yan formule 1 kunnen ook. worden bereid door reaktie tussen de verbindingen van formule 6 en 8102099 *J % -5- 7 in tegenwoordigheid van. een base zoals triethylamine, pyridine of dergelijke. De reaktie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals ethanol, tetrahydrofuran, dimethyl-sulfoxide, dimethylformamide, chloroform of dergelijke bij 5 een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel .
De verbinding van formule 7 kan worden bereid door reaktie tussen de verbindingen van formule 10 en 5 in tegenwoordigheid van een base zoals triethylamine, pyridine 10 of een ionenwisselaar van het OH-type (welke laatste de voorkeur geniet) in een inert oplosmiddel zoals ethanol, aceton, dimethylsulfoxide of dergelijke bij een temperatuur tussen -20°C en +30°C. Zie het formuléblad met de formules 10,5 en 7, waarinA,n eh R dezelfde betekenis al§' hierboven 15 hebben.
Als R in de derivaten van formule 1 een nitro-fenylgroep -voorstelt kan de nitrogroep desgewenst met een mild redufctiemiddel zoals titaantrichloride of dergelijke in waterig azijnzuur bij kamertemperatuur worden geredu-2Q ceerd tot de overeenkomstige aminogroep. Is bij het'werken ' langs één der bovengenoemde routes een amino-beschermende groep zoals een carbobenzoxy of tritylgroep ingevoerd, dan kan deze later op gebruikelijke wijze daarvan worden verwijderd.
25 De derivaten van formule .1 kunnen door reaktie met een anorganisch zuur of een organisch zuur in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout worden omgezet. Dit kan dienen voor doeleinden van bereiding, kristallisatie, grotere oplosbaarheid of verbetering van de stabiliteit.
30 De 'derivaten van formule 1 en hun zuur additie·^ zouten zijn bruikbaar als middel tegen maag-^ en darmzweren of als histamine receptor antagonisten. Zo yertoonde het maleaat van 2-guanidino-4-^2-(formamido).ethylthiomethy 17 thiazool de volgende farmacologische werkingen: 35 al Een antagonistme tegen 'histamine R^ i-n vitro, bepaald aan het vrijgemaakte atrium van ka via1 s dat yooraf met de yerhinding was behandeld. De waarde van pA2 was 7,05. Vergelijk Ariens, Molecular Pharmacology, vol. 1, Academic 8102099 ·.·?:. i. · * * . . . .-6- .
u—< · * . · · - ·. Press,..New York, 1964. · · ·· b) Remming van de maagzapafscheiding tengevolge van histamine, bepaald in vivo aan mannelijke ratten van de stam Donryo op de wijze van Ghosh c.s., Brit. J.Pharmacol.., 5 (1958),' 13, 54. De ED^q was 0,25 mg/kg (i,v.) .
c) Een dodelijke dosis bij muizen die 148 mg/kg (i.v.), resp. 7691 mg/kg (p.o.) bedroeg. Vergelijk Bliss, Ann.Appl. Biol., 22, 134-307 (1935) en Qant.J. Pharmacol., IJL, 192 (1938).
1Ö De andere verbindingen vertoonden soortgelijke farmacologische werkingen.
De derivaten van formule 1 en hun zouten kunnen op zichzelf of in combinatie met geschikte dragers zoals tarwezetmeel, maïszetmeel, aardappelzetmeel, gelatine en 15 dergelijke worden toegediend. De keuze van de drager wordt bepaald door de wijze van toediening, de oplosbaarheid van de stof en de farmaceutische praktijk. Voorbeelden van geschikte preparaten zijn tabletten, capsules, pillen, suspensies, siropen, poeders en oplossingen. Deze prepara-2Q ten kunnen' op gebruikelijke wijze worden bereid. Een geschikte dagelijkse dosis van de stoffen voor volwassen mens ligt tussen 1,0 en 40,0 mg/kg, bij voorkeur tussen 1,0 en 15,0 mg/kg. Deze dosis kan in één keer of in porties . worden toegediend.
25 Voor het histamine H2 receptor antagonisme wordt verwezen naar Black c.s., Nature,' 236, 385 (19.721.
• De uitvinding wordt nader geïllustreerd door de volgende 'voorbeelden. .
' Voorbeeld 1 30 Een mengsel' van 201 mg p-sulfamoylbenzoezuur, 262 mg triferiylfosfine en 22Q mg 2,2,-di.pyridyldisulfide in 4 ml droog dimethylformamide 'werd .1 uur bij kamertemperatuur doorgeroerd. Aan de 'verkregen oplossing werd 30.4 mg 2-guani.dino-4- (2—aminoeth.ylth.iomethyl).thiaz.ool-dih.ydro-35 chloride (Amerikaans octróoischrift 4.165.377) en 0,4 ml triethyl amine. toegevoegd. Na 20. uur roeren.bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel in vacuüm af gedampt en werd het • residu onderworpen' aan kolomchromatografie op 50. g silica- 81 0 2 0 9 9 -7-.
2- ·-* gel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volu-meverhouding 20:5) als elutiemiddel diende. Dit leverde 274 mg (67%) 2-guanidino-4-/2-(4-sulfamoylbenzamido)ethyl-thiomethyl/thiazool. Door behandeling van het produkt met 5 300 mg maleinezuur in aceton werd 297 mg van het mono- maleaat verkregen in de vorm van kristallen die na herkris-tallisatie uit methanol een smeltpunt van 215-217°C (onder ontleding) hadden.
Analyse: berèkend voor cigIT2207N6S31 ^ = 40,74%, 10 H = 4,18%, N = 15,84%.
Gevonden: C - 40,63%, H = 4,08%, N = 15,74%.
Het monohydrochloride smelt bij 220°C (ontleding).
Voorbeeld 2
De methode van voorbeeld 1 werd herhaald onder 15 gebruikmaking van p- (N)-tetrazolylbenz'öezuur in plaats van p-sulfamoylbenzoezuur. Daarbij werd 2-guanidino-4-/2-(4-(N) -tetrazolylbenzamido)ethylthiomethyl/thiazool verkregen in een opbrengst van 28%. Het monomaleaat had na herkristalli-satie uit methanol een smeltpunt van 211°C (ontl.).
2Q Analyse: berekend voor C^^H^^O^NgS^: C = 43,92%, H = 4,07%.
Gevonden: C - 43,85%, H = 4,15%.
Voorbeeld 3
Aan een oplossing van 352 mg p- (methylsulfonyl) 25 benzoezuur in 10 ml droog tetrahydrofuran werd onder roeren bij 0°C 0,24 ml triethylamine 'en 191 mg ethyl-chloorcarbo-naat toe gevoegd. Na 3Q minuten roereii bij dezelfde temperatuur werd de verkregen suspensie behandeld met 50Q mg 2-guanidino-4- (2-aminoethylthiomethyl)_thiazool-dihydrochloride 3Q en 0,5 mg triethylamine," waarna het geheel -^snachts onder roeren op kamertemperatuur mocht komen. De vast stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuum ingedampt tot een olie, die door chromatografie op 40 g silicagel werd gezuiverd. Als elutiemiddel diende een mengsel van ethyl-35 acetaat en methanol (20:5). Verkregen werd 154 mg (32%) 2-guanidino-4-/2- (4-methylsulfonylbenzamido) ethyl thio-methyl7thiazool. Behandeling van hét produkt met 500 mg maleinezuur in aceton leverde 600. mg van hét monomaleaat 81 02 0 9 9 <' · v * - i · ' ..... · . .. . -8-. : ; in de vorm van kristallen- die na herkristallisatie uit methanol smolten bij 192-194°C (ontl.).
Analyse: berekend voor ci9H23°7S3N5: C = 43,08%, H = 4,38%, N = 13,22%.
5 ; Gevonden: C = 42,81%, H = 4,20%, N = 13,33%.
Voorbeeld 4-22
De methode van voorbeeld 3 werd herhaald onder gebruikmaking van andere carbonzuren van formule 3. De verkregen verbindingen, alsmede hun opbrengst en het sraelt-10 punt van hun zouten zijn in tabel A verzameld. Daarbij hebben de afkortingen de volgende betekenis: Bu = butyl,
Ph = fenyl, d = ontleding.
TABEL A
Yg Verbinding van formule 1, waarin X=S, n=2 en .
* R zout" ·. Sn»p«(°C) Opbr. ($) k —^qV-CN maleaat 175-176 80.2 - ____ -__- - 5 -^-400¾ maleaat 161-163' 87·^ .6 -CH=C(CH3)2 175-176d. 91 7 ”Jj 1 maleaat 212-2l4d. 43-3 8 ~^Qy.RHS02CH3 maleaat 197-198 35 9 —maleaat 183-185 63 { P^*I 1 " » ' I ' M I — 1 . _ 1 1 " i 10' —(5)—P . maleaat 175-177 71 8102099 • < * - % -9- *
Vb Verbinding van formule 1, waarin X=Sr n=2 en ^0, R i Zout 5ra.p.(°C) Opbr. ($) jCOOCH^ 11 ' maleaat 173-175 76 ~ COOCH^ 12 -/n> maleeat 181-183 55 _jV_______ 13 -^Q^-O-CQ-PL·. maleaat 207-209 34 14 CH^ maleaat 134-136 62.5 15 -CH=CH2 95-98d. 30.5 .
»—r maleaat 16 -\O/-0CH3' 1/2H20 154-156d. 58*5 ^-och3 17 -CH=CH-CH=CHCH3 179—lSOd. ‘ 8l.6 18 1 |j l8l-l82d· 72.8 19 ü U maleaat l68-170d. 66.3 81 0 2 0 9 9 ·. ' -10- u—*» ‘
— _____- ____________--· . * ________ I
Vb. Verbinding van formule 1, waarin X=s, n=2 en ^°* R .zout 3m.p. (°C) Opbr. ( f°) ' 20 -CH=CH-C00Bu 99-101d. 5k.k yT~t 1 · 25male - · i-' 21 -mY-NH aat l4l-i^5d. il.l t \—/ o/75H2Ó i' 22 \Q/ maleaat 179-181 39 M2 I __ . i.
Voorbeeld 23
Aan een suspensie van 500 mg 2-guanidino-4-£2~ (aminoïethylthiomethyl7thiazool-dihydrochloride in 5 ml droog dimethylformamide werd bij Ö°C ónder roeren 300 mg 5 p-nitroben zoy1chloride en 0,74 ml triethylamine toegevoegd.
De verkregen suspensie mocht *s'nachts onder roeren op kamertemperatuur komen. Daarna werd het oplosmiddel in • vacuum afgedampt en het residu onderworpen aan kolomchroma-tografie op 4Q g silicagel, waarbij een mengsel van ethyl-10. acetaat en methanol (volumevèrhouding 20 :51 als elutiemiddel diende. Dit leverde '614 mg (98%1 '2-guani.dino-4-^2- (4-nitro-benzamido).-ethylthiometh:yl7th.iazöol. Het monomaleaat vertoonde na het kristallisatie uit methanol een smeltpunt van 180-18-l°C (met sintering bij 170°Cl.
15. Analyse; berekend voor ci8H20l°7N6^2 : C “ 43,43%* H - 4,06%, N = 15,92%.
Gevonden: C = 43,0.8%, H = 4,14%, N = 16 ^76%.
Voorbeeld 24-34
De methode van voorbeeld 23 werd herhaald onder 2Q gebruikmaking van een ander carbonzuurchloride volgens formule 3. De verkregen produkten van formule 1, alsmede hun opbrengst en het smeltpunt van hun zouten zijn in tabel B verzameld.
8102099 V i# -11- \ .
TABEL· B ~
Verbinding van formule waarin X=S, n=2 en R zout ίϊπι·ρ· (°C) Opbr. ($) 24 -^qV-COOC-H3 maleaat 189-190 22.
25 -/- maleaat 188-189 ' 73*8 j
N '___;__I
26 jï—naftyl maleaat 175~177d· 89 r-π 151-152d.
27 —CEL 0-(0\ maleaat (sinteren 95 2 V/ _bijl^5°C) 28 —^Q>y maleaat 200-202d. 69*8 29 maleaat 182-I84d- 77*8 3° ——Cl maleaat 177-178 48.4 1 1 'mmm.mmimim «—————»* ΐι«...··ιΙ.ι ι··ι··ιιι «ι·« » I—· « ι —n— 1 1 Ί } 31 Π I maleaat 19l-l92d. 62.1 —]----1| Ϊ ι—t maleaat ' ! 32 -\OV0CH3 ïï2° l4l-l45d. 60.4 ! --------- 33 -CH=CH-Ph. maleaat 183-l85d. 55*5 34 Ν'(CH^)^ malea at ί' 188-190 21
1 -------- * ---- r - E I
81 02 09 9 . f -ς, ......
— -12-
Voorbeeld 35 · ·
Aan een mengsel van 800 mg 2-guanidino-4-/2-amino) ethylthiomethyl/thiazool, 132 mg mierezuur en 590 mg DCC in 15 ml droog dime thy 1 f ormamide werd onder roeren 5 0,8 ml triethylamine toegevoegd. Na 16 uur roeren bij kamer temperatuur werd de vaste stof afgefiltreerd en het filtraat in vacuum drooggedampt. Het olie achtige residu werd onderworpen aan chromatografie op een kolom van 70 g silicagel, r waarbij een mengsel van.ethylace.taat en methanol (volume-10 verhouding 20:5} als elutiemiddel diende. Dit leverde 706 mg mengsel van de vrije base en het carbonaat van 2-guanidino-4-/2- (formamido) -ethylthiomethyl/thiazool.
Het mengsel werd opgelost in methanol waarna koolzuurgas door de oplossing werd geleid. Door af dampen van het oplos-15- middel werd 720 mg (85%) van het carbonaat verkregen in de vorm van kristallen met smeltpunt 138-140°C.
Analyse: berekend voor .
H2Q: C = 30,41%, H = 4,82%. \
Gevonden: C =.30,55%, H =4,66%.'· 20. Voorbeeld 36 ' . Aan een oplossing van 70 mg natriummetaal in 5 ml ethanol werd bij 0°C onder roeren een oplossing van • 268 mg N-benzoylcysteamine in 5 ml ethanol toe ge druppeld, • waarna het mengsel 2 uren bij 0°C werd doorgeroerd. Vervol-25 gens werd een oplossing van 239'mg 2-guanidino-4-chloor- methylthiazool in 5 ml ethanol aan het mengsel toegedruppeld, dat daarna nog 15 uren bij kamertemperatuur werd doorge-roerd- Het reaktiemengsel' werd in vacuum geconcentreerd en daarna vermengd met aceton. Het onoplosbare materiaal 30 werd afgefiltreerd en het filtraat werd vermengd met maleinezuur in aceton. Dit leverde 414 mg 2-guanidino~4-(benzamidolethylthiomethyljthiazool-maleaat (91,4%1 in de vorm van kristallen met smeltpunt 200-202°C (ontl.)..
Voorbeeld 37 ‘ 35 De methode van'voorbeeld 36 werd herhaald met gebruik, van 273 mg N-nicotinoylcysteamine, waardoor 0,35 g (77,4%). 2-guanidino-4-/2-(nicoti.namidolethylthiomethyl7 thiazool-maleaat werd verkregen.
8102099 -13- .
Voorbeeld 38' . -
De methode van voorbeeld 3 werd herhaald onder gebruikmaking van 3,4,5-trimethoxybenzoezuur. Daarbij werd 2-guanidino-4-/2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)ethylthipmethyl7 5 thiazool-maleaat in een opbrengst van 66% verkregen in de . vorm van kristallen met smeltpunt 163-165°C (ontleding).
Voorbeeld 39
De methode van voorbeeld 3 werd herhaald met gebruikmaking van p-methylsulfonylbenzoezuur. Dit leverde 10 2-guanidino-4-/2- (4-methylsulfonylbenzamido)'ethylthiomethyl7 thiazool-hydrochloride in de vorm van kristallen met smeltpunt 196-19 8°C.
Voorbeeld 40.
Aan een oplossing van 607 mg l-chloor-3-/S-(aceet-15 amido)ethylthiq7-2-propanon in 25 ml absolute ethanol werd 320 mg guanylthioureum toegevoegd waarna het mengsel 3 uren onder roeren en terugvloeigkoêling werd gekookt. Na afkoelen werd het reaktiemengsel vermengd met 1,5 ml triethylamine en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd onderworpen 20 aan chromatografie op een kolom van 25 g silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (vol.verhouding 20:51 als elutiemiddel werd gebruikt. Het eluaat werd geconcentreerd tot 196 mg 2-guanidino-4-/2-(aceetamido) ethylthiomethyl7thiazool, dat identiek was aan het produkt 25' van voorbeeld 14. De opbrengst was 25%.
Bereiding van l-chloor-3-/2-(aceetamido)ethyl-thio7-2-propanon:
Aan een oplossing van 6(T7 mg 2-aceetamidoethaan-thiol in 25 ml absolute ethanol werd 2 g Amberlite IR4B 30 (OH-typel toegevoegd. Het verkregen mengsel werd op 0°C
gekoeld, vermengd met 908 mg 1,3-dichlooracetpn, 1 uur bij Q°C doorgeroerd, waarna het *s nachts bij 3-5°C mocht hlijven staan. De hars werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuum geconcentreerd bij een temperatuur beneden 35 35°C. Het olieachtige residu werd onderworpen aan chroma tografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volumeverhouding 20:5) als elutiemiddel diende. Het eluaat werd in vacuum geconcen- 81 02 0 9 9 • · -5· AÏ • , -14- " treerd, hetgeen 607 mg (52%) l-chloor-3-Z2-(aceetamido) e thy 1 thio7~ 2 -propanon in de vorm van een olie op leverde.
NMR, CDC13: 1/98 (3Hs)/ 2,65 (2Ht, J=7 Hz), 3,45 (2Hs)/ 4,28 (2Hs), 6,22 (1H brs).
5 ' Voorbeeld' 41 • Aan een suspensie van 30 g 2-guanidino-4-/2-(amino) ethylthiomethyl/thiazool-dihydrochloride en 13 g Ν,Ν-dimethylformamide-dimethylacetaal in 550 ml droog tetrahydrofuran werd 30 g trifethyl amine toegevoegd. Het 10 mengsel werd 5 uren onder roeren en terugvloeikoeling ge- . kookt en daarna in vacuum geconcentreerd. Het residu werd vermengd met 300 ml 10%‘s kaliumcarbonaatoplossing en 3 dagen bij. kamertemperatuur döorgeroerd. Daarna werd het . mengsel geneutraliseerd op pH=7 met verdund zoutzuur en 15 gechromatografeerd over een kolom Amberlite IRC-50 (H+-type). Als elutiemiddel diende 10%1s ammonia. Het eluaat werd in vacuum geconcentreer en leverde 11,6 g 2-guanidino- 4-/2- (formamido). ethylthiomethyl7thiazool in de vorm van een viskeuze olie. De olie werd opgelost in aceton en vermengd 20 met een oplossing van 11'g maleinezuur in aceton, waardoor 15,3 g ruw maleaat in kristalvorm werd verkregen. Door herkristallisatie uit ethanol bleef 11,8 g monomaleaat ' met smeltpunt 146-148°C over. Opbrengst 32%.
Analyse: berekend voor CgH^NgC^.C^H^O^: 25 C = 38,39%, R = 4,56%, N = 18,66%, S = 17,08%.
Gevonden: C = 38,58%, H = 4,47%, N = 18,45%, S = 16,74%.
Vootbeeld 42 ’
Aan een oplossing van 7,2 g 2-guanidino-4-^2-30 (4-nitrobenzamido) ethylthiomethyljthiazool-monomaleaat in • 2Q0 ml 50%!s azijnzuur werd bij kamertemperatuur 89 ml 20%1s waterige titaantrichloride-oplossing toegevoegd, waarna het mengsel 45 minuten bij kamertemperatuur werd doorgeroerd. Na alkalisch maken met 10%1s natronloog werd 35 het mengsel geextraheèrd met ethylacetaat. Het neergeslagen harsachtige materiaal werd. opgelost in methanol en daarna met de ethylacetaatlaag gecombineerd. Het mengsel werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcen- 8102099 -15- treerd. Het residu werd onderworpen, aan chromatografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volumeverhouding 20:5} als elutiemiddel diende. Het eluaat werd geconcentreerd tot een olie die behan-5 deld werd met 4,6 g.maleinezuur in aceton. Het verkregen ruwe maleaat werd gekristalliseerd uit ethanol waardoor 3,1 g (46%) 2-guanidino-4“Z2-(4-aminoben2amido}ethylthio-methyl7thiazool-monomaleaat met smeltpunt 171-172°C (ontleding) werd verkregen.
10 Analyse: berekend voor C24Hi8N6OS2: C ~ 46'34%'· H = 4,75%, N = 18,02%, S = 13,75%.
Gevonden: C = 46,35%, H = 4,82%, N = 17,63%, S = 13,55%.
Voorbeeld: 43 15 Aan een oplossing van 7,8 g N-carbobenzoxy-γ- aminoboterzuur in 200 ml droog tetrahydrofuran werd bij -10°C 3,4 g triethylamino en 3,1 g methyl-chloorcarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij dezelfde temperatuur doorgeroerd. Daarna werd 7,0 g triethylamine en 10 g 20 2-guanidino-4-/2-(amino)ethylthiomethyl/thiazool-dihydro-' chloride toegevoegd en werd het mengsel een nacht bij kamertemperatuur doorgeroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en goed gewassen met tetrahydrofuran. Het filtraat werd met de wasvloeistoffen gecombineerd en in vacuum geconcen-25 treerd. Het residu werd vermengd met 50 ml 30%’s broomwater-stofzuur in azijnzuur en 12 uren bij kamertemperatuur doorgeroerd. Het reaktiemengsel werd verdund met 1 liter droge ether. Het verkregen hygroscopische' neerslag werd snel afgefiltreerd, opgelost in 50 ml water en geneutraliseerd 30 met vast natriumcarhonaat. De 'oplossing werd in vacuum drooggedampt. Het residu werd geextraheerd met ethanol waarna het extract werd geconcentreerd tot 3,0 g viskeuze olie. De olie werd behandeld met een oplossing van 3,0 g maleinezuur in ethanol en leverde toen 1,5 g 2-guanidino- . .
35 4-/2- (4-aminobutyramido).ethylthiomethyl7~thiazool-mono- maleaat. Na herkristallisatie uit 95%'s ethanol had dit een smeltpunt van 87-89°C.
Analyse: berekend voor 20^^0^. 1/2 81 0 2 0 9 9 V .
-16- ·. .
H20: C = 40,92%, H = 5,24%,-N = 15,07%, S = 11,50%.
Gevonden: C = 40,30%, H - 5,19%, N = 15,22%, S = 11,86%.
.. Voorbeeld 4 4 5 Aan een oplossing van 4,72 mg 2-guanidino-4- (3-aminopropyl)-thiazool (Amerikaans octrooischrift 4.165. · 3771 en'0,8 ml triethylamine in 8 ml droog dime thy 1 £ ormami de werd bij -20°C 500 mg nicotinoylchloride-hydrochloride toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur 10 doorgeroerd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd vermengd met 3 ml water en alkalisch gemaakt met een 5%? s natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd, goed gewassen met water en gedroogd.
Dit ruwe produkt werd behandeld met een oplossing van 15 300 mg maleinezuur in methanol en verdund met ace ton, waar door 300. mg 2-guanidino-4-Z.3- (nicotinamido) propyl7thiazool-monomaleaat werd verkregen. Na herkristailisatie uit ethanol had dit een smeltpunt van 176°C (ontleding).
Analyse: berekend voor . C^H^O^: C = 20 48,56%, H = 4,79%, N = 19,99%, S = 7,63%.
Gevonden:. C = 48,31%, H = 4,59%, N = 19,73%, S = 7,80%. .....
• Voorbeeld 45
Aan een oplossing van natriumhydride (590 mg 25 50% * s suspensie in minerale olie), in 20 ml absolute ethanol werd bij -20°C een oplossing van 733 mg 2-aceetamidoethaan-thiol in 3 ml absolute ethanol toegedruppeld waarna het . mengsel 10 minuten bij -20°C werd doorgeroerd. Vervolgens werd 1,88 g vast 2-guanidino-4-chloormethylthiazool-hydro-30 chloride (Amerikaans octrooischrift 4.165.377) toegevoegd en werd het mengsel nog .1 nacht bij kamertemperatuur door-geroerd. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met ethanol. Het fil'traat werd met de was vloeistoffen gecombineerd en in vacuum drooggedampt. Het residu werd 35 onderworpen aan chromatografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volume-verhouding 20:5). als elutiemiddel diende. Het eluaat werd in vacuum geconcentreerd tot 1,5 g olie van 2-guanidino-4- 8102099 V* '* -17- /2-(aceetaiaido) ethylthiomethyï7thiazool. De opbrengst was 89%.
Voorbeeld 46-50.
Op de wijze van voorbeeld 3 werden enkele ver-5 bindingen van formule 1 met n=3 en X=S bereid. Deze verbindingen zijn te zamen met het smeltpunt en de opbrengst in tabel C verzameld.
• TABEL' C
2^* n R zdut ijm.p. (°C) Opbr.(^) 4T 3 —/q\ Monomaleaat- 176-179d. 65*1 .
j/ 47 3 -CH " 158-159 74.4 i J * 48 3 H n 127-129 39*8 49 4 Monomaleaat 135-137 33*3 5-0 4 CH^ " ldO-162 55· 8
1 I
810 209 9
Claims (11)
- 2. Derivaten volgens conclusie 1, waarin n ee.n geheel getal 2-3 is, R een fenyIgroep voorstelt, desgewenst 1-3 maal gesubstitueerd door halogeen, cyaan, nitro, amino, C2_C10 dialkylamino, tetrazolyl, hydroxyl, C^-Cg alkoxy / 20 benzoyloxy, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, C^-Cg alkyl sulfonyl, C^-Cg alkaansulfonamido en/of C^-Cg alkanoyl, .terwijl X een thiagroep voorstelt.
- 3. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n een geheel getal van 2-3 is, R een heterocycli- 25 sche groep met 5 ringatomen voorstelt, die desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, C^-Cg alkyl of fenyl, terwijl X een thiagroep voorstelt.
- 4. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk-, dat n een geheel getal van 2-3 is, R een heterocycli- 30 sche groep met 6 ringatomen voorstelt die desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, C^-Cg alkyl óf fenyl, terwijl X een thiagroep vöorstelt.
- 5. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk., dat n een geheel getal van 2-3 is, R een waterstof- 35 atoom, een C^-Cg alkylgroep (desgewenst gesubstitueerd door cyaan, amino of fenoxy), een C^-Cg cycloalkylgroep, een C2“C^ alkenylgroep (desgewenst gesubstitueerd door fenyl of 81 0 2 0 99 ’ -19- C2-C7 alkoxycarbonyll of een C^-C^ alkadienylgroep voor— stelt, terwijl X een thlagroep voorstelt. .
- 6. Derivaten volgens conclusie· 5f namelijk. 2-guanidino^4-/2-(formamidol ethyl thiomethyl/thiazool, 5 2-guanidino-4-/2.- (aceetamido).ethylthiomethyl7thiazool, 2^guanidino-4-/3-(formamidol propyl thiomethyl/thiazool en 2-guanidino-4-/3rt4.aceetaiaidolpropylthiomethyl/thiazool.
- 7. Derivaten volgens conclusie 4, namelijk. 2-guanidino-4-/2—(nicotinamidolethylthiomethyl/thiazool en 10 2-guanidino-4-/3.- (nicotinamidolpropylthiomethylj thiazool.
- 8. Derivaten volgens conclusie 2, namelijk. 2-g.uanidino-4-/2r- (henzamidolethylthiomethyl/ thiazool, 2-guanidino-4-/2- (4-sulf amoylhénz amidol ethy Ithi'omethy l/thia-zool, 15 2-guanidino-4~/2- (4-aminoben zamido).ethylthiomethvl7thiazool, 2-guanidino-4-/2- (3-aminohenzamidol ethylth.iometh.yl7thiazool, en 2-guanidino-4-/2- (4- (Nl-tetrazolylbenzamidolethylthiomethyjy —thiazool.
- 9. Derivaten volgens conclusie 3, namelijk 2-guanidino-/2- (2-thi.ofeencarboxamido) ethylthiomethy 17thiazool en 2-guanidino-4-/2 - (2 -furancarboxamido}. e thy 1 thi ome thy IJ thiazool .
- 10. Werkwijze voor het bereiden van geneeskrach tige verbindingen, met het kenmerk., dat de deriyaten van formule 1 eri hun zuur additie zouten worden bereid op een yoor analoge verbindingen Bekende wijze.
- 11. Geneesmiddel met werking tegen maag- en 30 darmzwereri of histamine receptor antagonistwerking, met het kenmerk, dat zij een derivaat volgens conclusie 1 of een zuuradditiezout daarvan als werkzame stof bevatten.
- 12. Werkwijze voor het bereiden yan een geneesmiddel tegen maag- en darmzweren of met histamine Hj recep-' 35 tor antoganistwerking, met het kenmerk, dat men een derivaat van formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 81 02 09 9 • · _* .p1*" - . ' ,. NH=C-NH_ - I 2 NH - 'X - ! - -SF·· A .1=^ . ' CH X(CHj NH-CO-R HN=C-NH_ - I 2 . NH 7 ς^Ν HCOOH · . . I I (Route A}^ ; - ~ εν'οΗ2>Λ ; 3 : A : Γ HN=C-NH0 -Xj 2 HN=C-NH · NH j 2 : NH n ? ? HS (CH„) NHCOR 5 1 -- H L_1 s^N 1 'CR -B (Route B)(X=S) j j ~'CH„X(CHJ NHCOR . 2 v 2'n HF=C-NH2 A-CH COCH S(CH ) “NHCOR ?' A ‘ „ _£_^_2 n_ 4 , (Route C)(X=S) '· . S=C-NH2 / _ts(CH2)nNH2l2 ' RCOOH._^ 4s(C^)ftNHCORJ2 .-. ' * 9 i , : ' . NaBHI). HS(CR2)r NHCOR f , A-CH COCH -A + HS (CH ) NHCOR ƒ22 2 n ' ( lo. S { - --I · I ' _. ACH2C0CH2S(CH2)nNHC0R J 81 0 2 0 9 9
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14494680A | 1980-04-29 | 1980-04-29 | |
US14494680 | 1980-04-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8102099A true NL8102099A (nl) | 1981-11-16 |
Family
ID=22510873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8102099A NL8102099A (nl) | 1980-04-29 | 1981-04-28 | 2-guanidinothiazool-derivaten met farmacologische werking. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS574977A (nl) |
AR (1) | AR231538A1 (nl) |
AU (1) | AU540239B2 (nl) |
BE (1) | BE888602A (nl) |
CH (1) | CH646964A5 (nl) |
DE (1) | DE3116890A1 (nl) |
DK (1) | DK188881A (nl) |
ES (1) | ES8206501A1 (nl) |
FR (1) | FR2481280A1 (nl) |
GB (1) | GB2076397B (nl) |
IE (1) | IE51151B1 (nl) |
IL (1) | IL62747A (nl) |
IT (1) | IT1146750B (nl) |
NL (1) | NL8102099A (nl) |
NZ (1) | NZ196923A (nl) |
SE (1) | SE452462B (nl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2531705B1 (fr) * | 1982-08-13 | 1986-12-05 | Sanofi Sa | Amidobenzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4501747A (en) * | 1982-05-10 | 1985-02-26 | Sanofi | Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same |
JPS59104370A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-16 | Kotobuki Seiyaku Kk | チアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
EP0123741A1 (en) * | 1983-04-26 | 1984-11-07 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-Guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof |
US4680300A (en) * | 1985-01-10 | 1987-07-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-inflammatory guanidines |
US4837316A (en) * | 1985-08-29 | 1989-06-06 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action |
EP0385525B1 (en) * | 1989-03-03 | 1994-04-13 | Akzo Nv | Aminoethylthiazole and aminoethyloxazole derivatives. |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA782129B (en) * | 1977-04-20 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Hertocyclic derivatives |
US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
DE2961923D1 (en) * | 1978-01-18 | 1982-03-11 | Ici Plc | Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
ATE6156T1 (de) | 1978-10-16 | 1984-02-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Verzweigtkettige heterozyklische guanidinderivate mit antisekretorischer wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und die genannten derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US4309435A (en) * | 1978-10-16 | 1982-01-05 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP0014057B1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
PH16099A (en) * | 1979-03-06 | 1983-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them |
GR71929B (nl) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
JPS5754177A (ja) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Chikanchiazoorujudotai |
JPS57102852A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Shionogi & Co Ltd | Dicarboxylic acid diamide |
-
1981
- 1981-04-24 NZ NZ196923A patent/NZ196923A/xx unknown
- 1981-04-28 DE DE19813116890 patent/DE3116890A1/de not_active Ceased
- 1981-04-28 NL NL8102099A patent/NL8102099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-04-28 ES ES501736A patent/ES8206501A1/es not_active Expired
- 1981-04-28 FR FR8108468A patent/FR2481280A1/fr active Granted
- 1981-04-28 BE BE0/204631A patent/BE888602A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-28 SE SE8102683A patent/SE452462B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-28 JP JP6473981A patent/JPS574977A/ja active Granted
- 1981-04-28 DK DK188881A patent/DK188881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-29 IT IT67585/81A patent/IT1146750B/it active
- 1981-04-29 GB GB8113289A patent/GB2076397B/en not_active Expired
- 1981-04-29 CH CH279381A patent/CH646964A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 IL IL62747A patent/IL62747A/xx unknown
- 1981-04-29 AU AU69966/81A patent/AU540239B2/en not_active Ceased
- 1981-04-29 IE IE956/81A patent/IE51151B1/en unknown
-
1984
- 1984-01-01 AR AR23153884D patent/AR231538A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE8102683L (sv) | 1981-10-30 |
AU6996681A (en) | 1981-11-05 |
JPS574977A (en) | 1982-01-11 |
NZ196923A (en) | 1983-12-16 |
GB2076397A (en) | 1981-12-02 |
BE888602A (fr) | 1981-10-28 |
IT8167585A0 (it) | 1981-04-29 |
ES501736A0 (es) | 1982-08-16 |
ES8206501A1 (es) | 1982-08-16 |
CH646964A5 (de) | 1984-12-28 |
IE51151B1 (en) | 1986-10-15 |
IL62747A0 (en) | 1981-06-29 |
DK188881A (da) | 1981-10-30 |
IL62747A (en) | 1984-10-31 |
AU540239B2 (en) | 1984-11-08 |
FR2481280A1 (fr) | 1981-10-30 |
IE810956L (en) | 1981-10-29 |
SE452462B (sv) | 1987-11-30 |
FR2481280B1 (nl) | 1983-10-28 |
JPH027952B2 (nl) | 1990-02-21 |
IT1146750B (it) | 1986-11-19 |
GB2076397B (en) | 1984-02-08 |
DE3116890A1 (de) | 1982-03-04 |
AR231538A1 (es) | 1984-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69418704T2 (de) | Anthranilsäure derivate | |
US4248880A (en) | Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives | |
CH660731A5 (de) | Aminderivate und deren salze. | |
KR20010075268A (ko) | 시아노페닐 유도체 | |
DD201589A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen | |
CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
US4433154A (en) | Bis(carboxamide) derivatives | |
NL8102099A (nl) | 2-guanidinothiazool-derivaten met farmacologische werking. | |
EP0492178B1 (en) | Naphthoic acid derivative | |
PL125882B1 (en) | Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles | |
JPS59118765A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
DE4038335A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel | |
US4153629A (en) | 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracene N-oxide | |
US3740409A (en) | 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-heterocyclic-thioacetamides | |
US3072649A (en) | S-tmalkoxycinnamamide derivatives | |
US4810715A (en) | Imidazoyl-substituted thiomethylpyridine derivatives, method of administration thereof and medicaments containing them | |
US5166162A (en) | Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds | |
JPH05262761A (ja) | アリールアルキルアミン誘導体 | |
US3682933A (en) | Derivatives of benzoxazoline-2-one | |
DE2737407A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate | |
US3898335A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting gastric acid secretion | |
US3826791A (en) | Heterocyclic amides of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid 1,1-dioxide and process for their production | |
US3072648A (en) | X-phenyl-s | |
US4624959A (en) | N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents | |
US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |