KR100292363B1 - 티아졸리딘디온유도체,그의제조방법및용도 - Google Patents

티아졸리딘디온유도체,그의제조방법및용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 탁월한 혈당강하 및 혈중지방 강하작용을 보이는 새로운 티아졸리딘디온 유도체를 제공하는 것이다. 하기 일반식으로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그 염은 신규하고 탁월한 혈당 강하 및 혈중 지방 강하 작용을 보인다:
[상기 식중, n은 정수 1 내지 3을 나타내고 ; A는 고리성분 원자로서 하나 이상의 질소원자를 가지며, 질소에 인접한 탄소원자를 통해서 결합하며, 치환될 수도 있는 방향족 5 원 헤테로시클릭고리 잔기를 나타내고 ; ..... 는 단일 또는 이중결합이다.]

Description

[발명의 명칭]
티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조방법 및 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 약학적 용도를 위한 혈당 강하 및 혈중 지방 강하(hypolipidemic) 활성을 가지는 새로운 티아졸리딘디온 유도체와 그것을 포함하는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.
전통적으로, 다양한 비구아니드 화합물과 술포닐우레아 화합물은 당뇨병 치료제로서 이용되어 왔다. 그러나, 비구아니드 화합물은 젖산 산성혈액증을 유발하기 때문에 현재에는 거의 사용되지 않으며, 술포닐우레아 화합물은 그들의 강력한 혈당 강하 작용으로 인해 종종 심각한 저혈당증을 유발하므로 사용시 특별한 주의를 요한다. 이와 같은 결점이 없는 혈당 강하 및 혈중 지방 강하 활성을 가진다고 알려진 티아졸리딘디온 유도체가 있다.
예를 들면, 일본국 특허 공고 공보 제 57635 / 1987 호에는 5 위치에 (치환된-3-피리딜) 메틸기를 가지는 일련의 5-[(2-알콕시-5-피리딜) 메틸]- 2, 4-티아졸리딘디온 유도체가 기재되어 있다.
본 발명자들은 강력한 혈당 강하 및 혈중 지방 강하 활성이 있는 5-[(치환된 -3-피리딜) 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온 유도체를 조사하였고, 그의 활성이 피리딘 고리에 대한 치환체로서, 고리 성분 원자로서 질소 원자를 하나 이상 포함하고 질소 원자에 인접한 탄소 원자를 통해서 결합하며 치환될 수 있는 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기 (heterocyclic ring residue) 를 가지는 알콕시기를 도입함으로써 현저하게 증가된다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 1 내지 4의 내용을 특징으로 한다 :
1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체 또는 약리적으로 허용 가능한 그의 염 :
[상기 식중, n은 정수 1 내지 3을 나타내고 ; A는 고리 성분 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 가지고, 질소 원자에 인접한 탄소 원자를 통해서 결합하며, 치환될 수도 있는 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기를 나타내고 ; ..... 는 단일 또는 이중 결합이다.]
2. 활성 성분으로서, 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체 또는 약리적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 약학적 조성물.
3. 하기 일반식 (Ⅱ)는 표시되는 이미노티아졸리딘은 화합물을 가수분해함을 특징으로 하는, 하기 일반식 (Ⅰ-1)로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 :
[상기 식중, 각 기호는 상기 정의와 동일하다.]
4. 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 2, 4 - 티아졸리딘디온을 축합시키고, 필요에 따라 생성 화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 :
[상기 식중, 각 기호는 상기 정의와 동일하다.]
상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅰ-1), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 대하여, n은 정수 1 내지 3이 될 수 있지만, 정수 2 또는 3 이 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)로 표현된 화합물에서, ..... 가 단일 결합인 것은 일반식 (Ⅰ-1)로 구체적으로 표시되었고, 이중 결합인 것은 하기 일반식 (Ⅰ-2)로 구체적으로 표시된다 :
[상기 식중, 각 기호는 상기 정의와 동일하다.]
일반식 (Ⅰ)의 화합물에 관하여, 일반식 (Ⅰ)에서 ..... 부분에 단일 결합을 가지는 것이 바람직하다.
일반식 (Ⅰ), (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 관하여, 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기인 A는 하기와 같이 정의된다 : ① 5 원 고리이다. ② 고리 성분 원자로서 질소 원자를 하나 이상 가지는 헤테로시클릭 고리이다. ③ 고리 성분 원자로서 2 개 이상의 질소 원자와 산소 및 황 원자와 같은 질소 이외의 헤테로 원자를 가질 수 있다. ④ 고리는 불포화 결합을 가지는 방향족 고리이다. ⑤ 질소 원자에 인접한 탄소 원자를 통하여 결합한 기이다. ⑥ 그의 고리의 어떤 위치에서도 치환될 수 있다. 이 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기인 A으 예로는 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1, 2, 3-트리아졸-4-일, 1, 2, 4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴, 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴) 및 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴)이 있다.
이 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기는 그 고리의 어느 위치든지 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 그러한 치환체로는, 예를 들면 그 자신의 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리 잔기 및 탄화수소 잔기가 있다.
상기 탄화수소 잔기는 지방족 탄화수소 잔기, 지방족 고리 탄화수소 잔기, 지방족 고리 - 지방족 탄화수소 잔기, 아릴 - 지방족 탄화수소 잔기 및 방향족 탄화수소 잔기를 포함한다. 상기 지방족 탄화수소 잔기는 탄소 원자를 1 내지 8 개 가지는 것을 포함하는데, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차부틸, 삼차부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 삼차펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸과 같은 탄소 원자 1 내지 8 개를 가지는 포화 지방족 탄화수소 잔기, 및 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-헥센일, 3-헥센일, 2, 4-헥사디엔일, 5-헥센일, 1-헵텐일, 1-옥텐일, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1 -헥신일, 3-헥신일, 2, 4-헥사디인일, 5-헥신일, 1-헵틴일 및 1-옥틴일과 같은 탄소 원자 2 내지 8 개를 가지는 불포화 지방족 탄화수소 잔기를 포함한다. 상기 지방족 고리 탄화수소 잔기는 탄소 원자 3 내지 7 개를 가지는 것, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 탄소 원자 3 내지 7 개를 가지는 포화 지방족 고리 탄화수소 잔기, 및 1-시클로펜텐일, 2-시클로펜텐일, 3-시클로펜텐일, 1-시클로헥센일, 2-시클로헥센일, 3-시클로헥센일, 1-시클로헵텐일, 2-시클로헵텐일, 3-시클로헵텐일 및 2, 4-시클로헵타디엔일과 같은 탄소 원자 5 내지 7 개를 가지는 불포화 지방족 고리 탄화수소 잔기를 포함한다. 상기 지방족 고리 - 지방족 탄화수소 잔기는 상기 언급된 지방족 고리 탄화수소 잔기와 지방족 탄화수소 잔기의 결합으로 생성되는, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜텐일메틸, 3-시클로펜텐일메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥센일메틸, 3-시클로헥센일메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸 및 시클로헵틸에틸과 같은 탄소 원자 4 내지 9 개를 가지는 것을 포함한다. 상기 아릴 - 지방족 탄화수소 잔기는 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 1-페닐프로필과 같은 탄소 원자 7 내지 9 개를 가지는 페닐알킬, 및 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸 및 β-나프틸에틸과 같은 탄소 원자 11 내지 13 개를 가지는 나프틸알킬을 포함한다. 상기 방향족 탄화수소 잔기는 페닐 및 나프틸 (α-나프틸, β-나프틸)을 포함한다.
상기 기재된 헤테로시클릭 고리 잔기는 고리 성분 원자로서 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 비탄소 원자를 포함하고 탄소를 통해서 결합한 5 또는 6 원 고리기이다. 그러한 헤테로시클릭 고리 잔기는 티에닐 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (2-푸릴, 3-푸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴) 및 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴)과 같은 방향족 헤테로 시클릭 고리 잔기, 및 피페리딘일 (2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-피페리딘일), 피롤리딘일 (2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일), 모르폴린일 (2-모르폴린일, 3-모르폴린일) 및 테트라히드로푸릴 (2-테트라히드로푸릴, 3-테트라히드로푸릴)과 같은 포화 헤테로시클릭 고리 잔기를 포함한다.
상기 기재된 탄화수소 잔기 또는 헤테로시클릭 고리 잔기는 어느 위치에서나 치환될 수 있다. 탄화수소 잔기가 지방족 고리 잔기를 가지거나 포화 헤테로시클릭 고리 잔기일 경우에는, 그것은 질소 원자를 비롯하여, 그의 고리상에 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)를 1 내지 3 개를 가질 수 있다. 탄화수소 잔기가 방향족 탄화수소 잔기를 포함하거나 방향족 헤테로시클릭 고리 잔기일 경우에는, 그것은 헤테로 원자를 제외한, 그의 고리상에 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다. 이러한 치환체의 예로는 할로겐 (불소, 염소, 요오드), 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 것), 저급 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸과 같은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 것), 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐과 같은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 것) 및 저급 알킬티오기 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 이소프로필티오와 같은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가지는 것)가 있다.
A로 표시된 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기가 그것에 대한 치환체로서 두 개 이상의 탄화수소 잔기를 가질 경우 (이때, 탄화수소 잔기는 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리상에 상호 인접하게 위치한다), 그들은 서로 결합하여 축합된 고리를 형성할 수 있다. 이것은 2 개의 탄화수소 잔기가 서로 결합하여 3 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 디 - 선형 (di - linear) 탄화수소 잔기를 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 상기 선형 탄화수소 잔기는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2- 및 -CH=CH-CH2CH2CH2- 를 포함한다.
A로 표시된 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기중에, 하기 화학식으로 표시되는 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 더 바람직하다 :
[상기 식중, R1은 수소나 치환될 수 있는 탄화수소 잔기 또는 헤테로시클릭 고리 잔기를 나타내고 ; R2는 수소나 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 저급알킬기를 나타내며 ; R3및 R4는 각각 수소나 치환될 수 있는 탄화수소 잔기를 나타내고, R3및 R4는 서로 결합하여 축합된 고리를 형성할 수 있으며 ; X 는 산소 원자나 황 원자를 나타낸다.]
R1로 표시되는 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭 고리 잔기 및 이들에 대한 치환체의 예로는, 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기에 대해 상기에서 구체적으로 예시한 바와 동일한 탄화수소 잔기, 헤테로시클릭 고리 잔기 및 이들에 대한 치환체가 있다.
R2로 표시된 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차부틸, 삼차부틸 및 펜틸과 같은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 있으며, 탄소수 1 내지 3 개가 바람직하다. 이러한 알킬기는 어느 위치에도 히드록실기를 가질 수 있으나, α- 위치가 바람직하다.
R3또는 R4로 표시된 탄화수소 잔기 및 그것에 대한 치환체의 예로는, 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기에 대해 상기에서 구체적으로 예시한 바와 동일한 탄화수소 잔기 및 그것에 대한 치환체가 있다. R3및 R4는 서로 결합하여 축합된 고리를 형성할 수 있는데, 이것은 상호 인접한 위치에 치환체로서 두개의 탄화수소 잔기를 가지는 방향족 5 원 헤테로시클릭 고리 잔기로 형성된 축합 고리와 동일하다.
일반식 (Ⅰ)로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체는 산성 및 염기성 염을 포함하여, 그의 티아졸리딘 고리상에 산성 질소 및 피리딘 고리를 가지는 화합물이다. 티아졸리딘디온 유도체 (Ⅰ)의 염기성 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 알루미늄염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 금속염을 포함한다. 산성염의 예는 염산염, 황산염 및 브롬화수소산염과 같은 무기산염, 및 메탄술폰산염과 타르타르산염과 같은 유기산염을 포함한다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 약리적으로 허용 가능한 그의 염은 혈당 강하 작용을 나타내며, 사람을 포함한 포유류에서 당뇨병 치료제로서 그 자체로, 또는 공지의 약리적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 충전제 및 기타 다른 첨가제와 혼합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 약리적으로 허용 가능한 그의 염은 또한 인슐린 저항성을 개선시키는 활성을 나타내며, 혈압 강하제 (hypotensor) 로도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 낮은 독성을 가지고 있다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물을 생쥐에게 4 일 동안 15㎎/㎏ 으로 경구 투여하였을 때, 대조군과 비교해볼때, 체중이나 간무게에서 아무런 변화가 발생하지 않았다. 실시예 2, 5 및 6 에서 제조된 각 화합물을 경구로 100㎎/㎏ 또는 복강내 주사로 50㎎/㎏ 이 투여되었을때 죽는 것은 없었다.
투여의 방식에 대하여, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 미소캡슐 포함), 분말, 과립 및 기타 다른 형태로 보통 경구용으로 사용될 수 있으나, 주사용 제제, 좌약, 환약 및 기타 다른 형태로는 경구 투여될 수 없다. 1회 투여량은 성인의 경우, 경구 투여로 0.05 내지 10㎎/㎏ 이며, 하루에 1 내지 3 회가 바람직하다.
다음에, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 제조 방법을 설명한다.
화합물 (Ⅰ-1)은 화합물 (Ⅱ)의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화합물 (Ⅱ)의 가수분해는 물 및 무기산의 존재하에 적당한 용매중에서 수행될 수 있다. 그러한 용매의 예는 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올), 디메틸술폭시드, 술폴란 및 그 혼합물을 포함한다. 무기산은 염화수소산, 브롬화수소산 및 황산을 포함하며, 사용량은 화합물 (Ⅱ)의 단위 몰당 0.1 내지 20 몰이며, 0.2 내지 10 몰이 적당하다. 물은 화합물 (Ⅱ)에 비해 상대적으로 과량으로 첨가된다. 이 반응은 일반적으로 반응 온도 60 내지 150℃ 의 따뜻하거나 가열된 상태에서 수행된다. 가열 시간은 일반적으로 수시간 내지 수십시간이다.
상기 수득한 티아졸리딘디온 유도체 (Ⅰ) 또는 그의 염은 보통의 농축, 감압 농축, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
본 방법의 출발 물질로 사용되는 이미노티아졸리딘온 (Ⅱ)는, 예컨대 아래와 같이 제조될 수 있다 :
[상기 반응식중, 화학식 (VⅢ)의 Y 는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타내고 ; 화학식 (VⅡ) 및 (VⅢ)의 Z 는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸과 같은 탄소 원자 1 내지 4 개를 가지는 저급 알킬기를 나타내고 ; 나머지 기호는 상기 정의와 동일하다.]
화합물 (Ⅳ)의 화합물 (Ⅴ) 형성 반응은, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에서 화합물 (Ⅳ)와 2-클로로-5-니트로피리딘을 축합시킴으로써 수행된다. 이 반응은 N, N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매중에서 -20 내지 60℃ 에서 수행된다. 그 다음에, 화합물 (Ⅴ)의 화합물 (Ⅵ) 형성 반응은, 예컨대 촉매로서 팔라듐-탄소로 통상의 방법에 의해 화합물 (Ⅴ)를 촉매적으로 환원시키거나, 아연 또는 철 및 아세트산으로 통상의 방법에 의해서 화합물 (Ⅴ)를 환원시킴으로써 쉽게 수행될 수 있다. 화합물 (Ⅵ)은 순수한 생성물로서 분리될 수 있거나, 또는 분리나 정제없이 다음 공정에서 반응될 수 있다. 화합물 (Ⅵ)의 화합물 (Ⅷ) 형성 반응은 메어바인 (Meerwein) 아릴화 반응에 의해 수행될 수 있는데, 거기서 화합물 (Ⅵ)은 할로겐화수소 (HY)의 존재하에 디아조화되고, 그 뒤 구리 촉매 (예컨대, 산화구리 (Ⅰ), 산화구리 (Ⅱ), 염화구리 (Ⅰ), 염화구리 (Ⅱ), 브롬화구리 (Ⅰ), 브롬화구리 (Ⅱ)의 존재하에 아크릴산 또는 이의 에스테르 (Ⅶ)와 반응한다. 화합물 (Ⅷ)은 크로마토그래피 등에 의해서 정제될 수 있으나, 분리 또는 정제없이 다음 공정에서 반응될 수 있다.
화합물 (Ⅷ)은 그 뒤 티오우레아와 반응하여 화합물 (Ⅱ)를 산출한다. 이 반응은 보통 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올), 디메틸술폭시드, N, N-디메틸포름아미드 또는 술폴란과 같은 용매중에서 수행된다. 반응 온도는 보통 20 내지 180℃ 이고, 50 내지 150℃ 가 바람직하다. 사용되는 티오우레아의 양은 화합물 (Ⅷ) 단위 몰당 1 내지 2 몰이다. 이 반응이 진행됨에 따라, 할로겐화 수소가 부산물로 생성되고 ; 이것을 포집하기 위해서, 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨과 같은 탈산제를 첨가할 수 있다. 사용되는 탈산제의 양은 화합물 (Ⅷ) 단위 몰당 1 내지 1.5 몰이다. 이 반응은 결국 화합물 (Ⅱ)를 생성하고, 이 화합물 (Ⅱ)는 바라는 대로 분리할 수 있으나, 본 발명의 산 가수분해 공정이 화합물 (Ⅱ)의 분리없이 바로 진행될 수 있다.
상기 알코올 (Ⅳ)는 예컨대, 일본국 특허 공고 공보 제 85372 / 1986 호에 기재된 방법이나 그의 변형 방법에 의해서 합성될 수 있다.
하기 화학식으로 표시된 A기를 가지는 알코올 (Ⅳ)는
[상기 식에서, 각 기호는 상기 정의와 동일하다.]
예컨대, 하기와 같이 제조될 수 있다 :
[상기 식중, Z' 는 저급 알킬기를 나타내고 ; 다른 기호는 상기 정의와 동일하다.]
Z' 로 표시된 저급 알킬기의 예로는 탄소 원자 1 내지 4 개를 가지는 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸) 가 있다.
본 방법에서, 화합물 (Ⅸ)는 말론산 모노아미드 또는 말론산 모노티오아미드 유도체 (Ⅹ)와 반응하여 화합물 (Ⅸ)을 산출하고, 화합물 (XI)은 그 뒤에 화합물 (Ⅳ-Ⅰ)로 환원된다.
화합물 (Ⅸ)와 화합물 (Ⅹ)의 반응은 용매 부재하에 또는 반응에 영향을 미치지 않는 용매중에서 수행된다. 그러한 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 1, 1, 2, 2-테트라클로로에탄, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올을 포함한다. 반응 온도는 보통 약 20 내지 200℃ 이고, 50 내지 150℃ 가 바람직하며, 반응 시간은 약 30 분 내지 10 시간이다. 사용되는 화합물 (Ⅹ) 의 양은 보통 화합물 (Ⅸ)의 단위 몰당 약 1 내지 10 몰이고, 약 1 내지 5 몰이 바람직하다. 이 반응 이후에, 화합물 (XI) 을 알코올 (IV-I)로 환원시키는 반응이 진행된다. 이 환원 반응은 공지된 방법에 의해서 수행될 수 있다. 이 목적에 사용될 수 있는 환원 방법은 금속 수산화물로의 환원, 금속-수소착물 화합물로의 환원, 디보란 또는 치환된 보란으로의 환원, 및 촉매적 수소 첨가를 포함한다. 즉, 이 반응은 화합물 (IX)을 환원제로 처리함으로써 달성된다. 환원제는 알칼리 금속 수소화 붕소 (예컨대, 나트륨 수소화 붕소, 리튬 수소화 붕소), 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 금속 - 수소 착물 화합물, 수소화 나트륨과 같은 금속 수소화물, 유기 주석 화합물 (예컨대, 수소화 삼페닐 주석), 니켈 화합물 및 아연 화합물과 같은 금속 및 금속염, 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 전이금속과 수소의 조합에 기초를 둔 촉매적 환원제, 및 디보란을 포함한다. 이 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 유기 용매중에서 수행된다. 상기 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄 및 1, 1, 2, 2-테트라클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 2-메톡시에탄올과 같은 알코올, N, N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 및 환원제로 적당하게 선택된 그 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 보통 약 -20 내지 150℃ 이고, 0 내지 100℃가 바람직하며, 반응 시간은 약 1 내지 24 시간이다.
화합물 (Ⅰ-2)는 화합물 (Ⅲ)과 2, 4-티아졸리딘디온의 반응에 의하여 제조될 수 있다 :
[상기 식중, 각 기호는 상기 정의와 동일하다.]
화합물 (Ⅲ)과 2, 4-티아졸리딘디온의 축합은 염기의 존재하에 용매중에서 수행된다. 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 2 - 메톡시에탄올과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 에틸에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, N, N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 아세트산이 있다. 상기 염기의 예로는 알콕시화나트륨 (예컨대, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨), 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨, 아세트산 나트륨, 및 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 디에틸아민 및 디이소프로필아민과 같은 2차 아민이 있다. 사용되는 2, 4-티아졸리딘디온의 양은 화합물 (Ⅲ)의 단위 몰당 1 내지 10 몰이고, 1 내지 5 몰이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (Ⅲ)의 단위 몰당 0.01 내지 5 몰이고, 0.05 내지 2 몰이 바람직하다. 반응은 보통 0.5 내지 30 시간 동안 0 내지 150℃에서 수행되며, 20 내지 100℃가 바람직하다.
상기 수득한 2, 4-티아졸리딘디온 유도체 (Ⅰ-2)는 보통의 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰ-2)는 하기와 같이 화합물 (Ⅰ-1)로 전환될 수 있다 :
[상기 식중, 각 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 환원 반응은 통상의 방법에 의해서 1 내지 150 기압의 수소 대기중에서 촉매의 존재하에 용매중에서 수행된다. 상기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 2-메톡시에탄올과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄 및 1, 1, 2, 2, -테트라클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 에틸아세테이트, 아세트산 및 그 혼합물이 있다. 이 반응은 니켈 화합물 촉매, 또는 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 전이 금속 촉매 등의 금속 촉매가 사용될 때 유리하게 수행된다. 반응 온도는 0 내지 100℃ 이고, 10 내지 80℃가 바람직하며, 반응 시간은 0.5 내지 50 시간이다.
상기 수득한 2, 4 - 티아졸리딘디온 유도체 (Ⅰ-1)는 보통의 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
본 방법에 사용된 피리딘 알데히드 유도체 (Ⅲ)은, 예컨대 하기와 같이 제조될 수 있다 :
[상기 화학식 (XⅡ)에서, Q는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고 ; 나머지 기호는 상기 정의와 동일하다.]
이 방법에서, 화합물 (Ⅵ)은 공지된 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응 과정을 거쳐 할로겐 유도체 (Ⅶ)를 산출한다. 이 반응에서, 화합물 (VI)은 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산의 존재하에 용매중에서 아질산나트륨 (NaNO2) 수용액을 적가함으로써 디아조화되고, 다음에 할로겐화나트륨 또는 할로겐화칼륨의 수용액과 반응하여 화합물 (XⅡ)를 산출한다. 상기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 2 - 메톡시에탄올과 같은 알코올, 아세톤, 2 - 부탄온, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 및 그 혼합물이 있다. 반응 온도는 보통 -50 내지 100℃ 이고, -20 내지 60℃가 바람직하며, 반응 시간은 0.5 내지 50 시간이다. 화합물 (XⅡ)은 그 뒤 부틸리튬, 이차부틸리튬, 3차 부틸리튬, 메틸리튬, 페닐리튬, 페닐마그네슘 브롬화물 등으로 처리한 후, N, N - 디메틸포름아미드 (DMF)와 반응하여 화합물 (Ⅲ)을 산출한다. 이 반응은 용매중에서 통상의 방법에 의해서 수행된다. 용매의 예로는 에틸에테르, 이소프로필에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르가 있다. 사용되는 DMF의 양은 화합물 (XⅡ)의 단위 몰당 1 내지 3 몰이고, 1 내지 2 몰이 바람직하다. 반응 온도는 -80 내지 50℃ 이고, -80 내지 20℃가 바람직하며, 반응 시간은 0.5 내지 50 시간이다.
상기 수득한 피리딘 알데히드 유도체 (Ⅲ)는 보통의 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
[생쥐에서의 혈당 강하 및 혈중 지방 강화 작용]
분말 사료 (CE-2, Clea Japan) 중의 시험 화합물을 0.01% 또는 0.001%로 4일 동안 10 내지 14주된 KKAy생쥐에게 투여한다. 피검 동물은 물에 쉽게 접근할 수 있다. 안와 정맥 망상조직 (orbital venous plexus)으로부터 혈액을 채취한 후, Iatrochem - GLU(A) 및 Iatro - MA701TG kit (Iatron)를 이용하는 효소법에 의하여 혈장 포도당 및 혈장 트리글리세리드를 분석한다. 각 항목에 대하여, 시험 화합물을 투여받지 않은 대조군으로부터 감소율을 계산한다.
1) 사료중의 화합물의 농도
2) 트리글리세리드 강하 작용
상기에서 언급한 것처럼, 본 발명의 티아졸리딘디온 화합물 (I)은 탁월한 혈당 강하 및 혈중 지방 강하 작용을 나타내고, 당뇨병, 과지방혈증 및 고혈압의 치료제로서 약학적으로 유용하다.
[실시예 1]
2-이미노-5-[[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-5-피리딜]메틸]-4- 티아졸리딘온 (0.76g), 1N HC1 (10ml) 및 에탄올 (10ml)의 혼합물을 환류시키면서 20 시간 동안 가열하고, 그뒤 감압 농축한다. 잔류 결정체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 뒤에, 에탄올 - 클로로포름으로 재결정화하여 5-[[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온 (0.45g, 59%)를 무색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 191.0 내지 192.0℃
원소 분석 (C21H19N3O4S) :
계산치 : C, 61.60 ; H, 4.68 ; N, 10.26
실측치 : C, 61.20 ; H, 4.66 ; N, 10.08
[실시예 2]
실시예 1 (에탄올-클로로포름으로 재결정화)과 동일한 방법으로, 5-[[2-[2-(5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴)에톡시]-5-피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘온을 무색 결정체로 수득한다.
융점 : 174 내지 176℃
[실시예 3]
2-브로모-3-[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 프로피온산 메틸에스테르 (1.40g), 티오우레아 (0.25g) 및 에탄올 (20ml)의 혼합물을 환류시키면서 4.5 시간 동안 가열하고, 그 뒤 2N 염산 (20ml)를 첨가한 후, 환류 조건에서 18 시간 더 가열한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류 결정체를 에탄올 - 클로로포름으로 재결정화하여 5-[[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온 (0.66g, 51%)을 무색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 195.0 내지 197.0℃
[실시예 4]
실시예 3 (에탄올-클로로포름으로 재결정화)과 동일한 방법으로, 5-[[2-[2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시]-5-피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온을 무색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 160.5 내지 162℃
[실시예 5∼15]
실시예 3과 비슷한 방법에 의하여, 표 2에 나타낸 화합물을 수득한다.
[실시예 16]
실시예 1과 동일한 방법으로 수득한 5-[[2-[2-[4-벤질-5-메틸-2-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜]메틸]-2, 4-티아졸리딘디온을 에틸 아세테이트-헥산-이소프로필 에테르로 재결정화하여 무색 결정체를 산출시킨다.
융점 : 110 내지 111℃
[실시예 17]
5-포르밀-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘 (0.6g), 2,4-티아졸리딘디온 (0.235g), 피페리딘 (0.066ml) 및 에탄올 (20ml)의 혼합물을 환류시키면서 9 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 ; 분리되는 결정체를여과로 수집한 후, 에탄올 - 클로로포름으로 재결정화하여 5-[[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 메틸리덴]-2,4-티아졸리딘디온 (0.232g, 29%)를 황색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 195 내지 196℃
[실시예 18]
2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딘카르복시알데히드 (1.20g), 2, 4-티아졸리딘디온 (720mg), 피페리딘 (175mg) 및 에탄올 (30ml)의 혼합물을 10 시간 동안 환류하에 가열한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리되는 결정체를 여과로 수집한 후, 에탄올로 세척하여 5-[[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜] 메틸리덴]-2, 4-티아졸리딘디온 (1.35g, 85%)를 수득한다. 디클로로메탄-메탄올로 재결정화하여 무색의 침상체를 산출시킨다.
융점 : 225 내지 226℃
원소 분석 (C20H15N3O4S) :
계산치 : C, 61.60 ; H, 3.84 ; N, 10.68
실측치 : C, 60.82 ; H, 3.72 ; N, 10.76
[실시예 19]
5-[[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜] 메틸리덴]-2, 4-티아졸리딘디온 (1.00g), 팔라듐-탄소 (5%, 1.00g) 및 테트라히드로푸란 (80ml)의 혼합물을 1 기압에서 6 시간 동안 상온에서 촉매적 환원시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 팔라듐-탄소 (2.00g)을 첨가한 후, 혼합물을 상온, 1 기압에서 6 시간 동안 더 촉매적 환원시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한다. 여액을 갑압 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 걸럼크로마토그래피시킨다. 2%의 메탄올-클로로포름으로 용리시킨 분획으로부터, 5-[[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온의 결정체 (520mg, 52%)를 수득한다. 디클로로메탄-이소프로필에테르로 재결정화하여 무색의 결정주를 산출시킨다.
융점 : 151 내지 152℃
원소 분석 (C20H17N3O4) :
계산치 : C, 60.75 ; H, 4.33 ; N, 10.63
실측치 : C, 60.52 ; H, 4.36 ; N, 10.48
[실시예 20]
실시예 3과 비슷한 방법에 의하여, 5-[[2-[2-[2-(2-클로로페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온을 수득한다. 메탄올-디클로로에탄디에틸 에테르로 재결정화하여 무색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 176 내지 177℃
[참고예 1]
2-클로로-5-니트로피리딘 (25g) 및 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에탄올 (32.1g)을 THF (250ml)에 녹인 용액에, 오일중의 수소화나트륨 (60%, 6.92g)을 빙냉하에서 교반하면서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 15 시간 더 교반한 후에, 그것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척한 뒤에, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류 결정체를 여과로 수집하고, 에탄올로 재결정화하여 2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-니트로피리딘 (25.4g, 49%)를 황갈색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 110.5 내지 111.5℃
원소 분석 (C17H15N3O4) :
계산치 : C, 62.76 ; H, 4.65 ; N, 12.92
실측치 : C, 62.80 ; H, 4.58 ; N, 12.96
[참고예 2]
참고예 1 (에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화)과 동일한 방법에 의해서, 2-[2-(5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴)에톡시]-5-니트로피리딘을 밝은 황색 결정체로 수득한다.
융점 : 125.5 내지 126℃
[참고예 3]
참고예 1 (에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화)과 동일한 방법에 의해서, 2-[2-(2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]-5-니트로피리딘을 밝은 황색 결정체로 수득한다.
융점 : 120.0 내지 121.5℃
[참고예 4]
참고예 1 (에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화)과 동일한 방법에 의해서, 2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴) 에톡시]-5-니트로피리딘을 밝은 황색 결정체로 수득한다.
융점 : 131.0 내지 132.0℃
[참고예 5]
2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-니트로피리딘 (13.4g), 팔라듐-탄소 (5%, 1.5g), 에틸 아세테이트 (200ml) 및 메탄올 (150ml)의 혼합물을 상온 및 1 기압에서 촉매적으로 환원시킨다. 촉매를 여과로 제거한 후에, 여액을 감압 농축하고, 생성 잔존 결정체를 여과로 수집한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 5-아미노-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘 (11.4g, 93%)을 갈색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 107.0 내지 108.0℃
원소 분석 (C17H17N3O2) :
계산치 : C, 69.14 ; H, 5.80 ; N, 14.23
실측치 : C, 69.01 ; H, 5.94 ; N, 13.99
[참고예 6]
참고예 5 (에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화)와 동일한 방법에 의해서, 5-아미노-2-[2-(5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘을 밝은 갈색 결정체로 수득한다.
융점 : 120 내지 122℃
[참고예 7]
참고예 5 (에틸 아세테이트-에테르-헥산으로 재결정화)와 동일한 방법에 의해서, 5-아미노-2-[2-(2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘을 밝은 갈색 결정체로 수득한다.
융점 : 88.0 내지 90.0℃
[참고예 8]
참고예 5 (에틸 아세테이트-에테르-헥산으로 재결정화)와 동일한 방법에 의해서, 5-아미노-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴) 에톡시] 피리딘을 밝은 갈색 결정체로 수득한다.
융점 : 89.0 내지 91.0℃
[참고예 9]
5-아미노-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘 (4.5g), 수성 HBr (47%, 7.1ml) 및 아세톤 (70ml)의 혼합물에, 물 (5ml)에 아질산나트륨 (NaNO2) (1.17g)을 녹인 수용액을 10℃ 이하의 온도에서 적가한다. 10℃ 에서 30분 동안 교반한 후에, 온도를 30℃까지 올리고, 메틸 아크릴레이트 (8.3ml)를 첨가한다. 그 뒤, 산화구리 (Cu2O) (0.1g)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 강하게 교반한다. 반응 혼합물을 1시간 더 40 내지 45℃에서 교반하고, 감압 농축한다. 농축된 수성 암모니아로 알칼리화한 뒤, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류 오일상 물질을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 에틸 아세테이트-헥산 (2 : 1 v/v)으로 용리시킨 분획으로부터, 2-브로모-3-[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 프로피온산 메틸에스테르 (4.7g, 68%)를 수득한다. NMR (δppm CDCl3) : 2.34 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.0 ＆ 14.5Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.0 ＆ 14.5Hz), 3.74 (3H, s), 4.31 (1H, dd, J = 8.0 ＆ 7.0Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.7Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.35 ∼ 7.50 (4H, m), 7.90 ∼ 8.05 (3H, m)
[참고예 10]
참고예 9와 동일한 방법으로, 2-브로모-3-[2-[2-[5-메틸-2(2-티에닐)-4-옥사졸릴] 에톡시]-5-피리딜] 프로피온산메틸 에스테르를 수득한다. NMR (δppm CDCl3) : 2.31 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.2 ＆ 14.4Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.2 ＆ 14.4Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 8.0 ＆ 7.2Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.0 ＆ 3.6Hz), 7.36 (1H, dd, J = 5.0 ＆ 1.2Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4 ＆ 2.6Hz), 7.58 (1H, dd, J = 3.7 ＆ 1.1Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2Hz)
[참고예 11]
참고예 9와 동일한 방법으로, 2-브로모-3-[2-[2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시]-5-피리딜] 프로피온산 메틸 에스테르를 수득한다.
NMR (δppm CDCl3) : 2.32 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.4 ＆ 14.4Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.1 ＆ 14.6Hz), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 8.2 ＆ 7.2Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.7Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.4Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5 ＆ 2.5Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6Hz)
[참고예 12]
참고예 9와 동일한 방법으로, 2-브로모-3-[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 프로피온산 메틸 에스테르를 수득한다.
NMR (δppm CDCl3) : 2.43 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 7.1 ＆ 14.5Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.1 ＆ 14.3Hz), 3.74 (3H, s), 4.32(1H, dd, J = 8.1 ＆ 7.2Hz), 4.63 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.34 ∼ 7.47 (4H, m), 7.83 ∼ 7.93 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.6Hz)
[참고예 13]
2-브로모-3-[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜] 프로피온산 메틸 에스테르 (1.07g), 티오우레아 (0.2g), 아세트산 나트륨 (0.22g) 및 에탄올 (25ml)의 혼합물을 환류시키면서 2.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 NaHCO3포화 수용액 및 에테르를 첨가하고, 생성 결정체를 여과로 수집하여 2-이미노-5-[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜]-4-티아졸리딘온 (0.86g, 88%) (클로로포름-메탄올로 재결정화)을 무색 결정체로 산출시킨다.
융점 : 213 내지 214℃
원소 분석 (C21H20N4O3S) :
계산치 : C, 61.75 ; H, 4.94 ; N, 13.72
실측치 : C, 61.76 ; H, 5.00 ; N, 13.89
[참고예 14]
참고예 13 (에탄올-클로로포름으로 재결정화)과 동일한 방법으로, 2-이미노-5-[2-[2-[5-메틸-2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴)에톡시]-5-피리딜]-4-티아졸리딘온을 무색 결정체로 수득한다.
융점 : 193 내지 194.5℃
[참고예 15]
참고예 13과 비슷한 방법으로, 5-[2-[2-(4-벤질-5-메틸-2-옥사졸릴) 에톡시]-5-피리딜]메틸]-2-이미노-4-티아졸리딘온을 수득한다. 메탄올-클로로포름-에테르로 재결정화하여 무색 결정체를 산출시킨다.
융점 : 135 내지 136℃
[참고예 16 ∼ 27]
참고예 1과 비슷한 방법에 의해서, 표 3 및 4에 표시된 화합물을 수득한다.
1) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함
NMR (δppm in CDCl3) : 2.20 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.77 (2H, s), 4.79 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.10 ∼ 7.37 (5H, m), 8.33 (1H, dd, J = 2.8 ＆ 9.2Hz), 9.04 (1H, d, J = 3.0Hz),
[참고예 28 ∼ 39]
참고예 5와 비슷한 방법에 의해서, 표 5 및 6에 표시된 화합물을 수득한다.
1) NMR (δppm in CDCl3) : 2.50 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.8 ＆ 8.6Hz), 7.22 ∼ 7.46 (3H, m), 7.58 ∼ 7.68 (3H, m).
2) NMR (δppm in CDCl3) : 2.03 ∼ 2.23 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.4Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.0 ＆ 8.6Hz), 7.37 ∼ 7.49 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.92 ∼ 8.03 (2H, m).
3) NMR (δppm in CDCl3) : 1.17 ∼ 1.93 (8H, m), 1.93 ∼ 2.13 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.59 ∼ 2.77 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.0 ＆ 8.6Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0Hz).
4) NMR (δppm in CDCl3) : 2.20 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.8 ＆ 8.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.8Hz).
5) NMR (δppm in CDCl3) : 1.29 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.01 (1H, dd, J = 3.0 ＆ 8.6Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.0Hz).
6) NMR (δppm in CDCl3) : 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.64 ∼ 1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.02 (1H, dd, J = 3.0 ＆ 8.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0Hz).
7) NMR (δppm in CDCl3) : 2.18 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.77 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.00 (1H, dd, J = 3.0 ＆ 8.6Hz), 7.14 ∼ 7.33 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.0Hz).
[참고예 40 ∼ 51]
참고예 9와 비슷한 방법으로, 표 7, 8 및 9에 표시된 화합물을 오일상 물질로 수득한다.
[참고예 52]
5-아미노-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘 (10.0g), 농축된 HCl (8.47ml) 및 아세톤 (100ml)의 혼합물에, 아질산나트륨 (NaNO2) (2.46g)을 물 (10ml)에 녹인 용액을 10℃ 이하의 온도에서 적가한다. 혼합물을 30분 동안 10℃에서 교반한 후, 요오드화 칼륨 (KI) (2.46g)을 물 (10ml)에 녹인 용액을 그 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 한시간 동안 30 내지 35℃에서 교반한 뒤에, 다시 35 내지 40℃에서 1 시간 동안 교반한 뒤, 감압 농축한다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔존 오일상 물질을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 3 v/v)으로 용리시킨 분획으로부터, 5-요오드-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘 (7.22g, 52%)를 수득하고, 그 뒤에 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 무색의 결정체를 산출시킨다.
융점 : 105 내지 106℃
[참고예 53]
5-요오드-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘 (2.5g)을 테트라히드로푸란 (40ml)에 녹인 용액에, n-부틸리튬을 헥산 (1.6M, 4.61ml)에 녹인 용액을 질소 기류하에, -65℃에서 적가한다. 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반한 뒤에, N, N-디메틸포름아미드 (0.71ml)를 적가한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 30분 더 교반한 뒤, 염화암모늄 포화수용액 (6ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류로 제거하여 5-포르밀-2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴) 에톡시] 피리딘 (1.5g, 79%)를 산출시키고, 그것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 무색 결정체를 산출시킨다.
융점 : 99 내지 100℃
[참고예 54]
N-카르보벤즈옥시페닐알라닌 (40g), 아세트산 무수물 (54.7g) 및 4-(N, N-디메틸아미노) 피리딘 (DMAP) (1.0g)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 2 시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 2N HCl, 물, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-아세틸아미노-4-페닐-2-부탄온 (13.5g, 49%)를 산출시키고, 그것을 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로 재결정화하여 무색의 결정체를 산출시킨다.
융점 : 96 내지 97℃
[참고예 55]
3-아세틸아미노-4-페닐-2-부탄온 (12.5g), 6N HCl (50ml) 및 에탄올 (50ml)의 혼합물을 환류 조건하에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 3-아미노-4-페닐-2-부탄온 염산염 (9.8g, 81%)를 산출시킨다.
[참고예 56]
3-아미노-4-페닐-2-부탄온 염산염 (9.56g), 에틸말로닐 염화물 (7.72g) 및 벤젠 (40ml)의 혼합물을 환류 조건하에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 ; 잔류물을 탄산 나트륨의 포화 수용액으로 중화시킨 뒤에, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하여 N-(1-벤질-2-옥소프로필) 말론아미드산 에틸 에스테르 (7.45g, 56%)를 산출시키고, 그것을 에틸아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정화하여 무색의 결정체를 산출시킨다.
융점 : 68 내지 69℃
[참고예 57]
N-(1-벤질-2-옥소프로필) 말론아미드산 에틸 에스테르 (7.0g), 옥시염화인 (POCl3) (5.8g) 및 톨루엔 (40ml)의 혼합물을 환류 조건하에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 ; 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 중화시킨 뒤에, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 3 v/v)로 용리시킨 분획으로부터, 에틸 2-(4-벤질-5-메틸-2-옥사졸릴) 아세테이트 (4.76g, 63%)를 오일상의 물질로 수득한다. NMR (δppm in CDCl3) : 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.21 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.13 ∼ 7.34 (5H, m)
[참고예 58]
리튬 알루미늄 수소화물 (LiAlH4) (0.7g)을 에틸 에테르 (40ml)에 현탁시킨 현탁액에, 에틸 2-(4-벤질-5-메틸-2-옥사졸릴) 아세테이트 (4.76g)를 에틸 에테르 (60ml)에 녹인 용액을 빙냉 조건하에서 적가한 뒤, 1 시간 동안 교반한다. 물 (5ml)을 반응 혼합물에 적가한 뒤에, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 클로로포름-에틸 아세테이트 (2 : 1, v/v)로 용리시킨 분획으로부터, 2-(4-벤질-5-메틸-2-옥사졸릴) 에탄올 (3.0g, 75%)를 오일상의 물질로 수득한다.
NMR (δppm in CDCl3) : 3.19 (3H, s), 2.88(2H, t, J = 5.7Hz), 3.75 (2H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.8Hz), 7.13 ∼ 7.36 (5H, m)
[참고예 59]
메틸 벤즈이미데이트 염산염 [C6H5C(=NH)OCH3·HCl] (13.0g)을 메탄올 (80ml)에 녹인 빙냉 용액에 메틸히드라진 (3.5g)을 서서히 첨가한 뒤, 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 분리되는 결정체를 여과로 수집하여 2-메틸-3-페닐아미도라존 염산염 (10.9g)을 산출시킨 뒤, 그것을 메탄올-에테르로 재결정화한다.
융점 : 197 내지 198℃
[참고예 60]
2-메틸-3-페닐아미도라존 염산염 (6.0g), 에틸 말로닐 염화물 (5.1g) 및 벤젠 (40ml)의 혼합물을 환류 조건하에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 아세트산 (30ml)를 잔류물에 첨가한 뒤, 환류 조건하에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 ; 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 클로로포름-에틸 아세테이트 (4 : 1, v/v)로 용리시킨 분획으로부터, 1-메틸-5-페닐-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일 아세트산 에틸 에스테르 (6.2g, 78%)를 수득한 뒤, 그것을 에테르-이소프로필 에테르로 재결정화하여 무색의 결정주를 산출시킨다.
융점 : 82 내지 83℃
[참고예 61]
아스파르트산 β-메틸 에스테르 (20.0g), 탄산 수소 나트륨 (24.0g), 에틸 에테르 (50ml) 및 물 (200ml)의 혼합물에, 2-나프토일 염화물 (25.9g)을 빙냉 조건하에서 적가한다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한 뒤, 유기층을 분리한다. 물층을 2 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하여 오일상의 물질을 산출시킨다.
오일상의 물질을 아세트산 무수물 (69.5g), 4-(N, N-디메틸아미노) 피리딘 (DMAP) (0.5g) 및 피리딘 (64ml)의 혼합물에 첨가한 뒤, 90℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 2 시간 동안 교반한 뒤, 그것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 탄산수소 나트륨의 포화 수용액, 인산의 희석 수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하여 오일상의 물질을 산출시킨다.
오일상의 물질을 아세트산 무수물 (40ml)에 용해시키고, 농축 H2SO4(4.0ml)를 상온에서 적가한다. 이 혼합물을 1 시간 동안 90℃에서 교반한 뒤, 감압 농축한다. 잔류물을 물에 붓고, 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 중화시킨 뒤, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하여 5-메틸-2-(2-나프틸)-4-옥사졸 아세트산 메틸 에스테르 (31g, 81%)를 산출시키고, 그것을 디클로로메탄-이소프로필에테르로 재결정화하여 무색의 결정주를 산출시킨다.
융점 : 86 내지 87℃
[참고예 62]
참고예 61과 동일한 방법으로 수득한 5-메틸-2-(4-메틸페닐)-4-옥사졸아세트산 메틸에스테르를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 무색의 결정체를 산출시킨다.
융점 : 59 내지 60℃
[참고예 63]
참고예 61과 동일한 방법으로, 5-이소프로필-2-페닐-4-옥사졸아세트산메틸 에스테르를 수득한다.
NMR (δppm in CDCl3) : 1.33 (6H, d, J = 7Hz), 3.0 ∼ 3.2 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.73 (3H, s), 7.35 ∼ 7.50 (3H, m), 7.95 ∼ 8.05 (2H, m)
[참고예 64 ∼ 67]
참고예 58과 비슷한 방법에 의해서, 표 10에 표시된 화합물을 수득한다.
[참고예 68]
참고예 1과 비슷한 방법에 의해서, 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-니트로피리딘을 수득한다. 디클로로메탄-이소프로필에테르로 재결정화하여 무색의 결정주를 산출시킨다.
융점 : 142 내지 143℃
[참고예 69]
참고예 5와 비슷한 방법에 의해서, 5-아미노-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시) 피리딘을 수득한다. 메탄올-이소프로필에테르로 재결정화하여 무색의 결정주를 산출시킨다.
융점 : 106 내지 107℃
[참고예 70]
5-아미노-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시) 피리딘 (7.10g)을 아세톤 (200ml) - 물 (50ml)에 녹인 용액에, 농축 염산 (7.46g)을 빙냉하에서 적가한 뒤, 아질산 나트륨 (1.83g)을 물 (10ml)에 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이 혼합물에, 요오드화나트륨 (4.40g)을 물 (20ml)에 녹인 용액을 빙냉하에서 첨가한다. 혼합물을 15 ∼ 20℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 중화시킨다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 (MgSO4)으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 9, v/v)으로 용리시킨 분획으로부터, 5-요오드-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시) 피리딘의 결정체 (6.65g, 67%)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 무색의 결정주를 산출시킨다.
융점 : 129 내지 130℃
원소 분석 (C16H13IN2O2) :
계산치 : C, 49.00 ; H, 3.34 ; N, 7.14
실측치 : C, 48.87 ; H, 3.10 ; N, 7.22
[참고예 71]
5-요오드-2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시) 피리딘 (6.53g)을 테트라히드로푸란 (60ml)에 녹인 용액에, n-부틸리튬을 헥산 (1.6M, 10.9ml)에 녹인 1.6M의 용액을 -65℃에서 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. N, N-디메틸포름아미드 (2.43g)을 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 상온까지 올린다. 염화 암모늄 수용액을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 (MgSO4)으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 3, v/v)으로 용리시킨 분획으로부터, 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)-5-피리딘 카르복시알데히드의 결정체 (2.80g, 57%)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 무색의 결정주를 산출시킨다.
융점 : 116 내지 117℃
원소 분석 (C17H14N2O3) :
계산치 : C, 69.38 ; H, 4.79 ; N, 9.52
실측치 : C, 69.47 ; H, 4.75 ; N, 9.60
[참고예 72]
참고예 1과 비슷한 방법에 의하여, 2-[2-[5-메틸-2-(2-클로로페닐)-4-옥사졸릴] 에톡시]-5-니트로피리딘을 수득한다. 에틸 아세테이트-에틸 에테르로 재결정화하여 옅은 황색 결정체를 산출시킨다.
융점 : 100 내지 101℃
[참고예 73]
2-[2-[5-메틸-2-(2-클로로페닐)-4-옥사졸릴] 에톡시]-5-니트로피리딘 (1.69g), 철분 (787mg), 아세트산 (25ml) 및 물 (8ml)의 혼합물을 65 ∼ 70℃에서 3 시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 물을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 (MgSO4)으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피시킨다. 메탄올-클로로포름 (1 : 25, v/v)으로 용리시킨 분획으로부터, 5-아미노-2-[2-[5-메틸-2-(2-클로로페닐)-4-옥사졸릴] 에톡시] 피리딘 (1.50g, 97%)를 수득한다.
NMR (δppm in CDCl3) : 2.36 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 6.7Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.7Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.03 (1H, dd, J = 3.0 ＆ 9.0Hz), 7.26 ∼ 7.53 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.88 ∼ 8.03 (2H, m)
[참고예 74]
참고예 9와 비슷한 방법에 의하여, 2-브로모-3-[2-[2-[2-(2-클로로페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시]-5-피리딜] 프로피온산 메틸 에스테르를 수득한다.
NMR (δppm in CDCl3) : 2.35 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.16 (1H, dd, J = 7.3 ＆ 14.5Hz), 3.37 (1H, dd, J = 8.1 ＆ 14.5Hz), 3.74 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 7.3 ＆ 8.1Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.26 ∼ 7.51 (4H, m), 7.87 ∼ 8.03 (2H, m)
[제조예 1]
정제 제조
(1) 실시예 1에서 수득한 화합물 30mg
(2) 유당 133.4mg
(3) 옥수수 전분 30mg
(4) 히드록시프로필 셀룰로오스 6mg
(5) 물 (0.03ml)
(6) 스테아르산 마그네슘 0.6mg
합계 200mg
상기 성분 (1), (2), (3) 및 (4)를 혼합하고, 물로 반죽한 뒤, 40℃에서 16 시간 동안 진공 건조한다. 건조 산물을 약절구에서 제분하고, 16-메쉬체로 체질하여 과립을 산출시킨다. 성분 (6)을 첨가한 뒤, 이 과립을 회전 정제기 (기꾸스이 세이사꾸쇼에서 제조)를 이용하여 정제화시켜 200mg 정제를 산출시킨다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체 또는 약리적으로 허용 가능한 그의 염 :
    [상기 식 중, -n은 정수 1 내지 3을 나타내고 ;
    -A는
    (1) 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 8의 알케닐 및 탄소수 2 내지 8의 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 탄화수소,
    (2) 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족 탄화수소,
    (3) 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알케닐, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알키닐, 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알케닐 및 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족-지방족 탄화수소,
    (4) 탄소수 7 내지 9의 페닐알킬,
    (5) 탄소수 11 내지 13의 나프탈알킬,
    (6) 페닐,
    (7) 나프틸,
    (8) 티에닐,
    (9) 푸릴,
    (10) 피리딜,
    (11) 티아졸릴,
    (12) 옥사졸릴,
    (13) 피페리디닐,
    (14) 피롤리디닐,
    (15) 모르폴리닐, 및
    (16) 테트라히드로푸릴
    (여기에서, 상기 치환기 (2), (3), (13), (14), (15) 및 (16)은 각기 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환기 (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) 및 (12)는 각기 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알콕시카르보닐 및 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 4개의 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를, 고리 중 임의의 위치에 가질 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴을 나타내고;
    - ..... 는 단일 또는 이중결합이다].
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 티아졸리딘디온 유도체 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, .....가 단일 결합인 티아졸리딘디온 유도체 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, .....가 이중 결합인 티아졸리딘디온 유도체 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 5-[[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일) 에톡시]-5피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 5-[[2-[2-(5-메틸-2-(2-나프틸)-4-옥사졸일) 에톡시]-5-피리딜] 메틸]-2, 4-티아졸리딘디온인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 5-[[2-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일) 에톡시]-5피리딜] 메틸리덴]-2, 4-티아졸리딘디온인 화합물.
  8. 활성 성분으로서 하기 일반식으로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체 또는 약리적으로 허용 가능한 그 염을 함유하는, 당뇨병 치료제인 약학적 조성물 :
    [상기 식 중, -n은 정수 1 내지 3을 나타내고 ;
    -A는
    (1) 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 8의 알케닐 및 탄소수 2 내지 8의 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 탄화수소,
    (2) 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족 탄화수소,
    (3) 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알케닐, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알키닐, 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알케닐 및 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족-지방족 탄화수소,
    (4) 탄소수 7 내지 9의 페닐알킬,
    (5) 탄소수 11 내지 13의 나프틸알킬,
    (6) 페닐,
    (7) 나프틸,
    (8) 티에닐,
    (9) 푸릴,
    (10) 피리딜,
    (11) 티아졸릴,
    (12) 옥사졸릴,
    (13) 피페리디닐,
    (14) 피롤리디닐,
    (15) 모르폴리닐, 및
    (16) 테트라히드로푸릴
    (여기에서, 상기 치환기 (2), (3), (13), (14), (15) 및 (16)은 각기 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환기 (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) 및 (12)는 각기 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알콕시카르보닐 및 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 4개의 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를, 고리 중 임의의 위치에 가질 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴을 나타내고;
    - .....는 단일 또는 이중결합이다].
  9. 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 이미노티아졸리딘온 화합물을 가수분해함을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ-1)로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체의 제조방법 :
    [상기 식 중, -n은 1 내지 3의 정수를 나타내고 ;
    -A는
    (1) 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 8의 알케닐 및 탄소수 2 내지 8의 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 탄화수소,
    (2) 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족 탄화수소,
    (3) 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알케닐, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알키닐, 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알케닐 및 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족-지방족 탄화수소,
    (4) 탄소수 7 내지 9의 페닐알킬,
    (5) 탄소수 11 내지 13의 나프탈알킬,
    (6) 페닐,
    (7) 나프틸,
    (8) 티에닐,
    (9) 푸릴,
    (10) 피리딜,
    (11) 티아졸릴,
    (12) 옥사졸릴,
    (13) 피페리디닐,
    (14) 피롤리디닐,
    (15) 모르폴리닐, 및
    (16) 테트라히드로푸릴
    (여기에서, 상기 치환기 (2), (3), (13), (14), (15) 및 (16)은 각기 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환기 (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) 및 (12)는 각기 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알콕시카르보닐 및 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 4개의 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를, 고리 중 임의의 위치에 가질 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴을 나타낸다].
  10. 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 2, 4-티아졸리딘디온을 축합시키고, 필요하다면 이 생성화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체 (Ⅰ)의 제조방법 :
    [상기 식 중, -n은 정수 1 내지 3을 나타내고 ;
    -A는
    (1) 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 8의 알케닐 및 탄소수 2 내지 8의 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 탄화수소,
    (2) 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족 탄화수소,
    (3) 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알케닐, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알키닐, 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알케닐 및 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족-지방족 탄화수소,
    (4) 탄소수 7 내지 9의 페닐알킬,
    (5) 탄소수 11 내지 13의 나프탈알킬,
    (6) 페닐,
    (7) 나프틸,
    (8) 티에닐,
    (9) 푸릴,
    (10) 피리딜,
    (11) 티아졸릴,
    (12) 옥사졸릴,
    (13) 피페리디닐,
    (14) 피롤리디닐,
    (15) 모르폴리닐, 및
    (16) 테트라히드로푸릴
    (여기에서, 상기 치환기 (2), (3), (13), (14), (15) 및 (16)은 각기 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환기 (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) 및 (12)는 각기 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알콕시카르보닐 및 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 4개의 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를, 고리 중 임의의 위치에 가질 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴을 나타내고;
    - .....는 단일 또는 이중결합이다].
  11. 활성 성분으로서 하기 일반식으로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체 또는 약리적으로 허용 가능한 그 염을 함유하는, 과지방 혈증 치료제인 약학적 조성물 :
    [상기 식 중, -n은 정수 1 내지 3을 나타내고;
    -A는
    (1) 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 8의 알케닐 및 탄소수 2 내지 8의 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지방족 탄화수소,
    (2) 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 및 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족 탄화수소,
    (3) 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알케닐, 탄소수 9이하의 시클로알킬-알키닐, 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐-알킬, 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알케닐 및 탄소수 9이하의 시클로알케닐-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 지환족-지방족 탄화수소,
    (4) 탄소수 7 내지 9의 페닐알킬,
    (5) 탄소수 11 내지 13의 나프탈알킬,
    (6) 페닐,
    (7) 나프틸,
    (8) 티에닐,
    (9) 푸릴,
    (10) 피리딜,
    (11) 티아졸릴,
    (12) 옥사졸릴,
    (13) 피페리디닐,
    (14) 피롤리디닐,
    (15) 모르폴리닐, 및
    (16) 테트라히드로푸릴
    (여기에서, 상기 치환기 (2), (3), (13), (14), (15) 및 (16)은 각기 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환기 (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) 및 (12)는 각기 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알콕시카르보닐 및 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 4개의 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를, 고리 중 임의의 위치에 가질 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴을 나타내고;
    - .....는 단일 또는 이중결합이다].
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