CZ288363B6

CZ288363B6 - Thiazolidinedione derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised

Info

Publication number: CZ288363B6
Application number: CZ19932876A
Authority: CZ
Inventors: Takashi Sohda; Hitoshi Ikeda; Sachiko Imai; Yu Momose
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1992-12-28
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 2001-06-13
Also published as: MX9400190A; HUT69383A; NO300735B1; NO934833L; AU5261393A; PT605228E; DE69327944T2; MY110142A; TW245716B; GR3033487T3; CN1094726A; EP0605228B1; CA2112283A1; RU2129553C1; DE69327944D1; KR100292363B1; JP3741452B2; NO934833D0; EP0605228A1; CN1056372C

Description

Oblast techniky

Vynález se týká thiazolidindionových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutického prostředkuje obsahujícího. Nové deriváty mají hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu.

Dosavadní stav techniky

Jako léčebné prostředky pro diabetiky jsou tradičně používány různé biguanidové a sulfonylmočovinové sloučeniny. Nicméně biguanidové sloučeniny jsou v současnosti používány jen zřídka, protože způsobují mléčnou acidosu, zatímco sulfonylmočovinové sloučeniny sjejich silným hypoglykemickým účinkem často způsobují prudkou hypoglykemii, k vůli níž je nutná zvláštní opatrnost při užívání. Existují deriváty thiazolidindionu, o kterých je známo, že mají hypoglykemickou aktivitu bez uvedených nevýhod.

Například, průzkumem prošlá a publikovaná japonská přihláška vynálezu 57635/1987 popisuje řadu 5-[(2-alkoxy-5-pyridyl)methyl]-2,4-thiazolidindionových derivátů, které mají (substituovaný-3-pyridyl)methylovou skupinu.

Uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněny u tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Původci tohoto vynálezu zkoumali 5-[(substituované-3-pyridyl)methyl]-2,4-thiazolidindionové deriváty, které mají značnou hypoglykemickou aktivitu, a zjistili, že jejich aktivitu lze výrazně zvýšit zavedením takového substituentu do pyridinového kruhu, jako je alkoxyskupina nesoucí pětičlenný heterocyklický zbytek, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom jako součást kruhu a je vázán atomem uhlíku, jenž může být popřípadě substituován a sousedí s atomem dusíku.

Předmětem vynálezu jsou tudíž thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I,

v němž

A je triazolyl vázaný uhlíkovým atomem sousedícím s atomem dusíku a popřípadě substituovaný

a) alifatickým uhlovodíkovým zbytkem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku, vybraným ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkadienyl, alkinyl a alkadiinyl,

b) alicyklickým uhlovodíkovým zbytkem obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku, vybraným ze skupiny zahrnující cykloalkyl, cykloalkenyl a cykloalkadienyl,

c) fenylalkylem obsahujícím 7 až 9 atomů uhlíku,

d) fenylem nebo nafitylem, popřípadě substituovanými halogenem nebo alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

/

e) 5 nebo óčlennou cyklickou skupinou obsahující v kruhu 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího N, O a S a vázanou atomem uhlíku, n je cele číslo 1 až 3 a vazba---je jednoduchá nebo dvojná vazba, a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.

Jednu výhodnou skupinu tvoří deriváty podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž n je 2 a ostatní symboly jsou jako shora.

Druhou výhodnou skupinou jsou deriváty podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž vazba--je jednoduchá a ostatní symboly jsou jako shora.

Třetí výhodnou skupinu představují deriváty podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž vazba -~ ie dvojná a ostatní symboly jsou jako shora.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby thiazolidindionových derivátů, obecného vzorce I, v němž A a n jsou jako shora. Podstata tohoto způsobu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce III

Clil), v němž A a n jsou jako shora, kondenzuje s 2,4-thiazolidindionem a výsledná sloučenina se popřípadě redukuje.

Předmětem vynálezu je též způsob výroby užší skupiny thiazolidindionových derivátů podle vynálezu, obecného vzorce 1-1

(1-1), v němž A a n jsou jako shora, jehož podstata je v tom, že se hydrolyzuje iminothiazolidinon obecného vzorce II

A~(CHArO

(II), v němž A a n jsou jako shora.

Posledním předmětem tohoto vynálezu je pak farmaceutický prostředek pro léčení diabetes mellitus nebo hyperlipidemia, který jako účinnou složku obsahuje thiazolidindionový derivát podle vynálezu.

Uhlovodíkové zbytky zahrnují alifatické uhlovodíkové zbytky, alicyklické uhlovodíkové zbytky alicyklicko-alifatické uhlovodíkové zbytky. Alifatické uhlovodíkové zbytky zahrnují zbytky, které mají 1 až 8 uhlíkových atomů, jmenovitě nasycené alifatické uhlovodíkové zbytky, které mají 1 až 8 uhlíkových atomů jako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl a oktyl a nenasycené alifatické uhlovodíkové zbytky, které mají 2 až 8 uhlíkových atomů jako je ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexandienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl, ethinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-hexinyl, 3-hexinyl, 2,4-hexandiinyl, 5-hexinyl, 1-heptinyl, 1-oktinyl. Alicyklické uhlovodíkové zbytky zahrnují ty, které mají 3 až 7 uhlíkových atomů, jmenovitě nasycené alicyklické uhlovodíkové zbytky, které mají 3 až 7 uhlíkových atomů jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl a nenasycené alicyklické uhlovodíkové zbytky, které mají 3 až 7 uhlíkových atomů jako je 1-cyklopentenyl, 2cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 1cykloheptenyl, 2-cykloheptenyl, 3-cykloheptenyl a 2,4-cykloheptadienyl. Alicyklicko-alifatické uhlovodíkové zbytky zahrnují ty, které vznikají vazbou výše zmíněných alicyklických uhlovodíkových zbytků a výše zmíněných alifatických uhlovodíkových zbytků, které mají 4 až 9 uhlíkových atomů jako je cyklopropylmethyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, 2-cyklopentenylmetyl, 3-cyklopentenylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-cyklohexenylmetyl, 3cyklohexenylmetyl, cyklohexyletyl, cyklohexylpropyl, cykloheptylmetyl a cykloheptyletyl. Arylalifatické uhlovodíkové zbytky zahrnují fenylalkyly, které mají 7 až 9 uhlíkových atomů jako je benzyl, fenetyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl a 1-fenylpropyl a naftylalkyly, které mají 11 až 13 uhlíkových atomů jako je -naftylmetyl, -naftyletyl, β-naftylmetyl a β-naftyletyl. Aromatické uhlovodíkové zbytky zahrnují fenyl a naftyl (-naftyl, β-naftyl).

Výše popsaný heterocyklický zbytek je pěti- či šestičlenný kruh, který obsahuje 1 až 3 jiné atomy než uhlík, vybrané ze skupiny N, O a S, které jsou součástí kruhu, a který je vázán přes uhlík. Heterocyklické zbytky zahrnují aromatické heterocyklické zbytky jako je thienyl (2thienyl, 3-thienyl), íuryl (2-furyl, 3-furyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl) a oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl) a nasycené heterocykly jako je piperidinyl (2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), morfolinyl (2-morfolinyl, 3-morfolinyl) a tetrahydrofuryl (2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl).

Výše popsaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklický zbytek mohou být substituovány v kterékoliv pozici. Když uhlovodíkový zbytek obsahuje alicyklický zbytek nebo pokud je to nasycený heterocyklický zbytek, může nést 1 až 3 nižší alkylové skupiny, které mají 1 až 3 uhlíkové atomy (např. metyl, etyl, propyl, izopropyl) v kterékoliv pozici kruhu (včetně atomů dusíku). Když uhlovodíkový zbytek obsahuje aromatický uhlovodíkový zbytek nebo pokud je to aromatický heterocyklický zbytek, může nést 1 až 4 substituenty stejné nebo různé, na kterékoliv pozici kruhu (vyjma heteroatomů). Příklady takových substituentů jsou halogeny (fluor, chlor, jod), hydroxy skupina, kyano skupina, trifluormetylová skupina, nižší alkoxy skupiny (tj., ty které mají 1 až 4 uhlíkové atomy jako je metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl), nižší alkoxykarbonyl skupiny (tj., ty které mají 2 až 4 uhlíkové atomy jako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a propoxykarbonyl) a nižší alkylthio skupiny (tj., ty které mají 1 až 3 uhlíkové atomy jako je metylthio, etylthio, propylthio a izopropylthio).

Když má aromatický pětičlenný heterocyklický zbytek představovaný A dva či více uhlovodíkových zbytků jako své substituenty a tyto uhlovodíkové zbytky jsou umístěné vzájemně v sousedních pozicích aromatického pětičlenného kruhu, mohou se vázat spolu navzájem a tvořit kondenzovaný kruh. To znamená, že dva uhlovodíkové zbytky se váží spolu navzájem a tvoří nasycený nebo nenasycený di-lineámí uhlovodíkový zbytek, kteiý má 3 až 5 uhlíkových atomů. Takové lineární uhlovodíkové zbytky jsou

-3CZ 288363 B6 /

/ -CH₂CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂~, -CH=CHCH₂, -CH=CHCH=CH- -CH=CH-CH=CH-CH₂ a -CH=CH-CH₂CH₂CH₂-.

Co se týče aromatického pětičlenného heterocyklu představovaného A, dává se přednost thiazolylu či oxazolylu podle obecného vzorce:

Kde R¹ je vodík či uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklický zbytek, který může být 10 substituován; R je vodík či nižší alkylová skupina, která může být substituována hydroxy skupinou; R³ a R⁴ nezávisle představují vodík či uhlovodíkový zbytek, který může být substituován a R³ a R⁴ se mohou vázat spolu navzájem a tvořit kondenzovaný kruh; X je atom kyslíku nebo síry. Uhlovodíkový zbytek a heterocyklický zbytek představovaný R¹ a jejich substituenty jsou tytéž uhlovodíkové zbytky, heterocyklické zbytky a jejich substituenty, které 15 byly popsány výše u aromatického pětičlenného heterocyklického zbytku.

Nižší alkylová skupina představovaná R² je alkylová skupina, která má 1 až 5 uhlíkových atomů jako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, iso-butyl, tert-butyl a pentyl, kdy se dává přednost těm s 1 až 3 uhlíkovými atomy. I když tyto alkylové skupiny mohou mít hydroxy skupinu 20 v kterékoliv pozici, dává se přednost pozici a.

Uhlovodíkový zbytek představovaný R³ a R⁴ a jeho substituenty je tentýž uhlovodíkový zbytek se svými substituenty, který byl popsán výše u aromatického pětičlenného heterocyklického zbytku. R³ a R⁴ se mohou vázat spolu navzájem a tvořit kondenzovaný kruh, který je stejný jako ten 25 tvořený aromatickým pětičlenným heterocyklickým zbytkem, který má dva uhlovodíkové zbytky jako substituenty ve vzájemně sousedních pozicích.

Derivát thiazolidindionu podle obecného vzorce I je sloučenina, která má kyselý dusík a pyridiniový kruh na thiazolidinovém kruhu, a proto tvoří soli jako kyselina i jako báze. Příkladem 30 solí kdy derivát thiazolidindionu podle obecného vzorce I vystupuje jako kyselina jsou soli kovů jako je sodná sůl, draselná sůl, hlinitá sůl, hořečnatá sůl a vápenatá sůl. Příkladem solí, kdy látka vystupuje jako báze, jsou soli anorganických kyselin jako je hydrochlorid, sulfát a hydrobromid a soli organických kyselin jako je metansulfonát a vínan. Sloučenina podle obecného vzorce I předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelná sůl vykazuje hypoglykemický 35 účinek a může se použít jako taková nebo ve směsi se známým farmakologicky přijatelným nosičem, excipientem, plnivem a dalšími přísadami pro savce, včetně lidí jako léčebný prostředek pro diabetiky. Sloučenina podle obecného vzorce I předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelná sůl také omezuje rezistivitu vůči inzulínu a může se použít jako hypotensor.

Sloučenina podle obecného vzorce I předkládaného vynálezu má nízkou toxicitu. Například, když se sloučenina z příkladu 1 orálně podávala myším v množství 15 mg/kg po 4 dny, neobjevily se žádné změny v tělesné hmotnosti nebo hmotnosti jater ve srovnání s kontrolou. Když se každá ze sloučenin vyrobených v příkladech 2,5 a 6 orálně podávala v množství 45 100 mg/kg nebo intraperitoneální v množství 50 mg/kg, nedošlo k žádnému úmrtí.

Co se týče způsobu podávání, sloučenina podle obecného vzorce I předkládaného vynálezu se běžně užívá orálně ve formě tablet, kapsulí (včetně měkkých kapsulí a mikrokapsulí), prášku, granulí a jiných forem, ale lze provádět i neorální dávkování ve formě injikovatelných přípravků, 50 čípků, pelet a jiných forem. Jednotlivá dávka je 0.05 až 10 mg/kg při orálním podávání pro dospělé, s výhodou 1 až 3 krát denně.

-4CZ 288363 B6

Postup výroby sloučeniny podle obecného vzorce I předkládaného vynálezu je popsán dále.

Sloučenina podle obecného vzorce 1-1 se může vyrábět tak, že se hydrolyzuje sloučenina podle obecného vzorce Π. Hydrolýza sloučeniny podle obecného vzorce II se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vody a minerální kyseliny. Rozpouštědla mohou být alkoholy (tj., metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-metoxyetanol), dimetylsulfoxid, sulfolan a jejich směsi. Minerální kyseliny mohou být chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina a kyselina sírová, které se používají v množství 0.1 až 20 molů, s výhodou 0.2 až 10 molů na mol sloučeniny podle obecného vzorce II. Voda se přidává v relativním nadbytku k sloučenině podle obecného vzorce II. Tato reakce se běžně provádí při zahřívání či dokonce za varu, běžná reakční teplota je 60 až 150 °C. Doba zahřívání je běžně od několika hodin do deseti a více hodin.

Derivát thiazolidindionu podle obecného vzorce I nebo jeho sůl takto získaná se může izolovat a čistit známými separačními a čisticími postupy jako je normální odpařování, odpařování za sníženého tlaku, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.

Iminothiazolidinon podle obecného vzorce II, který se používá jako výchozí látka pro předkládaný způsob lze získat, například, následovně:

REDUKCE

I) DIAZOTACE ii) CH2=CHCOOZ (Vil)

A-ÍCHz)

A-ÍCHJrrO^N.

[7)1 Y THIOMOCOVINA

II

Ve výše popsaném reakčním schématu představuje Y ve vzorci VIII atom halogenu jako je chlor, brom nebo jod; Z ve vzorcích VII a VIII představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která má 1 až 4 uhlíkové atomy jako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl nebo isobutyl; ostatní symboly mají tentýž význam jako v předešlých případech.

Reakce sloučeniny podle obecného vzorce IV na sloučeninu podle obecného vzorce V se provádí tak, že se kondenzuje sloučenina podle obecného vzorce IV a 2-chlor-5-nitropyridin za přítomnosti, například, hydridu sodného. Tuto reakci lze provést v rozpouštědle jako je N,Ndimetylformamid, dioxan, tetrahydrofuran nebo dimetylsulfoxid při teplotě -20 až 60 °C. Dále, reakci sloučeniny podle obecného vzorce V na sloučeninu podle obecného vzorce VI lze snadno provést tak, že se katalyticky redukuje sloučenina podle obecného vzorce V běžným způsobem s, například, paladiem na aktivním uhlí jako katalyzátorem nebo tak, že se redukuje sloučenina podle obecného vzorce V běžným způsobem zinkem nebo železem v kyselině octové. Sloučeninu podle obecného vzorce VI lze izolovat jako čistou látku nebo s ní lze hned dále reagovat bez izolace a čištění. Reakci sloučeniny podle obecného vzorce VI na sloučeninu podle obecného vzorce VII lze provést Meerweinovou arylací kde se sloučenina podle obecného vzorce VI diazotuje v přítomnosti halogenovodíku (HY) a pak reaguje s kyselinou akrylovou nebo jejím esterem (obecný vzorec VII) v přítomnosti měděného katalyzátoru (tj. oxid měďný, oxid měďnatý, chlorid měďný, chlorid měďnatý, bromid měďný, bromid měďnatý). Sloučeninu podle obecného vzorce VII lze čistit chromatografií atd., ale lze s ní reagovat v dalším kroku bez izolace a čištění.

Sloučenina podle obecného vzorce VII pak může reagovat s thiomočovinou na sloučeninu podle obecného vzorce II. Reakce se provádí v běžném rozpouštědle jako je alkohol (tj., metanol,

-5CZ 288363 B6 etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-metoxyetanol), dimetylsulfoxid, N,Ndimetylformamid nebo sulfolan. Reakční teplota je běžně 20 až 180 °C, s výhodou 50 až 150 °C. Množství použité thiomočoviny je 1 až 2 moly na mol sloučeniny podle obecného vzorce VIII. V průběhu reakce vzniká jako vedlejší produkt halogenovodík; kjeho odstranění je nutné přidat 5 bazické činidlo jako je octan sodný nebo octan draselný. Použité množství tohoto činidla je běžně až 1.5 molu na mol sloučeniny podle obecného vzorce VIII. Touto reakcí lze případně vyrábět sloučeninu podle obecného vzorce Π, kterou lze izolovat, ale proces kyselé hydrolýzy předkládaného vynálezu může probíhat ihned bez izolace sloučeniny podle obecného vzorce II.

ío Alkohol podle obecného vzorce IV lze připravit, například, způsobem popsaným v Japonské patentové publikace (Japanese Patent Examined Publication) č. 85372/1986 nebo jeho modifikací.

Alkohol podle obecného vzorce IV, který je substituován skupinou A představovanou následujícím obecným vzorcem:

kde symboly mají tytéž významy jako v předešlých případech lze připravit, například, následovně:

IX

ZOOCChtCXNHjíX)

CH2CCX3Z'

REDUKCE

“CH2CH2OH kde Z' je nižší alkylová skupina; ostatní symboly mají tytéž významy jako v předešlých případech.

Nižší alkylová skupina představovaná Z' je alkylová skupina, která má 1 až 4 uhlíkové atomy (tj. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, isobutyl).

V předkládaném způsobu se sloučenina podle obecného vzorce IX nechá reagovat s monoamidem kyseliny malonové nebo s derivátem monothiamidu kyseliny malonové podle obecného vzorce X a vznikne sloučenina podle obecného vzorce XI, která se pak redukuje na sloučeninu podle obecného vzorce IV-1.

Reakce sloučeniny podle obecného vzorce IX a sloučeniny podle obecného vzorce X se provádí bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci. Taková rozpouštědla jsou benzen, toluen, xylen, pyridin, chloroform, tetrachlormetan, dichlormetan, 1,2-dichloretan, 1,1,2,2-tetrachloretan, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, dioxan, metanol, etanol, propanol a isopropanol. Reakční teplota je běžně 20 až 200 °C, s výhodou 50 až 150 °C, reakční doba je od 30 minut do 10 hodin. Použité množství sloučeniny podle obecného vzorce X je běžně 1 až 10 molů, s výhodou 1 až 5 molů na mol sloučeniny podle obecného vzorce IX. Po této reakci následuje redukce sloučeniny podle obecného vzorce IX na alkohol podle obecného vzorce IV-1. Tuto redukci lze provést známým postupem. Redukce, které lze užít pro tuto reakci jsou redukce kovovými hydridy, redukce komplexními hydridy, redukce diboranem nebo substituovanými borany a katalytická hydrogenace. Jinak řečeno tuto reakci lze provést působením redukčního činidla na sloučeninu podle obecného vzorce XI.

-6CZ 288363 B6

Redukční agens zahrnují borohydridy alkalických kovů (např. borohydrid sodný nebo litný), komplexní kovové hydridy jako je litium aluminium hydrid, hydridy kovů jako je hydrid sodný, organické hydridy cínu jako je trifenyl, cinhydrid, kovy a jejich soli jako jsou sloučeniny niklu a zinku, redukční katalyzátory založené na kombinaci přechodných kovů jako jsou paladium, 5 rhodium nebo platina s vodíkem nebo diboranem. Tato reakce je prováděna v organickém aromatickém rozpouštědle, které reakci neovlivňuje. Jako rozpouštědla lze použít aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen nebo chlorovaná rozpouštědla jako jsou chloroform, chlorid uhličitý, dichlormetan, 1,2-dichloretan a 1,1,2,2-tetrachloretan, etery jako jsou dietyleter, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy jako jsou metanol, etanol, propanol, izopropanol a 2io metoxypropanol nebo amidy jako je dimetylformamid anebo směsi zmíněných rozpouštědel vybraných s ohledem na redukční agens. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od -20 do 150 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí od 1 do 24 hodin.

Sloučenina obecného vzorce I -2 je připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce III a 2,415 thiazolidindionu

A-(CH2)n·

CHO

P

2,4-THIAZOLIDINDION oJ-r

III

V obou vzorcích mají symboly stejné definice jako již výše uvedené.

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce III a 2,4-thiazolidindionu je prováděna v rozpouštědle v přítomnosti báze. Jako rozpouštědla lze použít alkoholy jako jsou metanol, etanol, propanol, izopropanol a 2-metoxyetanol, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, etery jako jsou etyleter, izopropyleter, dioxan a tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetyl25 sulfoxid a kyselina octová. Jako báze lze použít sodné alkoxidy (např. metoxid sodný, etoxid sodný), uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný, octan sodný a sekundární aminy jako piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, dietylamin a diizopropylamin. Množství použitého 2,4thiazolidindionu se pohybuje od 1 do 10 molů, s výhodou od 1 do 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce III. Množství použité báze se pohybuje od 0,01 do 5 molů, s výhodou od 0,05 30 do 2 molů na mol sloučeniny obecného vzorce III. Tato reakce je obvykle prováděna při teplotě od 0 do 150 °C, s výhodou od 20 do 100 °C, 0,5 až 30 hodin.

Takto získaný 2,4-thiazolidindionový derivát 1-2 může být izolován a čištěn obvyklými separačními a purifikačními metodami jako je zahušťování, odpařování za sníženého tlaku, 35 extrakce, kiystalizace, rekrystalizace, opětné rozpuštění a chromatografie.

Látka obecného vzorce 1-2 může být převedena na látku I - 1 podle následujícího schématu

Použité symboly mají stejný význam jako u obrázku viz výše.

Tato redukce je prováděna v rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru pod atmosférou vodíku pod tlakem od 1 do 150 atm podle obvyklého postupu. Jako rozpouštědla lze použít alkoholy jako 45 jsou metanol, etanol, propanol, izopropanol a 2-metoxyetanol, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, etery jako jsou etyleter, izopropyleter, dioxan a tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormetan a 1,1,2,2-tetrachloretan, etylacetát,

-7CZ 288363 B6 /' /

/ kyselina octová a jejich směsi. Reakce je přednostně prováděna za přítomnosti kovového katalyzátoru jako jsou sloučeniny niklu nebo za přítomnosti přechodných kovů jako jsou paladium, platina nebo rhodium. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 0 do 100 °C, s výhodou od 10 do 80 °C, reakční doba v rozmezí od 0,5 do 50 hodin.

Takto získaný 2,4-thiazolidindionový derivát 1-1 může být izolován a čištěn obvyklými separačními a purifikačními metodami jako je zahušťování, odpařování za sníženého tlaku, extrakce, krystalizace, rekrystalizace, opětné rozpuštění a chromatografie.

Pyridinaldehydový derivát obecného vzorce III může být připraven touto metodou např. podle následujícího schématu

VI

A-(CH2)_n-0

V obecném vzorci XII znamená Q chlor, brom nebo jod, ostatní symboly mají stejné definice jako u vzorců uvedených výše.

V této metodě je sloučenina obecného vzorce VI podrobena Sandmeyerově reakci za vzniku halogenovaného derivátu obecného vzorce VII. V této reakci je sloučenina obecného vzorce VI 20 diazotována působením vodného roztoku dusitanu sodného (NaNO₂) v rozpouštědle za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo jodovodíkové. Následuje reakce svodným roztokem halogenidu sodného nebo draselného za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII. Jako rozpouštědla lze použít alkoholy jako jsou metanol, etanol, propanol, izopropanol a 2-metoxyetanol, etery jako jsou aceton, 2-butanon, dioxan a tetrahydrofuran a 25 jejich směsi. Reakční teploty se pohybují v rozmezí od -50 do 100 °C, s výhodou od -20 do °C, reakční čas se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 50 hodin. Sloučenina obecného vzorce XII je následně podrobena působení butyllitia, sec-butyllitia, t-butyllitia, metyllitia, fenyllitia, fenylmagnesiumbromidu a podobně, a poté reaguje s přidaným Ν,Ν-dimetylformamidem (DMF) za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Tato reakce je prováděna v rozpouštědle běžnými 30 metodami. Jako rozpouštědla lze použít etery jako jsou etyleter, izopropyleter, dioxan a tetrahydrofuran. Množství přidaného Ν,Ν-dimetylformamidu se pohybuje v rozmezí od 1 do 3 mol, s výhodou od 1 do 2 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XII. Reakční teploty se pohybují v rozmezí od -80 do 50 °C, s výhodou od -80 do 20 °C, reakční čas se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 50 hodin.

Pyridinaldehydový derivát obecného vzorce III může být izolován a čištěn obvyklými separačními a purifikačními metodami jako je zahušťování, odpařování za sníženého tlaku, extrakce, krystalizace, rekrystalizace, opětné rozpuštění a chromatografie.

Hypoglykemický a hypolipidemický účinek testovaný na myších

Testovaná látka, v obsahu 0,01% nebo 0,001% v sušené potravě (CE-2, Clea Japan), byla podávána KKA^y myším (starým od 10 do 14 týdnů) po dobu 4 dní. Myším byl ponechán volný přístup kvodě. Krev byla odebrána zočnicového žilního plexu a plazmatická glukóza a 45 triglyceridy byly stanoveny enzymovou metodou za použití Iatrochem-GLU(A) a IatroMA701TG soupravy (latron). Každý bod vyjadřuje účinek oproti kontrolní skupině zvířat vyjádřený v procentech.

-8CZ 288363 B6

Sloučenina (příklad číslo)	Dávka ^υ(v 0,001%)	Hypoglykemický účinek (%)	Hypolipidemický²⁾účinek (%)
1	10	56	85
2	1	58	51
3	1	52	60
4	1	31	34
6	1	62	71
7	1	17	29
8	1	17	24
10	1	29	14
17	1	45	43

Koncentrace sloučeniny v potravě ²⁾ Účinek snížení obsahu triglyceridů

Jak bylo uvedeno výše, thiazolidindionová sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vykazuje znamenitý hypoglykemický a hypolipidemický účinek a je farmaceuticky užitečná jako terapeutikum pro diabetes mellitus, hyperlipidemii a hypertenzi.

Příklad 1

Směs 2-[[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]metyl]-4-thiazolidinonu (0,76 g), 1NHC1 (10 ml) a etanolu (10 ml) byla refluxována po dobu 20 hodin a zakoncentrována odpařením za sníženého tlaku. Zbylé krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a rekrystalizovány ze směsi etanol-chloroform za vzniku 5-[[-[2-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolyl)-etoxy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-thiazolidindionu (0,45 g, 59%) ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 191,0 až 192,0 °C

Elementární analýza (pro C21H19N3O4S):

Vypočteno (v %): C 61,60; H 4,68; N 10,26

Nalezeno (v %): C 61,20; H 4,66; N 10,08

Příklad 2

5-[[2-[2-(5-Metyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-thiazolidindion byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1 (rekiystalizován ze směsi etanol-chloroform) ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 174,0 až 176,0 °C

Příklad 3

Směs metylesteru kyseliny 2-brom-3-[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-thiazolyl)etoxy]-5-pyridyl]propionové (1,40 g), thiomočoviny (0,25 g) a etanolu (20 ml) byla refluxována po dobu 4,5 hodin, poté byla přidána 2 N kyselina chlorovodíková (20 ml) a směs byla refluxována po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována dichlormetanem. Pak byla dichlormetanová vrstva promyta vodou a sušena MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbylé krystaly byly rekrystalizovány ze směsi etanol-chloroform za vzniku 5-[[2-[2-(5-metyl-2fenyl-4-thiazolyl)ethoxy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-thiazolidindionu (0,66 g, 51%) ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 195,0 až 197,0 °C

-9CZ 288363 B6

Příklad 4

5-[[2-[2-[2-(2-Furyl)-5-metyl-4-oxazolyl]etoxy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-thiazolidindion byl získán stejným způsobem jako v příkladu 3 (rekrystalizován ze směsi etanol-chloroform) ve 5 formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 160,5 až 162,0 °C

Příklady 5 až 15

Sloučeniny uvedené v tabulce 2 byly získány podobným způsobem jako v příkladu 3.

Příklade.	A	n	Výtěžek v %	Teplota tání L°C]	Rozp.pro rekiystalizaci
5		2	55	141-142	etylacetát-eter-bexan
6	jX	2	52	135-136	etanol-chloroform-etylacetát
7	Xť	2	4	101-102	etanol-chloroform-etylacetát
8	X	3	36	134-136	etylacetát-bexan-izopropy1 eter
9	A	2	42	113-114	eter-hexan
10	chAAch,	2	11	212-213	etanol-chloroform-eter
11	JX	2	39	182-183	metanol-dichlormetan-eter
12	XT CH*	2	34	185-186	metanol-chloroform-eter
13	JDf CíhAo-^CHí	2	53	127-128	metanol-chloroform-eter
14	©oAX.	2	41	175-176	methanolchlorofonn-eter
15		2	59	178-179	methanolcbloroform-eter

-10CZ 288363 B6

Příklad 16

5-[[2-[2-(4-Benzyl-5-metyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl]metyl]-2,4-thiazolidindion byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1 (rekrystalizován ze směsi etylacetát-hexanizopropyleter) ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 110,0 až 111,0 °C

Příklad 17

Směs 5-formyl-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]pyridinu (0,6 g), 2,4-thiazolidindionu (0,235 g), piperidinu (0,066 ml) a etanolu (20 ml) byla refluxována po dobu 9 hodin. Reakční směs byla vlita do vody. Vyloučené kiystaly byly odfiltrovány, a poté rekrystalizovány ze směsi etanol-chloroform za vzniku 5-[[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl]metyliden]-2,4-thiazolidindionu (0,232 g, 29%) ve formě žlutých krystalů.

Teplota tání: 195,0 až 196,0 °C

Příklad 18

Směs 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)-5-pyridinkarboxyaldehydu (1,20 g), 2,4-thiazolidindionu (720 mg), piperidinu (175 mg) a etanolu (30 ml) byla refluxována po dobu 10 hodin. Do reakční směsi byla přidána voda a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty etanolem za vzniku 5-[[2-(5-metyl-2-fenyl^l-oxazolylmetoxy)-5-pyridyl]metyliden]-2,4thiazolidindionu (1,35 g, 85%). Rekrystalizace ze směsi dichlormetan-metanol poskytla bezbarvé jehličky.

Teplota tání: 225,0 až 226,0 °C

Elementární analýza (pro C20H15N3O4S):

Vypočteno (v %): C 61,06; H 3,84; N 10,68

Nalezeno (v %): C 60,82; H 3,72; N 10,76

Příklad 19

Směs 5-[[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)-5-pyridyl]metyliden]-2,4-thiazolidindionu (1,00 g), 5% paladia na aktivním uhlí (1,00 g) a tetrahydrofuranu (80 ml) byla podrobena katalytické redukci při pokojové teplotě a 1 atm po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, znovu bylo přidáno paladium na aktivním uhlí (2,00 g) a směs byla dále redukována při pokojové teplotě a 1 atm po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku a odparek byl přečištěn chromatografíí na silikagelové koloně. Z frakce eluované směsí 2% metanol-chloroformu byly získány krystaly (520 mg, 52%) 5-[[2-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)-5-pyridyl]metyl]-2,4-thiazolidindionu.

Rekrystalizace ze směsi dichlormetan-izopropylester poskytla bezbarvé krystaly.

Teplota tání: 151,0 až 152,0 °C

Elementární analýza (pro ¢20^7^04):

Vypočteno (v %): C 60,75; H 4,33; N 10,63

Nalezeno (v %): C 60,52; H 4,36; N 10,48

/

Příklad 20

5-[[2-[2-[2~(2-Chlorfenyl)-5-metyl-4-oxazolyl]etoxy]-5-pyridyI]metyl]-2,4-thiazolidindion byl získán podobným způsobem jako v příkladu 3. Rekrystalizace ze směsi metanoldichloretandietyleter poskytla bezbarvé krystaly.

Teplota tání: 176,0 až 177,0 °C

Referenční příklad 1

Do roztoku 2-chlor-5-nitropyridinu (25 g) a 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etanolu (32,1 g) v THF (250 ml) byl postupně za stálého míchání a za chlazení ledem přidán hydrid sodný (suspenze v oleji, 60%, 6,92 g). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu dalších 15 hodin, poté byla vlita do vody a extrahována etylacetátem. Etylacetátová vrstva pak byla promyta vodou a sušena MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbylé krystaly byly odfiltrovány a rekrystalizovány z etanolu za vzniku 2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-nitropyridinu (25,4 g, 49%) ve formě žlutohnědých krystalů.

Teplota tání: 110,5 až 111,5 °C

Elementární analýza (pro Ci₇Hi₅N₃O₄):

Vypočteno (v %): C 62,76; H 4,65; N 12,92

Nalezeno (v %): C 62,76; H 4,65; N 12,92

Referenční příklad 2

2-[2-(5-Metyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl)etoxy]-5-nitropyridin byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 (rekrystalizován ze směsi etylacetát-hexan) ve formě světle žlutých kiystalů.

Teplota tání: 125,5 až 126,0 °C

Referenční příklad 3

2-[2-(2-(2-Furyl)-5-metyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-nitropyridin byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 (rekrystalizován ze směsi ethylacetát-hexan) ve formě světle žlutých krystalů.

Teplota tání: 120,0 až 121,5 °C

Referenční příklad 4

2-[2-(5-Metyl-2-fenyl-4-thiazolyl)etoxy]-5-nitropyridin byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 (rekrystalizován ze směsi ethylacetát-hexan) ve formě světle žlutých krystalů.

Teplota tání: 131,0 až 132,0 °C

Referenční příklad 5

Směs 2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-nitropyridinu (13,4 g), paladia na aktivním uhlí (5%, 1,5 g), etylacetátu (200 ml) a metanolu (150 ml) byla katalyticky redukována při pokojové teplotě za tlaku 1 atm. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a rekrystalizovány ze směsi etylacetát

-12CZ 288363 B6 hexan za vzniku 5-amino-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4--oxazolyl)etoxy]pyridinu (11,4 g, 93%) ve formě hnědých krystalů.

Teplota tání: 107,0 až 108,0 °C

Elementární analýza (pro C^H^NjC^):

Vypočteno (v %): C 62,14; H 5,80; N 14,23

Nalezeno (v %): C 69,01; H 5,94; N 13,99

Referenční příklad 6

5-Amino-2-[2-(5-metyl-2-(2-thienyl)-4—oxazolyl)etoxy]pyridin byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5 (rekrystalizován ze směsi etylacetát-hexan) ve formě světle hnědých krystalů.

Teplota tání: 120,0 až 122,0 °C

Referenční příklad 7

5-Amino-2-[2-(2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-nitropyridin byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5 rekrystalizován ze směsi etylacetát-eter-hexan) ve formě světle hnědých krystalů.

Teplota tání: 88,0 až 90,0 °C

Referenční příklad 8

5-Amino-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-thiazolyl)etoxy]pyridin byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5 (rekrystalizován ze směsi etylacetát-eter-hexan) ve formě světle hnědých krystalů.

Teplota tání: 89,0 až 91,0 °C

Referenční příklad 9

Do směsi 5-amino-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]-pyridinu (4,5 g), vodného roztoku HBr (47%, 7,1 ml) a acetonu (70 ml) byl po kapkách a za teploty nižší než 10 °C přidán vodný roztok dusitanu sodného NaNO₂ (1,17 g) ve vodě (5 ml). Po 30 minutách míchání při teplotě 10 °C byla teplota zvýšena na 30 °C a do směsi byl přidán metylakrylát (8,3 ml). Pak byl po malých částech a za stálého míchání přidán oxid měďný Cu₂O (0,1 g). Reakční směs byla dále míchána při teplotě 40 až 45 °C po dobu další 1 hodiny, a poté zakoncentrována za sníženého tlaku. Po alkalizaci koncentrovaným vodným roztokem amoniaku byl odparek extrahován etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou, sušena MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbylá olejovitá látka byla čištěna chromatografií na silikagelu. Z frakce eluované směsí etylacetát-hexan (2:1, obj. %) byl získán metylester 2-brom-3-[2-[2(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl] kyseliny propionové (4,7 g, 68%). NMR (δ ppm v CDClj): 2,34 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 7,0 a 14,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 8,0 a 14,5 Hz), 3,74 (3H, s), 4,31 (1H, dd, J = 8,0 a 7,0 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 - 7,50 (4H, m), 7,90 - 8,05 (3H, m)

Referenční příklad 10

Metylester 2-brom-3-[2-[2-(5-metyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl] kyseliny propionové byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9. NMR (δ ppm v CDCI3):

-13CZ 288363 B6

2,31 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,16 (IH, dd, J = 7,2 a 14,4 Hz), 3,37 (IH, dd, J = 8,2 a 14,4 H), 3,74 (3H, s), 4,32 (IH, dd, J = 8,0 a 7,2 Hz), 4,52 (2H, t, J = 6,8Hz), 6,66 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (IH, dd, J = 5,0 a 3,6 Hz), 7,36 (IH, dd, J = 5,0 a 1,2 Hz), 7,42 (IH, dd, J = 8,4 a 2,6 Hz), 7,58 (IH, dd, J = 3,7 a 1,1 Hz), 7,99 (IH, d, J = 2,2 Hz)

Referenční příklad 11

Metylester 2-brom-3-[2-[2-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolyl]etoxy]-5-pyridyl] kyseliny ío propionové byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9. NMR (δ ppm v CDC1₃):

2,32 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,16 (IH, dd, J = 7,4 a 14,4 Hz), 3,37 (IH, dd, J = 8,1 a

14,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,32 (IH, dd, J = 8,2 a 7,2 Hz), 4,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,51 (IH, dd, J = 3,4 a 1,8 Hz), 6,66 (IH, d, J = 8,4Hz), 6,92 (IH, d, J = 3,6Hz), 7,34 (IH, dd, J = 8,5 a 2,5 Hz), 7,52 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,00 (IH, d, J = 2,6 Hz)

Referenční příklad 12

Metylester 2-brom-3-[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-thiazolyl)etoxy]-5-pyridyl] kyseliny 20 propionové byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9. NMR (5 ppm v CDClj): 2,43 (3H, s), 3,16 (IH, dd, J = 7,1 a 14,5 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,37 (IH, dd, J = 8,1 a 14,3 Hz), 3,74 (3H, s), 4,32 (IH, dd, J = 8,1 a 7,2 Hz), 4,63 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,34 - 7,47 (4H, m), 7,82 - 7,92 (2H, m), 8,01 (IH, d, J = 2,6 Hz)

Referenční příklad 13

Metylester 2-brom-3-[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4~oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl] kyseliny propionové (1,07 g), thiomočoviny (0,2 g), octanu sodného (0,22 g) a etanolu (25 ml) bylo 30 refluxováno po dobu 2,5 hodin. Do reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO₃ a eter, vyloučené krystaly byly odfiltrovány. Rekrystalizací ze směsi chloroform-metanol byly získány bezbarvé krystaly 2-imino-5-[2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl]4-thiazolidindionu (0,86 g, 88%).

Teplota tání: 213,0 až 214,0 °C

Elementární analýza (pro C₂iH₂₀N₄O₃S):

Vypočteno (v %): C 61,75; H 4,94; N 13,72

Nalezeno (v %): C 61,76; H 5,00; N 13,89

Referenční příklad 14

2-Imino-5-[2-[2-[5-metyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolyl]etoxy]-5-pyridyl]-4-thiazolidinon byl získán stejným způsobem jako v referenčním příkladu 13 (rekrystalizace ze směsi etanolchloroform) ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 193,0 až 194,5 °C

Referenční příklad 15

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 13 byl získán 5-[2-[2-(4-benzyl-5-metyl-2oxazolyl)etoxy]-5-pyridyl]metyl]-2-imino-4-thiazolidinon. Rekrystalizací ze směsi chloroform-metanol byly získány bezbarvé krystaly.

Teplota tání: 135,0 až 136,0 °C

-14CZ 288363 B6

Referenční příklady 16-27

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 1 byly získány sloučeniny uvedené 5 v tabulkách 3 a 4.

A-(CH₂)n-0

Ref. příklad č.	A	n	Výtěžek v %	Teplota tání Pc]	Rozp. pro rekrystalizaci
16	rť PK 'O CmCHjfe	2	53	91-92	etylacetát-hexan
17	XÝ prr o Cj.Hs	2	64	100-101	etylacetát-hexan
18	XI	2	70	119-120	etylacetát-hexan
19	χζ.	3	58	103-104	etylacetát-hexan-izopropyl eter
20	oAoXh,	2	86	70-71	etylacetát-hexan
21	ΓΧ CHa^o^CHs	2	82	83-84	eter-hexan
22	JCX	2	55	85-86	eter—hexan
23	phM 6h₃	2	55	152-153	etylacetát-eter

Tabulka 4 - pokračování

Ref. příkladě.	A	n	Výtěžek v %	Teplota tání ťc]	Rozp.pro rekrystalizaci
24	JX	2	65	63-64	eter-hexan
25		2	59	122-123	etylacetát-izopropyl eter
26	_C,XX	2	80	175-176	etylacetát-hexan
27	---N cívoX'	2	83	olej⁰

1) Čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu

NMR (δ ppm v CDC1₃): 2,20 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,77 (2H, s), 4,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,10 - 7,37 (5H, m), 8,33 (1H, dd, J = 2,8 a 9,2 Hz), 9,04 ίο (1H, d, J = 3,0Hz).

Referenční příklady 28-39

Sloučeniny uvedené v tabulce 5 a 6 byly připraveny podobným způsobem jako v referenčním příkladu 5.

-16CZ 288363 B6

Tabulka 5

Ref. příklad č.	A	n	Výtěžek v %	Teplota tání [°C]	Rozp. pro rekrystalizaci
28	rY	2	93	125-126	etylacetát-izopropyleter-hexan
29	Ph'^'O'^C₂H_s	2	91	114-115	etylacetát-izopropyleter-hexan
30	oXÚ	2	kvantit.	olej⁰
31	PíAo-^c^	3	92	olej⁰
32	<&	2	95	olej⁰
33	Xú	2	99	olej⁰
34	ΓΧ CjH/to CHj	2	kvantit.	olej⁰
35	r< phM CH3	2	98	160-161	metanol-izopropyleter

-17CZ 288363 B6 /

z z

Tabulka 6

Ref. příkladě.	A	n	Výtěžek v %	Teplota tání řei	Rozp. pro rekrystalizaci
36	nC CsHr^o^CHa	2	99	olej⁶⁾
37		2	85	131-132	etylacetát-izopropyl ctcr-hcxan
38	.ott.	2	89	175-176	etylacetát-hexan
39	---N CHj O’''	2	88	olej ”

1) NMR (δ ppm v CDC1₃): 2,50 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,8 a 8,6 Hz), 7,22 - 7,46 (3H, m), 7,58 - 7,68 (3H, m).

2) NMR (δ ppm v CDC1₃): 2,03 - 2,23 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 3,0 a 8,6 Hz), 7,37 - 7,49 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,92 - 8,03 (2H, m).

3) NMR (δ ppm v CDC1₃): 1,17-1,93 (8H, m), 1,93-2,13 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,59-2,77 (1H, m), 2,85 (2H, t J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 3,0 a 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,0 Hz).

4) NMR (δ ppm vCDC1₃): 2,20 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,8 Hz).

5) NMR (δ ppm v CDC1₃): 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,20 (3H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 3,0 a

8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,0 Hz).

6) NMR (δ ppm v CDC1₃): 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,64 - 1,85 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 3,0 a 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,0 Hz).

7) NMR (δ ppm vCDC1₃): 2,18 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,77 (2H, s), 4,55 (2H, t,

J = 6,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 3,0 a 8,6 Hz), 7,14 - 7,33 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 3,0Hz).

Referenční příklady 40-51

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 9 byly získány sloučeniny v olejovité formě uvedené v tabulkách 7, 8 a 9.

-18CZ 288363 B6

Tabulka 7

Br

I

CH2CHCOOCH3

Ref. příklad ě.	A	n	Výtěžek v %	NMR(ďppm vCDCl,)
40		2	53	1,23(6H, d,>7Hz), 2,96-331 (4H, m), 337 (IH, dd,>8,l a 143Hz), 431(1H, dd, 1-8,1 * 7,0Hz), 4,55 (2H, t, 1-6,7Hz), 6,66 (1H, d, >8,4Hz), 7,37-7,49 (4H, m), 7,95-8,40 (3H,m).
41	N f	2	56	1,27 (3H, t, >7,5Hz), 2,70 (2H, q, 1=7,5Hz), 2,98 (2H, t, 1=6,8Hz), 3,16(1H, dd, >73 a 14,4Hz), 3,37(1H, dd, 1=8,2 a 14,4Hz), 3,74 (3H, a), 4,31 (1H, dd, 1-8,2 a 7,2Hz), 4,54 (2H, ζ >6,7Hz), 6,66 (1H, d, >8,6Hz), 7,36-7,48 (4H, m), 7,92-8,02 (3H, m).
42	=XL	2	53	2,50 (3H, s), 3,10-3,45 (4H, m), 3,75 (3H, a), 4,32 (1H, dd, 1=8,0 a 7,2Hz), 4,70 (2H, t, 1=6,8Hz), 6,70 (1H, d, 1=8,4Hz), 7,23-7,48 (4H, m), 7,59-7,68 (2H, m). 8,00 (1H, d, 1=2,6Hz).
43	PřÁoXcH,	3	36	2,05-5,25 (2H, m), 239 (3H, a), 2,67 (2H, q, >7,3Hz), 3,16 (1H, dd, >73 a 14,4Hz), 3,38 (IH, dd,>8,0 a 14,4Hz), 3,75 (3H, a), 4,24-438 (3H, m), 6,70 (1H, dd, 1=8,4Hz), 736-7,49 (4H, m), 7,92-8,04 (3H, m).

Tabulka 8

Ref. příkladě.	A	n	Výtěžek v %	NMR (<fppm vCDCl,)
44	c/X	2	44	1,21-2,18 (10H, tn), 231 (3H, a), 2,60-2,78 (lH,m), 2,87 (2H,t, 1-6,9Hz), 3,16 (1H, dd, >73 a 14,4Hz), 337 (IH, dd, >8,1 a 143Hz), 3,74 (3H, a), 432 (1H, dd, >8,0 a 7,2Hz), 4,45 (2H, t, >6,9Hz), 6,66 (1H, d, >8,4Hz), 7,42 (1H, dd, >2,5 a 8,5Hz), 7,98 (1H, dd, l=2,4Hz).
45		2	34	230 (3H, a), 2,37 (3H, a), 2,85 (2H, t, >6,8Hz), 3,16 (1H, dd, >7,1 a 143Hz), 337 c 3,75 (3H, a), 432 (1H, dd. >73 a 8,2Hz), 4,47 (2H, t, 1=6,8Hz), 6,65 (1H, d, >8,6Hz), 7,42 (IH, dd, >2,6 a 8,4Hz), 7,99 (1H, d, >2,4Hz).
46	CjHjXcr^CHj	2	51	139 (3H. t, >7,7Hz), 231 (3H, 1), 2,70 (2H, q, >7,6Hz), 2,87 (2H, ζ l-6,9Hz),3,16(lH,dd,>7,l a 143Hz), 337 (lH,dd,>8,l a 143Hz), 3,75 (3H, a), 4,32 (IH, dd, >7,2 a 8,1Hz), 4,46 (2H, t, >6,8Hz), 6,66 (IH, d, >8,4Hz), 7,42 (IH, dd, >23 a 8,5Hz),7,99 (IH. d, >2,6Hz).
47	ptAir* ČHa	2	45	3,10-3,46 (4H. m), 3,74 (3H, a), 3,92 (3H, a), 432 (IH, t, >7,5Hz), 4,70 (2H, t, >6,6Hz), 6,67 (IH, d, >8,4Hz), 730-7,50 (4H, m), 7,97-8,12 (3H, m).

-19CZ 288363 B6

Tabulka 9

Ref. přiklad č.	A	n	Výtěžek v %	NMR ( ďppm v CDClj)
48	CaH/^cTcHa	2	32	0,97 (3H, ζ 2=7,3Hz), 1,64-1,85 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,64 (2H, ζ 2=7,5Hz), 2,87 (2H, ζ ž-6,9Hz), 3,16 (1H, dd, 2=7,2 a 14,4Hz), 3,37 (1H, dd, 1=8,1 a 14,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,32 (1H, dd, 2=7,2 a 8,2Hz), 4,46 (2H, t, 2=6,8Hz), 6,66 (1H, d, 2-8,4Hz), 7,42 (1H, dd, 2-2,6 a 8,4Hz), 7,99 (1H, d, 2-8,4Hz).
49		2	28	2,38 (3H, a), 3,02 (2H, t, 2-6,0Hz), 3,16 (1H, dd, 2=7,2 a 14,4Hz), 3,37 (1H, dd, 2-8,0 a 14,2Hz), 3,74 (3H, a), 4,32 (1H, dd, 2-7,1 a 8,1Hz), 4,58 (2H, t, 2=6,8Hz), 6,68 (1H, d, 2=8,4Hz), 7,38-7,57 (3H, m), 7,79-7,96 (3H, m), 8,08 (1H, dd, 2-1,7 a 8,7Hz), 8,10 (1H, d, 2=2,6Hz), 8,47 (1H, a).
50		2	36	2,32 (3H, a), 2,38 (3H, a), 2,97 (2H, ζ 2-6,8Hz), 3,16 (1H, dd, 2=7,2 a 14,4Hz), 3,37 (1H, dd, 2=8,0 a 14,4Hz), 3,74 (3H, a), 4,32 (1H, dd, 2=73 « 8,2Hz), 4,54 (2H, t, 2-6,8Hz), 6,67 (1H, d, 2-8,4Hz), 7,23 (1H, d, 2-8,0Hz), 7,43 (1H, dd, 2=2,6 a 8,4Hz), 7,87 (2H, d, 2=8,2Hz), 8,00 (1H, d, 2=2,6Hz).
51		2	45	2,38 (3H, a), 3,08-3,23 (3H, m), 3,37 (1H, dd, 2=8,1 a 14,5Hz), 3,75 (3H, a), 3,77 (2H, a), 4,32 (1H, dd, 2=8,0 a 7,2Hz), 4,63 (2H, t, 2-6,9Hz), 6,67 (1H, d, 2=8,4Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,42 (1H, dd, 2=2,5 a 8,5Hz), 7,98 (1H, d, 2=2,2Hz).

Referenční příklad 52

Do směsi 5-amino-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]pyridinu (10,0 g), koncentrované 10 HC1 (8,47 ml) a acetonu (100 ml) byl při teplotě nižší než 10 °C přikapáván roztok NaNO₂ (2,46 g) ve vodě (10 ml). Směs byla míchána při teplotě 10 °C po dobu 30 minut, a poté byl do směsi přikapáván KI (2,46 g) v 10 ml vody. Reakční směs byla míchána při teplotě 30 až 35 °C po dobu 1 hodiny, a nato ještě při teplotě 35 až 40 °C po dobu další hodiny. Směs byla odpařena za sníženého tlaku a vlita do vody a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta 15 vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku. Olejovitý odparek byl chromatografován na silikagelu. Z frakce eluované směsí etylacetát-hexan (1:3 obj.) byl získán 5-jod-2-[2-(5-2fenyl-4-oxazolyl)etoxy]pyridin (7,22 g, 52%), který byl rekrystalizován ze směsi etylmetylacetát-hexan za vzniku bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 105 až 106 °C

Referenční příklad 53

K roztoku 5-jod-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]pyridinu (2,5 g) ve 40 ml THF byl 25 přikapáván roztok butyllitia (1,6 M, 4,61 ml) v hexanu pod dusíkem při teplotě -65 °C. Směs

-20CZ 288363 B6 byla míchána při stejné teplotě 15 minut, a poté bylo přikapáno 0,71 ml N,N-dimetylformamidu. Po odstranění chladicí lázně byla směs míchána dalších 30 minut, a poté bylo přidáno 6 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována etylacetátem, etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 5-formyl-2-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]pyridinu (1,5 g, 79 %). Rekrystalizací ze směsi etylacetát-hexan byl produkt získán ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 99 až 100 °C

Referenční příklad 54

Směs N-karbobenzoxyfenylalaninu (40 g), acetanhydridu (54,7 g) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu (DMAP) (1,0 g) byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Směs pak byla vlita do vody, míchána po dobu 2 hodin a extrahována etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla důkladně protřepána 2N HC1 a promyta vodou, vodným roztokem NaHCO₃, vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku. Vzniklý 3-acetylamino-4-fenyl-2-butanon (13,5 g, 49%) byl rekrystalizován ze směsi etylacetát-izopropyleter a získán ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 96 až 97 °C

Referenční příklad 55

Směs 3-acetylamino-4-fenyl-2-butanonu (12,5 g), 6N HC1 (50 ml) a etanolu (50 ml) byla refluxována po dobu 18 hodin. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku za vzniku 3amino-4-fenyl-2-butanon hydrochloridu (9,8 g, 81 %).

Referenční příklad 56

Směs 3-amino-4-fenyl-2-butanon hydrochloridu (9,56 g), etylmalonylchloridu (7,72 g) a benzenu (40 ml) byla refluxována po dobu 4 hodin. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, zahuštěný zbytek byl neutralizován nasyceným roztokem Na₂CO₃ a extrahován etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena na sníženého tlaku za vzniku etylesteru N-(l-benzyl-2-oxopropyl)malonamidové kyseliny (7,45 g, 56%), který byl rekrystalizován ze směsi etylacetát-izopropyleter a získán ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 68 až 69 °C

Referenční příklad 57

Směs etylesteru N-(l-benzyl-2-oxopropyl)malonamidové kyseliny (7,0 g), oxychloridu fosforečného (5,8 g) a toluenu (40 ml) byla refluxována po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, zahuštěný zbytek byl neutralizován nasyceným roztokem NaHCO₃a extrahován etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelu. Z frakce eluované směsí etylacetát-hexan (1:3 obj.) byl získán etyl 2-(4-benzyl-5-metyl-2-oxazolyl)acetát (4,76 g, 63%) v olejovité formě.

NMR (δ ppm v CDC1₃): 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,21 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,79 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,13 — 7,34 (5H, m)

-21CZ 288363 B6

Referenční příklad 58

K suspenzi litium aluminium hydridu (0,7 g) v etyleteru (40 ml) byl za chlazení ledem přikapáván roztok etyl 2-(4-benzyl-5-metyl-5-oxazolyl)acetátu (4,76 g) v etyleteru (60 ml) a 5 míchán po dobu 1 hodiny. Pak bylo přikapáno 5 ml vody a nerozpustný podíl byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na silikagelu. Z frakce eluované směsí etylacetát-chloroform (2:1 obj.) byl získán 2-(4~benzyl-5-metyl-2-oxazolyl)etanolu (3,0 g, 75%) v olejovité formě.

NMR (δ ppm vCDClj): 3,19 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 5,7Hz), 3,75 (2H, s), 3,94 (2H, t, 10 J = 5,8 Hz), 7,13-7,36 (5H,m)

Referenční příklad 59

K roztoku metylbenzimidáthydrochloridu [C₆H5C(=NH)OCH₃.HC1] (13,0 g) v metanolu (80 ml) chlazeného ledem byl postupně přidán metylhydrazin (3,5 g) a směs byla při stejné teplotě míchána po dobu 3 hodin. Vyloučené krystaly 2-metyl-3-fenyl-amidorazon hydrochloridu (10,9 g) byly odfiltrovány a rekrystalizovány ze směsi metanol-eter.

Teplota tání: 197 až 198 °C

Referenční příklad 60

Směs 2-metyl-3-fenylamidorazonhydrochloridu (6,0 g), etylmalonylchloridu (5,1 g) a benzenu 25 (40 ml) byla refluxována po dobu 6 hodin. Směs byla odpařena za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána kyselina octová (30 ml) a směs byla refluxována po dobu 3 hodin a odpařena za sníženého tlaku. Zahuštěný zbytek byl neutralizován nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahován etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku a odparek byl chromatografován na silikagelu. Z frakce eluované směsí 30 etylacetát-chloroform (1:4 obj.) byl získán etylester l-metyl-5-fenyl-lH-l,2,4-triazol-2yloctové kyseliny (6,2 g, 78%) a rekrystalizován ze směsi eter-izopropyleter jako bezbarvé hranoly.

Teplota tání: 82 až 83 °C

Referenční příklad 61

Ke směsi b-metylaspartátu (20,0 g), hydrogenuhličitanu sodného (24,0 g), eteru (50 ml) a vody (200 ml) byl přidán za chlazení ledem po kapkách 2-naftoylchlorid. Směs byla míchána po dobu 40 3 hodin, a nato byla organická fáze oddělena. Vodná vrstva byla kyselina 2N HCI a extrahována etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku za vzniku olejovitého odparku.

Olejovitý odparek byl při laboratorní teplotě za míchání přidán do směsi acetanhydridu (40 ml), 45 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu (0,5 g) a pyridinu (64 ml) a míchán při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla vlita do vody a míchána po dobu 2 hodin, a poté extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla intenzivně protřepána nasyceným roztokem NaHCO₃, zředěným roztokem kyseliny fosforečné a vodou a vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku za vzniku olejovitého odparku.

Olejovitý odparek byl rozpuštěn v acetanhydridu (40 ml) a po kapkách za laboratorní teploty byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (4,0 ml). Směs byla míchána při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny a zahuštěna za sníženého tlaku. Odparek byl vlit do vody, neutralizován nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahován etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou,

-22CZ 288363 B6 vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku za vzniku metylesteru 5-metyl-2-(2-naftyl)-4oxazoloctové kyseliny (31 g, 81%), který byl rekrystalizován ze směsi dichlormetan-izopropyleter jako bezbarvé hranoly.

Teplota tání: 86 až 87 °C

Referenční příklad 62

Metylester 5-metyl-2-(4-metylfenyl)-4-oxazoloctové kyseliny získaný stejným způsobem jako v ref. příkladu 61 byl rekrystalizován ze směsi etylacetát-hexan jako bezbarvé krystaly.

Teplota tání: 59 až 60 °C

Referenční příklad 63

Metylester 5-izopropyl-2-fenyl-4-oxazoloctové kyseliny byl získán stejným způsobem jako v ref. příkladu 61.

NMR (δ ppm v CDC1₃): 1,33 (6H, d, J = 7Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,61 (2H, s), 3,73 (3H, s), 7,35 - 7,50 (3H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m)

Referenční příklad 64-66

Podobným způsobem jako v ref. příkladu 58 byly získány sloučeniny uvedené v tabulce 10.

Tabulka 10

Ref. příkladě.	A	Výtěžek v %	Teplota tání L°c]	Rozp. pro rekrystalizaci
64	.v CH3	52	110-111	aceton-izopropyleter
65		86	89-90	eter-izopropyleter
66		88	58-59	izopropyleterhexan
67	jrY Pif CTXHťCHak	87	47-48	hexan

-23CZ 288363 B6 /

Referenční příklad 68

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 1 byl získán 2-(5-metyl-2-fenyl-45 oxazolylmetoxy)-5-nitropyridin jako bezbarvé hranoly rekrystalované ze směsi dichlormetanizopropyleter.

Teplota tání: 142 až 143 °C ío Referenční příklad 69

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 5 byl získán 5-amino-2-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)pyridin jako bezbarvé hranoly rekrystalované ze směsi metanol-izopropyleter. Teplota tání: 106 až 107 °C

Referenční příklad 70

K roztoku 5-amino-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)pyridinu (7,10 g) v acetonu (200 ml) s vodou (50 ml) byla po kapkách přidána koncentrovaná HC1 (7,46 g) za chlazení ledem a na to byl po kapkách přidán roztok dusitanu sodného (1,83 g) ve vodě (10 ml). Směs byla míchána 10 minut. Za chlazení ledem byl pak do směsi po kapkách přidán roztok Nal (4,40 g) ve vodě (20 ml) a směs byla dále míchána při teplotě 15 až 20 °C po dobu 2 hodin. Po přidání vody do směsi byla směs neutralizována roztokem NaHCO₃ a extrahována etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku a odparek byl chromatografován na silikagelu. Z frakce eluované směsí etylacetát-hexan (1:9 obj.) byly získány krystaly (6,65 g, 67%) 5-jod-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)pyridinu, po rekiystalizaci ze směsi etylacetát-hexan bezbarvé hranoly.

Teplota tání: 129 až 130 °C

Elementární analýza (pro Ci6Hi₃IN₂O₂): Vypočteno (v %): C 49,00; H 3,34; N 7,14

Nalezeno (v %): C 48,87; H 3,10; N 7,22

Referenční příklad 71

K roztoku 5-jod-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)pyridinu (6,53 g) v THF (60 ml) byl po kapkách přidán roztok butyllitia v hexanu (1,6M, 10,9 ml) při -65 °C a směs byla míchána po dobu 20 minut. Poté byl přidán N,N-dimetylformamid (2,43 g) a byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti. Do směsi byl přidán vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována etylacetátem, etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku a odparek byl chromatografován na silikagelu. Z frakce eluované směsí etylacetát-hexan (1:3 obj.) byly získány krystaly (2,80 g, 57%) 2-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)-5-pyridinkarbaldehydu, po rekrystalizaci ze směsi etylacetát-hexan bezbarvé hranoly.

Teplota tání: 116 až 117 °C Elementární analýza (pro Ci₇Hi₄N₂O₃): Vypočteno (v %): C 69,38; H 4,79; N 9,52

Nalezeno (v %): C 69,47; H 4,75; N 9,60

-24CZ 288363 B6

Referenční příklad 72

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 1 byl získán 2-[2-[5-metyl-2-(2-chlorfenyl)4-oxazolyl]etoxy]-5-nitropyridin jako světle žluté krystaly rekrystalované ze směsi etylacetátetyleter.

Teplota tání: 100 až 101 °C

Referenční příklad 73

Směs 2-[2-[5-metyl-2-(2-chlorfenyl}-4-oxazolyl]etoxy]-5-nitropyridinu (1,69 g), železného prachu (787 mg), kyseliny octové (25 ml) a vody (8 ml) bylo mícháno při teplotě 65 až 70 °C po dobu 3 hodin. Nerozpustná část byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Etylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku a odparek byl chromatografován na silikagelu. Z frakce eluované směsí metanol-chloroform (1:25 obj.) byl získán 5-amino-2-[2-[5-metyl-2-(2-chlorfenyl)-4-oxazolyl]etoxy]pyridin (1,50 g, 97%).

NMR (δ ppm v CDC1₃): 2,36 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,48 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,59 (1H, d, J =8,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 3,0 a 9,0 Hz), 7,26-7,53 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 3,0Hz), 7,88 - 8,03 (2H, m)

Referenční příklad 74

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 9 byl získán metylester 2-brom-3-[2-[2-[2(2-chlorfenyl)-5-metyl-4-oxazolyl]etoxy]-5-pyridyl]propionové kyseliny.

NMR (δ ppm v CDC1₃): 2,35 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 7,3 a 14,5 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 8,1 a 14,5 Hz), 3,74 (3H, s), 4,33 (1H, dd, J = 7,3 a 8,1 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 - 7,51 (4H, m), 7,87 - 8,03 (2H, m)

Příklad přípravy 1

Příprava tablet:

(1)	Sloučenina získaná v příkladu 1	30,0 mg
(2)	Laktóza	133,4 mg
(3)	Kukuřičný škrob	30,0 mg
(4)	Hydroxypropylcelulóza	6,0 mg
(5)	Voda	(0,03 ml)
(6)	Magnézium stearát	0,6 mg
		Celkem 200,0 mg

Výše uvedené komponenty (1), (2), (3) a (4) byly smíchány, prohněteny s vodou a vakuově sušeny při teplotě 40 °C po dobu 16 hodin. Suchý produkt byl rozemlet v třecí misce a výsledné granule vznikly prosetím přes síto o jemnosti 16 ok na palec. Po přidání komponenty (6) byly granule lisovány do tablet pomocí rotačního tabletovacího stroje (vyrobila firma Kikusui Seisakusho). Takto byly získány 200 mg tablety.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I v němž

A je triazolyl vázaný uhlíkovým atomem sousedícím s atomem dusíku, popřípadě substituovaný

a) alifatickým uhlovodíkovým zbytkem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku, vybraným ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkadienyl, alkinyl a alkadiinyl,

b) alicyklickým uhlovodíkovým zbytkem obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku, vybraným ze skupiny zahrnující cykloalkyl, cykloalkenyl a cykloalkadienyl,

c) fenylalkylem obsahujícím 7 až 9 atomů uhlíku,

d) fenylem nebo naftylem, popřípadě substituovanými halogenem nebo alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

e) 5 nebo 6člennou cyklickou skupinou obsahující v kruhu 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího N, O a S a vázanou atomem uhlíku, n je celé číslo 1 až 3 a vazba---ie jednoduchá nebo dvojná vazba, a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž n je 2 a ostatní symboly jsou jako v nároku 1.
3. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce 1, v němž vazba---je jednoduchá a ostatní symbolyjsoujako v nároku 1.
4. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž vazba---je dvojná a ostatní symboly jsoujako v nároku 1.
5. Způsob výroby thiazolidindionových derivátů podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž A a n jsou jako v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III v němž A a n jsou jako v nároku 1, kondenzuje s 2,4-thiazolidindionem a výsledná sloučenina se popřípadě redukuje.
6. Způsob výroby thiazolidindionových derivátů podle nároků 1 až 3, obecného vzorce 1-1

-26CZ 288363 B6 v němž A a n jsou jako v nároku 1, vyznačující iminothiazolidinon obecného vzorce Π se tí m , že se hydrolyzuje (II), v němž A a n jsou jako v nároku 1.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení diabetes mellitus nebo hyperlipidemia, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje thiazolidindionový derivát podle nároků 1, 2 nebo 4.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje thiazolidindionový derivát podle nároku 3.