KR101858097B1 - 아미노피리미딘 키나제 억제제 - Google Patents

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치-성 리
로버트 비. 나이스원걸
이본느 엘. 플랜더스
스테판 에이. 두마스
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자스코 파머수티컬스, 엘엘씨
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Abstract

화합물들, 이들 화합물을 가지는 약학적 조성물들, 및 카세인 키나제 1 (예를들면, CK1γ), 카세인 키나제 2 (CK2), Pim 1, Pim2, Pim3, TGFβ 경로, Wnt 경로, JAK/STAT 경로, 및/또는 mTOR 경로 조절제로서의 화합물들 및 조성물들의 용도를 개시한다. 또한 최소한 부분적으로 카세인 키나제 1 (예를들면, CK1γ), 카세인 키나제 2 (CK2), Pim 1, Pim2, Pim3, TGFβ 경로, Wnt 경로, JAK/STAT 경로, 및/또는 mTOR 경로의 비정상적인 생리적 활성으로 인한 치료적 적용 영역에서 치료 또는 예방을 위한 용도가 개시된다.

Description

아미노피리미딘 키나제 억제제{AMINOPYRIMIDINE KINASE INHIBITORS}
관련출원들
본원은 2009.12.23자 출원된 미국 가특허출원번호 61/289,685; 및 2010.4월 출원된 미국 가특허출원번호 61/324,481의 우선권을 주장한다.
카세인 키나제 1 (CK1)은 진화적으로 보존된 세린/트레오닌 키나제들의 패밀리이고, 척추동물에서 알려진 7개의 멤버들 (CK1α, -β, -γ1, -γ2, -γ3, -δ 및 -ε)을 포함한다. CK1은 C-말단 꼬리 부위에 이어지고 CK1 위치, 기질 선택성 및 키나제 활성 조절에 관여하는 전형적인 키나제 도메인을 가진다. 수많은 단백질들은 CK1에 의해 인산화되고, 소포상 이동 현상, DNA 손상 수선, 세포 주기 진행, 세포질 분열 및 활동일주기를 포함한 광범위한 세포 기능에 참여된다 (Gross and Anderson (1998); Vielhaber and Virshup (2001); Knippschild 등. (2005)에 의한 리뷰). 또한, CK1 패밀리 멤버들 (-α, -δ/ε 및 -γ)은 여러 기작을 통하여 주요 신호 경로들 활성을 조절한다 (예를들면, Wnt and Shh) (Peters 등, 1999; Liu 등, 2002; Price and Kalderon, 2002; Davidson 등, 2005; Zeng 등, 2005 and reviewed by Price (2006)).
포유류에서 7가지 CK1 아형들, 즉 CK1α, β, ν1-3, δ 및 ε, 및 다양한 스플라이스 변이체들이 알려져 있다. 모두가 고도로 보존된 키나제 도메인, 6 내지 76개의아미노산들인 짧은 N-말단 도메인 및 24 내지 200 개 이상의 아미노산들인 고도로 다양한 C-말단 도메인을 포함한다. CK1 아형들의 구성형 인산전이효소 활성은 여러 기작들에 의해 강하게 제어된다. 예를들면, 효소적 도메인의 아미노산 수준에서 98% 상동성을 가지는 밀접하게 연관된 아형들 CK1δ 및 ε은 자기인산화, 탈인산화 및 단백질 분해성 절단에 의해 조절된다. CK1 패밀리 멤버들은 핵, 세포질 및 원형질막에서 발견된다. 정규 또는 비-정규형 공통서열을 가지는 많은 상이한 기질들을 인산화함으로써 이들은 세포분화, 세포증식, 세포소멸, 활동일주기, 염색체 분리, 및 소포 수송과 같은 많은 세포과정에서 핵심 조절자 단백질들의 활성을 조절한다.
Pim 키나제 패밀리는 3개의 아형들, Pim-1, Pim-2 및 Pim-3을 가지며, 최근 종양학 및 면역조절에 있어서 크게 관심을 끌고 있다. 현재 진행 중인 연구에 의하면 세포 생존 및 증식에 있어서 기능적 및 기작적으로 이들 단백질의 역할이 밝혀지고, 인간의 암 및 염증상태에서 과발현이 관찰된다.
Pim 키나제들은 세포소멸을 억제하고 세포주기 진행을 조절한다. 전립선암 및 췌장암와 같은고형종양에서 Pim 키나제들이 상승 수준으로 보고된다. Pim-1은 초기에 생쥐 백혈병에서 발견되었고 다양한 독립적인 연구 결과 본 키나제는 인간의 전립선암에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다. Pim-1, 2 및 3은 차별적이고 고도의 상동성 세린/트레오닌 키나제들 패밀리를 이루고 칼모둘린-의존성 단백질 키나제-관련 (CAMK) 패밀리에 속한다. 이들 3개의 유전자-암호화 단백질들 외에도, 다른 개시 코돈 사용에 따른 Pim-1 및 2에 대한 번역 변이체들이 보고되기도 한다. Pim 명명은 원래 몰로니 생쥐 백혈병 바이러스성 T-세포 림프종에서 자주 나타나는 프로바이러스 삽입 위치인 pim-1 유전자를 식별하기 위하여 지칭된 것이고, 이후 Pim-2 암호화 유전자가 유사한 감수성을 가지는 것으로 발혀졌다. Pim-3는 원래 탈분극으로 유도되는 키나제 (KID)-1로 지칭되었으나, 이후 Pim-1 와의 서열 고도 유사성(아미노산 수준에서71% 동일성)으로 인하여 개칭되었다. 이들 3 아형들을 고려할 때, Pim 단백질들은 조혈조직에서 높은 수준으로 광범위하게 발현되고 다양한 인간의 악성 종양에서 비정상적으로 발현된다. Pim 키나제들은 세포 생존 및 증식을 양성적으로 조절하므로, 종양학에서 치료적 기회들을 제공한다. Pim 단백질 키나제들은 전립선암 및 소정 형태의 백혈병 및 림프종에서 종종 과발현된다.
면역조절에 있어서 Pim 키나제들의 역할도 관찰되고 있다. Pim-2는 다양한 염증상태에서 과발현되는 것으로 보고되고 인터루킨-6 (IL-6)의 양성 조절자로 기능할 수 있어, 이에 따라 키나제의 과다발현으로 자극-유도 IL-6 수준이 높아진다. 또한 Pim-1 및 2는 시토카인-유도 T-세포 성장 및 생존에 관여된다. 면역억제제 라파마이신 처리 이후 Pim-1-/-Pim-2-/- 마우스 및 야생형 마우스의 자극된 T 세포들의 감수성을 비교하면, T-세포 활성은 Pim-1/Pim-2 결핍에 의해 크게 약화되고, 이는 PI3K/AKT (PKB, 단백질 키나제 B)/포유류 표적화 라파마이신 (mTOR)-독립적 경로를 통하여 Pim 키나제들이 림프구 성장 및 생존을 촉진시킨다는 것을 의미한다. 염증 및 종양학에서 연관되는 핵 인자 kappa-B (NF-κB)-반응성 유전자들의 전사에 대한 양성 조절을 포함한이들 경로에서 기타 병행적이지만 독립적인 기능들 및 단백질들에 대한 중첩 기질 특이성도 보고된다. 따라서, Pim 키나제들은 이들 치료 영역에서 매력적인 표적이다. 또한, Pim 키나제들은 단백질 분해 및 단백질분해효소복합체 분해로부터 ATP-결합 카세트 (ABC) 수송체 P-당단백질 (Pgp; ABCB1)을 보호하는 기능을 가지는 것으로 보고된다. Pgp는 약물 유출을 중개하는 것으로 알려져, Pim 키나제들 억제제는 약물 내성을 저지하는 새로운 접근 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 양태는 카세인 키나제 1 및/또는 카세인 키나제 2 및/또는 PIM 키나제 억제 화합물에 관한 것이다. 예를들면, 실시예는 식 1의 화합물 또는이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012058199289-pct00001
여기에서 각각의 경우 독립적으로:
W 및 X는 독립적으로 산소 또는 황이고;
Z1 및 Z2 중 최소한 하나가 N인 경우 Z1, Z2 및 Z3 은 독립적으로 C-R20 또는 N이고;
R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), -P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R2 및 R3 는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) 및 -N(R8)P(O)(OR9)(OR9) 로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R8 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R9 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R8 및 R9 는 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R20 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 티오, 시아노, 히드록시, 메톡시, 알콕시, 페녹시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 아실아미노, 설페이트, 술포네이트, 술포닐, 술폭시도, 술폰아미도, 술파모일, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, O-[C(R4)2]p-R5, NR14-[C(R4)2]p-R5 및 SR16로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R14 및 R15 는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R16 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, 및 -C(O)N(R6)(R7)로 이루어진 군에서 선택되고; 및
p 는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
상기 임의의 하나의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
실시예는 식 2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이고:
Figure 112012058199289-pct00002
여기에서 각각의 경우 독립적으로:
R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -[C(R4)2]p-R5 로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R2 및 R3은 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR9), -P(O)(OR8)(OR9) 및 -N(R8)P(O)(OR9)(OR9) 로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R6 및 R7 은 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R8 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R9 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R8 및 R9 는 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R20 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 티오, 시아노, 히드록실, 메톡시, 알콕시, 페녹시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 아실아미노, 설페이트, 술포네이트, 술포닐, 술폭시도, 술폰아미도, 술파모일, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16, 및 SR16로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R14 및 R15 는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R16 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, 및 -C(O)N(R6)(R7) 로 이루어진 군에서 선택되고; 및
P는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
상기 임의의 하나의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 양태는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012058199289-pct00003
,
Figure 112012058199289-pct00004
,
Figure 112012058199289-pct00005
,
Figure 112012058199289-pct00006
,
Figure 112012058199289-pct00007
,
Figure 112012058199289-pct00008
,
Figure 112012058199289-pct00009
,
Figure 112012058199289-pct00010
,
Figure 112012058199289-pct00011
,
Figure 112012058199289-pct00012
,
Figure 112012058199289-pct00013
,
Figure 112012058199289-pct00014
,
Figure 112012058199289-pct00015
,
Figure 112012058199289-pct00016
,
Figure 112012058199289-pct00017
,
Figure 112012058199289-pct00018
,
Figure 112012058199289-pct00019
,
Figure 112012058199289-pct00020
,
Figure 112012058199289-pct00021
,
Figure 112012058199289-pct00022
,
Figure 112012058199289-pct00023
,
Figure 112012058199289-pct00024
,
Figure 112012058199289-pct00025
,
Figure 112012058199289-pct00026
,
Figure 112012058199289-pct00027
,
Figure 112012058199289-pct00028
,
Figure 112012058199289-pct00029
,
Figure 112012058199289-pct00030
,
Figure 112012058199289-pct00031
,
Figure 112012058199289-pct00032
,
Figure 112012058199289-pct00033
,
Figure 112012058199289-pct00034
,
Figure 112012058199289-pct00035
,
Figure 112012058199289-pct00036
,
Figure 112012058199289-pct00037
,
Figure 112012058199289-pct00038
,
Figure 112012058199289-pct00039
,
Figure 112012058199289-pct00040
,
Figure 112012058199289-pct00041
,
Figure 112012058199289-pct00042
,
Figure 112012058199289-pct00043
,
Figure 112012058199289-pct00044
,
Figure 112012058199289-pct00045
,
Figure 112012058199289-pct00046
,
Figure 112012058199289-pct00047
,
Figure 112012058199289-pct00048
,
Figure 112012058199289-pct00049
,
Figure 112012058199289-pct00050
,
Figure 112012058199289-pct00051
,
Figure 112012058199289-pct00052
,
Figure 112012058199289-pct00053
,
Figure 112012058199289-pct00054
,
Figure 112012058199289-pct00055
,
Figure 112012058199289-pct00056
,
Figure 112012058199289-pct00057
,
Figure 112012058199289-pct00058
,
Figure 112012058199289-pct00059
,
Figure 112012058199289-pct00060
,
Figure 112012058199289-pct00061
,
Figure 112012058199289-pct00062
,
Figure 112012058199289-pct00063
,
Figure 112012058199289-pct00064
,
Figure 112012058199289-pct00065
,
Figure 112012058199289-pct00066
,
Figure 112012058199289-pct00067
,
Figure 112012058199289-pct00068
, ,
Figure 112012058199289-pct00070
,
Figure 112012058199289-pct00071
,
Figure 112012058199289-pct00072
,
Figure 112012058199289-pct00073
,
Figure 112012058199289-pct00074
,
Figure 112012058199289-pct00075
, 및
Figure 112012058199289-pct00076
본 발명의 양태는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012058199289-pct00077
,
Figure 112012058199289-pct00078
,
Figure 112012058199289-pct00079
,
Figure 112012058199289-pct00080
,
Figure 112012058199289-pct00081
,
Figure 112012058199289-pct00082
,
Figure 112012058199289-pct00083
,
Figure 112012058199289-pct00084
,
Figure 112012058199289-pct00085
,
Figure 112012058199289-pct00086
,
Figure 112012058199289-pct00087
,
Figure 112012058199289-pct00088
,
Figure 112012058199289-pct00089
,
Figure 112012058199289-pct00090
,
Figure 112012058199289-pct00091
,
Figure 112012058199289-pct00092
,
Figure 112012058199289-pct00093
,
Figure 112012058199289-pct00094
,
Figure 112012058199289-pct00095
,
Figure 112012058199289-pct00096
,
Figure 112012058199289-pct00097
,
Figure 112012058199289-pct00098
,
Figure 112012058199289-pct00099
,
Figure 112012058199289-pct00100
,
Figure 112012058199289-pct00101
,
Figure 112012058199289-pct00102
,
Figure 112012058199289-pct00103
,
Figure 112012058199289-pct00104
,
Figure 112012058199289-pct00105
,
Figure 112012058199289-pct00106
,
Figure 112012058199289-pct00107
,
Figure 112012058199289-pct00108
,
Figure 112012058199289-pct00109
,
Figure 112012058199289-pct00110
,
Figure 112012058199289-pct00111
,
Figure 112012058199289-pct00112
,
Figure 112012058199289-pct00113
,
Figure 112012058199289-pct00114
,
Figure 112012058199289-pct00115
,
Figure 112012058199289-pct00116
,
Figure 112012058199289-pct00117
,
Figure 112012058199289-pct00118
,
Figure 112012058199289-pct00119
,
Figure 112012058199289-pct00120
,
Figure 112012058199289-pct00121
,
Figure 112012058199289-pct00122
,
Figure 112012058199289-pct00123
,
Figure 112012058199289-pct00124
,
Figure 112012058199289-pct00125
,
Figure 112012058199289-pct00126
,
Figure 112012058199289-pct00127
,
Figure 112012058199289-pct00128
,
Figure 112012058199289-pct00129
,
Figure 112012058199289-pct00130
,
Figure 112012058199289-pct00131
,
Figure 112012058199289-pct00132
,
Figure 112012058199289-pct00133
,
Figure 112012058199289-pct00134
,
Figure 112012058199289-pct00135
,
Figure 112012058199289-pct00136
,
Figure 112012058199289-pct00137
,
Figure 112012058199289-pct00138
,
Figure 112012058199289-pct00139
,
Figure 112012058199289-pct00140
,
Figure 112012058199289-pct00141
,
Figure 112012058199289-pct00142
,
Figure 112012058199289-pct00143
,
Figure 112012058199289-pct00144
,
Figure 112012058199289-pct00145
,
Figure 112012058199289-pct00146
,
Figure 112012058199289-pct00147
,
Figure 112012058199289-pct00148
,
Figure 112012058199289-pct00149
,
Figure 112012058199289-pct00150
,
Figure 112012058199289-pct00151
,
Figure 112012058199289-pct00152
,
Figure 112012058199289-pct00153
,
Figure 112012058199289-pct00154
,
Figure 112012058199289-pct00155
,
Figure 112012058199289-pct00156
,
Figure 112012058199289-pct00157
,
Figure 112012058199289-pct00158
,
Figure 112012058199289-pct00159
,
Figure 112012058199289-pct00160
,
Figure 112012058199289-pct00161
,
Figure 112012058199289-pct00162
,
Figure 112012058199289-pct00163
,
Figure 112012058199289-pct00164
,
Figure 112012058199289-pct00165
,
Figure 112012058199289-pct00166
,
Figure 112012058199289-pct00167
,
Figure 112012058199289-pct00168
,
Figure 112012058199289-pct00169
,
Figure 112012058199289-pct00170
,
Figure 112012058199289-pct00171
,
Figure 112012058199289-pct00172
,
Figure 112012058199289-pct00173
,
Figure 112012058199289-pct00174
,
Figure 112012058199289-pct00175
,
Figure 112012058199289-pct00176
,
Figure 112012058199289-pct00177
,
Figure 112012058199289-pct00178
,
Figure 112012058199289-pct00179
,
Figure 112012058199289-pct00180
,
Figure 112012058199289-pct00181
,
Figure 112012058199289-pct00182
,
Figure 112012058199289-pct00183
,
Figure 112012058199289-pct00184
,
Figure 112012058199289-pct00185
,
Figure 112012058199289-pct00186
,
Figure 112012058199289-pct00187
,
Figure 112012058199289-pct00188
,
Figure 112012058199289-pct00189
,
Figure 112012058199289-pct00190
,
Figure 112012058199289-pct00191
,
Figure 112012058199289-pct00192
,
Figure 112012058199289-pct00193
,
Figure 112012058199289-pct00194
,
Figure 112012058199289-pct00195
,
Figure 112012058199289-pct00196
,
Figure 112012058199289-pct00197
,
Figure 112012058199289-pct00198
,
Figure 112012058199289-pct00199
,
Figure 112012058199289-pct00200
,
Figure 112012058199289-pct00201
,
Figure 112012058199289-pct00202
,
Figure 112012058199289-pct00203
,
Figure 112012058199289-pct00204
,
Figure 112012058199289-pct00205
,
Figure 112012058199289-pct00206
,
Figure 112012058199289-pct00207
,
Figure 112012058199289-pct00208
,
Figure 112012058199289-pct00209
,
Figure 112012058199289-pct00210
,
Figure 112012058199289-pct00211
,
Figure 112012058199289-pct00212
,
Figure 112012058199289-pct00213
,
Figure 112012058199289-pct00214
,
Figure 112012058199289-pct00215
,
Figure 112012058199289-pct00216
,
Figure 112012058199289-pct00217
,
Figure 112012058199289-pct00218
,
Figure 112012058199289-pct00219
,
Figure 112012058199289-pct00220
, 및
Figure 112012058199289-pct00221
.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 CK1, CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3의 억제제이다. 일 실시예에서 화합물은 CK1, CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3에 대하여5000 nM 미만의 IC50를 가진다. 일 실시예에서 화합물은 CK1, CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3에 대하여1000 nM 미만의 IC50를 가진다. 일 실시예에서 화합물은 CK1, CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3에 대하여500 nM 미만의 IC50를 가진다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 CK2의 억제제이다. 일 실시예에서 화합물은 CK2에 대하여5000 nM 미만의 IC50를 가진다. 일 실시예에서 화합물은 CK2에 대하여1000 nM 미만의 IC50를 가진다. 일 실시예에서 화합물은 CK2에 대하여500 nM 미만의 IC50를 가진다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 PIM1, PIM2, 또는 PIM3의 억제제이다. 일 실시예에서 화합물은 PIM1, PIM2, 또는 PIM3에 대하여5000 nM 미만의 IC50를 가진다. 일 실시예에서 화합물은 PIM1, PIM2, 또는 PIM3에 대하여1000 nM 미만의 IC50를 가진다. 일 실시예에서 화합물은 PIM1, PIM2, 또는 PIM3에 대하여500 nM 미만의 IC50를 가진다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 Wnt 경로 억제제이다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 TGFβ 경로 억제제이다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 JAK/STAT 경로 억제제이다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 mTOR 경로 억제제이다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물에 관한 것이며, 화합물은 Pgp 분해, 약물 유출, 또는 약물 내성 조절제이다.
실시예는 상기 임의의 하나의 화합물 또는 조합, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 실시예는 CK1 활성 억제 방법에 관한 것이며, CK1, CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3 및 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물의 접촉 단계를 포함한다.
다른 실시예는 CK2 활성 억제 방법에 관한 것이며, CK2 및 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물의 접촉 단계를 포함한다.
다른 실시예는 비정상적인 CK1, CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3 활성 관련 병태 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 비정상적인 CK2 활성 관련 병태 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 암 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서 암은 조혈계, 면역계, 내분비계, 폐기관계, 소화계, 근골격계, 생식계, 중추신경계, 및 비뇨계로 이루어진 군에서 선택되는 계통의 암이다. 일 실시예에서 암은 포유동물의 골수조직, 림프조직, 췌조직, 갑상선조직, 폐조직, 결장조직, 직장조직, 항문조직, 간조직, 피부, 뼈, 난소조직, 자궁조직, 자궁경부조직, 유방, 전립선, 고환조직, 뇌, 뇌줄기, 뇌막조직, 신장 또는 방광에 위치한다. 일 실시예에서 암은 유방암, 결장암, 다발 골수종, 전립선암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 백혈병, 혈액암, 신장세포암, 신장암, 악성흑색종, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 뇌암, 두경부암, 방광암, 갑상선암, 난소암, 자궁경부암, 및 골수형성이상증후군으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 실시예는 백혈병 또는 기타 혈액암 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 알츠하이머병 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는Wnt-의존성 질환 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 TGFβ-의존성 질환 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 JAK/STAT-의존성 질환 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 mTOR-의존성 질환 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 염증, 염증성 질환 (예를들면, 뼈관절염 및 류마티스 관절염), 신경계 병태 (예를들면, 알츠하이머병) 및 신경퇴행 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 골다공증 및 뼈 형성을 포함한 뼈-관련 질환 및 병태 치료 또는 예방, 또는 뼈 회복 촉진 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 저혈당증, 대사 증후군 및 당뇨병 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 세포소멸에 영향을 주는 방법 (예를들면, 암세포에서 세포소멸 속도 증가)에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 비정상적인 배아발생 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 PIM 활성 억제 방법에 관한 것이며, PIM1, PIM2 또는 PIM3 및 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물와의 접촉 단계를 포함한다.
다른 실시예는 비정상적인 PIM 활성 관련 병태 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 Pgp 분해 및/또는 약물 유출 활성 조절 방법에 관한 것이며, 세포 및 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물와의 접촉 단계를 포함한다.
다른 실시예는 Pgp 조절에 기초한 악성종양 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예는 Pgp 조절에 기초한 악성종양 치료 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유동물에 치료적 유효함량의 상기 임의의 하나의 화합물 또는 약학적 조성물을 다른 약물, 화합물, 또는 물질과 함께 약물, 화합물, 또는 물질에 대한 내성을 저지하기 위하여 투여하는 단계를 포함한다.
도 1 은 화합물 4981 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 2 는 화합물 4981 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 3 은 화합물 4981 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 4 는 화합물 4981 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 5 은 화합물 4981 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 6 은 화합물 4993 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 7 은 화합물 4993 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 8 은 화합물 4993 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 9 는 화합물 4993 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 10 은 화합물 4993 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 11 은 화합물 4991 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 12 는 화합물 4991 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 13 은 화합물 4991 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 14 는 화합물 4991 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 15 는 화합물 4991 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 16 은 화합물 4999 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 17 은 화합물 4999 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 18 은 화합물 4999 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 19 는 화합물 4999 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 20 은 화합물 4999 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 21 은 화합물 4985 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 22 는 화합물 4985 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 23 은 화합물 4985 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 24 는 화합물 4985 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 25 는 화합물 4985 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 26 은 화합물 4992 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 27 은 화합물 4992 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 28 은 화합물 4992 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 29 는 화합물 4992 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 30 은 화합물 4992 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 31 은 화합물 4996 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 32 는 화합물 4996 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 33 은 화합물 4996 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 34 는 화합물 4996 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 35 는 화합물 4996 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 36 은 화합물 5000 농도 함수로서 CK1γ1(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 37 은 화합물 5000 농도 함수로서 CK1γ2(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 38 은 화합물 5000 농도 함수로서 CK1γ3(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 39 는 화합물 5000 농도 함수로서 CK1δ(h) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 40 은 화합물 5000 농도 함수로서 CK1(y) 상대 활성을 도시한 것이다.
도 41 은 실험 대조군으로 적용되는 PC-3 세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 EC50을 나타낸 것이다.
도 42 는 실험 대조군으로 적용되는 OVCAR-3 세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 EC50을 나타낸 것이다.
도 43 은 실험 대조군으로 적용되는 LNCaP 세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 EC50을 나타낸 것이다.
도 44 는 실험 대조군으로 적용되는 Jurkat 세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 EC50을 나타낸 것이다.
도 45 는 실험 대조군으로 적용되는 MDA-MB-468 세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 EC50을 나타낸 것이다.
도 46 은 실험 대조군으로 적용되는 HCT116세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 IC50을 나타낸 것이다.
도 47 은 실험 대조군으로 적용되는 A549세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 IC50을 나타낸 것이다.
도 48 은 실험 대조군으로 적용되는 DU145세포에 대한 젬시타빈의 용량반응곡선 및 IC50을 나타낸 것이다.
도 49 는 실험 대조군으로 적용되는 HC1954세포에 대한 소라페닙의 용량반응곡선 및 IC50을 나타낸 것이다.
도 50 은 실험 대조군으로 적용되는 Caco-2 세포에 대한 소라페닙의 용량반응곡선 및 EC50을 나타낸 것이다.
도 51 은 시스플라틴과 대비되는 OVCAR-3 세포에 대한 화합물 4991의 용량반응곡선 및 IC50을 나타낸 것이다.
도 52 는 시스플라틴과 대비되는 OVCAR-8 세포에 대한 화합물 4991의 용량반응곡선 및 IC50을 나타낸 것이다.
도 53 은 시스플라틴과 대비되는 SK-OV-3 세포에 대한 화합물 4991의 용량반응곡선 및 IC50을 나타낸 것이다.
정의
본원에서 사용되는 용어 정의들은 화학 및 약학 분야에서 각각의 용어에 대하여 인정되는 현재 기술 분야 정의들을 포함할 의도이다. 가능하다면, 예시들이 제공된다. 개별적으로 또는 더 큰 분류의 일부로서 특정예에 달리 제한되지 않는 한, 정의들은 본 명세서 전반에 걸친 용어들에 적용된다.
입체화학이 특정하게 표시되지 않으면, 본 발명의 화합물들에 대한 모든 입체이성질체가 순수 화합물뿐 아니라 이들의 혼합물로서 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 표기되지 않는 한, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 및 이들의 조합 및 혼합물도 본 발명에 의해 포함된다. 다형 결정 형태들 및 용매화물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에서 사용되는, 본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "분리된"이란 화합물이 세포 또는 기관에 있지 않고 화합물이 사실상 이를 전형적으로 동반하는 일부 또는 모든 성분들로부터 분리된 것을 의미한다.
본원에서 사용되는, 본 발명 화합물의 분리된 시료와 관련하여 용어 "순수"란 분리된 시료가 최소한 60중량%의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 분리된 시료는 최소한 70중량%의 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 분리된 시료는 최소한 80중량%의 화합물을 포함한다. 더더욱 바람직하게는, 분리된 시료는 최소한 90중량%의 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 분리된 시료는 최소한 95중량%의 화합물을 포함한다. 본 발명 화합물의 분리된 시료 순도는 다음과 같은 다양한 방법 또는 조합에 의해 평가될 수 있다; 예를들면, 박층, 정제 또는 플래쉬 크로마토그래피, 질량분광법, HPLC, NMR 분석, 및 기타 등.
용어 "헤테로원자"란 본 분야에서-인지되고 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원소 원자를 의미한다. 예시적 헤테로원자들은 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄을 포함한다.
용어 "알킬"이란 본 분야에서-인지되고, 포화 지방족기를 포함하고, 직쇄 알킬기, 측쇄 알킬기, 시클로알킬기 (지방족고리), 알킬 치환 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환 알킬기를 포함한다. 소정 실시예들에서, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 주사슬에 약 30 개 또는 이하의 탄소원자들을 가지고 (예를들면, 직쇄에서 C1-C30, 측쇄에서 C3-C30), 및 대안적으로, 약 20개 또는 이하의 탄소원자들을 가진다. 유사하게, 시클로알킬은 고리 구조에 약 3 내지 약 10개의 탄소원자들, 및 대안적으로 약 5, 6 또는 7 개의 탄소들을 고리 구조에 가진다.
달리 탄소 개수가 특정되지 않는 한, "저급 알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소들, 달리 1 내지 약 6개의 탄소원자들을 주사슬 구조에 가지는 상기 알킬기를 의미한다. 유사하게, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 가진다.
용어 "아르알킬"이란 본 분야에서-인지되고 아릴기 (예를들면, 방향족 또는 헤테로방향족기)로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 본 분야에서-인지되고, 상기 알킬과 길이 및 잠재적 치환은 유사하지만, 각각 최소한 하나의 이중 또는 삼중 결합을 가지는 불포화 지방족기를 의미한다.
용어 "아릴"이란 본 분야에서-인지되고, 0 내지 4개의 헤테로원자들을 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원의 단일-고리 방향족기를 의미하고, 예를들면, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘, 및 기타 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자들을 가지는 이들 아릴기를 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"이라고도 칭한다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치들에서 상기와 같은 치환체들, 예를들면, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기들, -CF3, -CN, 또는 기타 등으로 치환될 수 있다. 또한 용어 "아릴"은 최소한 하나의 고리는 방향족이고, 예를들면, 다른 고리들은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴인 두 결합 고리들 (이들 고리는 "융합된 고리들"이다)에 둘 이상의 탄소들이 공통적인 둘 이상의 고리들을 가지는 폴리시클릭 고리계들을 포함할 수 있다.
용어들 오르토, 메타 및 파라 는 본 분야에서-인지되고, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환 벤젠들을 의미한다. 예를들면, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠 명명은 동의어이다.
용어들 "헤테로시클릴", "헤테로아릴", 또는 "헤테로시클릭기"는 본 분야에서-인지되고 3- 내지 약 10-원 고리 구조, 달리 3- 내지 약 7-원 고리를 의미하고, 이들 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함한다. 헤테로사이클은 폴리사이클일 수도 있다. 헤테로시클릴기는, 예를들면, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페노크산텐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 피페로닐, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티오란, 옥사졸, 피페리딘(piperidine), 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐 예를들면 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤, 및 기타 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치들에서 상기 치환체들, 예를들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN, 또는 기타 등으로 치환될 수 있다.
용어 "선택적으로 치환된"이란 하나 이상의 수소가 제한적이지 않지만 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기들, -CF3, -CN, 또는 기타 등을 포함하는 상기 치환체로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬 아릴, 및 기타 등과 같은 화학기를 의미한다.
용어들 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭기"는 본 분야에서-인지되고 둘 이상의 탄소들이 두 결합 고리들에 공통적인 둘 이상의 고리들 (예를들면, 시클로알킬들, 시클로알케닐들, 시클로알키닐들, 아릴들 및/또는 헤테로시클릴들)을 의미하고, 예를들면, 고리들은 "융합된 고리들"이다. 비-인접 원자들을 통하여 결합된 고리들은 "다리형" 고리들로 칭한다. 폴리사이클의 각각의 고리들은 상기 치환체들, 예를들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN, 또는 기타 등으로 치환될 수 있다.
용어 "카르보사이클"은 본 분야에서-인지되고 고리의 각 원자가 탄소인 방향족 또는 비- 방향족 고리를 의미한다.
용어 "니트로"는 본 분야에서-인지되고 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 본 분야에서-인지되고 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; 용어 "술프히드릴"은 본 분야에서-인지되고 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH을 의미하고; 용어 "술포닐"은 본 분야에서-인지되고 -SO2 -를 의미한다. "할라이드"는 할로겐의 해당 음이온을 명명하고, "슈도할라이드"는 Cotton 및 Wilkinson의 Advanced Inorganic Chemistry 560에 제시된 정의를 가진다.
용어들 "아민" 및 "아미노"는 본 분야에서-인지되고 미치환 및 치환된 아민들, 예를들면, 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 의미한다:
Figure 112012058199289-pct00222
여기에서 R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나, R50 및 R51은, 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에서4 내지 8 원자들을 가지는 헤테로사이클을 형성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8 범위에 있는 정수이다. 다른 실시예들에서, R50 및 R51 (및 선택적으로 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. 따라서, 용어 "알킬아민"은 여기에 결합된 치환되거나 미치환된 알킬을 가지는 상기된 아민기를 포함하고, 즉, R50 및 R51의 최소한 하나는 알킬기이다.
용어 "아실아미노"는 본 분야에서-인지되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 의미한다:
Figure 112012058199289-pct00223
여기에서 R50은 상기된 바와 같고, R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내고, m 및 R61은 상기된 바와 같다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카르보닐로서 본 분야에서 인지되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 포함한다:
Figure 112012058199289-pct00224
여기에서 R50 및 R51은 상기된 바와 같다. 본 발명에서 아미드의 소정 실시예들은 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않는다.
용어 "알킬티오"는 황 라디칼이 결합된 상기된 알킬기를 의미한다. 소정 실시예들에서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH2)m-R61 중 하나로 표시되고, m 및 R61은 상기된 바와 같다. 대표적인 알킬티오기들은 메틸티오, 에틸티오, 및 기타 등을 포함한다.
용어 "카르복실"은 본 분야에서 인지되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기들을 포함한다:
Figure 112012058199289-pct00225
여기에서 X50은 결합 또는 산소 또는 황을 나타내고, R55 및 R56은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61또는 약학적으로 허용 가능한 염을 나타내고, R56은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내고, m 및 R61은 상기된 바와 같다. X50이 산소이고 R55 또는 R56이 수소가 아닌 경우, 식은 "에스테르"를 나타낸다. X50이 산소이고, R55가 상기된 바와 같은 경우, 본 잔기는 본원에서 카르복실기라고 칭하고, 특히 R55가 수소인 경우, 본 식은 "카르복실산"을 나타낸다. X50이 산소이고, R56이 수소인 경우, 본 식은 "포르메이트"를 나타낸다. 포괄적으로, 상기 식의 산소 원자가 황으로 대체되면, 본 식은 "티올카르보닐"기를 나타낸다. X50이 황이고R55 또는 R56이 수소가 아니면, 본 식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X50이 황이고 R55가 수소이면, 본 식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X50이 황이고 R56이 수소인 경우, 본 식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 한편, X50이 결합이고, R55가 수소가 아니면, 상기 식은 "케톤"기를 나타낸다. X50이 결합이고, R55가 수소인 경우, 상기 식은 "알데히드"기를 나타낸다.
용어 "카르바모일"은 -O(C=O)NRR'을 의미하고, 이때 R 및 R'은 독립적으로 H, 지방족기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
용어 "옥소"는 카르보닐 산소 (=O)를 의미한다.
용어들 "옥심" 및 "옥심 에테르"는 본 분야에서-인지되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기들을 의미한다:
Figure 112012058199289-pct00226
여기에서 R75는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61이다. R이 H이면 본 잔기는 "옥심"이고; R이 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61인 경우 본 잔기는 "옥심 에테르"이다.
용어들 "알콕실" 또는 "알콕시"는 본 분야에서-인지되고 산소 라디칼이 결합된 상기 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로필록시, tert-부톡시 및 기타 등을 포함한다. "에테르"는 산소로 공유 결합 연결된 두 개의 탄화수소들을 의미한다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬 치환체는 알콕실이거나 이와 유사하고, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O--(CH2)m-R61의 하나로 나타낼 수 있고, 여기에서 m 및 R61은 상기된 바와 같다.
용어 "술포네이트"는 본 분야에서 인식되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 의미한다:
Figure 112012058199289-pct00227
여기에서 R57는 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
용어 "설페이트"는 본 분야에서 인식되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 포함한다:
Figure 112012058199289-pct00228
여기에서 R57는 상기된 바와 같다.
용어 "술폰아미도"는 본 분야에서 인식되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 포함한다:
Figure 112012058199289-pct00229
여기에서R50 및 R56은 상기된 바와 같다.
용어 "술파모일"은 본 분야에서-인지되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 의미한다:
Figure 112012058199289-pct00230
여기에서R50 및 R51은 상기된 바와 같다.
용어 "술포닐"은 본 분야에서-인지되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 의미한다:
Figure 112012058199289-pct00231
여기에서R58은 다음 중 하나이다: 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴.
용어 "술폭시도"는 본 분야에서-인지되고 다음 일반식으로 표시되는 잔기를 의미한다:
Figure 112012058199289-pct00232
여기에서 R58은 상기된 바와 같다.
용어 "포스포릴"은 본 분야에서-인지되고 포괄적으로 다음 식으로 표시된다:
Figure 112012058199289-pct00233
여기에서 Q50은 S 또는 O를 나타내고, R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 예를들면, 알킬을 치환하기 위하여 사용될 때, 포스포릴알킬의 포스포릴기는 다음 일반식으로 표시될 수 있다:
Figure 112012058199289-pct00234
여기에서 Q50 및 R59는, 각각 독립적으로, 상기와 같이 정의되고, Q51은 O, S 또는 N을 나타낸다. Q50이 S인 경우, 포스포릴 잔기는 "포스포로티오에이트"이다.
용어 "포스포라미디트"는 본 분야에서-인지되고 다음 일반식으로 표시될 수 있다:
Figure 112012058199289-pct00235
여기에서 Q51, R50, R51 및 R59는 상기된 바와 같다.
용어 "포스포나미디트"는 본 분야에서-인지되고 다음 일반식으로 표시될 수 있다:
Figure 112012058199289-pct00236
여기에서 Q51, R50, R51 및 R59는 상기된 바와 같고, R60은 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
유사한 치환이 알케닐 및 알키닐기에 일어나, 예를들면, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성할 수 있다.
예를들면, 알킬, m, n, 및 기타 등과 같은 표현이 임의의 구조에서 1회 이상 있는 경우, 각 표현의 정의는 동일 구조에서 그외 정의와는 독립적인 것으로 의도된다.
용어들 트리플릴, 토실, 메실, 및 노나플릴은 본 분야에서-인지되고 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐, 및 노나플루오로부탄술포닐기를 의미한다. 용어들 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 노나플레이트는 본 분야에서-인지되고 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르, p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르, 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 작용기들 및 상기 기들을 가지는 분자들을 의미한다.
약어들 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 나타낸다. 본 분야에서 통상의 기술을 가지는 유기화학자에 의해 사용되는 보다 완전한 약어들 목록은 Journal of Organic Chemistry 각 권 제1 발행부에 기재되며; 이러한 목록은 전형적으로 "약어들 표준 목록"표에 제시된다.
본 발명의 조성물에 포함된 소정의 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 중합체 역시 광학적 활성을 가질 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체들, E- 및 Z-이성질체들, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체들, (l)-이성질체들, 이들의 라세미 혼합물들, 및 기타 이들의 혼합물들을 포함한 이러한 모든 화합물들을 고려하며, 이들은 본 발명의 범위에 속한다. 부가적인 비대칭 탄소원자들이 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체들뿐 아니라 이들의 혼합물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예로써, 본 발명 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 비대칭적 합성으로 또는 키랄 보조제로 유도화하고, 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고 보조제 그룹을 절단시켜 원하는 순수 거울상이성질체을 제조할 수 있다. 달리, 분자가 염기성 작용기, 예를들면 아미노, 또는 산성 작용기, 예를들면 카르복실을 가지는 경우, 적합한 광학-활성 산 또는 염기로 부분입체이성질체 염을 형성시키고 본 분야에서 잘 알려진 분별결정 또는 크로마토그래피로 형성된 부분입체이성질체를 분리하여 순수 거울상이성질체를 회수할 수 있다.
"치환" 또는 "치환된"이란 치환되는 원자 및 치환체의 허용 원자가에 따라 이러한 치환이 가능하며 치환으로, 예를들면, 재배열, 고리화, 제거, 또는 기타 반응과 같은 변환을 자발적으로 진행하는 않는 안정한 화합물에 이른다는 암시적 단서가 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
또한 용어 "치환된"이란 유기 화합물들의 모든 허용 가능한 치환체들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 광의로는, 허용 가능한 치환체들은 유기 화합물들의 비고리형 및 고리형, 측쇄형 및 비측쇄형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환체들을 포함한다. 예시적 치환체들은, 예를들면, 상기된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환체들은 적합한 유기 화합물들에 대하여 하나 이상으로 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체들 및/또는 헤테로원자 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물들의 임의의 허용 가능한 치환체들을 가질 수 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 유기 화합물들의 허용 가능한 치환체들에 의해 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "보호기"란 잠재적 반응성 작용기를 원하지 않는 화학적 변환으로부터 보호하는 임시 치환체들이다. 이러한 보호기의 예시로는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤 각각의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 질소 보호기 예시로는 아미드 (-NRC(=O)R) 또는 우레탄 (-NRC(=O)OR), 예를들면, 메틸 아미드 (-NHC(=O)CH3); 벤질록시 아미드 (-NHC(=O)OCH2C6H5NHCbz); t-부톡시 아미드 (-NHC(=O)OC(CH3)3,-NHBoc); 2-바이페닐-2-프로폭시 아미드 (-NHC(=O)OC(CH3) 2C6H4C6 H5NHBoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드 (-NHFmoc), 6-니트로베라트릴록시 아미드 (-NHNvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NHTeoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NHTroc), 알릴록시 아미드 (-NHAlloc), 2-(페닐술포닐)에틸옥시 아미드 (-NHPsec); 또는, 적합한 경우에 (예를들면, 시클릭 아민), 니트록시드 라디칼을 포함한다. 보호기 화학 분야는 (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2 판; Wiley: New York, 1991) 문헌에 검토되어 있다. 본 발명 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "염"은 하나 이상의 화합물들의 염을 의미한다. 화합물들의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염들은, 예를들면 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산으로 형성되거나, 말레산과 같은 유기산으로 형성되는 산부가염을 포함한다. 예를들면, 약학적으로 허용 가능한 염 형성에 통상 적용되는 산은 무기산 예를들면 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소, 황산 및 인산뿐 아니라 유기산 예를들면 파라-톨루엔술폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄술폰산, 에칸술폰산, 벤젠술폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 및 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피놀레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레파탈레이트, 술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 및 기타 등을 포함한다.
화합물이 하나 이상의 산성 잔기들을 가질 때, 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 용액을 약학적으로 허용 가능한 염기 용액으로 처리하여 형성된다. 산성 작용기가 있는 약학적으로 허용 가능한 염 형성에 적당한 염기는 알카리 금속들 예를들면 나트륨, 칼륨, 및 리튬; 알카리토금속 예를들면 칼슘 및 마그네슘; 및 기타 금속들 예를들면 알루미늄 및 아연의 수산화물 및 탄산염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 적당한 염기로는 암모니아, 및 유기 아민, 예를들면 미치환 또는 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는트리- 알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스, 또는 트리스- (2-히드록시-저급 알킬 아민), 예를들면 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디알킬-N-(히드록시 알킬)-아민, 예를들면 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산들 예를들면 알기닌, 리신, 및 기타 등을 포함한다.
본 발명의 소정 화합물 및 염은 하나 이상의 결정 형태 (즉, 다형태성)로 존재할 수 있고; 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 소정 화합물 및 염은 용매화물 형태, 예를들면 수화물로 존재할 수도 있고, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 소정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심들을 가질 수 있고, 상이한 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나의 키랄 중심을 가질 때, 화합물은 2개의 거울상이성질체로 존재할 수 있고 본 발명은 두 거울상이성질체들 및 이들의 혼합물, 예를들면 라세미 혼합물들을 포함한다. 거울상이성질체들은 본 분야의 기술자에게 공지된 방법으로 분리될 수 있다; 예를들면, 거울상이성질체들은 예를들면, 결정화에 의해 분리 가능한 부분입체이성질체를 형성하여; 예를들면, 결정화, 기-액 또는 액상 크로마토그래피에 의해 분리가능한 부분입체이성질체 유도체 또는 복합체를 형성하여; 예를들면, 효소 에스테르화를 통하여 하나의 거울상이성질체를 거울상이성질체-특이 시약과의 선택적 반응으로; 또는 적당한 키랄 지지체 (예를들면, 결합된 키랄 리간드를 가지는 실리카) 또는 키랄 용매 존재에서 예를들면, 키랄 지지체에서와 같은 키랄 환경에서 기-액 또는 액상 크로마토그래피에서 분리될 수 있다. 상기 하나의 분리 절차에서 원하는 거울상이성질체가 다른 화학적 구조로 전환되면, 원하는 순수화 거울상이성질체를 분리하기 위하여 추가적인 단계가 적용될 수 있다. 달리, 특정 거울상이성질체는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성으로 합성되거나, 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상이성질체를 다른 형태로 전환시켜 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 때, 화합물은 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물들은 본 분야의 기술자에게 공지된 방법들 (예를들면, 크로마토그래피 또는 결정화)로 분리될 수 있고 개별적인 거울상이성질체는 상기와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물들의 다양한 부분입체이성질체들 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 호변 형태 또는 상이한 기하 이성질체들로 존재할 수 있고, 본 발명은 본 발명 화합물 각각의 호변이성질체 및/또는 기하이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를들면, 화합물에 존재하는 임의의 올레핀은 달리 언급되지 않는 한 E- 또는 Z- 기하 이성질체들 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 쌍성이온 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물 각각의 쌍성이온 형태, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 일부 생리화학적 과정에 의해 생체내에서 모약물로 전환되는 제제를 의미한다 (예를들면, 생리적 pH에서 전구약물은 원하는 약물 형태로 전환된다). 일부 경우에 모약물보다 전구약물이 용이하게 투여될 수 있으므로 전구약물이 때로 유용하다. 예로써, 전구약물은 모약물의 경우 불가능한 경구 투여로 생체 이용될 수 있다. 또한 전구약물은 모약물보다 약학조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 제한적이지 않지만 수용해성이 유익하지 않은 세포막을 거쳐 전달된 후 수용해성이 유익한 세포 내부에서 카르복실산으로 대사적 가수분해되도록 에스테르 ("전구약물")로 투여되는 경우 전구약물의 예시가 본 발명의 화합물일 수 있다. 전구약물은 많은 유용한 특성을 가진다. 예를들면, 전구약물은 최종 약물보다 더욱 수용해성일 수 있고, 따라서 약물의 정맥내투여가 용이하다. 또한 전구약물은 최종 약물보다 더욱 높은 수준의 생체이용률을 가질 수 있다. 투여 후, 전구약물은 효소적 또는 화학적으로 절단되어 혈액 또는 조직에서 최종 약물을 전달한다.
아민 또는 알코올의 자유 수소가 (C1-C6)알카노일록시메틸, 1-((C1-C6)알카노일록시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일록시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐-옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노-메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아세틸 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실 잔기들이 단백질에서 발견되는 임의의 천연 발생 L-아미노산들과 무관할 때 α-아미노아실-α-아미노아실, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물 헤미아세탈의 히드록실 탈리로 결정되는 라디칼 )로 대체되는 경우 예시적 전구약물은 본 발명 화합물의 아민을 방출한다.
기타 예시적 전구약물은 절단되어 해당 자유산을 방출하며, 본 발명 화합물의 이러한 가수분해성 에스테르-형성 잔기는 제한적이지 않지만 자유 수소가, 5 내지 10 탄소원자들을 가지는 (C1-C4)알킬, (C-2-C12)알카노일록시메틸, (C4-C9)1-(알카노일록시)에틸, 3 내지 6 탄소원자들을 가지는 1-메틸-1-(알카노일록시)-에틸, 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7 탄소원자들을 가지는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8 탄소원자들을 가지는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9 탄소원자들을 가지는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10 탄소원자들을 가지는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예를들면 b-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)-알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체되는카르복실산 치환체들 (예를들면, -(CH2)C(O)OH 또는 카르복실산을 가지는 잔기)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "개체"는 치료, 관찰, 및/또는 실험 대상이 되거나 된 동물, 전형적으로 포유동물 또는 인간을 의미한다. 화합물 또는 약물 투여와 관련하여 본 용어가 사용되면, 개체는 화합물 또는 약물의 치료, 관찰, 및/또는 투여 대상이다.
용어들 "병용-투여" 및 "병용-투여된"이란 치료제가 어느 정도 같은 시간에 존재하는 한, 동시 투여 (둘 이상의 치료제를 같은 시간에 투여) 및 경시 투여 (하나 이상의 치료제를 추가 치료제 또는 치료제들 투여 시간과 다른 시간에 투여)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효함량"이란 세포 배양액, 조직계, 동물, 또는 인간에서 연구자, 수의사, 임상의사, 또는 의사가 추구하는 치료 대상 질환, 병태 또는 장애 증상의 경감을 포함한 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제 함량을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정 함량으로 특정 성분들이 직간접적으로 조합된 임의의 생성물뿐 아니라 특정 함량의 특정 성분들로 구성되는 생성물을 포함할 의도이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 화합물의 소망 투여 형태를 제조하기 위하여 사용되는 매질을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 하나 이상의 용매, 희석제, 또는 기타 액상 부형제; 분산 또는 현탁 조제; 계면활성제; 등장제; 농조화제 또는 유화제; 보존제; 고형 결합체; 윤활제; 및 기타 등을 포함할 수 있다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15판, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3판, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000) 문헌들은 약학적 조성물들 조제에 사용되는 다양한 담체들 및 공지 제조방법을 개시한다.
화합물들
본 발명의 일 양태는 식 1의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012058199289-pct00237
여기에서 각각의 경우 독립적으로:
W 및 X는 독립적으로 산소 또는 황이고;
Z1 및 Z2 중 최소한 하나가 N인 경우 Z1, Z2 및 Z3 은 독립적으로 C-R20 또는 N이고;
R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), -P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R2 및 R3 는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) 및 -N(R8)P(O)(OR9)(OR9) 로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R8 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R9 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R8 및 R9 는 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R20 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 티오, 시아노, 히드록시, 메톡시, 알콕시, 페녹시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 아실아미노, 설페이트, 술포네이트, 술포닐, 술폭시도, 술폰아미도, 술파모일, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, O-[C(R4)2]p-R5, NR14-[C(R4)2]p-R5 및 SR16로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R14 및 R15 는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R16 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, 및 -C(O)N(R6)(R7)로 이루어진 군에서 선택되고; 및
p 는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
상기 임의의 하나의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, W 및 X는 산소이다.
일 실시예에서, Z1 및Z2 는 질소이고; Z3 은 C-R20이다.
일 실시예에서, Z1, Z2 및 Z3 는 질소이다.
일 실시예에서, Z1 는 질소이고; Z2 및 Z3 은 각각 C-R20 이다.
일 실시예에서, Z2 는 질소이고; Z1 및 Z3 은 각각 C-R20 이다.
일 실시예에서, R1 은 수소이다.
일 실시예에서, R1 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시예에서, W 및 X 는 산소, Z1 및 Z2 는 각각 질소, Z3 은 C-R20 이고 R1 은 수소이다.
일 실시예에서, R2 및 R3 은 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일 실시예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리는 피페라지닐, 호모피페리지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제판-5-오닐 및 퀴놀리닐로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시예에서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), 및 -SO2N(R6)(R7)로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R2 는 -[C(R4)2]p-R5이고, R3 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), 및 -SO2N(R6)(R7)로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R5 는 -N(R8)(R9)이다.
일 실시예에서, R4 는 수소이다.
일 실시예에서, R20 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실, 니트로, 아미도, 아실아미노, 술폰아미도, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16, 및 SR16로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시예에서, R20 은 수소이다.
본 발명의 일 양태는 식 2의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012058199289-pct00238
여기에서 각각의 경우 독립적으로:
R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -[C(R4)2]p-R5 로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R2 및 R3은 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR9), -P(O)(OR8)(OR9) 및 -N(R8)P(O)(OR9)(OR9) 로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R6 및 R7 은 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R8 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R9 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R8 및 R9 는 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R20 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로알킬, 퍼플루오로알킬, 티오, 시아노, 히드록실, 메톡시, 알콕시, 페녹시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미도, 아실아미노, 설페이트, 술포네이트, 술포닐, 술폭시도, 술폰아미도, 술파모일, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16, 및 SR16로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), 및 -P(O)(OR6)(OR7) 로 이루어진 군에서 선택되거나; R14 및 R15 는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R16 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, 및 -C(O)N(R6)(R7) 로 이루어진 군에서 선택되고; 및
P는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
상기 임의의 하나의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R1 은 수소이다.
일 실시예에서, R20 은 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, 및 SR16으로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시예에서, R20 은 수소이다.
일 실시예에서, R2 및 R3 은 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일 실시예에서, R2 및 R3 은 함께 결합되어 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:
Figure 112012058199289-pct00239
여기에서, 독립적으로 각각의 경우에서:
R10 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR12, -C(O)OR12, -SO2(R12), -C(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), -P(O)(OR12)(OR13)로 이루어진 군에서 선택되고;
R12 및 R13 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R12 및 R13 은 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로, 할로알킬, 티오, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 알킬티오, 니트로, 시아노, -N(R17)(R18), -N(R17)COR18, -N(R17)C(O)OR18, -N(R17)SO2(R18), -CON(R17)(R18), -OC(O)N(R17)-(R18), -SO2N(R17)(R18), -OC(O)OR17, -COOR17, -C(O)N(OH)(R17), -OS(O)2OR17, -S(O)2OR17, -S(O)2R17, -OR17, -COR17, -OP(O)(OR17)(OR18), -P(O)(OR17)(OR18), -N(R17)P(O)(OR18)(OR18), 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되고;
R17 및 R18 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R17 및 R18 은 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 및
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
상기 임의의 하나의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R10 은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -[C(R4)2]p-R5, -COR12, -C(O)OR12, 및 -SO2(R12)로 이루어진 군에서 선택되고;
상기 임의의 하나의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, n 은 0이다.
일 실시예에서, n 은 1이다.
일 실시예에서, R11 은 알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 히드록시알킬, -N(R17)(R18), -CON(R17)(R18), 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되고;
상기 임의의 알킬 및 헤테로시클릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R2 및 R3 은 함께 결합되어 다음 식의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:
Figure 112012058199289-pct00240
.
일 실시예에서, n 은 0 또는 1이다.
일 실시예에서, R2 및 R3 은 함께 결합되어 다음 식의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:
Figure 112012058199289-pct00241
또는
Figure 112012058199289-pct00242
.
일 실시예에서, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), 및 -SO2N(R6)(R7)로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R3 은 -[C(R4)2]p-R5이다.
일 실시예에서, R2 는 선택적으로 치환된 알킬이다.
일 실시예에서, R4 는 수소이다.
일 실시예에서, R4 는 히드록시이다.
일 실시예에서, R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, p 는 1, 2 또는 3이다.
일 실시예에서, R5 는 -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) 및 -N(R8)P(O)(OR9)(OR9)로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시예에서, R5 는 -N(R8)(R9)이다.
본 발명의 일 양태는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012058199289-pct00243
,
Figure 112012058199289-pct00244
,
Figure 112012058199289-pct00245
,
Figure 112012058199289-pct00246
,
Figure 112012058199289-pct00247
,
Figure 112012058199289-pct00248
,
Figure 112012058199289-pct00249
,
Figure 112012058199289-pct00250
,
Figure 112012058199289-pct00251
,
Figure 112012058199289-pct00252
,
Figure 112012058199289-pct00253
,
Figure 112012058199289-pct00254
,
Figure 112012058199289-pct00255
,
Figure 112012058199289-pct00256
,
Figure 112012058199289-pct00257
,
Figure 112012058199289-pct00258
,
Figure 112012058199289-pct00259
,
Figure 112012058199289-pct00260
,
Figure 112012058199289-pct00261
,
Figure 112012058199289-pct00262
,
Figure 112012058199289-pct00263
,
Figure 112012058199289-pct00264
,
Figure 112012058199289-pct00265
,
Figure 112012058199289-pct00266
,
Figure 112012058199289-pct00267
,
Figure 112012058199289-pct00268
,
Figure 112012058199289-pct00269
,
Figure 112012058199289-pct00270
,
Figure 112012058199289-pct00271
,
Figure 112012058199289-pct00272
,
Figure 112012058199289-pct00273
,
Figure 112012058199289-pct00274
,
Figure 112012058199289-pct00275
,
Figure 112012058199289-pct00276
,
Figure 112012058199289-pct00277
,
Figure 112012058199289-pct00278
,
Figure 112012058199289-pct00279
,
Figure 112012058199289-pct00280
,
Figure 112012058199289-pct00281
,
Figure 112012058199289-pct00282
,
Figure 112012058199289-pct00283
,
Figure 112012058199289-pct00284
,
Figure 112012058199289-pct00285
,
Figure 112012058199289-pct00286
,
Figure 112012058199289-pct00287
,
Figure 112012058199289-pct00288
,
Figure 112012058199289-pct00289
,
Figure 112012058199289-pct00290
,
Figure 112012058199289-pct00291
,
Figure 112012058199289-pct00292
,
Figure 112012058199289-pct00293
,
Figure 112012058199289-pct00294
,
Figure 112012058199289-pct00295
,
Figure 112012058199289-pct00296
,
Figure 112012058199289-pct00297
,
Figure 112012058199289-pct00298
,
Figure 112012058199289-pct00299
,
Figure 112012058199289-pct00300
,
Figure 112012058199289-pct00301
,
Figure 112012058199289-pct00302
,
Figure 112012058199289-pct00303
,
Figure 112012058199289-pct00304
,
Figure 112012058199289-pct00305
,
Figure 112012058199289-pct00306
,
Figure 112012058199289-pct00307
,
Figure 112012058199289-pct00308
,
Figure 112012058199289-pct00309
,
Figure 112012058199289-pct00310
,
Figure 112012058199289-pct00311
,
Figure 112012058199289-pct00312
,
Figure 112012058199289-pct00313
,
Figure 112012058199289-pct00314
,
Figure 112012058199289-pct00315
, 및
Figure 112012058199289-pct00316
본 발명의 일 양태는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012058199289-pct00317
,
Figure 112012058199289-pct00318
,
Figure 112012058199289-pct00319
,
Figure 112012058199289-pct00320
,
Figure 112012058199289-pct00321
,
Figure 112012058199289-pct00322
,
Figure 112012058199289-pct00323
,
Figure 112012058199289-pct00324
,
Figure 112012058199289-pct00325
,
Figure 112012058199289-pct00326
,
Figure 112012058199289-pct00327
,
Figure 112012058199289-pct00328
,
Figure 112012058199289-pct00329
,
Figure 112012058199289-pct00330
,
Figure 112012058199289-pct00331
,
Figure 112012058199289-pct00332
,
Figure 112012058199289-pct00333
,
Figure 112012058199289-pct00334
,
Figure 112012058199289-pct00335
,
Figure 112012058199289-pct00336
,
Figure 112012058199289-pct00337
,
Figure 112012058199289-pct00338
,
Figure 112012058199289-pct00339
,
Figure 112012058199289-pct00340
,
Figure 112012058199289-pct00341
,
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Figure 112012058199289-pct00345
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Figure 112012058199289-pct00346
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Figure 112012058199289-pct00347
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Figure 112012058199289-pct00348
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Figure 112012058199289-pct00349
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Figure 112012058199289-pct00350
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Figure 112012058199289-pct00351
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Figure 112012058199289-pct00352
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Figure 112012058199289-pct00357
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Figure 112012058199289-pct00428
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Figure 112012058199289-pct00450
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Figure 112012058199289-pct00451
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Figure 112012058199289-pct00452
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Figure 112012058199289-pct00459
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Figure 112012058199289-pct00460
, 및
Figure 112012058199289-pct00461
.
상기 임의의 하나의 화합물은 E-기하이성질체, Z-기하이성질체, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 예를들면, 일 실시예에서, 상기 구조에서
Figure 112012058199289-pct00462
는 특정 화합물의 E-이성질체를 나타낸다. 다른 실시예에서,
Figure 112012058199289-pct00463
는 특정 화합물의 Z-이성질체를 나타낸다. 또 다른 실시예에서,
Figure 112012058199289-pct00464
는 특정 화합물의 E 및Z 이성질체들의 혼합물을 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3의 억제제이다
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 CK2의 억제제이다
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 Wnt 경로의 억제제이다
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 JAK/STAT 경로의 억제제이다
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 mTOR 경로의 억제제이다
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 Pgp 분해 및/또는 약물 유출의 조절제이다.
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 TGFβ 경로의 억제제이다.
일부 실시예들에서, 화합물은 CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3에 대하여5000 nM 미만의 IC50를 가진다.
일부 실시예들에서, 화합물은 CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3에 대하여1000 nM 미만의 IC50를 가진다
일부 실시예들에서, 화합물은 CK1γ1, CK1γ2, 또는 CK1γ3에 대하여500 nM 미만의 IC50를 가진다.
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 CK2의 억제제이다.
일 실시예에서, 화합물은 CK2에 대하여5000 nM 미만의 IC50를 가진다.
일 실시예에서, 화합물은 CK2에 대하여1000 nM 미만의 IC50를 가진다.
일 실시예에서, 화합물은 CK2에 대하여500 nM 미만의 IC50를 가진다.
일 실시예에서, 상기 임의의 하나의 화합물은 PIM1, PIM2, 또는 PIM3의 억제제이다.
일 실시예에서, 화합물은 PIM1, PIM2 또는 PIM3 에 대하여5000 nM 미만의 IC50를 가진다.
일 실시예에서, 화합물은 PIM1, PIM2 또는 PIM3 에 대하여1000 nM 미만의 IC50를 가진다.
일 실시예에서, 화합물은 PIM1, PIM2 또는 PIM3 에 대하여500 nM 미만의 IC50를 가진다.
포괄적 합성 경로
본원에서 개시된 화합물들 제조에 적용되었던 포괄적 합성 경로는 다음에 기술된다. 예를들면, 본 발명의 화합물들은 경로 I에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112012058199289-pct00465
경로 I.
달리, 본 발명의 화합물들은 경로 II에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112012058199289-pct00466
경로 II.
본원에 개시된 화합물들의 또 다른 제조 방법은 경로 III에 개시된다:
Figure 112012058199289-pct00467
경로 III.
예상 실시예들
본 발명의 소정 화합물들은 아민 (시약 A) 및 히단토인 코어 (시약 B)와의 반응에 의해 상기 경로에 따라 제조될 수 있다. 시약 A 및 시약 B의 비-제한적인 예상 예들은 표 1 및 표 2에 각각 표기된다.
표 1: 시약 A 예상 예들.
Figure 112012058199289-pct00468
Figure 112012058199289-pct00469
Figure 112012058199289-pct00470
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Figure 112012058199289-pct00473
표 2: 시약 B 예상 예들.
Figure 112012058199289-pct00474
Figure 112012058199289-pct00475
Figure 112012058199289-pct00476
Figure 112012058199289-pct00477
Figure 112012058199289-pct00478

시약 A 및 B를 사용하여 상기 반응 경로들에 따라 제조될 수 있는 추가적인 예상 실시예들이 표 3에 나열된다. 제조된다면 표 3에 나열된 기하 이성질체들은 예상 화합물들의 실제 기하구조를 반영하는 것이지만; 최종 구조적 규명은 화합물들이 합성되고 적합한 2D NMR 실험을 통하여서만 가능하다. 또한, 화합물들이 "Z" 기하이성질체로 나열되지만, E 및 Z 기하 이성질체들 및 이들의 혼합물도 감안되는 것이다.
표 3: 본 발명의 추가적인 예상 실시예들 .
Figure 112012058199289-pct00479
Figure 112012058199289-pct00480
Figure 112012058199289-pct00481
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Figure 112012058199289-pct00493
Figure 112012058199289-pct00494

또한, 화학적 보호 형태로 활성 화합물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하고 바람직할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "화학적 보호 형태"란 하나 이상의 반응 작용기들이 원하지 않는 화학 반응들로부터 보호된 (즉, 보호기로 변형된) 화합물을 의미한다.
반응 작용기를 보호함으로써, 기타 미보호 반응 작용기들이 관여하는 반응은 보호된 기에 영향을 주지 않고 진행될 수 있고; 보호기는, 통상적으로 다음 단계에서 분자 나머지 구조에 실질적으로 영향을 주지 않고 제거될 수 있다. 참고, 예를들면, Protective Groups in Orgainc Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991), 및 Protective Groups in Orgainc Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
예를들면, 히드록시기는 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R)로 보호될 수 있고, 예를들면, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸), 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3,-OAc).
예를들면, 알데히드 또는 케톤기는 각각 아세탈 또는 케탈로 보호될 수 있고, 여기에서 카르보닐기 (C(=O))는 예를들면, 1급 알코올과의 반응으로 디에테르 (C(OR)2)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤기는 산 존재에서 과량의 물을 사용하여 가수분해하여 쉽게 회복된다.
예를들면, 아민기는, 예를들면, 아미드 (-NRC(=O)R) 또는 우레탄 (-NRC(=O)OR)으로 보호되고, 예를들면, 메틸 아미드 (-NHC(=O)CH3); 벤질록시 아미드 (-NHC(=O)OCH2C6H5NHCbz); t-부톡시 아미드 (-NHC(=O)OC(CH3)3, -NHBoc); 2-바이페닐-2-프로폭시 아미드 (-NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6H5NHBoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드 (-NHFmoc), 6-니트로베라트릴록시 아미드 (-NHNvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NHTeoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NHTroc), 알릴록시 아미드 (-NHAlloc), 2-(페닐술포닐)에틸옥시 아미드 (-NHPsec); 또는, 적당한 경우에 (예를들면, 시클릭 아민), 니트록시드 라디칼.
예를들면, 카르복실산기는 에스테르 또는 아미드로 보호되고, 예를들면, 벤질 에스테르; t-부틸 에스테르; 메틸 에스테르; 또는 메틸 아미드.
예를들면, 티올기는 티오에테르 (-SR)로 보호되고, 예를들면, 벤질 티오에테르; 또는 아세타미도메틸 에테르 (-SCH2NHC(=O)CH3).
약학적 조성물들
본 발명의 하나 이상의 화합물들은 자체로 또는 적당한 담체들 또는 부형제(들)이 혼합된 약학적 조성물 형태로 상기 질환 또는 병태를 치료하거나 완화시킬 수 있는 용량으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 이들 화합물의 혼합물 역시 간단한 혼합물 또는 적당히 조제된 약학적 조성물 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 예를들면, 본 발명의 일 양태는 치료적 유효함량의 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상이성질체 또는 입체이성질체; 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원 화합물의 제제화 및 투여 방법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판과 같은 본 분야의 통상 기술자에게 잘 알려진 문헌들에서 찾아볼 수 있다.
적당한 투여 경로는, 예를들면, 경구, 점안, 직장, 점막, 국소, 또는 장내 투여; 근내, 피하, 경막내뿐 아니라 척수내 주사, 직접 심실내 (intraventricular), 정맥내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함한다.
달리, 때로는 데포 또는 지효성 제제로 화합물은 전신 방식보다는 국부적으로, 예를들면, 부종 부위속으로 직접 화합물을 주사하여 투여될 수 있다.
또한, 화합물은 표적화 약물 전달 시스템으로, 예를들면, 내피-세포-특이적 항체로 도포된 리포솜으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 예를들면 통상적인 혼합, 용해, 조립, 당제-제조, 분말, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정들에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 의한약학적 조성물은 따라서 활성 화합물을 약학적 사용 가능한 제제로 용이하게 처리할 수 있는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리적 허용 가능한 담체들을 이용하여 통상적인 방식으로 제제화할 수 있다. 적합한 제제화는 선택된 투여 경로에 따라 다르다.
주사제의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액에서, 바람직하게는 생리적 적합 완충액 예를들면 행크 용액, 링거용액, 또는 생리식염완충액에서 제제된다. For 점막 투여의 경우, 피-투과 장벽에 적합한 침투제가 본 제제화에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 본 분야에서 일반적으로 알려져 있다.
경구 투여의 경우, 화합물는 활성 화합물과 본 분야에서 잘 알려져 있는 약학적으로 허용 가능한 담체를 조합하여 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 담체들을 사용하여 본 발명의 화합물들은 정제, 환제, 당제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 기타 등으로 제제되어 치료 대상 환자에 의해 경구 섭취될 수 있다. 약학 경구용 제제는 활성 화합물 및 고형 부형제를 조합하고, 선택적으로 생성 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적당한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당제 코어를 얻는다. 적당한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 솔비톨을 포함한 당; 셀룰로스제, 예를들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)와 같은 충전제를 포함한다. 필요하다면, 붕해제, 예를들면 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염 예를들면 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당제 코어는 적당한 도포제가 제공된다. 이를 위하여, 선택적으로 아리비아고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 옻용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 농축 당용액이 사용될 수 있다. 상이한 활성 화합물 용량 조합을 식별하고 특정하도록 색소 또는 안료가 정제 또는 당제 도포제에 첨가될 수 있다.
경구용 약학 제제는 젤라틴 및 가소제, 예를들면 글리세롤 또는 솔비톨로 제조되는 연성, 밀봉 캡슐뿐 아니라 젤라틴으로 제조되는 압입 조립 캡슐을 포함한다. 압입 조립 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제 및, 선택적으로, 안정제와 혼합된 활성 성분들을 함유한다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예를들면 지방유, 유동 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다.
설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제된 정제 또는 구중정제 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 의한 화합물은 예를들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 적당한 기체와 같은 적당한 추진제를 사용하여 연무 비말 제제 형태로 가압 팩 또는 분무기로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 연무제 경우 투여 단위는 계측 함량 전달밸브를 제공함으로써 결정된다. 흡입기 또는 취입기에서 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적당한 기초 분말과의 분말 혼합물을 포함하도록 제제된다.
화합물은 주사에 의한 비경구 투여, 예를들면, 볼루스 주사 또는 지속 주입용으로 제제될 수 있다. 주사 제제는 단위 투여 형태, 예를들면, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 지성 또는 수성 부형제에서 현탁액, 용액 또는 유화액 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제제화 조제가 첨가될 수 있다.
비경구용 약학 제제는 수용성 형태의 활성 화합물 액제를 포함한다. 또한, 적합한 지성 주사 현탁액로써 활성 화합물의 현탁제가 제조될 수 있다. 적당한 친지 용매 또는 부형제로는 지방유 예를들면 호마유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를들면 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액 점도를 증가시킬 수 있는 물질, 예를들면 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축액 제제를 위하여 화합물 용해도를 증가시키는 적당한 안정제 또는 안정화제를 함유할 수 있다.
달리, 활성 성분은 적당한 운반체, 예를들면, 사용하기 전에 발열인자가 없는 멸균수로 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
또한 화합물은 예를들면 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 포함한좌제 또는 정체관장과 같은 직장 조성물로 제제될 수 있다.
상기 제제에 추가하여, 화합물은 데포제제로 제조될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 투여된다 (예를들면, 피하 또는 근내 이식 또는 근육주사에 의해). 따라서, 예를들면, 화합물은 적당한 중합성 또는 소수성 재료들 (예를들면 허용 가능한 오일에서의 유화액으로) 또는 이온교화수지와 함께, 또는 약간 용해되는 유도체 (예를들면, 약간 녹는 염으로) 로 제제될 수 있다.
달리, 소수성 약학적 화합물을 위한 기타 전달시스템이 적용될 수 있다. 리포솜 및 유화액이 소수성 약물을 위한 전달 운반체 또는 담체들의 예이다. 소정의 유기 용매 예를들면 디메틸술폭시드가 적용될 수도 있다. 또한, 화합물은 치료제를 함유하는 고형 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스와 같은지효성 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 지효성 재료가 확립되어 있고 본 분야의 기술자들에게 알려져 있다. 화학 구조에 따라 지효성 캡슐은, 수주에서 100일 이상 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학 구조 및 생체 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략이 적용될 수 있다.
또한 약학적 조성물은 적당한 고형 또는 젤상의 담체들 또는 부형제을 가질 수 있다. 담체들 또는 부형제의 예시로는 제한적이지 않지만 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체 예를들면 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
치료 방법
CK1 및 이의 아형, CK2, Wnt 경로, 및/또는 TGFβ 경로의 활성 조절 방법이 본원에 제공된다. 또한 CK1 (예를들면, CK1γ), CK2, Wnt 경로, 및/또는 TGFβ 경로의 활성 조절로 경과적 영향을 받는 병태 및 질환 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법들은 전형적으로 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효함량의 본 발명 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 PIM, 예를들면 PIM 1, PIM 2 또는 PIM 3, JAK/STAT 경로, 및/또는 mTOR 경로, 및/또는 Pgp의 활성 조절 방법이 본원에 제공된다. 또한 PIM, JAK/STAT 경로, 및/또는 mTOR 경로, 및/또는 Pgp 활성 조절로 경과적 영향을 받는 병태 및 질환 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법들은 전형적으로 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효함량의 본 발명 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 질환들, 예를들면 암, 염증, 및 염증성 질환 (예를들면, 뼈관절염 및 류마티스 관절염), 및 신경계 병태 (예를들면, 알츠하이머병) 및 신경퇴행은 CK1 (예를들면, CK1γ), CK2, Wnt 경로 및/또는 TGFβ 경로 조절제 투여로 치료될 수 있다. 골다공증 및 뼈 형성증을 포함한 뼈-관련 질환 및 병태는 CK1 (예를들면, CK1γ), CK2, Wnt 경로 및/또는 TGFβ 경로 조절제 투여로 치료될 수 있다. CK1 (예를들면, CK1γ), CK2, Wnt 경로 및/또는 TGFβ 경로 조절제 투여로 뼈 회복이 촉진된다. CK1 (예를들면, CK1γ), CK2, Wnt 경로 및/또는 TGFβ 경로 조절제 투여로 치료될 수 있는 추가적인 병태들은 저혈당증, 대사 증후군 및 당뇨병을 포함한다. CK1 (예를들면, CK1γ), CK2, Wnt 경로 및/또는 TGFβ 경로 조절제는 또한 세포소멸에 영향을 미칠 수 있다 (예를들면, 암세포에서 세포소멸 속도 증가). CK1 (예를들면, CK1γ), CK2, Wnt 경로 및/또는 TGFβ 경로 조절제는 또한 비정상적인 배아발생 치료 또는 예방에 유용하다.
소정의 암과 연관되어 CK1γ 가 증가한다는 사실로부터 최소한, 개체에서 암을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효함량으로 CK1γ을 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. PIM1, PIM2, PIM3, JAK/STAT 경로, 및/또는 mTOR 경로 역시 소정의 암과 연관되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효함량으로 PIM1 및/또는 PIM2 및/또는 PIM3을 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 본원에서 제공된다.
또한 PIM1, PIM2, 및 PIM3은 Pgp 분해 보호와 연관되어, 약물 유출 및 약물 내성을 조절할 수 있다. 따라서, 본원에서 악성종양 치료 방법이 제공되며, 이는 이를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효함량으로 PIM1 및/또는 PIM2 및/또는 PIM3을 억제하는 화합물을 다른 약물, 화합물, 또는 물질과 함께 약물, 화합물, 또는 물질에 대한 내성을 저지하기 위하여 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 포괄적으로 세포 증식 조절에 적용될 수 있다. 따라서, 치료 가능한 질환은 양성 세포 성장 및 악성 세포 성장과 같은 이상증식 질환을 포함한다.
치료 가능한 예시적 암은 백혈병, 예를들면, 급성 림프구성 백혈병 및 골수성 백혈병, 및 암종, 예를들면 결장직장암 및 간암종을 포함한다. 기타 암으로는 급성림프모구성 백혈병; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 부신 피질 암종 부신 피질의 암종; AIDS-관련 암; AIDS-관련 림프종; 항문암; 소아 소뇌 별아교세포종; 소아 소뇌 별아교세포종; 기저 세포암종, 참고로 피부 암 (비-흑색종); 담도암;방광암; 방광암; 골암, 골육종 / 악성섬유조직구종; 뇌줄기신경아교종; 뇌종양; 뇌종양, 뇌줄기신경아교종, 뇌종양, 소뇌별아교세포종; 뇌종양, 소뇌별아교세포종/악성 뇌교종; 뇌종양, 뇌실막종; 뇌종양, 수모세포종; 뇌종양, 천막상부 원시신경외배엽종; 뇌종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종 ; 뇌종양; 유방암; 유방암 및 임신; 유방암; 남성유방암; 기관지 선종/유암종; 버킷 림프종; 유암종; 위유암종; 원발 불명암종; 원발중추신경계 림프종; 소뇌별아교세포종; 소뇌별아교세포종/ 악성뇌교종; 자궁경부함; 소아암; 만성림프성 백혈병; 만성골수성 백혈병; 만성골수증식 장애; 결장암; 결장직장암; 피부 T 세포 림프종, 참고로 균상식육종 및 세자리증후군; 자궁 내막 암; 뇌실막종; 식도정맥암; 식도정맥암; 유잉 패밀리 종양; 두개외 생식세포종; 두개외 생식세포종; 담도암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위(위장)암; 위(위장) 암; 위유암종; 생식세포종양, 두개외 생식세포종, 두개외 생식세포종, 난소; 임신융모종양; 신경아교종; 소아뇌줄기신경아교종; 신경아교종, 소아뇌 성상 세포종; 시각 경로 및 시상하부 신경아교종; 모양세포성 백혈병; 두경부암; 혈액학 (혈액) 암, 성인 원발성 간세포 (간) 암; 소아 (원발) 간세포 (간) 암; 호지킨 림프종; 호지킨 림프종; 임신중 호지킨 림프종; 하인두암; 시상하부 및시각 경로 신경아교종; 안내 흑색종; 섬세포암종 (내분비성 췌장); 카포시육종; 신장 (신세포) 암; 신장암; 후두암; 후두암; 급성 림프모세포성 백혈병; 급성 림프모세포성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성림프성 백혈병; 만성골수성 백혈병; 모양세포성 백혈병; 구순 및 구강암; 성인 원발성 간암; 소아 원발성 간암; 비소세포 폐암; 소세포 폐암; AIDS-관련 림프종; 버킷 림프종; 피부 T 세포 림프종, 참고로 균상식육종 및세자리증후군; 림프종, 호지킨; 림프종, 호지킨; 림프종, 임신 중 호지킨; 림프종, 비호지킨; 림프종, 비호지킨; 림프종, 임신 중 비호지킨; 림프종, 원발중추신경계; 고분자글로불린혈증, 발덴스트룀; 골/골육종의 악성섬유조직구종; 수모세포종; 악성흑색종; 안내 (눈) 악성흑색종; 메르켈세포암; 성인 악성 중피종; 중피종; 잠재 원발성의 전이성 편평상피 경부암; 다발성 내분비선종증; 다발 골수종/ 원형질 세포 종양의 균상식육종; 골수형성이상증후군; 골수형성이상/ 골수증식 질환; 만성 골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 급성 소아 골수성 백혈병; 다발성 골수종; 만성 골수증식 장애; 비강 및부비동 암; 비강인두암; 비강인두암; 신경모세포종; 비호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 임신 중 비호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 경구암; 구순 및 구강암; 구인두암; 골육종/ 골의 악성섬유조직구종; 난소암; 상피성 난소암; 난소생식세포종양; 저악성도의 난소세포종; 췌장암; 섬세포; 부비동 및비강암; 유사갑상선암; 음경암; 크롬친화세포종; 송과체모세포종 및 천막상부 원발 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 원형질 세포 신생물/다발 골수종; 흉막폐장 아세포종; 임신 및 유방암; 임신 및 호지킨 림프종; 임신 및 비호지킨 림프종; 원발 중추신경계 림프종; 전립선암; 직장암; 신세포 (신장) 암; 신세포 (신장) 암; 신우 및요관, 이행세포 암; 망막모세포종; 횡문근육종; 타액선암; 타액선암; 육종, 유잉 패밀리 종양; 육종, 카포시육종, 연조직; 육종, 연조직; 육종, 자궁; 세자리증후군; 피부암 (비-흑색종); 피부암; 피부암 (흑색종); 피부암종, 메르켈세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 연조직 육종; 편평세포암종, 참고로 피부암 (비-흑색종); 잠재 원발성의 전이성 편평상피 경부암; 위장 (위) 암; 위장 (위) 암; 천막상부 원발성 신경외배엽종양; 피부 T-세포 림프종, 참고로 균상식육종 및 세자리증후군; 고환암; 흉선종; 흉선종 및흉선암종; 갑상선암; 갑상선암; 신우 및 요관의 이행세포암; 임신기간 융모종양; 원발부위 불명 암종; 원발부위 불명 암; 소아 이상 암; 요관 및신우, 이행세포 암; 요도암; 자궁암, 자궁 내막; 자궁육종; 질암; 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 외음부암; 발덴스트롬마크로글로불린혈증; 윌름즈 종양; 및 부인암을 포함한다.
치료 가능한 신경 질환은 간질, 정신분열증, 양극 장애 또는 기능 심리적 및/또는 정신 의학적 장애, 신경 장애, 골격근 위축증, 및 신경변성 질환, 예를들면, 신경퇴행성 질환을 포함한다. 예시적 신경퇴행성 질환은: 알츠하이머병, 근위축측삭경화증 (ALS), 및 파킨슨병을 포함한다. 다른 분류의 신경퇴행성 질환은 폴리글루타민 응집에 일부 원인이 있는 질환을 포함한다. 이러한 유형의 질환은: 헌팅톤무도병), 척수연수 근위축증 (SBMA 또는 케네디 질환), 치아적핵담창구루이체위축증 (DRPLA), 척수소뇌실조증1(SCA1), 척수소뇌실조증2 (SCA2), 마샤두- 요셉 질환 (MJD; SCA3), 척수소뇌실조증6 (SCA6), 척수소뇌실조증7 (SCA7), 및 척수소뇌실조증12 (SCA12)를 포함한다.
Wnt 경로, TGFβ 경로, JAK/STAT 경로, mTOR 경로, Pgp 조절, CK1, CK1γ, CK2, 또는 PIM이 관여하는 임의의 기타 질환은본원에 기재된 화합물들 및 방법들을 적용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
용량
본원에서 사용되는, "치료적 유효함량" 또는 "치료적 유효 용량"은 전적으로 또는 부분적으로 병태 진행을 억제하거나, 최소한 부분적으로, 하나 이상의 병태 증상들을 완화할 수 있는 본 발명 화합물 또는 둘 이상의 이러한 화합물의 조합물의 함량이다. 또한 치료적 유효함량은 예방적 유효 함량일 수 있다. 치료적 유효 함량은 환자의 크기 및 성별, 치료 요망 병태, 병태 증증도 및 추구 결과에 따라 달라진다. 환자에 대하여, 치료적 유효함량은 본 분야 기술자에게 공지된 방법들에 의해 결정될 수 있다.
치료적 유효함량은 환자 증상의 개선에 이르는 화합물의 함량을 의미한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포배양 또는 실험 동물에 대하여, 예를들면, 최대허용용량 (MTD) 및 ED50 (50% 최대 반응에 대한 유효함량) 결정을 위한 약학적 표준 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이 용량 비율은 치료 지수이고 이것은 MTD 및 ED50 사이 비율로 표현될 수 있다. 이러한 세포 배양 평가 및 동물 실험에서 얻어진 데이터는사람에게 사용될 용량 범위를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성이 없는 ED50를 포함한 혈중 (circulating) 농도 범위에 있다. 이러한 범위내에서 적용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 용량이 달라질 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 용량은 환자 병태를 참고하여 의사에 의해 선택될 수 있다. 최악인 상태의 치료에 있어서, 신속한 반응을 위하여 MTD에 가까운 급속 볼루스 또는 주입 투여가 필요할 수 있다.
활성 부분의 혈장 수준이 CK1, CK1γ, CK2, Pim1-3, Wnt 경로, TGFβ 경로, JAK/STAT 경로, mTOR 경로, Pgp 조절 효과, 또는 최소유효농도 (MEC)를 유지하기에 충분하도록 투여 용량 및 간격은 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대하여 다르지만 시험관내 데이터로 추정될 수 있다. MEC 달성에 필요한 용량은 개별 투여 특성 및 경로에 따라 다를 것이다. HPLC 실험 또는 생검으로 혈장 농도를 결정할 수 있다.
또한 투여 간격은 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 원하는 증상 개선이 달성될 때까지 혈장 수준이 치료 시간의 10-90% 바람직하게는 30-90% 및 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 이상으로 유지되도록 화합물이 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장농도와는 무관할 수 있다.
투여되는 조성물 함량은, 물론 치료 대상 개체, 개체 중량, 질환 증증도, 투여 방식 및 진단 의자의 판단에 따라 달라질 것이다.
키트
본 발명의 화합물 및 조성물 (예를들면, 식 I 의 화합물 및 조성물)은, 필요하다면, 활성 성분이 함유된 하나 이상의 단위 용량 형태를 포함하는 팩 또는 분배기에 제공될 수 있다. 팩은 예를들면 금속성 또는 플라스틱 박막, 예를들면 블리스터 팩을 포함한다. 팩 또는 분배기구는 투여 설명서를 동봉할 수 있다. 적합한 약학적 담체에 제제되는 본 발명의 화합물을 포함한 조성물이 제조되고, 적합한 용기에 놓여지고, 지시 병태 치료를 위한 표지가 부착된다. 또한 사용 설명서가 제공될 수도 있다.
실시예
본 발명은 포괄적으로 기재되지만, 하기 실시예들을 참조하면 더욱 용이하게 이해될 것이고, 이들은 본 발명의 소정의 양태들 및 예시들을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한할 의도는 아니다. 하기 기하 이성질체들은 바르다고 생각되지만, 최종 구조는 2-D NMR 실험들을 통하여 결정될 것이다. 하기 예시적 화합물은 Z-기하 이성질체들로 생각되지만, E-기하 이성질체들 및 E-및 Z-이성질체들의 혼합물 역시 본 개시에서 고려되는 것이다.
실시예 1
Figure 112012058199289-pct00495
(E)-4-(디메틸아미노)-1,1- 디메톡시부트 -3-엔-2-온 (1): 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (100 g, 839 mmol, 1.02 당량) 및 1,1-디메톡시프로판-2-온 (97 g, 821 mmol)을 첨가하고 110℃에서 3 시간 교반하였다. 생성된 메탄올을 Dean-Stark 기구로 제거하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 잔류 휘발성 물질들을 진공중에서 제거하여 130 g의 조질 생성물, (E)-4-(디메틸아미노)-1,1- 디메톡시부트 -3-엔-2-온 (1) (130 g, 143 g 이론, 91%)을 얻었다. LC-MS m/z 283 (M+1). 참조: WO 2006/0097341A1, pg 67.
실시예 2
Figure 112012058199289-pct00496
소듐 4-( 디메톡시메틸 )피리미딘-2- 티올레이트 (2): 메탄올 (500 mL, 1.5 M) 중의 티오우레아 (64.7 g, 850 mmol, 1.13 당량), 소듐 메탄올레이트 (95%, 40.5 g, 751 mmol, 1.0 당량) 용액을 실온에서 30 분 교반하였다. 메탄올 (200 mL) 중의 (E)-4-(디메틸아미노)-1,1- 디메톡시부트 -3-엔-2-온 (1) (130 g, 751 mmol) 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 2 h 교반하였다. 조질의 소듐 4-( 디메톡시메틸 )피리미딘-2- 티올레이트 (2)는 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다. LC-MS m/z 209 (M+1). 참조: WO 2006/0097341A1, pg 67.
실시예 3
Figure 112012058199289-pct00497
4-( 디메톡시메틸 )-2-( 메틸티오 )피리미딘 (3): 요오도메탄 (128 g, 902 mmol, 1.20 당량)을 주의깊게 메탄올 (700 mL, 1.1 M) 중의소듐 4-( 디메톡시메틸 )피리미딘-2- 티올레이트 (2) (156 g, 751 mmol) 조질 용액에 첨가하면서 냉각용 얼음수조를 이용하여 반응 온도를 28oC 아래로 유지시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 16 h 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 감압하에서 농축하고 짧은 실리카겔 패드로 조질 잔류물을 통과시켜 정제하고 디에틸 에테르 (200 mL)로 세척하여 갈색 오일의 4-( 디메톡시메틸 )-2-( 메틸티오 )피리미딘 (3)을 얻었다 (53.7 g, 150 g 이론, 35.7%). LC-MS m/z 201 (M+1). 참조: WO 2006/0097341A1, pg 67.
실시예 4
Figure 112012058199289-pct00498
2-( 메틸티오 )피리미딘-4- 카르브알데히드 (4): 4-( 디메톡시메틸 )-2-( 메틸티오 )피리미딘 (3) (53.7 g, 268 mmol)을 주의깊게 1.2 N 수성 HCl (300 mL, 268 mmol, 1.0 당량)로 첨가하고 60oC에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 고형의 중탄산나트륨을 서서히 첨가하여 중화시켰다. 조질 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하고 모아진 유기층을 감압하에서 농축하여 노란색의 고체 2-( 메틸티오 )피리미딘-4- 카르브알데히드 (4) (14.2 g, 41.5 g 이론, 34%)를 얻었다. LC-MS m/z 155 (M+1). 참조: WO 2006/009734 A1, pg 67.
실시예 5
Figure 112012058199289-pct00499
(Z)-5-((2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5): 에탄올 (20 mL, 0.25 M) 중의 2-( 메틸티오 )피리미딘-4- 카르브알데히드 (4) (771 mg, 5 mmol), 티아졸리딘-2,4-디온 (586 mg, 5 mmol, 1.0 당량), 및 피페리딘 (400 mL, 4 mmol, 0.8 당량)을40 mL 환저 바이알에 충전하였다. 반응 혼합물을 80oC로 가열하고 20 h 교반하였다. 생성된 노란색 침전물을 여과 분리하고 에탄올 (1 x 20 mL)로 세척한 후 진공 건조하여 노락색 고체 (Z)-5-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5) (550 mg, 898 mg 이론, 61%)을 얻었다. LC-MS m/z 254 (M+1).
실시예 6
Figure 112012058199289-pct00500
(Z)-5-((2-( 메틸술포닐 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6): THF(100 mL, 0.13 M) 중의 (Z)-5-((2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5) (3.5 g, 13.82 mmol) 혼합물을 물(175 mL)에 녹인 옥손 용액 (25.8 g, 41.5 mmol, 3.0 당량)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 48 h 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물 (20 mL)과 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하여 고체 (Z)-5-((2-( 메틸술포닐 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6) (2.48 g, 3.94 g 이론, 63%)을 얻었다. LC-MS m/z 286 (M+1).
실시예 7
Figure 112012058199289-pct00501
일반적 치환 절차 1: 2 드램 환저 바이알들에 (Z)-5-((2-( 메틸술포닐 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6) (25 mg, 0.0877 mmol), DMSO (1 mL, 0.08 M), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.288 mmol, 3.2 당량), 및 적합한 아민 (0.0877 mmol, 1.0 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 120oC로 가열하고 16 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4) 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하는 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)를 적용하여 조질 잔류물들을 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4).
실시예 8
Figure 112012058199289-pct00502
일반적 치환 절차 및 1-(벤조[d][1,3]디옥소l-5-일메틸)피페라진을 이용하여(Z)-5-((2-(4-(벤조[ d][1,3]디옥소 l-5- 일메틸 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4-디온(16.6 mg, 37.4 mg 이론, 44.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 426.5 (M+1).
실시예 9
Figure 112012058199289-pct00503
일반적 치환 절차 및 1-(p-톨릴)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온(12.5 mg, 33.6 mg 이론, 37.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 382.5 (M+1).
실시예 10
Figure 112012058199289-pct00504
일반적 치환 절차 및 N-메틸-2-(피리딘-2-일)에탄아민을 이용하여(Z)-5-((2-( 메틸(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온(13.7 mg, 30 mg 이론, 45.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 342.4 (M+1).
실시예 11
Figure 112012058199289-pct00505
일반적 치환 절차 및 1-이소프로필피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온(15.3 mg, 29.3 mg 이론, 52.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 334.4 (M+1).
실시예 12
Figure 112012058199289-pct00506
일반적 치환 절차 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 이용하여 (Z)-5-((2-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온(0.1 mg, 29.8 mg 이론, 0.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 339.4 (M+1).
실시예 13
Figure 112012058199289-pct00507
일반적 치환 절차 및 1-(피리딘-2-일)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온(25.7 mg, 32.4 mg 이론, 79.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 369.4 (M+1).
실시예 14
Figure 112012058199289-pct00508
일반적 치환 절차 및 메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트를 이용하여 (Z)- 메틸 1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 (3.1 mg, 29.4 mg 이론, 10.5%)를 제조하였다. LC-MS m/z 335.4 (M+1).
실시예 15
Figure 112012058199289-pct00509
일반적 치환 절차 및1-메틸피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (0.1 mg, 26.9 mg 이론, 0.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 306.4 (M+1).
실시예 16
Figure 112012058199289-pct00510
일반적 치환 절차 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린을 이용하여(Z)-5-((2-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (14.7 mg, 33 mg 이론, 44.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 376.4 (M+1).
실시예 17
Figure 112012058199289-pct00511
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트를 이용하여 (Z)- tert -부틸 (1-(4-((2,4-디옥소티 아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -3-일) 카르바메이트 (0.1 mg, 34.4 mg 이론, 0.3%)를 제조하였다. LC-MS m/z 392.4 (M+1).
실시예 18
Figure 112012058199289-pct00512
일반적 치환 절차 및 2-(피페라진-1-일)피리미딘을 이용하여(Z)-5-((2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (3.1 mg, 32.5 mg 이론, 9.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 370.4 (M+1).
실시예 19
Figure 112012058199289-pct00513
일반적 치환 절차 및 모르폴린을 이용하여 (Z)-5-((2- 모르폴리노피리미딘 -4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.8 mg, 25.7 mg 이론, 30.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 293.3 (M+1).
실시예 20
Figure 112012058199289-pct00514
일반적 치환 절차 및 피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (8.9 mg, 25.5 mg 이론, 34.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 291.3 (M+1).
실시예 21
Figure 112012058199289-pct00515
일반적 치환 절차 및 피롤리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (8.3 mg, 24.3 mg 이론, 34.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 277.3 (M+1).
실시예 22
Figure 112012058199289-pct00516
일반적 치환 절차 및 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (9.3 mg, 31.6 mg 이론, 29.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 360.4 (M+1).
실시예 23
Figure 112012058199289-pct00517
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)- tert -부틸 4-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (6.7 mg, 34.4 mg 이론, 19.5%)를 제조하였다. LC-MS m/z 392.4 (M+1).
실시예 24
Figure 112012058199289-pct00518
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-tert-부틸 4-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트 (5.1 mg, 35.7 mg 이론, 14.3%)를제조하였다. LC-MS m/z 406.5 (M+1).
실시예 25
Figure 112012058199289-pct00519
일반적 치환 절차 및 1-모르폴리노-2-(피페라진-1-일)에탄온을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(2-모르폴리노-2- 옥소에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (11.4 mg, 36.8 mg 이론, 31%)을 제조하였다. LC-MS m/z 419.5 (M+1).
실시예 26
Figure 112012058199289-pct00520
일반적 치환 절차 및 1-페닐피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4- 페닐피페라진 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (11.3 mg, 32.3 mg 이론, 35%)을 제조하였다. LC-MS m/z 368.4 (M+1).
실시예 27
Figure 112012058199289-pct00521
일반적 치환 절차 및 N-메틸-2-페닐에탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-( 메틸(페네틸)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (8.3 mg, 30 mg 이론, 27.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 341.4 (M+1).
실시예 28
Figure 112012058199289-pct00522
일반적 치환 절차 및 1-(피리딘-4-일)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7 mg, 32.4 mg 이론, 21.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 369.4 (M+1).
실시예 29
Figure 112012058199289-pct00523
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트를 이용하여 (Z)- tert -부틸 (1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (5.9 mg, 35.7 mg 이론, 16.5%)를 제조하였다. LC-MS m/z 406.5 (M+1).
실시예 30
Figure 112012058199289-pct00524
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 (피페리딘-3-일메틸)카르바메이트를 이용하여 (Z)- tert -부틸 ((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-3-일) 메틸 ) 카르바메이트 (0.1 mg, 36.9 mg 이론, 0.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 420.5 (M+1).
실시예 31
Figure 112012058199289-pct00525
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(4- 아미노피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. boc-보호 정제물을 디클로로메탄 (1.0 mL), 메탄올 (500 mL, 1.25 M)에 녹인 염산으로 처리하고 50oC에서 16 h 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여(Genevac HT-4) (1.7 mg, 26.9 mg 이론, 6.3%)을 얻었다. LC-MS m/z 306.4 (M+1).
실시예 32
Figure 112012058199289-pct00526
일반적 치환 절차 2: 2 드램 환저 바이알들에 (Z)-5-((2-( 메틸술포닐 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (25 mg, 0.0877 mmol), DMSO (1 mL, 0.08 M), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.288 mmol, 3.2 당량), 및 적합한 아민 (0.0877 mmol, 1.0 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 110oC로 가열하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4) 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용한 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)를 적용하여 정제하였다. 순수 분획물을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4).
실시예 33
Figure 112012058199289-pct00527
일반적 치환 절차 및 페닐(피페라진-1-일)메타논을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-벤조일피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.1 mg, 34.7 mg 이론, 11.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 396 (M+1).
실시예 34
Figure 112012058199289-pct00528
일반적 치환 절차 및 (R)-1-벤질-6-(히드록시메틸)피페라진-2-온을 이용하여 (R,Z)-5-((2-(4-벤질-3-( 히드록시메틸 )-5- 옥소피페라진 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5.1 mg, 37.4 mg 이론, 13.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 426 (M+1).
실시예 35
Figure 112012058199289-pct00529
일반적 치환 절차 및 N-에틸-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드를 이용하여 (Z)-N-(1-(4-((2,4-디옥소티아졸리딘-5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -3-일)-N- 에틸아세트아미드 (12.1 mg, 31.8 mg 이론, 38%)를 제조하였다. LC-MS m/z 362 (M+1).
실시예 36
Figure 112012058199289-pct00530
일반적 치환 절차 및 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12.2 mg, 28.1 mg 이론, 43.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 320 (M+1).
실시예 37
Figure 112012058199289-pct00531
일반적 치환 절차 및 N,1-디메틸피롤리딘-3-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(메틸(1- 메틸피롤리딘 -3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.1 mg, 28.1 mg 이론, 3.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 320 (M+1).
실시예 38
Figure 112012058199289-pct00532
일반적 치환 절차 및 2-(피페라진-1-일)에탄올을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.4 mg, 29.5 mg 이론, 14.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 336 (M+1).
실시예 39
Figure 112012058199289-pct00533
일반적 치환 절차 및 2-(피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4- 디온 (5.8 mg, 38.5 mg 이론, 15.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 438 (M+1).
실시예 40
Figure 112012058199289-pct00534
일반적 치환 절차 및 1-(4-(벤질록시)페닐)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4-( 벤질록시 )페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4 mg, 41.7 mg 이론, 9.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 474 (M+1).
실시예 41
Figure 112012058199289-pct00535
일반적 치환 절차 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.8 mg, 36.9 mg 이론, 13%)을 제조하였다. LC-MS m/z 420 (M+1).
실시예 42
Figure 112012058199289-pct00536
일반적 치환 절차 및 1-(4-(tert-부틸)페닐)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4-( tert -부틸)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (3.7 mg, 37.2 mg 이론, 10%)을 제조하였다. LC-MS m/z 424 (M+1).
실시예 43
Figure 112012058199289-pct00537
일반적 치환 절차 및 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 )페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (3.8 mg, 44.3 mg 이론, 8.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 504 (M+1).
실시예 44
Figure 112012058199289-pct00538
일반적 치환 절차 및 1-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,4-디아제판을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,4- 디아제판 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.9 mg, 39.7 mg 이론, 12.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 452 (M+1).
실시예 45
Figure 112012058199289-pct00539
일반적 치환 절차 및 1-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.2 mg, 39 mg 이론, 3.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 444 (M+1).
실시예 46
Figure 112012058199289-pct00540
일반적 치환 절차 및 푸란-2-일(피페라진-1-일)메타논을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6 mg, 33.9 mg 이론, 17.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 386 (M+1).
실시예 47
Figure 112012058199289-pct00541
일반적 치환 절차 및 1-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((4-플루오로페닐)( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (14.4 mg, 41.8 mg 이론, 34.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 476 (M+1).
실시예 48
Figure 112012058199289-pct00542
일반적 치환 절차 및 1-(나프탈렌-1-일)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6.2 mg, 36.7 mg 이론, 16.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 418 (M+1).
실시예 49
Figure 112012058199289-pct00543
일반적 치환 절차 및 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-([1,1'- 바이페닐 ]-3-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.4 mg, 39 mg 이론, 26.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 444 (M+1).
실시예 50
Figure 112012058199289-pct00544
일반적 치환 절차 및 1-((4-플루오로페닐)술포닐)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((4- 플루오로페닐 ) 술포닐 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5.2 mg, 39.6 mg 이론, 13.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 450 (M+1).
실시예 51
Figure 112012058199289-pct00545
일반적 치환 절차 및 1-tert-부틸 2-메틸 피페라진-1,2-di카르복실레이트를 이용하여 (Z)-1-tert-부틸 2- 메틸 4-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페라진-1,2- di카르복실레이트 (2.8 mg, 39.6 mg 이론, 7%)를 제조하였다. LC-MS m/z 450 (M+1).
실시예 52
Figure 112012058199289-pct00546
일반적 치환 절차 및 (1-벤질피페라진-2-일)메탄올을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-벤질-3-( 히드록시메틸 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.7 mg, 36.2 mg 이론, 4.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 413 (M+1).
실시예 53
Figure 112012058199289-pct00547
일반적 치환 절차 및 1,4-디아제판-5-온을 이용하여 (Z)-5-((2-(5-옥소-1,4- 디아제판 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.1 mg, 28.1 mg 이론, 3.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 320 (M+1).
실시예 54
Figure 112012058199289-pct00548
일반적 치환 절차 및 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4-(트리플루오로메틸) 페닐 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (3.3 mg, 38.3 mg 이론, 8.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 436 (M+1).
실시예 55
Figure 112012058199289-pct00549
일반적 치환 절차 및 1-시클로헥실피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.7 mg, 32.9 mg 이론, 32.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 374 (M+1).
실시예 56
Figure 112012058199289-pct00550
일반적 치환 절차 및 N-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(메틸( 3-(피페리딘-1-일)프로필)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.2 mg, 31.8 mg 이론, 32.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 362 (M+1).
실시예 57
Figure 112012058199289-pct00551
일반적 치환 절차 및 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일) 메틸 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.3 mg, 42.3 mg 이론, 17.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 403 (M+1).
실시예 58
Figure 112012058199289-pct00552
일반적 치환 절차 및 N-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복사미드를 이용하여 (Z)-1-(4-((2,4-디옥소티아졸리딘-5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)-N-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-4- 카르복사미드 (10.8 mg, 39.7 mg 이론, 27.2%)를 제조하였다. LC-MS m/z 378 (M+1).
실시예 59
Figure 112012058199289-pct00553
일반적 치환 절차 및 (4-메틸피페라진-1-일)(피페리딘-4-일)메타논을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5.5 mg, 43.8 mg 이론, 12.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 417 (M+1).
실시예 60
Figure 112012058199289-pct00554
일반적 치환 절차 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12.4 mg, 40.9 mg 이론, 30.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 389 (M+1).
실시예 61
Figure 112012058199289-pct00555
일반적 치환 절차 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5 mg, 35.1 mg 이론, 14.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 334 (M+1).
실시예 62
Figure 112012058199289-pct00556
일반적 치환 절차 및 피페리딘-4-카르보니트릴를 이용하여 (Z)-1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4- 카르보니트릴 (7.5 mg, 33.2 mg 이론, 22.6%)를 제조하였다. LC-MS m/z 316 (M+1).
실시예 63
Figure 112012058199289-pct00557
일반적 치환 절차 및 2-(메틸아미노)-1-페닐에탄올을 이용하여 (Z)-5-((2-((2-히드록시-2-페닐에틸)( 메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.8 mg, 37.5 mg 이론, 28.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 357 (M+1).
실시예 64
Figure 112012058199289-pct00558
일반적 치환 절차 3: 2 드램 환저 바이알들에 (Z)-5-((2-( 메틸술포닐 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (50 mg, 0.175 mmol), DMSO (2 mL, 0.08 M), 디이소프로필에틸아민 (34 ㎕, 0.193 mmol, 1.1 당량), 및 적합한 아민 (0.175 mmol, 1.0 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 100oC로 가열하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다 (Genevac HT-4). 조질물에 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA를 충전시키고 24h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4) 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용한 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)를 적용하여 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4).
실시예 65
Figure 112012058199289-pct00559
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (49 mg, 55.9 mg 이론, 88%)을 제조하였다. LC-MS m/z 320 (M+1).
실시예 66
Figure 112012058199289-pct00560
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-( 메틸(피페리딘-3 -일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2.3 mg, 55.9 mg 이론, 4.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 320 (M+1).
실시예 67
Figure 112012058199289-pct00561
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(3-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.5 mg, 53.4 mg 이론, 2.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 306 (M+1).
실시예 68
Figure 112012058199289-pct00562
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (17.7 mg, 51 mg 이론, 34.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 292 (M+1).
실시예 69
Figure 112012058199289-pct00563
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (15.2 mg, 53.4 mg 이론, 28.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 306 (M+1).
실시예 70
Figure 112012058199289-pct00564
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (16.5 mg, 51 mg 이론, 32.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 292 (M+1).
실시예 71
Figure 112012058199289-pct00565
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(3- 아미노피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (16.9 mg, 29.8 mg 이론, 53.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 306 (M+1).
실시예 72
(Z)-5-((6-(2- 메톡시에톡시 )-2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 합성
Figure 112012058199289-pct00566
25 mL 환저 플라스크에 2-메톡시에탄올 (57 ㎕, 1 당량) 및 THF (2.5 mL)를 충전하였다. 오일 중 60% NaH (21 mg, 1.1 당량)를 아르곤 중 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 -5℃ 및 1 h 15 분 동안 RT에서 교반하였다. dissolved in THF (1 mL) 에 녹인 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (150 mg, 1 당량)를 5 분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 -78℃에서 0℃로 가온하면서 교반하였다. 3 h (-15℃) 후 LC-MS는 1.57 분 및 1.67 분에서 원하는 질량의 2 피크들 (2:1 비율)을 보였다 (M+1=247 & 249). 반응 혼합물을 10% NH4Cl (5 mL)로 0℃에서 중지시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에서 농축하여 메틸 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카르복실레이트 및 메틸 6-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카르복실레이트의 161mg 조질 혼합물을 얻었고 실리카겔 (10 g, 헥산/EtOAc 9:1 내지 7:3) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 부분적으로 혼합물을 분리하였다.
F1: 47 mg 순수 소망 이성질체 6-알콕시 (26%, 179 mg 이론)
F2: 19.3 mg 이성질체들 혼합물 (11%)
F3: 28.8 mg 순수 비소망 이성질체 2-알콕시 (16%)
Figure 112012058199289-pct00567
25 mL 환저 플라스크에 메틸 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카르복실레이트 [SAD105-047F1] (45 mg, 1 당량) 및 CH2Cl2 (1 mL)를 충전하였다. 1 M DIBAL-H (0.2 mL, 1.1 당량)를 -78℃에서 2 분에 걸쳐 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 -78℃에서 교반하였으나 LC-MS는 여전히 다량의 출발물질을 보였다. 추가로 1 M DIBAL-H (0.27 mL, 1.4 당량)을 -78℃에서 2 분에 걸쳐 아르곤 하에서 첨가하고 0.5 h 후 LC-MS는 어떠한 출발물질을 보이지 않았고 거의 1 피크가 1.20 분에 나타났다 (M+1= 217, M+1+MeOH=249). 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL) 및 이후 10% NH4Cl (1 mL)로 중지시켰다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 10% NH4Cl (4 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에서 농축하여 41.9 mg의 조질 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카르브알데히드를 노란색 오일로 얻었고 정제없이 다음 단계에서 사용하였다, (H NMR δ 9.91 (s, 1H); 7.23 (s, 1H); 4.59-4.64 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H); 3.44 (s, 3H).
Figure 112012058199289-pct00568
조질 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카르브알데히드 (sad105-052, 41.9 mg)를 에탄올 (1.5 mL)에 용해시키고 티아졸리딘-디온 (21.3 mg, 0.18 mmol) 및 1-(p-톨릴)피페라진 (39.3 mg, 0.18 mmol)이 담긴 10 mL 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15.5 h 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량으로 2.18 분에서 피크를 보였다 (M+1=456). 용매를 감압하에서 농축시키고 잔류물를 EtOAc (20 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에서 농축하여 85.7 mg의 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2,10 g, 헥산/EtOAc 9:1 내지 6:4 내지 1:1)로 정제하여 11.5 mg (13.9% 2 단계들, 83 mg 이론)의 순수 (Z)-5-((6-(2-메톡시에톡시)-2-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온을 노락색 고체로 얻었다.
실시예 73
(Z)-5-((6- 메톡시 -2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 합성
Figure 112012058199289-pct00569
40 mL 환저 바이알에 메탄올 (1 mL 아세토니트릴 중의 200 ㎕ MeOH에서 120 ㎕, 1 당량), K2CO3 (67 mg, 1 당량), 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (100 mg, 1 당량), 및 아세토니트릴 (2 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 2.5 h 동안 RT에서 교반하였으나 LC-MS는 출발물질만을 보였다. 이후 반응 혼합물을 1 h 동안 85℃에서 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 소량 형성된 것을 보였다 (1.51 분, M+1=203). 메탄올 (0.200 mL, 10 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 15 h 동안 85℃에서 교반하였다. LC-MS는 UV 및 MS에서 1.53 분에 거의 1 피크 및 소량의 비스-메톡시피리미딘을 보였다. 본 고형 침전물을 여거하고 여과액을 증발시켜 원하는 조질 생성물 89 mg (91% 조질 수율, 이론 98 mg)을 얻었다. H NMR을 통하여 소망 생성물 및 비스-메톡시피리미딘 부생성물 (M+1=199)의 11:1 혼합물임을 알았다. 추가 정제없이 본 물질을 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112012058199289-pct00570
25 mL 환저 플라스크에 아르곤 하에서 메틸 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 [sad105-055 조질] (74 mg, 1 당량)을 충전하였다. 디클로로메탄 중의 1M DIBAL-H (0.73 mL, 2 당량)를 5 분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 0.5 h 후, LC-MS를 통하여 반응이 완결된 것을 알았다. 반응을 -78℃에서 메탄올 (0.5 mL) 및 이후 10% NH4Cl (2 mL)로 중지시켰다. 용매들을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 10% NH4Cl (3 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에서 농축하여 조질 생성물인 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카르브알데히드를 오랜지색 오일로 얻었다 (76 mg, 63 mg 이론, 121%). LC-MS m/z: 205.0: (M+1+ MeOH, 메탄올로 헤미아세탈). 일부 과도-환원된 (over-reduced) 알코올도 조질물에서 관찰되었다 (2.17 min, M+1= 175). 조질 알데히드를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112012058199289-pct00571
조질 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카르브알데히드 (sad105-058, 76 mg)를 에탄올 (2 mL)로 녹이고 티아졸리딘-디온 (42.8 mg, 0.37 mmol., 1 당량) 및 1-(p-톨릴)피페라진 (70.8 mg, 0.40 mmol, 1.1 당량)이 담긴10 mL 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 45 h 동안 80℃ 및 15 h 동안 90℃에서 교반하여 침전물을 얻었다. 용액에 대한 LC-MS는 (M+1=412)에서 일부 생성물 및 (M+1=430)에서 일부 중간체의 존재를 보였다. 소망 생성물을 용액에서 탈거시켰고 용액에 대한 LC-MS는 반응 진행을 잘 보이지 않는다. 노락색 고체를 유리섬유패드를 통하여 파스퇴르 피펫으로 여과시키고 고체를 EtOH (4 x 0.5 mL)로 세척하였다. 에탄올 여과액은 일부 소망 생성물을 함유한다. 고체를 CH2Cl2 로 재용해시키고 불용성 고체를 여거하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 20 mg의 소망 생성물 (Z)-5-((6-메톡시-2-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (97.3% 순수)을 얻었다. 불용성 고체를 포화 NaHCO3 (3 mL) 및 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에서 농축하여 추가로 13.4 mg의 소망 생성물 (total 33.4 mg, 150 mg 이론, 22%)을 얻었다. LC-MS m/z: 412 (M+1).
실시예 74
(Z)-5-((2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 합성
Figure 112012058199289-pct00572
40mL 환저 바이알에 메틸 2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 1.17 mmol, 1 당량) 및 1-(p-톨릴)피페라진 (205 mg, 1.17 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 톨루엔 (3 mL) 및 DMSO (3 mL)을 첨가하고 이어 탄산칼륨 (403 mg, 2.9 mmol, 2.5 당량)을 넣었다. 혼합물을 18 h 동안 100℃에서 교반하였다. 18 h 후 LC-MS를 통하여 공-용출 클로로피리딘 출발물질 (M+1=172)과 원하는 질량(M+1=312)으로1.68 분에 피크를 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 수성층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 조질 혼합물을 실리카겔 (10 g, 헥산/EtOAc 9:1 내지 1:1)에서 정제하여 백색 결정의 소망 생성물 (27 mg, 67 mg 이론, 40%)을 얻었다.
Figure 112012058199289-pct00573
25 mL 환저 플라스크에 메틸 2-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)이소니코티네이트 (27 mg, 0.087 mmol, 1 당량) 및 CH2Cl2 (1 mL)을 충전하였다. CH2Cl2 중의 1 M DIBAL-H (130 ㎕, 0.13 mmol, 1.5 당량)를 아르곤 중 -78℃에서 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL)로 -78℃에서 중지하였다. 조질 혼합물에 대한 LC-MS 분석은 알코올 (1.21 분, M+1=284) 및 메탄올로의 헤미아세탈로서의 알데히드 (1.38 분, M+1+MeOH = 314.3)가1:1 혼합물을 것을 보였다 . 조질 알데히드를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112012058199289-pct00574
조질의 2-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)이소니코틴알데히드 [sad105-080]를 에탄올 (1 mL)에 용해시키고 티아졸리딘-디온 (10.2 mg, 0.087 mmol) 및 1-(p-톨릴)피페라진 (5.9 mg, 0.087 mmol)이 담긴10 mL 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 19.5 h 교반하였다. LC-MS 분석으로 1.78 분에 원하는 질량의 (M+1 = 381) 새로운 피크를 확인하였다. 반응물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2,10 g, 헥산/EtOAc 9:1 내지 4:6)로 정제하여 10.1 mg의 (두단계들에 걸쳐 30%, 33.1 mg 이론) (Z)-5-((2-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)피리딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온을 노란색 고체로 얻었다. 노락색 고체를 가열 EtOH (0.5 mL)에 녹였다. 냉가시키면 노란색 고체가 침전되고, 이것을 유리섬유패드로 여과시키고 0.25 mL 에탄올로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2 에서 다시 녹이고 감압하에서 농축시켜 1.7 mg의 표제 생성물을 얻었다. LC-MS m/z: (M+1 = 381).
실시예 75
(Z)-5-((6-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 합성
Figure 112012058199289-pct00575
40 mL 환저 바이알에 티아졸리딘-2,4-디온 (300 mg, 2.56 mmol, 1 당량) 및 6-브로모피콜린알데히드 (477 mg, 2.56 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 톨루엔 (5 mL, 0.5 M), 빙초산 (22 ㎕, 0.38 mmol, 0.15 당량), 및 피페리딘 (25 ㎕, 0.25 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 바이알을 아르곤으로 퍼지하였다. 혼합물을 16 h 동안 125℃에서 교반하였다. 생성 고체를 여과하여 회수한 후 아세톤 (3 x 5 mL)으로 세척하였다. 고체를 감압 건조하여 (Z)-5-((6-브로모피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (439 mg, 731 mg 이론, 60%)을 얻었다. LC-MS m/z: 286 (M+1).
Figure 112012058199289-pct00576
8 mL 환저 바이알에 1-(p-톨릴)피페라진 (56 mg, 0.318 mmol, 1 당량) 및 DMSO (1 mL, 0.3 M), DiPEA (105 ㎕, 0.636 mmol, 2 당량), (Z)-5-((6-브로모피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (91 mg, 0.318 mmol, 1 당량)를 충전하고, 바이알을 아르곤으로 퍼지하였다. 혼합물은 48 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 역추출하고 모아진 유기층을 xxx로 건조시키고 감압하에서 농축하여 오랜지색의 잔류물을 얻었다. 오랜지색 잔류물을 에테르 (3 x 15 mL)로 분쇄하여 오랜지색 고체의 (Z)-5-((6-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (65 mg, 122 mg 이론, 53%)을 얻었다. LC-MS m/z: 382 (M+1).
실시예 76
Figure 112012058199289-pct00577
(Z)-5-((6-( 메틸(페네틸)아미노 )피리딘-2-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 :
8 mL 환저 바이알에 N-메틸-2-페닐에탄아민 (43 mg, 0.318 mmol, 1 당량) 및 DMSO (1 mL, 0.3 M), DiPEA (105 ㎕, 0.636 mmol, 2 당량), (Z)-5-((6-브로모피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (91 mg, 0.318 mmol, 1 당량)을 충전하고, 바이알을 아르곤으로 퍼지하였다. 혼합물을 48 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 역추출하고 모아진 유기층을 xxx로 건조한 후 감압하에서 농축하여 오랜지색 잔류물을 얻었다. 오랜지색 잔류물을 에테르 (3 x 15 mL)로 분쇄하여 오랜지색 막의 (Z)-5-((6-(메틸(페네틸)아미노)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (2.6 mg, 175 mg 이론, 5%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 340 (M+1).
실시예 77
아미노-유사체 제조를 위한 일반적 절차 1
Figure 112012058199289-pct00578
2 mL THF 중의 메틸 2,6- 디클로로피리미딘 -4- 카르복실레이트 (200 mg, 0.966 mmol)를 DIPEA (185 ㎕, 1.06 mmol)로 처리하고 반응물을 0oC로 냉각하였다. 2 mL THF 중의 적합한 아민 (1 당량, 0.966 mmol) 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반한 후 감압하에서 농축하여 밝은 노란색의 조질 생성물을 얻었고, 추가 정제없이 사용하였다.
밝은 노란색의 조질 생성물 (1 당량)을 DCM (2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70oC로 냉각하고 1 M DIBALH (180 ㎕, 1.1 당량)을 적가 처리하고 2 h 교반하였다. 추가로 100 mL의 DIBALH을 적가하고 다시 3 h 교반하였다. MeOH (1 mL)을 첨가하여 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 물 (5 mL) 및 DCM (5 mL)으로 분배하였다. DCM 층을 모아 감압하에서 농축하였다. 50%-80% EtOAc/헥산을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 원하는 알데히드를 얻었다.
알데히드를 2 mL EtOH 중의 티아졸리딘-2,4-디온 (1 당량) 및 1-(p-톨릴)피페라진 (1.1 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 85oC로 16 h 동안 가열한 후 다시 95oC로 24 h 동안 더욱 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 농축하고 1:1 헥산/EtOAc을 이용하여 바이오타지 크로마토그래피로 정제하여 최종 아미노-유사체를 수득하였다.
실시예 78
Figure 112012058199289-pct00579
아미노-유사체 제조를 위한 일반적 절차 1 및 N-메틸-2-페닐에탄아민 (4.2 mg, 90 mg 이론, 5%, 3 단계들)을 이용하여 (Z)-5-((6-(메틸( 페네틸 )아미노)-2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. LC-MS m/z: 515 (M+1).
실시예 79
Figure 112012058199289-pct00580
아미노-유사체 제조를 위한 일반적 절차 1 및 N-메틸벤질아민을 이용하여 (Z)-5-((6-(벤질( 메틸)아미노 )-2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5.1 mg, 85 mg 이론, 6%, 3 단계들)을 제조하였다. LC-MS m/z: 501 (M+1).
실시예 80
Figure 112012058199289-pct00581
일반적 치환 절차 및 N-메틸-1-페닐메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((6-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노)-2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (34 mg, 142 mg 이론, 23.9%, 3 단계들)을 제조하였다. LC-MS m/z 501: (M+1).
실시예 81
아미노-유사체 제조를 위한 일반적 절차 2
Figure 112012058199289-pct00582
2mL THF 중의 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.966 mmol)를 DIPEA (185 ㎕, 1.06 mmol)로 처리하고 0oC로 냉각하였다. 2 mL THF에 녹인 적합한 아민 (1 당량, 0.966 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 교반하고 감압하에서 농축하여 밝은 노란색의 조질 생성물을 얻고 정제없이 사용하였다.
조질물을 2 mL EtOH, DIPEA (1.1 당량), 및 1-(p-톨릴)피페라진 (1 당량)로 처리하였다. 이후 반응 혼합물을 90oC로 2 d 동안 가열하였다. LCMS 분석으로 에스테르의 EtO 생성물과 소망 생성물을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 10-100% EtOAc/헥산을 이용한 바이오타지로 정제하여 원하는 디-아미노에스테르 중간체를 얻었다.
디-아미노에스테르 중간체를 DCM (2 mL)로 처리하고 -10oC로 냉각하였다. DIBALH (3 당량)을 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 h 교반하였다. 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 반응을 중지하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 분배하였다. 수성층을 DCM (2 x 10 mL)로 역추출하고 모아진 유기층을 감압하에서 농축하였다. 조질 잔류물을 5-10% MeOH/DCM를 이용하여 실리카겔에서 정제하여 원하는 알코올을 얻었다.
알코올 (1 당량)을 2 mL DCM로 처리하고 반응 혼합물을 0oC로 냉각하고 DCM 중의 15% 데스 마틴 (Dess Martin) 시약 1.4 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 h 교반하고 추가 분량의 데스 마틴 시약 (1.1 당량)으로 0oC에서 반응시키고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 h 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 조질 잔류물을 5-10% MeOH/DCM을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 알데히드를 얻었다.
알데히드를 티아졸리딘-2,4-디온 (1 당량), 피페리딘 (0.8 당량), 및 2 mL EtOH로 처리하였다. 이후 반응 혼합물을 85oC로 16 h 가열한 후 감압하에서 농축하였다. 이후 잔류물를 DCM (2 mL), MeOH (2 mL), 및 EtOAc (2 mL)로 분쇄하여 최종 아미노-유사체를 수득하였다.
실시예 82
Figure 112012058199289-pct00583
일반적 치환 절차 및 N-메틸-2-(피리딘-2-일)에탄아민을 이용하여 (Z)-5-((6-( 메틸(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노 )-2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4-디온 (12.7 mg, 160 mg 이론, 1.7%, 5 단계들)을 제조하였다. LC-MS m/z: 516 (M+1).
실시예 83
Figure 112012058199289-pct00584
일반적 치환 절차 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 이용하여 (Z)-5-((6-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노)-2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (34 mg, 680 mg 이론, 5%, 5 단계들)을 제조하였다. LC-MS m/z: 469 (M+1).
실시예 84
Figure 112012058199289-pct00585
(Z)-2-(2,4- 디옥소 -5-((2-(4-(p- 톨릴 )피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -3-일) 아세트아미드
4 mg의 2-브로모아세트아미드, 4 mg의 탄산칼륨, 및 0.5 mL DMF를10mg의 (Z)-5-((2-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55oC로 4 h 가열하고, 감압하에서 농축하고, 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하는 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) (Z)-2-(2,4-디옥소-5-((2-(4-(p-톨릴)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-3-일)아세트아미드 (4 mg, 11.5 mg 이론, 35%)을 얻었다. LC-MS m/z: 439 (M+1).
실시예 85
Figure 112012058199289-pct00586
일반적 치환 절차: 2 드램 환저 바이알에 일반적 절차에 따라 제조된 (Z)-5-((2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (25 mg, 0.0877 mmol), DMSO (1 mL, 0.08 M), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.288 mmol, 3.2 당량), 및 적합한 아민 (0.0877 mmol, 1.0 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 110oC로 가열하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4) 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4).
실시예 86
Figure 112012058199289-pct00587
일반적 치환 절차 및 5-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6 mg, 45.8 mg 이론, 13%)을 제조하였다. LC-MS m/z 436.4 (M+1).
실시예 87
Figure 112012058199289-pct00588
일반적 치환 절차 및 N-메틸부탄-1-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-( 부틸(메틸)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12.5 mg, 30.7 mg 이론, 40.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 293.3 (M+1).
실시예 88
Figure 112012058199289-pct00589
일반적 치환 절차 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 이용하여 (Z)-5-((2-(이소퀴놀린-2(1H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2 mg, 35 mg 이론, 5.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 337.1 (M+1).
실시예 89
Figure 112012058199289-pct00590
일반적 치환 절차 및 N-메틸피리딘-4-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-( 메틸(피리딘-4-일)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (11.7 mg, 32.9 mg 이론, 35.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 314.3 (M+1).
실시예 90
Figure 112012058199289-pct00591
일반적 치환 절차 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(7-아미노-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12.8 mg, 37.2 mg 이론, 34.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 354.3 (M+1).
실시예 91
Figure 112012058199289-pct00592
일반적 치환 절차 및 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 이용하여 (Z)-5-((2-(3,4-디히드로-1H- 피리도[4,3-b]인돌 -2(5H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.2 mg, 39.7 mg 이론, 10.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 378.4 (M+1).
실시예 92
Figure 112012058199289-pct00593
일반적 치환 절차 및 1-(메틸피페리딘-4-일)메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.4 mg, 29.2 mg 이론, 25.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 334.1 (M+1).
실시예 93
Figure 112012058199289-pct00594
일반적 치환 절차 및 N,N-디메틸-2-(피페리딘-4-일)에탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (20.6 mg, 38.0 mg 이론, 54.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 362.2 (M+1).
실시예 94
Figure 112012058199289-pct00595

일반적 치환 절차 및 3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.2 mg, 42.6 mg 이론, 16.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 406.1 (M+1).
실시예 95
Figure 112012058199289-pct00596
일반적 치환 절차 및 N,N-디메틸-1-(피페리딘-4-일)메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (23.1 mg, 36.5 mg 이론, 63.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 348.1 (M+1).
실시예 96
Figure 112012058199289-pct00597
일반적 치환 절차 및 3-플루오로피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(3- 플루오로피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.7 mg, 32.4 mg 이론, 23.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 309.1 (M+1).
실시예 97
Figure 112012058199289-pct00598
일반적 치환 절차 및 4-메틸피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(4- 메틸피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (16.4 mg, 32 mg 이론, 51.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 305.1 (M+1).
실시예 98
Figure 112012058199289-pct00599
일반적 치환 절차 및 피페리딘-4-일메탄올을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (17.8 mg, 33.7 mg 이론, 52.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 321.1 (M+1).
실시예 99
Figure 112012058199289-pct00600
일반적 치환 절차 및 3,5-디메틸피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.3 mg, 33.5 mg 이론, 3.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 319.1 (M+1).
실시예 100
Figure 112012058199289-pct00601
일반적 치환 절차 및 2-메틸-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸을 이용하여 (Z)-5-((2-(8-메틸-2,8- 디아자스피로[5.5]운데칸 -2-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (23.5 mg, 39.3 mg 이론, 59.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 374.2 (M+1).
실시예 101
Figure 112012058199289-pct00602
일반적 치환 절차 및 1-(피페리딘-3-일메틸)피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(피페리딘-1- 일메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 을(21.8 mg, 40.7 mg 이론, 53.5%) 제조하였다. LC-MS m/z 388.5 (M+1).
실시예 102
Figure 112012058199289-pct00603
일반적 치환 절차 및 2-(피페리딘-2-일)에탄올을 이용하여 (Z)-5-((2-(2-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.1 mg, 35.2 mg 이론, 28.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 335.1 (M+1).
실시예 103
Figure 112012058199289-pct00604
일반적 치환 절차 및 1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(1H- 피라졸 -1-일) 아제티딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (24.3 mg, 34.5 mg 이론, 70.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 329.1 (M+1).
실시예 104
Figure 112012058199289-pct00605
일반적 치환 절차 및 N,N-디메틸-1-(피페리딘-3-일)메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-((디메틸아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (23.4 mg, 36.5 mg 이론, 64.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 348.4 (M+1).
실시예 105
Figure 112012058199289-pct00606
일반적 치환 절차 및 2-벤질-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸을 이용하여 (Z)-5-((2-(8-벤질-2,8- 디아자스피로[5.5]운데칸 -2-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (15.3 mg, 47.3 mg 이론, 32.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 450.5 (M+1).
실시예 106
Figure 112012058199289-pct00607
일반적 치환 절차 및 2-(피페리딘-4-일)에탄올을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (18.1 mg, 47.2 mg 이론, 38.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 335.1 (M+1).
실시예 107
Figure 112012058199289-pct00608
일반적 치환 절차 및 1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (36.6 mg, 66.3 mg 이론, 55.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 403.2 (M+1).
실시예 108
Figure 112012058199289-pct00609
일반적 치환 절차 및 2-메틸피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(2- 메틸피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2.5 mg, 32 mg 이론, 7.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 305.1 (M+1).
실시예 109
Figure 112012058199289-pct00610
일반적 치환 절차 및 피페리딘-4-올을 이용하여 (Z)-5-((2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (19.9 mg, 33.7 mg 이론, 52.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 321.1 (M+1).
실시예 110
Figure 112012058199289-pct00611
일반적 치환 절차 및 4-플루오로피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12 mg, 32.4 mg 이론, 37%)을 제조하였다. LC-MS m/z 309.1 (M+1).
실시예 111
Figure 112012058199289-pct00612
일반적 치환 절차 및 3-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(피롤리딘-1- 일메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.3 mg, 39.3 mg 이론, 11%)을 제조하였다. LC-MS m/z 374.5 (M+1).
실시예 112
Figure 112012058199289-pct00613
일반적 치환 절차 및 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민을 이용하여 (Z)-5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5.6 mg, 32.3 mg 이론, 17.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 308.4 (M+1).
실시예 113
Figure 112012058199289-pct00614
일반적 치환 절차 및 아민을 이용하여 (S,Z)-5-((2-((1- 히드록시부탄 -2-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6.6 mg, 30.9 mg 이론, 21.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 295.1 (M+1).
실시예 114
Figure 112012058199289-pct00615
일반적 치환 절차 및 (S)-2-아미노부탄-1-올을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (13.5 mg, 33.7 mg 이론, 40.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 321.1 (M+1).
실시예 115
Figure 112012058199289-pct00616
일반적 치환 절차 및 피페리딘-4,4-디일디메탄올을 이용하여 (Z)-5-((2-(4,4-비스( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10 mg, 36.8 mg 이론, 27.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 351.1 (M+1).
실시예 116
Figure 112012058199289-pct00617
일반적 치환 절차 및 피페리딘-3-올을 이용하여 (Z)-5-((2-(3- 히드록시피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6.3 mg, 32.2 mg 이론, 19.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 307.1 (M+1).
실시예 117
Figure 112012058199289-pct00618
일반적 치환 절차 및 3-메틸피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(3- 메틸피페리딘 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.3 mg, 32 mg 이론, 32.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 305.1 (M+1).
실시예 118
Figure 112012058199289-pct00619
일반적 치환 절차 및 (S)-N,1-디메틸피페리딘-3-아민을 이용하여 (S,Z)-5-((2-(메틸(1- 메틸피페리딘 -3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (11.2 mg, 58.4 mg 이론, 19.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 334.1 (M+1).
실시예 119
Figure 112012058199289-pct00620
일반적 치환 절차 및 N-메틸시클로헥산아민을 이용하여 (Z)-5-((2-( 시클로헥실(메틸)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (3.4 mg, 33.5 mg 이론, 10.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 319.1 (M+1).
실시예 120
Figure 112012058199289-pct00621
일반적 치환 절차 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(5-아미노-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (8.2 mg, 37.2 mg 이론, 22%)을 제조하였다. LC-MS m/z 354.1 (M+1).
실시예 121
Figure 112012058199289-pct00622
일반적 치환 절차 및 시클로헥산아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(시클로헥실아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (3.6 mg, 32 mg 이론, 11.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 305.1 (M+1).
실시예 122
Figure 112012058199289-pct00623
일반적 치환 절차 및 피페리딘-4-카르복사미드를 이용하여 (Z)-1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4- 카르복사미드 (16.7 mg, 35.1 mg 이론, 47.6%)를 제조하였다. LC-MS m/z 334.1 (M+1).
실시예 123
Figure 112012058199289-pct00624
일반적 치환 절차 및 N4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4,6-디아민을 이용하여 (Z)-5-((2-((4-(m-톨릴아미노)-5,6,7,8- 테트라히드로퀴나졸린 -6-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5.2 mg, 48.3 mg 이론, 10.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 460.5 (M+1).
실시예 124
Figure 112012058199289-pct00625
일반적 치환 절차 및 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-옥소-1- 페닐 -1,3,8- 트리아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4-디온 (12.4 mg, 38.2 mg 이론, 32.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 437.1 (M+1).
실시예 125
Figure 112012058199289-pct00626
일반적 치환 절차 및 3-에틸-5-(피페리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(3-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (11.9 mg, 33.9 mg 이론, 35.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 387.1 (M+1).
실시예 126
Figure 112012058199289-pct00627
일반적 치환 절차 및 6-(피페리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(4,6-di아미노-1,3,5- 트리아진 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (13.0 mg, 35.0 mg 이론, 37.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 400.1 (M+1).
실시예 127
Figure 112012058199289-pct00628
일반적 치환 절차 및 2-(피페리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (29.3 mg, 44.2 mg 이론, 66.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 421.5 (M+1).
실시예 128
Figure 112012058199289-pct00629
일반적 치환 절차 및 4-메틸-2-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(4-메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (18.9 mg, 44.2 mg 이론, 42.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 421.5 (M+1).
실시예 129
Figure 112012058199289-pct00630
일반적 치환 절차 및 3-(피페리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(6,7,8,9- 테트라히드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 아제핀 -3-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (16.2 mg, 44.7 mg 이론, 36.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 426.5 (M+1).
실시예 130
Figure 112012058199289-pct00631
일반적 치환 절차 및 1-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-N-메틸메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(((1-에틸-1H- 피라졸 -5-일) 메틸 )( 메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.2 mg, 36.2 mg 이론, 20%)을 제조하였다. LC-MS m/z 345.1 (M+1).
실시예 131
Figure 112012058199289-pct00632
일반적 치환 절차 및 2-메틸-6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-올을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(6-히드록시-2- 메틸피리미딘 -4-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (16.8 mg, 41.9 mg 이론, 40.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 399.1 (M+1).
실시예 132
Figure 112012058199289-pct00633
일반적 치환 절차 및 3-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4- 디온 (11 mg, 42.8 mg 이론, 25.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 408.5 (M+1).
실시예 133
Figure 112012058199289-pct00634
일반적 치환 절차 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-아미노-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.4 mg, 37.2 mg 이론, 3.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 354.1 (M+1).
실시예 134
Figure 112012058199289-pct00635
일반적 치환 절차 및 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(1H- 테트라졸 -5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4 mg, 37.7 mg 이론, 10.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 359.1 (M+1).
실시예 135
Figure 112012058199289-pct00636
일반적 치환 절차 및 N-메틸-1-(티오펜-3-일)메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(메틸(티오펜-3- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.5 mg, 35 mg 이론, 21.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 333.0 (M+1).
실시예 136
Figure 112012058199289-pct00637
일반적 치환 절차 및 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 이용하여 (Z)-5-((2-(2,4- 디옥소 -1,3,8- 트리아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (15.2 mg, 39.4 mg 이론, 38.6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 375.1 (M+1).
실시예 137
Figure 112012058199289-pct00638
일반적 치환 절차 및 1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(((1H-벤조[d]이미다졸-2-일) 메틸 )( 메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6.6 mg, 38.5 mg 이론, 17%)을 제조하였다. LC-MS m/z 367.1 (M+1).
실시예 138
Figure 112012058199289-pct00639
일반적 치환 절차 및 3-((메틸아미노)메틸)아닐린을 이용하여 (Z)-5-((2-((3- 아미노벤질 )(메틸)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (19.7 mg, 35.9 mg 이론, 54.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 342.1 (M+1).
실시예 139
Figure 112012058199289-pct00640
일반적 치환 절차 및 2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸에탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)( 메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (8.3 mg, 39.9 mg 이론, 20.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 380.4 (M+1).
실시예 140
Figure 112012058199289-pct00641
일반적 치환 절차 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-((1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5 mg, 37.2 mg 이론, 13.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 354.1 (M+1).
실시예141
모노- Boc 디아민의 치환/ 탈보호
Figure 112012058199289-pct00642
실시예 142
Figure 112012058199289-pct00643
일반적 치환 절차 및 (R)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (R,Z)-5-((2-( 메틸(피페리딘-3-일)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리 딘-2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (3.1 mg, 55.9 mg 이론, 5.5%). LC-MS m/z 320.1 (M+1).
실시예 143
Figure 112012058199289-pct00644
일반적 치환 절차 및 (S)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (S,Z)-5-((2-( 메틸(피페리딘-3-일)아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (3.2 mg, 55.9 mg 이론, 5.7%). LC-MS m/z 320.1 (M+1).
실시예 144
Figure 112012058199289-pct00645
일반적 치환 절차 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (S,Z)-5-((2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (6.9 mg, 32.1 mg 이론, 21.5%). LC-MS m/z 306.1 (M+1).
실시예 145
Figure 112012058199289-pct00646
일반적 치환 절차 및 (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (R,Z)-5-((2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (3.8 mg, 32.1 mg 이론, 11.8%). LC-MS m/z 306.1 (M+1).
실시예 146
Figure 112012058199289-pct00647
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-((피페리딘-2- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (10.7 mg, 45.6 mg 이론, 23.5%). LC-MS m/z 320.1 (M+1).
실시예 147
Figure 112012058199289-pct00648
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-((피페리딘-4- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (5.3 mg, 33.5 mg 이론, 15.8%). LC-MS m/z 320.1 (M+1).
실시예 148
Figure 112012058199289-pct00649
일반적 치환 절차 및 (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (R,Z)-5-((2-((피페리딘-3- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (7.3 mg, 33.5 mg 이론, 21.8%). LC-MS m/z 320.1 (M+1).
실시예 149
Figure 112012058199289-pct00650
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 3-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(메틸(피페리딘-3- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (21.6 mg, 35 mg 이론, 61.7%). LC-MS m/z 334.1 (M+1).
실시예 150
Figure 112012058199289-pct00651
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일메틸)카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(3-((메틸아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (17.9 mg, 35 mg 이론, 51.1%). LC-MS m/z 334.1 (M+1).
실시예 151
Figure 112012058199289-pct00652
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(메틸(피페리딘-4- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (6.5 mg, 35 mg 이론, 18.6%). LC-MS m/z 334.1 (M+1).
실시예 152
Figure 112012058199289-pct00653
일반적 치환 절차 및 (R)-tert-부틸 3-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (S,Z)-5-((2-((피페리딘-3- 일메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (11.2 mg, 33.5 mg 이론, 33.4%). LC-MS m/z 320.1 (M+1).
실시예 153
Figure 112012058199289-pct00654
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-((2- 아미노에틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (10.7 mg, 27.9 mg 이론, 38.4%). LC-MS m/z 266.1 (M+1).
실시예 154
Figure 112012058199289-pct00655
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (26.9 mg, 33.5 mg 이론, 80%). LC-MS m/z 320.1 (M+1).
실시예 155
Figure 112012058199289-pct00656
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 옥타히드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-( 옥타히드로 -1,5- 나프티리딘 -1(2H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (7.2 mg, 36.3 mg 이론, 19.8%). LC-MS m/z 346.1 (M+1).
실시예 156
Figure 112012058199289-pct00657
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 (3-(아미노메틸)페닐)카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-((3-아미노벤질)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (6.5 mg, 28.7 mg 이론, 22.7%). LC-MS m/z 328.1 (M+1).
실시예 157
Figure 112012058199289-pct00658
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 3-아미노-5-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-((5-페닐피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (5.6 mg, 33.4 mg 이론, 16.8%). LC-MS m/z 382.1 (M+1).
실시예 158
Figure 112012058199289-pct00659
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (5.7 mg, 33.4 mg 이론, 17.1%). LC-MS m/z 382.1 (M+1).
실시예 159
Figure 112012058199289-pct00660
일반적 치환 절차 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)벤질카르바메이트를 이용하여 (Z)-5-((2-((3-(아미노메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (16.6 mg, 35.8 mg 이론, 46.3%). LC-MS m/z 342.1 (M+1).
실시예 160
Figure 112012058199289-pct00661
일반적 치환 절차 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피페리딘-4-일)프로판산을 이용하여 (Z)-5-((2-( 옥타히드로 -1,5- 나프티리딘 -1(2H)-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (24.6 mg, 11.8 mg 이론, 208%). LC-MS m/z 378.4 (M+1).
실시예 161
Figure 112012058199289-pct00662
일반적 치환 절차 및 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트를 이용하여 (S,Z)-5-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 ㎕ TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (46.8 mg, 30.2 mg 이론, 155%). LC-MS m/z 306.1 (M+1).
실시예 162
Figure 112012058199289-pct00663
일반적 치환 절차 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트를 이용하여 (R,Z)-5-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 제조하였다. 조질의 보호된 아민을 2 mL DCE 및 500 μL TFA로 처리하고 24 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물들을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하였다 (Genevac HT-4) (44.2 mg, 30.2 mg 이론, 146%). LC-MS m/z 306.1 (M+1).
실시예 163
Figure 112012058199289-pct00664
tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용한 아미노-유사체 제조를 위한 일반적 절차 2 (실시예 81)및 피페리딘을 이용하여 (Z)-5-((6-( 메틸(피페리딘-3-일)아미노 )-2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (11.4 mg, 54.0 mg 이론, 21.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 403.2 (M+1).
실시예 164
Figure 112012058199289-pct00665
피페리딘을 이용한 아미노-유사체 제조를 위한 일반적 절차 2 (실시예 81) 및 tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 (Z)-5-((2-( 메틸(피페리딘-3-일)아미노 )-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.5 mg, 26.3 mg 이론, 41.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 403.2 (M+1).
실시예 165
Figure 112012058199289-pct00666
피페리딘을 이용한 아미노-유사체 제조를 위한 일반적 절차 2 (실시예 81)를 이용하여 (Z)-5-((2,6-di(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (14.0 mg, 233 mg 이론, 6%)을 제조하였다. LC-MS m/z 374.2 (M+1).
실시예 166
Figure 112012058199289-pct00667
(Z)-5-((2-(4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일)-6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112012058199289-pct00668

Figure 112012058199289-pct00669
4- 메틸 -2-( 메틸티오 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘
30 mL 환저 바이알에 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온 (2.00 g, 13.0 mmol, 1 당량), 에탄올 (15 mL, 0.8 M), 티오메틸이소우레아 헤미황산염 (1.807 g, 6.5 mmol, 1 당량)을 충전시키고 반응 혼합물을 80℃에서 3h 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고 잔류물을 CH2Cl2 (25 mL) 및 포화 NaHCO3 (25 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고 모아진 유기층을 Na2SO4 에서 건조하고 감압 농축하여 조질의 원하는 피리미딘을 미약한 오랜지색의 고체로 얻었다. 바이오타지 (SiO2, 25 g 카트리지, 헥산/EtOAc 95:5 내지 75:25)로 정제하여 1.66 g으 순수한 소망 생성물 (2.70 g 이론, 61.4%)을 얻었다. LC-MS m/z 209 (M+1).
Figure 112012058199289-pct00670
(Z)-5-((2-( 메틸티오 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온
30 mL 환저 바이알에 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.500 g, 2.4 mmol, 1 당량), 에탄올 (5 mL, 0.48 M), 이산화셀렌 (0.293 mg, 2.6 mmol, 1.1 당량)을 채우고, 반응 혼합물을 90℃에서 40 h 및 RT 에서 14 d 교반하였다. 조질의 반응혼합물을 티아졸리딘-2,4-디온 (0.281 g, 2.4 mmol, 1 당량), 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.20 mmol, 3 당량)와 반응시키고 반응 혼합물을 16 h 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc (30 mL) 및 포화 NaHCO3 (25 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고 모아진 유기층을 Na2SO4 로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 바이오타지 (SiO2, 10 g 카트리지, CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 9:1)로 정제하여 270 mg의 부분 순수 생성물을 얻었고 바이오타지 (SiO2, 10g 카트리지, 헥산/EtOAc 90:10 내지 0:1 이후 CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 9:1)로 재-정제하여 212 mg의 노란색 고체를 수득하고, 이것은 완전히 순수하지 않지만 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
Figure 112012058199289-pct00671
(Z)-5-((2-( 메틸술포닐 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온
8 mL 환저 바이알에 피리미딘 술피드 (212 mg, 0.66 mmol, 1 당량), CH2Cl2 (3 mL, 0.22 M)를 충전하고, m-CPBA 50중량% (0.683 g, 1.98 mmol, 3 당량)를 1분에 걸쳐 RT에서 첨가하였다. 3.5 h 후, 추가적으로 3 당량의 m-CPBA 50중량% (0.683 g, 1.98 mmol, 3 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤샘 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 CH2Cl2 및 이후 Et2O 로 세척하여 67 mg의 회백색 고체 (233 mg 이론, 28.7%)를 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. LC-MS m/z 354 (M+1).
Figure 112012058199289-pct00672
(Z)- tert -부틸 ((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 ) 카르바메이트
8 mL 환저 바이알에 2-술폰 피리미딘 (67 mg, 0.19 mmol, 1 당량), DMSO (1 mL, 0.19M), tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트 (40.6 mg, 0.19 mmol, 1 당량), DIPEA (66 ㎕, 0.38 mmol, 2 당량)를 충전하고, 반응혼합물을 1h 동안 RT에서 이후 50℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응물을 역상 HPLC (500 ㎕ 2회 주입, 12분 방식, 0.4% TFA 조절로 메탄올/물 구배)로 직접 정제하여 소망 생성물 (15.3 mg, 92.7 mg 이론, 16.5%)을 얻었다.
Figure 112012058199289-pct00673
(Z)-5-((2-(4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일)-6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온
8 mL 환저 바이알에 CF3-피리미딘 (15.3 mg, 0.031 mmol, 1 당량), CH2Cl2 (1 mL, 0.03 M), TFA (0.5 mL, 6.5 mmol, 208 당량)를 충전하고, 반응혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고 잔류물을 고진공하에서 건조하였다. 잔류물을 에테르 (2 x 2 mL)로 세척하고 노락색 고체를 고진공하에서 밤샘 건조하여 (13.4 mg, 15.8 mg 이론, 85%)을 얻었다. LC-MS m/z 388.1 (M+1).
실시예 167
Figure 112012058199289-pct00674
(Z)-5-((2-(4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일)-6- 메톡시피리미딘 -4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4-디온을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112012058199289-pct00675
Figure 112012058199289-pct00676
메틸 2- 클로로 -6- 메톡시피리미딘 -4- 카르복실레이트
30 mL 환저 바이알에 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (0.6 g, 2.9 mmol, 1 당량), 메탄올 (6 mL, 0.97 M), K2CO3 (0.401 g, 2.9 mmol, 1 당량)을 채우고, 반응혼합물을 65℃에서 1.5h 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc (25 mL) 및 H2O (25 mL)로 분배하고 수층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 감압 농축하여 조질의 클로로피리미딘 (441 mg, 588 mg 이론, 75%)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112012058199289-pct00677
메틸 2-(4-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-6- 메톡시피리미딘 -4- 카르복실레이트
8 mL 환저 바이알에 2-클로로피리미딘 (150 mg, 0.74 mmol, 1.5 당량), 메탄올 (1.5 mL, 0.49 M), tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트 (159 mg, 0.49 mmol, 1 당량), DIPEA (258 ㎕, 0.99 mmol, 2 당량)를 충전하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고 잔류물을 EtOAc (25 mL) 및 포화 NaHCO3 (10 mL)로 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조하고 감압 건조하여 조질 생성물을 얻었다. 바이오타지 (SiO2, 10 g 카트리지, 헥산/EtOAc 95:5 내지40:60)로 정제하여 백색 고체인 소망 피리미딘 중간체 (219 mg, 281 mg 이론, 78%)를 얻었다.
Figure 112012058199289-pct00678
tert -부틸 ((1-(4- 포르밀 -6- 메톡시피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메틸 ) 카르바메이트
50 mL 2-구 환저 플라스크에 메틸 에스테르 중간체 (150 mg, 0.39 mmol, 1 당량), CH2Cl2 (2 mL, 0.195 M)를 채우고, CH2Cl2 중의 DIBAL-H 1 M (0.59 mL, 0.59 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 4분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 1.5 h 동안 -78℃ 및 1.5 h 동안 -78℃ 및 RT 사이에서 교반하였다. LC-MS는 대부분 출발물질을 보여 반응혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 DIBAL-H (0.8 mL, 0.8 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. LC-MS는 대부분 출발물질을 보였다. 반응혼합물을 -20oC에서 3 d 보관하였다. 반응혼합물을 -78℃로 냉각시키고 헥산 중의1M DIBAL-H (0.59 mL, 0.59 mmol, 1 당량)로 5분에 걸쳐 반응시켜, 백색 침전물을 얻었다. 2.5 h 후, DiBAL-H (헥산 중 1 M, 0.59 mL) 추가 당량을 15 분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하였다. 35분 후 -78℃에서 메탄올 (1 mL)로 반응을 중지시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)로 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조하고 용매를 감압하에서 건조시켜 조질 생성물을 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112012058199289-pct00679
(Z)- tert -부틸 ((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )-6- 메톡시피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메틸 ) 카르바메이트
8 mL 환저 바이알에 조질 알데히드 (0.2 mmol, 추정), 에탄올 (2 mL), 티아졸리딘-2,4-디온 (23 mg, 0.2 mmol, 1 당량), 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.4 mmol, 2 당량)을 채우고, Ar으로 퍼지한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 24 h 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 바이오타지 (SiO2, 10 g 카트리지, CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 94:6)로 정제하여 부분적으로 순수한 생성물 113 mg을 얻었다. 시료를 역상 HPLC (메탄올/물 10-90%, 0.4% TFA, 3 회 동일량 주입)로 재-정제하여 TFA 염으로써 순수 생성물 (47.3 mg, 225 mg 이론, 21%)을 얻었다. LC-MS m/z 450 (M+1).
Figure 112012058199289-pct00680
(Z)-5-((2-(4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일)-6- 메톡시피리미딘 -4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4-디온
8 mL 환저 바이알에 MeO-피리미딘 boc 보호 아민 (47.3 mg, 105 mmol, 1 당량), CH2Cl2 (1.3 mL, 0.08 M), TFA (0.5 mL, 6.5 mmol, 62 당량)를 넣고, 반응 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 용매들을 감압하에서 농축하고 잔류물을 DMSO (0.9 mL)에 재-용해하여 역상 HPLC (메탄올/물 with 0.4% TFA, 10-90 % 방식, 500 mL를 2 회 주입)로 정제하여 TFA 염으로써 화합물 (43.9 mg, 48.8 mg 이론, 90%)을 수득하였다. LC-MS m/z 350.1 (M+1).
실시예 168
피리딘 유사체 합성
Figure 112012058199289-pct00681
(Z)-5-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온을 다음과 같이 제조하였다.
30 mL 환저 바이알에 티아졸리딘-2,4-디온 (300 mg, 2.56 mmol, 1 당량), 톨루엔 (5 mL, 0.5 M), 6-브로모피콜린알데히드 (477 mg, 2.56 mmol, 1 당량), 빙초산 (22 ㎕, 0.256 mmol, 0.1 당량), 피페리딘 (25 ㎕, 0.256 mmol, 0.1 당량)를 충전하고, Ar으로 퍼지하고, 교반하면서 125oC로 가열하였다. 16 h 가열 후, 노란색 반응 용액을 고체 침전물로부터 피펫으로 분리하였다. 침전물을 아세톤 (3 x 5 mL)으로 세척하고 고진공하에서 건조하여 고체인 소망 생성물 (439 mg, 731 mg 이론, 60%)을 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
2 드램 환저 바이알에 (Z)-5-((6-브로모피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (60 mg, 0.210 mmol, 1 당량), DMSO (1 mL, 0.08 M), 디이소프로필에틸아민 (34 ㎕, 0.2 mmol, 1 당량), 및 피페리딘 (21 mL, 0.21 mmol, 1 당량)을 충전하고, 반응물을 교반하면서 110oC로 24 h 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genvac HT-4) 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) (Z)-5-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (7.9 mg, 60.9 mg 이론, 12.9%)을 얻었다. LC-MS m/z 290.1 (M+1).
실시예 169
환원 아미노화 유사체 합성
Figure 112012058199289-pct00682
일반적 환원 아미노화 절차: 2-드램 환저 바이알에 일반적 치환 절차 및 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 제조된 조질 아민/TFA 염 (0.115 mmol), DCE (2 mL), DIPEA (6 eq. 0.690 mmol), DMF (1 mL), 알데히드 (1 당량, 0.115 mmol)을 충전하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaBH(OAc)3 (2.5 당량, 0.230 mmol)로 처리하고 반응물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCE (2 mL) 및 NaHCO3 (2 mL)로 희석시켰다. 수성층을 DCE (2 x 2 mL)로 재추출하고 모아진 유기층을 감압하에서 농축하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여(Genevac HT-4) TFA 염으로써 순수 생성물을 수득하였다.
실시예 170
Figure 112012058199289-pct00683
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (16.1 mg, 47 mg 이론, 34.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 448.5 (M+1).
실시예 171
Figure 112012058199289-pct00684
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 3-클로로벤즈알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-((2-((3-클로로벤질)아미노)에틸)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4-디온 (5.6 mg, 40.9 mg 이론, 13.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 390.8 (M+1).
실시예 172
Figure 112012058199289-pct00685
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(((피리딘-2- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (8.5 mg, 71.8 mg 이론, 11.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 411.5 (M+1).
실시예 173
Figure 112012058199289-pct00686
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 피콜린알데히드를 이용하여 (S,Z)-5-((2-((1-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2.6 mg, 34.7 mg 이론, 7.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 397.1 (M+1).
실시예 174
Figure 112012058199289-pct00687
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-메틸피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6-메틸피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (10.4 mg, 74.3 mg 이론, 14%)을 제조하였다. LC-MS m/z 425.5 (M+1).
실시예 175
Figure 112012058199289-pct00688
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-메틸피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((비스((6- 메틸피리딘-2 -일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2.5 mg, 92.6 mg 이론, 2.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 530.6 (M+1).
실시예 176
Figure 112012058199289-pct00689
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 니코틴알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(((피리딘-3- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (5.3 mg, 71.8 mg 이론, 7.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 411.5 (M+1).
실시예 177
Figure 112012058199289-pct00690
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 이소니코틴알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(((피리딘-4- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.1 mg, 71.8 mg 이론, 5.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 411.5 (M+1).
실시예 178
Figure 112012058199289-pct00691
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (S,Z)-5-((2-((1-(퀴놀린-2- 일메틸 )피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2.2 mg, 78 mg 이론, 2.8%)을 제조하였다. LC-MS m/z 447.5 (M+1).
실시예 179
Figure 112012058199289-pct00692
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 이소퀴놀린-3-카르브알데히드를 이용하여 (S,Z)-5-((2-((1-(이소퀴놀린-3- 일메틸 )피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (1.5 mg, 78 mg 이론, 1.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 447.5 (M+1).
실시예 180
Figure 112012058199289-pct00693
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(((퀴놀린-2- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (3.8 mg, 81 mg 이론, 4.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 461.5 (M+1).
실시예 181
Figure 112012058199289-pct00694
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 2-메틸퀴놀린-4-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((2-메틸퀴놀린-4-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (35.1 mg, 56.5 mg 이론, 62.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 475.5 (M+1).
실시예 182
Figure 112012058199289-pct00695
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 이소퀴놀린-1-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(((이소퀴놀린-1- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4- 디온 (35.1 mg, 43.8 mg 이론, 80%)을 제조하였다. LC-MS m/z 461.5 (M+1).
실시예 183
Figure 112012058199289-pct00696
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-메톡시피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6-메톡시피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (37.5 mg, 52.4 mg 이론, 71.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 441.5 (M+1).
실시예 184
Figure 112012058199289-pct00697
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 5-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (23 mg, 56.9 mg 이론, 40.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 479.5 (M+1).
실시예 185
Figure 112012058199289-pct00698
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-플루오로피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6-플루오로피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (29.3 mg, 51 mg 이론, 57.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 429.5 (M+1).
실시예 186
Figure 112012058199289-pct00699
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (40.1 mg, 47 mg 이론, 80%)을 제조하였다. LC-MS m/z 495.5 (M+1).
실시예 187
Figure 112012058199289-pct00700
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (44 mg, 45.5 mg 이론, 97%)을 제조하였다. LC-MS m/z 479.5 (M+1).
실시예 188
Figure 112012058199289-pct00701
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 3-플루오로피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((3-플루오로피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (42.5 mg, 40.7 mg 이론, 104%)을 제조하였다. LC-MS m/z 429.5 (M+1).
실시예 189
Figure 112012058199289-pct00702
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 8-메톡시퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((8- 메톡시퀴놀린 -2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (35.5 mg, 46.6 mg 이론, 76%)을 제조하였다. LC-MS m/z 491.5 (M+1).
실시예 190
Figure 112012058199289-pct00703
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 8-플루오로퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((8- 플루오로퀴놀린 -2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (28.5 mg, 45.5 mg 이론, 62.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 479.5 (M+1).
실시예 191
Figure 112012058199289-pct00704
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-플루오로퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6- 플루오로퀴놀린 -2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (32.7 mg, 45.5 mg 이론, 71.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 479.5 (M+1).
실시예 192
Figure 112012058199289-pct00705
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 2-클로로이소니코틴알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (19.6 mg, 42.3 mg 이론, 46.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 445.5 (M+1).
실시예 193
Figure 112012058199289-pct00706
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 5-플루오로피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((5-플루오로피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (7.9 mg, 40.7 mg 이론, 19.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 429.5 (M+1).
실시예 194
Figure 112012058199289-pct00707
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 퀴놀린-4-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(((퀴놀린-4- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (24.6 mg, 43.8 mg 이론, 56.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 461.5 (M+1).
실시예 195
Figure 112012058199289-pct00708
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((1,8- 나프티리딘 -2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (6.9 mg, 43.8 mg 이론, 15.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 462.5 (M+1).
실시예 196
Figure 112012058199289-pct00709
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (S,Z)-5-((2-(3-((퀴놀린-2- 일메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (30.9 mg, 54.9 mg 이론, 56.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 447.2 (M+1).
실시예 197
Figure 112012058199289-pct00710
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-플루오로퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (S,Z)-5-((2-(3-(((6- 플루오로퀴놀린 -2-일) 메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (26.7 mg, 57.1 mg 이론, 46.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 465.5 (M+1).
실시예 198
Figure 112012058199289-pct00711
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 8-메톡시퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (S,Z)-5-((2-(3-(((8- 메톡시퀴놀린 -2-일) 메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (16.4 mg, 58.6 mg 이론, 28%)을 제조하였다. LC-MS m/z 477.5 (M+1).
실시예 199
Figure 112012058199289-pct00712
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (R,Z)-5-((2-(3-((퀴놀린-2- 일메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (24.9 mg, 54.9 mg 이론, 45.3%)을 제조하였다. LC-MS m/z 447.5 (M+1).
실시예 200
Figure 112012058199289-pct00713
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-플루오로퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (R,Z)-5-((2-(3-(((6- 플루오로퀴놀린 -2-일) 메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (24.1 mg, 57.1 mg 이론, 42.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 465.5 (M+1).
실시예 201
Figure 112012058199289-pct00714
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 8-메톡시퀴놀린-2-카르브알데히드를 이용하여 (R,Z)-5-((2-(3-(((8- 메톡시퀴놀린 -2-일) 메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (15.5 mg, 58.6 mg 이론, 26.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 477.5 (M+1).
실시예 202
Figure 112012058199289-pct00715
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 2-메틸퀴놀린-4-카르브알데히드를 이용하여 (R,Z)-5-((2-(3-(((2-메틸퀴놀린-4-일) 메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (25 mg, 56.6 mg 이론, 44.1%)을 제조하였다. LC-MS m/z 461.5 (M+1).
실시예 203
Figure 112012058199289-pct00716
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 2-메틸퀴놀린-4-카르브알데히드를 이용하여 (S,Z)-5-((2-(3-(((2-메틸퀴놀린-4-일) 메틸 )아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (30 mg, 56.6 mg 이론, 53%)을 제조하였다. LC-MS m/z 461.5 (M+1).
실시예 204
Figure 112012058199289-pct00717
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-(4-플루오로페닐)피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (26.5 mg, 36.3 mg 이론, 72.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 505.5 (M+1).
실시예 205
Figure 112012058199289-pct00718
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-(티오펜-2-일)피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6-(티오펜-2-일)피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (15.2 mg, 35.5 mg 이론, 42.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 493.5 (M+1).
실시예 206
Figure 112012058199289-pct00719
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-(벤조[d][1,3]디옥소l-5-일)피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6-( 벤조[d][1,3]디옥소 l-5-일)피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (25.8 mg, 38.2 mg 이론, 67.5%)을 제조하였다. LC-MS m/z 531.5 (M+1).
실시예 207
Figure 112012058199289-pct00720
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 6-(티오펜-3-일)피콜린알데히드를 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((6-(티오펜-3-일)피리딘-2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (32.5 mg, 35.5 mg 이론, 92%)을 제조하였다. LC-MS m/z 493.5 (M+1).
실시예 208
Figure 112012058199289-pct00721
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 tert-부틸 2-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트를 이용하고 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 (Z)-5-((2-(4-((( 아제티딘 -2- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (15.2 mg, 68 mg 이론, 22.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 389.5 (M+1).
실시예 209
Figure 112012058199289-pct00722
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하고 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 (Z)-5-((2-(4-((( 피롤리딘 -3- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (17.1 mg, 70.4 mg 이론, 24%)을 제조하였다. LC-MS m/z 403.5 (M+1).
실시예 210
Figure 112012058199289-pct00723
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하고 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 (Z)-5-((2-(((3S)-1-( 피롤리딘 -3- 일메틸 )피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2.7 mg, 34.0 mg 이론, 7.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 389.2 (M+1).
실시예 211
Figure 112012058199289-pct00724
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하고 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 (Z)-5-((2-(4-(((피페리딘-3- 일메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (26.5 mg, 72.9 mg 이론, 36.4%)을 제조하였다. LC-MS m/z 417.2 (M+1).
실시예 212
Figure 112012058199289-pct00725
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 tert-부틸 2-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트를 이용하고 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 (Z)-5-((2-(((3S)-1-( 아제티딘 -2- 일메틸 )피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (2.2 mg, 32.8 mg 이론, 6.0%)을 제조하였다. LC-MS m/z 375.2 (M+1).
실시예 213
Figure 112012058199289-pct00726
일반적 환원 아미노화 절차 (실시예 169) 및 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하고 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 (Z)-5-((2-(((3S)-1-(피페리딘-3- 일메틸 )피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (4.5 mg, 35.3 mg 이론, 11.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 403.2 (M+1).
실시예 214
Figure 112012058199289-pct00727
일반적 역 환원 아미노화 절차: 2-드램 환저 바이알에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.7 mmol), 아민 (1 당량, 0.7 mmol), DCE (3 mL)를 충전하고, 1h 동안 RT에서 교반하였다. 반응혼합물을 NaBH(OAc)3 (2 당량, 1.4 mmol)로 처리하고 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (3 mL)로 세척하고 수성층을 DCE (2 x 2 mL)로 역추출하였다. 모아진 유기층을 감압하에서 농축하고 (GeneVac HT-4) 조질 잔류물을 MeOH/H2O 구배 및 조절체로써 TFA를 이용하여 HPLC로 정제하였다. 생성된 Boc-보호화 피페리딘 유사체를 DCE (3 mL), TFA (0.5 mL)로 처리하고, RT에서 2 h 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 (GeneVac HT-4) 추가 정제없이 일반적 치환 절차에 사용하였다.
실시예 215
Figure 112012058199289-pct00728
일반적 역 환원 아미노화 절차 (실시예 214) 및 피리딘-3-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (15.5 mg, 41.7 mg 이론, 37.2%)을 제조하였다. LC-MS m/z 397.5 (M+1).
실시예 216
Figure 112012058199289-pct00729
일반적 역 환원 아미노화 절차 (실시예 214) 및 4-모르폴리노아닐린을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-(((4-모르폴리노페닐)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12.5 mg, 50.5 mg 이론, 24.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 481.5 (M+1).
실시예 217
Figure 112012058199289-pct00730
일반적 역 환원 아미노화 절차 (실시예 214) 및 피리딘-2-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (21.2 mg, 41.7 mg 이론, 50.9%)을 제조하였다. LC-MS m/z 397.5 (M+1).
실시예 218
Figure 112012058199289-pct00731
일반적 역 환원 아미노화 절차 (실시예 214) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((((1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (8 mg, 42.7 mg 이론, 18.7%)을 제조하였다. LC-MS m/z 450.5 (M+1).
실시예 219
Figure 112012058199289-pct00732
일반적 역 환원 아미노화 절차 (실시예 214) 및 퀴놀린-2-아민을 이용하여 (Z)-5-((2-(4-((퀴놀린-2- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (21.2 mg, 128 mg 이론, 16.53%)을 제조하였다. LC-MS m/z 447.5 (M+1).
실시예 220
Figure 112012058199289-pct00733
(Z)-N-(1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -3-일)푸란-2-카르복사미드를 다음과 같이 제조하였다.
2-드램 환저 바이알에 일반적 치환 절차 및 이어 일반적 TFA 탈보호 절차로 제조된(Z)-5-((2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (25 mg, 0.065 mmol), DCM (1 mL), 푸란-2-카르보닐 클로라이드 (8 ㎕, 0.082 mmol, 1.3 당량), 및 피리딘 (0.040 mL, 0.491 mmol, 7.5 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) 표제 화합물 (2.7 mg, 33.1 mg 이론, 8.2%)을 수득하였다. LC-MS m/z 386.1 (M+1).
실시예 221
Figure 112012058199289-pct00734
(Z)-5-((2-(4-(푸란-2-카르보닐)-1,4- 디아제판 -1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4-디온을 다음과 같이 제조하였다.
2-드램 환저 바이알에 일반적 치환 절차 및 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 제조된(Z)-5-((2-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (25 mg, 0.062 mmol), DCM (1 mL), 푸란-2-카르보닐 클로라이드 (8.07 ㎕, 0.062 mmol, 1 당량), 및 피리딘 (0.040 mL, 0.491 mmol, 8 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) 표제 화합물 (1.9 mg, 32.7 mg 이론, 5.8%)을 수득하였다. LC-MS m/z 400.1 (M+1).
실시예 222
Figure 112012058199289-pct00735
(Z)-N-((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )피라진-2- 카르복사미드를 다음과 같이 제조하였다.
2-드램 환저 바이알에 일반적 치환 절차 및 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 제조된(Z)-5-((2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (56 mg, 0.175 mmol), DCM (3 mL), 피라진-2-카르보닐 클로라이드 (25 mg, 0.175 mmol, 1 당량), 및 피리딘 (0.120 mL, 1.47 mmol, 8.4 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) 표제 화합물 (4.9 mg, 74.5 mg 이론, 6.6%)을 얻었다. LC-MS m/z 426.5 (M+1).
실시예 223
Figure 112012058199289-pct00736
(Z)-N-((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )-2,2,2- tri플루오로아세트아미드를 다음과 같이 제조하였다.
2-드램 환저 바이알에 일반적 치환 절차 및 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 제조된(Z)-5-((2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (56 mg, 0.175 mmol), DCM (3 mL), 2,2,2-트리플루오로아세틸 클로라이드 (23 mg, 0.175 mmol, 1 당량), 및 피리딘 (0.120 mL, 1.47 mmol, 8.4 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) 표제 화합물 (6.5 mg, 72.7 mg 이론, 8.9%)을 얻었다. LC-MS m/z 416.1 (M+1).
실시예 224
Figure 112012058199289-pct00737
(S,Z)-5-((2-((1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 을 다음과 같이 제조하였다.
2-드램 환저 바이알에 일반적 치환 절차 및 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 제조된(S,Z)-5-((2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (27 mg, 0.088 mmol), DCM (2 mL), 피라진-2-카르보닐 클로라이드 (12.5 mg, 0.088 mmol, 1 당량), 및 피리딘 (0.080 mL, 0.982 mmol, 11 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4), 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) 표제 화합물 (2.6 mg, 36.1 mg 이론, 6.4%)을 수득하였다. LC-MS m/z 412.1 (M+1).
실시예 225
Figure 112012058199289-pct00738
(Z)-3-아미노-3-(1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-N-(3-( 트리플루오로메톡시 )벤질) 프로판아미드를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112012058199289-pct00739
2-드램 환저 바이알에 일반적 치환 절차에 의해 제조된(Z)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-(4-((2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판산 (25 mg, 0.052 mmol), DMF (1 mL), DIPEA (34.9 ㎕, 0.209 mmol, 4 당량), 및 (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (7.85 ㎕, 0.052 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 20 분 교반하고 HBTU (29.8 mg, 0.079 mmol, 1.5 당량)을 첨가하여 반응 혼합물을 RT에서 3 h 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (Genevac HT-4) 생성 고체를 물 (2 x 1 mL)로 세척하고 고진공하에서 건조하여 20 mg의 (Z)-tert-부틸 (1-(1-(4-((2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-옥소-3-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)프로필)카르바메이트 (20 mg, 34.1 mg 이론, 58.7%)를 얻었다.
Figure 112012058199289-pct00740
2-드램 환저 바이알에 (Z)-tert-부틸 (1-(1-(4-((2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-옥소-3-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)프로필)카르바메이트 (20 mg, 0.031 mmol), DCM (0.5 mL), 및 TFA (0.5 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 (Genevac HT-4) 조질 잔류물를 아세토니트릴/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) 표제 화합물 (15.6 mg, 16.9 mg 이론, 92%)을 수득하였다. LC-MS m/z 551.2 (M+1)
실시예 226
Figure 112012058199289-pct00741
(Z)- 메틸 2-(((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4- 카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다.
메틸 2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트를 다음과 같이 제조하였다: 40 mL 환저 바이알에 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.76 mmol, 1.1 당량), 아세토니트릴 (4 mL), DiPEA (2.37 mmol, 1.5 당량), 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (1.58 mmol, 1 당량)를 채우고, 85oC에서 72 h 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 바이오타지 및 10-50% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 SiO2 상에서 정제하여 원하는 보호화 아민 (233 mg, 552 mg 이론, 42%)을 얻었다. 일반적 TFA 탈보호 절차에 따라 메틸 2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트를 제조하고 직접 일반적 치환 절차에 이용하여 표제 화합물 (4 mg, 73.4 mg 이론, 5%)을 얻었다. LC-MS m/z 456.1 (M+1).
실시예 227
Figure 112012058199289-pct00742
실시예 226 합성에 적용된 절차와 유사한 방법으로(Z)-5-((2-(4-(( imidazo [1,2-b]pyridazin-6- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12.2 mg, 45.9 mg 이론, 26.6%)을 얻었다. LC-MS m/z 437.5 (M+1).
실시예 228
Figure 112012058199289-pct00743
실시예 226 합성에 적용된 절차와 유사한 방법으로 (Z)-5-((2-(4-(((1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (21.4 mg, 45.8 mg 이론, 46.7%)을 수득하였다. LC-MS m/z 436.5 (M+1).
실시예 229
Figure 112012058199289-pct00744
실시예 226 합성에 적용된 절차와 유사한 방법으로 (Z)-5-((2-(4-(((7H- 푸린 -6-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 디온 (12.7 mg, 41.6 mg 이론, 30.6%)을 얻었다. LC-MS m/z 438.5 (M+1).
실시예 230
Figure 112012058199289-pct00745

술폰아미드 제조를 위한 일반적 절차 2-드램 환저 바이알에 0.5 mL DMF 중의 적합한 술포닐 클로라이드 (0.072 mmol, 1 당량)를 충전하고, 일반적 치환 절차 및 이어 일반적 TFA 탈보호 절차에 의해 제조된 적합한 아민 중간체 (0.072 mmol, 1 당량), DIPEA (0.288 mmol, 4 당량), 및 1 mL DMF의 용액으로 주의깊게 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응 혼합물을 2 mL DCE 및 1 mL 포화 NaHCO3 로 분배하고 수성층을 DCE (2 x 2 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 감압하에서 농축하고 (Genevac HT-4) 조질 잔류물을 아세토니트릴/물 또는 메탄올/물 구배 및 조절제로써 삼불화아세트산을 이용하여 역상 HPLC (MS-촉발성 분획 회수)로 정제하였다. 순수 분획물들을 감압하에서 농축하여 (Genevac HT-4) 술폰아미드 유사체를 얻었다.
실시예 231
Figure 112012058199289-pct00746
실시예 230에 기재된 일반적 절차와 유사한 방법으로 (Z)-N-((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )나프탈렌-2-술폰아미드 (7.7 mg, 36.7 mg 이론, 21%)를 얻었다. LC-MS m/z 510.5 (M+1).
실시예 232
Figure 112012058199289-pct00747
실시예 230에 기재된 일반적 절차와 유사한 방법으로 (Z)-N-((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )-6- 메톡시나프탈렌 -2-술폰아미드 (15.2 mg, 38.9 mg 이론, 39.1%)를 수득하였다. LC-MS m/z 540.5 (M+1).
실시예 233
Figure 112012058199289-pct00748
실시예 230에 기재된 일반적 절차와 유사한 방법으로 (Z)-5- 클로로 -N-((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )나프탈렌-2-술폰아미드 (9.2 mg, 39.2 mg 이론, 23.5%)를 제조하였다. LC-MS m/z 545 (M+1).
실시예 234
Figure 112012058199289-pct00749
실시예 230에 기재된 일반적 절차와 유사한 방법으로 (Z)-N-((1-(4-((2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 )피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )-1- 메틸 -1H-인돌-5-술폰아미드 (13.2 mg, 36.9 mg 이론, 35.8%)를 얻었다. LC-MS m/z 513.5 (M+1).
실시예 235
CK1γ1(h), CK1 γ2(h), CK1 γ3(h), CK1δ(h) 및 CK1 (y)에 대한 키나제 활성 선별 프로토콜: 키나제 선별은 Millipore UK Ltd로 수행하였다. 키나제 희석 완충 조성물: 20 mM MOPS, 1 mM EDTA, 0.01% Brij-35, 5% 글리세롤, 0.1% b-메르캅토에탄올, 1 mg/mL BSA.
표 4: K M 이 15 μM 내인 키나제 분석 ATP 농도
Figure 112012058199289-pct00750
최종 반응 부피 25 ㎕로, (원하는 농도의) 관심 화합물 및 적합한 키나제 (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 200 μM KRRRALS(p)VASLPGL (SEQ ID NO:1), 10 mM 마그네슘 아세테이트 및 [ν-33P-ATP] (특이 활성 약 500 cpm/pmol, 요구 농도)와 함께 항온 처리하였다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40 분 항온 처리 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물 10 ㎕를 P30 필터매트에 점적하고; 5 분 동안 75 mM 인산으로 3회 세척, 및 메탄올로 1회 세척하고 건조한 후 섬광 계수하였다. 여러 화합물들에 대한 추정 IC50 값들을 표 5에 나타낸다.
표 5: 추정 IC 50 값들
Figure 112012058199289-pct00751
Figure 112012058199289-pct00752

화합물들 농도 함수로 키나제 상대 활성은 도 1-40에 도시된다.
CK1에 대한 추가적인 IC50 들을 표 6에 나타낸다:
표 6: CK1 IC 50 값들 ( nM )
Figure 112012058199289-pct00753
Figure 112012058199289-pct00754

추가적인 % 활성 데이터를 표 7에 나타낸다.
표 7. 여러 화합물들에 대한% 활성
Figure 112012058199289-pct00755

실시예 236
PIM 키나제 분석들을 Millipore UK Ltd으로 수행하였다. IC50 데이터를 표 8에 요약하고, 백분율 활성 데이터를 표 9에 요약한다.
표 8: PIM 키나제 IC 50 값들
Figure 112012058199289-pct00756

표 9: 여러 농도들에서의 PIM 키나제 백분율 활성
Figure 112012058199289-pct00757
Figure 112012058199289-pct00758
Figure 112012058199289-pct00759
Figure 112012058199289-pct00760

화합물 4981 및 4991에 대한 10 마이크로몰 (μM)에서의 추가적인 백분율 활성 데이터를 표 10 및 11에 나타낸다.
표 10: 10 μM에서의% 활성
Figure 112012058199289-pct00761
표 11.
Figure 112012058199289-pct00762
실시예 237: 세포 증식 연구
PC -3 세포 억제:
세포: PC-3 세포, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03)이 보충된 DMEM 배지 (GIBCO Cat#11995073).
접종: 96-웰 플레이트에3,000 세포/웰 (100 ㎕) 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 41에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 μL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 동안 배양.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 12에 나타낸다:
표 12.
Figure 112012058199289-pct00763

실시예 238: 세포 증식 연구
OVCAR -3 세포 억제
세포: OVCAR-3 세포, ATCC 계대 4, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03) 이 보충된 RPMI-1640 배지 (GIBCO Cat#22400121).
접종: 96-웰 플레이트에2,000 세포/웰 (100 ㎕) 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 ㎕)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 42에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 ㎕ MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 13에 나타낸다:
표 13.
Figure 112012058199289-pct00764
실시예 239: 세포 증식 연구
LNCaP 세포 억제
세포: LNCaP, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03) 이 보충된 RPMI-1640 배지 (GIBCO Cat#22400121).
접종: 96-웰 플레이트에3,000 세포/웰 (100 ㎕) 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 43에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)를 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 14에 나타낸다:
표 14.
Figure 112012058199289-pct00765
실시예 240: 세포 증식 연구
Jurkat 세포 억제
세포: Jurkat 세포, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청(Hyclone Cat#SH30396.03) 이 보충된 RPMI-1640 배지 (GIBCO Cat#22400121).
접종: 5,000 세포/웰 (100 ㎕)를 96-웰 플레이트에 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 44에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 15에 나타낸다:
표 15.
Figure 112012058199289-pct00766
실시예 241: 세포 증식 연구
MDA - MB -468 세포 억제
세포: MDA-MB-468 세포, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03) 이 보충된 RPMI-1640 배지 (GIBCO Cat#22400121).
접종: 2,000 세포/웰 (100 ㎕)을 96-웰 플레이트에 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 45에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 16에 나타낸다:
표 16.
Figure 112012058199289-pct00767
실시예 242: 세포 증식 연구
HCT116 세포 억제
세포: HCT116 세포, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03) 이 보충된 DMEM 배지 (GIBCO Cat#11995073).
접종: 750 세포/웰 (100 ㎕)을 96-웰 플레이트에 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 46에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
측정: MD Spectramax Plus 384 분광광도계로 490 nm에서 흡광.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 17에 나타낸다:
표 17.
Figure 112012058199289-pct00768
실시예 243: 세포 증식 연구
A549 세포 억제
세포: A549 세포, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03)이 보충된 DMEM 배지 (GIBCO Cat#11995073).
접종: 750 세포/웰 (100 ㎕)을 96-웰 플레이트에 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 47에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
측정: MD Spectramax Plus 384 분광광도계로 490 nm에서 흡광.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 18에 나타낸다:
표 18.
Figure 112012058199289-pct00769
실시예 244: 세포 증식 연구
DU145 세포 억제
세포: DU145 세포, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: % 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03)이 보충된 DMEM 배지 (GIBCO Cat#11995073).
접종: 750 세포/웰 (100 ㎕)을 96-웰 플레이트에 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (젬시타빈, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 48에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
측정: MD Spectramax Plus 384 분광광도계로 490 nm에서 흡광.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 19에 나타낸다:
표 19.
Figure 112012058199289-pct00770
실시예 245: 세포 증식 연구
HCC1954 세포 억제
세포: DU145 세포, ATCC 계대 불명, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03)이 보충된 RPMI-1640 배지 (GIBCO Cat#22400121).
접종: 2,000 세포/웰 (100 ㎕)을 96-웰 플레이트에 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (소라페닙, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 49에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
측정: MD Spectramax Plus 384 분광광도계로 490 nm에서 흡광.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 20에 나타낸다:
표 20.
Figure 112012058199289-pct00771
실시예 246: 세포 증식 연구
Caco -2 세포 억제
세포: Caco-2세포, ATCC 계대 109, 마이코플라스마 무.
배지: 10% 소태아혈청 (Hyclone Cat#SH30396.03) 이 보충된 DMEM 배지 (GIBCO Cat#11995073).
접종: 3,000 세포/웰 (100 ㎕)을 96-웰 플레이트에 접종, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 밤샘 배양.
처리: 먼저 실험 화합물들을 배지에서 333-배 희석하였다. 50 마이크로리터 (50 mL)의 희석 화합물들을 각각의 웰에 첨가하였다 (즉, 다른 3-배 희석). 실험 화합물의 최종 농도는 10 μM였다. 양성 대조군 (소라페닙, 역시 각각의 웰에 50 ㎕ 첨가)의 최종 농도를 도 50에 나타낸다. 실험 화합물들 첨가 후72 시간 동안 세포들을 배양하였다.
MTS : 20 mL MTS 용액 (Promega Cat #G5430)을 각각의 웰에 첨가 및 4 시간 배양.
측정: MD Spectramax Plus 384 분광광도계로 490 nm에서 흡광.
계산: 억제 % +(AVE 제로 대조군 - AVE 화합물)/AVE 제로 대조군 * 100.
결과를 표 13에 나타낸다 21:
표 21.
Figure 112012058199289-pct00772
실시예 247
3 암 세포주들에 대한 화합물 4991의 IC50 결정
추가적인 세포 억제 연구를 Crown Biosciences에서 수행하였다. 재료들을 표 22에 기술하였다.
표 22:
Figure 112012058199289-pct00773
계산 IC50 값들뿐 아니라 시스플라틴 대비 화합물 4991의 용량 반응 곡선이 도 51-53에 도시된다.
실시예 248
PAMPA의 시험관내 ADME 분석 및 인간 및 랫트 간의 미소체 안정도.
표 23에 요약된 포괄적 (generic) 구배 HPLC 및 MS 방법을 화합물들 4981, 4985, 4991 및 4999 분석에 적용하였다.
표 23. HPLC 조건들.
Figure 112012058199289-pct00774
Figure 112012058199289-pct00775
병렬 인공막 투과성 분석 (Parallel artificial membrane permeability assay) (PAMPA)을 화합물들 4981, 4985, 4991 및 4999으로 수행하였다. 분석 표적 농도는 10 mM였고, DMSO 중의 10 mM 스톡 용액을 PBS, pH 7.4로 희석하여(1000-배) 제조되었다. 최종 DMSO 농도는 0.1%였다. 10 μM 용액 300 ㎕를 도너 플레이트의 웰에 첨가하였다. 웰 당200 ㎕ PBS, pH 7.4을 함유한 리시버 플레이트를 도너 플레이트에 배치하고 조립체를 주변 온도에서 5 시간 동안 배양하였다. 배양시간이 종료하고 플레이트들을 분리하고 LC/MS/MS로 각각의 용액에서 화합물 농도를 측정하였다. 분석은 3회 이루어졌다. 덱사메타손 및 베라파밀을 참조 화합물들로 이용하였다. 각각의 화합물의 투과도Pe, 및 질량 체류 R를 다음 식으로 계산하고, 결과를 표 17에 요약한다. 덱사메타손 및 베라파밀에 대한 결과는 이력 데이터와 일치하였다.
Figure 112012058199289-pct00776
여기에서:
C0 는 도너 웰에서의 초기 농도 (μM)
CD (t)는 배양 후 도너 웰에서의 농도 (μM)
CA (t) 는 배양 후 수용 웰에서의 농도 (μM)
VD 는 도너 웰에서의 부피 (0.3 mL)
VA 는 수용 웰에서의 부피 (0.2 mL)
CE 는 (CD (t)VD+CA (t)VA)/(VD+VA)
A 는 필터 면적 (0.3 cm2)
t 는 배양시간 (18,000 초)이다.
표 24: PAMPA 분석 데이터 요약
Figure 112012058199289-pct00777
간의 미소체 분석을 인간 및 랫트 (Sprague-Dawley)에서4981, 4985, 4991 및 4999으로 수행하였다. NADPH 재생 보조인자 시스템 (2.6 mM NADP+, 6.6 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.8 U/mL 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 및 6.6 mM 염화마그네슘)과 함께 단백질 농도들 0.4 (인간) 및 0.2 mg/mL (랫트)을 사용하였다. 각각의 화합물 100 μM 20% DMSO/80% 아세토니트릴 작업 스톡 용액을 100 배 희석시켜 1 μM 화합물/1% 최종 유기 반응 농도를 얻었다. 시점들 (Time points)을 0 및 60 분으로 간격을 두었다 (removed). 각 시점에서, 내부 표준제 (툴부타미드)를 함유한 200 ㎕ 아세토니트릴에 100 ㎕ 배양 현탁액을 첨가하고, 이어 3,220 rcf로 10 분 원심분리하였다. 이백 (200) ㎕의 생성 상등액을 제거하고, 질소하에서 건조하고 2 mM 아세트산암모늄, 50% 메탄올 중의0.1% 포름산 100 ㎕로 재구성한 후 LC/MS/MS로 분석하였다. 테스토스테론 및 덱사메타손을 참조 화합물들로 이용하였다. 표 25에 결과를 요약한다. 테스토스테론 및 덱사메타손에 대한 결과는 이력 데이터와 일치하였다.
표 25: 간의 미소체 안정도 요약
Figure 112012058199289-pct00778
사용 재료를 표 26에 요약한다.
표 26: 재료
Figure 112012058199289-pct00779
LC/MS 장치:
크로마토그래프: Shimadzu LC-20 AD
자동시료기: CTC HTS PAL
MS: API 4000
소프트웨어 시스템: 분석 소프트웨어, 버젼 1.4.2.
실시예 249
선택된 세포 증식 억제 데이터
세포주들:
Figure 112012058199289-pct00780
특별히 표시된 것을 제외하고는 모든 세포를 온도 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 10% FBS로 보충된 배지에서 배양하였다. 모든 배양 배지를 GIBCO (USA, IMDM Cat. 12200-036; RPMI 배지 1640 Cat.31800-022; 2-메르캅토에탄올 Cat. 21985-023)에서 구입하였다.
시약들:
CellTiter 96 AQueous MTS 시약 분말 (Cat. 번호: G11 12, Promega. MTS 시약 분말을 빛으로부터 보호되는 4℃에서 건조 보관)
페나진 메토설페이트 ( PMS ) (제품 번호: P9625, SIGMA. PMS 분말을 빛으로부터 보호되는 4℃에서 건조 보관)
PMS 용액 제조:
DPBS 중의0.92 mg/mL PMS을 0.2 mm 필터를 통하여 멸균, 빛으로부터 보호되는 용기로 여과-멸균화. -20℃에서 보관.
MTS 용액 제조:
21 mL MTS 용액 (개의 96-웰 플레이트에 충분) 제조를 위한 추천 프로토콜.
a. 빛으로부터 보호되는 용기 선택 또는 포일로 용기를 포장.
b. 21 mL DPBS를 용기에 첨가.
c. 42 mg MTS 시약 분말을 계량하여 DPBS에 첨가.
d. 자석교반판에서 적당한 속도로 15 분 동안 또는 MTS가 완전히 녹을 때까지 혼합.
e. MTS 용액 pH 측정. 최적 pH는 pH 6.0 내지 6.5. 용액이 pH 6.5 이상이면, 1N HCl로 pH 6.5으로 조정.
f. MTS 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통하여 멸균, 빛으로부터 보호되는 용기로 여과-멸균화.
g. MTS 용액을 빛으로부터 보호되는 -20℃에서 보관.
MTS / PMS 혼합물 제조:
a. 100 ㎕ 부피로 배양 세포가 담긴 하나의 96-웰 플레이트에 충분한 시약을 제조하기 위하여, MTS 용액 및 PMS 용액을 해동한다. 20 mL의 MTS 용액을 완전히 해동시키기 위하여 실온에서 약 90 분 또는 37℃ 수조에서 10 분이 필요하다. (주의: 편의성을 위하여, 초회 제품이 해동되면, 1 mL 튜브의 PMS 용액 전체 내용물을 20 mL 병의 MTS 용액으로 옮긴다. 본 혼합물을 사용하지 않을 때 -20℃로 보관한다. PMS 및 MTS 용액을 4℃에 보관하면, 분석판에 첨가하기 직전까지는 이들 용액을 혼합하지 않는다.)
b. 무균조작법으로 2.0 mL MTS 용액을 갈색 시약병에서 꺼내낸다 시험관에 옮긴다.
c. 세포 배양판에 첨가하기 직전에 100 μL PMS 용액을 2.0 mL MTS 용액에 첨가한다.
d. 시험관을 유연하게 흔들어 MTS/PMS 용액을 완전히 혼합시킨다.
장치:
SpectraMAX plus 마이크로플레이트 분광광도계 모델 3011, Molecular Devices Corp. (California, USA); CO2 물 재킷형 배양기, Therma (USA). 역 현미경 (Reverse microscope), Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Chongqing, P.R.China).
세포독성 및 IC 50 결정:
1. 대수 성장 기간 동안 각각의 세포를 채취하고 세포계수기로 계수한다. 트립판 블루 제외법으로 세포 생존율은 98 % 이상이었다.
2. 각각의 배지로 세포 농도를 2.22 × 105 또는 1.11 × 105 또는 5.56 × 104 세포/mL로 조정.
3. 90 ㎕ 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 첨가 (각각의 세포 농도에 대하여 3회), 최종 세포 밀도는 2 × 10 4 또는 1 × 104 또는 5 × 103 세포/웰이었다. 밀도 5 × 103 세포/웰을 제1 실험에 사용하였다. 적합한 세포 밀도를 측정하고 제1 실험 결과에 따라 조정하였다.
4. 다음 날, 실험 물질 (article) 또는 양성 약물들을 스톡 용액으로써 농도 20 mM로 DMSO에 용해하였다.
5. 10 ㎕ 약물 용액을 각각의 웰에 분배하였다 (각각의 약물 농도에 대하여 3회).
6. 플레이트들을 별도 72 시간 동안 배양하고, MTS 분석으로 측정.
7. MTS/PMS 용액은 사용 직전 제조. 20 ㎕ 혼합물을 100 ㎕ 배양 배지가 있는 96-웰 분석판의 각각의 웰에 주입. (최종 반응물 부피는 120 ㎕).
8. 플레이트를 1-4 시간 동안, 37℃, 습도 5% CO2 분위기에서 배양.
9. SpectraMAX Plus 마이크로플레이트 분광광도계로 490 nm 흡광도 기록.
데이터 분석:
소프트웨어 GraphPad Prism 버젼 5를 이용하여 IC50 계산. 비선형 회귀 모델을 이용하여 그래프 곡선들을 S자 용량으로 맞추었다.
결과들
결과를 표 27 및 28에 나타낸다.
표 27. IC 50 값 (μM)
Figure 112012058199289-pct00781
표 28. 30 μM 화합물에서 억제 백분율
Figure 112012058199289-pct00782
실시예 250
표 29. 300 nM 화합물로 처리될 때 (효소 Km 에서 ATP 존재) 효소 활성 백분율
Figure 112012058199289-pct00783
Figure 112012058199289-pct00784
Figure 112012058199289-pct00785
Figure 112012058199289-pct00786

실시예 251
표 30. 화합물 ( nM )의 IC 50 (효소 Km 에서 ATP 존재)
Figure 112012058199289-pct00787
Figure 112012058199289-pct00788
참조 포함
본원에 언급된 모든 미국특허들 및 미국공개공보들은 본원에 참조로 포함된다.
균등론
본 발명의 여러 실시예들이 본원에 기재되고 설명되지만, 본 분야의 기술자들은 본원에 기재된 기능을 수행하고 및/또는 결과들 및/또는 하나 이상의 이점들을 달성하기 위한 다양한 기타 수단 및/또는 구조를 쉽게 상정할 수 있고, 이와 같은 각각의 변형 및/또는 변경은 본 발명의 범위에 속하는 것이다. 더욱 포괄적으로는, 본 분야의기술자는 본원에 기재된 모든 인자들, 치수들, 재료들, 및 구성들은 예시적인 것이고 실제 인자들, 치수들, 재료들, 및/또는 구성들은 본 발명의 교시가 적용되는 특정 분야 또는 분야들에 따라 다르다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본 분야의 기술자들은 통상의 실험 정도로 본원에 기재된 발명의 특정 실시예들과의 다수 균등성을 인정하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시예들은 단지 예시로 제시된 것이고 청구범위 및 이에 대한 균등론적 범위 내에서 본 발명은 특정하게 기재되고 청구된 것과는 달리 실행될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별적 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한 이러한 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법들이 상호 모순되지 않는다면, 둘 이상의 이러한 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법들의 임의의 조합들이 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.

Claims (83)

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  19. 하기 식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112017106129719-pct01292

    상기 식에서 각각의 경우 독립적으로
    R1은 수소이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되거나; R2 및 R3은 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 수소, 알킬, 히드록시, 및 히드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OR8, 및 -COR8로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R9는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R8 및 R9는 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R20은 수소, 헤테로시클릴, 할로알킬, NR14R15, 및 OR16로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되거나; R14 및 R15는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R16은 알킬, 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되고;
    P는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬 중 어느 하나는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 선택적으로 치환되는 치환체는 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CF3, 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기에서
    단독으로 또는 다른 기와 함께 존재하는 "알킬"은 (C1-C6)알킬을 의미하고;
    "알케닐"은 (C2-C6)알케닐을 의미하고;
    "알키닐"은 (C2-C6)알키닐을 의미하고;
    "시클로알킬"은 (C3-C10)시클로알킬을 의미하고;
    "알콕시"는 (C1-C6)알콕시를 의미하고;
    "아릴"은 (C6-C14)아릴을 의미하고;
    "헤테로아릴"은 N, S 또는 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원의 헤테로아릴을 의미하고;
    "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 N, S 또는 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 14원의 헤테로 모노-, 바이-, 또는 트리-시클릴 또는 시클릭을 의미한다.
  20. 삭제
  21. 제19항에 있어서, R20은 수소, 헤테로시클릴, 트리플루오로메틸, NR14R15, 및 OR16으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R20은 수소인, 화합물.
  23. 제19항, 제21항 및 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 및 R3은 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2 및 R3은 함께 결합되어 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure 112017056734478-pct01293

    여기에서, 독립적으로 각각의 경우에서,
    R10은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, -[C(R4)2]p-R5, -COR12, -C(O)OR12, -SO2(R12), -C(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 및 -P(O)(OR12)(OR13)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R12 및 R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R12 및 R13은 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로, 할로알킬, 티오, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 알킬티오, 니트로, 시아노, -N(R17)(R18), -N(R17)COR18, -N(R17)C(O)OR18, -N(R17)SO2(R18), -CON(R17)(R18), -OC(O)N(R17)-(R18), -SO2N(R17)(R18), -OC(O)OR17, -COOR17, -C(O)N(OH)(R17), -OS(O)2OR17, -S(O)2OR17, -S(O)2R17, -OR17, -COR17, -OP(O)(OR17)(OR18), -P(O)(OR17)(OR18), -N(R17)P(O)(OR18)(OR18), 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되고;
    R17 및 R18은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; R17 및 R18은 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 및
    n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  25. 제24항에 있어서, R10은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -[C(R4)2]p-R5, -COR12, -C(O)OR12, 및 -SO2(R12)로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  26. 제24항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  27. 제24항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R11은 알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 히드록시알킬, -N(R17)(R18), -CON(R17)(R18), 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  29. 제24항에 있어서, R2 및 R3은 함께 결합되어 하기 식의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure 112017056734478-pct01294
    .
  30. 제29항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
  31. 제24항에 있어서, R2 및 R3은 함께 결합되어 하기 식의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는, 화합물:
    Figure 112017056734478-pct01295
    또는
    Figure 112017056734478-pct01296
    .
  32. 제19항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 -[C(R4)2]p-R5로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R3은 -[C(R4)2]p-R5인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R2는 알킬인, 화합물.
  35. 제33항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  36. 제33항에 있어서, R4는 히드록시인, 화합물.
  37. 제33항에 있어서, R5는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴인, 화합물.
  38. 제33항에 있어서, p는 1, 2 또는 3인, 화합물.
  39. 제33항에 있어서, R5는 -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OR8, 및 -COR8로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R5는 -N(R8)(R9)인, 화합물.
  41. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112017056734478-pct01073
    ,
    Figure 112017056734478-pct01074
    ,
    Figure 112017056734478-pct01075
    ,
    Figure 112017056734478-pct01076
    ,
    Figure 112017056734478-pct01077
    ,
    Figure 112017056734478-pct01078
    ,
    Figure 112017056734478-pct01079
    ,
    Figure 112017056734478-pct01080
    ,
    Figure 112017056734478-pct01081
    ,
    Figure 112017056734478-pct01082
    ,
    Figure 112017056734478-pct01083
    ,
    Figure 112017056734478-pct01084
    ,
    Figure 112017056734478-pct01085
    ,
    Figure 112017056734478-pct01086
    ,
    Figure 112017056734478-pct01087
    ,
    Figure 112017056734478-pct01088
    ,
    Figure 112017056734478-pct01089
    ,
    Figure 112017056734478-pct01090
    ,
    Figure 112017056734478-pct01091
    ,
    Figure 112017056734478-pct01092
    ,
    Figure 112017056734478-pct01093
    ,
    Figure 112017056734478-pct01094
    ,
    Figure 112017056734478-pct01095
    ,
    Figure 112017056734478-pct01096
    ,
    Figure 112017056734478-pct01097
    ,
    Figure 112017056734478-pct01098
    ,
    Figure 112017056734478-pct01099
    ,
    Figure 112017056734478-pct01100
    ,
    Figure 112017056734478-pct01101
    ,
    Figure 112017056734478-pct01102
    ,
    Figure 112017056734478-pct01103
    ,
    Figure 112017056734478-pct01104
    ,
    Figure 112017056734478-pct01105
    ,
    Figure 112017056734478-pct01106
    ,
    Figure 112017056734478-pct01107
    ,
    Figure 112017056734478-pct01108
    ,
    Figure 112017056734478-pct01109
    ,
    Figure 112017056734478-pct01110
    ,
    Figure 112017056734478-pct01111
    ,
    Figure 112017056734478-pct01112
    ,
    Figure 112017056734478-pct01113
    ,
    Figure 112017056734478-pct01114
    ,
    Figure 112017056734478-pct01115
    ,
    Figure 112017056734478-pct01116
    ,
    Figure 112017056734478-pct01117
    ,
    Figure 112017056734478-pct01118
    ,
    Figure 112017056734478-pct01119
    ,
    Figure 112017056734478-pct01120
    ,
    Figure 112017056734478-pct01121
    ,
    Figure 112017056734478-pct01122
    ,
    Figure 112017056734478-pct01123
    ,
    Figure 112017056734478-pct01124
    ,
    Figure 112017056734478-pct01125
    ,
    Figure 112017056734478-pct01126
    ,
    Figure 112017056734478-pct01127
    ,
    Figure 112017056734478-pct01128
    ,
    Figure 112017056734478-pct01129
    ,
    Figure 112017056734478-pct01130
    ,
    Figure 112017056734478-pct01131
    ,
    Figure 112017056734478-pct01132
    ,
    Figure 112017056734478-pct01133
    ,
    Figure 112017056734478-pct01134
    ,
    Figure 112017056734478-pct01135
    ,
    Figure 112017056734478-pct01136
    ,
    Figure 112017056734478-pct01137
    ,
    Figure 112017056734478-pct01142
    ,
    Figure 112017056734478-pct01143
    ,
    Figure 112017056734478-pct01144
    ,
    Figure 112017056734478-pct01145
    , 및
    Figure 112017056734478-pct01146
    .
  42. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112017056734478-pct01147
    ,
    Figure 112017056734478-pct01148
    ,
    Figure 112017056734478-pct01149
    ,
    Figure 112017056734478-pct01150
    ,
    Figure 112017056734478-pct01151
    ,
    Figure 112017056734478-pct01152
    ,
    Figure 112017056734478-pct01153
    ,
    Figure 112017056734478-pct01154
    ,
    Figure 112017056734478-pct01155
    ,
    Figure 112017056734478-pct01156
    ,
    Figure 112017056734478-pct01157
    ,
    Figure 112017056734478-pct01158
    ,
    Figure 112017056734478-pct01159
    ,
    Figure 112017056734478-pct01160
    ,
    Figure 112017056734478-pct01161
    ,
    Figure 112017056734478-pct01162
    ,
    Figure 112017056734478-pct01163
    ,
    Figure 112017056734478-pct01164
    ,
    Figure 112017056734478-pct01165
    ,
    Figure 112017056734478-pct01166
    ,
    Figure 112017056734478-pct01167
    ,
    Figure 112017056734478-pct01168
    ,
    Figure 112017056734478-pct01169
    ,
    Figure 112017056734478-pct01170
    ,
    Figure 112017056734478-pct01171
    ,
    Figure 112017056734478-pct01172
    ,
    Figure 112017056734478-pct01173
    ,
    Figure 112017056734478-pct01174
    ,
    Figure 112017056734478-pct01175
    ,
    Figure 112017056734478-pct01176
    ,
    Figure 112017056734478-pct01177
    ,
    Figure 112017056734478-pct01178
    ,
    Figure 112017056734478-pct01179
    ,
    Figure 112017056734478-pct01180
    ,
    Figure 112017056734478-pct01181
    ,
    Figure 112017056734478-pct01182
    ,
    Figure 112017056734478-pct01183
    ,
    Figure 112017056734478-pct01184
    ,
    Figure 112017056734478-pct01185
    ,
    Figure 112017056734478-pct01186
    ,
    Figure 112017056734478-pct01187
    ,
    Figure 112017056734478-pct01188
    ,
    Figure 112017056734478-pct01189
    ,
    Figure 112017056734478-pct01190
    ,
    Figure 112017056734478-pct01191
    ,
    Figure 112017056734478-pct01192
    ,
    Figure 112017056734478-pct01193
    ,
    Figure 112017056734478-pct01194
    ,
    Figure 112017056734478-pct01195
    ,
    Figure 112017056734478-pct01196
    ,
    Figure 112017056734478-pct01197
    ,
    Figure 112017056734478-pct01198
    ,
    Figure 112017056734478-pct01199
    ,
    Figure 112017056734478-pct01200
    ,
    Figure 112017056734478-pct01201
    ,
    Figure 112017056734478-pct01202
    ,
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  65. 제19항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 암은 조혈계, 면역계, 내분비계, 폐기관계, 소화계, 근골격계, 생식계, 중추신경계, 또는 비뇨계의 암인, 약학적 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 암이 골수조직, 림프조직, 췌조직, 갑상선조직, 폐조직, 결장조직, 직장조직, 항문조직, 간조직, 피부, 뼈, 난소조직, 자궁조직, 자궁경부조직, 유방, 전립선, 고환조직, 뇌, 뇌줄기, 뇌막조직, 신장 또는 방광의 암인, 약학적 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 암은 유방암, 결장암, 다발 골수종, 전립선암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 백혈병, 혈액암, 신장세포암, 신장암, 악성흑색종, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 뇌암, 두경부암, 방광암, 갑상선암, 난소암, 자궁경부암, 또는 골수형성이상증후군인, 약학적 조성물.
  69. 제19항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 알츠하이머병의 치료용 약학적 조성물.
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  74. 제19항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 염증 또는 신경퇴행의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
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  76. 제19항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 저혈당증, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
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