BR112012015248B1 - Composto - Google Patents

Abstract

composto, composição farmacêutica, método para inibir atividade de ckl, método para inibir atividade de ck2 e uso de um composto ou uma composição farmacêutica. são apresentados compostos, composições farmacêuticas contendo aqueles compostos, e usos dos compostos e composições como moduladores de caseina quinase 1 (por exemplo, ckly), caseina quinase 2 (ck2), pim 1, pim2, pim3, a via tgfnß, a via wnt, a via jak/stat, e/ou a via mtor. também são apresentados os usos para o tratamento ou prevenção de uma variedade de indicações terapêuticas devido a, pelo menos em parte, atividade fisiológica aberrante de caseina quinase 1 (por exemplo, ckly), caseina quinase 2 (ck2), pim 1, pim2, pim3, a via tgfí3, a via wnt, a via jak/stat, e/ou a via mtor.

Description

Fundamentos da invenção

[0001] Caseina quinase 1 (CK1) é uma família de serina/treonina quinases evolutivamente conservadas incluindo sete membros conhecidos em vertebrados (CK1α, -β, -y1, -y2, - Y3, -δ e -ε) . Os CK1s contém um típico domínio quinase seguido por uma região de cauda C-terminal, que implica na regulagem da localização de CK, seletividade de substrato e atividade de quinase. Descobriu-se que as proteinas Myriad a ser fosforiladas por CK1s, que estão involvidas emu ma aplma variedade de funções celulares incluindo o tráfego vesicular, repparo de danos ao DNA, progressão de ciclo de célula, citoquinese e ritmos circadianos (revisadpor Gross e Anderson (1998); Vielhaber e Virshup (2001); Knippschild et al. (2005)). Além disso, Membros da família CK1 (-α, -δ/ε e -y) modulam as atividades das principais vias de sinalização (por exemplo, Wnt e Shh) através de diversos mecanismos (Peters et al., 1999; Liu et al., 2002; Price e Kalderon, 2002; Davidson et al., 2005; Zeng et al., 2005 e reviewed by Price (2006)).

[0002] Nos mamíferos, sete isoformas de CK1, chamadas CK1α, β, Y1-3, δ e ε, e several variantes de spliceforam descritos. Todos eles contêm um domínio quinase altamente conservado, um pequeno domínio N-terminal de 6 a 76 aminoácidos e domínio C-terminal altamente variável de 24 a mais do que 200 aminoácidos. A atividade constitutive de fosfotransferase de isoformas de CK1 é estritamente controlada por diversos mecanismos. Por exemplo, como isoforms CK1δ relacionadas e ε, que compartilham 98% de identidade no nível de aminoácido no seu domínio catalítico, sao regulados por autofosforilação, defosforilação e clivagem proteolítica. Membros da família CK1 são encontrados no núcleo, no citoplasma e na membrana do plasma. Ao fosforilar muitos substrates diferentes compreendendo tanto uma sequência de consenso canonica ou não-canonica modulando a atividade das proteinas reguladoras chave involvidas em muitos processos celulares tal como diferenciação celular, proliferação celular, apoptose, ritmo circadiano, segregação de cromossomo, e transporte vesicular.

[0003] A familia Pim quinase contém três isoformas, Pim-1, Pim-2 e Pim-3, e emergiu recentemente como lavos de interesse na oncologia e regulagem imunológica. Os estudos progresso identificaram uma função para estas proteínas na sobrevivência celular e proliferação tanto funcionalmente e mecanicamente, e a superexpressão foi observada em um número de cânceres humanos e estados inflamatórios.

[0004] Pim quinases suprimem apoptose e regulam a progressção do ciclo celular. Elevados níveis de Pim quinases foram relatados em tumores sólidos tais como câncer de próstata e câncer pancreático. Pim-1 foi inicialmente descoberto em leucemia murina e diversos estudos independentes mostraram esta quinase sendo regulada para cima em câncer de próstata humano. Pim-1, 2 e 3 compoem uma família distinta e altamente homologa de serina/treonina quinases que pertencem à família de proteina quinase- relacionada (CAMK) dependente de calmodulina. Além das três proteínas de genes codificados, variantes translationais também foram relatados para Pim-1 e 2 resultando da utilização de códons iniciais alternativos. O nome Pim se refere a original identificação do gene Pim-1 como um frequente local de inserção proviral em limfomas célula T de leucemia murina Moloney vírus-induzido e o gene codificando Pim-2 foi subsequentemente descoberto tendo similar suscetibilidade. Pim-3, originalmente designado quinase induzida por despolarização (KID)-1, foi mais tarde renomeada devido a alta similaridade de sequencia com Pim-1 (71% de identidade no nível do aminoácido). Considerando todas as três isoformas, as proteínas Pim são amplamente expressadas com altos níveis no tecido hematopoiético e são aberrantemente expressas em uma variedade de malignidades humanas. Pim quinases regulam positivamente a sobrevivência e proliferação celular, peremitindo oportunidades terapêuticas na oncologia. As Pim proteinas quinases são frequentemente super expressas no câncer de próstata e certas formas de leucemia e linfoma.

[0005] Uma função para Pim quinases na regulagem imunológica também foi observada. Pim-2 foi relatada como tendo níveis aprimorados de expressão de uma variedade de estados inflamatórios e pode funcionar como um regulador positivo de interleukin-6 (IL-6), por onde a superexpressão de quinase aumenta os níveis IL-6 induzidos por estímulo. Pim-1 e 2 também forma implicados no crescimento e sobrevivência de Célula T induzida por citoquina. Comparando a sensibilidade de células T de Pim-1-/-Pim-2-/- camundongo a camundongo tipo selvagem após tratamento com o imunossupressor rapamicina, foi descoberto que a ativação da Célula T foi significantemente impedida pela deficiencia de Pim-1/Pim-2, sugerindo que Pim quinases promovem o crescimento e sobrevivência de linfócitos através de PI3K/AKT (PKB, proteína quinase B)/alvo mamífero de rapamicina de via independente (mTOR)-. Outras funções paralelas mas independentes e especificidade de substratos sobrepostos para proteínas nessas vias foram relatadas assim como, incluindo a regulagem positiva de transcrição de genes responsivos de fator nuclear kappa-B (NF-KB)-, que possui implicações tanto na inflamação quanto na oncologia. Portanto, Pim quinases são alvos atrativos para ambas áreas terapeuticas. Além disso, Pim quinases foram relatadas tendo uma importate função na proteção do cassete de ligação de ATP (ABC) P-glicoproteina transportadora (Pgp; ABCB1) de degradação proteolítica e proteassomal. Pgp é conhecido por mediar efluxo de droga e tais como, inibidores de Pim quinases podem fornecem uma nova abordagem para liquidar a resistência à droga.

Sumário de invenção

[0006] Um aspecto da presente invenção se relaciona com compostos que inibem caseina quinase 1 e/ou caseina quinase 2 e/ou a PIM quinase. Por eemplo, uma modalidade se relaciona com um composto da fórmula 1:

20 R

[0007] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência:

[0008] W e X são independentemente oxigênio ou enxofre;

[0009] Z1, Z2 e Z3 são independentemente C-R20 ou N, desde que pelo menos um de Z1 e Z2 é N;

[0010] R1 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), e -[C(R4)2]p-R5;

[0011] R2 e R3são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -P (O)(OR6)(OR7); ou R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0012] R4é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclilalquil, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquil, e alcoxialquil;

[0013] R5é selecionado dentre o grupo consistindo de aril,heteroaril,heterociclil, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C( O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)( R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) e -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);

[0014] R6 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0015] R7 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0016] R8 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0017] R9 é selecionado dentre o grupo consistindo dehidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel heterocíclico;

[0018] R20é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, halo, haloalquil, trifluormetil, fluoralquil, perfluoralquil, tio, ciano, hidroxi, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi, carboxil, alcoxicarbonil, acil, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonil, sulfoxido, sulfonamido, sulfamoil, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, O-[C(R4)2] P-R5, pp NR14-[C(R4)2]p-R5 e SR16;

[0019] R14 e R15são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), e -P(O)(OR6)(OR7); ou R14 e R15são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0020] R16é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, e -C(O)N(R6)(R7); e

[0021] p é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;

[0022] em que qualquer um dos supracitados alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[0023] Uma modalidade se relaciona com um composto da fórmula 2:

[0024] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência:

[0025] R1é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), e -[C(R4)2]p-R5;

[0026] R2 e R3são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R)-P(O )(OR6)(OR7); ou R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0027] R4é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclilalquil, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquil, e alcoxialquil;

[0028] R5é selecionado dentre o grupo consistindo de aril,heteroaril,heterociclil, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8) Q Q Q Q Q Q Q Q 9 8 9 89 8 9 8 C(O)OR, -N(R)SO2(R), -CON(R)(R), -OC(O)N(R)-(R), -SO2N(R )(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8 8 8 8 89 89 , -S(O)2R, -OR, -COR, -OP(O)(OR)(OR), -P(O)(OR)(OR) e -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);

[0029] R6é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0030] R7é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R6 e R7são unidos para formar um anel heterocíclico;

[0031] R8é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0032] R9é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R9são unidos para formar um anel heterocíclico;

[0033] R20é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, halo, haloalquil, trifluormetil, fluoralquil, perfluoralquil, tio, ciano, hidroxil, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi, carboxil, alcoxicarbonil, acil, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonil, sulfoxido, sulfonamido, sulfamoil, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16, e SR16; p

[0034] R14 e R15são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), e -P(O)(OR6)(OR7); ou R14 e R15são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0035] R16é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, e -C(O)N(R6)(R7); e

[0036] p é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;

[0037] em que qualquer um dos supracitados alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[0038] Um aspecto da invenção se relaciona com um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo consistindo de:

invenção Um aspecto se da

[0039] relaciona com um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado do grupo consistindo de:

[0040] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que composto é um inibidor de CK1, CK1y1,CK1Y2, ou CK1Y3- Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 5000 nM para CK1, CK1y1, CK1Y2, ou CK1Y3- Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 1000 nM para CK1, CK1Y1,CK1Y2, ou CK1Y3- Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 500 nM para CK1, CK1Y1,CK1Y2, ou CK1Y3.

[0041] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que composto é um inibidor de CK2. Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 5000 nM para CK2. Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 1000 nM para CK2. Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 500 nM para CK2.

[0042] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que composto é um inibidor de PIM1, PIM2, ou PIM3. Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 5000 nM para PIM1, PIM2, ou PIM3. Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 1000 nM para PIM1, PIM2, ou PIM3. Em modalidade o composto possui um IC50 de menos do que 500 nM para PIM1, PIM2, ou PIM3.

[0043] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que composto é um inibidor da via Wnt.

[0044] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que composto é um inibidor da via TGFβ.

[0045] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que composto é um inibidor da via JAK/STAT.

[0046] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que composto é um inibidor da via mTOR.

[0047] Uma modalidade se relaciona com qualquer um dos compostos supracitados, em que o composto é um modulador de Degradação de Pgp, efluxo de droga, ou resistência à droga.

[0048] Uma modalidade se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma ou combinação dos compostos supracitados, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0049] Outra modalidade se relaciona com Método para inibir atividade de CK1, compreendendo o contato com CK1, CK1Y,CK1y2, ou CK1Y3 com qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0050] Outra modalidade se relaciona com Método para inibir atividade de CK2, compreendendo o contato com CK2 com qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0051] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento ou prevenção de uma condição associada com atividade aberrante de CK1, CK1y, CK1y, ou CK1Y3, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0052] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento ou prevenção de uma condição associada com atividade aberrante de CK2, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0053] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento de câncer, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas. Em uma modalidade o câncer é um câncer de um sistema selecionado do grupo consistindo do sistema hematopoiético, sistema imunológico, sistema endócrino, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal, sistema muscular-esqueleto, sistema reprodutor, sistema nervoso central, e sistema urológico. Em uma modalidade o câncer está localizado nos tecidos mielóides do mamífero, tecidos linfóides, tecidos pancreáticos, tecidos de tireóide, tecidos pulmonares, tecidos do cólon, tecidos do reto, tecidos do ânus, tecidos do fígado, pele, osso, tecidos do ovário, tecidos do útero, tecidos cervicais, seios, próstata, tecidos dos testículos, cérebro, tronco cerebral, tecidos das meninges, rins ou bexiga. Em uma modalidade o câncer é selecionado dentre o grupo consistindo de câncer de mama, câncer de cólon, mieloma múltiplo, câncer de próstata, Linfoma de Hodgkin, Linfoma não-Hodgkin, leucemia, malignidade hematológica, carcinoma de célula renal, câncer renal, melanoma maligno, câncer pancreático, câncer de pulmão, carcinoma coloretal, câncer cerebral, câncer na cabeça e pescoço, câncer na bexiga, câncer na tireóide, câncer no ovário, câncer cervical, e síndrome mielodisplástica.

[0054] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento de leucemia ou outras malignidades hematológicas, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0055] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento da Doença de Alzheimer, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0056] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento de uma doença depentende de Wnt, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0057] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento de uma doença depentende de TGFβ, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0058] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento de uma doença depentende de JAK/STAT, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0059] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento de uma doença depentende de mTOR, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0060] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento ou prevenção se inflamação, doenças inflamatórias (por exemplo, osteoartrite e artrite reumatóide), condições neurológicas (por exemplo, Doença de Alzheimer) e neurodegeneração, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0061] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento ou prevenção de doenças e condições relacionadas com ossos, incluindo osteoporose e formação do osso, ou facilitando a restauração do osso, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0062] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento ou prevenção de hipoglicemia, síndrome metabólica e diabetes, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0063] Outra modalidade se relaciona com um método de influenciar apoptose (por exemplo, aumentando a taxa de apoptose em células câncerígenas), compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0064] Outra modalidade se relaciona com um método de tratamento ou prevenção de desenvolvimento de embrião aberrante, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0065] Outra modalidade se relaciona com Método para inibir atividade de PIM, compreendendo o contato com PIM1, PIM2 ou PIM3 com qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0066] Outra modalidade se relaciona com um método para tratamento ou prevenção de uma condição associada com atividade aberrante de PIM, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0067] Outra modalidade se relaciona com um método de modulação da atividade de Degradação de Pgp e/ou efluxo de droga, compreendendo o contato com uma célula com qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0068] Outra modalidade se relaciona com um método para tratamento de uma malignidade com base na modulação de Pgp, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas.

[0069] Outra modalidade se relaciona com um método para tratamento de uma malignidade com base na modulação de Pgp, compreendendo administração para um mamífero com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de qualquer um dos compostos supracitados ou composições farmacêuticas, em conjunto com outra droga, composto, ou material, para eliminar a resistencia à droga, composto, ou material.

Breve descrição das figuras

[0070] A Figura 1 demonstra a atividade relativa de CK1y1(h) como uma função da concentração do composto 4981;

[0071] A Figura 2 demonstra a atividade relativa de CK1Y2(h) como uma função da concentração do composto 4981;

[0072] A Figura 3 demonstra a atividade relativa de CK1Y3(h) como uma função da concentração do composto 4981;

[0073] A Figura 4 demonstra a atividade relativa de CK1δ(h) como uma função da concentração do composto 4981;

[0074] A Figura 5 demonstra a atividade relativa de CK1Dy) como uma função da concentração do composto 4981;

[0075] A Figura 6 demonstra a atividade relativa de CK1Y1 (h) como uma função da concentração do composto 4993;

[0076] A Figura 7 demonstra a atividade relativa de CK1Y2 (h) como uma função da concentração do composto 4993;

[0077] A Figura 8 demonstra a atividade relativa de CK1Y3 (h) como uma função da concentração do composto 4993;

[0078] A Figura 9 demonstra a atividade relativa de CK1δ(h) como uma função da concentração do composto 4993;

[0079] A Figura 10 demonstra a atividade relativa de CK1Dy) como uma função da concentração do composto 4993;

[0080] A Figura 11 demonstra a atividade relativa de CK1y1 (h) como uma função da concentração do composto 4991;

[0081] A Figura 12 demonstra a atividade relativa de CK1Y2 (h) como uma função da concentração do composto 4991;

[0082] A Figura 13 demonstra a atividade relativa de CK1Y3 (h) como uma função da concentração do composto 4991;

[0083] A Figura 14 demonstra a atividade relativa de CK1δ(h) como uma função da concentração do composto 4991;

[0084] A Figura 15 demonstra a atividade relativa de CK1Dy) como uma função da concentração do composto 4991;

[0085] A Figura 16 demonstra a atividade relativa de CK1Y1 (h) como uma função da concentração do composto 4999;

[0086] A Figura 17 demonstra a atividade relativa de CK1Y2 (h) como uma função da concentração do composto 4999;

[0087] A Figura 18 demonstra a atividade relativa de CK1Y3 (h) como uma função da concentração do composto 4999;

[0088] A Figura 19 demonstra a atividade relativa de CK1δ(h) como uma função da concentração do composto 4999;

[0089] A Figura 20 demonstra a atividade relativa de CK1Dy) como uma função da concentração do composto 4999;

[0090] A Figura 21 demonstra a atividade relativa de CK1Y1 (h) como uma função da concentração do composto 4985;

[0091] A Figura 22 demonstra a atividade relativa de CK1Y2 (h) como uma função da concentração do composto 4985;

[0092] A Figura 23 demonstra a atividade relativa de CK1Y3 (h) como uma função da concentração do composto 4985;

[0093] A Figura 24 demonstra a atividade relativa de CK1δ(h) como uma função da concentração do composto 4985;

[0094] A Figura 25 demonstra a atividade relativa de CK1Dy) como uma função da concentração do composto 4985;

[0095] A Figura 26 demonstra a atividade relativa de CK1y1 (h) como uma função da concentração do composto 4992;

[0096] CK1Y2 (h) A como Figura 27 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 4992; de

[0097] CK1Y3 (h) A como Figura 28 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 4992; de

[0098] CK1δ(h) A como Figura 29 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 4992; de

[0099] A Figura 30 demonstra a atividade relativa CK1Dy) como uma função da concentração do composto 4992; de

[0100] CK1Y1 (h) A como Figura 31 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 4996; de

[0101] CK1Y2 (h) A como Figura 32 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 4996; de

[0102] CK1Y3 (h) A como Figura 33 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 4996; de

[0103] CK1δ(h) A como Figura 34 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 4996; de

[0104] A Figura 35 demonstra a atividade relativa CK1Dy) como uma função da concentração do composto 4996; de

[0105] CK1Y1 (h) A como Figura 36 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 5000; de

[0106] CK1Y2 (h) A como Figura 37 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 5000; de

[0107] CK1Y3 (h) A como Figura 38 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 5000; de

[0108] CK1δ(h) A como Figura 39 uma função demonstra a atividade relativa da concentração do composto 5000; de

[0109] A Figura 40 demonstra a atividade relativa CK1(y) como uma função da concentração do composto 5000; de

[0110] A Figura 41 demonstra a curva em resposta à dose e EC50 de Gemcitabina contra células PC-3, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0111] A Figura 42 demonstra a curva em resposta à dose e EC50 de Gemcitabina contra células OVCAR-3, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0112] A Figura 43 demonstra a curva em resposta à dose e EC50 de Gemcitabina contra células LNCaP, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0113] A Figura 44 demonstra a curva em resposta à dose e EC50 de Gemcitabina contra células Jurka T, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0114] A Figura 45 demonstra a curva em resposta à dose e EC50 de Gemcitabina contra células MDA-MB-468, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0115] A Figura 46 demonstra a curva em resposta à dose e IC50 de Gemcitabina contra células HCT116, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0116] A Figura 47 demonstra a curva em resposta à dose e IC50 de Gemcitabina contra células A549, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0117] A Figura 48 demonstra a curva em resposta à dose e IC50 de Gemcitabina contra células DU145, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0118] A Figura 49 demonstra a curva em resposta à dose e IC50 de sorafenib contra Células HC1954, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0119] A Figura 50 demonstra a curva em resposta à dose e EC50 de sorafenib contra Células Caco-2, cujos dados serviram como um controle experimental;

[0120] A Figura 51 demonstra a curva em resposta à dose e IC50 do composto 4991 contra células OVCAR-3 comparado com cisplatina;

[0121] A Figura 52 demonstra a curva em resposta à dose e IC50 do composto 4991 contra Células OVCAR-8 comparado com cisplatina; e

[0122] A Figura 53 demonstra a curva em resposta à dose e IC50 do composto 4991 contra células SK-OV-3 comparado com cisplatina.

Descrição detalhada da invenção Definições

[0123] As definições dos termos usados no presente são destinadas a incorporar as definições do estado da técnica reconhecidas para cada termo nos campos químico e farmacêutico. Onde forem apropriadas, as ilustration serão fornecidas. As definiçõesorme estes são usados ao longo desta especificação, a não ser que de outra forma limitado em casos específicos, tanto individualmente ou como parte de um grupo maior.

[0124] Onde a estereoquímica não for especificamente indicada, todos os estereoisômeros dos compostos da invenção estão incluídos no escopo da invenção, como compostos puros bem como misturas dos mesmos. A menos que indicado de outra forma, os individuais enantiômeros, diastereômeros, isômeros geometricos, e combinações dos mesmos estão todos englobados pela presente invenção. As formas polimórficas cristalinas e solvatos também são englobados pelo escopo dessa invenção.

[0125] Como usado no presente documento, o termo "isolado" em conexão com um composto da presente invenção significa que o composto não está em uma célula ou organismo e o composto é separado de algum ou todos os componentes que tipicamente acompanham na natureza.

[0126] Como usado no presente documento, o termo "puro" em conexão com uma amostra isolada de um composto da presente invenção significa que a amostra isolada contem pelo menos 60% por peso do composto. Preferencialmente, a amostra isolada contem pelo menos 70% por peso do composto. Mais preferencialmente, a amostra isolada contem pelo menos 80% por peso do composto. Ainda mais preferencialmente, a amostra isolada contem pelo menos 90% por peso do composto. Mais preferencialmente, a amostra isolada contem pelo menos 95% por peso do composto. A pureza de uma amostra isolada de um composto da presente invenção pode ser avalida por vários métodos, ou uma combinação deles; por exemplo, cromatografia de camada fina, preparativa ou flash, espectometria de massa, HPLC, análise RMN, e semelhantes.

[0127] O termo “heteroátomo” é reconhecido na técnica e se refere a um átomo de qualquer elemento que não seja carbono ou hidrogênio. Ilustrativos heteroátomos incluem bóro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio.

[0128] O termo “alquil” é reconhecido na técnica, e inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquil de cadeia simples, grupos alquil de cadeia ramificada, grupos cicloalquil (alicíclico), grupos cicloalquil alquil substituído, e grupos alquil cicloalquil substituído. Em certas modalidades, alquil de cadeia simples ou cadeia ramificada possui cerca de 30 ou menos átomos de carbono na sua estrutura principal (por exemplo, C1-C30 para cadeia simples , C3-C30 para cadeia ramificada), e alternativamente, cerca de 20 ou menos. Da mesma forma, cicloalquilas possuem desde cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono na sua estrutura de anel, e alternativamente cerca de 5, 6 ou 7 carbonos na sua estrutura de anel.

[0129] A menos que o numero de carbonos seja especificado de outra forma, “alquil inferior” se refere a um grupo alquil, como definido acima, mas tendo de um a cerca de dez carbonos, alternativamente desde um a cerca de seis átomos de carbono na sua estrutura estrutura principal. Da mesma forma, “alquenil inferior” e “alquinil inferior” possuem comprimentos de cadeis similares.

[0130] O termo “aralquil” é reconhecido na técnica e se refere a um grupo alquil substituído com um grupo aril (por exemplo, um grupo aromatico ou heteroaromatico).

[0131] Os termos “alquenil” e “alquinil” são reconhecidos na técnica e se referem aos grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição pelas alquilas descritas acima, mas que contém pelo menos uma ligação dupla ou tripla respectivamente.

[0132] O termo “aril” é reconhecido na técnica se refere a grupos aromáticos de anel simples de 5-, 6- e 7-membros que podem incluir desde zero a quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, naftaleno, antraceno, pireno, pirrolo, furan, tiofeno, imidazole, oxazole, tiazole, triazole, pirazole, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes. Aqueles grupos aril tendo heteroátomos na estrutura de anel também pode ser referido como “aril heterociclos” ou “heteroaromaticos”. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições de anéis com tais substituíntes como descrito acima, por exemplo, halogênio, azida, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclil, frações aromaticas ou heteroaromaticas, -CF3, -CN, ou semelhantes. O termo “aril” também inclui sistemas de anéis policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns para dois anéis unidos (os anéis são “anéis fundidos”) em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas.

[0133] Os termos orto, meta e parasão reconhecidos na técnica e se referem a 1,2-, 1,3- e 1,4-dibenzenos substituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2- dimetilbenzeno e orto-dimetilbenzeno são sinônimos.

[0134] Os termos “heterociclilas”, “heteroarilas”, ou “grupo heterocíclico” são reconhecidos na técnica e se referem a estruturas de anéis de 3 a cerca de 10 membros, alternativamente anéis com 3- a cerca de 7- membros, cujas estruturas de anéis incluem de um a quatro heteroátomos. Heterociclos também podem ser policiclos. Grupos heterociclila incluem, por exemplo, tiofeno, tiantreno, furan, piran, isobenzofuran, cromeno, xanteno, fenoxanteno, pirrolo, imidazole, pirazole, isotiazole, isoxazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolizine, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazole, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantroline, fenazine, fenarsazine, fenotiazine, piperonil, furazan, fenoxazine, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazole, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactams tal como azetidinonas e pirrolidinonas, sultams, sultonas, e semelhantes. The anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições com tais substituíntes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, cetona, aldeído, éster, heterociclila, uma fração aromatica ou heteroaromatica, -CF3, -CN, ou semelhantes.

[0135] O termo “opcionalmente substituído” se refere a um grupo químico, tal como alquil, cicloalquil aril, e semelhantes, em que um ou mais hidrogênio pode ser substituído um substituínte como descrito no presente, incluindo mas não limitado a halogênio, azida, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclil, frações aromaticas ou heteroaromaticas, -CF3, -CN, ou semelhantes.

[0136] Os termos “policiclil” ou “grupo policíclico” são reconhecidos na técnica e se referem a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns para dois anéis unidos, por exemplo, os anéis são “anéis fundidos”. Anéis unidos através de átomos não adjacentes são chamados anéis com “pontes”. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituíntes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, cetona, aldeído, éster, a heterociclil, uma fração aromatica ou heteroaromatica, -CF3, -CN, ou semelhantes.

[0137] O termo “carbociclo” é reconhecido na técnica e se refere a um anel aromático ou não aromático em que cada átomo do anel é carbono.

[0138] O termo “nitro” é reconhecido na técnica e se refere a -NO2; o termo “halogênio” é reconhecido na técnica e se refere a -F, -Cl, -Br ou -I; o termo “sulfhidril” é reconhecido na técnica e se refere a -SH; o termo “hidroxil” significa -OH; e o termo “sulfonil” é reconhecido na técnica e se refere a -SO2-. “Haleto” designa o anion correspondente dos halogênios, e “pseudohaleto” possui a definição estabelecida em 560 de Advanced Inorganic Chemistry de Cotton e Wilkinson.

[0139] Os termos “amina” e “amino” são reconhecidos na técnica e se referem a ambas as aminas substituídas e não substituídas, por exemplo, uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R50, R51 e R52 cada um independentemente representam um hidrogênio, um alquil, um alquenil, -(CH2)m-R61, ou R50 e R51, juntamente com o átomo N ao qual estão anexados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; R61 representa um aril, um cicloalquil, um cicloalquenil, um heterociclo ou um policiclo; e m é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em outras modalidades, R50 e R51 (e opcionalmente R52) cada um independentemente representa um hidrogênio, um alquil, um alquenil, ou -(CH2)m- R61. Portanto, o termo “alquilamina” inclui um grupo amina, como definido acima, tendo um alquil substituído ou não substituído anexado nele, isto é, pelo menos um de R50 e R51 é um grupo alquil.

[0140] O termo “acilamino” é reconhecido na técnica e se refere a uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R50 é como definido acima, e R54 representa um hidrogênio, um alquil, um alquenil ou -(CH2)m-R61, onde m e R61 são como definidos acima.

[0141] O termo “amido” é reconhecido na técnica como um amino-substituído carbonil e inclui uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R50 e R51 são como definidos acima. Certas modalidades da amida na presente invenção não incluirá imidas que podem ser instáveis.

[0142] O termo “alquiltio” se refere a um grupo alquil, como definido acima, tendo um radical enxofre anexado nele. Em certas modalidades, a fração “alquiltio” é representada por um de -S-alquil, -S-alquenil, -S-alquinil, e -S-(CH2)m- R61, em que m e R61 são definidos acima. Representativos grupos alquiltio incluem metiltio, etil tio, e semelhantes.

[0143] O termo “carboxil” é reconhecido na técnica e inclui tais frações como pode ser representado pela fórmula geral:

em que X50 é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e R55 e R56 representa um hidrogênio, um alquil, um alquenil, -(CH2)m-R61or um sal farmaceuticamente aceitável, R56 representa um hidrogênio, um alquil, um alquenil ou - (CH2)m-R61, onde m e R61 são definidos acima. Onde X50 é um oxigênio e R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmula representa um “éster”. Onde X50 é um oxigênio, e R55 é como definido acima, a fração é referida aqui como um grupo carboxílico, e particularmente quando R55 é um hidrogênio, a fórmula representa um “ácido carboxílico”. Onde X50 é um oxigênio, e R56 é hidrogênio, a fórmula representa um “formato”. Em geral, onde o átomo de oxigênio da fórmula acima é substituído por enxofre, a fórmula representa um grupo “tiolcarbonil”. Onde X50 é um enxofre e R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmula representa um “tiolester.” Onde X50 é um enxofre e R55 é hidrogênio, a fórmula representa um “tiolácido carboxílico.” Onde X50 é um enxofre e R56 é hidrogênio, a fórmula representa um “tiolformato.” Por outro lado, onde X50 é uma ligação, e R55 não é hidrogênio, a fórmula acima representa umgrupo “cetona”. Onde X50 é uma ligação, e R55 é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo “aldeído”.

[0144] O termo "carbamoil" se refere a -O(C=O)NRR', onde R e R'são independentemente H, grupos alifáticos, grupos aril ou grupos heteroaril.

[0145] O termo "oxo" se refere a um carbonil oxigênio (=O).

[0146] Os termos “oximo” e “oximo éter” são reconhecidos na técnica e se referem a frações que podem ser representadas pela fórmula geral:

em que R75 é hidrogênio, alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, ou -(CH2)m-R61. A fração é um “oximo” quando R é H; e isso é um “oximo éter” quando R é alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, ou - (CH2)m-R61.

[0147] Os termos “alcoxil” ou “alcoxi” são reconhecidos na técnica e se referem a um grupo alquil, como definido acima, tendo um oxigênio radical anexado nele. Representativos grupos alcoxil incluem metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi e semelhantes. Um “éter” é dois hidrocarbonetos covalentemente ligados por um oxigênio. De acordo com isso, um substituínte de um alquil que rende àquele alquil um éter é ou semelhante a um alcoxil, tal como pode ser representado por um de -O-alquil, -O-alquenil, -O-alquinil, -O--(CH2)m- R61, onde m e R61 estão descritos acima.

[0148] O termo “sulfonato” é reconhecido na técnica e se refere a uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R57 é um par de elétrons, hidrogênio, alquil, cicloalquil, ou aril.

[0149] O termo “sulfato” é reconhecido na técnica e inclui uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R57 é como definido acima.

[0150] O termo “sulfonamido” é reconhecido na técnica e inclui uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R50 e R56 são como definidos acima.

[0151] O termo “sulfamoil” é reconhecido na técnica e se refere a uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R50 e R51 são como definidos acima.

[0152] O termo “sulfonil” é reconhecido na técnica e se refere a uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R58 é um dos seguintes: hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril.

[0153] O termo “sulfoxido” é reconhecido na técnica e se refere a uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:

em que R58 é defined above.

[0154] O termo “fosforil” é reconhecido na técnica e pode em geral ser representado pela fórmula:

em que Q50 representa S ou O, e R59 representa hidrogênio, a alquil inferior ou um aril. Quando usado para substituir, por exemplo, um alquil, o grupo fosforil do fosforilalquil pode ser representado pela fórmula geral:

em que Q50 e R59, cada um independentemente, são definidos acima, e Q51 representa O, S ou N. Quando Q50 é S, a fração fosforil é um “fosforotioato”.

[0155] O termo “fosforamidita” é reconhecido na técnica e pode ser representado nas fórmulas gerais:

em que Q51, R50, R51 e R59 são como definidos acima.

[0156] O termo “fosfonamidita” é reconhecido na técnica e pode ser representado nas fórmulas gerais: em que Q51, R50, R51 e R59 são como definidos acima, e R60 representa um alquil inferior ou um aril.

[0157] Substituições análogas podem ser feitas para grupos alquenil e alquinil para produzir, por exemplo, aminoalquenilas, aminoalquinilas, amidoalquenilas, amidoalquinilas, iminoalquenilas, iminoalquinilas, tioalquenilas, tioalquinilas, carbonil-substituído alquenilas ou alquinilas.

[0158] A definição de cada expressão, por exemplo, alquil, m, n, e semelhantes, quando isso ocorre mais do que uma vez em qualquer estrutura, é compreendida como sendo independente da sua definição em outro lugar na mesma estrutura.

[0159] Os termos triflil, tosil, mesil, e nonaflil são reconhecidos na técnica e se referem a grupos trifluormetanosulfonil, p-toluenesulfonil, mcsulfonil, e nonafluorbutanosulfonil, respectivamente. Os termos triflato, tosilato, mesilato, e nonaflato são reconhecidos na técnica e se referem um trifluormetanosulfonato éster, p- toluenesulfonato éster, metanosulfonato éster, e grupos funcionais nonafluorbutanosulfonato éster e moléculas que contém tais grupos, respectivamente.

[0160] As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, e Ms representam metil, etil, fenil, trifluormetanosulfonil, nonafluorbutanosulfonil, p-toluenesulfonil e metanosulfonil, respectivamente. Uma lista mais abrangente de abreviações utilizadas pelos profissionais químicos orgânicos versados na técnica aparecem na primeira questão de cada volume do Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada em uma tabela chamada “Lista de Abreviações Padrão”.

[0161] Certos compostos contidos nas composições da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisomericas particulares. Além disso, polímeros da presente invenção também podem ser oticamente ativos. A presente invenção contempla todos tais compostos, incluindo isomeros cis- e trans-, isomeros E- e Z-, enantiomeros R- e S-, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, estando dentro do escopo da invenção. Adicionais átomos de carbono assimétricos podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquil. Todos estes isômeros, bem como misturas dos mesmos, asão destinados a serem incluidos nesta invenção.

[0162] Se, por acaso, um particular enantiômero do composto da presente invenção é desejado, este pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomerica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os desejados enantiômeros puros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxil, sais diaestereométricos são formados com uma adequada base ou ácido óticamente ativo, seguido por resolução de diastereômeros portanto formado por cristalização fracional ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e subsequente recuperação dos enantiômeros puros.

[0163] Será compreendido que “substituição” ou “substituído com” inclui a implícita condição que tal substituição é de acordo com a valência permitida do átomo substituído e o substituínte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não se submete espontaneamente a transformação tal como por re-organização, ciclização, eliminação, ou outra reação.

[0164] O termo “substituído” é também contemplado para incluir todos os substituíntes permitidos de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituíntes permitidos incluem substituíntes acíclico e cíclico, ramificado e não ramificado, carbocíclico e heterocíclico, aromatico e não aromatico de compostos orgânicos. Ilustrativos substituíntes incluem, por exemplo, aqueles descritos acima. Os substituíntes permitidos podem ser um ou mais e o mesmo ou diferente para adequados compostos orgânicos. Para finalidades desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituíntes de hidrogênio e/ou quaisquer substituíntes de compostos orgânicos permitidos descritos aqui que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Esta invenção não é será limitada de forma alguma pelos substituíntes permitidos de compostos orgânicos.

[0165] A frase "grupo de proteção"como usado no presente documento significa substituíntes temporários que protegem um grupo reativo funcional de transformações químicas desejadas. Exempolos de tais grupos de proteção incluem esters de ácido carboxílico, silil éteres de álcool, e acetais e cetais e aldeídos e cetonas, respectivamente. Exemplos de grupos protetores de nitrogênio protecting groups incluem um amida (-NRC(=O)R) ou a uretano (-NRC(=O)OR), por exemplo, como: a metil amida (-NHC(=O)CH3); um benziloxi amida (- NHC(=O)OCH2C6H5NHCbz); como t-butoxi amida (- NHC(=O)OC(CH3)3,-NHBoc); um 2-bifenil-2-propoxi amida (- NHC(=O)OC(CH3) 2C6H4C6 H5NHBoc), como um 9-fluorenilmetoxi amida (-NHFmoc), como um 6-nitroveratriloxi amida (-NHNvoc), como um 2-trimetilsililetiloxi amida (-NHTeoc), como um 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NHTroc), como um aliloxi amida (-NHAlloc), como um 2-(fenilsulfonil)etiloxi amida (-NHPsec); ou, em casos adequados (por exemplo, aminas cíclicas), como um radical nitróxido. O campo da química do grupo de proteção foi revisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Formas protegidas dos compostos da invenção estão incluídos dentro do escopo desta invenção.

[0166] O termo "sal farmaceuticamente aceitável"ou “sal” se refere a um sal of um ou mais compostos. Adequados sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos incluem sais de adição ácida, tal como aqueles formados com ácidos minerais tal como ácido hidroclórico e ácido hidrobrômico, e também aqueles formados com ácidos orgânicos tal como ácido maléico. Por exemplo, ácidos comumente usados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tal como bissulfeto de hidrogênio, ácido hidroclórico, hidrobrômico, hidroiodico, sulfurico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenesulfônico, salicílico, tartarico, bitartarico, ascorbico, maleico, besilico, fumarico, gluconico, glucuronico, formico, glutamico, metanosulfônico, etanosulfônico, benzenosulfônico, lactico, oxalico, para-bromofenilsulfônico, carbonico, succinico, citrico, benzoico e acético, e ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis portanto incluem sulfato, pirosulfato, bissulfato, sulfeto, bisulfeto, fosfato, monohidrogêniofosfato, dihidrogêniofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexine-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, terephathalate, sulfonato, xilenesulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanesulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, mandelato e semelhantes.

[0167] Onde os compostos egam uma ou mais porções ácidas, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados por tratamento de uma solução do composto com uma solução de uma base farmaceuticamente aceitável. Bases adequadas para formar sais farmaceuticamente aceitáveis com grupos funcionais ácidos incluem, mas não são limitados a, hidróxidos e carbonatos de metais alcalinos tal como sódio, potássio, e lítio; metal alcalino terroso tal como cálcio e magnésio; e outros metais, tal como alumínio e zinco. Bases adequadas também incluem amônia, e aminas organicas, tal como não substituído ou substituído hidroxi- mono-, di-, ou trialquilaminas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxi- aminas alquil inferior), tal como mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc- butilamina, ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di alquil- N-(hidroxi alquil)-aminas, tal como N,N-dimetil-N-(2- hidroxietil)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D- glucamina; e aminoácidos tal como arginina, lisina, e semelhantes.

[0168] Certos compostos da invenção e seus sais podem existir em mais do que uma forma cristalina (isto é, polimorfo); a presente invenção inclui cada uma das formas cristalina e misturas dos mesmos.

[0169] Certos compostos da invenção e seus sais podem existir na frorma de solvats, por exemplo, hidratos, e a presente invenção inclui cada solvato e misturas dos mesmos.

[0170] Certos compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais, e existir em diferentes formas óticamente ativas. Quando compostos da invenção contém um centro quiral, os compostos existem em duas formas enantioméricas e a presente invenção inclui tanto enantiômeros e misturas de enantiômeros, tal como misturas racemicas dos mesmos. Os enantiômeros podem ser resolvidos por meios conhecidos por uma pessoa versada na; por exemplo, enantiômeros podem ser resolvidos pela formação de sais diaestereoisomericos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; a formação de derivados diaestereoisomericos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia gás-líquida ou líquida; a reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico para enantiômero, por exemplo, por meio de esterificação enzimática; ou cromatografia gás-líquida ou líquida em ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral; adequados suporte quirais incluem (por exemplo, sílica com um ligante quiral ligado) ou na presença de um solvente quiral. Onde o desejado enantiômero é convertido em outra entidade quiral por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional pode ser usada para liberar o desejado enantiômero purificado. Alternativamente, enantiômeros específicos podem ser sintetizados por meio de síntese assimétrica usando reagentes óticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou pela conversão de um enantiômero em outro por meio de transformação assimétrica.

[0171] Quando um composto da invenção contém mais do que um centro quiral ele pode existir em formas diaestereoisomericas. Os compostos diaestereoisomericos podem ser separados por métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica (por exemplo, cromatografia ou cristalização) e os enantiômeros individuais podem ser separados como descrito acima. A presente invenção inclui vários diastereoisômeros de compostos da invenção, e misturas dos mesmos. Compostos da invenção podem existir em diferentes formas tautomericas como diferentes isômeros geométricos, e a presente invenção inclui cada tautomero e/ou isômero geométrico dos compostos da invenção, e misturas dos mesmos. Por exemplo, quaisquer olefinas presentes nos compostos podem existir tanto como os isômeros geométricos E- ou Z- ou uma mistura dos mesmos a menos que declarado de outra maneira. Os compostos da invenção podem existir em forma zwitterionica. A presente invenção inclui cada forma zwitterionica dos compostos da invenção, e misturas dos mesmos.

[0172] Como usado no presente documento o termo "pró- droga" se refere a um agente, que é convertido na droga principal in vivo por meio de alguns processo químicos fisiológicos (por exemplo, a pró-droga onao ser trazida até o pH fisiológico é convertida na desejada forma de droga). Pró-drogas normalmente são úteis porque, em alguns casos elas podem ser mais fáceis de administrar do que a droga principal. Elas podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral enquanto a droga principal não é. A pró- droga também pode ter melhorada solubilidade nas composições farmacológicas em comparação com a droga principal. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga seria um composto da presente invenção em que ele é administrado como um éster (a "pró-droga") para facilitar a transmissão através da membrana celular onde a solubilidade na água não é benéfica, mas então ele é metabolicamente hidrolizado para o ácido carboxílico uma vez dentro da célula onde solubilidade da água é benéfica. Pró-drogas podem ter muitas propriedades úteis. Por exemplo, a pró-droga pode ser mais solúvel em água do que a ultimata droga, dessa forma, facilitando a administração intravenosa da droga. A pró-droga pode também tem um maior nível de biodisponibilidade oral do que a última droga. Após a administração, a pró-droga é clivada enzimaticamente ou quimicamente para distribuir a última droga no sangue ou tecido.

[0173] Exemplos de pró-drogas liberam uma amina de um composto da invenção em que o hidrogênio livre de uma amina ou álcool é substituído por (C1-C6)alcanoiloximetil, 1-((C1- C6)alcanoiloxi)etil, 1-metil-1-((C1-C6)alcanoiloxi)etil, (C1- C6)alcoxicarbonil-oximetil, N-(C1-C6)alcoxicarbonilamino- metil, succinoil, (C1-C6)alcanoil, α-amino(C1-C4)alcanoil, arilactil e α-aminoacil, ou α-aminoacil-α-aminoacil em que tais frações α-aminoacil são independentemente qualquer um de L-aminoácidos de ocorrência natural encontrados nas proteínas, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alquil)2 ou glicosil (o radical resultante da desanexação de hidroxil do hemiacetal de um carboidrato).

[0174] Outros exemplos de pró-drogas mediante clivagem libera um correspondente ácido livre, e tais resíduos hidrolisáveis formadores de éster dos compostos dessa invenção incluem, mas não são limitados a ácido carboxílico substituíntes (por exemplo, -(CH2)C(O)OH ou uma porção que contém um ácido carboxílico) em que o hidrogênio livre é substituído por (C1-C4)alquil, (C2-C12)alcanoiloximetil, (C4- C9)1-(alcanoiloxi)etil, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etil contendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetil contendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etil contendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcoxicarboniloxi)etil contendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometil contendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etil contendo de 4 to 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4-crotonolactonil, gamma- butirolacton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2-C3)alquil (tal como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(C1-C2)alquil, N,N- di(C1-C2)-alquilcarbamoil-(C1-C2)alquil e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquil.

[0175] O termo "objeto" como usado no presente documento, se refere a um animal, tipicamente um mamífero ou um humano, que será ou foi objeto do tratamento, observação, e/ou experimento. Quando o termo é usado em conjunto com administração de um composto ou droga, então o objeto foi o objeto do tratamento, observação, e/ou administração do composto ou droga.

[0176] Os termos “co-administração” e “co-administrando” se refere admitanto a administração concomitante (administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao mesmo tempo) e administração de tempo variado (administração de um ou mais agentes terapêuticos de cada vez diferente da administração de um agente terapêutico adicional ou agentes), desde que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente a certo ponto ao mesmo tempo.

[0177] O termo "quantidade terapeuticamente eficiente" como usado no presente documento, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que permite a resposta medicinal ou biológica em uma cultura celular, sistema de tecido, animal, ou humano que está sendo investigada por um pesquisador, veterinário, clínico, ou médico, que inclui alívio dos sintomas da doença, condição, ou distúrbio sendo tratado.

[0178] O termo "composição" é destinado a englobar um produto contendo os ingredientes específicos nas quantidades estabelecidas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades estabelecidas.

[0179] O termo "transportador farmaceuticamente aceitável"se refere a um meio que é usado para preparar uma forma de dosagem desejada de um composto. Um transportador farmaceuticamente aceitável pode incluir um ou mais solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos; auxiliares de dispersão ou suspensão; agentes ativos de superfície; agentes isotônicos; agentes espessantes ou emulsificantes; preservantes; aglutinantes sólidos; lubrificantes; e semelhantes. Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) e Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000), apresentam vários transportadores usados na formulação de composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Compostos

[0180] Um aspecto da invenção se relaciona com um composto da fórmula 1:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência:

[0181] W e X são independentemente oxigênio ou enxofre;

[0182] Z1, Z2 e Z3 são independentemente C-R20 ou N, desde que pelo menos um de Z1 e Z2 é N;

[0183] R1 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), e -[C(R4)2]p-R5;

[0184] R2 e R3 são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -P (O)(OR6)(OR7); ou R2 e R3 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0185] R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclilalquil, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquil, e alcoxialquil;

[0186] R5é selecionado dentre o grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2( Q Q Q Q Q Q Q Q R 9 89 8 9 89 8 ), -CON(R)(R), -OC(O)N(R)-(R), -SO2N(R)(R), -OC(O)OR, - 9 8 8 8 88 COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -S(O)2R, -OR, -C Q Q Q Q Q Q Q Q 8 88 88 8 99 OR, -OP(O)(OR)(OR), -P(O)(OR)(OR) e -N(R)P(O)(OR)(OR);

[0187] R6é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0188] R7é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0189] R8é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0190] R9é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R9são unidos para formar um anel heterocíclico;

[0191] R20é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, halo, haloalquil, trifluormetil, fluoralquil, perfluoralquil, tio, ciano, hidroxi, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi, carboxil, alcoxicarbonil, acil, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonil, sulfoxido, sulfonamido, sulfamoil, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, O-[C(R4)2] P—R5, pp NR14-[C(R4)2]p-R5 e SR16;

[0192] R14 e R15são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]P- R 5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), e -P(O)(OR6)(OR7); ou R14 e R15são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0193] R16é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, e -C(O)N(R6)(R7); e

[0194] p é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;

[0195] em que qualquer um dos supracitados alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[0196] Em uma modalidade, W e X são oxigênio.

[0197] Em Em uma uma modalidade, modalidade, W e Z1 X e são oxigênio. Z2são nitrogênio; e Z3é C-R20.

[0198] Em uma modalidade, Z1, Z2 e Z3são nitrogênio.

[0199] Em uma modalidade, Z1 é nitrogênio; e Z2 e Z3são cada um

[0200] C-R20 Em . uma modalidade, Z2 é nitrogênio; e Z1 e Z3são cada um

[0201] C-R20 Em . uma modalidade, R1é hidrogênio.

[0202] Em uma modalidade, R1 é selecionado dentre o grupo consistindo de alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, e -[C(R4)2]p-R5.

[0203] Em uma modalidade, W e X são oxigênio, Z1 e Z2são cada um nitrogênio, Z3é C-R20 e R1é hidrogênio.

[0204] Em uma modalidade, R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído.

[0205] Em uma modalidade, o anel heterocíclico opcionalmente substituído é selecionado dentre o grupo consistindo de piperazinil, homopiperizinil, pirrolidinil, piperidinil, homopiperidinil, morfolinil, 1,4-diazepan-5-onil e quinolinil.

[0206] Em uma modalidade, R2 e R3são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, -[C(R4)2]P- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), e -SO2N(R)(R), em que o alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, e heterociclil podem ser opcionalmente substituídos.

[0207] Em uma modalidade, R2é -[C(R4)2]p-R5, e R3 é selecionado dentre o grupo consistindo de alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), e -SO2N(R6)(R7), em que o alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, e heterociclil podem ser opcionalmente substituídos.

[0208] Em uma modalidade, R5 é aril ou heteroaril, cada um deles pode ser opcionalmente substituído.

[0209] Em uma modalidade, R5 é -N(R8)(R9).

[0210] Em uma modalidade, R4 é hidrogênio.

[0211] Em uma modalidade, R20 é selecionado dentre o grupo consistindo de alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, halo, haloalquil, trifluormetil, carboxil, alcoxicarbonil, acil, nitro, amido, acilamino, sulfonamido, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16, e SR16. p

[0212] Em uma modalidade, R20é hidrogênio.

[0213] Um aspecto da invenção se relaciona com composto da fórmula 2:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência:

[0214] R1é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), e -[C(R4)2]p-R5;

[0215] R2 e R3são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R)-P(O )(OR6)(OR7); ou R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0216] R4é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclilalquil, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquil, e alcoxialquil;

[0217] R5é selecionado dentre o grupo consistindo de aril, heteroaril, heterociclil, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2( R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, - 9 8 8 8 88 COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -S(O)2R, -OR, -C Q Q Q QQ Q QQ 8 89 89 8 99 OR, -OP(O)(OR)(OR), -P(O)(OR)(OR) e -N(R)P(O)(OR)(OR);

[0218] R6é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0219] R7é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R6 e R7são unidos para formar um anel heterocíclico;

[0220] R8é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil;

[0221] R9é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R9são unidos para formar um anel heterocíclico;

[0222] R20é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, halo, haloalquil, trifluormetil, fluoralquil, perfluoralquil, tio, ciano, hidroxi, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi, carboxil, alcoxicarbonil, acil, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonil, sulfoxido, sulfonamido, sulfamoil, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, e SR16; p

[0223] R14 e R15são cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p- R5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), e -P(O)(OR6)(OR7); ou R14 e R15são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

[0224] R16é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, e -C(O)N(R6)(R7); e

[0225] p é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;

[0226] em que qualquer um dos supracitados alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[0227] Em uma modalidade, R1é hidrogênio.

[0228] Em uma modalidade, R20é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, trifluormetil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, -[C(R4)2]P—R5, NR14R15, OR16, e SR16.

[0229] Em uma modalidade, R20é hidrogênio.

[0230] Em uma modalidade, R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído.

[0231] Em uma modalidade, R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de: em que, independentemente para cada ocorrência:

[0232] R10é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]P- R 5 12 12 12 12 13 12 13 , -COR , -C(O)OR , -SO2(R ), -C(O)N(R )(R ), -SO2N(R )(R ), -P(O)(OR12)(OR13);

[0233] R12 e R13são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R12 e R13são unidos para formar um anel heterocíclico;

[0234] R11é selecionado dentre o grupo consistindo de alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, halo, haloalquil, tio, ciano, hidroxialquil, alcoxi, alquilalcoxi, alquiltio, nitro, 17 18 17 18 17 18 17 18 ciano, -N(R )(R ), -N(R )COR , -N(R )C(O)OR , -N(R )SO2(R 1 "7 1 Q 1 "7 IQ 1 "7 1 Q 1 "7 17 18 17 18 17 18 17 ), -CON(R )(R ), -OC(O)N(R )-(R ), -SO2N(R )(R ), -OC(O)OR , -COOR17, -C(O)N(OH)(R17), -OS(O)2OR17, -S(O)2OR17, -S(O)2R17, - 17 17 17 18 17 18 17 OR , -COR , -OP(O)(OR )(OR ), -P(O)(OR )(OR ), -N(R )P(O)( OR18) (OR18) , e -[C(R4)2]p-R5;

[0235] R17 e R18 selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R17 e R18são unidos para formar um anel heterocíclico; e

[0236] n é 0, 1, 2, ou 3;

[0237] em que qualquer um dos supracitados alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[0238] Em uma modalidade, R10é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, heterociclil, -[C(R4)2]p-R5, -COR12, -C(O)OR12, e -SO2(R12);

[0239] em que qualquer um dos supracitados alquil, aril, heteroaril, e heterociclil pode ser opcionalmente substituído.

[0240] Em uma modalidade, n é 0.

[0241] Em uma modalidade, n é 1.

[0242] Em consistindo uma modalidade, R11 de alquil, é selecionado dentre o grupo heterociclil, ciano, hidroxialquil, -N(R17)(R18), -CON(R17)(R18), e -[C(R4)2]p-R5;

[0243] em que qualquer um dos supracitados alquil e heterociclil pode ser opcionalmente substituído.

[0244] Em uma modalidade, R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído da fórmula:

Em uma modalidade, n é 0 ou 1.

[0245] Em uma modalidade, R2 e R3são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído da fórmula:

Em uma modalidade, R2 e R3são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, -[C(R4)2]P- R 5 6 6 6 67 67 , -COR, -C(O)OR, -SO2(R), -C(O)N(R)(R), e -SO2N(R)(R), em que o alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, e heterociclil Podem ser oPcionalmente substituídos.

[0246] Em uma modalidade, R3 é -[C(R4)2] p-R5.

[0247] Em uma modalidade, R2é alquil oPcionalmente substituído.

[0248] Em uma modalidade, R4é hidrogênio.

[0249] Em uma modalidade, R4é hidroxi.

[0250] Em uma modalidade, R5é aril, heteroaril, heterociclil, cada um deles pode ser opcionalmente substituído.

[0251] Em uma modalidade, p é 1, 2 ou 3.

[0252] Em uma modalidade, R5é selecionado dentre o grupo consistindo de -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8 )(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O 8 8 8 88 8 )N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -S(O)2R, -OR, -COR, -OP(O) Q Q Q Q Q Q Q 88 88 8 99 (OR)(OR), -P(O)(OR)(OR) e -N(R)P(O)(OR)(OR).

[0253] Em uma modalidade, R5é -N(R8)(R9). Um aspecto da invenção se relaciona com um composto, ou um

invenção Um aspecto se

[0254] composto, ou da um sal farmaceuticamente relaciona com um aceitável do mesmo selecionado do grupo consistindo de:

[0255] Qualquer um dos compostos supracitados pode existir como o Isômero E-geométrico, o Isômero Z-geométrico, ou misturas dos mesmos. Por exemplo, em uma modalidade,

nas estruturas supracitadas representa o isômero do particular composto. Em outra modalidade,

representa o isômero Z do particular composto. Ainda em .

outra modalidade, representa uma mistura dos isomeros E e Z do particular composto.

[0256] Em uma modalidade, qualquer um dos compostos supracitados é um inibidor de CK1y1, CK1Y2, ou CK1Y3-

[0257] Em uma modalidade, qualquer um dos compostos supracitados é um inibidor de CK2.

[0258] Em uma modalidade, qualquer um dos compostos supracitados

[0259] Em é um uma inibidor de modalidade Via Wnt. , qualquer um dos compostos supracitados

[0260] Em é um uma inibidor de modalidade via JAK/STAT , qualquer . um dos compostos supracitados

[0261] Em é um uma inibidor de modalidade via mTOR. , qualquer um dos compostos supracitados é um mediador de Degradação de Pgp e/ou efluxo de droga.

[0262] Em uma modalidade , qualquer um dos compostos supracitados

[0263] Em é um inibidor de via TGFβ. algumas modalidades, o composto pos sui um IC50 de menos do que 5000 nM para CK1y1, CK1Y2, ou CK1Y3.

[0264] Em algumas modalidades, o composto possui um IC50 de menos do que 1000 nM para CK1y1, CK1Y2, ou CK1Y3.

[0265] Em algumas modalidades, o composto possui um IC50 de menos do que 500 nM para CK1Y1, CK1Y2, ou CK1Y3.

[0266] Em uma modalidade, qualquer um dos compostos supracitados é um inibidor de CK2.

[0267] Em uma modalidade, o composto possui um IC50 de menos do que 5000 nM para CK2.

[0268] Em uma modalidade, o composto possui um IC50 de menos do que 1000 nM para CK2.

[0269] Em uma modalidade, o composto possui um IC50 de menos do que 500 nM para CK2.

[0270] Em uma modalidade, qualquer um dos compostos supracitados é um inibidor de PIM1, PIM2, ou PIM3.

[0271] Em uma modalidade, o composto possui um IC50 de menos do que 5000 nM para PIM1, PIM2 ou PIM3.

[0272] Em uma modalidade, o composto possui um IC50 de menos do que 1000 nM para PIM1, PIM2 ou PIM3.

[0273] Em uma modalidade, o composto possui um IC50 de menos do que 500 nM para PIM1, PIM2 ou PIM3.

[0274] Esquemas sintéticos gerais

[0275] Esquemas sintéticos gerais que foram utilizados para preparar compostos apresentados neste pedido são descritos abaixo. Por exemplo, compostos da invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema I:

[0276] Esquema I.

[0277] Alternativamente, os compostos da invenção podem ser feito como mostrado no Esquema II:

[0278] Esquema II.

[0279] Ainda outro método de fazer os compostos apresentados no presente documento é mostrado no Esquema III:

[0280] Esquema III.

Prophetic embodiments

[0281] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com os esquemas acima reagindo uma amina (Reagente A) com o núcleo de hidantoin (Reagente B). Exemplos proféticos não-limitantes de Reagente A e Reagente B são mostrados na Tabela 1 e Tabela 2, respectivamente. Tabela 1: Reagente A Exemplos previstos.

Peso molecular 242.642 Nome químico (Z)-5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)metileno)tiazolidina-2,4- diona

[0282] Adicionais modalidades previstas da invenção que podem ser feitas de acordo com os esquemas de reação acima usando os Reagentes A e B estão listadas na Tabela 3. Acredita-se que os isômeros geométricos listados na Tabela 3 refletem a atual geometria dos compostos previstos se eles fossem feitos; entretanto, as finas designações estruturais só podem ser feitas se os compostos são sintetizados e submetidos a adequados experimentos de RMN 2D NMR. Alems disso, apesar dos compostos estarem listados como os isômeros geométricos “Z”, ambos os isômeros geométricos E e Z e misturas dos mesmos são contemplados. Tabela 3: Adicionais modalidades previstas da invenção.

[0284] Além disso, pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular o composto ativo em uma forma quimicamente protegida. O termo “forma quimicamente protegida”, como usado no presente documento, se refere a um composto em que um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos de reações químicas indesejáveis (isto é, elas foram modificadas com um grupo de proteção).

[0285] Ao proteger um grupo funcional reativo, as reações envolvendo outros grupos funcionais reativos desprotegidos podem ser realizados sem afetar o grupo protegido; o grupo de proteção pode ser removido, normalmente em uma etapa subsequente, sem afetar substancialmente o restante da molécula. Ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts, Wiley, 1991), e Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley e Sons, 1999).

[0286] Por exemplo, um grupo hidroxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como: um t-butil éter; um benzil, benzhidril (difenilmetil), ou tritil (trifenilmetil) éter; um trimetilsilil ou t- butildimetilsilil éter; ou um acetil éster (-OC(=O)CH3,-OAc).

[0287] Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal ou ketal, respectivamente, em que o grupo carbonil (C(=O)) é convertido em um dieter (C(OR)2), pela reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidrólise usando água em excesso na presença de ácido.

[0288] Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como um amida (-NRC(=O)R) ou um uretano (-NRC(=O)OR), por exemplo, como: um metil amida (-NHC(=O)CH3); um benziloxi amida (-NHC(=O)OCH2C6H5NHCbz); como um t-butoxi amida (-NHC(=O)OC(CH3)3, -NHBoc); um 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6H5NHBoc), como um 9-fluorenilmetoxi amida (-NHFmoc), como um 6-nitroveratriloxi amida (-NHNvoc), como um 2-trimetilsililetiloxi amida (-NHTeoc), como um 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NHTroc), como um aliloxi amida (-NHAlloc), como um 2-(fenilsulfonil)etiloxi amida (-NHPsec); ou, em casos adequados (por exemplo, aminas cíclicas), como um radical nitróxido.

[0289] Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster ou um amida, por exemplo, como: um benzil éster; um t-butil éster; um metil éster; ou um metil amida.

[0290] Por exemplo, a tiol group pode ser protegido como um tioeter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioeter; ou um acetamidometil éter (-SCH2NHC(=O)CH3).

Composições farmacêuticas

[0291] Um ou mais compostos dessa invenção podem ser administrados para um mamífero por eles mesmos ou em composições farmacêuticas onde eles são misturados com adequados transportadores ou excipientes em doses para tratar ou melhorar uma doença ou condição como descrito no presente. Misturas desses compostos também podem ser administradas para pacientes como uma simples mistura ou em adequadas composições farmacêuticas formuladas. Por exemplo, um aspecto da invenção se relaciona com composição farmacêutica compreendendo uma dose terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero ou estereoisomero do mesmo; e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.

[0292] Técnicas para formulação e administração dos compostos da atual aplicação podem ser encontradas em referencias bem conhecidas para as pessoas versadas na técnica, tal como "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, ultima edição.

[0293] Adequadas rotas de administração podem, por exemplo, incluir administração oral, colírio, retal, transmucosal, topica, ou intestinal; distribuição parenteral, incluindo intramuscular, subcutânea, injeções intramedulares, bem como injeção intratecal, intraventricular direta, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, ou intraocular.

[0294] Alternativamente, um pode administrar um composto em um local ao invés de uma maneira sistêmica, por exemplo, via injeção do composto diretamente em um local edematous, normalmente em um depósito ou formulação de liberação sustentada.

[0295] Além disso, um pode administrar um composto em um sistema direcionado de distribuição de droga, por exemplo, em um lipossoma revestido com anticorpo específico para célula endotelial.

[0296] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas, por exemplo, por meios convencionais de mistura, dissolução, granulação, formação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulamento, prender ou processo de liofilização.

[0297] Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção portanto podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada é dependente da rota de administração escolhida.

[0298] Para injeção, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente aceitáveis tal como Solução de Hanks, Solução de Ringer, ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosal, penetrantes são usados na formulação adequada para a barreira ser permeada. Tais penetrantes são geralemten conhecidos na técnica.

[0299] Para administração oral, os compostos podem ser formulados prontamente pela combinação dos compostos ativos com transportadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais transportadores permitem que os compostos da invenção sejam formuladas em tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas pela combinação do composto ativo com um excipiente sólido, opcionalmente moendo a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos após a Adição de adequados auxiliares, se desejado, para obter núcleos de tabletes ou drágeas. Adequados excipientes incluem preenchedores tal como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanth, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, sódio carboximetilcelulose, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tal como a polivinil pirrolidona de ligação cruzada, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio.

[0300] Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimento adequado. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glocol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e adequado solventes orgânicos ou misturas de solventes. Agentes corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimento de drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes doses de combinações do composto ativo.

[0301] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de ajuste por encaixe de gelatina, bem como cápsulas suaves e seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de ajuste por encaixe podem conter os ingredientes ativos na mistura com preenchedor tal como lactose, aglutinantes tal como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas suaves os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tal como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.

[0302] Para administração bucal, as composições podem ter a forma de comprimidos ou lozengos formulados de maneira convencional.

[0303] Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente invenção são convenientemente distribuídos na forma de apresentação de aerosol spray de pacotes pressuruzados ou um nebulizador, com o uso de um adequado propulsor, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de aerosol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma adequada base em pó tal como lactose ou amido.

[0304] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de unidade de dosagem, por exemplo, em ampolas ou recipientes de múltiplas doses, com um preservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação tal como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.

[0305] Formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como apropriadas suspensões em injeções oleosas. Adequados solventes lipofílicos ou veículos incluem óleos graxos tal como óleo de gergelim, ou ésteres de óleos graxos sintéticos, tal como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeções aquosas podem conter substancias que aumentam a e the viscosidade da suspensão, tal como sódio carboximetil celulose, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter adequados estabilizadores ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[0306] Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó para reconstituição antes do uso com adequado veículo, por exemplo, água estéril livre de pirogenio.

[0307] Os compostos também podem ser formulados em composições retais tal como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo convencionais bases de supositórios tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[0308] Além disso para as formulações descritas previamente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente ou por injeção intramuscular). Portanto, por exemplo, os compostos podem ser formulados com adequados materiais polimericos ou hidrofóbicos (por exemplo como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis (por exemplo, como um sal moderadamente solúvel).

[0309] Alternativamente, outros sistemas de compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos de veículos de distribuição ou transportadores para drogas hidrofóbicas. Certain solventes orgânicos tal como dimetilsulfóxido também pode ser usado. Adicionalmente, os compostos podem ser distribuídos usando um sistema de liberação sustentada, tal como matrizes semi- permeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapeutico. Varios materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo da natureza química, liberam os compostos por algumas semanas até 100 dias. Dependendo da natureza química e a estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteína pode ser empregada.

[0310] As composições farmacêuticas podem também compreender adequados transportadores ou excipientes sólidos ou em fase gel. Exemplos de tais transportadores ou excipientes incluem mas não são limitados a carbonato de cálcio, cálcio fosfato, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polimeros, tal como polietilenoglicóis.

Métodos de tratamento

[0311] São fornecidos aqui os métodos de modulação da atividade de CK1 e subtipos do mesmo, CK2, a Via Wnt, e/ou a via TGFβ. Também são fornecidos aqui os métodos de tratamento ou prevenção de condições e doenças cujo decorrer podem ser influenciados por modulação da atividade de CK1 (por exemplo, CK1y1, CK2, a Via Wnt, e/ou a via TGFβ. Tais métodos tipicamente compreendem a administração para um objeto com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto ou composição da invenção.

[0312] Também são fornecidos aqui os métodos de modulação da atividade de PIM, tal como PIM 1, PIM 2 ou PIM 3, a via JAK/STAT, e/ou a via mTOR, e/ou Pgp. Também são fornecidos aqui os métodos de tratamento ou prevenção de condições e doenças, cujo decorrer podem ser influenciado por modulação da atividade de PIMs, a via JAK/STAT, e/ou a via mTOR, e/ou Pgp. Tais métodos tipicamente compreendem administração para um objeto com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto ou composição da invenção.

[0313] Varias doenças, tal como cânceres, inflamação, e doenças inflamatórias (por exemplo, osteoartrite e artrite reumatóide), e condições neurológicas (por exemplo, Doença de Alzheimer) e neurodegeneração podem ser tratadas pela administração de moduladores de CK1 (por exemplo, CK1y1, CK2, a Via Wnt e/ou a via TGFβ. Doenças e condições relacionadas com ossos, incluindo osteoporose e formação do osso, também podem ser tratadas pela administração de moduladores de CK1 (por exemplo, CK1Y), CK2, a Via Wnt e/ou a via TGFβ. A restauração óssea pode ser facilitada pela administração de moduladores de CK1 (por exemplo, CK1y) , CK2, a via Wnt e/ou a via TGFβ. Condições adicionais que podem ser tratadas pela administração de moduladores de CK1 (por exemplo, CK1y) , CK2, a via Wnt e/ou a via TGFβ incluem hipoglicemia, síndrome metabólica e diabetes. Moduladores de CK1 (por exemplo, CK1y) , CK2, a via Wnt e/ou a via TGFβ também são úteis para influenciar apoptose (por exemplo, aumentando a taxa de apoptose em células câncerígenas). Moduladores de CK1 (por exemplo, CK1Y) , CK2, a via Wnt e/ou a via TGFβ também são úteis no tratamento ou prevenção de desenvolvimento de embrião aberrante.

[0314] Baseado pelo menos no fato de CK1Y aumentado foi encontrado estando associado com certos cânceres, um método para tratamento de câncer em um objeto compreende a administração para um objeto com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto que inibe CK1y. PIM1, PIM2, PIM3, a via JAK/STAT, e/ou a via mTOR também foram encontrados estando associados com cânceres. Portanto, é fornecido aqui um método para tratamento de câncer compreendendo administração para um objeto com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto que inibe PIM1 e/ou PIM2 e/ou PIM3.

[0315] PIM1, PIM2, e PIM3 também foram associados com Pgp de proteção contra degradação, que podem regular o efluxo de droga e resistência à droga. Portanto, é fornecido aqui um método para tratamento malignidades compreendendo administração para um objeto com necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto que inibe PIM1 e/ou PIM2 e/ou PIM3 em conjunto com outra droga, composto ou material para eliminar a resistencia à droga, composto ou material.

[0316] Os compostos descritos aqui podem ser usados para modular proliferação celular, geralmente. De acordo com isso, doenças que podem ser tratadas incluem doenças hiperproliferativas, tal como crescimento celular benigno e crescimento celular maligno.

[0317] Exemplos de cânceres que podem ser tratados incluem leucemias, por exemplo, leucemia linfóide aguda e leucemia mielóide, e carcinomas, tal como carcinoma coloretal e hepatocarcinoma. Outros cânceres incluem Leucemia linfoblástica aguda; Leucemia linfoblástica aguda; Leucemia mielóide aguda; Leucemia mielóide aguda; Adrenocortical Carcinoma Adrenocortical Carcinoma; Cânceres relacionados com AIDS; Linfomas relacionados com AIDS; Câncer Anal; Astrocitoma, Cerebelar da infância; Astrocitoma, Cerebral da infância; Carcinoma da célula basal, ver câncer de pele (não- Melanoma); Bile Duct Câncer, Extrahepatic; Câncer na bexiga; Câncer na bexiga; Câncer ósseo, osteosarcoma/ Histiocitoma Fibroso Maligno; Glioma tronco cerebral ; Tumor Cerebral; Tumor Cerebral, Glioma tronco cerebral; Tumor Cerebral, Astrocitoma Cerebelar; Tumor Cerebral, Astrocitoma Cerebral / Glioma Maligno; Tumor Cerebral, Ependimoma; Tumor Cerebral, Meduloblastoma; Tumor Cerebral, Tumor Neuroectodermal Primitivo Supratentorial; Tumor Cerebral, via Visual e Glioma no Hipotálamo; Tumor Cerebral; Câncer de mama; Câncer de mama e gravidez; Câncer de mama; Câncer de mama, masculino; Adenomas/Carcinóides Bronquiais; Linfoma de Burkitt; Tumor Carcinóide; Tumor Carcinóide, Gastrointestinal; Carcinoma primário desconhecido; Linfoma do sistema nervoso central, Primario; Astrocitoma Cerebelar; Astrocitoma Cerebral / Glioma Maligno; Câncer cervical; Cânceres da infância; Leucemia Linfocítica Crônica; Leucemia Mielogenosa Crônica; Distúrbios mieloproliferativos crônicos; Câncer de Cólon ; Câncer Colorectal; Linfoma Cutaneo de Célula T, ver micose fungóide e síndrome de Sezary; Câncer Endometrial; Ependimoma; Câncer de Esôfago; Câncer de Esôfago; família de tumores de Ewing, Tumor de célula germe extracraniano; Tumor de célula germe Extragonadal; câncer de duto da bílis Extrahepático; câncer dos olhos; Melanoma Intraocular; câncer dos olhos, Retinoblastoma; Gallcâncer na bexiga; câncer Gastrico (estomago); câncer Gastrico (estomago); Tumor Gastrointestinal Carcinóide; Tumor de célula germe, Extracranial; Tumor de célula germe, Extragonadal; Tumor de célula germe, Ovariano; Tumor Gestational Trofoblástico; Glioma; Glioma, tronco cerebral da infância; Glioma, Astrocitoma cerebral da infância; Glioma, via Visual e Hipotalâmica da infância; Leucemia dcélulas capilares; Câncer na cabeça e pescoço; Câncer Hematologico (sangue), Câncer Hepatocelular (figado), Adulto (Primário); Câncer Hepatocelular (fígado), da infância (Primário); Linfoma de Hodgkin; Linfoma de Hodgkin; Linfoma de Hodgkin Durante a gravidez; Câncer Hipofaringeal; Glioma Hipotalamico e da via Visual; Melanoma Intraocular; Carcinoma celular Islet (Endocrino Pancreas); Sarcoma de Kaposi; Câncer Renal (células renais); Aguda Câncer Renal; Câncer de Laringe; Câncer de Laringe; Leucemia, Aguda Linfoblastica; Leucemia, Aguda Linfoblastica; Leucemia, Aguda Mielóide; Leucemia, Aguda Mielóide; Leucemia, Crônica Linfocítica; Leucemia; Crônica Mielogenosa; Leucemia, Célula capilar; Câncer dos lábio e cavidade oral; Câncer de figado, Adulto (Primário); Câncer de fígado, infância (Primário); Câncer de pulmão, células não pequenas; Câncer de pulmão, células não pequenas; Linfoma, relacionado com AIDS; Linfoma, Burkitt; Linfoma, Célula T cutanea, ver micose fungóides e Síndrome de Sezary; Linfoma, Hodgkin; Linfoma, Hodgkin; Linfoma, Hodgkin Durante a gravidez; Linfoma, Não Hodgkin; Linfoma, Não Hodgkin; Linfoma, Não Hodgkin Durante a gravidez; Linfoma, Primário Sistema nervoso central; Macroglobulinemia, Waldenstrom; Histiocitoma de osso maligno fibroso/Osteosarcoma; Meduloblastoma; Melanoma; Melanoma, Intraocular (olhos); Carcinoma de células de Merkel; Mesotelioma, Maligno adulto; Mesotelioma; Câncer de pescoço escamoso metastático com Primário oculto; Síndrome de neoplasia endócrina múltipla; Mieloma múltiplo/Neoplasma de célula do plasma Miscose fungóide; Síndrome mielodisplásticas; Doenças Mielodisplástica/Mieloproliferativa; Leucemia Mielogenosa, Crônica; Leucemia mielóide, Adult Aguda ; Leucemia mielóide, Infantil Aguda ; Mieloma, Multiplo; Distúrbios mieloproliferativos, Crônico; Câncer Cavidade nasal e Sinus Paranasal; Câncer Nasofaringeal; Câncer Nasofaringeal; Neuroblastoma; Linfoma Não Hodgkin; Não Linfoma Hodgkin; Linfoma Não Hodgkin Durante a gravidez; Câncer de pulmão de célula não pequena; Câncer Oral; Câncer da cavidade oral e lábio; Câncer Orofaringeal; Osteosarcoma/Histiocitoma de osso maligno fibroso; Câncer no ovário; Câncer Ovariano Epitelial; Tumor Ovariano de célula germe; Tumor Ovariano de baixo Potential Maligno; Câncer pancreático; célula Islet; Paranasal Sinus e Cavidade nasal Câncer; Paracâncer na tireóide; Penile Câncer; feocromocitoma; Pineoblastoma e Tumore Neuroectodermal Supratentorial Primitivo; Tumor Pituitário; Neoplasma de Célula do Plasma /Mieloma múltiplo; Blastoma Pleuropulmonar; Gravidez e Câncer de mama; Gravidez e Linfoma de Hodgkin; Gravidez e Linfoma Não Hodgkin; Linfoma Primário de Sistema nervoso central; Câncer de próstata; Câncer Retal; Câncer de célula renal (rins); Câncer renal (rins); Câncer de célula Transicional Renal de Pelvis e Uretra; Retinoblastoma; Rabdomiosarcoma; Câncer de Glandula Salivar; Sarcoma, Tumores da Família de Ewing; Sarcoma, Kaposi; Sarcoma, tecido mole; Sarcoma, tecido mole; Sarcoma, Uterino; Síndrome de Sezary; Câncer de pele (não-Melanoma); Câncer de pele; Câncer de pele (Melanoma); Carcinoma de pele, célula Merkel Cell; Câncer de pulmão d célula pequena; Câncer de Intestino delgado; Sarcoma de tecido mole; Sarcoma de tecido mole; Carcinoma de célula escamosa, ver Câncer de pele (não-Melanoma); Câncer escamoso de pescoço primário oculto, Metastatico; Câncer de estomago (Gastrico); Câncer de estomago (Gastrico); Tumor Neuroectodermal Primitivo Supratentorial; Linfoma de Célula T, Cutaneo, ver micose fungóides e Síndrome de Sezary; Câncer Testicular; Timoma; Timoma e Carcinoma Timico; Câncer na tireóide; Câncer na tireóide; Câncer de célula Transitional da Pelvis Renal e Uretra, Tumor Trofoblastico, Gestational; Carcinoma de local primário desconhecido; Câncer de local primário desconhecido; Cânceres Infantis incomuns; Uretra e Pelvis Renal, Câncer de célula Transicional; Câncer Uretral; Câncer Uterino, Endometrial; Sarcoma Uterino; Câncer Vaginal; Glioma da via Visual e Hipotalâmica; Câncer Vulvar; Macroglobulinemia de Waldenstrom; Tumor de Wilms; e Cânceres em mulheres.

[0318] Doenças neurológicas que podem ser tratadas incluem epilepsia, esquizofrenia, distúrbio bipolar ou outros distúrbios psicológicos e/ou psiquiátricos, neuropatias, atrofia músculo esqueletal e doenças neurodegenerativas, por exemplo, uma doença neurodegenerativa. Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem: Doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), e doença de Parkinson. Outra classe de doenças neurodegenerativas inclui doenças causadas pelo menos em parte pela agregação de poli-glutamina. Doenças dessa classe incluem: Doença de Huntington, atrofia muscular espinobulbar (SBMA ou Doença de Kennedy), Atrofia de Dentatorubropalidoluisian (DRPLA), Ataxia Espinocerebelar 1 (SCA1), Ataxia Espinocerebelar 2 (SCA2), Doença Machado- Joseph (MJD; SCA3), Ataxia Espinocerebelar 6 (SCA6), Ataxia Espinocerebelar 7 (SCA7), e Ataxia Espinocerebelar 12 (SCA12).

[0319] Qualquer outra doença em que a via Wnt, via TGFβ, Via JAK/STAT, a via mTOR, Modulação de Pgp, CK1, CK1y, CK2, ou PIMs tem uma função pode ser tratável ou para prevenção usando compostos e métodos descritos no presente. Dosagem

[0320] Como usado no presente documento, a "quantidade terapeuticamente eficiente" ou "dose terapeuticamente eficiente" é uma quantidade de um composto da invenção ou uma combinação de dois ou mais tais compostos, que inibe, totalmente ou parcialmente, a progressão da condição ou alivia, pelo menos parcialmente um ou mais sintomas da condição. A quantidade terapeuticamente eficiente também pode ser uma quantidade que é profilaticamente eficiente. A quantidade que é terapeuticamente eficiente dependerá do tamanho e do sexo do paciente, da condição a ser tratada, da gravidade da condição e o resultado que se busca. Para um determinado paciente uma quantidade terapeuticamente eficiente pode ser determinada por métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.

[0321] A dose terapeuticamente eficiente se refere a uma quantidade do composto que resulta na melhora dos sintomas do paciente. Toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por meio de procedimento farmacêutico padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e ED50 (dose eficiente para 50% de responsta máxima). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a razão entre MTD e ED50. Os dados obtidos desses ensaios de culturas celulares e estudos de animais podem ser usados na formulação de uma variedade de dosagens para uso em humanos. A dosagem de tais compostos permanece preferencialmente dentro de uma abrangência de concentrações de circulação que incluem ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem usada e a rota de administração utilizada. A formulação exata, rota de administração e dosagem podem ser escolhidos pelo médico do indivíduo considerando a condição do paciente. No tratamento de crises, a administração de um bolus agudo ou uma infusão abordando o MTD pode ser necessária para obter uma resposta rápida.

[0322] A quantidade de dosagem e intervalo pode ser ajustado individualmente para fornecer níveis de plasma da fração ativa que são suficientes para manter os efeitos moduladores de CK1, CK1YO CK2, Pim1-3, Via Wnt, via TGFβ, Via JAK/STAT, via mTOR, ou Pgp, ou concentração mínima eficiente (MEC). O MEC variará para cada composto mas pode ser estimated a partir de cada dado in vitro. As dosagens necessárias para obter o MEC dependerá das características individuais e a rota de administração. Os ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações de plasma.

[0323] Os intervalos de dosagem também podem ser determinados usando o valor de MEC. Compostos devem ser administrados usando um regime que mantém os níveis de plasma acima do MEC por 10-90% do tempo, preferencialmente entre 3090% e mais preferencialmente entre 50-90% até que a melhora desejada dos sintomas seja obtida. Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficiente da droga pode não estar relacionada com a concentração de plasma.

[0324] A quantidade de composição administrada, é claro, dependerá do objeto sendo tratado, do peso do objeto, a gravidade da condição, a forma de administração e o diagnostico e prescrição do médico. Kits

[0325] Os compostos e composições da invenção (por exemplo, compostos e composições da fórmula I) podem, se desejado, ser apresentados em um pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. O pacote pode, por exemplo, compreender folha de metal ou plástico, tal como um pacote blister. O pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhadao por instruções para administração. Composições compreendendo um composto da invenção formulados em um transportador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente adequado, e rotulados para um tratamento de uma condição indicada. As instruções para uso também podem ser fornecidas. Exemplificação

[0326] A invenção agora sendo descrita de forma geral, será mais prontamente compreendida por referência dos seguintes exemplos, que são incluídos meramente para finalidades de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não são destinados a limitação da invenção. Os isômeros geométrico mostrados abaixo são considerados como corretos, mas a designação estrutural final será feita via experimentos 2-D RMN. Apesar dos exemplos de compostos descritos abaixo serem considerados como sendo os isômeros Z-geometricos, os isômeros E-geometricos e misturas dos isômeros E-e Z- também são contempladas pela presente divulgação. EXEMPLO 1

[0327] (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (1): 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (100 g, 839 mmol, 1.02 equiv.) e 1,1-dimetoxipropan-2-ona (97 g, 821 mmol) foram adicionados e agitados a 110°C por 3 horas. O produzido metanol foi removido por equipamento Dean-Stark. Depois que a solução foi resfriada até temperatura ambiente, os restantes materiais voláteis foram removidos in vacuo para fornecer 130 g de produto bruto, (E)-4-(dimetilamino)-1,1- dimetoxibut-3-en-2-ona (1) (130 g, 143 g em teoria, 91%). LC-MS m/z 283 (M+1). Referência: WO 2006/0097341A1, pg 67. EXEMPLO 2

[0328] Sódio 4-(dimetoximetil)pirimidina-2-tiolato (2): Uma solução de tiouréia (64.7 g, 850 mmol, 1.13 equiv.), metanolato de sódio (95%, 40.5 g, 751 mmol, 1.0 equiv.) em metanol (500 mL, 1.5 M) foi agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de (E)-4-(dimetilamino)-1,1- dimetoxibut-3-en-2-ona (1) (130 g, 751 mmol) em metanol (200 mL) foi adiconado e a reação agitada em temperatura ambiente por 2 h. O tiolato de sódio 4-(dimetoximetil)pirimidina-2- (2) bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem adicional purificação. LC-MS m/z 209 (M+1). Referência: WO 2006/0097341A1, pg 67. EXEMPLO 3

[0329] 4-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3): Iodometano (128 g, 902 mmol, 1.20 equiv.) foi adiconado cuidadosamente na solução bruta de sódio 4- (dimetoximetil)pirimidina-2-tiolato (2) (156 g, 751 mmol) em metanol (700 mL, 1.1 M) enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 28oC usando um banho de água-gelo para resfriar. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Depois da remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (300 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto purificado pela passagem através de uma curta almofada de gel de sílica e lavagem com dietil éter (200 mL) c 4- (dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3) como um óleo marrom (53.7 g, 150 g em teoria, 35.7%). LC-MS m/z 201 (M+1). Referência: WO 2006/0097341A1, pg 67. EXEMPLO 4

[0330] 2-(metiltio)pirimidina-4-carbaldeído (4): 4- (dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3) (53.7 g, 268 mmol) foi adiconado cuidadosamente em 1.2 N aquoso HCl (300 mL, 268 mmol, 1.0 equiv.) e agitado em 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi então resfriada até temperatura ambiente e neutralizada pela lenta Adição de bicarbonato de sódio sólido. A mistura bruta foi extraída com dietil éter (3 x 150 mL) e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para render 2-(metiltio)pirimidina-4- carbaldeído (4) como um sólido amarelo (14.2 g, 41.5 g em teoria, 34%). LC-MS m/z 155 (M+1). Referência: WO 2006/009734 A1, pg 67. EXEMPLO 5

[0331] (Z)-5-((2-(metiltio)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (5): Um recipiente de fundo redondo de 40 mL foi carregado com 2-(metiltio)pirimidina-4- carbaldeído (4) (771 mg, 5 mmol), tiazolidina-2,4-diona (586 mg, 5 mmol, 1.0 equiv.), e piperidina (400 μ L, 4 mmol, 0.8 equiv.) em etanol (20 mL, 0.25 M). A mistura de reação foi aquecida até 80oC e agitada por 20 h. O resultante precipitado amarelo foi isolado por filtração e lavado com etanol (1 x 20 mL) e seco in vacuo para render (Z)-5-((2- (metiltio)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (5) como um sólido amarelo (550 mg, 898 mg em teoria, 61%). MS m/z 254 (M+1). EXEMPLO 6

[0332] (Z)-5-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (6): Uma mistura de (Z)-5- ((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (5) (3.5 g, 13.82 mmol) em THF(100 mL, 0.13 M) foi tratada com uma solução de oxona (25.8 g, 41.5 mmol, 3.0 equiv.) em água(175 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (20 mL) e dietil éter (20 mL) para render (Z)-5-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (6) como um sólido (2.48 g, 3.94 g em teoria, 63%). LC-MS m/z 286 (M+1). EXEMPLO 7

[0333] Procedimento de deslocamento geral 1: 2 recipientes dram de fundo arredondado foram carregados com (Z)-5-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona (6) (25 mg, 0.0877 mmol), DMSO (1 mL, 0.08 M), diisopropiletilamina (50 μL, 0.288 mmol, 3.2 equiv.), e a amina adequada (0.0877 mmol, 1.0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 120oC e agitada por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4). EXEMPLO 8

[0334] (Z)-5-((2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5- ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina (16.6 mg, 37.4 mg em teoria, 44.3%). LC-MS m/z 426.5 (M+1). EXEMPLO 9

[0335] (Z)-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona

[0336] foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(p-tolil)piperazina (12.5 mg, 33.6 mg em teoria, 37.2%). LC-MS m/z 382.5 (M+1). EXEMPLO 10

[0337] (Z)-5-((2-(metil(2-(piridin-2- il)etil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina (13.7 mg, 30 mg em teoria, 45.6%). LC-MS m/z 342.4 (M+1). EXEMPLO 11

[0338] (Z)-5-((2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-isopropilpiperazina (15.3 mg, 29.3 mg em teoria, 52.1%). LC-MS m/z 334.4 (M+1). EXEMPLO 12

[0339] (Z)-5-((2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.1 mg, 29.8 mg em teoria, 0.3%). LC-MS m/z 339.4 (M+1). EXEMPLO 13

[0340] (Z)-5-((2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- (piridin-2-il)piperazina (25.7 mg, 32.4 mg em teoria, 79.3%). LC-MS m/z 369.4 (M+1). EXEMPLO 14

[0341] (Z)-metil 1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e metil pirrolidina-2-carboxilato (3.1 mg, 29.4 mg em teoria, 10.5%). LC-MS m/z 335.4 (M+1). EXEMPLO 15

[0342] (Z)-5-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-metilpiperazina (0.1 mg, 26.9 mg em teoria, 0.4%). LC-MS m/z 306.4 (M+1). EXEMPLO 16

[0343] (Z)-5-((2-(4-morfolinopiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 4-(piperidin-4- il)morfolino (14.7 mg, 33 mg em teoria, 44.5%). LC-MS m/z 376.4 (M+1). EXEMPLO 17

[0344] (Z)-terc-butil (1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc- butil pirrolidin-3-ilcarbamato (0.1 mg, 34.4 mg em teoria, 0.3%). LC-MS m/z 392.4 (M+1). EXEMPLO 18

[0346] (Z)-5-((2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2- (piperazin-1-il)pirimidina (3.1 mg, 32.5 mg em teoria, 9.5%). LC-MS m/z 370.4 (M+1). EXEMPLO 19

[0347] (Z)-5-((2-morfolinopirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e morfolino (7.8 mg, 25.7 mg em teoria, 30.3%). LC-MS m/z 293.3 (M+1). EXEMPLO 20

[0348] (Z)-5-((2-(piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e piperidina (8.9 mg, 25.5 mg em teoria, 34.8%). LC-MS m/z 291.3 (M+1). EXEMPLO 21

[0349] (Z)-5-((2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e pirrolidina (8.3 mg, 24.3 mg em teoria, 34.1%). LC-MS m/z 277.3 (M+1). EXEMPLO 22

[0350] (Z)-5-((2-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 4- (pirrolidin-1-il)piperidina (9.3 mg, 31.6 mg em teoria, 29.4%). LC-MS m/z 360.4 (M+1). EXEMPLO 23

[0351] (Z)-terc-butil 4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc- butil piperazina-1-carboxilato (6.7 mg, 34.4 mg em teoria, 19.5%). LC-MS m/z 392.4 (M+1). EXEMPLO 24

[0352] (Z)-terc-butil 4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc- butil 1,4-diazepano-1-carboxilato (5.1 mg, 35.7 mg em teoria, 14.3%). LC-MS m/z 406.5 (M+1). EXEMPLO 25

[0353] (Z)-5-((2-(4-(2-morfolino-2-oxoetil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- morfolino-2-(piperazin-1-il)etanona (11.4 mg, 36.8 mg em teoria, 31%). LC-MS m/z 419.5 (M+1). EXEMPLO 26

[0354] (Z)-5-((2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-fenilpiperazina (11.3 mg, 32.3 mg em teoria, 35%). LC-MS m/z 368.4 (M+1). EXEMPLO 27

[0355] (Z)-5-((2-(metil(fenetil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metil-2-feniletanamina (8.3 mg, 30 mg em teoria, 27.7%). EXEMPLO 28

[0356] (Z)-5-((2-(4-(piridin-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- (piridin-4-il)piperazina (7 mg, 32.4 mg em teoria, 21.6%). LC-MS m/z 369.4 (M+1). EXEMPLO 29

[0357] (Z)-terc-butil (1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc- butil piperidin-4-ilcarbamato (5.9 mg, 35.7 mg em teoria, 16.5%). LC-MS m/z 406.5 (M+1). EXEMPLO 30

[0358] (Z)-terc-butil ((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)metil)carbamato foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil (piperidin-3-ilmetil)carbamato (0.1 mg, 36.9 mg em teoria, 0.3%). LC-MS m/z 420.5 (M+1). EXEMPLO 31

[0359] (Z)-5-((2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil piperidin-4- ilcarbamato. O purificado boc-protegido foi então tratado com diclorometano (1.0 mL), ácido hidroclórico em metanol (500 μ L, 1.25 M)) e agitado em 50oC por 16 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer (1.7 mg, 26.9 mg em teoria, 6.3%). LC- MS m/z 306.4 (M+1). EXEMPLO 32

[0360] Procedimento de deslocamento geral 2: 2 recipientes dram de fundo arredondado foram carregados com (Z)-5-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona (25 mg, 0.0877 mmol), DMSO (1 mL, 0.08 M), diisopropiletilamina (50 μL, 0.288 mmol, 3.2 equiv.), e a amina adequada (0.0877 mmol, 1.0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 110oC e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4). EXEMPLO 33

[0361] (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e fenil(piperazin-1- il)metanona (4.1 mg, 34.7 mg em teoria, 11.8%). LC-MS m/z 396 (M+1). EXEMPLO 34

[0362] (R,Z)-5-((2-(4-benzil-3-(hidroximetil)-5- oxopiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (R)-1-benzil-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona (5.1 mg, 37.4 mg em teoria, 13.6%). LC-MS m/z 426 (M+1). EXEMPLO 35

[0363] (Z)-N-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)-N-etilacetamida foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-etil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (12.1 mg, 31.8 mg em teoria, 38%). LC-MS m/z 362 (M+1). EXEMPLO 36

[0364] (Z)-5-((2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (12.2 mg, 28.1 mg em teoria, 43.4%). LC-MS m/z 320 (M+1). EXEMPLO 37

[0365] (Z)-5-((2-(metil(1-metilpirrolidin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N,1- dimetilpirrolidin-3-amina (1.1 mg, 28.1 mg em teoria, 3.9%). LC-MS m/z 320 (M+1). EXEMPLO 38

[0366] (Z)-5-((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2- (piperazin-1-il)etanol (4.4 mg, 29.5 mg em teoria, 14.9%). LC-MS m/z 336 (M+1). EXEMPLO 39

[0367] (Z)-5-((2-(4-(4-(trifluormetil)pirimidin-2- il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2-(piperazin-1-il)-4-(trifluormetil)pirimidina (5.8 mg, 38.5 mg em teoria, 15.1%). LC-MS m/z 438 (M+1). EXEMPLO 40

[0368] (Z)-5-((2-(4-(4-(benziloxi)fenil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(4- (benziloxi)fenil)piperazina (4 mg, 41.7 mg em teoria, 9.6%). LC-MS m/z 474 (M+1). EXEMPLO 41

[0369] (Z)-5-((2-(4-(4-cloro-2-fluorfenil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(4- cloro-2-fluorfenil)piperazina (4.8 mg, 36.9 mg em teoria, 13%). LC-MS m/z 420 (M+1). EXEMPLO 42

[0370] (Z)-5-((2-(4-(4-(terc-butil)fenil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(4- (terc-butil)fenil)piperazina (3.7 mg, 10%). LC-MS m/z 424 (M+1). EXEMPLO 43

[0371] (Z)-5-((2-(4-(3,5- bis(trifluormetil)fenil)piperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(3,5- bis(trifluormetil)fenil)piperazina (3.8 mg, 44.3 mg em teoria, 8.6%). LC-MS m/z 504 (M+1). EXEMPLO 44

[0373] (Z)-5-((2-(4-(4-(trifluormetil)pirimidin-2-il)-1,4- diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(4-(trifluormetil)pirimidin-2-il)-1,4-diazepano (4.9 mg, 39.7 mg em teoria, 12.3%). LC-MS m/z 452 (M+1). EXEMPLO 45

[0374] (Z)-5-((2-(4-([1,1'-bifenil]-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- ([1,1'-bifenil]-4-il)piperazina (1.2 mg, 39 mg em teoria, 3.1%). LC-MS m/z 444 (M+1). EXEMPLO 46

[0375] (Z)-5-((2-(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e furan-2-il(piperazin-1-il)metanona (6 mg, 33.9 mg em teoria, 17.7%). LC-MS m/z 386 (M+1).

[0376] EXEMPLO 47

[0377] (Z)-5-((2-(4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperazin- 1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- ((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperazina (14.4 mg, 41.8 mg em teoria, 34.4%). LC-MS m/z 476 (M+1). EXEMPLO 48

[0378] (Z)-5-((2-(4-(naftalen-1-il)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- (naftalen-1-il)piperazina (6.2 mg, 36.7 mg em teoria, 16.9%). LC-MS m/z 418 (M+1). EXEMPLO 49

[0379] (Z)-5-((2-(4-([1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- ([1,1'-bifenil]-3-il)piperazina (10.4 mg, 39 mg em teoria, 26.7%). LC-MS m/z 444 (M+1). EXEMPLO 50

[0380] (Z)-5-((2-(4-((4-fluorfenil)sulfonil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- ((4-fluorfenil)sulfonil)piperazina (5.2 mg, 39.6 mg em teoria, 13.1%). LC-MS m/z 450 (M+1). EXEMPLO 51

[0381] (Z)-1-terc-butil 2-metil 4-(4-((2,4- dioxotiazolidin-5-ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperazina- 1,2-dicarboxilato foi preparado usando o procedimento de (Z)-5-((2-(4-benzil-3-(hidroximetil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-terc-butil 2-metil piperazina-1,2- dicarboxilato (2.8 mg, 39.6 mg em teoria, 7%). LC-MS m/z 450 (M+1). EXEMPLO 52

[0382] (Z)-5-((2-(4-benzil-3-(hidroximetil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (1- benzilpiperazin-2-il)metanol (1.7 mg, 36.2 mg em teoria, 4.7%). LC-MS m/z 413 (M+1). EXEMPLO 53

[0383] (Z)-5-((2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1,4-diazepan-5-ona (1.1 teoria, 3.9%). LC-MS m/z 320 (M+1). EXEMPLO 54

[0384] (Z)-5-((2-(4-(4-(trifluormetil)fenil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(4- (trifluormetil)fenil)piperazina (3.3 mg, 38.3 mg em teoria, 8.6%). LC-MS m/z 436 (M+1). EXEMPLO 55

[0385] (Z)-5-((2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-ciclohexilpiperazina (10.7 mg, 32.9 mg em teoria, 32.5%). LC-MS m/z 374 (M+1). EXEMPLO 56

[0386] (Z)-5-((2-(metil(3-(piperidin-1- il)propil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metil-3-(piperidin-1-il)propan-1-amina (10.2 mg, 31.8 mg em teoria, 32.1%). LC-MS m/z 362 (M+1). EXEMPLO 57

[0387] (Z)-5-((2-(4-((1-metilpiperidin-4- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazina (7.3 mg, 42.3 mg em teoria, 17.2%). LC-MS m/z 403 (M+1). EXEMPLO 58

[0388] (Z)-1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)-N-(2-hidroxietil)piperidina-4- carboxamida foi preparado usando o procedimento de geral e N-(2-hidroxietil)piperidina-4- carboxamida (10.8 mg, 39.7 mg em teoria, 27.2%). LC-MS m/z 378 (M+1). EXEMPLO 59

[0389] (Z)-5-((2-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (4-metilpiperazin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (5.5 mg, 43.8 mg em teoria, 12.6%). LC-MS m/z 417 (M+1). EXEMPLO 60

[0390] (Z)-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (12.4 mg, 40.9 mg em teoria, 30.4%). LC-MS m/z 389 (M+1). EXEMPLO 61

[0391] (Z)-5-((2-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N,N- dimetilpiperidin-4-amina (5 mg, 35.1 mg em teoria, 14.3%). LC-MS m/z 334 (M+1). EXEMPLO 62

[0392] (Z)-1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidina-4-carbonitrila foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e piperidina-4-carbonitrila (7.5 mg, 33.2 mg em teoria, 22.6%). LC-MS m/z 316 (M+1). EXEMPLO 63

[0393] (Z)-5-((2-((2-hidroxi-2- feniletil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2-(metilamino)-1-feniletanol (10.8 mg, 37.5 mg em teoria, 28.8%). LC-MS m/z 357 (M+1). EXEMPLO 64

[0394] Procedimento de deslocamento geral 3: 2 recipientes dram de fundo arredondado foram carregados com (Z)-5-((2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona (50 mg, 0.175 mmol), DMSO (2 mL, 0.08 M), diisopropiletilamina (34 μL, 0.193 mmol, 1.1 equiv.), e a amina adequada (0.175 mmol, 1.0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 100oC e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4). O bruto foi então carregado com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4). EXEMPLO 65

[0395] (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil (piperidin-4- ilmetil)carbamato (49 mg, 55.9 mg em teoria, 88%). LC-MS m/z 320 (M+1). EXEMPLO 66

[0396] (Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 3- (metilamino)piperidina-1-carboxilato (2.3 mg, 55.9 mg em teoria, 4.1%). LC-MS m/z 320 (M+1). EXEMPLO 67

[0397] (Z)-5-((2-(3-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 2- metilpiperazina-1-carboxilato (1.5 mg, 53.4 mg em teoria, 2.8%). LC-MS m/z 306 (M+1). EXEMPLO 68

[0398] (Z)-5-((2-(piperazin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil piperazina-1- carboxilato (17.7 mg, 51 mg em teoria, 34.7%). LC-MS m/z 292 (M+1). EXEMPLO 69

[0399] (Z)-5-((2-(1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 1,4- diazepano-1-carboxilato (15.2 mg, 53.4 mg em teoria, 28.4%). LC-MS m/z 306 (M+1). EXEMPLO 70

[0400] (Z)-5-((2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil pirrolidin-3- ilcarbamato (16.5 mg, 51 mg em teoria, 32.4%). LC-MS m/z 292 (M+1). EXEMPLO 71

[0401] (Z)-5-((2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil piperidin-3- ilcarbamato (16.9 mg, 29.8 mg em teoria, 53.4%). LC-MS m/z 306 (M+1).EXEMPLO 72

[0402] Síntese de (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(p tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona

[0403] Um frasco de fundo arredondado de 25 mL foi carregado com 2-metoxietanol (57 μL, 1 equiv.) e THF (2.5 mL). 60% NaH em óleo (21 mg, 1.1 equiv.) foi adiconado em 0°C sob argônio. A mistura de reação foi agitada por 5 min em -5°C e por 1 h 15 min em TA. Metil 2,6-dicloropirimidina- 4-carboxilato (150 mg, 1 equiv.) dissolvido em THF (1 mL) foi adiconado durante 5 min em -78°C. A mistura de reação foi agitada por 4 h aquecendo desde -78°C a 0°C. LC-MS depois de 3 h (-15°C) apresentou 2 picos (2:1 razão) com a massa desejada a 1.57 min e 1.67 min (M+1=247 & 249). A mistura de reação foi interrompida com 10% NH4Cl (5 mL) a 0°C. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 161 mg de uma mistura bruta de metil 2-cloro-6-(2-metoxietoxi)pirimidina-4-carboxilato e metil 6- cloro-2-(2-metoxietoxi)pirimidina-4-carboxilato que foi parcialmente separado por cromatografia flash em gel de sílica (10 g, Hexanos/EtOAc 9:1 a 7:3).

[0404] F1: 47 mg isômero desejado puro 6-alcoxi (26%, 179 mg em teoria)

[0405] F2: 19.3 mg mistura de isômeros (11%)

[0406] F3: 28.8 mg isômero indesejado puro 2-alcoxi (16%)

[0407] Um frasco de fundo arredondado de 25 mL foi carregado com metil 2-cloro-6-(2-metoxietoxi)pirimidina-4- carboxilato [SAD105-047F1] (45 mg, 1 equiv.) e CH2Cl2 (1 mL). 1 M DIBAL-H (0.2 mL, 1.1 equiv.) foi adiconado em -78°C durante 2 min sob argônio. A mistura de reação foi agitada por 3 h a -78°C mas LC-MS ainda apresentou a muito material de partida. Adicional 1 M DIBAL-H (0.27 mL, 1.4 equiv.) foi adiconado em -78°C durante 2 min sob argônio e depois de 0.5 h LC-MS não apresentou nenhum material de partida mas principalmente 1 pico em 1.20 min (M+1= 217, M+1+MeOH=249). A mistura de reação foi interrompida com MeOH (0.5 mL) e então com 10% NH4Cl (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a TA e então o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 10% NH4Cl (4 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 41.9 mg do bruto 2-cloro-6-(2- metoxietoxi)pirimidina-4-carbaldeído como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação, (RMN H δ: 9.91 (s, 1H); 7.23 (s, 1H); 4.59-4.64 (m, 2H), 3.7-3.8 (m,2H); 3.44 (s, 3H).

[0408] Crude 2-cloro-6-(2-metoxietoxi)pirimidina-4-carbaldeído (sad105-052, 41.9 mg) foi dissolvido em etanol (1.5 mL) e foi adiconado em recipiente de 10 mL contendo tiazolidina-diona (21.3 mg, 0.18 mmol) e 1-(ptolil)piperazina (39.3 mg, 0.18 mmol). A mistura de reação foi agitada em 80°C por 15.5 h. LC-MS apresentou a pico com a massa desejada a 2.18 min (M+1=456). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com saturado NaHCO 3 (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 85.7 mg de óleo marrom. Purificação por cromatografia flash (SiO2,10 g, Hexanos/EtOAc 9:1 to 6:4 to 1:1) forneceu 11.5 mg (13.9% 2 etapas, 83 mg em teoria) de puro (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona como um amarelo sólido. EXEMPLO 73

[0409] Síntese de (Z)-5-((6-metoxi-2-(4-(p tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona

[0410] Um recipiente de fundo redondo de 40 mL foi carregado com metanol (120 μ L of 200 μ L MeOH em 1 mL Acetonitrila, 1 equiv.), K2CO3 (67 mg, 1 equiv.), metil 2,6- dicloropirimidina-4-carboxilato (100 mg, 1 equiv.), e acetonitrila (2 mL). A mistura de reação foi agitada por 2.5 h a TA mas LC-MS apresentou apenas material de partida. A mistura de reação foi então agitada por 1 h a 85°C. LC-MS apresentou a formação de uma pequena quantidade de produto desejado (1.51 min, M+1=203). Metanol (0.200 mL, 10 equiv.) foi adiconado e a mistura de reação foi agitada por 15 h a 85°C. LC-MS apresentou principalmente 1 pico em UV e MS a 1.53 min e uma pequena quantidade de bis-metoxipirimidina. O precipitado sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado para render 89 mg (91% rendimento bruto, em teoria 98 mg) de produto desejado bruto. RMN H apresentou uma mistura 11:1 de produto desejado e bis-metoxipirimidina subproduto (M+1=199). O material foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação.

[0411] Um frasco de fundo arredondado de 25 mL foi carregado com metil 2-cloro-6-metoxipirimidina-4-carboxilato [sad105-055 bruto] (74 mg, 1 equiv.) sob argônio. 1M DIBAL-H em diclorometano (0.73 mL, 2 equiv.) foi adiconado durante 5 min e a mistura de reação foi agitada em -78°C por 45 min. Depois de 0.5 h, LC-MS mostrou que a reação estava completa. A reação foi interrompida a -78°C com metanol (0.5 mL) e então com 10% NH 4Cl (2 mL). Os solventes foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 10% NH 4Cl (3 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto 2-cloro-6- metoxipirimidina-4-carbaldeído como um óleo laranja (76 mg, 63 mg em teoria, 121%). LC-MS m/z: 205.0: (M+1+ MeOH, hemiacetal com metanol). Algum álcool super-reduzido também foi observado no bruto (2.17 min, M+1= 175). O aldeído bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem adicional purificação.

[0412] 2-cloro-6-metoxipirimidina-4-carbaldeído (sad105- 76 mg) bruto foi dissolvido em etanol (2 mL) e foi adiconado em recipiente de 10 mL contendo tiazolidina-diona (42.8 mg, 0.37 mmol., 1 equiv.) e 1-(p-tolil)piperazina (70.8 mg, 0.40 mmol, 1.1 equiv.). A mistura foi agitada por 45 h a 80°C e por 15 h a 90°C produzindo um precipitado. LC-MS da solução apresentou algum produto em (M+1=412) e algum intermediário em (M+1=430). O produto desejado quebrou na solução e o LC-MS da solução não reflete bem a conversão da reação. O sólido amarelo foi filtrado usando uma Pipeta de Pasteur através de uma camada de lã de vidro e o sólido foi enxaguado com EtOH (4 x 0.5 mL). O filtrado de etanol contém parte do produto desejado. O sólido foi re-dissolvido em CH2Cl2 e o sólido insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 20 mg do produto desejado (Z)-5-((6-metoxi-2-(4-(p-tolil)piperazin-1- il)pirim idin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (97.3% puro). O sólido insolúvel foi particionado entre saturado NaHCO3 (3 mL) e CH2Cl2 (2 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um adicional de 13.4 mg do produto desejado (total 33.4 mg, 150 mg em teoria, 22%). LC-MS m/z: 412 (M+1). EXEMPLO 74

[0413] Síntese de (Z)-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1- il)piridin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona

[0414] Um recipiente de fundo redondo de 40 mL foi carregado com metil 2-cloroisonicotinato (200 mg, 1.17 mmol, 1 equiv.) e 1-(p-tolil)piperazina (205 mg, 1.17 mmol, 1 equiv.). Tolueno (3 mL) e DMSO (3 mL) foram adicionados seguido por carbonato de potássio (403 mg, 2.9 mmol, 2.5 equiv.). A mistura foi agitada por 18 h a 100°C. LC-MS depois de 18 h apresentou um pico a 1.68 min com a massa desejada (M+1=312) com o material de partida cloropiridina co-eluíndo (M+1=172). A mistura de reação foi diluído com água (5 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada em gel de sílica (10 g, Hexanos/EtOAc 9:1 a 1:1) para fornecer o produto desejado como cristais brancos (27 mg, 67 mg em teoria, 40%).

[0415] Um frasco de fundo arredondado de 25 mL foi carregado com metil 2-(4-(p-tolil)piperazin-1- il)isonicotinato (27 mg, 0.087 mmol, 1 equiv.) e CH2Cl2 (1 mL). 1 M DIBAL-H em CH2Cl2 (130 μ L, 0.13 mmol, 1.5 equiv.) foi adiconado sob argônio a -78°C durante 2 min. A mistura de reação foi interrompida com MeOH (0.5 mL) a -78°C. O LC- MS de uma mistura bruta apresentou a 1:1 mistura do álcool (1.21 min, M+1=284) e o aldeído como um hemiacetal com metanol (1.38 min, M+1+MeOH = 314.3). O aldeído bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer adicional purificação.

[0416] 2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)isonicotinaldeído [sad105-080] bruto foi dissolvido em etanol (1 mL) e foi adiconado em recipiente de 10 mL contendo tiazolidina-diona (10.2 mg, 0.087 mmol) e 1-(p-tolil)piperazina (5.9 mg, 0.087 mmol). A mistura de reação foi agitada em 90°C por 19.5 h. LC-MS apresentou um novo pico com a massa desejada a 1.78 min (M+1 = 381). A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2,10 g, Hexanos/EtOAc 9:1 to 4:6) para fornecer 10.1 mg (30% durante duas etapas, 33.1 mg em teoria) de (Z)-5-((2-(4-(p- tolil)piperazin-1-il)piridin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona como um amarelo sólido. O sólido amarelo foi dissolvido em EtOH (0.5 mL) quente. Durante o resfriamento, um sólido amarelo precipitou, que foi filtrado através de uma camada de lã de vidro e lavado com 0.25 mL etanol. O sólido foi re-dissolvido em CH2Cl2 e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1.7 mg do produto título. LC-MS m/z: (M+1 = 381). EXEMPLO 75

[0417] Síntese de (Z)-5-((6-(4-(p-tolil)piperazin-1- il)piridin-2-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona

[0418] Um recipiente de fundo redondo de 40 mL foi carregado com tiazolidina-2,4-diona (300 mg, 2.56 mmol, 1 equiv.) e 6-bromopicolinaldeído (477 mg, 2.56 mmol, 1 equiv.). Tolueno (5 mL, 0.5 M), ácido acético glacial (22 μ L, 0.38 mmol, 0.15 equiv.), e piperidina (25 μ L, 0.25 mmol, 0.1 equiv.) foram adicionados e o recipiente foi purgado com argônio. A mistura foi agitada por 16 h a 125°C. O sólido resultante foi coletado por filtração e então lavado com acetona (3 x 5 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida para fornecer (Z)-5-((6-bromopiridin-2- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (439 mg, 731 mg em teoria, 60%). LC-MS m/z: 286 (M+1).

[0419] Um recipiente de fundo arredondado de 8 mL foi carregado com 1-(p-tolil)piperazina (56 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.) e DMSO (1 mL, 0.3 M), DiPEA (105 μ L, 0.636 mmol, 2 equiv.), (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona (91 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.), e o recipiente foi purgado com argônio. A mistura foi agitada por 48 h a 110°C. A mistura de reação foi então particionada entre CH2Cl2 (10 mL) e sat. NaCl (20 mL). A camada aquosa foi extraída de volta com CH2Cl2 (2 x 15 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre xxx e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo laranja. The resíduo laranja foi triturado com éter (3 x 15 mL) para fornecer (Z)-5-((6-(4-(p- tolil)piperazin-1-il)piridin-2-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona como um orange sólido (65 mg, 122 mg em teoria, 53%). LC-MS m/z: 382 (M+1).

EXEMPLO 76

[0420] (Z)-5-((6-(metil(fenetil)amino)piridin-2- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona:

[0421] Um recipiente de fundo redondo de 8 mL foi carregado com N-metil-2-feniletanamina (43 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.) e DMSO (1 mL, 0.3 M), DiPEA (105 μ L, 0.636 mmol, 2 equiv.), (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona (91 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.), e o recipiente foi purgado com argônio. A mistura foi agitada por 48 h at 110°C. A mistura de reação foi então particionada entre CH2Cl2 (10 mL) e sat. NaCl (20 mL). A camada aquosa foi extraída de volta com CH2Cl2 (2 x 15 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre xxx e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo laranja. resíduo laranja foi triturado com éter (3 x 15 mL) para fornecer (Z)-5-((6- (metil(fenetil)amino)piridin-2-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona como uma película laranja (2.6 mg, 175 mg em teoria, 5%). LC-MS m/z: 340 (M+1). EXEMPLO 77

[0422] Procedimento geral 1 para a preparação de Amino- Análogos

[0423] Metil 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato (200 mg, 0.966 mmol) em 2 mL de THF foi tratado com DIPEA (185 μ L, 1.06 mmol) e a reação foi então resfriada a 0oC. Uma solução da amina adequada (1 equiv., 0.966 mmol) em 2 mL de THF foi então adicionado lentamente para a reação mistura. A mistura de reação foi agitada por 2 h e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto amarelo claro, que foi usado sem qualquer adicional purificação.

[0424] O produto bruto amarelo claro (1 equiv.) foi tratado com DCM (2 mL). A mistura de reação foi então resfriada a -70oC e tratada gota a gota com 1 M DIBALH (180 μ L, 1.1 equiv.) e agitada por 2 h. Mais 100 μ L de DIBALH foi adiconado gota a gota e agitado por um adicional de 3 h. MeOH (1 mL) foi então adicionado para interromper a reação. A mistura de reação foi então deixada aquecer até temperatura ambiente e particionada entre água (5 mL) e DCM (5 mL). A camada DCM foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia Flash usando 50%-80% EtOAc/Hexanos forneceu o desejado aldeído.

[0425] O aldeído foi tratado com tiazolidina-2,4-diona (1 equiv.) e 1-(p-tolil)piperazina (1.1 equiv.) em 2 mL de EtOH. A mistura de reação foi então aquecida a 85oC por 16 h e então ainda aquecida a 95oC por 24 h. A mistura de reação foi então concentrada e purificada por Cromatografia Biotage usando 1:1 Hexanos/EtOAc para fornecer os finais Amino- Análogos. EXEMPLO 78

[0426] (Z)-5-((6-(metil(fenetil)amino)-2-(4-(p- tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o Procedimento geral 1 para a preparação de Amino-Análogos e N-metil-2-feniletanamina (4.2 mg, 90 mg em teoria, 5%, 3 etapas). LC-MS m/z: 515 (M+1). EXEMPLO 79

[0427] (Z)-5-((6-(benzil(metil)amino)-2-(4-(p- tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando Procedimento geral 1 para a preparação de Amino-Análogos e N-metilbenzilamina (5.1 mg, 85 mg em teoria, 6%, 3 etapas). LC-MS m/z: 501 (M+1). EXEMPLO 80

[0428] (Z)-5-((6-((2-metoxietil)(metil)amino)-2-(4-(p- tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metil-1-fenilmetanamina (34 mg, 142 mg em teoria, 23.9%, 3 etapas). LC-MS m/z 501: (M+1). EXEMPLO 81

[0429] Procedimento geral 2 para a preparação de Amino- Análogos

[0430] Metil 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato (200 mg, 0.966 mmol) em 2mL de THF foi tratada com DIPEA (185 μ L, 1.06 mmol) e então resfriada até 0oC. Uma solução da amina adequada (1 equiv., 0.966 mmol) em 2 mL de THF foi então adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada por 2 h e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto amarelo claro, que foi usado sem qualquer adicional purificação.

[0431] O material bruto foi tratado com 2 mL de EtOH, DIPEA (1.1 equiv.), e 1-(p-tolil)piperazina (1 equiv.). A mistura de reação foi então aquecida a 90oC por 2 d. LCMS apresentou o produto desejado junto com a versão EtO do éster. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada usando Biotage com 10-100% EtOAc/Hexanos para fornecer os desejados intermediários di-aminoester.

[0432] O intermediário de di-aminoester foi tratada com DCM (2 mL) e resfriada até -10oC. DIBALH (3 equiv.) foi adiconado gota a gota e a mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 1 h. Metanol (1 mL) foi adiconado para interromper a reação e então deixado em agitação por 30 min. A mistura de reação foi então particionada entre DCM (10 mL) e H2O (10 mL). A camada aquosa foi extraída de volta com DCM (2 x 10 mL) e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado em gel de sílica usando 5-10% MeOH/DCM para fornecer o desejado álcool.

[0433] O álcool (1 equiv.) foi tratado com 2 mL de DCM e a mistura de reação foi resfriada a 0oC e tratado com 1.4 mL de 15% de reagente Dess Martin em DCM. A mistura de reação foi agitada por 1 h e tratada com uma porção adicional de Reagente de Dess Martin (1.1 equiv.) a 0oC, e a mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash usando 5-10% MeOH/DCM para fornecer o desejado aldeído.

[0434] O aldeído foi tratado com tiazolidina-2,4-diona (1 equiv.), piperidina (0.8 equiv.), e 2 mL de EtOH. A mistura de reação foi então aquecida a 85oC por 16 h e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então triturado com DCM (2 mL), MeOH (2 mL), e EtOAc (2 mL) para fornecer os finais Amino-Análogos. EXEMPLO 82

[0436] (Z)-5-((6-(metil(2-(piridin-2-il)etil)amino)-2-(4- (p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina (12.7 mg, 160 mg em teoria, 1.7%, 5 etapas). LC-MS m/z: 516 (M+1). EXEMPLO 83

[0437] (Z)-5-((6-((2-metoxietil)(metil)amino)-2-(4-(p- tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2-metoxi-N-metiletanamina (34 mg, 680 mg em teoria, 5%, 5 etapas). LC-MS m/z: 469 (M+1). EXEMPLO 84

[0438] (Z)-2-(2,4-dioxo-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidin-3-il)acetamida

[0439] Para 10mg de (Z)-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi adiconado 4 mg de 2-bromoacetamida, 4 mg de carbonato de potássio, e 0.5 mL de DMF. A mistura de reação foi aquecida até 55oC por 4 h, concentrada sob pressão reduzida, e purificada usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água usando ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer (Z)-2-(2,4-dioxo-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidin-3-il)acetamida (4 mg, 11.5 mg em teoria, 35%). LC-MS m/z: 439 (M+1).

EXEMPLO 85

[0440] Procedimento de Deslocamento Geral: 2 recipientes dram de fundo arredondado foram carregados com (Z)-5-((2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (25 mg, 0.0877 mmol) preparados de acordo com o Procedimento Geral, DMSO (1 mL, 0.08 M), diisopropiletilamina (50 μ L, 0.288 mmol, 3.2 equiv.), e a amina adequada (0.0877 mmol, 1.0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 110oC e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4). EXEMPLO 86

[0441] (Z)-5-((2-(4-(3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 5-(piperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazole (6 mg, 45.8 mg em teoria, 13%). LC-MS m/z 436.4 (M+1). EXEMPLO 87

[0442] (Z)-5-((2-(butil(metil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metilbutan-1-amina (12.5 mg, 30.7 mg em teoria, 40.7%). LC-MS m/z 293.3 (M+1). EXEMPLO 88

[0443] (Z)-5-((2-(isoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (2 mg, 35 mg em teoria, 5.7%). LC-MS m/z 337.1 (M+1). EXEMPLO 89

[0444] (Z)-5-((2-(metil(piridin-4-il)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metilpiridin-4-amina (11.7 mg, 32.9 mg em teoria, 35.5%). LC-MS m/z 314.3 (M+1). EXEMPLO 90

[0445] (Z)-5-((2-(7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina (12.8 mg, 37.2 mg em teoria, 34.4%). LC-MS m/z 354.3 (M+1). EXEMPLO 91

[0446] (Z)-5-((2-(3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indole (4.2 mg, 39.7 mg em teoria, 10.6%). LC-MS m/z 378.4 (M+1). EXEMPLO 92

[0447] (Z)-5-((2-(((1-metilpiperidin-4- il)metil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(metilpiperidin-4-il)metanamina (7.4 mg, 29.2 mg em teoria, 25.3%). LC-MS m/z 334.1 (M+1). EXEMPLO 93

[0448] (Z)-5-((2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N,N- dimetil-2-(piperidin-4-il)etanamina (20.6 mg, 38.0 mg em teoria, 54.2%). LC-MS m/z 362.2 (M+1). EXEMPLO 94

[0449] (Z)-5-((2-(4-(1H-indol-3-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3- (piperidin-4-il)-1H-indole (7.2 mg, 42.6 mg em teoria, 16.8%). LC-MS m/z 406.1 (M+1). EXEMPLO 95

[0450] (Z)-5-((2-(4-(1H-indol-3-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N,N- dimetil-1-(piperidin-4-il)metanamina (23.1 mg, 36.5 mg em teoria, 63.2%). LC-MS m/z 348.1 (M+1). EXEMPLO 96

[0451] (Z)-5-((2-(3-fluorpiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3-fluorpiperidina (7.7 mg, 32.4 mg em teoria, 23.7%). LC-MS m/z 309.1 (M+1). EXEMPLO 97

[0452] (Z)-5-((2-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 4-metilpiperidina (16.4 mg, 32 mg em teoria, 51.2%). LC-MS m/z 305.1 (M+1). EXEMPLO 98

[0453] (Z)-5-((2-(4-(hidroximetil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e piperidin-4-ilmetanol (17.8 mg, 33.7 mg em teoria, 52.8%). LC-MS m/z 321.1 (M+1). EXEMPLO 99

[0454] (Z)-5-((2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3,5-dimetilpiperidina (1.3 mg, 33.5 mg em teoria, 3.9%). LC-MS m/z 319.1 (M+1). EXEMPLO 100

[0455] (Z)-5-((2-(8-metil-2,8-diazaspiro[5.5]undecan-2- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2- metil-2,8-diazaspiro[5.5]undecano (23.5 mg, 39.3 mg em teoria, 59.8%). LC-MS m/z 374.2 (M+1). EXEMPLO 101

[0456] (Z)-5-((2-(3-(piperidin-1-ilmetil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- (piperidin-3-ilmetil)piperidina (21.8 mg, 40.7 mg em teoria, 53.5%). LC-MS m/z 388.5 (M+1). EXEMPLO 102

[0457] (Z)-5-((2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2- (piperidin-2-il)etanol (10.1 mg, 35.2 mg em teoria, 28.7%). LC-MS m/z 335.1 (M+1). EXEMPLO 103

[0458] (Z)-5-((2-(3-(1H-pirazol-1-il)azetidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1- (azetidin-3-il)-1H-pirazole (24.3 mg, 34.5 mg em teoria, 70.4%). LC-MS m/z 329.1 (M+1). EXEMPLO 104

[0459] (Z)-5-((2-(3-((dimetilamino)metil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N,N- dimetil-1-(piperidin-3-il)metanamina (23.4 mg, 36.5 mg em teoria, 64.1%). LC-MS m/z 348.4 (M+1). EXEMPLO 105

[0460] (Z)-5-((2-(8-benzil-2,8-diazaspiro[5.5]undecan-2- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2- benzil-2,8-diazaspiro[5.5]undecano (15.3 mg, 47.3 mg em teoria, 32.4%). LC-MS m/z 450.5 (M+1). EXEMPLO 106

[0461] (Z)-5-((2-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2- (piperidin-4-il)etanol (18.1 mg, 47.2 mg em teoria, 38.4%). LC-MS m/z 335.1 (M+1).

EXEMPLO 107

[0462] (Z)-5-((2-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(2- (piperidin-1-il)etil)piperazina (36.6 mg, 66.3 mg em teoria, 55.2%). LC-MS m/z 403.2 (M+1). EXEMPLO 108

[0463] (Z)-5-((2-(2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2-metilpiperidina (2.5 mg, 32 mg em teoria, 7.8%). LC-MS m/z 305.1 (M+1). EXEMPLO 109

[0464] (Z)-5-((2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e piperidin-4-ol (19.9 mg, 33.7 mg em teoria, 52.8%). LC-MS m/z 321.1 (M+1). EXEMPLO 110

[0465] (Z)-5-((2-(4-fluorpiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 4-fluorpiperidina (12 mg, 32.4 mg em teoria, 37%). LC-MS m/z 309.1 (M+1). EXEMPLO 111

[0466] (Z)-5-((2-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3- (pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (4.3 mg, 39.3 mg em teoria, 11%). LC-MS m/z 374.5 (M+1). EXEMPLO 112

[0467] (Z)-5-((2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N1,N1,N2-trimetiletano- 1,2-diamina (5.6 mg, 32.3 mg em teoria, 17.3%). LC-MS m/z 308.4 (M+1). EXEMPLO 113

[0468] (S,Z)-5-((2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e amina (6.6 mg, 30.9 mg em teoria, 21.3%). LC-MS m/z 295.1 (M+1). EXEMPLO 114

[0469] (Z)-5-((2-(3-(hidroximetil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (S)- 2-aminobutan-1-ol (13.5 mg, 33.7 mg em teoria, 40.1%). LC-MS m/z 321.1 (M+1). EXEMPLO 115

[0470] (Z)-5-((2-(4,4-bis(hidroximetil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e piperidina-4,4-diildimetanol (10 mg, 36.8 mg em teoria, 27.1%). LC-MS m/z 351.1 (M+1). EXEMPLO 116

[0471] (Z)-5-((2-(3-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e piperidin-3-ol (6.3 mg, 32.2 mg em teoria, 19.6%). LC-MS m/z 307.1 (M+1). EXEMPLO 117

[0472] (Z)-5-((2-(3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3-metilpiperidina (10.3 mg, 32 mg em teoria, 32.2%). LC-MS m/z 305.1 (M+1). EXEMPLO 118

[0473] (S,Z)-5-((2-(metil(1-metilpiperidin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (S)- N,1-dimetilpiperidin-3-amina (11.2 mg, 58.4 mg em teoria, 19.2%). LC-MS m/z 334.1 (M+1). EXEMPLO 119

[0474] (Z)-5-((2-(ciclohexil(metil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metilciclohexanamina (3.4 mg, 33.5 mg em teoria, 10.2%). LC-MS m/z 319.1 (M+1). EXEMPLO 120

[0475] (Z)-5-((2-(5-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-amina (8.2 mg, 37.2 mg em teoria, 22%). LC-MS m/z 354.1 (M+1). EXEMPLO 121

[0476] (Z)-5-((2-(ciclohexilamino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e ciclohexanamina (3.6 mg, 32 mg em teoria, 11.2%). LC-MS m/z 305.1 (M+1). EXEMPLO 122

[0477] (Z)-1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidina-4-carboxamida foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e piperidina-4-carboxamida (16.7 mg, 35.1 mg em teoria, 47.6%). LC-MS m/z 334.1 (M+1). EXEMPLO 123

[0478] (Z)-5-((2-((4-(m-tolilamino)-5,6,7,8- tetrahidroquinazolin-6-il)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N4-(m-tolil)-5,6,7,8- tetrahidroquinazolina-4,6-diamina (5.2 mg, 48.3 mg em teoria, 10.8%). LC-MS m/z 460.5 (M+1). EXEMPLO 124

[0479] (Z)-5-((2-(4-oxo-1-fenil-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-fenil-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-ona (12.4 mg, 38.2 mg em teoria, 32.4%). LC-MS m/z 437.1 (M+1). EXEMPLO 125

[0480] (Z)-5-((2-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3-etil-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazole (11.9 mg, 33.9 mg em teoria, 35.1%). LC-MS m/z 387.1 (M+1). EXEMPLO 126

[0481] (Z)-5-((2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 6-(piperidin-4-il)-1,3,5-triazine-2,4-diamina (13.0 mg, 35.0 mg em teoria, 37.1%). LC-MS m/z 400.1 (M+1). EXEMPLO 127

[0482] (Z)-5-((2-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2-(piperidin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazole (29.3 mg, 44.2 mg em teoria, 66.3%). LC-MS m/z 421.5 (M+1). EXEMPLO 128

[0483] (Z)-5-((2-(3-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 4-metil-2-(piperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazole (18.9 mg, 44.2 mg em teoria, 42.7%). LC-MS m/z 421.5 (M+1). EXEMPLO 129

[0484] (Z)-5-((2-(4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3-(piperidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine (16.2 mg, 44.7 mg em teoria, 36.2%). LC-MS m/z 426.5 (M+1). EXEMPLO 130

[0485] (Z)-5-((2-(((1-etil-1H-pirazol-5- il)metil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-metilmetanamina (7.2 mg, 36.2 mg em teoria, 20%). LC-MS m/z 345.1 (M+1). EXEMPLO 131

[0486] (Z)-5-((2-(3-(6-hidroxi-2-metilpirimidin-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2-metil-6-(piperidin-3-il)pirimidin-4-ol (16.8 mg, 41.9 mg em teoria, 40.1%). LC-MS m/z 399.1 (M+1). EXEMPLO 132

[0487] (Z)-5-((2-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (11 mg, 42.8 mg em teoria, 25.7%). EXEMPLO 133

[0488] (Z)-5-((2-(4-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (1.4 mg, 37.2 mg em teoria, 3.8%). LC-MS m/z 354.1 (M+1). EXEMPLO 134

[0489] (Z)-5-((2-(4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 4- (1H-tetrazol-5-il)piperidina (4 10.6%). LC-MS m/z 359.1 (M+1).

EXEMPLO 135

[0490] (Z)-5-((2-(metil(tiofen-3-ilmetil)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e N-metil-1-(tiofen-3- il)metanamina (7.5 mg, 35 mg em teoria, 21.5%). LC-MS m/z 333.0 (M+1). EXEMPLO 136

[0491] (Z)-5-((2-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (15.2 mg, 39.4 mg em teoria, 38.6%). LC-MS m/z 375.1 (M+1). EXEMPLO 137

[0492] (Z)-5-((2-(((1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina- 2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-metilmetanamina (6.6 mg, 38.5 mg em teoria, 17%). LC-MS m/z 367.1 (M+1). EXEMPLO 138

[0493] (Z)-5-((2-((3-aminobenzil)(metil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 3- ((metilamino)metil)anilina (19.7 mg, 35.9 mg em teoria, 54.9%). LC-MS m/z 342.1 (M+1). EXEMPLO 139

[0494] (Z)-5-((2-((2-(1H-indol-3- il)etil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 2-(1H-indol-3-il)-N-metiletanamina (8.3 mg, 39.9 mg em teoria, 20.8%). LC-MS m/z 380.4 (M+1). EXEMPLO 140

[0495] (Z)-5-((2-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-amina (5 mg, 37.2 mg em teoria, 13.5%). LC-MS m/z 354.1 (M+1). EXEMPLO141

[0496] Deslocamento/Desproteção de mono-Boc Diaminas

[0497]

EXEMPLO 142

[0498] (R,Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (R)-terc-butil 3- (metilamino)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (3.1 mg, 55.9 mg em teoria, 5.5%). LC-MS m/z 320.1 (M+1). EXEMPLO 143

[0499] (S,Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (S)-terc-butil 3- (metilamino)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (3.2 mg, 55.9 mg em teoria, 5.7%). LC-MS m/z 320.1 (M+1). EXEMPLO 144

[0500] (S,Z)-5-((2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (R)-terc-butil 3- aminopiperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT- 4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (6.9 mg, 32.1 mg em teoria, 21.5%). LC-MS m/z 306.1 (M+1). EXEMPLO 145

[0501] (R,Z)-5-((2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (S)-terc-butil 3- aminopiperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT- 4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (3.8 mg, 32.1 mg em teoria, 11.8%). LC-MS m/z 306.1 (M+1). EXEMPLO 146

[0502] (Z)-5-((2-((piperidin-2-ilmetil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 2- (aminometil)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (10.7 mg, 45.6 mg em teoria, 23.5%). LC-MS m/z 320.1 (M+1). EXEMPLO 147

[0503] (Z)-5-((2-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (5.3 mg, 33.5 mg em teoria, 15.8%). LC-MS m/z 320.1 (M+1). EXEMPLO 148

[0504] (R,Z)-5-((2-((piperidin-3-ilmetil)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (S)-terc-butil 3- (aminometil)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (7.3 mg, 33.5 mg em teoria, 21.8%). LC-MS m/z 320.1 (M+1). EXEMPLO 149

[0505] (Z)-5-((2-(metil(piperidin-3- ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 3-((metilamino)metil)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (21.6 mg, 35 mg em teoria, 61.7%). LC-MS m/z 334.1 (M+1). EXEMPLO 150

[0506] (Z)-5-((2-(3-((metilamino)metil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc- butil metil(piperidin-3-ilmetil)carbamato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (17.9 mg, 35 mg em teoria, 51.1%). LC-MS m/z 334.1 (M+1). EXEMPLO 151

[0507] (Z)-5-((2-(metil(piperidin-4- ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 4-((metilamino)metil)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (6.5 mg, 35 mg em teoria, 18.6%). LC-MS m/z 334.1 (M+1). EXEMPLO 152

[0508] (S,Z)-5-((2-((piperidin-3-ilmetil)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (R)-terc-butil 3- ((metilamino)metil)piperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (11.2 mg, 33.5 mg em teoria, 33.4%). LC-MS m/z 320.1 (M+1). EXEMPLO 153

[0509] (Z)-5-((2-((2-aminoetil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil (2- aminoetil)carbamato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (10.7 mg, 27.9 mg em teoria, 38.4%). LC-MS m/z 266.1 (M+1). EXEMPLO 154

[0510] (Z)-5-((2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil metil(piperidin-3-il)carbamato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT- 4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (26.9 mg, 33.5 mg em teoria, 80%). LC-MS m/z 320.1 (M+1). EXEMPLO 155

[0511] (Z)-5-((2-(octahidro-1,5-naftiridin-1(2H)- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc- butil octahidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (7.2 mg, 36.3 mg em teoria, 19.8%). LC-MS m/z 346.1 (M+1). EXEMPLO 156

[0512] (Z)-5-((2-((3-aminobenzil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil (3- (aminometil)fenil)carbamato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT- 4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (6.5 mg, 28.7 mg em teoria, 22.7%). LC-MS m/z 328.1 (M+1). EXEMPLO 157

[0513] (Z)-5-((2-((5-fenilpiperidin-3-il)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 3-amino-5- fenilpiperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT- 4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (5.6 mg, 33.4 mg em teoria, 16.8%). LC-MS m/z 382.1 (M+1). EXEMPLO 158

[0514] (Z)-5-((2-((4-fenilpiperidin-3-il)amino)pirimidin- 4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 3-amino-4- fenilpiperidina-1-carboxilato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT- 4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (5.7 mg, 33.4 mg em teoria, 17.1%). LC-MS m/z 382.1 (M+1). EXEMPLO 159

[0515] (Z)-5-((2-((3-(aminometil)benzil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e terc-butil 3- (aminometil)benzilcarbamato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT- 4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (16.6 mg, 35.8 mg em teoria, 46.3%). LC-MS m/z 342.1 (M+1). EXEMPLO 160

[0516] (Z)-5-((2-(octahidro-1,5-naftiridin-1(2H)- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(piperidin-4-il)propanóico. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (24.6 mg, 11.8 mg em teoria, 208%). LC-MS m/z 378.4 (M+1). EXEMPLO 161

[0517] (S,Z)-5-((2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (S)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (46.8 mg, 30.2 mg em teoria, 155%). LC-MS m/z 306.1 (M+1). EXEMPLO 162

[0518] (R,Z)-5-((2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o procedimento de deslocamento geral e (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato. A amina protegida bruta foi então tratada com 2 mL DCE e 500 μ L de TFA e agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e os resíduos brutos foram purificados usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) (44.2 mg, 30.2 mg em teoria, 146%). LC-MS m/z 306.1 (M+1). EXEMPLO 163

[0519] (Z)-5-((6-(metil(piperidin-3-il)amino)-2- (piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando Procedimento geral 2 para a preparação de Amino-Análogos (Exemplo 81) usando terc-butil 3- (metilamino)piperidina-1-carboxilato e piperidina (11.4 mg, 54.0 mg em teoria, 21.1%). LC-MS m/z 403.2 (M+1). EXEMPLO 164

[0520] (Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)-6- (piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando Procedimento geral 2 para a preparação de Amino-Análogos (Exemplo 81) usando piperidina e terc-Butil 3-(metilamino)piperidina-1-carboxilato (10.5 mg, 26.3 mg em teoria, 41.9%). LC-MS m/z 403.2 (M+1). EXEMPLO 165

[0521] (Z)-5-((2,6-di(piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando Procedimento geral 2 para a preparação de Amino-Análogos (Exemplo 81) usando piperidina (14.0 mg, 233 mg em teoria, 6%). LC-MS m/z 374.2 (M+1). EXEMPLO 166

[0522] (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-6- (trifluormetil)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado como segue.

[0523] 4-Metil-2-(metiltio)-6-(trifluormetil)pirimidina

[0524] Um recipiente de fundo redondo de 30 mL foi carregado com 1,1,1-trifluorpentano-2,4-diona (2.00 g, 13.0 mmol, 1 equiv.), etanol (15 mL, 0.8 M), sal de ácido tiometilisouréia hemi sulfurico (1.807 g, 6.5 mmol, 1 equiv.) e a mistura de reação foi agitada em 80°C por 3h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre CH2Cl2 (25 mL) e saturado NaHCO3 (25 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer a pirimidina bruta desejada como um sólido levemente laranja. Purificação usando Biotage (SiO2, 25 g cartucho, Hexanos/EtOAc 95:5 a 75:25) rendeu 1.66 g do produto puro desejado (2.70 g em teoria, 61.4%). LC-MS m/z 209 (M+1).

[0525] (Z)-5-((2-(Metiltio)-6-(trifluormetil)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona

[0526] Um recipiente de fundo redondo de 30 mL foi carregado com 4-metil-2-(metiltio)-6- (trifluormetil)pirimidina (0.500 g, 2.4 mmol, 1 equiv.), etanol (5 mL, 0.48 M), dióxido de selênio (0.293 mg, 2.6 mmol, 1.1 equiv.), e a mistura de reação foi agitada em 90°C por 40 h e então TA por 14 d. A mistura de reação bruta foi então tratada com tiazolidina-2,4-diona (0.281 g, 2.4 mmol, 1 equiv.), trietilamina (1.0 mL, 7.20 mmol, 3 equiv.) e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 80°C. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (30 mL) e saturado NaHCO3 (25 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado usando Biotage (SiO2, 10 g cartucho, CH2Cl2/MeOH 99:1 to 9:1) que rendeu 270 mg do produto parcialmente purificado que foi re- purificado usando Biotage (SiO2, 10g cartucho, Hexanos/EtOAc 90:10 a 0:1 então CH2Cl2/MeOH 99:1 a 9:1) rendeu 212 mg de sólido amarelo que ainda não estava completamente puro mas foi usado diretamente na etapa seguinte sem adicional purificação.

[0527] (Z)-5-((2-(Metilsulfonil)-6- (trifluormetil)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona

[0528] Um recipiente de fundo redondo de 8 mL foi carregado com o sulfeto de pirimidina (212 mg, 0.66 mmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (3 mL, 0.22 M), m-CPBA 50% por peso (0.683 g, 1.98 mmol, 3 equiv.) foi adiconado durante um período de 1 min em TA. Depois de 3.5 h, um adicional 3 equivalentes de m-CPBA 50% por peso (0.683 g, 1.98 mmol, 3 equiv.) foi adiconado e a mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. O resultante sólido branco foi filtrado e lavado com CH2Cl2 e então com Et2O para fornecer 67 mg de um sólido quase branco (233 mg em teoria, 28.7%), que foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação. LC-MS m/z 354 (M+1).

[0529] (Z)-terc-Butil ((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)-6-(trifluormetil)pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metil)carbamato

[0530] Um recipiente de fundo redondo de 8 mL foi carregado com 2-sulfona pirimidina (67 mg, 0.19 mmol, 1 equiv.), DMSO (1 mL, 0.19M), terc-Butil (piperidin-4- ilmetil)carbamato (40.6 mg, 0.19 mmol, 1 equiv.), DIPEA (66 μ L, 0.38 mmol, 2 equiv.), e a mistura de reação foi agitada por 1h em TA e então 50°C por 3h. A reação foi diretamente purificada usando HPLC de fase reversa (2 injeções de 500 μ L, método de 12min, gradiente de metanol/água com 0.4% TFA) para render o produto desejado (15.3 mg, 92.7 mg em teoria, 16.5%).

[0531] (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-6- (trifluormetil)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona

[0532] Um recipiente de fundo redondo de 8 mL foi carregado com CF3-pirimidina (15.3 mg, 0.031 mmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (1 mL, 0.03 M), TFA (0.5 mL, 6.5 mmol, 208 equiv.), e a mistura de reação foi agitada por 1 h em TA. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob alto vácuo. O resíduo foi lavado com éter (2 x 2 mL) e o sólido amarelo foi seco sob alto vácuo durante a noite para render (13.4 mg, 15.8 mg em teoria, 85%). LC-MS m/z 388.1 (M+1). EXEMPLO 167

[0533] (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-6- metoxipirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado como segue.

[0534] Metil 2-cloro-6-metoxipirimidina-4-carboxilato

[0535] Um recipiente de fundo redondo de 30 mL foi carregado com metil 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato (0.6 g, 2.9 mmol, 1 equiv.), metanol (6 mL, 0.97 M), K2CO3 (0.401 g, 2.9 mmol, 1 equiv.), e a mistura de reação foi agitada em 65°C por 1.5h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (25 mL) e H2O (25 mL) e a camada de água foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o bruto cloropirimidina (441 mg, 588 mg em teoria, 75%), que foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação.

[0536] Metil butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-6- metoxipirimidina-4-carboxilato

[0537] Um recipiente de fundo redondo de 8 mL foi carregado com 2-cloropirimidina (150 mg, 0.74 mmol, 1.5 equiv.), metanol (1.5 mL, 0.49 M), terc-Butil (piperidin-4- ilmetil)carbamato (159 mg, 0.49 mmol, 1 equiv.), DIPEA (258 μ L, 0.99 mmol, 2 equiv.), e a mistura de reação foi agitada em 65°C por 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (25 mL) e saturado NaHCO3 (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e seco sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Purificação usando Biotage (SiO2, 10 g cartucho, Hexanos/EtOAc 95:5 to 40:60) rendeu a desejada pirimidina intermediária como um sólido branco (219 mg, 281 mg em teoria, 78%).

[0538] terc-Butil ((1-(4-formil-6-metoxipirimidin-2- il)piperidin-4-il)metil)carbamato

[0539] Um frasco de fundo arredondado de 50 mL com dois gargalos foi carregado com metil éster intermediário (150 mg, 0.39 mmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (2 mL, 0.195 M), e então DIBAL-H 1 M em CH2Cl2 (0.59 mL, 0.59 mmol, 1.5 equiv.) foi adiconado durante 4 minutos a -78°C. A reação foi então agitada por 1.5 h a -78°C e por 1.5 h entre -78°C e TA. LC-MS apresentou principalmente material de partida de forma que a mistura de reação foi re-resfriada até -78°C e DIBAL-H (0.8 mL, 0.8 mmol, 2 equiv.) foi adicionado. LC-MS apresentou principalmente material de partida. A mistura de reação foi armazenada em -20oC por 3 d. A mistura de reação foi resfriada a -78°C e tratada com 1M DIBAL-H em Hexanos (0.59 mL, 0.59 mmol, 1 equiv.) durante 5 min., que produziu um precipitado branco. Depois de 2.5 h, outro equivalente de DiBAL-H (1 M em Hexanos, 0.59 mL) foi adiconado durante 15 min a -78°C. A reação foi interrompida a -78°C depois de 35 min. com metanol (1 mL). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre CH2Cl2 (20 mL) e saturado NaHCO3 (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação.

[0540] (Z)-terc-Butil ((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)-6-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4- il)metil)carbamato

[0541] Um recipiente de fundo redondo de 8 mL foi carregado com o aldeído bruto (0.2 mmol, estimated), etanol (2 mL), tiazolidina-2,4-diona (23 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), trietilamina (56 μ L, 0.4 mmol, 2 equiv.), purgado com Ar, e a mistura de reação foi agitada em 80°C por 24 h. A mistura bruta foi purificada usando Biotage (SiO2, 10 g cartucho, CH2Cl2/MeOH 99:1 to 94:6) rendeu 113 mg do produto parcialmente purificado. A amostra foi re-purificado usando HPLC de fase reversa (metanol/água 10-90%, 0.4% TFA, 3 injeções iguais) forneceu o produto puro como um sal de TFA (47.3 mg, 225 mg em teoria, 21%). LC-MS m/z 450 (M+1).

[0542] (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-6- metoxipirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona

[0543] Um recipiente de fundo redondo de 8 mL foi carregado com MeO-pirimidina amina boc-protegido (47.3 mg, 105 μ mol, 1 equiv.), CH2Cl2 (1.3 mL, 0.08 M), TFA (0.5 mL, 6.5 mmol, 62 equiv.), e a mistura de reação foi agitada por 1 h em TA. Os solventes foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi re-dissolvido em DMSO (0.9 mL) e purificado por HPLC de fase reversa (metanol/água com 0.4% TFA, 10-90 % método, 2 injeções de 500 μ L) para fornecer o composto como o sal de TFA (43.9 mg, 48.8 mg em teoria, 90%). LC-MS m/z 350.1 (M+1). EXEMPLO 168

[0544] Análogos de piridina sintetizados

[0545] (Z)-5-((6-(piperidin-1-il)piridin-2- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado como segue.

[0546] Um recipiente de fundo redondo de 30 mL foi carregado com tiazolidina-2,4-diona (300 mg, 2.56 mmol, 1 equiv.), Tolueno (5 mL, 0.5 M), 6-bromopicolinaldeído (477 mg, 2.56 mmol, 1 equiv.), ácido acético glacial (22 μ L, 0.256 mmol, 0.1 equiv.), piperidina (25 μ L, 0.256 mmol, 0.1 equiv.), purgado com Ar, e aquecida com agitação a 125oC. Depois de heating for 16 h, a solução de reação amarela foi retirada com pipeta do precipitado sólido. The precipitado foi lavado com acetona (3 x 5 mL) e seco sob alto vácuo para render o produto desejado como um sólido (439 mg, 731 mg em teoria, 60%), que foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação.

[0547] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il)metileno)tiazolidina-2,4- diona (60 mg, 0.210 mmol, 1 equiv.), DMSO (1 mL, 0.08 M), diisopropiletilamina (34 μ L, 0.2 mmol, 1 equiv.), e piperidina (21 μ L, 0.21 mmol, 1 equiv.), e a reação foi aquecida com agitação a 110oC por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genvac HT-4) e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como um modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer (Z)-5-((6-(piperidin-1-il)piridin-2- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (7.9 mg, 60.9 mg em teoria, 12.9%). LC-MS m/z 290.1 (M+1). EXEMPLO 169

[0548] Synthesized Reductive Amination Analogs

[0549] Procedimento de aminação redutiva geral: Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com amina/sal de TFA bruto preparado usando o procedimento de deslocamento geral seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA (0.115 mmol), DCE (2 mL), DIPEA (6 eq. 0.690 mmol), DMF (1 mL), o aldeído (1 equiv., 0.115 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 1 h em TA. A mistura de reação foi então tratada com NaBH(OAc)3 (2.5 equiv., 0.230 mmol) e a reação foi agitada 16 h em TA. A mistura de reação foi então diluída com DCE (2 mL) e NaHCO3 (2 mL). A camada aquosa foi extraída de volta com DCE (2 x 2 mL) e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para render os produtos puros como o sal de TFA. EXEMPLO 170

[0550] (Z)-5-((2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e picolinaldeído (16.1 mg, 47 mg em teoria, 34.3%). LC-MS m/z 448.5 (M+1). EXEMPLO 171

[0551] (Z)-5-((2-((2-((3- clorobenzil)amino)etil)amino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 3-clorobenzaldeído (5.6 mg, 40.9 mg em teoria, 13.7%). LC-MS m/z 390.8 (M+1). EXEMPLO 172

[0552] (Z)-5-((2-(4-(((piridin-2- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e picolinaldeído (8.5 mg, 71.8 mg em teoria, 11.8%). LC-MS m/z 411.5 (M+1). EXEMPLO 173

[0553] (S,Z)-5-((2-((1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento 7.1%). LC-MS m/z 397.1 (M+1). EXEMPLO 174

[0554] (Z)-5-((2-(4-((((6-metilpiridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- metilpicolinaldeído (10.4 mg, 74.3 mg em teoria, 14%). LC-MS m/z 425.5 (M+1). EXEMPLO 175

[0555] (Z)-5-((2-(4-((bis((6-metilpiridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- metilpicolinaldeído (2.5 mg, 92.6 mg em teoria, 2.7%). LC-MS m/z 530.6 (M+1). EXEMPLO 176

[0556] (Z)-5-((2-(4-(((piridin-3- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e nicotinaldeído (5.3 mg, 71.8 mg em teoria, 7.4%). LC-MS m/z 411.5 (M+1). EXEMPLO 177

[0557] (Z)-5-((2-(4-(((piridin-4- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e isonicotinaldeído (4.1 mg, 71.8 mg em teoria, 5.7%). LC-MS m/z 411.5 (M+1). EXEMPLO 178

[0558] (S,Z)-5-((2-((1-(quinolin-2-ilmetil)piperidin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e quinolina-2-carbaldeído (2.2 mg, 78 mg em teoria, 2.8%). LC-MS m/z 447.5 (M+1). EXEMPLO 179

[0559] (S,Z)-5-((2-((1-(isoquinolin-3-ilmetil)piperidin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e isoquinolina-3-carbaldeído (1.5 mg, 78 mg em teoria, 1.9%). LC-MS m/z 447.5 (M+1). EXEMPLO 180

[0560] (Z)-5-((2-(4-(((quinolin-2- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando aminação redutiva (Exemplo 169) MS m/z 461.5 (M+1). EXEMPLO 181

[0561] (Z)-5-((2-(4-((((2-metilquinolin-4- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 2- metilquinolina-4-carbaldeído (35.1 mg, 56.5 mg em teoria, 62.2%). LC-MS m/z 475.5 (M+1). EXEMPLO 182

[0562] (Z)-5-((2-(4-(((isoquinolin-1- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e isoquinolina-1-carbaldeído (35.1 mg, 43.8 mg em teoria, 80%). LC-MS m/z 461.5 (M+1). EXEMPLO 183

[0563] (Z)-5-((2-(4-((((6-metoxipiridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- metoxipicolinaldeído (37.5 mg, 52.4 mg em teoria, 71.5%). LC-MS m/z 441.5 (M+1). EXEMPLO 184

[0564] (Z)-5-((2-(4-((((5-(trifluormetil)piridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 5- (trifluormetil)picolinaldeído (23 mg, 56.9 mg em teoria, 40.4%). LC-MS m/z 479.5 (M+1). EXEMPLO 185

[0565] (Z)-5-((2-(4-((((6-fluorpiridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- fluorpicolinaldeído (29.3 mg, 51 mg em teoria, 57.5%). LC-MS m/z 429.5 (M+1). EXEMPLO 186

[0566] (Z)-5-((2-(4-((((2-(piperidin-1-il)pirimidin-5- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 2- (piperidin-1-il)pirimidina-5-carbaldeído (40.1 mg, 47 mg em teoria, 80%). LC-MS m/z 495.5 (M+1). EXEMPLO 187

[0567] (Z)-5-((2-(4-((((3-(trifluormetil)piridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 3- (trifluormetil)picolinaldeído (44 mg, 45.5 mg em teoria, 97%). LC-MS m/z 479.5 (M+1). EXEMPLO 188

[0568] (Z)-5-((2-(4-((((3-fluorpiridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 3- fluorpicolinaldeído (42.5 mg, 40.7 mg em teoria, 104%). LC- MS m/z 429.5 (M+1). EXEMPLO 189

[0569] (Z)-5-((2-(4-((((8-metoxiquinolin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 8- metoxiquinolina-2-carbaldeído (35.5 mg, 46.6 mg em teoria, 76%). LC-MS m/z 491.5 (M+1). EXEMPLO 190

[0570] (Z)-5-((2-(4-((((8-fluorquinolin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 8- fluorquinolina-2-carbaldeído (28.5 mg, 45.5 mg em teoria, 62.7%). LC-MS m/z 479.5 (M+1). EXEMPLO 191

[0571] (Z)-5-((2-(4-((((6-fluorquinolin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- fluorquinolina-2-carbaldeído (32.7 mg, 45.5 mg em teoria, 71.9%). LC-MS m/z 479.5 (M+1). EXEMPLO 192

[0572] (Z)-5-((2-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 2-cloroisonicotinaldeído (19.6 mg, 42.3 mg em teoria, 46.4%). LC-MS m/z 445.5 (M+1). EXEMPLO 193

[0573] (Z)-5-((2-(4-((((5-fluorpiridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 5- fluorpicolinaldeído (7.9 mg, 40.7 mg em teoria, 19.4%). LC- MS m/z 429.5 (M+1). EXEMPLO 194

[0574] (Z)-5-((2-(4-(((quinolin-4- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e quinolina-4-carbaldeído (24.6 mg, 43.8 mg em teoria, 56.2%). LC-MS m/z 461.5 (M+1). EXEMPLO 195

[0575] (Z)-5-((2-(4-((((1,8-naftiridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 1,8- naftiridina-2-carbaldeído (6.9 mg, 43.8 mg em teoria, 15.7%). LC-MS m/z 462.5 (M+1). EXEMPLO 196

[0576] (S,Z)-5-((2-(3-((quinolin-2- ilmetil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e quinolina-2-carbaldeído (30.9 mg, 54.9 mg em teoria, 56.3%). LC-MS m/z 447.2 (M+1). EXEMPLO 197

[0577] (S,Z)-5-((2-(3-(((6-fluorquinolin-2- il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- fluorquinolina-2-carbaldeído (26.7 mg, 57.1 mg em teoria, 46.7%). LC-MS m/z 465.5 (M+1). EXEMPLO 198

[0578] (S,Z)-5-((2-(3-(((8-metoxiquinolin-2- il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 8- metoxiquinolina-2-carbaldeído (16.4 mg, 58.6 mg em teoria, 28%). LC-MS m/z 477.5 (M+1). EXEMPLO 199

[0579] (R,Z)-5-((2-(3-((quinolin-2- ilmetil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e quinolina-2-carbaldeído (24.9 mg, 54.9 mg em teoria, 45.3%). LC-MS m/z 447.5 (M+1). EXEMPLO 200

[0580] (R,Z)-5-((2-(3-(((6-fluorquinolin-2- il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- fluorquinolina-2-carbaldeído (24.1 mg, 57.1 mg em teoria, 42.2%). LC-MS m/z 465.5 (M+1). EXEMPLO 201

[0581] (R,Z)-5-((2-(3-(((8-metoxiquinolin-2- il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 8- metoxiquinolina-2-carbaldeído (15.5 mg, 58.6 mg em teoria, 26.4%). LC-MS m/z 477.5 (M+1). EXEMPLO 202

[0582] (R,Z)-5-((2-(3-(((2-metilquinolin-4- il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 2- metilquinolina-4-carbaldeído (25 mg, 56.6 mg em teoria, 44.1%). LC-MS m/z 461.5 (M+1). EXEMPLO 203

[0583] (S,Z)-5-((2-(3-(((2-metilquinolin-4- il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 2- metilquinolina-4-carbaldeído (30 mg, 56.6 mg em teoria, 53%). LC-MS m/z 461.5 (M+1). EXEMPLO 204

[0584] (Z)-5-((2-(4-((((6-(4-fluorfenil)piridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6-(4- fluorfenil)picolinaldeído (26.5 mg, 36.3 mg em teoria, 72.9%). LC-MS m/z 505.5 (M+1). EXEMPLO 205

[0585] (Z)-5-((2-(4-((((6-(tiofen-2-il)piridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- (tiofen-2-il)picolinaldeído (15.2 mg, 35.5 mg em teoria, 42.9%). LC-MS m/z 493.5 (M+1). EXEMPLO 206

[0586] (Z)-5-((2-(4-((((6-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)piridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)picolinaldeído (25.8 mg, 38.2 mg em teoria, 67.5%). LC-MS m/z 531.5 (M+1). EXEMPLO 207

[0587] (Z)-5-((2-(4-((((6-(tiofen-3-il)piridin-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e 6- (tiofen-3-il)picolinaldeído (32.5 mg, 35.5 mg em teoria, 92%). LC-MS m/z 493.5 (M+1). EXEMPLO 208

[0588] (Z)-5-((2-(4-(((azetidin-2- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e terc- butil 2-formilazetidina-1-carboxilato seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA (15.2 mg, 68 mg em teoria, 22.4%). LC-MS m/z 389.5 (M+1). EXEMPLO 209

[0589] (Z)-5-((2-(4-(((pirrolidin-3- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e terc- butil 3-formilpirrolidina-1-carboxilato seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA (17.1 mg, 70.4 mg em teoria, 24%). LC-MS m/z 403.5 (M+1). EXEMPLO 210

[0590] (Z)-5-((2-(((3S)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin- 3-il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e terc-butil 3-formilpirrolidina-1-carboxilato seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA (2.7 mg, 34.0 mg em teoria, 7.9%). LC-MS m/z 389.2 (M+1). EXEMPLO 211

[0591] (Z)-5-((2-(4-(((piperidin-3- ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e terc- butil 3-formilpiperidina-1-carboxilato seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA (26.5 mg, 72.9 mg em teoria, 36.4%). LC-MS m/z 417.2 (M+1). EXEMPLO 212

[0592] (Z)-5-((2-(((3S)-1-(azetidin-2-ilmetil)piperidin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e terc-butil 2-formilazetidina-1-carboxilato seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA (2.2 mg, 32.8 mg em teoria, 6.0%). LC-MS m/z 375.2 (M+1). EXEMPLO 213

[0593] (Z)-5-((2-(((3S)-1-(piperidin-3-ilmetil)piperidin- 3-il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva (Exemplo 169) e terc-butil 3-formilpiperidina-1-carboxilato seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA (4.5 mg, 35.3 mg em teoria, 11.9%). LC-MS m/z 403.2 (M+1). EXEMPLO 214

[0594] Procedimento geral de aminação redutiva reversa: Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com terc- butil 4-formilpiperidina-1-carboxilato (0.7 mmol), a amina (1 equiv., 0.7 mmol), DCE (3 mL), e agitada por 1h em TA. A mistura de reação foi então tratada com NaBH(OAc)3 (2 equiv., 1.4 mmol) e agitada por 16 h em TA. A mistura de reação foi então lavada com saturado NaHCO3 (3 mL) e a camada aquosa foi extraída de volta com DCE (2 x 2 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida (GeneVac HT-4) e o resíduo bruto foi purificado por HPLC usando gradient de MeOH/H2O com TFA como o modificador. O resultante análogo de piperidina boc-protegido foi tratado com DCE (3 mL), TFA (0.5 mL), e agitado em TA por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida (GeneVac HT-4) e usada no procedimento de deslocamento geral sem adicional purificação. EXEMPLO 215

[0595] (Z)-5-((2-(4-((piridin-3-ilamino)metil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva reversa (Exemplo 214) e piridin-3-amina (15.5 mg, 41.7 mg em teoria, 37.2%). LC-MS m/z 397.5 (M+1).

EXEMPLO 216

[0596] (Z)-5-((2-(4-(((4-

[0597] morfolinofenil)amino)metil)piperidin-1- il)pirimidin-4 -il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva reversa (Exemplo 214) e 4-morfolinoanilina (12.5 mg, 50.5 mg em teoria, 24.7%). LC-MS m/z 481.5 (M+1). EXEMPLO 217

[0598] (Z)-5-((2-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona preparado usando o Procedimento geral reversa (Exemplo 214) e piridin-2-amina (21.2 mg, 41.7 mg em teoria, 50.9%). LC-MS m/z 397.5 (M+1). EXEMPLO 218

[0599] (Z)-5-((2-(4-((((1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva reversa (Exemplo 214) e (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina (8 mg, 42.7 mg em teoria, 18.7%). LC-MS m/z 450.5 (M+1). EXEMPLO 219

[0600] (Z)-5-((2-(4-((quinolin-2-ilamino)metil)piperidin- 1-il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando o Procedimento geral de aminação redutiva reversa (Exemplo 214) e quinolin-2-amina (21.2 mg, 128 mg em teoria, 16.53%). LC-MS m/z 447.5 (M+1). EXEMPLO 220

[0601] (Z)-N-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)furan-2- carboxamida foi preparado como segue.

[0602] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com (Z)-5-((2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona, preparado usando o procedimento de deslocamento geral seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA, (25 mg, 0.065 mmol), DCM (1 mL), furan-2-carbonil cloreto (8 μ L, 0.082 mmol, 1.3 equiv.), e piridina (0.040 mL, 0.491 mmol, 7.5 equiv.). A mistura de reação foi agitada em TA por 16 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4), e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer o composto título (2.7 mg, 33.1 mg em teoria, 8.2%). LC-MS m/z 386.1 (M+1). EXEMPLO 221

[0603] (Z)-5-((2-(4-(furan-2-carbonil)-1,4-diazepan-1- il)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado como segue.

[0604] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com (Z)-5-((2-(1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona, preparado usando o procedimento de deslocamento geral seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA, (25 mg, 0.062 mmol), DCM (1 mL), furan-2-carbonil cloreto (8.07 μ L, 0.062 mmol, 1 equiv.), e piridina (0.040 mL, 0.491 mmol, 8 equiv.). A mistura de reação foi agitada em TA por 16 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4), e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer o composto título (1.9 mg, 32.7 mg em teoria, 5.8%). LC-MS m/z 400.1 (M+1). EXEMPLO 222

[0605] (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)pirazina-2- carboxamida foi preparado como segue.

[0606] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona, preparado usando o procedimento de deslocamento geral seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA, (56 mg, 0.175 mmol), DCM (3 mL), cloreto de pirazina-2-carbonil (25 mg, 0.175 mmol, 1 equiv.), e piridina (0.120 mL, 1.47 mmol, 8.4 equiv.). A mistura de reação foi agitada em TA por 16 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4), e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer o composto título (4.9 mg, 74.5 mg em teoria, 6.6%). LC-MS m/z 426.5 (M+1). EXEMPLO 223

[0607] (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-2,2,2- trifluoracetamida foi preparado como segue.

[0608] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona, preparado usando o procedimento de deslocamento geral seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA, (56 mg, 0.175 mmol), DCM (3 mL), cloreto de 2,2,2-trifluoracetil (23 mg, 0.175 mmol, 1 equiv.), e piridina (0.120 mL, 1.47 mmol, 8.4 equiv.). A mistura de reação foi agitada em TA por 16 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4), e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer o composto título (6.5 mg, 72.7 mg em teoria, 8.9%). LC-MS m/z 416.1 (M+1). EXEMPLO 224

[0609] (S,Z)-5-((2-((1-(pirazina-2-carbonil)piperidin-3- il)amino)pirimidin-4-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado como segue.

[0610] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com (S,Z)-5-((2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona, preparado usando o procedimento de deslocamento geral seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA, (27 mg, 0.088 mmol), DCM (2 mL), cloreto de pirazina-2-carbonil (12.5 mg, 0.088 mmol, 1 equiv.), e piridina (0.080 mL, 0.982 mmol, 11 equiv.). A mistura de reação foi agitada em TA por 16 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4), e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e ácido trifluoracético como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer o composto título (2.6 mg, 36.1 mg em teoria, 6.4%). LC-MS m/z 412.1 (M+1). EXEMPLO 225

[0611] (Z)-3-amino-3-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-N-(3- (trifluormetoxi)benzil)propanamida foi preparado como segue.

[0612] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com ácido (Z)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(1-(4-((2,4- dioxotiazolidin-5-ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4- il)propanóico, preparado usando o Procedimento de Deslocamento Geral, (25 mg, 0.052 mmol), DMF (1 mL), DIPEA (34.9 μ L, 0.209 mmol, 4 equiv.), e (3- (trifluormetoxi)fenil)metanamina (7.85 μ L, 0.052 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos então HBTU (29.8 mg, 0.079 mmol, 1.5 equiv.) foi adiconado e a mistura de reação foi agitada em TA por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e o sólido resultante foi lavado com água (2 x 1 mL) e seco sob alto vácuo para fornecer 20 mg de (Z)-terc-butil (1-(1-(4-((2,4- dioxotiazolidin-5-ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4- il)-3-oxo-3-((3-(trifluormetoxi)benzil)amino)propil)carbamato (20 mg, 34.1 mg em teoria, 58.7%)

[0613]

[0614] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com (Z)-terc-butil (1-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-3-oxo-3-((3- (trifluormetoxi)benzil)amino)propil)carbamato (20 mg, 0.031 mmol), DCM (0.5 mL), e TFA (0.5 mL). A mistura de reação foi agitada em TA por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água e como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para fornecer o composto título (15.6 mg, 16.9 mg em teoria, 92%). LC-MS m/z 551.2 (M+1)

EXEMPLO 226

[0615] (Z)-metil 2-(((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metil)amino)pirimidina-4-carboxilato foi preparado como segue.

[0616] Metil 2-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidina-4- carboxilato foi preparado como segue: Um recipiente de fundo redondo de 40 mL foi carregado com terc-butil 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato (1.76 mmol, 1.1 equiv.), acetonitrila (4 mL), DiPEA (2.37 mmol, 1.5 equiv.), metil 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato (1.58 mmol, 1 equiv.), e então agitado em 85oC por 72 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada em SiO2 usando Biotage e gradiente de 10-50% EtOAc/Hexanos para fornecer a desejada amina protegida (233 mg, 552 mg em teoria, 42%). Metil 2-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidina-4-carboxilato foi preparado usando o procedimento geral de Desproteção de TFA e usado diretamente no procedimento de deslocamento geral para fornecer o composto título (4 mg, 73.4 mg em teoria, 5%). LC-MS m/z 456.1 (M+1). EXEMPLO 227

[0617] (Z)-5-((2-(4-((imidazo[1,2-b]piridazin-6- ilamino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento usado na síntese de Exemplo 226 para fornecer o composto título (12.2 mg, 45.9 mg em teoria, 26.6%). LC-MS m/z 437.5 (M+1). EXEMPLO 228

[0618] (Z)-5-((2-(4-(((1H-benzo[d]imidazol-2- il)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento usado na síntese de Exemplo 226 para fornecer o composto título (21.4 mg, 45.8 mg em teoria, 46.7%). LC-MS m/z 436.5 (M+1). EXEMPLO 229

[0619] (Z)-5-((2-(4-(((7H-purin-6- il)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4- il)metileno)tiazolidina-2,4-diona foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento usado na síntese de Exemplo 226 para fornecer o composto título (12.7 mg, 41.6 mg em teoria, 30.6%). LC-MS m/z 438.5 (M+1).

EXEMPLO 230

[0620] Procedimento geral para a preparação de Sulfonamidas

[0621] Um recipiente 2 dram de fundo redondo foi carregado com o adequado cloreto de sulfonil (0.072 mmol, 1 equiv.) em 0.5 mL de DMF, e então tratado cuidadosamente com uma solução de uma adequada amina intermediária, preparada usando o procedimento de deslocamento geral seguido pelo procedimento geral de Desproteção de TFA, (0.072 mmol, 1 equiv.), DIPEA (0.288 mmol, 4 equiv.), e 1 mL de DMF. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre 2 mL DCE e 1 mL sat. NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída com DCE (2 x 2 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida (Genevac HT-4) e o resíduo bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coleta de fração ativada por MS) com gradiente de acetonitrila/água ou metanol/água e ácido trifluoracético como o modificador. As frações puras foram então concentradas sob pressão reduzida (Genevac HT-4) para render os análogos de sulfonamida. EXEMPLO 231

[0622] (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)naftaleno- 2-sulfonamida foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento geral descrito em Exemplo 230 para fornecer o composto título (7.7 mg, 36.7 mg em teoria, 21%). LC-MS m/z 510.5 (M+1). EXEMPLO 232

[0623] (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-6- metoxinaftaleno-2-sulfonamida foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento geral descrito em Exemplo 230 para fornecer o composto título (15.2 mg, 38.9 mg em teoria, 39.1%). LC-MS m/z 540.5 (M+1). EXEMPLO 233

[0624] (Z)-5-cloro-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)naftaleno- 2-sulfonamida foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento geral descrito em Exemplo 230 para fornecer o composto título (9.2 mg, 39.2 mg em teoria, 23.5%). LC-MS m/z 545 (M+1). EXEMPLO 234

[0625] (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5- ilideno)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-1-metil- 1H-indole-5-sulfonamida foi preparado usando um procedimento similar ao procedimento geral descrito em Exemplo 230 para fornecer o composto título (13.2 mg, 36.9 mg em teoria, 35.8%). LC-MS m/z 513.5 (M+1). EXEMPLO 235

[0626] Protocolos para Varredura de análise de quinase para CK1Ü1(h), CK1D2(h), CK1D3(h), CK1D(h) e CK1(y): Varredura de quinase foi realizada por Millipore UK Ltd. Composição tampão de diluição de quinase: 20 mM MOPS, 1 mM EDTA, 0.01% Brij-35, 5% Glicerol, 0.1% b-mercaptoetanol, 1 mg/mL BSA. Tabela 4: Concentração de ATP em ensaio de quinase dentro de 15 μ M de KM.

[0627] Em um volume de reação final de 25 μ L, o composto de interesse (na desejada concentração) e a adequada quinase (5-10 mU) foram incubados com 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 200 μ M KRRRALS(p)VASLPGL (SEQ ID NO:1), 10 mM magnésio acetato e [Y-33P-ATP] (atividade específica approx. 500 cpm/pmol, concentração conforme solicitado). A reação foi iniciada pela adition de MgATP mix. Depois de incubação por 40 minutos a temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela Adição de 5 μ L de 3% solução de ácido fosfórico. 10 μ L de uma mistura de reação foi então colocado em uma camada filtro P30; e lavado três vezes por 5 minutos em 75 mM ácido fosfórico, e uma vez em metanol antes de secar e contagem de cintilação. Os valores estimados IC50 para diversos compostos são fornecidos na Tabela 5. Tabela 5: Valores Estimados de IC50

[0628] A relativa atividade de quinase como uma função de concentração dos compostos são mostrados nas Figuras 1-40.

[0629] Adicionais IC50s para CK1 são mostrados na Tabela 6: Tabela 6: Valores de CK1 IC50 (nM)

[0630] Adicional % de dados de atividade é mostrada na Tabela 7.

Tabela 7. % Atividade para vários compostos EXEMPLO 236

[0631] Ensaios de PIM quinase foram realizados por Millipore UK Ltd. Os dados de IC50 estão resumidos na Tabela 8, e os dados de atividade percentual estão resumidos na Tabela 9. Tabela 8: valores de PIM quinase IC50 Tabela 9:

[0632] Adicionais dados de atividade percentual a 10 micromolar (μ M) para compostos 4981 e 4991 são mostrados nas Tabelas 10 e 11. Tabela 10: % Atividade at 10 μ M.

EXEMPLO 237: Estudos de Proliferação celular

[0633] Inibição de células PC-3:

[0634] Células: células PC-3, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0635] Meio: Meio de DMEM (GIBCO Cat#11995073) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0636] Cultivo: 3,000 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0637] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 41. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0638] MTS: Adição de 20 μ L solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0639] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0640] Resultados são mostrados na Tabela 12:

EXEMPLO 238: Estudos de proliferação celular

[0641] Inibição de células OVCAR-3

[0642] Células: células OVCAR-3, ATCC Passagem 4, Livre de Micoplasma.

[0643] Meio: Meio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0644] Cultivo: 2,000 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0645] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 42. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0646] MTS: Adição de 20 μ L solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0647] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0648] Resultados são mostrados na Tabela 13:

EXEMPLO 239: Estudos de proliferação celular

[0649] Inibição de células LNCaP

[0650] Células: LNCaP, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0651] Meio: Meio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0652] Cultivo: 3,000 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0653] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 43. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0654] MTS: Adição de 20 μ L solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0655] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0656] Resultados são mostrados na Tabela 14:

EXEMPLO 240: Estudos de proliferação celular

[0657] Inibição de células Jurka T

[0658] Células: células Jurka T, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0659] Meio: Meio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado com 10% de soro bovino fetal(Hyclone Cat#SH30396.03).

[0660] Cultivo: 5,000 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0661] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 44. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0662] MTS: Adição de 20 μ L de solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0663] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0664] Resultados são mostrados na Tabela 15:

EXEMPLO 241: Estudos de proliferação celular

[0665] Inibição de células MDA-MB-468

[0666] Células: células MDA-MB-468, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0667] Meio: Meio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0668] Cultivo: 2,000 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0669] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 45. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0670] MTS: Adição de 20 μ L solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0671] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0672] Resultados são mostrados na Tabela 16:

EXEMPLO 242: Estudos de proliferação celular

[0673] Inibição de células HCT116

[0674] Células: células HCT116, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0675] Meio: Meio de DMEM (GIBCO Cat#11995073) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0676] Cultivo: 750 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0677] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 46. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0678] MTS: Adição de 20 μ L solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0679] Medição: Absorbância em 490 nm usando Espectrofotômetro MD Spectramax Plus 384.

[0680] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0681] Resultados são mostrados na Tabela 17:

EXEMPLO 243: Estudos de proliferação celular

[0682] Inibição de células A549

[0683] Células: células A549, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0684] Meio: Meio de DMEM (GIBCO Cat#11995073) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0685] Cultivo: 750 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0686] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 47. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0687] MTS: Adição de 20 μ L solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0688] Medição: Absorbância em 490 nm usando Espectrofotômetro MD Spectramax Plus 384.

[0689] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0690] Resultados são mostrados na Tabela 18:

EXEMPLO 244: Estudos de proliferação celular

[0691] Inibição de células DU145

[0692] Células: células DU145, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0693] Meio: Meio de DMEM (GIBCO Cat#11995073) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0694] Cultivo: 750 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0695] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Gemcitabina, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 48. As células foram incubadas por 72 horas depois da adição de compostos de teste.

[0696] MTS: Adição de 20 μ L de solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0697] Medição: Absorbância em 490 nm usando Espectrofotômetro MD Spectramax Plus 384.

[0698] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0699] Resultados são mostrados na Tabela 19:

EXEMPLO 245: Estudos de proliferação celular

[0700] Inibição de HCC1954 células

[0701] Células: células DU145, Passagem desconhecida ATCC, Livre de Micoplasma.

[0702] Meio: Meio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0703] Cultivo: 2,000 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0704] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Sorafenib, também 50 μ L adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 49. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0705] MTS: Adição de 20 μ L solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0706] Medição: Absorbância em 490 nm usando Espectrofotômetro MD Spectramax Plus 384.

[0707] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0708] Resultados são mostrados na Tabela 20:

EXEMPLO 246: Estudos de proliferação celular

[0709] Inibição de Células Caco-2

[0710] Células: Células Caco-2, ATCC Passagem 109, Livre de Micoplasma.

[0711] Meio: Meio de DMEM (GIBCO Cat#11995073) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03).

[0712] Cultivo: 3,000 células/ poço(100 μ L) em placa de 96 poços, incubação durante a noite a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0713] Tratamento: Compostos de teste foram inicialmente diluídos 333-vezes ao meio. Cinquenta microlitros (50 μ L) de compostos diluídos foram adicionados em cada poço (isto é, outra diluição 3-vezes). A concentração final dos compostos de teste foi 10 μ □ . As concentrações finais do controle positivo (Sorafenib, 50 μ L também adicionado em cada poço) são mostradas na Figura 50. As células foram incubadas por 72 horas depois da Adição de compostos de teste.

[0714] MTS: Adição de 20 μ L de solução de MTS (Promega Cat #G5430) em cada poço e incubação por 4 horas.

[0715] Medição: Absorbância em 490 nm usando Espectrofotômetro MD Spectramax Plus 384.

[0716] Cálculo: % de inibição +(AVE zero ctrl - AVE composto)/AVE zero ctrl * 100.

[0717] Resultados são mostrados na Tabela 21:

EXEMPLO 247

[0718] Determinação de IC50 do composto 4991 contra três linhagens de célula de câncer

[0719] Adicionais estudos de inibição celular foram realizados por Crown Biosciences. Os materiais são descritos na Tabela 22.

[0720] As curvas de resposta da dose do composto 4991 comparadas com cisplatina, bem como os valores calculados de IC50, são mostrados nas Figuras 51-53. EXEMPLO 248

[0721] Ensaios ADME in vitro de PAMPA e estabilidade microssomal humana e hepática.

[0722] O gradiente genérico HPLC e MS método resumido na Tabela 22 foi usado para a análise de compostos 4981, 4985, 4991 e 4999.

[0724] Ensaios de permeabilidade de Membrana artificial paralela (PAMPA) foram realizados com os compostos 4981, 4985, 4991 e 4999. A concentração de alvos no ensaio foi 10 μ M, preparado por eluição (1000-fold) as soluções de estoque 10 mM em DMSO em PBS, pH 7.4. A concentração final de DMSO foi 0.1%. As soluções 10 μ M foram adicionadas, 300 μ L, nos poços na placa doadora. A placa recebedora, que continha 200 μ L de PBS, pH 7.4 por poço, foi colocada na placa doadora e o conjunto foi incubado por 5 horas em temperatura ambiente. No fim do perído de incubação as placas foram separadas e as concentrações dos compostos em cada solução foram determinadas por LC/MS/MS. O ensaio foi realizado em triplos. Dexametasona e verapamil foram usados como compostos de referência. A permeabilidade, Pe, e retenção de massa, R, de cada composto foram calculados usando as seguintes equações, e os resultados estão resumidos na Tabela 17. Os resultados para dexametasona e verapamil foram consistentes com os dados do histórico.

Onde:

[0725] C0 é a concentração inicial no poço doador (μ M)

[0726] CD(t) é a concentração no poço doador depois de incubação (μ M)

[0727] CA(t) é a concentração no poço receptor depois de incubação (μ M)

[0728] VD é o volume no poço doador (0.3 mL)

[0729] VA é o volume no poço receptor (0.2 mL)

[0730] CE é (CD(t)VD+CA(t)VA)/(VD+VA)

[0731] A é a área de filtro (0.3 cm2)

[0732] t é o tempo de incubação (18,000 s). Tabela 24: Sumário de dados de Ensaio PAMPA.

[0733] Ensaios microssomais hepáticos foram realizados com 4981, 4985, 4991 e 4999 em humano e rato (Sprague-Dawley). Concentrações de proteína de 0.4 (humano) e 0.2 mg/mL (rato) com um Sistema cofator regenerador de NADPH (2.6 mM NADP+, 6.6 mM glicose-6-fosfato, 0.8 U/mL glicose-6-fosfato dehidrogenase, e 6.6 mM cloreto de magnésio) foram usados. Um estoque de trabalho de 100 μ M 20% DMSO/80% acetonitrila de cada um dos compostos foi diluído 100 vezes resultando em 1 μM composto/1% concentrações de reação orgânica finais. Os pontos de tempo foram removidos a 0 e 60 minutos. Em cada ponto de tempo, 100 μ L da suspensão de incubação foi adiconado para 200 μ L de acetonitrila contendo padrão interno (tolbutamida), seguido por centrifugação a 3,220 rcf por 10 minutos. Duzentos (200) μ L dos resultantes sobrenadantes foram removidos, secos sob nitrogênio e reconstituios em 100 μ L de 2 mM acetato de amônia, 0.1% em ácido fórmico 50% metanol antes da análise por LC/MS/MS. Testosterona e dexametasona foram usadas como compostos de referência. Tabela 25 sumariza os resultados. Os resultados para Testosterona e dexametasona foram consistentes com os dados do histórico.

[0734] Materiais usados estão sumarizados na Tabela 26. Tabela 26: Materiais.

[0735] Equipamentoo LC/MS:

[0736] Cromatógrafo: Shimadzu LC-20 AD

[0737] Autoamostrador: CTC HTS PAL

[0738] MS: API 4000

[0739] Sistema de software: Analyst Software, Versão 1.4.2. EXEMPLO 249

[0740] Dados de inibição de proliferação celular selecionada Linhagens celulares:

[0741] Todas as células foram cultivadas em meio suplementado com 10% FBS exceto para aqueles que foram marcados especialmente, na temperatura de 37°C, 5% CO2 e 95% de umidade. Todo o meio de cultivo foi comprado de GIBCO (USA, IMDM Cat. 12200-036; Meio RPMI 1640 Cat.31800-022; 2- mercaptoetanol Cat. 21985-023).

Reagentes:

[0742] CellTiter 96® Pó reagente MTS aquoso (Cat. No.: G11 12, Promega. Armazenar o pó reagente MTS dessecado a 4°C protegido da luz.)

[0743] Metosulfato de fenazina (PMS) (Produto n°: P9625, SIGMA. Armazenar pó de PMS dessecado a 4°C protegido da luz.)

Preparação de Solução de PMS:

[0744] 0.92 mg/mL PMS em DPBS esterilizado em filtro através de um filtro 0.2 μ m em um contêiner estéril protegido contra a luz. Armazenar em -20°C.

[0745] Preparação de Solução de MTS:

[0746] O seguinte protocolo é recomendado para a preparação de 21 mL de Solução de MTS (suficiente para dez placas de 96 poços).

[0747] Selecionar um contêiner protegido contra a luz ou embrulhar um contêiner com folha de alumínio.

[0748] Adicionar 21 mL de DPBS to the container.

[0749] Pesar 42 mg de pó reagente MTS e adicionar para DPBS.

[0750] Misturar em velocidade moderada em uma placa de agitação magnética por 15 minutos ou até que MTS seja completamente dissolvido.

[0751] Medir o pH da Solução de MTS. O pH ideal está entre pH 6.0 a 6.5. Se a solução está acima de pH 6.5, ajustar para pH 6.5 com 1N HCl.

[0752] Esterilizar por filtro a solução de MTS atravez de um filtro 0.2 μ m filter em um contêiner estéril protegido contra luz.

[0753] Armazenar a Solução de MTS a -20°C, protegida da luz.

Preparação da mistura de MTS/PMS:

[0754] Para preparar reagentes suficientes para uma placa de 96 poços contendo células cultivadas em um volume de 100 μ L, descongelar a solução de MTS e a Solução de PMS. Deverá demorar aproximadamente 90 minutos em temperatura ambiente ou 10 minutos em um banho de água a 37°C para descongelar completamente 20 mL de Solução de MTS. (aviso: para conveniencia, na primeira vez que o produto é descongelado, todo seu conteúdo de um tubo de 1 mL de solução PMS pode ser transferido para a garrafa de 20 mL de Solução de MTS. Essa mistura deverá ser armazenada a -20°C entre os usos. Se armazenar as soluções PMS e MTS a 4°C, não combine essas soluções até imediatamente antes da adição na placa de ensaio.)

[0755] Remova 2.0 mL de Solução de MTS da garrafa de reagente âmbar usando técnica aséptica e transfira para um tubo de ensaio.

[0756] Adicione 100 μ L of Solução de PMS em 2.0 mL de Solução de MTS imediatamente antes da adição na placa de cultivo contendo células.

[0757] Gire gentilmente o tubo de ensaio para completar a mistura combinada de Solução de MTS/PMS.

Equipamento:

[0758] espectrofotômetro SpectraMAX plus micro placa Modelo 3011, Molecular Devices Corp. (California, USA); incubador revestido de CO2 água, Therma (USA). Microscópio Reverso, Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Chongqing, P.R.China).

Citotoxicidade e determinação de IC50:

[0759] As células foram coletadas respectivamente durante o período de crescimento logarítmico e countado com hemocitometro. A viabilidade celular foi sobre 98 % por exclusão de azul tripano.

[0760] Concentrações celulares foram ajustadas para 2.22 x 105 ou 1.11 x 105 ou 5.56 x 104 células/mL com respectivo meio.

[0761] 90 μ L suspensões celulares foram adicionadas nas placas de 96 poços (triplos para cada concentração celular), as densidades celulares finais foram 2 x 10 4 ou 1x104 ou 5 x103 células/poço. A densidade de 5 x 103 células/ poço foi usada para o primeiro teste. A densidade celular adequada foi determinada de acordo com os resultados do primeiro teste.

[0762] No dia seguinte, artigo de teste ou drogas positivas foram dissolvidos com DMSO como solução de estoque em uma concentração de 20 mM.

[0763] 10 μ L solução da droga foi dispensado em cada poço (em triplos para cada concentração de droga).

[0764] As placas foram cultivada por mais 72 horas, então medidas por meios de ensaio de MTS.

[0765] Solução de MTS/ PMS foi preparada imediatamente antes do uso. 20 μ L de uma mistura foram introduzidos em cada poço of the placa de ensaio de 96 poços contendo 100 μ L meio de cultivo. (O volume de reação final foi 120 μ L).

[0766] A placa foi incubada por 1-4 horas a 37°C em atmosfera umidificada de 5% CO2.

[0767] Absorbância em 490 nm foi registrada usando espectrofotômetro SpectraMAX Plus microplaca.

Análise de dados:

[0768] O software de GraphPad Prism versão 5 foi usado para calcular IC50. As curvas gráficas foram adequadas usando um modelo de regressão não linear com uma dose sigmoidal.

[0769] Resultados

[0770] Resultados são mostrados nas Tabelas 27 e 28.

EXEMPLO 250 Tabela 29.

Atividade percentual de Enzima quando tratada com 300 nM do composto (ATP presente em Km de enzima) EXEMPLO 251 Tabela 30. IC50 do composto (nM) (ATP presente em Km de enzima)

Incorporação por referência

[0771] Todas as Patentes e Pedidos de Patentes dos EUA publicadas citadas no presente documento e incorporadas neste por referência.

Equivalentes

[0772] Enquanto diversas modalidades da presente invenção foram descritas e ilustradas aqui, as pessoas versada na técnica preverão prontamente uma variedade de outros meios e/ou estruturas para realizar as funções e/ou obter os resultados e/ou uma ou mais das vantagens descritas aqui, e cada uma de tais variações e/ou modificações será considerada estando dentro do escopo da presente invenção. Mais geralmente, as pessoas versadas na técnica prontamente apreciarão que todos os parâmetros, dimensões, materiais, e configurações descritas aqui são designados como exemplos de, e que os reais parâmetros, dimensões, materiais, e/ou configurações dependerão da aplicação específica ou aplicações cujos ensinamentos da presente invenção é/são usados. As pessoas versadas na técnica reconhecerão, ou serão capazes de averiguar usando nada além do que a experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção descrita aqui. Deve, portanto, ser compreendido que as seguintes modalidades são apresentadas por meio de exemplos apenas e que, dentro do escopo das reivindicações em anexo e equivalentes neste, a invenção pode ser praticada de outra forma além da especificamente descrita e reivindicada. A presente invenção é direcionada para cada característica, sistema, artigo, kit de material e/ou método individual descrito aqui. Além disso, qualquer combinação de duas ou mais características, sistemas, artigos, materiais, kits, e/ou métodos, se tais características, sistemas, artigos, materiais, kits, e/ou métodos não forem mutuamente inconsistentes, é incluída dentro do escopo da presente invenção.

Claims (6)

1. Composto, da fórmula (II):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de independentemente para cada ocorrência: R1 ser hidrogênio; R2 e R3 serem cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, e -[C(R4)2]p-R5; ou R2 e R3 são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R4 ser selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, hidroxi, e hidroxialquil; R5 ser selecionado dentre o grupo consistindo de aril, heteroaril,heterociclil, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)( R8), -OR8, e -COR8; R8 ser selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; R9 ser selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel heterocíclico; R20 ser selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, heterociclil, NR14R15, e OR16; R14 e R15 serem cada um independentemente selecionados dentre o grupo consistindo de alquil, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, e -[C(R4)2]p-R5, ou R14 e R15são unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R16 ser selecionado dentre o grupo consistindo de, alquil, e -[C(R4)2]p—R5,; e p ser 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; sendo que qualquer um dos supracitados alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grup consistindo de halogênio, azida, alquil, aralquil, cicloalquil, hidroxil, alcoxi, amino, nitro, sulfidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclil, aril, heteroaril, -CH3 e -CN; e adicionalmente sendo que: alquil, sozinho ou em conjunto com um outro grupo, significa alquil(C1-C6); alquenil, significa alquenil(C2-C6); alquinil, significa alquinil(C2-C6); alcoxi, significa alcoxi(C1-C6); aril, significa aril(C6-C14); heteroaril, significa heteroaril com 5 a 14 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionado de N, S ou O; heterociclila ou heterocíclico significam mono-, hetero-, de 4 a 14 membros, bi-, ou tri-ciclil ou ciclil tendo de 1 a 4 um grupo heteociclil; e cicloalquil, significa cicloalquil(C3-C10).

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R20 ser hidrogênio.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R2 e R3 serem unidos para formar onde, independentemente para cada ocorrência substituído.:

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de R2 e R3 serem unidos para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de:

onde, independentemente para cada ocorrência: R10 ser selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, heterociclilalquil, -[C(R4)2]p– R5, -COR12, -C(O)OR12, -SO2(R12), -C(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R 13 ), e -P(O)(OR12)(OR13); R12 e R13 serem selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R12 e R13 serem unidos para formar um anel heterocíclico; R11 ser selecionado dentre o grupo consistindo de alquil, aril, heteroaril, heterociclil, halo, haloalquil, tio, ciano, hidroxialquil, alcoxi, alquilalcoxi, alquiltio, nitro, ciano, -N(R17)(R18), -N(R17)COR18, -N(R17)C(O)OR18, -N(R17)SO2(R1 8 ), -CON(R17)(R18), -OC(O)N(R17)-(R18), -SO2N(R17)(R18), -OC(O)O R17, -COOR17, -C(O)N(OH)(R17), -OS(O)2OR17, -S(O)2OR17, -S(O)2R17, -OR17, -COR17, -OP(O)(OR17)(OR18),-P(O)(OR17)(OR18), -N(R17)P(O )(OR18)(OR18), e -[C(R4)2]p–R5; R17 e R18 selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroaralquil, e heterociclilalquil; ou R17 e R18 serem unidos para formar um anel heterocíclico; e n ser 0, 1, 2, ou 3.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:Composto, de:

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode ser selecionado do grupo consistindo de:

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