JP2013522249A - モルホリニルキナゾリン - Google Patents
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Abstract
Description
で表される化合物、ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。式(I)で表される化合物を、セリン/トレオニンプロテインキナーゼの阻害、ならびに抗癌剤および/またはイオン化放射に対する癌細胞の感作のために使用することができる。
R1は、H、Hal、CN、A、OY、NYYまたは−NH−C(NYY)=NYを示し、
R2は、H、Cyc、Ar、Het1またはHet2を示し、
R3は、Y、OHまたはOAを示し、
R4は、HまたはHalを示し、
Yは、H、AまたはAlk−OAを示し、
W1、W2は、互いに独立してCHR3またはNHを示し、
W1−W2は、一緒にまたCH=CHを示し、
Alkは、1〜6個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1〜4個のH原子は、互いに独立してHalおよび/またはCNによって置き換えられていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはY、OY、Hal、CN、COOY、−Alk−OY、NYY、−NY−COY、SiY3、Cycおよび/もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、および
nは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が提供される。
ラジカルR1は、好ましくはH、Hal、CN、A、OAまたはNH2、特に好ましくはH、HalまたはAを示す。
ラジカルR3は、好ましくはA、Alk−OA、OHまたはOA、特に好ましくはOHまたはOAを示す。
ラジカルYは、好ましくはHまたはAを示す。
それは、リンカーが依然として非置換であるか、または芳香族基によって置換されている本発明のさらなる好ましい態様であり、したがってR2は、特にH、Ar、Het1またはHet2、特に好ましくはH、ArまたはHet1を示す。
W1は、CR3またはNを示し、
W2は、CH2を示し、
R1、R2、R3、R4、Y、L、A、Alk、Cyc、Ar、Het1、Het2、Halおよびnは、上記で示した意味を有する、
で表されるモルホリニルキナゾリン誘導体ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
W1は、CHまたはNを示し、
R1は、H、Hal、CN、A、OAまたはNH2を示し、
R2は、H、Ar、Het1またはHet2を示し、
R3は、A、Alk−OH、OHまたはOAを示し、
Yは、H、AまたはAlk−OAを示し、
Lは、単結合、−CYR3−、−CO−、−CO−NY−、−NY−CO−、−NY−SO2−、−Alk−または−Alk−OAlk−を示し、
Aは、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜3個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1〜2個のH原子は、Halによって置き換えられていてもよく、
Arは、非置換であるかまたはR3もしくはHalによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
Halは、F、ClまたはBrを示し、
nは、1、2または3を示す、
で表されるモルホリニルキナゾリン誘導体ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
R1は、H、HalまたはAを示し、
R2は、H、ArまたはHet1を示し、
Yは、HまたはAを示し、
Lは、単結合、−C(Y)(OH)−、−CO−、−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−SO2または−Alk−を示し、
Aは、1〜3個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜3個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜2個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1〜2個のH原子は、Halによって置き換えられていてもよく、
Arは、非置換であるかまたはA、OAもしくはHalによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
Halは、FまたはClを示す、
で表されるモルホリニルキナゾリン誘導体ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
で表される化合物を、式(III)
で表される化合物と反応させて、式(I)
で表される化合物を得ること
ならびに任意に
を有する、前記方法に関する。
R1は、H、CN、A、OY、NYYまたは−NH−C(NYY)=NYを示し、および
R4、Y、A、AlkおよびHalは、上述の意味を有する、
で表される中間体化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
を有する中間体化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
を有する中間体化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
で表される化合物を、化合物 X−R1、式中、
Xは、第1の主族からの元素を示し、
R1は、H、CN、A、OY、NYYまたは−NH−C(NYY)=NYを示し、
ただしX−R1に関してH2は除外され、
Y、A、AlkおよびHalは、上述の意味を有する、
と反応させて、
式(II)
で表される中間体化合物を得る、前記方法に関する。
で表される中間体化合物を得る、前記方法に関する。
で表される化合物を、
ハロゲン化剤と、アミン、好ましくは有機アミン中で反応させて、部分式(IIB)
で表される中間体化合物を得る、前記方法に関する。
(a)式(IIE)
R5は、モルホリニルまたはHalを示し、
R4およびHalは、上述の意味を有する、
で表される化合物を、アルコール中のホルムアミジンアセテートと反応させて、式(IID−1)
R5は、モルホリニルまたはHalを示し、および
R4およびHalは、上述の意味を有する、
で表される化合物を得るステップ、
(b)式(IID−1)で表される化合物をモルホリンと反応させて、式(IID)
で表される化合物を得るステップ
を有する、前記方法に関する。
(a)式(IIF)
式(IIG)
ならびに
(b)式(IIG)で表される化合物を加水分解して、式(IIE−1)
を有する、前記方法に関する。
で表される中間体化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
Het1は、以下の群:
および
R3、Y、A、AlkおよびHalは、上述の意味を有する、
を有する中間体化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
Het1は、以下の群:
および
R3は、H、OHまたはOAを示し、
AおよびHalは、前述の意味を有する、
を有する中間体化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
(a)化合物R4−Het1、式中
R4は、HまたはHalを示し、
Het1およびHalは、式(IIIB)の下に示した意味を有する、
を、式(IIIF)
で表される化合物と反応させて、
PGは、保護基を示し、
Het1、R3、AおよびHalは、上述の意味を有する、
を得るステップ、
ならびに
で表される中間体化合物を得るステップ
を有する、前記方法に関する。
機器:Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
参照:TMS
TD(時間領域=データ点またはデジタル分解能の数):65536
溶媒:DMSO d6
NS(走査の数):32
SF(分光計周波数=伝送周波数):500MHz
TE(温度):303K
機器:Agilent Technologies 1200シリーズ
方法:ESI1ROD.MおよびPOLAR.M(3.8分、溶媒勾配)
カラム:ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
溶媒:アセトニトリル+0.05%のHCOOH/脱イオン水+0.04%のHCOOH
検出波長:220nm
MSタイプ:API−ES
4.22g(0.019mol)の2−アミノ−4−モルホリン−4−イル安息香酸および4.0g(0.038mol)のホルムアミジンアセテートを、40mlのエタノールに懸濁させた。反応混合物を、その後還流下で16時間撹拌した。慣用の精製操作によって、2.2g(Y=50%)の7−モルホリン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オンが得られた。
4−クロロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリンの合成を、例2.1に記載したように行った。
HPLC/MS(M+H)+=268/270/272、固体として。
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンを被覆した348ウェルマイクロタイターFlashPlates(登録商標)で行った。このために、1.5μgのDNA−PK/タンパク質複合体および100ngのビオチン化した基質、例えばPESQEAFADLWKKビオチン−NH2(「ビオチンDNA−PKペプチド」)を、36.5μlの合計容積(34.25mMのHEPES/KOH、7.85mMのトリス−HCl、68.5mMのKCl、5μMのATP、6.85mMのMgCl2、0.5mMのEDTA、0.14mMのEGTA、0.69mMのDTT、pH7.4)で、ウェルあたり500ngのウシ胸腺からのDNA、0.1μCiの33P−ATPおよび1.8%のDMSOと共に、試験化合物と共に、または試験化合物なしで、室温で90分間インキュベートした。当該反応を、50μl/ウェルの200mMのEDTAを使用して停止した。室温でさらに30分間インキュベーションした後、液体を除去した。各ウェルを、100μlの0.9%の塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。非特異性反応(ブランク値)を、10μMの商標で保護されたキナーゼ阻害剤を使用して決定した。放射能測定を、TopCountによって行った。IC50値を、RS1において計算した。
文献:Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257。
例A:注射バイアル
本発明の100gの活性化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を使用してpH6.8に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌状態下で凍結乾燥し、滅菌状態下で密封した。各注射バイアルは、5mgの本発明の活性化合物を含んでいた。
20gの本発明の活性化合物の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融させ、型中に注入し、放冷した。各坐剤は、20mgの本発明の活性化合物を含んでいた。
溶液を、1gの本発明の活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に製造した。pHを6.8に調整し、溶液を1lとし、照射によって滅菌した。この溶液を、点眼薬の形態で使用することができた。
500mgの本発明の活性化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合した。
1kgの本発明の活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方式で押圧して、各錠剤が10mgの本発明の活性化合物を含むように錠剤を得た。
錠剤を、例Eと同様にして押圧し、次に、慣用の方式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆した。
2kgの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方式で、各カプセルが20mgの本発明の活性化合物を含むように導入した。
1kgの本発明の活性化合物を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、10mgの本発明の活性化合物を含んでいた。
14gの本発明の活性化合物を、10lの等張NaCl溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する標準的な商業的な噴霧容器中に移送した。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができた。1回のスプレー噴射(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当した。
Claims (17)
- 式(I)
R1は、H、Hal、CN、A、OY、NYYまたは−NH−C(NYY)=NYを示し、
R2は、H、Cyc、Ar、Het1またはHet2を示し、
R3は、Y、OHまたはOAを示し、
R4は、HまたはHalを示し、
Yは、H、AまたはAlk−OAを示し、
W1、W2は、互いに独立してCHR3またはNHを示し、
W1−W2は、一緒にまたCH=CHを示し、
Lは、単結合、CYR3−、−CO−、−CO−NY−、−NY−CO−、−NY−CO−NY−、−NY−SO2−、−C(=NR3)−、−C(=N−CN)−、−Alk−、−Alk−NY−、Alk−CO−、−Alk−CO−NY−、−AlkO−、−Alk−OAlk−、−Alk−C(Y)(OY)−、−C(Y)(CN)−、−C(Y)(Het1)−、−C(R3)(Het1)−、−C(Y)(Het1)−NY−、−C(Y)(Het2)−、−C(Y)(OY)−、−(C(Y)(OCOOY)−、−C(Y)(NYY)−、−C(Y)(NY−COY)−、−C(Y)(NY−CO−NYY)−、−C(Y)(OAlk−CN)−、−C(Y)(OAlk−Het2)−、−C(Y)(OAlk−NYY)−、−C(Y)(OAlk−CO−NYY)−、−C(Y)(OY)−Alk−、−C(Y)(OCO−NYY)−、−C(Y)(OCO−NY−Alk−COOY)−または−C(Y)(OY)−Het1−Alk−OCO−NYを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜6個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1〜4個のH原子は、互いに独立してHalおよび/またはCNによって置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで1〜4個のH原子は、互いに独立してA、Halおよび/またはOYによって置き換えられていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはY、OY、Hal、CN、COOY、−Alk−OY、NYY、−NY−COY、SiY3、Cycおよび/もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het1は、2〜9個のC原子ならびに1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは非置換であるか、またはY、OY、Hal、CN、COOY、−Alk−OY、NYY、−NY−COY、−Alk−Het2、−Alk−OCO−Het2、−Alk−OCO−NY−Het2、−NY−CO−Het2、−NY−CO−Alk−Het2、SiY3、Cycおよび/もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ここでR1がNYYである場合には、ピリジルメトキシは除外され、
Het2は、2〜7個のC原子ならびに1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それらは非置換であるか、またはR3および/もしくはCOYによって単置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - W1が、CH2またはNH、好ましくはCH2を示し、かつ/または
W2が、CH2を示す、
請求項1に記載の化合物。 - Lが、単結合、−CYR3−、−CO−、−CO−NY−、−NY−CO−、−NY−SO2−、−Alk−または−Alk−OAlk−を示す、
請求項1または2に記載の化合物。 - 部分式(IB)
W1は、CHまたはNを示し、
R1は、H、Hal、CN、A、OAまたはNH2を示し、
R2は、H、Ar、Het1またはHet2を示し、
R3は、A、Alk−OH、OHまたはOAを示し、
Yは、H、AまたはAlk−OAを示し、
Lは、単結合、−CYR3−、−CO−、−CO−NY−、−NY−CO−、−NY−SO2−、−Alk−または−Alk−OAlk−を示し、
Aは、1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜3個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1〜2個のH原子は、Halによって置き換えられていてもよく、
Arは、非置換であるかまたはR3もしくはHalによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
Het1は、以下の群:
Het2は、以下の群:
Halは、F、ClまたはBrを示し、
nは、1、2または3を示す、
を有する、請求項1に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群:
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(II)
で表される化合物を、式(III)
で表される化合物と反応させて、式(I)
で表される化合物を得ること
ならびに任意に
(b)式(I)で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の1種に変換すること
を有する、前記方法。 - 式(II)
R1は、H、CN、A、OY、NYYまたは−NH−C(NYY)=NYを示し、
R4は、HまたはHalを示し、
Yは、H、AまたはAlk−OAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜6個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1〜4個のH原子は、互いに独立してHalおよび/またはCNによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項7に記載の式(II)で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(IIC)
で表される化合物を、
化合物 X−R1、式中、
Xは、第1の主族からの元素を示し、
R1、Y、A、AlkおよびHalは、請求項7で示した意味を有し、
ここでX−R1に関してH2は、除外される、
と反応させて、
式(II)
で表される中間体化合物を得ること
ならびに任意に、
(b)式(II)で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の1種に変換すること
を有する、前記方法。 - 式(IID−1)または(IID)で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(IIE)
R4は、HまたはHalを示し、
R5は、モルホリニルまたはHalを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される化合物をホルムアミジンアセテートと、アルコール中で反応させて、式(IID−1)
R4は、HまたはHalを示し、
R5は、モルホリニルまたはHalを示し、および
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに、R5がHalである場合には、
(b)式(IID−1)で表される中間体化合物をモルホリンと反応させて、式(IID)
R4は、HまたはHalを示し、および
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに任意に
(b’)式(IID)で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の1種に変換すること、
(b’’)式(IID)で表される中間体化合物をハロゲン化剤と、有機アミン中で反応させて、部分式(IIB)
R4は、HまたはHalを示し、および
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに/または
(b’’’)式(IIB)で表される中間体化合物の塩基もしくは酸を、それらの塩の1種に変換すること
を有する、前記方法。 - 式(IIG)
- 部分式(IIIB)
Het1は、以下の群:
R3は、H、OHまたはOAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、互いに独立してHalによって置き換えられていてもよく、および
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項11に記載の部分式(IIIB)で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ:
(a)化合物R4−Het1、式中
R4は、HまたはHalを示し、
Het1およびHalは、請求項11で示した意味を有する、
を、式(IIIF)
で表される化合物と反応させて、
化合物(IIIG)
PGは、保護基を示し、
Het1、R3、AおよびHalは、請求項11で示した意味を有する、
を得ること、
(b)保護基および任意にR3基を酸性の反応条件下で切断して、式(IIIB)
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに任意に
(c)式(IIIB)で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の1種に変換すること
を有する、前記方法。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはPIKK、特に好ましくはDNA−PKの阻害のための使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、抗癌剤および/またはイオン化放射線に対する癌細胞の感作のためであり、ただし当該感作がヒト身体においてin vivoで起こらない使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬。
- 活性化合物として、有効量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物ならびに/またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に、少なくとも1種の抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 癌、腫瘍、転移および/または血管新生障害の予防、療法および/または進行抑制において、放射線療法と、および/または少なくとも1種の抗癌剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
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