KR20130017086A - 모르폴리닐퀴나졸린 - Google Patents

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KR20130017086A
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베르너 메데르스키
토마스 푸히쓰
프랑크 첸케
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 (I), (II) 및 (III) 의 화합물:
Figure pct00111

[식 중, R1, R2, R3, R4, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물에 관한 것이다. 화학식 (I) 의 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 저해 및 암세포의 항발암물질 및/또는 전리방사선 조사에 대한 감작에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 조사요법 및/또는 항발암물질과 병용되는 암, 종양, 전이 또는 혈관형성 장애의 예방, 치료 또는 진행 제어에서의 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 화학식 (II) 및 (III) 의 화합물들의 반응 및 선택적으로 화학식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산의 그의 염들 중 하나로의 변환에 의한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

모르폴리닐퀴나졸린{MORPHOLINYLQUINAZOLINES}
본 발명은 화학식 (I), (II) 및 (III) 의 화합물
Figure pct00001
[식 중, R1, R2, R3, R4, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물에 관한 것이다. 화학식 (I) 의 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 저해 및 암세포의 항암제 및/또는 전리방사선 조사에 대한 감작에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 조사요법 및/또는 항암제와 병용되는 암, 종양, 전이 또는 혈관형성 장애의 예방, 치료 또는 진행 제어에서의 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 화학식 (II) 및 (III) 의 화합물들의 반응 및 화학식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산의 그의 염들 중 하나로의 임의적 변환에 의한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
DNA-의존적 단백질 키나아제 (DNA-PK) 는 DNA 와의 연합에서 활성화되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 생화학적 및 유전학적 데이터는 DNA-PK 가 (a) DNA-PKcs 로 지칭되는 촉매 서브유닛, 및 (b) 2 개의 조절 구성요소 (Ku70 및 Ku80) 로 이루어진다는 것을 보여준다. 기능적인 측면에서, DNA-PK 는 한편으로는 DNA 이중-나선 파손 (DSB) 의 보수에서 그리고 다른 한편으로는 체세포 또는 V(D)J 재조합에 있어서 중요한 구성요소이다. 추가로, DNA-PK 및 그의 구성성분은 염색질 구조의 조절 및 텔로머 유지를 포함하는, 추가적인 여러 생리학적 프로세스와 연계되어 있다 (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytis-olo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
DNA 형태의 인간 유전 물질은 끊임없이 본질적으로 산화적인 대사의 부산물로서 형성되는 반응성 산소 종들 (ROS) 에 의한 공격에 놓이게 된다. ROS 는 단일-가닥 파손의 형태인 DNA 손상을 초래할 수 있다. 이중-가닥 파손은, 그 이전에 단일 가닥 파손이 근접하여 일어났다면, 발생할 수 있다. 추가로, 단일- 및 이중-가닥 파손은, DNA 복제 포크 (replication fork) 가 손상된 염기 패턴을 만난 적이 있다면, 초래될 수 있다. 더욱이, 전리방사선 조사 (예를 들어, 감마 또는 중-이온 조사) 및 특정 항암 의약 (예를 들어, 블레오마이신) 과 같은 외인적인 영향은 DNA 이중-가닥 파손을 초래할 수 있다. DSB 는 추가로 모든 척추동물의 기능적인 면역계의 형성에 중요한 프로세스인 체세포 재조합의 중간체로서 나타날 수 있다. DNA 이중-가닥 파손이 보수되지 않거나 또는 올바르지 않게 보수된 경우, 돌연변이 및/또는 염색체 이상이 일어날 수 있는데, 이는 결과적으로 세포 사멸을 제공할 수 있다. DNA 이중-가닥 파손으로부터 온 심각한 위험에 대응하기 위해서, 진핵 세포는 그것을 보수할 여러 메커니즘을 개발해 냈다. 고등 진핵생물은 소위 비상동 말단 봉합 (non-homologous end-joining) (NHEJ) 을 주로 이용하는데, 여기서 DNA-의존성 단백질 키나아제는 중요한 역할을 한다. 생화학적인 조사는 DNA-PK 가 DNA-DSB 의 발생에 의해 가장 유효하게 활성화된다는 것을 보인 바 있다. DNA-PK 구성성분이 돌연변이화되고, 비-기능성인 세포주는 조사-감작성인 것으로 드러났다 (Smith and Jackson, 1999).
C-말단 촉매 서브유닛 (DNA-PKcs) 에 있고, 약 500 아미노산 수에 달하는 그의 촉매 도메인으로 인해, DNA-PK 는 DNA-PK 가 지질 키나아제가 아닌 포스파티딜-이노시톨-3-키나아제-관련 키나아제 ( PIKK ) 의 패밀리에 속한다 (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiainen & Hala-zonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
단백질 키나아제 ATM (확장성-조화운동불능 변이 키나아제; ataxia-telangiectasia-mutated kinase) 는 마찬가지로 PIKK 패밀리에 속한다. 이는 DNA 손상의 인식에서 중심적인 중요성을 갖는다. 확장성-조화운동불능을 겪은 환자들은 특히 전리방사선 조사에 대해 증가된 감작성을 나타낸다. (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555).
문헌 [Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581] 에서는, PI3 키나아제 저해제 LY294002 가 시험관내 실험에서 DNA-PK 의 기능을 억제하는 것으로 기재한다. IC50 값 (효소 활성의 50% 가 억제되는 농도) 은 상대적으로 유효하지 않은 1.25 μM (5.0 mM ATP) 이다. 저해제 LY294002 가 포유류 세포로 하여금 더욱 조사-감작성이 되도록 하여, 즉 전리방사선 조사의 세포독성이 증가되도록 하여 기본적으로 예를 들어 고형 암 종양의 조사 요법에서 사용됨에도 불구하고, 세포 측면에서는 LY294002 에 대해 전리방사선 조사에 대한 감작성에서 약한 증가만이 있었다는 점이 밝혀졌다 (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd. 에서는 후보물질 구조 LY294002 를 최적화하고, 다양한 DNA-PK 저해제를 제시했다. 디벤조티오페닐기의 도입은 IC50 값이 20.0 nM 인 ATP-경쟁 화합물인 저해제 NU-7441 을 유도했다 (Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829). KU-0060648 은 DNA-PK 와 관련된 저해 특성을 수성 매질에서의 개선된 용해도 프로파일과 조합했으나, PI3K 이소엔자임 패밀리의 키나아제는 마찬가지로 KU-0060648 에 의해 강력하게 억제된다. 강력하고 선택적인 DNA-PK 저해제에 대한 오랜 기간 존재해 온 수요는 아직까지도 만족되지 않고 있다.
본 발명은 선행기술에서 나타난 단점을 극복하고, PIKK 패밀리의 관련 키나아제에 대해 선별적이고, 저분자량 크기이며, 특히 부작용을 상당히 줄이는 동시에, 치료 효능을 개선하고자 하는 목적에서 방사- 및 화학감작제로서 암 요법에서의 유효한 적용을 가능케 하는 DNA-PK 의 유효한 저해제를 개발하고자 하는 목적을 기반으로 한다.
본 발명의 목적은 독립항에 따라 달성된다. 종속항은 바람직한 구현예를 포함하고 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00002
식 중,
R1 은 H, Hal, CN, A, OY, NYY 또는 -NH-C(NYY)=NY 를 나타내고,
R2 는 H, Cyc, Ar, Het1 또는 Het2 를 나타내고,
R3 은 Y, OH 또는 OA 를 나타내고,
R4 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
Y 는 H, A 또는 Alk-OA 를 나타내고,
W1, W2 는 서로 독립적으로 CHR3 또는 NH 를 나타내고,
W1-W2 는 함께 또한 CH=CH 를 나타내고,
L 은 단일 결합, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-CO-NY-, -NY-SO2-, -C(=NR3)-, -C(=N-CN)-, -Alk-, -Alk-NY-, Alk-CO-, -Alk-CO-NY-, -AlkO-, -Alk-OAlk-, -Alk-C(Y)(OY)-, -C(Y)(CN)-, -C(Y)(Het1)-, -C(R3)(Het1)-, -C(Y)(Het1)-NY-, -C(Y)(Het2)-, -C(Y)(OY)-, -(C(Y)(OCOOY)-, -C(Y)(NYY)-, -C(Y)(NY-COY)-, -C(Y)(NY-CO-NYY)-, -C(Y)(OAlk-CN)-, -C(Y)(OAlk-Het2)-, -C(Y)(OAlk-NYY)-, -C(Y)(OAlk-CO-NYY)-, -C(Y)(OY)-Alk-, -C(Y)(OCO-NYY)-, -C(Y)(OCO-NY-Alk-COOY)- 또는 -C(Y)(OY)-Het1-Alk-OCO-NY- 를 나타내고,
A 는 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있고,
Alk 은 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 알킬렌을 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 로 대체될 수 있고,
Cyc 은 3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클릭 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들 각각은 비치환이거나 또는 Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc 및/또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
Het1 은 2 내지 9 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이들은 비치환이거나 또는, Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2-, -Alk-OCO-Het2-, -Alk-OCO-NY-Het2-, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2, SiY3, Cyc 및/또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
Het2 는 2 내지 7 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로싸이클을 나타내고, 이들은 비치환이거나 또는 R3 및/또는 COY 에 의해 모노치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 대한 저해 특성을 제공한다는 것을 발견했다. 화학식 (I) 의 화합물은 모르폴리닐 라디칼 및 질소-포함 헤테로싸이클이 결합되어 있는 퀴나졸린의 그들의 코어 구조를 통해 DNA-PK 의 강력하고 선별적인 저해가 일어나도록 고안되었다. 이에, 본 발명에 따른 화합물은 항암제의 항암 작용과 관련된 완전히 새로운 지평을 열었다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 암 치료에서 방사- 및 화학-감작제로서 치료 역할을 수행한다.
오늘날까지, WO 1992/07844 를 통해 2,4-디아미노퀴나졸린 유도체가 암 치료에서 화학요법제의 증강제임이 공지되었을 뿐이다. 상기 유도체는 그의 유출물 P 당단백질 펌프의 유전자 생성물이 세포내 활성-화합물 농도를 낮게 유지시켜 주는 mdr1 유전자의 과발현의 결과로서 종양 세포의 다중적인 내성을 제공한다. 물리화학적 또는 약학적 데이터가 전혀 개시되지 않았을 뿐 아니라, 시판 의약도 공지되어 있지 않다. 대조적으로, 본 발명은 화학식 (I) 의 구체적인 화합물이 DNA-PK 와 같은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 특이적 저해를 할 수 있다는 점을 밝힌다. 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 결과적으로 가치있는 약학적 특성을 가지면서도, 동시에 용인가능하다. 본 발명의 한 구현예에서, R1 라디칼이 라디칼 NYY 을 나타내는 경우에는, Het2 라디칼의 정의에서 피리딜-메톡시가 제외된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학식 (I) 의 화합물은 이들이 또한 약제학적으로 이용가능한 유도체, 염, 수화물, 용매화물, 화합물의 전구체, 호변이성질체 및 광학 활성 형태 (예를 들어, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체) 를 의미하도록 취해진다는 방식으로 정의된다. 상기 화합물들의 용매화물은 불활성 용매 분자들의 화합물에 대한 부가물로서, 그들의 상호 인력으로 인해 형성한 것을 의미하도록 취해진다. 용매화물은 예를 들어 모노- 또는 디-히드레이트 또는 알콜레이트이다. 본 발명은 자연스럽게 또한 본 발명에 따른 화합물의 염의 용매화물도 포함한다. 약제학적으로 이용가능한 유도체는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 상기 화합물의 전구체를 의미하도록 취해진다. 전구체는 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고-펩티드를 수단으로 개질된 화학식 (I) 의 화합물로서, 유기체에서 신속히 절단되어 본 발명에 따른 유효한 화합물을 제공하는 것을 의미하도록 취해진다. 이들은 또한 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 생분해가능한 중합체 유도체를 포함한다. 생체내에서 생물활성제, 즉 화학식 (I) 의 화합물로 변환될 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 맥락에서 전구체이다. 본 발명에 따른 화합물의 생체내 대사 결과물로 제공되는 임의의 생물학적 활성 화합물이 본 발명의 맥락에서 대사물이다. 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질 형태로 나타난다. 화학식 (I) 은 모든 그러한 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율의, 예를 들어 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본원에서는 입체이성질 화합물의 혼합물이 특히 바람직하게 제시된다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 달리 표현하여 나타내지 않으면 화학식 (I) 에 대해 표시된 의미를 갖는다. 개별 라디칼들이 라디칼 화합물 또는 라디칼 범위에서 여러번 나타나는 경우, 라디칼은 달리 표현하여 나타내지 않으면 서로 독립적으로 표시된 의미를 채택한다. 예를 들어, 라디칼 R1 에서 라디칼 YY 는 여러번 나타나는데, 상동이거나 또는 상이하지만, 달리 표현하여 나타내지 않으면 각 경우 바람직하게는 서로 독립적으로 상기 및/또는 하기에 나타낸 의미 (예를 들어, 메틸 및/또는 에틸) 로부터 선택된다. 화합물의 정의를 위해 본원에 사용된 용어들은 일반적으로 화합물, 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC 위원회의 규칙을 기반으로 한다. 본 발명의 상기 언급된 화합물의 설명을 위한 용어들은 상세한 설명 또는 특허청구범위에 달리 표시되지 않으면 언제나 하기 의미를 갖는다.
용어 "비치환" 은 치환기를 보유하지 않은 라디칼, 기 또는 잔기를 의미한다. 용어 "치환된" 은 하나 이상의 치환기를 보유하는 라디칼, 기 또는 잔기를 의미한다.
본 발명의 의미에서 "알킬" 또는 "A" 는 비고리형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼로서, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 가진 것, 예를 들어 C1 -10-알카닐을 의미한다. 알킬 라디칼의 예시는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 헥실이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "A" 는 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서, 1 내지 7 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있는 것이다. "A" 는 특히 바람직하게는 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서, 1 내지 5 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있는 것이다. C1 -4-알킬이 더욱 특히 바람직하다. C1 -4-알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸이고, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 라디칼 R1, R3, Y 및 Cyc 에서 "A" 의 각각의 의미는 말할 것도 없이 서로 독립적이다.
본 발명의 맥락에서 "시클로알킬" 또는 "Cyc" 은 1 내지 3 개의 고리를 가진 포화 및 부분 불포화 비-방향족 고리형 탄화수소기로서, 3 내지 30 개, 바람직하게는 3 내지 12 개, 특히 바람직하게는 3 내지 9 개의 C 원자를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (I) 의 기본적인 구조에 대한 결합은 시클로알킬기의 임의의 고리 구성원을 통해 일어날 수 있다. 적합한 시클로알킬의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로옥타디에닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "Cyc" 은 3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클릭 알킬로서, 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있는 것이다. 3 내지 6 개의 C 원자를 가진 시클릭 알킬이 특히 바람직하다. 라디칼 R2, Ar 및 Het1 에서 "Cyc" 의 각 의미는 말할 것도 없이 서로 독립적이다.
본원에서 화학식 (I) 의 기본적인 구조는 예를 들어 Cyc, Ar, Het1 또는 Het2 와 같은 본 발명의 맥락에서의 임의의 라디칼이 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 수득하기 위해 결합될 수 있는 임의의 총칭적 또는 비총칭적 구조이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "Alk" 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬렌, 즉 C1 -6-알킬렌, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐을 의미한다. 알케닐은 1 개 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 1 개 이상의 C-C 3 중 결합을 갖는다. 알키닐은 추가로 1 개 이상의 C-C 이중 결합을 갖는다. 적합한 알킬렌의 예시는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필렌, 1-에틸프로필렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸-부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌이다. 적합한 알케닐의 예시는 알릴, 비닐, 프로페닐 (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3 ), 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소-부테닐, 2-메틸-1- 또는 2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1,3-부타디에닐, 2,3-디메틸-1,3-부타디에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐 및 헥세닐이다. 적합한 알키닐의 예시는 에테닐, 프로피닐 (-CH2-C=CH; -C=C-CH3), 1-, 2- 또는 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 펜트-3-엔-1-이닐, 특히 프로피닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "Alk" 는 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 알킬렌, 즉 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로서, 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 로 대체될 수 있는 것이다. "Alk" 에 대해서는 1 내지 3 개의 C 원자를 갖고, 여기서 1 내지 2 개의 H 원자가 Hal 로 대체될 수 있는 알킬렌을 의미하는 것이 특히 바람직하다. 그의 특별한 예시는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다. 라디칼 Y, L, Ar 및 Het1 에서의 "Alk" 의 각 의미는 말할 것도 없이 서로 독립적이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "아릴", "카르보아릴" 또는 "Ar" 은 3 내지 14 개, 바람직하게는 4 내지 10 개, 특히 바람직하게는 5 내지 8 개의 C 원자를 가진 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 탄화수소계로서, 임의로 치환될 수 있는 것을 의미한다. 용어 "아릴" 은 예를 들어 방향족 고리는 아릴 라디칼의 임의의 원하는 고리 구성원을 통해 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 에 융합된 경우, 방향족 고리가 비- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 계의 일부분인 계를 포함한다. 화학식 (I) 의 기본적 구조에 대한 결합은 아릴기의 임의의 고리 구성원을 통해 일어날 수 있다. 적합한 "아릴" 의 예시는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 특히 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시-페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸-아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노-카르보닐-페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐-페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀-페닐, o-, m- 또는 p-시아노-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로-페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모-페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, "Ar" 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고, 이들은 각각 비치환이거나 또는 Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc 및/또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되어 있다. "Ar" 에 있어서 비치환이거나 또는 R3 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되어 있는 페닐을 의미하는 것이 특히 바람직하고, 비치환이거나 또는 A, OA 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되어 있는 페닐이 특히 바람직하고, 비치환이거나 또는 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노- 또는 디치환되어 있는 페닐이 가장 바람직하다.
본 발명의 맥락에서 "헤테로아릴" 은 1 개 이상, 적당하다면 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 2 내지 15 개, 바람직하게는 2 내지 9 개, 특히 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-개 구성원의 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로원자는 상동이거나 또는 상이하다. 질소 원자의 갯수는 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 개이고, 산소 및 황 원자의 갯수는 서로 독립적으로 0 또는 1 개이다. 용어 "헤테로아릴" 은, 예를 들어 방향족 고리가 헤테로아릴 라디칼의 임의의 원하는 고리 구성원을 통해 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 에 연결되어 있다면, 방향족 고리가 비- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 계의 일부분인 계를 포함한다. 화학식 (I) 의 기본적 구조에 대한 결합은, 화학적으로 합당한 것인 한, 헤테로아릴기의 임의의 고리 구성원을 통해 일어날 수 있고, C 원자를 통한 결합이 바람직하다.
"헤테로아릴" 은 추가 치환기들과 무관하게, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조-티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 이미다졸릴, 트리아지닐, 프탈라지닐, 인돌리지닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 또는 아크리디닐을 의미한다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소첨가되어 있을 수 있다. 따라서, 비치환 헤테로아릴은 예를 들어 또한 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-메틸렌-디옥시--페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)-페닐, 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 2,3-디히드로-벤조-푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 의미할 수 있다.
"Het1" 의 의미에서 "헤테로아릴" 은 바람직하게는 2 내지 9 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로싸이클을 의미하고, 이는 비치환이거나 또는 Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2-, -Alk-OCO-Het2-, -Alk-OCO-NY-Het2-, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2, -NY-CO-Het1, SiY3, Cyc 및/또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다. "Het1" 에 있어서 2 내지 8 개의 C 원자 및 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴로서, 비치환이거나 또는 Y 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는 것을 의미하는 것이 특히 바람직하다. "Het1" 은 더욱 특히 바람직하게는 하기의 군으로부터 선택되는, 비치환이거나 또는 Y 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되어 있는 헤테로아릴이다:
Figure pct00003
상기 및 하기의 바람직한 구조에서 도시된 결합은 단순히 화학식 (I) 의 기본적 구조에 대한 연결을 의미하고, 하나 이상의 특별한 고리 원자에 제한되지 않음은 말할 것도 없다. 특히, 비시클릭기 경우에서의 연결은, 해당 고리가 바람직한 것으로 간주되는 것이라고 해도, 도시된 결합을 포함하는 고리로만 제한하려는 의도가 아니다.
"Het1" 는 가장 바람직하게는 하기의 군으로부터 선택되는, 비치환이거나 또는 A 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환되어 있는 헤테로아릴을 의미한다:
Figure pct00004
라디칼 R2 및 L 에서 "Het1" 의 각 의미는 말할 것도 없이 서로 독립적이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "헤테로싸이클" 은 3 내지 20 개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 14 개의 고리 원자, 특히 바람직하게는 3 내지 10 개의 고리 원자를 갖고, C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 의미하는데, 여기서 헤테로원자는 상동이거나 또는 상이하다. 시클릭 계는 포화되어 있거나 또는 단일- 또는 다중불포화되어 있을 수 있다. 용어 "헤테로아릴" 은, 예를 들어 방향족 고리가 헤테로싸이클의 임의의 원하는 고리 구성원을 통해 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 에 융합되어 있는 경우, 방향족 고리가 비- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 계의 부분인 계를 포함한다. 화학식 (I) 의 기본적 구조에 대한 결합은 헤테로싸이클의 임의의 고리 구성원을 통해 일어날 수 있다. 적합한 헤테로싸이클의 예시는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐이다.
본 발명의 한 구현예에서, "Het2" 은 2 내지 7 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖고, 비치환이거나 또는 R3 및/또는 COY 에 의해 모노치환될 수 있는 모노시클릭 포화 헤테로싸이클이다. "Het2" 에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는, 2 내지 5 개의 C 원자를 갖고, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖고 있고, 비치환이거나 또는 A 에 의해 모노치환될 수 있는 모노시클릭 포화 헤테로싸이클을 나타내는 것이 바람직하고, 비치환이거나 또는 A 로 모노치환된 헤테로싸이클이 특히 바람직하고:
Figure pct00005
A 로 모노치환되어 있는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이 더욱 특별히 바람직하고, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이 가장 바람직하다. 라디칼 R2, L 및 Het1 에서 "Het2" 의 각 의미는 말할 것도 없이 서로 독립적이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "할로겐", "할로겐 원자, "할로겐 치환기" 또는 "Hal" 은 불소 (F), 브롬 (Br), 염소 (Cl) 또는 요오드 (I) 의 하나 이상의 원자를 나타낸다. 용어 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐" 은 2, 3 또는 4 개의 치환기에 관한 것이고, 여기서 각 치환기는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I 의 군으로부터 선택될 수 있다. "할로겐" 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 를 의미한다. F 및 Cl 가 특히 바람직하고, 특히 할로겐이 알킬 상에 치환되어 있거나 (할로알킬) 또는 알콕시기 상에 치환되어 (예를 들어, CF3 및 CF3O) 있다면, 바람직하다.
지수 n 은 값 1, 2, 3 또는 4 를, 바람직하게는 1, 2 또는 3 을, 특히 바람직하게는 2 를 채택할 수 있다.
라디칼 R1 은 바람직하게는 H, Hal, CN, A, OA 또는 NH2 을, 특히 바람직하게는 H, Hal 또는 A 를 나타낸다.
라디칼 R3 은 바람직하게는 A, Alk-OA, OH 또는 OA 를, 특히 바람직하게는 OH 또는 OA 를 나타낸다.
라디칼 Y 은 바람직하게는 H 또는 A 를 나타낸다.
화학식 (I) 의 화합물의 더욱 바람직한 구현예에서, W2 는 CH2 기를 나타내다. 마찬가지로, W1 에 대해서는 CH2 또는 NH 기를 나타내고/나타내거나 W2 에 대해서는 CH2 기를 나타내고, 또다른 구현예에서 W1 는 CHR3 기를 나타내고/나타내거나 W2 가 CH2 기를 나타내는 것이 바람직하다. 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 이미다졸리딘, 헥사히드로피리미딘 및 1,3-디아제판이 결과적으로 하기 부분-화학식의 특별한 구현예이다:
Figure pct00006
W1 및 W2 은 특히 바람직하게는 각각 CH2 이다. 여기서 확장하면, 고리형 2차 아민 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판이 상기 언급된 부분-화학식의 더욱 특별히 바람직한 구현예이다. -L-R2 로 임의치환된 피페리딘이 가장 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 연결기 L 은 단일 결합, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-SO2-, -Alk- 또는 -Alk-OAlk- 이다.
연결기가 비치환되어 있거나 또는 방향족 기로 치환되어 있어, R2 가 특히 H, Ar, Het1 또는 Het2 를 나타내고, 특히 바람직하게는 H, Ar 또는 Het1 를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 나타낸 의미들 중 하나를 갖는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I), 그의 부분-화학식 또는 그 위의 임의의 잔기의 구현예의 맥락에서 더 상세하게 기재되어 있지 않은 라디칼들은 본 발명의 목적 달성을 위해 본원에 개시된 화학식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 갖는 것을 의도한다. 이는 상기 라디칼이 임의의 바람직한 구현예를 포함하여, 그에 제한되지 않고, 또다른 특별한 문맥에 나타난 것과는 독립적으로 상기 및 하기에 기재된 바와 같이 그에 대해 정해진 모든 의미를 포함할 수 있다. 특히, 특정 라디칼의 각 구현예는 말할 것도 없이 하나 이상의 여타 라디칼의 각 구현예와 조합될 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IA) 의 모르폴리닐퀴나졸린 유도체, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00007
식 중,
W1 은 CR3 또는 N 을 나타내고,
W2 는 CH2 을 나타내고,
R1, R2, R3, R4, Y, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 상기에 나타낸 의미를 가짐.
W1 에서의 CR3 기는 바람직하게는 CH 기의 형태여서, CH 또는 N 이 W1 에 대해 바람직하고, 특히 바람직하게는 CH 이다. W1 의 또다른 구현예에서, 이는 독보적으로 CR3 를 의미할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IB) 의 모르폴리닐퀴나졸린 유도체, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00008
식 중,
W1 은 CH 또는 N 을 나타내고,
R1 은 H, Hal, CN, A, OA 또는 NH2 을 나타내고,
R2 는 H, Ar, Het1 또는 Het2 를 나타내고,
R3 은 A, Alk-OH, OH 또는 OA 를 나타내고,
Y 는 H, A 또는 Alk-OA 를 나타내고,
L 은 단일 결합, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-SO2-, -Alk- 또는 -Alk-OAlk- 을 나타내고,
A 는 1 내지 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 로 치환될 수 있고,
Alk 은 1 내지 3 개의 C 원자를 가진 알킬렌을 나타내고, 여기서 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal 로 치환될 수 있고,
Ar 은 비치환이거나 또는, R3 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 페닐을 나타내고,
Het1 은 하기 군으로부터 선택되는, 비치환이거나 또는 Y 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 헤테로아릴을 나타내고:
Figure pct00009
Het2 은 하기 군으로부터 선택되는, 비치환이거나 또는 A 로 모노치환된 헤테로싸이클을 나타내고:
Figure pct00010
Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타내고,
n 은 1, 2 또는 3 을 나타냄.
본 발명의 매우 특별히 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IC) 의 모르폴리닐-퀴나졸린 유도체, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00011
식 중,
R1 은 H, Hal 또는 A 를 나타내고,
R2 는 H, Ar 또는 Het1 를 나타내고,
Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
L 은 단일 결합, -C(Y)(OH)-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2 또는 -Alk- 을 나타내고,
A 는 1 내지 3 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있고,
Alk 은 1 내지 2 개의 C 원자를 가진 알킬렌을 나타내고, 여기서 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
Ar 는 비치환이거나 또는 A, OA 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환되어 있는 페닐을 나타내고,
Het1 는 하기 군으로부터의, 비치환이거나 또는 A 또는 Hal 로 모노- 또는 디치환되어 있는 헤테로아릴을 나타내고:
Figure pct00012
Het2 는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내고,
Hal 은 F 또는 Cl 을 나타냄.
표 1 에 정리된 화학식 (I), I(A), (IB) 및 (IC) 의 화합물이 가장 바람직하다.
표 1: 화학식 (I), (IA), (IB) 및 (IC) 의 바람직한 화합물
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
화학식 (I) 의 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발 물질은 문헌에 기재된 바와 같이 자체 공지된 방법 (예를 들어, 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 및/또는 당업자에게 공지된 방법으로 상기 반응에 적합한 반응 조건 하에 제조된다. 본원에서 상세하게 언급하지 않은 자체 공지된 변형예들도 또한 이용될 수 있다.
사용되는 조건에 따라서는, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 -15℃ 내지 150℃, 보통 10℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 70℃ 이다.
반응은 불활성 용매 및 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸-아닐린, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘 또는 디에탄올아민의 존재 하에 실시된다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또다른 염이 선호될 수 있다. 적합한 염기는 금속 옥시드, 예컨대 알루미늄 옥시드, 알칼리 금속 히드록시드 (칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드 포함), 알칼리 토금속 히드록시드 (예를 들어, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드) 및 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드) 이다.
적합한 불활성 용매는 특히 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리-클로로-에틸렌, 1,2-디클로로-에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸-술폭시드 (DMSO); 카본 디설파이드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, THF, 디클로로메탄 및/또는 DMF 가 특히 바람직하다.
화학식 (I) 의 화합물은 바람직하게는 화학식 (II) 의 화합물을 화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I) 의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 (II) 의 화합물을 화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00018
[식 중, R1, R4, Y, A, Alk 및 Hal 은 상기에 나타낸 의미를 가짐],
Figure pct00019
[식 중, R2, R3, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 상기에 나타낸 의미를 가짐],
Figure pct00020
[식 중, R1, R2, R3, R4, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 상기에 나타낸 의미를 가짐],
및 선택적으로는
(b) 화학식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 단계.
본 발명은 또한 화학식 (II) 의 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00021
식 중,
R1 은 H, CN, A, OY, NYY 또는 -NH-C(NYY)=NY 를 나타내고,
R4, Y, A, Alk 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐].
본 발명의 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IIA) 을 가진 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00022
[식 중, R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐].
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IIB) 을 가진 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및 입체 이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00023
[식 중, R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 갖고, 여기서 R4 는 특히 H 임].
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 화학식 (II) 의 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 (IIC) 의 화합물을:
Figure pct00024
[식 중, R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐]
하기와 같은 화학식 X-R1 의 화합물과 반응시켜:
[식 중,
X 가 1 족 원소를 나타내고,
R1 이 H, CN, A, OY, NYY 또는 -NH-C(NYY)=NY 을 나타내고,
단, X-R1 에 대해서는 H2 는 제외되고,
Y, A, Alk 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐],
화학식 (II) 의 중간체 화합물을 수득함:
Figure pct00025
[식 중, R1, R4, Y, A, Alk 및 Hal 은 화학식 (IIC) 에서 나타낸 의미를 가짐].
본 발명은 또한 모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 할로겐화제와 반응시켜 부분-화학식 (IIA-1) 의 중간체 화합물을 수득하는, 부분-화학식 (IIA) 의 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00026
[식 중, Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐].
본 발명은 추가로 하기 단계를 포함하는 부분-화학식 (IIB) 의 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 (IID) 의 화합물을:
Figure pct00027
[식 중, R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐],
아민, 바람직하게는 유기 아민 중의 할로겐화제와 반응시켜 부분-화학식 (IIB) 의 중간체 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00028
[식 중, R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐].
본 발명은 추가로 하기 단계를 포함하는 화학식 (IID-1) 및/또는 (IID) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 (IIE) 의 화합물을:
Figure pct00029
[식 중,
R5 는 모르폴리닐 또는 Hal 을 나타내고,
R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐],
알콜 중의 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식 (IID-1) 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00030
[식 중,
R5 는 모르폴리닐 또는 Hal 을 나타내고,
R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐],
그리고, R5 가 Hal 인 경우,
(b) 화학식 (IID-1) 의 화합물을 모르폴린과 반응시켜 화학식 (IID) 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00031
[식 중, R4 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐].
본 발명은 추가로 하기 단계를 포함하는 화학식 (IIE) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 (IIF) 의 화합물의 니트로기를 환원시켜:
Figure pct00032
화학식 (IIG) 의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00033
및
(b) 화학식 (IIG) 의 화합물을 가수분해하여 화학식 (IIE-1) 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00034
본 발명은 추가로 화학식 (IIG) 의 화합물,
Figure pct00035
및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 (III) 의 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00036
[식 중, R2, R3, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 상기 언급된 의미를 가짐].
본 발명의 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IIIA) 을 가진 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00037
식 중,
Het1 은 하기 군으로부터의 비치환 헤테로아릴을 나타내고:
Figure pct00038
R3, Y, A, Alk 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IIIB) 을 가진 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00039
식 중,
Het1 은 하기 군으로부터의 비치환 헤테로아릴을 나타내고:
Figure pct00040
R3 은 H, OH 또는 OA 를 나타내고,
A 및 Hal 상기 언급된 의미를 가짐.
본 발명의 매우 특별히 바람직한 구현예에서, 부분-화학식 (IIIC), (IIID) 및 (IIIE) 을 가진 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 그의 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00041
본 발명은 추가로 하기 단계를 포함하는 부분-화학식 (IIIB) 의 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화합물 R4-Het1 을:
[식 중, R4 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
Het1 및 Hal 은 화학식 (IIIB) 하에 나타낸 의미를 가짐],
화학식 (IIIF) 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00042
[식 중, PG 는 보호기를 나타냄],
화합물 (IIIG) 을 수득하는 단계:
Figure pct00043
[식 중,
PG 는 보호기를 나타내고,
Het1, R3, A 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐],
(b) 보호기 및 선택적으로는 R3 기를 산성 반응 조건 하에 제거하여 화학식 (IIIB) 의 중간체 화합물을 수득하는 단계:
[식 중, Het1, R3, A 및 Hal 은 상기 언급된 의미를 가짐].
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우, 이들은 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (IIC) 및 (IIIF) 의 화합물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 원하는 경우, 출발 화합물은 제자리에서 형성될 수 있어, 그들이 반응 혼합물로부터 분리되지 않으나, 그 대신 즉시 추가로 본 발명에 따른 화합물로 변환된다. 마찬가지로, 반응을 단계별로 실시하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 상기 화합물들은 그의 최종적인 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 과정에 의해 다양한 유기산 및 무기산으로부터 유도될 수 있는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 화합물의 용도를 포함한다. 화학식 (I), (II) 및 (III) 및 그의 부분-화학식의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 대부분에 있어서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 그의 적합한 염들 중 하나는 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 형성되어 상응하는 염기-부가염을 수득하게 된다. 그러한 염기는 예를 들어 알칼리-금속 히드록시드 (예를 들어, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드), 알칼리 토금속 히드록시드 (예를 들어, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드), 알칼리-금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드) 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루타민이다. 화학식 (I), (II) 및 (III) 및 그의 부분-화학식의 염기는 예를 들어 동량의 염기 및 산의, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서의 반응에 이은 후속적인 증발에 의해 산을 이용해 회합된 산 부가염으로 변환될 수 있다. 상기 반응에 적합한 산은 특히, 예를 들어 할로겐화수소 (예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소), 여타 무기산 및 상응하는 그의 염 (예를 들어, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등), 알킬- 및 모노아릴-술포네이트 (예를 들어, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트) 및 여타 유기산 및 상응하는 그의 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등) 과 같은 생리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것들이다. 생리학적으로 허용되는 산과의 염, 예를 들어 피크레이트가 화학식 (I) 의 화합물의 분리 및/또는 정제에 이용될 수 있다.
상기 언급된 것과 관련하여, 본 발명의 맥락에서의 표현 "약제학적으로 허용되는 염" 은, 특히 상기 염 형태가 활성 화합물의 유리된 형태에 비해 활성 화합물 상에서 개선된 약동학적 특성을 발휘한다면, 그의 염들 중 하나의 형태인 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 활성 화합물을 의미하는 것으로 취해진다. 활성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 또한 원하는 약동학적 특성을 갖고 최초에 상기 활성 화합물을 제공할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 효능과 관련하여 상기 활성 화합물의 약력학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 분자 구조로 인해 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 나타날 수 있다. 따라서, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 효능이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기의 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체가 당업자에게 공지되어 있거나 또는 이미 해당 합성에서 채용되는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상이성질체 화합물들로 분리될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 특이적인 저해를 유발하는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 바람직하게는 PIKK, 특히 바람직하게는 DNA-PK 의 저해를 위한 화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 용어 "저해" 는 인식, 결합 및 차단이 가능하도록 표적 화합물과 상호작용가능하도록 하는 본 발명의 특정 화합물의 작용을 기반으로 하는 활성에서의 임의의 경감에 관한 것이다. 화합물은 키나아제 활성의 신뢰할만한 결합 및 바람직하게는 완전한 차단을 보장하는 하나 이상의 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 대한 높은 친화성에 의해 구분된다. 화합물들은 특히 바람직하게는 단일특이적이어서 선택된 키나아제의 독보적이고 직접적인 인식을 보장한다. 용어 "인식" 은 본원에서 예를 들어 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 이온 끌림, 수소 결합, 리간드/수용체 상호작용, 뉴클레오티드들의 염기쌍 또는 에피토프와 항체 결합 부위 사이의 상호작용과 같은 화합물 및 상기 표적 분자 사이의 임의의 유형의 상호작용, 특히 공유 또는 비공유 결합에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 효소-기반 검정과 같은 본원에 기재된 시험에서 증명될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 키나아제 활성의 측정은 당업자에게 널리 공지된 기법이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) 또는 염기성 미엘린 단백질을 이용한 키나아제 활성 결정용 제네릭 시험 시스템이 문헌에 기재되어 있다 (Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535). 다양한 검정 시스템이 키나아제 저해제의 식별에 이용가능하다. 섬광 근접 검정 (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) 및 플래쉬플레이트 검정에서, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 방사활성 인산화는 ATP 를 이용해 측정되었다. 저해 화합물의 존재 하에, 감소되거나 또는 전무하게 되는 방사활성 신호가 검출가능하다. 더욱이, 균질한 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 쌍극화 (FP) 기법이 검정 방법으로 유용하다 (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). 여타 비-방사활성 ELISA 방법은 특이적 포스포-항체 (phospho-ABs) 를 이용한다. 포스포-AB 는 포스포릴화된 기질에만 결합한다. 상기 결합은 2 차 퍼옥시다아제-컨쥬게이션된 항-양 항체를 이용한 화학발광으로 검출될 수 있다.
화합물의 상기 언급된 사용은 시험관내 또는 생체내 모델에서 일어날 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 이용한 치료에 대한 특별한 세포의 감수성은 시험관내에서의 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로는, 세포 사멸을 유도할 수 있거나 또는 세포 증식, 세포 생존 또는 이동을 억제하기에 충분한 시간, 일반적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물과 함께 세포 배양을 인큐베이션한다. 시험관내 시험을 위해, 생검으로부터의 배양된 세포가 사용될 수 있다. 후속하여, 처리 후 남은 세포의 양이 결정된다. 시험관내에서의 사용은 특히 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환, 면역 질환 및/또는 병인성 노화 프로세스를 겪고 있는 포유류 종들의 시료 상에서 일어난다. 숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간일 수 있지만, 또한 설치류 (마우스, 래트 및 햄스터 포함), 토끼, 말, 소, 개, 고양이 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환 치료를 위한 모델인 한 실험 조사를 위해 관심대상인 것이다.
여러 구체적 화합물의 시험은 환자 치료를 위해 가장 적합한 것으로 나타나는 활성 화합물의 선별을 가능케 한다. 선별된 화합물의 생체내 투여량은 유리하게는 그 결과로서 치료 효능이 눈에 띄게 증가된 시험관내 데이터를 고려해 키나아제의 순응도 및/또는 환자의 질환 중증도에 맞춰진다. 투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 치료 투여량은 전형적으로는, 환자의 생존은 유지되면서도 표적 조직 내 원치 않는 세포 집단을 상당히 감소시키기에 충분하다. 예방, 치료 및/또는 진행 제어를 위한 의약 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도와 관련된 본 발명의 하기 교시 및 그의 구현예들은 유효하고, 적당한 것으로 나타난다면 키나아제 활성의 저해를 위한 화합물의 사용에 대한 제한없이 적용가능할 수 있다.
치료는 예를 들어 약 50% 이상의 상당한 세포 부담 경감이 일어날 때까지는 일반적으로 지속되고, 신체에서 실질적으로 더이상 바람직하지 않은 세포가 나타나지 않을 때까지 지속될 수 있다. 그러한 유형의 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 저해 유효성을 나타내고 유발하는데, 이는 일반적으로 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더욱 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 값으로 문서화된다. 키나아제는 화합물의 농도가 1 μM 미만, 바람직하게는 0.5 μM 미만, 특히 바람직하게는 0.1 μM 미만인 경우 50% 의 정도까지 저해된다. 상기 농도는 IC50 값으로 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 하나 이상의 화합물, 및 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 그의 모든 비율의 혼합물을 함유하는 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물로서 유효량의 화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 그의 모든 비율의 혼합물을 약제학적으로 용인되는 보조물질과 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 "의약", "약물" 및 "약제학적 조성물" 또는 "약제학적 제형물" 은 적어도 일시적으로 바람직하게는 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환, 면역 질환 및/또는 가속화된 노화 진행의 결과로서, 특히 바람직하게는 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애의 결과로서 환자 유기체의 전반적인 상태 또는 개별 부분의 상태의 병리적 변화를 나타내는 환자의 예방, 치료, 진행 제어 또는 치료 후 처치에 채용될 수 있는 임의의 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 보호 또는 치료 작용을 증가시키기 위해, 약제학적으로 용인되는 아쥬반트가 첨가될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 본 발명에 따른 화합물을 촉진, 강화 또는 개질하는 임의의 물질이 "아쥬반트" 이다. 공지된 아쥬반트는 예를 들어 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예컨대 QS 21, 무라밀 디펩티드, 단백질, 예컨대 감마-인터페론 또는 TNF, MF 59, 포스파티딜-콜린, 스쿠알렌 또는 폴리올이다. 완전 Freund's 아쥬반트에서의 달걀 알부민의 공동적용은 마찬가지로 세포-매개성 면역성 증가를 유발하며, 따라서 형성된 항체의 중화 작용을 뒷받침한다. 더욱이, 면역자극 특성을 갖거나 또는 예를 들어 싸이토카인과 같이 아쥬반트 유효성을 가진 단백질을 인코딩하는 DNA 가 함께 또는 구축물 내에서 적용될 수 있다.
약제학적 조성물의 세포 또는 유기체로의 도입은 응답성이 유도되는 결과로서, 키나아제가 조성물 내에 존재하는 화합물과 접촉될 수 있게 하는 임의의 방식으로 본 발명에 따라 실시될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 경피로, 점막을 통해, 요로로, 질내로, 직장내로, 폐내로, 장내로 및/또는 비경구로 투여될 수 있다. 선택된 투여 유형은 적응, 투여되는 투여량, 개인-특이적 파라미터 등에 좌우된다. 특히, 다양한 유형의 투여가 부위-특이적 요법을 촉진하는데, 이는 부작용을 최소화하고 활성 화합물 투여량을 감소시킨다. 더욱 특별히 바람직한 주사는 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사이다. 투여는 예를 들어 소위 백신 건의 보조로 또는 주사기를 수단으로 실시될 수 있다. 유기체, 바람직하게는 인간 환자에 의해 흡입되는 에어로졸로 물질을 제조하는 것도 가능하다.
약제학적 조성물의 투여 형태는 통상적인 고체 또는 액체 비히클 및/또는 일반적으로 채용되는 희석제 및 보조물을 이용해 적합한 투여량으로 자체로 공지된 방식으로 원하는 투여 형태에 해당하도록 제조된다. 따라서, 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 부형제는 기본적으로 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 일부분을 구성할 수 있는데, 여기서 단일 투여량 제조를 위해 활성 화합물과 조합되는 부형제의 양은 치료할 개체 및 투여 형태에 따라 가변적이다. 그러한 약제학적으로 용인되는 첨가제는 염, 완충제, 필러, 안정화제, 착제, 산화방지제, 용매, 결합제, 윤활제, 정제 코팅, 풍미제, 염료, 보존제, 조정제 등을 포함한다. 그러한 유형의 부형제의 예시는 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 예를 들어 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이다.
약제학적 제형물은 정제, 필름 정제, 당의정, 마름모정, 캡슐, 필, 산제, 과립, 시럽, 쥬스, 점적제, 용액, 분산액, 현탁액, 좌제, 에멀전, 이식물, 크림, 겔, 연고, 페이스트, 로션, 세럼, 오일, 스프레이, 에어로졸, 점착제, 플래스터 또는 밴드의 형태일 수 있다. 제조되는 경구 투여 형태는 바람직하게는 정제, 필름 정제, 당의정, 마름모정, 캡슐, 필, 산제, 과립, 시럽, 쥬스, 점적제, 용액, 분산액 또는 현탁액 - 약물저장 형태 (depot form) 포함- 이다. 더욱이, 예를 들어 좌제, 현탁액, 에멀전, 이시물 또는 용액과 같은 비경구 의약은 바람직하게는 오일 또는 수성 용액으로 간주된다. 국소 적용을 위해서는, 의약 활성 화합물은 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클 및, 선택적으로는 예를 들어 습윤제와 같은 추가적인 보조물질과 함께 통상적인 방식으로 제형화되어 예를 들어 크림, 겔, 연고, 페이스트, 산제 또는 에멀전과 같은 피부에 적용될 수 있는 고체 제형물 또는 예를 들어 용액, 현탁액, 로션, 세럼, 오일, 스프레이 또는 에어로졸과 같은 피부에 적용될 수 있는 액체 제형물을 제공한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 주사 용액의 형태이다. 주사 용액의 제조를 위해서는, 예를 들어 증류수 또는 생리적 식염수 용액과 같은 수성 매질이 사용될 수 있는데, 여기서 후자의 경우 산성 및 염기성 부가염을 포함한다. 약제학적 조성물은 또한 예를 들어 동결건조된 상태의 고체 조성물의 형태일 수 있고, 그래서 예를 들어 증류수와 같은 용해제의 첨가에 의해 사용 전에 제조될 수 있다. 당업자는 동결건조물 제조의 기본 원칙에 친숙하다.
제형물 내 활성 화합물의 농도는 0.1 내지 100 중량%일 수 있다. 약제학적 조성물이 활성 화합물로서 유효량의 화합물을 약제학적으로 용인되는 보조물질과 함께 함유하는 것이 중요하다. 용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 은 본원에서 호환되어 사용되고, 세포, 조직, 기관 또는 포유류에서 질환 또는 병리적 변화에 예방적으로 또는 치료적으로 관련있는 작용을 갖는 약제학적 화합물의 양을 가리킨다. "예방 작용" 은 개별 대표들의 진입 후, 그의 후속적인 전파가 크게 경감되거나 또는 심지어 완전히 불활성화되도록 하여 질환의 발생 또는 심지어 병원체의 감염을 방지한다. "예방 작용" 은 또한 정상적인 생리학적 기능에서의 증가를 포함한다. 예방은 특히 개체가 예를 들어 가족력, 유전자 결함 또는 최근 존재 질환과 같은 상기 언급된 질환의 안착에 대한 소인이 있는 경우 권장될 수 있다. "치료 관련 작용" 은 한가지 또는 전체 질환 징후의 일부분 또는 전체로부터 자유롭거나 또는 정상 상태로의 질환 또는 병리학적 변화에 관련되거나 또는 인과관계로 관여되는 한가지 또는 전체적인 생리학적 또는 생화학적 파라미터의 부분적 또는 완전 회복을 결과로서 제공한다. 진행 제어는 또한 화합물들이 예를 들어 질환의 징후를 완전히 제거하기 위해 특정 시간 간격으로 투여되는 경우 치료적인 처리의 한 유형으로 취해진다. 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 각 투여량 또는 투여량 범위는 특히 생물학적 또는 의학적 응답성 유도의 원하는 예방적 또는 치료적 유효성을 달성할 만큼 충분히 크다. 일반적으로, 상기 투여량은 환자의 연령, 체질 및 성별에 따라 가변적이고, 질환의 중증도가 고려될 것이다. 말할 것도 없이 특정 투여량, 투여 빈도 및 기간은 추가로 예를 들어 표적 및 화합물의 결합 능력, 치료할 개체의 섭생, 투여 유형, 청소율 및 여타 약물과의 조합과 같은 여러 요인에 좌우된다. 개별 투여량은 1 차적인 질환 및 임의의 합병증 발생을 전부 감안하여 조정될 수 있다. 정확한 투여량은 공지된 수단 및 방법을 이용해 당업자에 의해 확립될 수 있다. 본 발명의 그러한 교시는 유효하고, 적당한 것으로 나타난다면 화학식 (I) 의 화합물의 약제학적 조성물에만 제한되지 않고 적용된다.
본 발명의 한 구현예에서, 화합물들은 투여량 단위 당 0.01 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여된다. 1 일 투여량은 특히 체중 kg 당 0.02 내지 100 mg 이다.
의학적 유효성을 뒷받침하기 위해, 본 발명의 한 구현예에서 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가적인 활성 화합물을 함유하는데, 여기서 동시적 또는 연쇄적 투여가 고려될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료 유효성은 예를 들어 바람직한 부작용으로서 DNA-PK 의 저해를 통한 더 나은 작용을 가진 특정 항암제 또는 투여량 감소에 의해 경감되는 이들 의약의 다수 부작용으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 항암제와 조합된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애가 있는 환자에게 투여되는 임의의 약제에 관한 것이다. 항암제는 특히 바람직하게는 싸이토카인, 케모카인, 프로-아폽토시스제 (pro-apoptotic agents), 인터페론, 방사활성 화합물, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 세포증식억제제, 페닐-단백질 트랜스퍼라아제 저해제 및 혈관형성 저해제 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 핵산 및/또는 단백질 대사, 세포 분열, DNA 복제, 퓨린, 피리미딘 및/또는 아미노산 생합성, 유전자 발현, mRNA 프로세싱, 단백질 합성, 아폽토시스 또는 이들의 조합을 개질, 특히 경감시키는 항암제가 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 키트로서 실현될 수 있다. 키트는 (a) 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물, 및 (b) 유효량의 추가적인 활성 화합물의 구분된 포장물로 이루어진다. 키트는 예를 들어, 박스 또는 곽종이, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 키트는 예를 들어 각각 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물 및 용해되거나 또는 동결건조된 형태의 유효량의 추가적인 의약 활성 화합물을 각각 포함하는 구분된 앰플을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 본 발명의 화합물의 취급을 설명하는 서면으로 된 사용자를 위한 지시사항 또는 중요사항을 포함하는 문건을 포함할 수 있다.
화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 유발, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어를 위해 사용된다. 따라서, 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 유발, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어를 위한 의약 제조를 위한 화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제의 활성에 의해 유발, 촉진 및/또는 확산되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에 사용하기에 적합하다. 해당하는 신호전달 경로를 찾아내고, 다양한 신호전달 경로들 사이의 상호작용을 검출하기 위해, 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) 및 형질이식 동물 모델 (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064) 이 개발된 바 있다. 신호전달 캐스캐이드에서의 특정 단계를 결정하기 위해, 화합물 상호작용이 신호 조절을 위해 이용될 수 있다 (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). 추가로, 본 발명에 따른 화합물이 또한 본 출원에서 언급된 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 임상 질환에서 키나아제-의존성 신호전달 경로 시험을 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 상기 신호전달 경로는 다양한 질환에 관련성이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 의한 참여가 있는 신호전달 경로에 좌우되는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에 유용하다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환 및/또는 면역 질환, 특히 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에서의 사용에 적합하다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I) 또는 그의 부분-화학식의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물이 또한 노화 진행의 완화에서의 용도에 적합한데, 여기서 상기 완화는 처리된 숙주 또는 세포, 세포 배양, 그의 조직 또는 기관의 수명을 상응하는 양 또는 음의 대조군 및/또는 통계치와 비교하여 참조해 일어나는 것이다. 말할 것도 없이, 약제학적 화합물의 숙주는 또한 본 발명의 보호 범위에 속한다.
종양은 특히 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두부, 경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 소장, 간, 뇌, 전립선, 요도, 림프계, 후두, 폐, 피부, 혈액 및 면역 시스템의 질환의 군으로부터 선택되고/되거나 암이 단구계열 백혈병, 폐선암, 소세포 폐암, 췌장암, 교아세포종, 장의 상피성 암, 유방의 상피성 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프 백혈병, 만성 림프 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 구현예는 방사요법 및/또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 조합된, 바람직하게는 방사요법 및/또는 항암제와 조합된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 기존 암 화학요법 및 조사에서 상승 유효성을 달성하고/하거나 기존 암 화학요법 및 조사의 효능을 유지한다. 방사요법과 조합된 VEGF 의 저해의 상승적 작용은 선행기술에 기재되어 있다 (WO 00/61186). 추가의 의약 활성 화합물은 특히 바람직하게는 혈관형성을 억제하여 종양 세포의 성장 및 전파를 억제하는 화학요법제이다. 그의 예시는 VEGF 수용체를 향하는 안티센스 및 리보자임, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴을 포함하는 VEGF 수용체 저해제이다. 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항신생물제의 추가 예시는 일반적으로 알킬화제, 항대사약물, 에피도필로톡신, 항신생물 효소, 토포이소머라아제 저해제, 프로카르바진, 메톡사트론 또는 백금 배위 착물을 포함한다. 또다른 구현예에서, 항암제는 특히 바람직하게는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 세포정지제, 페닐-단백질 트랜스퍼라아제 저해제 및 혈관형성 저해제의 군으로부터 선택된다. 추가로, 약제학적 조성물과 관련된 본 발명의 상기 교시 및 그의 구현예들은 유효하며, 적당한 것으로 나타나면 제 2 의 의약 지표에 제한됨없이 적용가능하다. 매우 특별히 바람직한 구현예는 방사요법 및/또는 세포정지제와 조합된 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예는 암세포의 항암제 및/또는 전리방사선 조사에 대한 감작을 위한 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그들의 혼합물의 용도에 관한 것이고, 단 상기 감작은 인체 생체내에서 일어나지 않는다. 감작은 바람직하게는 화합물을 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 포함하는 세포, 세포 배양, 조직 또는 기관에 투여함으로써 체외에서 또는 시험관내에서 일어난다. 체외 사용은 특히 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애의 군으로부터 선택되는 질환에 의해 영향을 받은 동물 유기체로부터 기원하는 동물 세포의 경우 사용된다. 체외 처리된 세포들은 후속 연구를 위해 배양에서 지속되어 유지되거나 또는 숙주 동물 또는 또다른 동물일 수 있는 동물에게 옮겨질 수 있다. 본 발명에 따른 체외 감작은 화합물의 특정 작용 시험에 특히 유리하여, 이들 체외 데이터의 평가에 부응하여 시험관내 투여량이 사전조정될 수 있다. 그 결과로서, 치료 유효성이 현저하게 증가된다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체이성질체 및 모든 비율의 그의 혼합물을 치료하고자 하는 대상체에게 투여하는, 암, 종양, 전이, 혈관형성 장애, 레트로바이러스 질환, 면역 질환 및/또는 노화 진행의 예방, 치료 및/또는 진행 제어 방법을 교시한다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 대상체는 인간 또는 동물이고, 특히 바람직하게는 인간이다. 여기서 당업자에게는 유기체, 특히 인간 환자에게 다양한 투여량으로 본 발명의 약제학적 조성물로서 물론 사용될 수도 있는 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있다는 것이 공지되어있다. 유효량 및 투여 유형은 일상적인 실험에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 상기 교시 및 그의 구현예들은 유효하고, 적당한 것으로 나타나면 치료 방법에 제한됨 없이 적용될 수 있다.
모든 상기 및 추가적인 내용 또는 구성요소들은 당업자에게 친숙한 것이고, 일상적인 실험에서 본 발명에 따른 교시를 위해 구체적인 구현예를 경험할 수 있다. 상세한 설명에 인용된 모든 문건들은 그 전체가 본 발명의 개시내용에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 일부분으로서, 화학식 (I) 의 신규한 모르폴리닐퀴나졸린 화합물이 처음으로 제공된다. 본 발명에 따른 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 DNA-PK 를 친화적으로 및/또는 선별적으로 제어한다. 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 유도체들은 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 단가 및 용이한 취급성으로 차별화된다. 이러한 특성들은 교차 반응의 부재 및 해당하는 표적 구조체들과의 신뢰할만한 안전한 상호작용을 포함하는 작용의 재현가능한 양태를 위한 근간을 형성한다. 본 발명은 또한 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 특히 DNA-PK 의 신호전달 캐스캐이드의 저해, 통제 및/또는 조절을 위한 본 발명의 모르폴리닐퀴나졸린 유도체의 용도를 포함하여, 연구 및/또는 진단을 위한 신규한 도구를 제공한다.
상기 화합물을 함유하는 의약 및 약제학적 조성물, 및 키나아제-촉진성 장애의 치료를 위한 상기 화합물들의 용도는 추가로 인간 및 동물에서 달성하고자 하는 징후들의 직접적이고 급격한 완화를 가능케 하는 광범위한 요법을 위한 매우 유망한 접근법이다. 이는 단일요법 또는 여타 항신생물 요법과 조합하여, 암과 같은 심각한 질환의 유효한 퇴치를 위해 특히 유리하다. DNA 보수 과정에서 DNA-PK 에 의한 중요한 참여 및 DNA-PK 저해제가 포유류 세포로 하여금 더욱더 조사-감응성이 되도록 한다는 증거는 예를 들어 DNA-DSB 를 표적으로 하는 방사요법 및/또는 화학요법에 의한 고형 종양의 치료의 일부분으로서 DNA-PK 또는 DNA-PK/ATM 또는 ATM-특이적 저해제의 치료적 사용을 가능케 한다. 화학식 (I) 의 화합물, 그의 염, 이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사물은 상기 임상적 질환 상황의 경우에서 뿐만 아니라, 마찬가지로 DNA-PK 신호전달 캐스캐이드와 관련하여, 특히 세포 증식 및 이동의 저해와 관련된 모든 질환의 진단 및 치료에 유효하다. 추가로, 본 발명에 따른 저해제는 레트로바이러스 상호작용의 억제에 의해 레트로바이러스 질환의 치료에 사용될 수 있다 (R. Daniel (1999) Science 284: 644). 최종적으로, 본 발명에 따른 저해제는 면역조절제 및 텔로머 유지의 조절제로서 채용될 수 있다. 저분자량 저해제는 개별적으로 및/또는 예를 들어 외과적 개입, 면역요법, 방사요법 및/또는 화학요법과 조합하여 사용된다. 후자의 경우, 단일요법 및/또는 온-타겟/오프-타겟 병용 요법 (on-target/off-target combination therapy) 으로서 임의의 원하는 NME (즉, NCE 및/또는 NBE) 를 이용한 표적화된 요법에 관한 것이다.
dsDNA 의 보수를 통해 세포 프로세스를 조절하는 효소의 놀랍도록 강력하고/하거나 선별적인 저해로 인해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 낮은 투여량으로 투여될 수 있는 반면, 이들은 선행기술의 덜 강력하거나 덜 선별적인 저해제에 비해 유사하거나 또는 심지어 월등한 생물학적 효능을 달성한다. 투여량 감소는 또한 부작용의 감소 또는 부재를 동반한다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물에 의한 고도로 선별적인 저해는 또한 투여량과는 독립적인 바람직하지 않은 부작용의 감소에 반영된다.
본 발명은 본원에 설명된 특정한 화합물, 약제학적 조성물, 용도 및 방법들이 가변적일 수 있기 때문에, 말할 것도 없이 그것들로 제한되지 않는다. 더욱이, 본원에 사용된 용어들은 특별한 구현예의 설명만을 목적으로 제공된 것이고, 본 발명의 보호 범위를 제한하려는 의도가 아님은 말할 것도 없다. 첨부된 특허청구범위를 포함하여 명세서에서 사용된 바와 같이, 예를 들어 대표단수와 같은 다수 형태의 단어 형태는 해당 문맥에서 특별히 달리 표시하지 않는 한 복수의 등가물까지도 포함한다. 예를 들어, "화합물" 이라는 언급은 단수 화합물 또는 상동이거나 또는 상이할 수 있는 복수의 화합물을 포함하며, "방법" 이라는 언급은 당업자에게 공지된 동등한 단계들 및 방법들을 포함한다.
본 발명은 구체적인 실시예의 비제한적 예시를 참조하여 하기에 더욱 상세히 설명된다. 실시예는 특히 구체적으로 설명된 특징 조합으로 제한되지 아니하고, 다만 설명하려는 특징들은 본 발명의 목적이 달성되는 한 자유롭게 조합될 수 있다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 워크업" 이란 다음과 같다: 필요한 경우 물을 첨가하고, pH 를 최종 생성물의 내용물에 따라 필요한 경우 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제함. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 아세테이트/메탄올 9:1.
NMR (1H) 는 하기 파라미터로 실시했다.
기기: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
표준: TMS
TD (시간 도메인 = 데이터 포인트 또는 디지털 해상도의 수): 65536
용매: DMSO d6
NS (스캔 횟수): 32
SF (분광계 주파수 = 투과 주파수): 500 MHz
TE (온도): 303 K
HPLC-MS 는 하기 파라미터로 실시했다.
기기: Agilent Technologies 1200 series
방법: ESI1ROD.M 및 POLAR.M (3.8 min., 용매 구배)
컬럼: ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
용매: 아세토니트릴 + 0.05% 의 HCOOH /탈이온수 + 0.04% 의 HCOOH
검출 파장: 220 nm
MS 유형: API-ES
실시예 1: 2,4-디클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린의 합성
Figure pct00045
실온에서 교반하면서 87.0 g (1.33 mol) 의 나트륨 시아네이트를 1.2 l 의 아세트산 중의 269.0 g (1.17 mol) 의 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트에 첨가하고, 혼합물을 후속하여 22 h 더 교반했다. 반응 혼합물을 1.5 l 의 물로 희석하고, 잔사를 석션하여 여과제거했다. 0.42 l 의 수산화나트륨 용액 (32%) 을 고체에 첨가하고, 혼합물을 3.5 l 의 물로 희석하고, 스팀조에서 4 h 동안 가열했다. 냉각 후, 고체 잔사를 석션하여 여과제거했다. 통상적인 워크업으로 205.2 g 의 7-브로모-1H-벤조[d]-1,3-옥사진-2,4-디온을 고체로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 243.
205.0 g (0.84 mol) 의 7-브로모-1H-벤조[d]-1,3-옥사진-2,4-디온을 1.26 l (12.59 mol) 의 포스포릴 클로라이드에 실온에서 현탁시키고, 71.34 ml (0.42 mol) 의 N-에틸디-이소프로필-아민을 첨가하고, 혼합물을 후속하여 환류 하에 36　h 동안 가열했다. 통상적인 워크업으로 193.6 g 의 7-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린을 고체로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 277/279.
0.5 l 의 톨루엔 중의 199.0 ml (1.6 mol) 의 4-메톡시벤질 알콜을 95.8 g (2.4 mol) 의 수소화나트륨 [파라핀 오일 중 60%] 의 1.5 l 의 톨루엔 중 현탁액에 15 내지 20℃ 에서 적가했다. 혼합물을 후속하여 실온에서 1h 더 교반했다. 이어서, 193.6 g (0.67 mol) 의 7-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린을 여러부로 첨가하고, 반응 혼합물을 48 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 269.0 g 의 7-브로모-2,4-비스(4-메톡시벤질옥시)-퀴나졸린을 오일로 수득했다 [미정제 생성물은 바로 더 반응시켰다].
질소 분위기 하에, 2.26 g (2.47 mmol) 의 트리스(디벤질리덴아세톤)-디-팔라듐-(0) 및 4.42 g (12.35 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을 1.5 l 의 톨루엔에 용해시키고, 215.2 ml (2.47 mol) 의 모르폴린 및 269.0 g (0.5 mol) 의 7-브로모-2,4-비스-(4-메톡시벤질옥시)-퀴나졸린 [5 l 의 톨루엔에 용해시킴] 을 순차적으로 첨가했다. 66.47　g (0.7 mol) 의 나트륨 tert-부톡시드를 후속하여 여러부로 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 12 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 249.0 g 의 2,4-비스(4-메톡시-벤질옥시)-7-모르폴린-4-일퀴나졸린을 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 488 [미정제 생성물은 바로 더 반응시켰다].
232.0 g (0.48 mol) 의 2,4-비스(4-메톡시벤질옥시)-7-모르폴린-4-일퀴나졸린을 300 ml 의 염화수소/디옥산 (4 N) 에 실온에서 용해시키고, 3　h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 112.5 g 의 7-모르폴린-4-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온을 고체로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 248.
7.7 g (26.4 mmol) 의 7-모르폴린-4-일-1H-퀴나졸린-2,4-디온을 43.0　ml (46.7 mmol) 의 포스포릴 클로라이드에 실온에서 현탁시키고, 2.65 ml (15.57 mmol) 의 N-에틸디이소프로필아민을 후속하여 첨가하고 혼합물을 환류 하에 2 h 동안 가열했다. 통상적인 워크업으로 6.6 g 의 2,4-디클로로-7-모르폴린-4-일-퀴나졸린을 고체로 수득했다*; HPLC/MS (M+H)+ = 284/286/288.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33 (d, J = 2.5, 1H), 7.31 (d, J = 2.6, 1H), 7.08 (d, J = 2.5, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 4H).
* Ishikawa et al. (1985) J. Med. Chem. 28: 1387; compound 7l.
실시예 2.1: 4-클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린의 합성
Figure pct00046
340.0 g (1.56 mol) 의 2-아미노-4-브로모벤조산을 970 ml 의 포름아미드에 현탁시키고, 후속하여 170℃ 에서 12 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 326.0 g 의 7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온을 고체로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 226.
20.4 ml (0.12 mol) 의 N-에틸디이소프로필아민을 300 ml 의 포스포러스 옥시트리클로라이드 중 55.0 g (0.24 mol) 의 7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온의 현탁액에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 115℃ 에서 3 h 동안 교반하고, 후속하여 실온으로 만들었다. 통상적인 워크업으로 48.0 g 의 7-브로모-4-클로로퀴나졸린을 고체로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 244.
0.5 l 의 톨루엔 중의 226.0 g (01.64 mol) 의 4-메톡시벤질 알콜을 3.0 l 의 톨루엔 중의 80.0 g (2.0 mol) 의 수소화나트륨 [파라핀 오일 중 60%] 의 현탁액에 15℃ 내지 20℃ 에서 적가했다. 혼합물을 후속하여 실온에서 1 h 동안 더 교반했다. 이어서, 165.9 g (1.64 mol) 의 7-브로모-4-클로로퀴나졸린을 여러부로 첨가하고, 반응 혼합물을 48 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 194.8 g 의 7-브로모-4-(4-메톡시벤질옥시)-퀴나졸린을 고체로 수득했다.
Figure pct00047
질소 분위기 하에, 2.82 g (12.5 mmol) 의 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐-(0) 및 5.41 g (15.1 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을 1.5 l 의 톨루엔에 용해시키고, 269.0 ml (3.1 mol) 의 모르폴린 및 213.0 g (0.62 mol) 의 7-브로모-4-(4-메톡시벤질옥시)-퀴나졸린 [2 l 의 톨루엔에 용해시킴] 을 순차적으로 첨가했다. 73.0 g (0.8 mol) 의 나트륨 tert-부톡시드를 후속하여 여러부로 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 통상적인 워크업으로 178 g 의 4-(4-메톡시벤질옥시)-7-모르폴린-4-일-퀴나졸린을 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 350 [미정제 생성물은 바로 더 반응시켰다].
178 g (0.15 mol) 의 4-(4-메톡시벤질옥시)-7-모르폴린-4-일퀴나졸린을 250 ml 의 염화수소/디옥산 (4 N) 에 실온에서 용해시키고, 3 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 45.0 g 의 7-모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 고체로 수득했다.
Figure pct00048
1.3 ml (7.57 mmol) 의 N-에틸디이소프로필아민을 20 ml 의 포스포릴 클로라이드 중의 3.5 g (15.11mmol) 의 7-모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온의 현탁액에 서서히 적가했다. 반응 혼합물을 후속하여 115℃ 에서 2 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 3.75 g 의 4-클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린을 고체로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 250.
Figure pct00049
실시예 2.2: 중간체 화합물 7-모르폴린-4-일-퀴나졸린-4-온의 대안적인 합성
Figure pct00050
127 g (0.412 mol) 의 tert-부틸 4-모르폴린-4-일-2-니트로벤조에이트 (WO 2007/06837 A1) 를 1000 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 12.7 g 의 팔라듐/탄소 (5%, 수분으로 적심) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 상에서 실온에서 5 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 4.5 g (Y = 100%) 의 tert-부틸 2-아미노-4-모르폴린-4-일벤조에이트를 수득했다.
Figure pct00051
tert-부틸 2-아미노-4-모르폴린-4-일벤조에이트를 US 2002/0165218 A1 에서의 방법으로 2-아미노-4-모르폴린-4-일-벤조산으로 가수분해했다.
4.22 g (0.019 mol) 의 2-아미노-4-모르폴린-4-일벤조산 및 4.0 g (0.038 mol) 의 포름아미드 아세테이트를 40 ml 의 에탄올에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 후속하여 환류 하에 16 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 2.2 g (Y = 50%) 의 7-모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 수득했다.
Figure pct00052
실시예 2.3: 4-클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린의 대안적인 합성
Figure pct00053
25.0 g (0.156 mol) 의 2-아미노-4-플루오로벤조산 및 33.0 g (0.317 mol) 의 포름아미딘 아세테이트를 250 ml 의 에탄올에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 후속하여 환류 하에 16 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 21.1 g (Y = 82%) 의 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 수득했다.
Figure pct00054
20.0 g (0.122 mol) 의 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 80 ml 의 모르폴린에 현탁시키고, 내부 온도를 90℃ 로 하여 16 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 14.1 g (Y = 50%) 의 7-모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 수득했다 (실시예 2.2, 반응 단계 1a 에 기재된 바와 같음).
4-클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린의 합성을 실시예 2.1 에 기재된 바와 같이 실시했다.
실시예 2.4: 4-클로로-6-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린의 합성
Figure pct00055
38.0 g (0.213 mol) 의 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 및 44.0 g (0.423 mol) 의 포름아미딘 아세테이트를 300 ml 의 에탄올에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 후속하여 환류 하에 16 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 33.37 g (Y = 84%) 의 6,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 수득했다.
Figure pct00056
37.2 g (0.20 mol) 의 6,7-디플루오로-3H-퀴나졸린-4-온을 70 ml (0.80 mol) 의 모르폴린에 현탁시키고, 내부 온도를 80℃ 로 하여 16 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 37.3 g (Y = 74%) 의 6-플루오로-7-모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 수득했다.
Figure pct00057
5.0 g (0.02 mol) 의 6-플루오로-7-모르폴린-4-일-3H-퀴나졸린-4-온을 37.0　ml (0.04 mol) 의 포스포릴 클로라이드에 실온에서 현탁시키고, 3.4 ml (0.02 mol) 의 N-에틸-디이소프로필아민을 후속하여 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2　h 동안 가열했다. 통상적인 워크업으로 6.6 g 의 4-클로로-6-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린을 고체로 수득했다.
HPLC/MS (M+H)+ = 268/270/272.
실시예 3: 피페리딘-3-일티아졸-2-일메탄올의 합성
Figure pct00058
질소 분위기 하에, 1.25 ml (17.62mmol) 의 티아졸을 20 ml 의 테트라히드로푸란에 -70℃ 에서 용해시켰다. 11.1 ml (17.62 mmol) [n-헥산 중 15%] 를 후속하여 온도가 -67℃ 를 초과하지 않는 속도로 적가했다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 이어서 -70℃ 로 냉각시키고, 5 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시킨 3.76 g (17.62mmol) 의 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 적가했다. 혼합물을 -70℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 실온으로 승온시키고, 2 h 동안 더 교반했다. 통상적인 워크업으로 5.18 g 의 tert-부틸 3-(히드록시티아졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 299.
1.9 g (6.4 mmol) 의 tert-부틸 3-(히드록시티아졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 15 ml 의 염화수소/디옥산 (4 N) 에 실온에서 용해시키고, 3 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 20 ml 의 물에 용해시켰다. 수상을 수산화나트륨 용액 (1 N) 을 이용해 pH = 9 로 조정하고, 2x25 ml 의 에틸 아세테이트를 이용해 추출했다. 통상적인 워크업으로 570 mg 의 피페리딘-3-일-티아졸-2-일메탄올을 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 199.
실시예 4: 2-피페리딘-3-일메틸벤조티아졸의 합성
Figure pct00059
1.0 g (2.87 mmol) 의 tert-부틸 3-(벤조티아졸-2-일히드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 30 ml 의 테트라히드로푸란에 실온에서 용해시켰다. 0.35 g (2.87 mmol) 의 디메틸피리딘-4-일아민 및 1.53 g (8.61 mmol) 의 1,1'-티오카르보닐디이미다졸을 후속하여 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 1.08 g 의 tert-부틸 3-[벤조티아졸-2-일(이미다졸-1-카르보티오일옥시)-메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트를 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 459.
1.15 g (4.36 mmol) 의 트리부틸주석 히드라이드, 53.71 mg (0.33 mmol) 의 α,α'-아조이소부티로니트릴 및 1.0 g (2.18 mmol) 의 tert-부틸 3-[벤조티아졸-2-일(이미다졸-1-카르보티오일옥시)-메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트를 순차적으로 10 ml 의 벤젠에 실온에서 용해시켰다. 교반하며 2 분 후, 진공을 적용시키고, 혼합물을 2 분간 탈기시켰다. 상기 조작을 반복했다. 반응 혼합물을 후속하여 환류 하에 45 분 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 0.58 g 의 tert-부틸 3-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 333.
0.58 g (1.75 mmol) 의 tert-부틸 3-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 5.0 ml 의 염화수소/디옥산 (4 N) 에 용해시키고, 실온에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 50 ml 의 물에 용해시켰다. 수상을 수산화나트륨 용액 (1 N) 을 이용해 pH = 9 로 조정하고, 2x50 ml 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 통상적인 워크업으로 0.41 g 의 2-피페리딘-3-일메틸벤조티아졸을 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 233.
실시예 5: 3-티오펜-3-일메틸피페리딘의 합성
Figure pct00060
질소 분위기 하에, 5 ml 의 테트라히드로푸란 중의 5.0 g (30.67 mmol) 의 3-브로모-티오펜을 24.77 ml (32.2 mmol) 의 이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이트 착물 (테트라히드로푸란 중 1.3 M) 에 5℃ 에서 서서히 첨가했다. 혼합물을 5℃ 에서 0.5 h 동안 교반한 후, 6.54 g (30.67 mmol) 의 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 서서히 적가했다. 냉욕의 제거 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 더 교반했다. 통상적인 워크업으로 10.3 g 의 tert-부틸 3-(히드록시-티오펜-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H- tBuO)+ = 244 (부분입체이성질체).
부분입체이성질체 혼합물로서의 1.0 g (3.36 mmol) 의 tert-부틸 3-(히드록시티오펜-3-일메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 15 ml 의 트리플루오로아세트산과 0℃ 에서 교반했다. 15 분 후, 0.80 ml (5.04 mmol) 의 트리에틸실란을 적가하고, 냉욕을 치우고, 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 0.41 g 의 3-티오펜-3-일메틸피페리딘을 오일로 수득했다; HPLC/MS (M+H)+ = 182.
실시예 6: 2-클로로-7-모르폴린-4-일-4-(3-티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-퀴나졸린의 합성
Figure pct00061
213 mg (0.83 mmol) 의 3-티아졸-2-일메틸피페리딘 디히드로클로라이드를 10　ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 0.3 ml (2.1 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 이어서, 280 mg (0.7 mmol) 의 2,4-디클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2.5 h 동안 가열했다. 통상적인 워크업으로 87 mg 의 2-클로로-7-모르폴린-4-일-4-(3-티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-퀴나졸린 (No. 36) 을 수득했다.
실시예 7: 7-모르폴린-4-일-4-((S)-3-페닐피페리딘-1-일)-퀴나졸린의 합성
Figure pct00062
155 mg (0.96 mmol) 의 (R)-3-페닐피페리딘을 2 ml 의 N,N-디메틸-포름아미드에 용해시키고, 실온에서 3 d 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 130 mg 의 7-모르폴린-4-일-4-((S)-3-페닐피페리딘-1-일)-퀴나졸린 (No. 5) 을 수득했다.
실시예 8: 2-클로로-7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일퀴나졸린, 7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일퀴나졸린-2-일아민 및 7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일퀴나졸린-2-카르보니트릴의 합성
Figure pct00063
1.59 g (5.0 mmol) 의 2,4-디클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린을 50 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 1.24 ml (12.50 mmol) 의 피페리딘의 20 ml 의 테트라히드로푸란 중 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 1.33g 의 2-클로로-7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일퀴나졸린 (No. 2) 을 수득했다.
0.166 g (0.50 mmol) 의 2,4-디클로로-7-모르폴린-4-일퀴나졸린 및 2.0 ml 의 디옥산 중 1.0 ml 의 암모니아 용액 (32%) 을 cem 마이크로웨이브에서 130℃ (80 watts) 로 150 분간 가열했다. 통상적인 워크업으로 0.04 g 의 7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일퀴나졸린-2-일아민 (No. 57) 을 수득했다.
0.20 g (0.60 mmol) 의 2-클로로-7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일퀴나졸린 및 0.067 g (0.60 mmol) 의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 3.0 ml 의 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 1.0 h 후, 0.03 g (0.60 mmol) 의 시안화나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 후속하여 80℃ 에서 24 h 동안 교반했다. 통상적인 워크업으로 0.17 g 의 7-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일퀴나졸린-2-카르보니트릴 (No. 58) 을 수득했다.
유사하게 제조된 추가 화합물들은 하기 표 2 에 제시한다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
나아가, 하기 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 9: DNA-PK / 생화학적 검정
키나아제 검정은 스트렙타비딘-코팅된 348-웰 미세적가 FlashPlates? 에서 실시했다. 그러한 목적으로, 1.5 ㎍ 의 DNA-PK/단백질 복합체 및 100 ng 의 바이오틴화된 기질, 예컨대 PESQEAFADLWKK biotin-NH2 ("바이오틴-DNA-PK 펩티드") 를 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 전체 부피 36.5 ㎕ (34.25 mM HEPES/KOH, 7.85　mM Tris-HCl, 68.5 mM KCl, 5 μM ATP, 6.85 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.14 mM EGTA, 0.69 mM DTT, pH 7.4) 로 하여, 웰 당 소 흉선 유래의 500　ng 의 DNA, 0.1 μCi 의 33P-ATP 및 1.8% 의 DMSO 와 함께 실온에서 90 분 동안 인큐베이션했다. 50　㎕/웰의 200 mM EDTA 를 사용해 반응을 중단했다. 추가로 30 분 동안 실온에서 인큐베이션 후, 액체를 제거했다. 각 웰을 100 ㎕ 의 0.9% 염화나트륨 용액으로 3 회씩 세척했다. 비특이적 반응 (블랭크 값) 은 10 μM 의 전매 키나아제 저해제를 이용해 측정했다. 방사활성 측정은 TopCount 를 수단으로 실시했다. IC50 값은 RS1 에서 산출했다.
문헌: Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257.
실시예 10: 약제학적 조성물
실시예 A: 주사 바이알
100　g 의 본 발명에 따른 활성 화합물 및 5　g 의 디소듐 히드로겐포스페이트의 3　l 의 2 차 증류수 중 용액을 2 N 염산을 이용해 pH 6.8 로 조정하고, 멸균-여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉했다. 각 주사 바이알은 5　mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함했다.
실시예 B: 좌제
20　g 의 본 발명에 따른 활성 화합물과 100　g 의 대두 레시틴 및 1400　g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 성형틀에 붓고, 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20　mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함했다.
실시예 C: 용액
1　g 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 9.38　g 의 NaH2PO4 *2 H2O, 28.48　g 의 Na2HPO4 *12 H2O 및 0.1　g 의 벤즈알코늄 클로라이드의 940　ml 의 2 차 증류수 중의 용액으로 용액을 제조했다. pH 를 6.8 로 조정하고, 상기 용액을 1　l 로 만들고, 조사에 의해 멸균시켰다. 상기 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500　mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 99.5　g 의 바셀린과 무균 조건 하에 혼합했다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 4 kg 의 락토오스, 1.2　kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방식으로 타정하여 각 정제가 10　mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하도록 한 정제를 수득했다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 타정한 후, 통상적인 방식에 따라 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔트 및 염료의 코팅으로 코팅했다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을, 통상적인 방식에 따라 각 캡슐이 20　mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하도록 경질 젤라틴 캡슐에 도입했다.
실시예 H: 앰플
1 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물의 60　l 의 2 차 증류수 중의 용액을 멸균-여과하고, 앰플로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉했다. 각 앰플은 10　mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함했다.
실시예 I: 흡입용 스프레이
14 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 10 l 의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 메커니즘의 표준 상용 스프레이 용기에 옮겼다. 상기 용액은 입 또는 코에 분사될 수 있다. 1 회의 스프레이 샷 (약 0.1 ml) 은 약 0.14 mg 의 투여량에 해당한다.

Claims (17)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물:
    Figure pct00086

    식 중,
    R1 은 H, Hal, CN, A, OY, NYY 또는 -NH-C(NYY)=NY 를 나타내고,
    R2 는 H, Cyc, Ar, Het1 또는 Het2 를 나타내고,
    R3 은 Y, OH 또는 OA 를 나타내고,
    R4 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    Y 는 H, A 또는 Alk-OA 를 나타내고,
    W1, W2 는 서로 독립적으로 CHR3 또는 NH 를 나타내고,
    W1-W2 는 함께 또한 CH=CH 를 나타내고,
    L 은 단일 결합, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-CO-NY-, -NY-SO2-, -C(=NR3)-, -C(=N-CN)-, -Alk-, -Alk-NY-, Alk-CO-, -Alk-CO-NY-, -AlkO-, -Alk-OAlk-, -Alk-C(Y)(OY)-, -C(Y)(CN)-, -C(Y)(Het1)-, -C(R3)(Het1)-, -C(Y)(Het1)-NY-, -C(Y)(Het2)-, -C(Y)(OY)-, -(C(Y)(OCOOY)-, -C(Y)(NYY)-, -C(Y)(NY-COY)-, -C(Y)(NY-CO-NYY)-, -C(Y)(OAlk-CN)-, -C(Y)(OAlk-Het2)-, -C(Y)(OAlk-NYY)-, -C(Y)(OAlk-CO-NYY)-, -C(Y)(OY)-Alk-, -C(Y)(OCO-NYY)-, -C(Y)(OCO-NY-Alk-COOY)- 또는 -C(Y)(OY)-Het1-Alk-OCO-NY- 를 나타내고,
    A 는 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있고,
    Alk 은 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 알킬렌을 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 로 대체될 수 있고,
    Cyc 은 3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클릭 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 A, Hal 및/또는 OY 로 대체될 수 있고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들 각각은 비치환이거나 또는 Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc 및/또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되어 있고,
    Het1 은 2 내지 9 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는, Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2, -Alk-OCO-Het2, -Alk-OCO-NY-Het2, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2, SiY3, Cyc 및/또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고, 여기서 R1 이 NYY 인 경우 피리딜-메톡시는 제외되고,
    Het2 는 2 내지 7 개의 C 원자 및 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로시클릭을 나타내고, 이는 비치환이거나 또는 R3 및/또는 COY 에 의해 모노치환될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W1 가 CH2 또는 NH, 바람직하게는 CH2 를 나타내고/나타내거나
    W2 가 CH2 를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L 이 단일 결합, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-SO2-, -Alk- 또는 -Alk-OAlk- 를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 부분-화학식 (IB) 를 가진 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물:
    Figure pct00087

    식 중,
    W1 는 CH 또는 N 을 나타내고,
    R1 은 H, Hal, CN, A, OA 또는 NH2 를 나타내고,
    R2 는 H, Ar, Het1 또는 Het2 를 나타내고,
    R3 은 A, Alk-OH, OH 또는 OA 를 나타내고,
    Y 는 H, A 또는 Alk-OA 를 나타내고,
    L 은 단일 결합, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-SO2-, -Alk- 또는 -Alk-OAlk- 를 나타내고,
    A 는 1 내지 4 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
    Alk 은 1 내지 3 개의 C 원자를 가진 알킬렌을 나타내고, 여기서 1 내지 2 개의 H 원자가 Hal 로 대체될 수 있고,
    Ar 은 비치환이거나 또는 R3 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환된 페닐을 나타내고,
    Het1 은 하기 군으로부터의, 비치환이거나 또는 Y 또는 Hal 에 의해 모노- 또는 디치환된 헤테로아릴을 나타내고:
    Figure pct00088

    Het2 은 하기 군으로부터의, 비치환이거나 또는 A 로 모노치환된 헤테로싸이클을 나타내고:
    Figure pct00089

    Hal 은 F, Cl 또는 Br 을 나타내고,
    n 은 1, 2 또는 3 을 나타냄.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물:
    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094
  6. 하기 단계를 포함하는 제 1 항의 화학식 (I) 의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체의 제조 방법:
    (a) 화학식 (II) 의 화합물을 화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00095

    [식 중, R1, R4, Y, A, Alk 및 Hal 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
    Figure pct00096

    [식 중, R2, R3, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
    Figure pct00097

    [식 중, R1, R2, R3, R4, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal 및 n 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐],
    및 선택적으로는
    (b) 화학식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 단계.
  7. 화학식 (II) 의 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물:
    Figure pct00098

    식 중,
    R1 은 H, CN, A, OY, NYY 또는 -NH-C(NYY)=NY 를 나타내고,
    R4 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    Y 는 H, A 또는 Alk-OA 를 나타내고,
    A 는 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고,
    Alk 는 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 알킬렌을 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 및/또는 CN 로 대체될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄.
  8. 하기 단계를 포함하는, 제 7 항의 화학식 (II) 의 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체의 제조 방법:
    (a) 화학식 (IIC) 의 화합물을:
    Figure pct00099

    [식 중, R4 및 Hal 은 제 7 항에 나타낸 의미를 가짐],
    화합물 X-R1 과 반응시켜:
    [식 중,
    X 는 1 족 원소를 나타내고,
    R1, Y, A, Alk 및 Hal 은 제 7 항에 나타낸 의미를 갖고,
    여기서 X-R1 에 대해 H2 는 제외됨],
    화학식 (II) 의 중간체 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00100

    [식 중, R1, R4, Y, A, Alk 및 Hal 은 제 7 항에 나타낸 의미를 가짐],
    및 선택적으로는,
    (b) 화학식 (II) 의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 단계.
  9. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (IID-1) 및/또는 (IID) 의 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체의 제조 방법:
    (a) 화학식 (IIE) 의 화합물을 알콜 중 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식 (IID-1) 의 중간체 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00101

    [식 중,
    R4 은 H 또는 Hal 를 나타내고,
    R5 는 모르폴리닐 또는 Hal 를 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄],
    Figure pct00102

    [식 중,
    R4 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    R5 는 모르폴리닐 또는 Hal 을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄],
    그리고, R5 가 Hal 인 경우,
    (b) 화학식 (IID-1) 의 중간체 화합물을 모르폴린과 반응시켜 화학식 (IID) 의 중간체 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00103

    [식 중,
    R4 는 H 또는 Hal 를 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타냄],
    및 선택적으로는
    (b') 화학식 (IID) 의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 단계,
    (b") 화학식 (IID) 의 중간체 화합물을 유기 아민 중 할로겐화제와 반응시켜 부분 화학식 (IIB) 의 중간체 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00104

    [식 중,
    R4 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄],
    및/또는
    (b"') 화학식 (IIB) 의 중간체 화합물의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 단계.
  10. 화학식 (IIG) 의 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체:
    Figure pct00105
    .
  11. 부분-화학식 (IIIB) 의 중간체 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물:
    Figure pct00106

    식 중,
    Het1 은 하기 군으로부터의 비치환 헤테로아릴을 나타내고:
    Figure pct00107

    R3 은 H, OH 또는 OA 를 나타내고,
    A 는 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal 로 대체될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄.
  12. 하기 단계를 포함하는 제 11 항의 부분-화학식 (IIIB) 의 중간체 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체의 제조 방법:
    (a) 화합물 R4-Het1 을:
    [식 중,
    R4 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
    Het1 및 Hal 은 제 11 항에 나타낸 의미를 가짐],
    화학식 (IIIF) 의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00108

    [식 중, PG 는 보호기를 나타냄],
    화합물 (IIIG) 을 수득하는 단계:
    Figure pct00109

    [식 중,
    PG 는 보호기를 나타내고,
    Het1, R3, A 및 Hal 은 제 11 항에 나타낸 의미를 가짐],
    (b) 보호기 및 선택적으로는 R3 기를 산성 반응 조건 하에 제거하여 화학식 (IIIB) 의 중간체 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00110

    [식 중, Het1, R3, A 및 Hal 은 제 11 항에 나타낸 의미를 가짐],
    및 선택적으로는
    (c) 화학식 (IIIB) 의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 단계.
  13. 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 바람직하게는 PIKK, 특히 바람직하게는 DNA-PK 의 저해를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물의 용도.
  14. 암세포의 항암제 및/또는 전리방사선 조사 (ionising radiation) 에 대한 감작을 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물의 용도로서, 상기 감작이 인체에서는 생체내에서 일어나지 않는 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물을 함유하는 의약.
  16. 활성 화합물로서 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물을 약제학적으로 용인되는 보조물과 함께 하나 이상의 항암제와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조사요법 및/또는 하나 이상의 항암제와 병용되는 암, 종양, 전이 및/또는 혈관형성 장애의 예방, 치료 및/또는 진행 제어에 사용하기 위한 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 및/또는 입체 이성질체, 및 모든 비율의 그들의 혼합물.
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