CN102803227A - 吗啉基喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I),(II)和(III)所示化合物，其中R1,R2,R3,R4,Y，W1,W2,L,A,Alk,Cyc,Ar,Het1,Het2,HaI和n具有权利要求1中指明的含义,和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物。式(I)所示化合物可用于抑抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和使癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射敏感化。本发明还涉及式(I)所示化合物联合使用放疗和/或抗癌剂，用于预防、治疗癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管生成紊乱疾病和/或控制其进程。本发明进一步涉及通过将式(II)和式(III)化合物进行反应制备式(I)化合物的方法，并可任选地将式(I)化合物的碱或酸转换成它们的一种盐。

Description

吗啉基喹唑啉
技术领域
本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)所示化合物
Figure BDA00002148052800011
其中R1,R2,R3,R4,Y，W1,W2,L,A,Alk,Cyc,Ar,Het1,Het2,Hal和n具有权利要求1中所指出的定义，和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物。式(I)化合物可用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，从而使癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射敏感。本发明还涉及通过式(II)与式(III)化合物的反应制备式(I)化合物的方法和任选地将式(I)化合物的碱或酸转变成它们的一种盐。
发明背景
DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与DNA结合时可被激活。生化和遗传数据显示，DNA-PK由(a)一个催化亚单位DNA-PKcs和(b)两个调控成分Ku70和Ku80组成。按功能术语，DNA-PK一方面是修复DNA双链断裂的重要成分，另一方面是体细胞重组或V(D)J重组的重要成分。另外，DNA-PK及其成分还与大量更深一层的生理过程相关联，包括染色质结构和端粒维护的调控(Smith&Jackson(1999)Genes and Dev13:916;Goytis-olo等.(2001)Mol.Cell.Biol.21:3642;Williams等.(2009)Cancer Res.69:2100)。
以DNA形式存在的人类遗传物质经常受到活性氧(ROSs)的攻击，ROSs主要作为氧化代谢的副产物而形成。ROSs可引起单链断裂形式的DNA损伤。如果在先的单链断裂出现在近端，则可出现双链断裂。另外，如果DNA复制时遇到受损的碱基，单链断裂和双链断裂都可能发生。而且，外源性作用（例如，电离辐射，如γ或重离子辐射；和某些抗癌药物，如争光霉素）可引起DNA双链断裂。体细胞重组是所有脊椎动物功能性免疫系统形成的重要过程，DSBs可以体细胞重组中间产物的形式存在。如果DNA双链断裂未加修复或修复错误，可产生突变和/或染色体畸变，结果导致细胞死亡。为了抗击DNA双链断裂所致的严重危险，真核细胞发育了一些修复机制。高级真核细胞主要采用所谓非同源末端连接（NHEJ）机制，其中DNA依赖性蛋白激酶起着关键作用。生化研究发现，DNA-PK被DNA-DSBs的出现最有效地激活。DNA-PK成分产生突变或非功能化的细胞系被证明是对辐射敏感的(Smith and Jackson,1999)。
由于DNA-PK的催化区是C-末端催化亚单位(DNA-PKcs)，包含约500个氨基酸，它属于磷脂酰-肌醇-3-激酶相关的激酶(PIKKs)家族，但DNA-PK不是一个脂质激酶(Hartley等.(1995)Cell 82:849;Smith & Jackson(1999)Genes和Dev 13:916;
Figure BDA00002148052800021
& Hala-zonetis(2009)EMBO J.28:3067)。
蛋白激酶ATM（运动失调性毛细血管扩张症突变激酶）同样也属于PIKK家族。它也在识别DNA损伤上具有重要意义。罹患运动失调性毛细血管扩张症的病人尤其显示对离子辐射的敏感性增高(Lavin & Shiloh(1997)Annu.Rev.Immunol.15:177;Rotman & Shiloh(1998)Hum.Mol.Genet.7:1555)。
Izzard等.(1999，Cancer Res.59:2581)描述了PI3激酶抑制剂LY294002在体外试验重抑制DNA-PK的功能。IC50值（使该酶的活性抑制50％的浓度）是在相对无效的1.25μM(5.0mM ATP)。尽管抑制剂LY294002使哺乳动物细胞对辐射更敏感，即离子辐射的细胞毒性增加，但是大体意味着LY294002在细胞层面例如实体癌瘤辐射治疗上的应用只被证明对离子辐射的敏感性增加微弱(Rosenzweig等.(1999)Clin.Cancer Res.3:1149)。KuDOSPharmaceuticals Ltd.优化了先导结构LY294002并提供了各种DNA-PK抑制剂。二苯并苯硫基的引入产生了一种ATP-竞争性化合物，NU-7441抑制剂，其IC50值为20.0nM(Hardcastle等.(2005)J.Med.Chem.48:7829)。KU-0060648结合了对DNA-PK的抑制性和在水介质中的溶解性改善两个方面，但是PI3K同功酶家族的激酶同样被KU-0060648强力抑制。因此，长期存在的对有效和选择性DNA-PK抑制剂的需求迄今尚未得到满足。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不利之处，开发有效的DNA-PK抑制剂，它们对PIKK家族相关的激酶有选择性，分子量小，特别是作为辐射和化疗增敏剂能有效应用于癌症治疗，旨在改善治疗效应，同时降低副作用。
本发明的目的按照独立权利要求的方案来达到。从属权利要求包含优选实施方案。按照本发明，提供式(I)所示化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure BDA00002148052800031
其中
R1表示H,Hal,CN,A,OY，NYY或-NH-C(NYY)＝NY，
R2表示H，Cyc，Ar，Het1或Het2，
R3表示Y，OH或OA，
R4表示H或Hal，
Y表示H，A或Alk-OA，
W1，W2各自独立地表示CHR3或NH，
W1-W2连在一起表示CH=CH，
L表示单键，CYR3-，-CO-，-CO-NY-，-NY-CO-，-NY-CO-NY-，-NY-SO2-，-C(=NR3)-，-C(=N-CN)-，-Alk-，-Alk-NY-，Alk-CO-，-Alk-CO-NY-，-AlkO-，-Alk-OAlk-，-Alk-C(Y)(OY)-，-C(Y)(CN)-，-C(Y)(Het1)-，-C(R3)(Het1)-，-C(Y)(Het1)-NY-，-C(Y)(Het2)-，-C(Y)(OY)-，-(C(Y)(OCOOY)-，-C(Y)(NYY)-，-C(Y)(NY-COY)-，-C(Y)(NY-CO-NYY)-，-C(Y)(OAlk-CN)-，-C(Y)(OAlk-Het2)-，-C(Y)(OAlk-NYY)-，-C(Y)(OAlk-CO-NYY)-，-C(Y)(OY)-Alk-，-C(Y)(OCO-NYY)-，-C(Y)(OCO-NY-Al k-COOY)-或-C(Y)(OY)-Het1-Al k-OCO-NY-，
A表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可互相独立地被Hal取代，
Alk表示具有1-6个碳原子的烯烃基，其中1-4个H原子可互相独立地被Hal和/或CN取代，
Cyc表示具有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个H原子可互相独立地被A、Hal和/或OY取代，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，各自是未取代的或被Y，OY，Hal，CN，COOY，-Alk-OY，NYY，-NY-COY，SiY3，Cyc和/或苯基一取代、二取代或三取代，
Het1表示具有2-9个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的单环或二环杂芳基，它可以是未取代的或被Y，OY，Hal，CN，COOY，-Alk-OY，NYY，-NY-COY，-Alk-Het2，-Alk-OCO-Het2，-Alk-OCO-NY-Het2，-NY-CO-Het2，-NY-CO-Alk-Het2，SiY3，Cyc和/或苯基一取代、二取代或三取代，
Het2表示具有2-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，它可以是未取代的或被R3和/或COY一取代，
Hal表示F，Cl，Br或I，和
n表示1、2、3或4。
令人惊讶地发现，按照本发明提供的化合物具有对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制作用。式(I)化合物设计为通过喹唑啉核心结构上连接一个吗啉基和一个含氮杂环而产生有效的和选择性的DNA-PK抑制作用，从而本发明的化合物开创了关于抗癌剂抗癌作用的全新发展潜力。式(I)化合物在癌症治疗上作为辐射和化疗增敏剂令人瞩目地发挥了治疗作用。
迄今，仅从WO 1992/07844了解到2，4-二氨基喹唑啉衍生物是癌症治疗中化学治疗剂的增强剂。该类衍生物由于过表达mdr基因的结果，对肿瘤细胞产生多重抵抗作用，mdr基因产物P糖蛋白流出泵保持了细胞内活性化合物的低浓度。然而，既未公开物理化学或药理学数据又无已知的市售药品。与之相比，本发明特别揭示了式(I)化合物能特异性抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如DNA-PK。因此，本发明的化合物及其盐具有有价值的药理学性质，同时又被很好地耐受。在本发明的一个实施方案中，如果R1基团表示NYY基，则吡啶基甲氧基被排除在Het2基团的定义之外。
为了本发明的目的，式(I)化合物是这样定义的：它们还表示药学上有用的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、化合物的前体、互变异构体和光学活性形式（例如立体异构体、非对映体、对映体、外消旋体）。化合物的溶剂合物被认为表示惰性溶剂分子加成到化合物上，因彼此的引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇化物。本发明自然也包括本发明化合物的盐的溶剂合物。药学上有用的衍生物被认为表示例如本发明化合物的盐和所谓化合物的前体。前体被认为表示例如式(I)化合物被烷基或酰基、糖或寡肽修饰，它们在有机体中被迅速裂解，释放出本发明的有效化合物。它们还包括本发明化合物的生物可降解聚合物衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述的。任何在体内可被转化为生物活性剂即式(I)化合物的化合物都是本发明意义上的前体。任何从本发明化合物的体内代谢产生的生物活性化合物都是本发明意义上的代谢产物。式(I)化合物具有一个或几个手性中心，因此以各种立体异构体的形式存在。式(I)化合物包括所有这些形式。
本发明还涉及式(I)化合物的混合物的应用，例如，两个非对映体以例如1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000的比例混合的混合物。此处特别倾向于立体异构体化合物的混合物。
除非特别指出，上下文中基团R1，R2，R3，Y，W1，W2，L，A，Alk，Cyc，Ar，Het1，Het2，Hal和n具有关于式(I)所指明的含义。如果个别基团在化合物或基团中出现多次，除非另指，这些基团互相独立地采取所指出的含义。例如，基团R1中的基团YY（它们在其中出现多次）是相同或不同的，但较佳为在所选择的各种情况下互相独立地选自上文和/或下文指明的含义（例如甲基和/或乙基），除非另指。本说明书所用的定义化合物的术语通常基于IUPAC组织关于化合物特别是有机化合物的规则。解释本发明的上述化合物的术语总是具有如下含义，除非在说明书或权利要求中另有所指。
术语“未取代的”表示不携带取代基的原子团、基团或残基。术语“取代的”表示携带一个或几个取代基的原子团、基团或残基。
“烷基”或“A”在本发明意义上表示非环状的饱和或不饱和烃基，它们是直链或支链的，较佳为具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子，即C1-10-烷基。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、己基。
在本发明的一个优选实施方案中，“A”是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可相互独立地被Hal取代。“A”特别优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-5个氢原子可相互独立地被Hal取代。非常特别的选择是C1-4-烷基。C1-4-烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1，1-三氟乙基或溴甲基，最优选甲基、乙基或三氟甲基。不言而喻，基团R1，R3，Y和Cyc中“A”的各自含义是各自独立的。
“环烷基”或“Cyc”在本发明的意义上表示具有1-3个环的饱和和部分不饱和非芳环烃基，包含3-20个，较佳为3-12个，特佳为3-9个碳原子。对式(I)化合物基本结构的连接可以通过环烷基的任何成员环进行。合适的环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环戊烯基、环己烯基和环辛二烯基。
在本发明的一个优选实施方案中，“Cyc”是具有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可相互独立地被A，Hal和/或OY取代。特别优选的是具有3-6个碳原子的环烷基。不言而喻，基团R2，Ar和Het1中“Cyc”的含义是各自独立的。
本说明书中式(I)化合物的基本结构是本发明意义上的任何基团（如Cyc，Ar，Het1或Het2）可连接于其上以获得本发明的式(I)化合物的通用或非通用结构。
术语“Alk”在本发明意义上表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链亚烃基、烯基或炔基，即C1-6-亚烃基、C2-6-烯基和C2-6-炔基。烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。炔基还可以具有至少一个C-C双键。合适的亚烃基的例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、异亚丙基、异亚丁基、仲亚丁基、1-，2-或3-甲基亚丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、1-，2-，3-或4-甲基亚戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基。合适的烯基的例子是烯丙基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH=CH2；-CH=CH-CH3；-C(=CH2)-CH3)、1-，2-或3-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-或2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基-1，3-丁二烯基、2，3-二甲基-1，3-丁二烯基、1-，2-，3-或4-戊烯基和己烯基。合适的炔基的例子是乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH；-C≡C-CH3)，1-，2-或3-丁炔基、戊炔基、己炔基或戊-3-烯-1-炔基，特别是丙炔基。
在本发明的一个优选实施方案中，“Alk”是具有1-6个碳原子的亚烃基，即亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或CN取代。“Alk”特别优选地表示具有1-3个碳原子的亚烃基，其中1-2个氢原子可被Hal取代。其特别的例子为亚甲基、亚乙基和亚丙基。不言而喻，基团Y，L，Ar和Het1中“Alk”的各自含义是互相独立的。
术语“芳基”、“碳芳基”或“Ar”在本发明的意义上表示可任选地被取代的具有3-14个碳原子（较佳为4-10个碳原子，特佳为5-8个碳原子）的单环或稠环芳烃系统。术语“芳基”包括芳环是二环或稠环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经芳基的任何合乎要求的环原子稠合到“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”上时。经芳基的任何环原子可进行式(I)基本结构上的连接。合适的“芳基”的例子是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基、二氢茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基，特别是苯基、o-，m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙基苯基、o-，m-或p-丙基苯基、o-，m-或p-异丙基苯基、o-，m-或p-叔丁基苯基、o-，m-或p-三氟甲基苯基、o-，m-或p-氟苯基、o-，m-或p-溴苯基、o-，m-或p-氯苯基、o-，m-或p-羟基苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-甲基磺酰基苯基、o-，m-或p-硝基苯基、o-，m-或p-氨基苯基、o-，m-或p-甲基氨基苯基、o-，m-或p-二甲基氨基苯基、o-，m-或p-氨基磺酰基苯基、o-，m-或p-甲基氨基磺酰基苯基、o-，m-或p-氨基羰基苯基、o-，m-或p-羧基苯基、o-，m-或p-甲氧基羰基苯基、o-，m-或p-乙氧基羰基苯基、o-，m-或p-乙酰基苯基、o-，m-或p-甲酰基苯基、o-，m-或p-氰基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3,4-或3,5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3,4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3,4-或3，5-二溴苯基、2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、p-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氯-4-溴苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
在本发明的一个优选实施方案中，“Ar”是苯基、萘基或联苯基，各自为未取代的或被Y，OY，Hal，CN，COOY，-Alk-OY，NYY，-NY-COY，SiY3，Cyc和/或苯基一取代、二取代或三取代。“Ar”特别优选地表示未取代的或被R3或Hal一取代或二取代的苯基，非常特别优选未取代的或被A，OA或Hal一取代或二取代的苯基，最优选未取代的或被甲基、甲氧基或三氟甲基一取代或二取代的苯基。
术语“杂芳基”在本发明的意义上表示2-15元、优选2-9元、特别优选5-，6-或7-元单环或稠环芳烃基，包含至少一个（如果合适，还可为2、3、4或5个）杂原子，特别是氮、氧和/或硫，杂原子可以是相同或不同的。氮原子的数目较佳为0，1，2，3或4，氧原子和硫原子的数目相互独立地为0或1。术语“杂芳基”包括一些系统，其中芳环是二环或稠环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经杂芳基的任何合乎要求的环原子稠合到“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”上时。经杂芳基的任何环原子可进行式(I)基本结构上的连接，只要是化学上敏感的即可，而以经C原子的连接为佳。
不论进一步的取代如何，“杂芳基”表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3,4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、咪唑基、三嗪基、酞嗪基、中氮吲基、蝶啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基或丫啶基。
杂环基团也可部分或全部氢化。因此，未取代的杂芳基可以是，例如，还表示2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基、2，3-亚甲基-二氧苯基、3，4-亚甲基-二氧苯基、2，3-亚乙基二氧苯基、3,4-亚乙基二氧苯基、3,4-(二氟亚甲基-二氧)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧亚甲基-二氧)苯基，或也可以是3,4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚英-6-或-7-基、2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
“杂芳基”在“Het1”的意义上较佳为表示具有2-9个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的单环或二环芳族杂环，它可以是未取代的或被Y，OY，Hal，CN，COOY，-Alk-OY，NYY，-NY-COY，-Alk-Het2，-Alk-OCO-Het2，-Alk-OCO-NY-Het2，-NY-CO-Het2，-NY-CO-Alk-Het2，-NY-CO-Het1，SiY3，Cyc和/或苯基一取代、二取代或三取代。对于“Het1”而言，它较佳为表示具有2-8个碳原子和1-3个N、O和/或硫原子的单环或二环杂芳基，它可以是未取代的或被Y或Hal一取代或二取代。“Het1”特佳为未取代或被Y或Hal一取代或二取代的杂芳基，选自如下组：
Figure BDA00002148052800101
不言而喻，引入上述或以下较佳结构中的连接仅仅象征与式(I)基本结构的连接，而非限于与一个或几个特定环原子相连接。特别是，在二环基团的情况下，连接并不只是限于含该引入连接的环，尽管此环被认为是较佳的。
“Het1”最佳为未取代或被A或Hal一取代或二取代的杂芳基，选自如下组：
Figure BDA00002148052800111
不言而喻，基团R2和L中“Het1”的含义是各自独立的。
术语“杂环”在本发明意义上表示具有包括碳原子和1，2，3，4或5个相同或不同杂原子（特别是氮、氧和/或硫）的3-20个环原子（较佳为3-14个环原子，特佳为3-10个环原子）的单环或稠环系统。环系统可以是饱和的或一元或多元不饱和。术语“杂芳基”包括一些系统，其中芳环是二环或稠环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经杂环的任何合乎要求的环原子稠合到“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”上时。经杂环的任何环原子可进行式(I)基本结构上的连接。合适的杂环的例子为：吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、噁吡嗪基、噁哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢硫代苯基、二氢吡喃基。
在本发明的一个实施方案中，“Het2”为具有2-7个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的单环饱和杂环，它可以是未取代的或被R3和/或COY一取代。“Het2”较佳为表示具有2-5个碳原子和1-2个N和/或O的单环饱和杂环，它可以是未取代的或被A一取代。特佳为未取代或被A一取代的杂环，选自如下组：
Figure BDA00002148052800112
非常特佳为被A一取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，最佳为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。不言而喻，基团R2、L和Het1中“Het2”的含义是各自独立的。
术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”在本发明的意义上表示一个或几个氟（F）、溴（Br）、氯（Cl）或碘（I）原子。术语“二卤”、“三卤”和“全卤”涉及两个、三个或四个取代基，每个取代基可各自独立地选自F，Cl，Br或I。“卤素”较佳为表示F，Cl或Br。F和Cl是特别优选的，特别是当卤素取代在烷基（卤代烷基）或烷氧基（例如CF3和CF3O）上时。
指数n可取1、2、3或4，较佳为1、2或3，特别优选2。
基团R1较佳为表示H，Hal，CN，A，OA或NH2，特佳为H，Hal或A。
基团R3较佳为表示A，Alk-OA，OH或OA，特佳为OH或OA。
基团Y较佳为表示H或A。
在式(I)化合物的一个优选实施方案中，W2表示基团CH2。同样W1较佳为表示CH2或NH，和/或W2表示CH2，而在另一个优选实施方案中，W1表示CHR3基和/或W2表示CH2基。因此，吡咯烷、哌啶、苯甲氮咪唑啉、六氢嘧啶和1，3-苯甲二氮
Figure BDA00002148052800122
是如下部分结构式的特殊实施方式
Figure BDA00002148052800123
W1和W2各自特别优选CH2。在某种程度上，环状仲胺类吡咯烷、哌啶和苯甲氮
Figure BDA00002148052800124
是上述部分结构式的非常特选的实施方式。最优选的是可任选地被-L-R2取代的哌啶。
在本发明的另一个优选实施方案中，连接物L是一个单键，-CYR3-，-CO-，-CO-NY-，-NY-CO-，-NY-SO2-，-Alk-或-Alk-OAlk-。
在本发明的另一个优选实施方案中，连接物保持未取代或被一个芳基取代，因此R2特别表示H，Ar，Het1或Het2，更特别表示H，Ar或Het1。
因此，本发明涉及式(I)化合物，其中至少一个所述基团具有上面标明的意义。在式(I)实施方式中没有更详细标明的基团、其部分结构式或其上面的任何残基意在具有为达到本发明目的而在此处公开的式(I)中表示的含义。这意味着所述基团可采取指派给它们的所有含义，如上面或下面包括任何优选实施方案所描述的，而没有被束缚于其上，并独立地出现于另外的特定情况下。不言而喻，某个基团的每个实施方式可以与一个或几个其它基团的每个实施方式相结合。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供部分结构式（IA）所示的吗啉基喹唑啉衍生物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure BDA00002148052800131
其中
W1表示CR3或N，
W2表示CH2，和
R1，R2，R3，R4，Y，L，A，Alk，Cyc，Ar，Het1，Het2，Hal和n含义同上。
W1中的CR3基团较佳为CH形式，因而W1优选CH或N，特别优选CH。W1的另一个实施方式中，可以唯一地表示CR3。
本发明的一个特别优选的实施方式中，提供部分结构式（IB）所示的吗啉基喹唑啉衍生物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure BDA00002148052800132
其中
W1表示CH或N，
R1表示H，Hal，CN，A，OA或NH2，
R2表示H，Ar，Het1或Het2，
R3表示A，Alk-OH，OH或OA，
Y表示H，A或Alk-OA，
L表示单键，-CYR3-，-CO-，-CO-NY-，-NY-CO-，-NY-SO2-，-Alk-或-Alk-OAlk-，
A表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可各自独立地被Hal取代，
Alk表示具有1-3个碳原子的烯基，其中1-2个H原子可被Hal取代，
Ar表示未取代的或被R3或Hal一取代或二取代的苯基，
Het1表示未取代的或被Y或Hal一取代或二取代的杂芳基，选自以下组：
Figure BDA00002148052800141
Het2表示未取代的或被A一取代的杂环，选自以下组：
Figure BDA00002148052800142
Hal表示F，Cl或Br，和
N表示1，2或3。
在本发明的一个非常特别优选的实施方式中，提供部分结构式（IC）所示的吗啉基喹唑啉衍生物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure BDA00002148052800151
其中
R1表示H，Hal或A，
R2表示H，Ar或Het1，
Y表示H或A，
L表示单键，-C(Y)(OH)-，-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-SO2或-Alk-，
A表示具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个H原子可各自独立地被Hal取代，
Alk表示具有1-2个碳原子的烯基，其中1-2个H原子可被Hal取代，
Ar表示未取代的或被A，OA或Hal一取代或二取代的苯基，
Het1表示未取代的或被A或Hal一取代或二取代的杂芳基，选自以下组：
Figure BDA00002148052800161
Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，和
Hal表示F或Cl。
对式(I)，I(A)，(IB)和(IC)的最佳选择列入表1中。
表1：优选的式(I)，I(A)，(IB)和(IC)化合物
Figure BDA00002148052800162
Figure BDA00002148052800181
Figure BDA00002148052800191
Figure BDA00002148052800201
式(I)化合物及其制备用的起始物料通过各自已知的方法进行制备，如文献（例如标准出版物，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart）中所记载和/或本领域技术人员已知的，在已知的和适合所述反应的反应条件下进行制备。也可使用它们已知的变体，此处不作详述。
根据所用条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在-15℃和150℃之间，通常在10℃和100℃之间，特别适宜的是在20℃和70℃之间。
反应通常在缚酸剂（较佳为有机碱，如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉、哌啶或二乙醇胺）存在下在惰性溶剂中进行。添加碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或另外的碱金属或碱土金属的弱酸盐，较佳为钾、钠、钙或铯的盐，可能也是较适宜的。合适的碱为金属氧化物（如氧化铝）、碱金属氢氧化物（包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化钡和氢氧化钙）和碱金属醇盐（如乙醇钾和丙醇钠）。
合适的惰性溶剂尤其是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃（THF）或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。特别优选的是二乙醇醚类，如乙二醇单甲醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。
式(I)化合物优选地可通过式(II)化合物与式(III)化合物反应而得到。因此，本发明还涉及制备式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的方法，包括如下步骤：
（a）式(II)化合物
Figure BDA00002148052800221
其中R1，R4，Y，A，Alk和Hal具有上面指明的含义，
与式(III)化合物
Figure BDA00002148052800222
其中R2，R3，Y，W1，W2，L，A，Alk，Cyc，Ar，Het1，Het2，Hal和n具有上面指明的含义，进行反应，得到式(I)化合物
Figure BDA00002148052800223
其中R1，R2，R3，R4，Y，W1，W2，L，A，Alk，Cyc，Ar，Het1，Het2，Hal和n具有上面指明的含义，
并任选地
（b）将式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
本发明还涉及式(II)所示中间体化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure BDA00002148052800231
其中
R1表示H，CN，A，OY，NYY或-NH-C(NYY)=NY，和
R4，Y，A，Alk和Hal具有上述含义。
在本发明的一个优选实施方案中，提供部分结构式(IIA)所示中间体化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure BDA00002148052800232
其中R4和Hal具有上述含义。
在本发明的一个特别优选实施方案中，提供部分结构式(IIB)所示中间体化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物
其中R4和Hal具有上述含义，而R4特别是H。
本发明还涉及式(II)中间体化合物的制备方法，其中将(IIC)化合物
Figure BDA00002148052800241
其中R4和Hal具有上述含义，
与化合物X-R1进行反应，
化合物X-R1中X表示选自第一主族的元素，R1表示H，CN，A，OY，NYY或-NH-C(NYY)=NY，但是H2从X-R1中排除，
Y，A，Alk和Hal具有上述含义，
得到式(II)所示中间体化合物
Figure BDA00002148052800242
其中R1，R4，Y，A，Alk和Hal具有式(IIC)下指明的含义。
本发明还涉及部分结构式(IIA)所示中间体化合物的制备方法，其中将吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮与卤化剂反应，得到部分结构式(IIA-1)所示中间体化合物
Figure BDA00002148052800243
其中Hal具有上述含义。
本发明还涉及部分结构式(IIB)所示中间体化合物的制备方法，其中将式(IID)所示化合物
Figure BDA00002148052800251
其中R4和Hal具有上述含义，
在胺（较佳为有机胺）中与卤化剂反应，得到部分结构式(IIB)所示中间体化合物
Figure BDA00002148052800252
其中R4和Hal具有上述含义。
本发明还涉及式(IID-1)和/或式(IID-2)所示化合物的制备方法，具有如下步骤：
（a）将式(IIE)所示化合物
其中R5表示吗啉基或Hal，R4和Hal具有上述含义，
与乙酸甲脒在乙醇中反应，得到式(IID-1)所示化合物
Figure BDA00002148052800254
其中R5表示吗啉基或Hal，R4和Hal具有上述含义，
如果R5是Hal，
（b）将式(IID-1)所示化合物与吗啉反应，得到(IID)所示化合物
Figure BDA00002148052800261
其中R4和Hal具有上述含义。
本发明还涉及式(IIE)所示化合物的制备方法，具有如下步骤：
（a）将式(IIF)所示化合物的硝基还原
得到式(IIG)所示化合物
Figure BDA00002148052800263
（b）将式(IIG)所示化合物水解，得到式(IIE-1)所示化合物
Figure BDA00002148052800264
本发明还涉及式(IIG)所示化合物
Figure BDA00002148052800265
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体。
本发明还涉及式(III)所示化合物
Figure BDA00002148052800271
其中R2，R3，Y，W1，W2，L，A，Alk，Cyc，Ar，Het1，Het2，Hal和n具有上述含义，和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
本发明的一个优选实施方案中，提供具有部分结构式(IIIA)的中间体化合物
Figure BDA00002148052800272
其中
Het1表示选自以下组的未取代杂芳基：
Figure BDA00002148052800273
R3，Y，A，Alk和Hal具有上述含义，
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
本发明的一个特别优选实施方案中，提供具有部分结构式(IIIB)的中间体化合物
Figure BDA00002148052800281
其中
Het1表示选自以下组的未取代杂芳基：
Figure BDA00002148052800282
R3表示H，OH或OA，
A和Hal具有上述含义，
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
本发明的一个非常特别优选实施方案中，提供部分结构式(IIIC)、(IIID)和(IIIE)所示的中间体化合物
Figure BDA00002148052800291
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
本发明还进一步涉及部分结构式(IIIB)所示中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
（a）将化合物R4-Het1，其中R4表示H或Hal，Het1和Hal具有式(IIIB)下指明的含义，与式(IIIF)化合物反应
其中PG表示保护基，得到式(IIIG)化合物
Figure BDA00002148052800293
其中PG表示保护基，Het1，R3，A和Hal具有上述含义，和
（b）在酸性反应条件下裂解去除保护基，和可任选地去除R3基团，得到式(IIIB)所示中间体化合物
Figure BDA00002148052800301
其中，Het1，R3，A和Hal具有上述含义。
起始物质通常是已知的。如果是新的，它们可各自按已知的方法制备。式(IIC)和(IIIF)所示化合物可用已知方法制备。如果需要，可就地制备起始物质，以便不从反应混合物中分离，而代之以立即进一步转换为本发明的化合物。同样地，可进行分步反应。
本发明的化合物可以非盐的最终形式加以使用，另一方面，本发明还包括这些化合物以其药学上可接受的盐的形式加以使用，这些药学上可接受的盐可用本领域已知的方法从各种有机和无机酸和碱制备得到。大多数情况下，式(I)、(II)和(III)及其部分结构式所示化合物的药学上可接受的盐用常规方法制备。如果化合物包含羧基，可通过该化合物与合适的碱反应形成其合适的盐，即得到碱加成盐。这样的碱为，例如，碱金属氢氧化物（如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化钡和氢氧化钙）和碱金属醇盐（如乙醇钾和丙醇钠），及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式(I)、(II)和(III)及其部分结构式所示的碱可用酸转换为相关的酸加成盐，例如，通过等当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中进行反应，随后蒸去溶剂。此反应所用的合适的酸特别是可得到生理学上可接受的盐的那些酸，例如，卤化氢类（如氯化氢、溴化氢或碘化氢），其它矿酸及其相应的盐（如硫酸、硝酸或磷酸等），烷基和单烷基磺酸（如乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸），及其它有机酸及其相应的盐（如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸等）。含生理学上不可接受的酸的盐，可用于式(I)化合物的分离和纯化。
关于上面所述的盐，可以看到，本说明书中的术语“药学上可接受的盐”用来表示包含式(I)化合物的一种盐形式的活性化合物，特别是如果这种盐形式给活性化合物带来与该活性化合物游离形式相比改善的药代动力学性质。活性化合物的药学上可接受的盐形式还可第一次给这种活性化合物带来期望的药代动力学性质，甚至可对此活性化合物体内治疗效应的药效学具有积极影响。
本发明化合物因其分子结构可以是手性的，因此可以各种对映体的形式存在。它们可以是外消旋的或是旋光性的形式。式(I)化合物的外消旋体或立体异构体的药物效应可能不同，使用对映异构体可能是令人满意的。在这些情况下，终产物或甚至中间体，可用本领域技术人员已知的或合成中早已应用的化学或物理方法分离成对映体化合物。
令人惊讶地发现本发明的化合物能特异性抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。因此本发明还涉及式(1)或其部分结构式化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，在抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（优选抑制PIKK，特别优选抑制DNA-PK）上的应用。术语“抑制”涉及依据本发明特异性化合物的作用，即能与靶分子相互作用，以可能产生的识别、结合和阻断方式降低其酶活性。这种化合物的显著特征是对至少一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶具有高亲和力，能确保可靠地结合和优选完全阻断该激酶的活性。这种化合物特别优选的是单特异性，以保证专一地和直接地识别所选择的激酶。术语“识别”这儿指该化合物与所述靶分子之间的任何类型相互作用，具体有共价或非共价结合，例如，共价键、疏水/亲水相互反应、范德华引力、离子引力、氢键、配体/受体相互作用力、核苷酸碱基配对或表位与抗体结合位点之间的相互作用力。
本发明化合物所显示的有益生物学活性可用本说明书所描述的试验加以证明，例如，基于酶的试验。激酶活性的检测是本领域技术人员熟知的技术。测定激酶活性的通用试验体系均采用底物，例如，组蛋白(Alessi等.(1996)FEBS Lett.399(3)：333)或文献中所述的碱性髓磷脂蛋白(Campos-González ＆ Glenney(1992)JBC 267：14535)。各种试验系统可用来鉴定这种激酶抑制剂。在闪烁迫近分析试验(Sorg等，(2002)JBiomolecular Screening 7：11)和闪光板试验中，利用ATP检测作为底物的蛋白或肽的放射活性磷酸化。在存在抑制性化合物时，可检测到放射活性信号降低或根本检测不到。此外，可利用均质时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为试验方法(Sills等.(2002)JBiomolecular Screening 191)。其他非放射性ELISA方法采用磷酸化特异性抗体（磷酸化-AB），这种磷酸化-AB只结合磷酸化底物。这种结合可用化学发光法检测，采用偶联过氧化物酶的抗-绵羊第二抗体。
可在体外或体内模型中采用上述化合物。可在体外试验中检测用本发明化合物处理的特定细胞的易感性。通常将细胞与不同浓度的本发明化合物一起培养一段足够长的时间，常常为约1小时至1周之间，使活性药物能诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞存活或迁移。对于体外试验，采用从活检样品培养得到的细胞。然后测定处理后残留的细胞数量，可用于体外试验，具体说用于患癌症、肿瘤、转移瘤、血管生成紊乱疾病、逆转录病毒疾病、免疫疾病和/或病理性衰老进程中的哺乳动物样品。所述宿主或患者可以是任何哺乳动物，例如灵长动物，特别是人，但也可以是啮齿动物（包括小鼠、大鼠和仑鼠）、兔、马、牛、狗、猫等。感兴趣的试验研究动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
通过测试多种特异性化合物就能选择出看来最适合患者治疗的活性化合物。所选化合物的体内剂量宜与对该激酶的易感性和/或考虑到体外（试验）数据而定的患者疾病的严重程度相匹配，从而显著提高治疗效果。此剂量视所用的具体化合物、具体的疾病、患者状况等而不同。治疗剂量通常应足以相当大地减少靶组织中不良细胞群同时维持患者的生存。本发明以下所述及其实施方式涉及式(1)化合物在制备有效预防、治疗和/或控制疾病进程的药物上的应用，如果看起来合理，可不限于本发明化合物抑制激酶活性的应用。
通常持续进行治疗直到相当大程度地减少了细胞负载，例如，至少减少约50％细胞负载，可持续治疗直到机体中基本上不再检测到不良细胞。在这种类型的测试中，本发明化合物的抑制作用常显示为合适范围的，优选微摩尔范围，更优选纳摩尔范围的IC50值。具体说，当该化合物的浓度低于1μM，优选低于0.5μM，特别优选低于0.1μM时即可达到对激酶的50％抑制，此浓度称为IC50值。
本发明也涉及含有至少一种式(1)或其部分结构式化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。本发明还涉及包含有效量的至少一种式(1)或其部分结构式化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物作为活性化合物，以及药学上可耐受的辅助剂的药物组合物。
本说明书所述的“药物”、“药剂”和“药物组合物”或“药物制剂”是可用于预防、治疗、控制患者疾病进程或后治疗的任何化合物，所述患者至少暂时地显示整体病况或患者机体个别部分的病理改变，优选是由于癌症、肿瘤、转移瘤、血管生成紊乱疾病、逆转录病毒疾病、免疫疾病和/或衰老过程加速，特别优选是由于癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管生成紊乱疾病而致的病理改变。
为了提高本发明化合物的保护或治疗作用，可加入药学上可耐受的佐剂。对于本发明的此目的，凡能促进、增强或改善本发明化合物效果的任何物质即为“佐剂”。已知的佐剂例如有：铝化合物，如氢氧化铝或磷酸铝；皂甙类，如QS21；胞壁酰二肽或胞壁酰三肽；蛋白质，如γ-干扰素或TNF；MF59；磷脂酰胆碱；角鲨烯或多元醇。共同应用卵白蛋白与完全弗氏佐剂同样能增强细胞介导的免疫力从而支持所产生的中和抗体的作用。此外，可联用具有免疫刺激性能或编码具有佐剂作用蛋白质（例如细胞因子）的DNA，或将其包含在构建物中。
可将本发明的药物组合物以能使激酶接触该组合物中存在的化合物的任何方式引入细胞或机体中来诱导反应。可经口服、经皮肤、经粘膜、经尿道、阴道、直肠、经肺、经肠道和/或胃肠道外途径给予本发明的药物组合物。给药方式的选择取决于适应症、给予的剂量、个体的具体参数等。具体说，不同类型的给药应有利于定点-特异性治疗，从而最大程度减少副作用和减少活性化合物的用量。特别优选的注射方法是皮内、皮下、肌肉内或静脉内注射。例如，可借助所谓的疫苗枪或用注射器进行给药。也可将这种物质制成气溶胶，使机体（优选人类患者）吸入。
通常以合适剂量用本身已知的方法，采用常规固体或液体运载体和/或稀释剂和辅助剂，可制备与所需给药类型相应的药物组合物的给药剂型。因此，本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂可以是本发明药物组合物的基本组成部分，为了制备单位剂量，与活性化合物混合的赋形剂的量因所治疗个体和给药方式而异。这些药学上可耐受的添加剂包括：盐、缓冲剂、充填剂、稳定剂、络合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、润滑剂、药片包衣剂、芳香剂、着色剂、防腐剂、调节剂等等。此种类型赋形剂的例子有：水、植物油、苯甲醇类、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。
所述药物制剂的剂型可以是片剂、薄膜片剂、锭剂、糖衣丸、胶囊、药丸、药粉、颗粒、糖浆、饮品、滴剂、溶液、分散液、悬浮液、栓剂、乳液、植入物、乳膏、凝胶、软膏、糊剂、洗剂、浆液、油、喷雾剂、气溶胶、粘贴剂、膏药或绷带。制备的口服给药剂型优选片剂、薄膜片剂、锭剂、糖衣丸、胶囊、药丸、药粉、颗粒、糖浆、饮品、滴剂、溶液、分散液或悬浮液-包括其贮存形式。此外，应考虑胃肠道外给药的药物剂型，例如，栓剂、悬浮液、乳液、植入物或溶液，优选油性或水性溶液。对于局部应用，可以常规方法用至少一种药学上可接受的运载体配制该活性药物化合物，例如，采用微晶纤维素和任选的其他辅助剂如增湿剂，来制备可施用于皮肤的固体制剂，例如，乳膏、凝胶、软膏、糊剂、药粉或乳液；或制备可施用于皮肤的液体制剂，例如，溶液、悬浮液、洗液、浆液、油、喷雾液或气溶胶。优选该药物组合物为注射剂溶液形式。为制备该注射剂溶液，可采用水性媒介，例如蒸馏水或生理盐溶液，后者包括酸加成盐和碱加成盐。该药物组合物也可以是固体组合物剂型，例如冻干状态，然后可在临用前加入溶解剂（如蒸馏水）制成注射溶液。本领域技术人员熟知冻干剂制备的基本原理。
制剂中活性化合物的浓度可以是0.1-100wt%。重要的是该药物组合物包含有效量的所述化合物作为活性成分，以及药学上可耐受的辅助剂。术语“有效量”或“有效剂量”在本说明书中可互换使用，指对细胞、组织、器官或哺乳动物的疾病或病理改变有预防或治疗作用的药学活性化合物的量。“预防作用”是防止病原体进入个体后导致疾病发作或感染，极大地减少其播散或甚至完全灭活病原体。“预防作用”还包括提高正常生理功能。预防是明智的，特别是如果个体有发生上述疾病的遗传倾向时，例如，有家族史、基因缺陷或近年患病但存活史。“治疗相关作用”指部分或完全地解除一种或一种以上或所有疾病症状，或部分或完全地将与疾病相关的或导致疾病或病理改变的一种或一种以上或所有的局部或生化参数逆转成正常状态。控制疾病进程也可视为一种治疗处理方式，如果以某种时间间隔给予该化合物而能(例如)完全消除疾病症状。给予本发明化合物的各个剂量或剂量范围应足够大，以诱导生物学或医学反应从而达到所需的预防或治疗效果。此剂量通常因患者的年龄、体质和性别、所考虑的疾病严重程度而异。不言而喻，给药的具体剂量、频率和持续时间取决于多种因素，例如，化合物的靶向和结合能力，待治疗个体的进食习惯，给药方式，药物的排泄速率和与其他药物的联用。个体的剂量可对应于原发疾病和同时发生的任何并发症加以调节。本领域技术人员可利用已知的手段和方法确定精确的剂量。本发明所述是有充分根据的，如果看起来合理，可加以采用而不限于包含式（1）化合物的药物组合物。
在本发明一个实施方式中，以每剂量单位0.01mg-1g，优选1-700mg，特别优选5-100mg的剂量给予所述化合物。每日剂量具体为每kg体重0.02-100mg之间。
为了有助于提高医疗效果，在本发明一实施方式中，该药物组合物也可包含一种或多种其他活性化合物，可以是同时或依次给予这些活性化合物。例如，本发明的药物组合物的治疗效应在于例如某些作用较好的抗癌剂通过抑制DNA-PK作为有益的副作用，或者通过降低剂量而减少这些抗癌剂的一些副作用。
在本发明一个优选实施方式中，本发明的药物组合物与抗癌剂联合使用。本说明书所用的术语“抗癌剂”涉及给予癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管生成紊乱疾病患者以治疗癌症为目的的任何药物。这种抗癌剂特别优选自：细胞因子、趋化因子、细胞凋亡剂、干扰素、放射性化合物、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒制剂、细胞抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂和血管生成抑制剂，或它们的组合。抗癌剂较佳为能改善特别是降低核酸和/或蛋白的代谢、细胞分裂、DNA复制、嘌呤、嘧啶和/或氨基酸的生物合成、基因表达、mRNA加工、蛋白质合成、凋亡或它们的联合作用。
本发明还可以包含本发明化合物的药盒的形式实施。该药盒由分开包装的(a)有效量的式(1)化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物,和(b)有效量的其他活性化合物所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子或纸板盒，各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量式(1)化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他药物治疗活性化合物。本发明的药盒也可装有包含书面说明或指引用户理解书面说明所解释的如何操作本发明化合物的物件。
根据本发明，式(1)或其部分结构式所示化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，用于预防、治疗由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性所导致、促进和/或播散的疾病和/或控制其进程。因此，本发明还涉及式(1)或其部分结构式所示化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，在制备预防、治疗由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性所导致、促进和/或播散的疾病和/或控制其进程的药物上的应用。根据本发明，式(1)或其部分结构式所示化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，适合用于预防、治疗由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性所导致、促进和/或播散的疾病和/或控制其进程。对于相应信号传导通路的鉴定和检测各种信号传导通路之间的相互作用，已开发了合适的模型或模型系统，例如培养的细胞模型(Khwaja等.(1997)EMBO 16：2783)和转基因动物模型(White等.(2001)Oncogene 20：7064)。为了检测信号传导级联反应某些阶段的状况，可用这些相互反应的化合物来调节信号(Stephens等.(2000)Biochemical J 351：95)。此外，也可采用本发明化合物作为试剂来检测动物模型和/或培养的细胞模型或本说明书提及的临床疾病中激酶依赖的信号传导通路。如此处所讨论的，这些信号传导通路与各种疾病相关。因此，本发明的化合物可用于预防、治疗依赖于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶所参与的信号传导通路的疾病和/或控制其进程。
根据本发明，式(1)或其部分结构式所示化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，适合用于预防、治疗癌症、肿瘤、转移瘤、血管生成紊乱疾病、逆转录病毒疾病和/或免疫疾病，特别是癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管生成紊乱疾病，和/或控制其进程。根据本发明，式(1)或其部分结构式所示化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，也适合用于减缓衰老的进程，使经治疗的宿主或细胞，细胞培养物、组织或器官的衰老与相应的阳性对照或阴性对照和/或统计资料相比显著减慢。不言而喻，本发明的保护范围也包括采用该药物化合物的宿主。
所述肿瘤，具体选自：鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、头颈癌、食道癌、宫颈癌、甲状腺癌、肠癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、喉癌、肺癌、皮肤癌、血癌和免疫系统癌；和/或所述癌症选自：单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤。
本发明的另一实施方式涉及本发明的化合物与放射疗法和/或至少一种其他活性化合物联用，优选与放射疗法和/或抗癌药物联用。本发明的化合物与现有抗癌化疗和放射疗法联用可实现协同效应和/或可恢复现有抗癌化疗和放射疗法的效果。与放射疗法联用抑制VEGF的协同作用在现有技术中已有描述（WO 00/61186）。其他的活性医药化合物特别优选能抑制血管生成从而抑制肿瘤细胞生长和播散的化疗药物。其例子有VEGF受体抑制剂，包括核酶和针对VEGF受体的反义核酸，及血管抑素和内皮抑素。可与本发明化合物联用的抗肿瘤药物的其他例子一般包括：烷化剂、抗代谢剂、表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌或铂配位化合物。在另一实施方式中，所述抗癌药物具体宜选自：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒制剂、细胞抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂和血管生成抑制剂。此外，涉及药物组合物的本发明前面的教导及其实施方式是有充分根据的，如果看起来合理可采用而不限于第二种医学适应症。非常特别优选的实施方式包括本发明的化合物与放疗和细胞生长抑制剂联用。
本发明的另一实施方式仍涉及采用式(1)化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，促使癌细胞对抗癌药物和/或电离辐射敏感，只是这种促敏感作用不是发生在人体内。优选将本发明化合物给予含有丝氨酸/苏氨酸激酶的离体或体外细胞、细胞培养物、组织或器官而实现这种促敏感。体外应用特别是用于源自患有选自癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管生成紊乱疾病的动物机体的动物细胞。经离体处理的细胞可继续保持在培养基中，供后续研究或转移入动物体内，可以是宿主动物或另一动物。本发明的离体促敏方法特别有利于检测化合物的特异性作用，这样可利用对这些离体数据的评估相应地预先调整体内剂量。作为其结果，治疗效应明显提高。
本发明还教导了预防、治疗癌症、肿瘤、转移瘤、血管生成紊乱疾病、逆转录病毒疾病、免疫疾病和/或病理性衰老和/或控制其进程的方法，其中给予所治疗对象有效量的至少一种本发明化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物。按照本发明含义优选的对象是人或动物，特别优选人。本领域技术人员明白，可给予机体（特别是人患者）不同剂量的本发明化合物，当然也可给予不同剂量的本发明药物组合物。本领域技术人员可通过常规实验确定给药的有效量和方式。本发明前面所述及其实施方式是有充分根据的，如果看起来合理可采用而不限于治疗方法。
所有上述和其他成分或组分是本领域技术人员所熟悉的，可在常规实验中体现为本发明教导所述的具体实施方式。本说明书引用的所有文献旨在以其全部内容纳入本发明的说明书作为参考。
作为本发明的一部分，本说明书首次提供了式（1）所示新的吗啉基喹唑啉化合物。本发明的化合物能通过亲和力和选择性调控丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（特别是DNA-PK）的活性。式（1）化合物及其衍生物的显著特征是特异性和稳定性高、制备成本低和操作简易。这些性能构成了可重现性作用模式（包括没有交叉反应，与相应靶结构的相互作用可靠而稳定）的基础。本发明还包括用本发明提供的吗啉基喹唑啉衍生物来抑制、调控和/或改善丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（特别是DNA-PK）的信号传导级联反应，从而为研究和/或诊断提供新的工具。
此外，包含所述化合物的药物和药物组合物，以及利用这些化合物来治疗激酶促进的疾病，为广谱治疗提供了有高度应用前景的方法，在人和动物中能实现症状的直接和立即缓解。作为单一疗法或与其他抗肿瘤疗法联用，这特别有利于有效地战胜严重疾病，如癌症。在DNA修复过程中DNA-PK的关键参与，及DNA-PK抑制剂使哺乳动物细胞变得对辐射更敏感的证据，使得DNA-PK或DNA-PK/ATM或ATM-特异性抑制剂的治疗性应用成为通过针对DNA-DSB的放疗和/或化疗治疗例如实体癌肿瘤方案的一部分。式(1)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物、衍生物、前药和/或代谢物，就抑制细胞增殖和迁移而言，不仅对所述临床疾病状况有效，而且对与DNA-PK信号传导级联反应相关的所有疾病的诊断和治疗有效。此外，本发明的抑制剂通过抑制逆转录病毒的整合，也可用于治疗逆转录病毒疾病(R.Daniel(1999)Science 284：644)。最后，本发明的抑制剂可用作免疫调节剂和维持端粒的调节剂。这种低分子量的抑制剂可单独使用或与其他治疗方法，如外科手术干预、免疫治疗、放疗和/或化疗联用。后者涉及用所需的NME(即NCE和/或NBE)作为单一疗法的靶向治疗和/或靶向/非靶向（on-target/off-target）联合治疗。
由于本发明化合物能以令人惊讶的强度和选择性抑制调节细胞修复双链DNA过程中的酶，因而可有益地施用低剂量，而达到与现有技术低强度或低选择抑制剂相似或甚至更优的生物学效果。减少剂量也可伴有减少或消除医学副作用。此外，不依赖于剂量的不良副作用的减少，也反映了本发明化合物的高度选择性抑制作用。
不言而喻，本发明不限于本说明书所述的具体化合物、药物组合物、用途和方法，因为这些都可以改变。此外不言而喻，本说明书所用的术语唯一的目的是描述具体实施方式而不意味着限制本发明的范围。本说明书包括所附权利要求书中所用的单数词汇，例如，“一个”或“这个”包括其等价复数，只要上下文中没有另外专门地指出。例如，本领域技术人员知道，提及“一个化合物”包括单个或多个化合物，进而可以是相同或不同的；或提及“一种方法”，包括多个等价步骤和方法。
下面通过引用具体实施方式的非限制性实施例更详细地说明本发明。具体说，这些实施例应解释为不限于具体列举的特征组合，相反，列举的特征可以依次自由组合，只要能达到本发明的目的。
具体实施方式
上文和下文中，所有的温度都用℃表示。下面的实施例中，“常规检测”表示：根据终产物的情况，如果必要的话加水，调节pH（如果必要）至2－10，用乙酸乙酯或二氯甲烷对混合物进行提取，相分离，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱法和/或结晶法纯化。测硅胶上的Rf值，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇9：1。
NMR(1H)的进行采用如下参数：
仪器：BrukerAvance DRX 500，BrukerAvance 400，Bruker DPX 300
参照：TMS
TD（时间域＝数据点数或数位分辨率）：65536
溶剂：DMSO d6
NS（扫描频率）：32
SF(光谱仪频率=传送频率)：500MHz
TE(温度)：303K
HPLC-MS的进行采用如下参数：
仪器：Agilent Technologies 1200系列
方法：ESI 1ROD.M和POLAR.M(3.8min.，溶剂梯度)
柱：ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
溶剂：乙腈+0.05％HCOOH/去离子水+0.04％HCOOH
检测波长：220nm
MS类型:API-ES
实施例1：2,4-二氯-7-吗啉-4-基喹唑啉
Figure BDA00002148052800411
于室温搅拌下，在269.0g(1.17mol)2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的1.2l乙酸溶液中加入87.0g(1.33mol)氰酸钠，将混合物继续搅拌22小时。反应混合物用1.5l水稀释，抽滤采取残渣。固体中加入0.42l氢氧化钠（32％），用3.5l水稀释混合物并在蒸汽浴上加热4小时。冷却后抽滤除去固体残渣，经常规检测，得到205.2g 7-溴-1H-苯并[d]-1,3-噁嗪-2,4-二酮;HPLC/MS(M+H)+=243，为一固体。
室温下将205.2g 7-溴-1H-苯并[d]-1,3-噁嗪-2,4-二酮悬浮于1.26l(12.59mol)磷酰氯，加入71.34ml(0.42mol)N-乙基二异丙基胺，然后将混合物回流加热36小时。经常规检测，得到193.6g 7-溴-2,4-二氯喹唑啉;HPLC/MS(M+H)+=277/279，为一固体。
于15-20°C，将199.0ml(1.6mol)4-甲氧基苄醇的0.5l甲苯溶液滴加到在1.5l甲苯中的95.8g(2.4mol)氢化钠[60％液体石蜡溶液]中。然后将混合物再室温搅拌1小时。分批加入193.6g(0.67mol)7-溴-2，4-二氯喹唑啉，将反应混合物搅拌48小时。经常规检测，得到269.0g 7-溴-2,4-双(4-甲氧基苄氧基)-喹唑啉，为一油状物〔粗产物；直接进行下面的反应〕。
在氮气氛围下，将2.26g(2.47mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯-(0)和4.42g(12.35mmol)2□(二氯己基膦基)联苯溶于1.5l甲苯，相继加入215.2ml(2.47mol)吗啉和269.0g(0.5mol)7-溴-2,4-双(4-甲氧基苄氧基)-喹唑啉[溶于5l甲苯中的溶液]。然后分批加入66.47g(0.7mol)叔丁醇钠，将混合物于90°C搅拌12小时。经常规检测，得到249.0g 2,4-双(4-甲氧基苄氧基)-7-吗啉-4-基喹唑啉；HPLC/MS(M+H)+=488，为一油状物〔粗产物；直接进行下面的反应〕。
室温下将232.0g(0.48mol)2，4-双(4-甲氧基苄氧基)-7-吗啉-4-基喹唑啉溶于300ml氯化氢/二噁烷（4N），搅拌3小时。经常规检测，得到112.5g 7-吗啉-4-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；HPLC/MS(M+H)+=248，为一固体。
室温下将7.7g(26.4mmol)7-吗啉-4-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮溶于43.0ml(46.7mmol)磷酰氯，然后加入2.65ml(15.57mmol)N-乙基二异丙基胺，将混合物回流加热2小时。经常规检测，得到6.6g 2，4-二氯-7-吗啉-4-基喹唑啉*；HPLC/MS(M+H)+=284/286/288，为一固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J=2.5，1H)，7.31(d，J=2.6，1H)，7.08(d，J=2.5，1H)，3.92-3.87(m，4H)，3.50-3.43(m，4H).
Ishikawa et al.(1985)J.Med.Chem.28：1387；化合物7l。
实施例2.1：4-氯-7-吗啉-4-基喹唑啉的合成
将340.0g(1.56mol)2-氨基-4-溴苯甲酸悬浮于970ml甲酰胺，然后170°C搅拌12小时。经常规检测，得到326.0g 7-溴-3H-喹唑啉-4-酮；HPLC/MS(M+H)+=226，为一固体。
将20.4ml(0.12mol)N-乙基二异丙基胺缓慢加入55.0g(0.24mol)7-溴-3H-喹唑啉-4-酮在300ml三氯氧化磷中的混悬液中。反应混合物于115°C搅拌3小时，然后使其回到室温。经常规检测，得到48.0g 7-溴-4-氯喹唑啉；HPLC/MS(M+H)+=244，为一固体。
于15-20°C，将226.0g(01.64mol)4-甲氧基苄醇的0.5l甲苯溶液滴加到在3.0l甲苯中的80.0g(2.0mol)氢化钠[60％液体石蜡溶液]中。然后将混合物再室温搅拌1小时。分批加入165.9g(1.64mol)7-溴-4-氯喹唑啉，将反应混合物搅拌48小时。经常规检测，得到94.8g 7-溴-4-(4-甲氧基苄氧基)-喹唑啉，为一固体。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，J=8.7，1H)，7.79(d，J=10.7，1H)，7.50(d，J=8.7，2H)，6.97(d，J 08.7，2H)，5.56(s，2H)，3.77(s，3H)。
在氮气氛围下，将2.82g(12.5mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯-(0)和5.41g(15.1mmol)2-(二氯己基膦基)联苯溶于1.5l甲苯，相继加入269.0ml(3.1mol)吗啉和213.0g(0.62mol)7-溴-4-(4-甲氧基苄氧基)-喹唑啉[溶于2l甲苯中的溶液]。然后分批加入73.0g(0.8mol)叔丁醇钠，将混合物搅拌。经常规检测，得到178g 4-(4-甲氧基苄氧基)-7-吗啉-4-基喹唑啉；HPLC/MS(M+H)+=350，为一油状物〔粗产物；直接进行下面的反应〕。
室温下将178g(0.15mol)4-(4-甲氧基苄氧基)-7-吗啉-4-基喹唑啉溶于250ml氯化氢/二噁烷（4N），搅拌3小时。经常规检测，得到45.0g 7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮，为一固体。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(d，J=9.0，1H)，7.19(dd，J=9.0，2.5，1H)，6.95(d，J=2.4，1H)，3.80-3.73(m，4H)，3.37-3.30(m，4H)。
将1.3ml(7.57mmol)N-乙基二异丙基胺缓慢滴加到3.5g(15.11mmol)7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮在20ml磷酰氯中的混悬液中。反应混合物于115°C搅拌2小时。经常规检测，得到3.75g 4-氯-7-吗啉-4-基喹唑啉；HPLC/MS(M+H)+=250，为一固体。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.84-8.79(m，1H)，8.03(d，J=9.4，1H)，7.66(dd，J=9.4，2.5，1H)，7.19(d，J=2.5，1H)，3.82-3.74(m，4H)，3.53-3.45(m，4H)。
实施例2.2：供选择的7-吗啉-4-基喹唑啉-4-酮中间体的合成
Figure BDA00002148052800441
将127g(0.412mol)4-吗啉-4-基-2-硝基苯甲酸叔丁酯(WO2007/06837A1)溶于1000ml四氢呋喃，加入12.7g钯/碳(5％，水湿润)，混合物在氢气中室温搅拌5小时。经常规检测，得到4.5g(Y=100％)2-氨基-4-吗啉-4-基苯甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.50(d，J=9.0，1H)，6.45(s，2H)，6.23-6.16(m，1H)，6.13(dd，J=8.0，2.5，1H)，3.76-3.67(m，4H)，3.17-3.08(m，4H)。
用US 2002/0165218A1的方法，将2-氨基-4-吗啉-4-基苯甲酸叔丁酯水解得到2-氨基-4-吗啉-4-基苯甲酸。
将4.22g(0.019mol)2-氨基-4-吗啉-4-基苯甲酸和4.0g(0.038mol)乙酸甲脒悬浮于40ml乙醇。然后回流搅拌16小时。经常规检测，得到2.2g(Y=50％)7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮。1H NMR(400MHz，DMSO+TFA)δ9.33(s，1H)，8.05(d，J=9.2，1H)，7.34(dd，J=9.2，2.4，1H)，7.03(d，J=2.4，1H)，3.88-3.73(m，4H)，3.48-3.40(m，4H)。
实施例2.3：供选择的4-氯-7-吗啉-4-基喹唑啉的合成
Figure BDA00002148052800451
将25.0g(0.156mol)2-氨基-4-氟苯甲酸和33.0g(0.317mol)乙酸甲脒悬浮于250ml乙醇中。然后将反应混合物回流搅拌16小时。经常规检测，得到21.1g(Y=82％)7-氟-3H-喹唑啉-4-酮。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.31(s，1H)，8.19(dd，J=8.8，6.4，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，J=10.1，2.5，1H)，7.39(td，J=8.7，2.6，1H)。
将20.0g(0.122mol)7-氟-3H-喹唑啉-4-酮悬浮于80ml吗啉，于内温90°C下搅拌16小时。经常规检测，得到14.1g(Y=50％)7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮（如实施例2.2中所描述的，反应步骤1a）。
如实施例2.1中所描述的，进行4-氯-7-吗啉-4-基-喹唑啉的合成。
实施例2.4：4-氯-6-氟-7-吗啉-4-基喹唑啉的合成
Figure BDA00002148052800452
将38.0g(0.213mol)2-氨基-4,5-二氟苯甲酸和44.0g(0.423mol)乙酸甲脒悬浮于300ml乙醇中。然后将反应混合物回流搅拌16小时。经常规检测，得到33.37g(Y=84％)6，7-二氟-3H-喹唑啉-4-酮。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.54(s，1H)，8.14(d，J=6.5，1H)，8.07-7.97(m，1H)，7.73(dt，J=18.2，9.1，1H)。
将37.2g(0.20mol)6,7-二氟-3H-喹唑啉-4-酮悬浮于70ml(0.80mol)吗啉，于内温80°C下搅拌16小时。经常规检测，得到37.3g(Y=74％)6-氟-7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.03(s，1H)，7.69(d，J=13.2，1H)，7.13(d，J=8.1，1H)，3.82-3.74(m，4H)，3.22-3.16(m，4H)。
将5.0g(0.02mol)6-氟-7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮于室温下悬浮于37.0ml(0.04mol)磷酰氯，再加入3.4ml(0.02mol)N-乙基-二异丙基胺，混合物回流加热2小时。经常规检测，得到6.6g 4-氯-6-氟-7-吗啉-4-基喹唑啉，HPLC/MS(M+H)+=268/270/272，为一固体。
实施例3：哌啶-3-基噻唑-2-基甲醇的合成
Figure BDA00002148052800461
在氮气氛围、-70°C温度下，将1.25ml(17.62mmol)噻唑溶于20ml四氢呋喃。然后滴加11.1ml(17.62mmol)[15％在正己烷中的溶液]，滴加速度以保持温度不超过-67°C为宜。混合物升温至室温，然后冷却至-70°C，滴加溶于5ml四氢呋喃的3.76g(17.62mmol)3-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯。将混合物于-70°C搅拌1小时，升温至室温后再搅拌2小时。经常规检测，得到5.18g 3-（羟基噻唑-2-基甲基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯；HPLC/MS(M+H)+=299，为一油状物。
于室温下，将1.9g(6.4mmol)3-（羟基噻唑-2-基甲基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于15ml氯化氢/二噁烷（4N）中，搅拌3小时。真空除去溶剂，将残渣溶于20ml水。水相用氢氧化钠（1N）调节至pH＝9，用2x25ml乙酸乙酯萃取。经常规检测，得到570mg哌啶-3-基-噻唑-2-基甲醇；HPLC/MS(M+H)+=199，为一油状物。
实施例4：2-哌啶-3-基甲基苯并噻唑的合成
Figure BDA00002148052800471
室温下，将1.0g(2.87mmol)3-（苯并噻唑-2-基羟基甲基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于30ml四氢呋喃，加入0.35g(2.87mmol)二甲基吡啶-4-基胺和1.53g(8.61mmol)1，1’-硫代羰基二咪唑，然后将反应混合物室温搅拌18小时。经常规检测，得到1.08g 3-[苯并噻唑-2-基(咪唑-1-硫代羟酰氧基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；HPLC/MS(M+H)+=459，为一油状物。
室温下将1.15g(4.36mmol)三正丁基氢化锡、53.71mg(0.33mmol)α，α’-偶氮异丁腈和1.0g(2.18mmol)3-[苯并噻唑-2-基(咪唑-1-硫代羟酰氧基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯相继溶于10ml苯中。搅拌2分钟后，用真空使混合物脱气2分钟。重复此操作。然后将反应混合物回流搅拌45分钟。经常规检测，得到0.58g 3-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯；HPLC/MS(M+H)+=333，为一油状物。
将0.58g(1.75mmol)3-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于5.0ml氯化氢/二噁烷(4N)，室温搅拌1小时。真空除去溶剂，残渣溶于50ml水。水相用氢氧化钠（1N）调节至pH＝9，用2x25ml乙酸乙酯萃取。经常规检测，得到0.41g 2-哌啶-3-基甲基苯并噻唑；HPLC/MS(M+H)+=233，为一油状物。
实施例5：3-噻吩-3-基甲基哌啶的合成
Figure BDA00002148052800481
在氮气氛围下，于5℃将溶于5ml四氢呋喃的5.0g(30.67mmol)3-溴噻吩缓慢滴加到24.77ml(32.2mmol)异丙基氯化镁/氯化锂复合物（1.3M四氢呋喃溶液）中。混合物于5℃搅拌0.5小时后，缓慢滴加6.54g(30.67mmol)3-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯。移去冰浴后，将反应混合物再搅拌1小时。经常规检测，得到10.3g 3-(羟基噻吩-3-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；HPLC/MS(M+H-tBuO)+=244，为一油状物（非对映异构体）。
将1.0g(3.36mmol)3-(羟基噻吩-3-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯非对映异构体混合物与15ml三氟乙酸于0°C搅拌15分钟后，滴加0.80ml(5.04mmol)三乙基硅。移去冰浴，将混合物室温搅拌18小时。经常规检测，得到0.41g 3-噻吩-3-基甲基哌啶；HPLC/MS(M+H)+=182，为一油状物。
实施例6：2-氯-7-吗啉-4-基-4-(3-噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-喹唑啉的合成
Figure BDA00002148052800482
将213mg(0.83mmol)二盐酸3-噻唑-2-基甲基哌啶悬浮于10ml四氢呋喃中，加入0.3ml(2.1mmol)三乙胺，混合物搅拌5分钟，然后加入280mg(0.7mmol)2，4-二氯-7-吗啉-4-基喹唑啉，将混合物于60°C加热2.5小时。经常规检测，得到87mg 2-氯-7-吗啉-4-基-4-(3-噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-喹唑啉(No.36)。
实施例7：7-吗啉-4-基-4-((S)-3-苯基哌啶-1-基)-喹唑啉的合成
Figure BDA00002148052800491
将155mg(0.96mmol)(R)-3-苯基哌啶溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌3天。经常规检测，得到130mg 7-吗啉-4-基-4-((S)-3-苯基哌啶-1-基)-喹唑啉(No.5)。
实施例8：2-氯-7-吗啉-4-基-4-哌啶-1-基喹唑啉、7-吗啉-4-基-4-哌啶-1-基喹唑啉-2-基胺和7-吗啉-4-基-4-哌啶-1-基喹唑啉-2-甲腈的合成
Figure BDA00002148052800492
将1.59g(5.0mmol)2,4-二氯-7-吗啉-4-基喹唑啉悬浮于50ml四氢呋喃，室温下加入哌啶在20ml四氢呋喃中的溶液1.24ml(12.50mmol)，混合物搅拌3小时。经常规检测，得到1.33g 2-氯-7-吗啉-4-基-4-哌啶-1-基喹唑啉(No.2)。
将0.166g(0.50mmol)2,4-二氯-7-吗啉-4-基喹唑啉和1.0ml氨水溶液(32％)置于2.0ml二噁烷中，130°C(80watts)微波加热150分钟。经常规检测，得到7-吗啉-4-基-4-哌啶-1-基喹唑啉-2-基胺(No.57)。
将0.20g(0.60mmol)2-氯-7-吗啉-4-基-4-哌啶-1-基喹唑啉和0.067g(0.60mmol)1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷溶于3.0ml二甲亚砜中。1.0小时后加入0.03g(0.60mmol)氰化钠，将反应混合物于80°C搅拌24小时。经常规检测，得到0.17g 7-吗啉-4-基-4-哌啶-1-基喹唑啉-2-甲腈(No.58)。
下面的表2显示类似地制备的其它化合物。
表2：式(I)，(IA)，(IB)和(IC)所示化合物
Figure BDA00002148052800511
Figure BDA00002148052800531
Figure BDA00002148052800541
Figure BDA00002148052800551
Figure BDA00002148052800561
Figure BDA00002148052800581
Figure BDA00002148052800611
Figure BDA00002148052800631
Figure BDA00002148052800641
此外，同样可制备如下化合物。
Figure BDA00002148052800651
Figure BDA00002148052800661
Figure BDA00002148052800671
Figure BDA00002148052800681
Figure BDA00002148052800691
实施例9：DNA-PK/生物化学试验
在包被链霉亲和素的384孔微滴板
Figure BDA00002148052800692
中进行激酶试验。为此目的，在包被后的孔中加入1.5μg DNA-PK/蛋白复合物和100ng生物素化底物，例如PESQEAFADLWKK生物素-NH2(“生物素-DNA-PK肽”)，总体积36.5μl(34.25mM HEPES/KOH、7.85mM Tris-HCl、68.5mM KCl、5μMATP、6.85mM MgCl2、0.5mM EDTA、0.14mM EGTA、0.69mM DTT、pH 7.4)，与500ng小牛胸腺DNA、0.1μCi的33P-ATP和1.8％DMSO，在有或无测试化合物的情况下，室温培育90分钟。每孔加入50μl的200mM EDTA终止反应。室温再培育30分钟后去除液体。每孔用0.9％氯化钠液100μl洗涤3次。用10μM专利的激酶抑制剂测定非特异性反应（空白值）。用TopCount进行放射活性检测。以RS1计算IC50值。
文献：Kashishian等.(2003)Molecular Cancer Therapeutics 1257。
实施例10：药物组合物
实施例A：注射小瓶
用2N盐酸将溶于3升双蒸水的100g本发明活性化合物和5g磷酸氢二钠溶液调节pH至6.8，过滤除菌后移入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并密封。每个注射小瓶含5mg本发明活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g本发明活性化合物与100g大豆磷脂和1400g可可脂的混合物融化后倒入栓剂模具中让其冷却。每个栓剂含20mg本发明活性化合物。
实施例C：溶液剂
用940ml双蒸水制备含1g本发明活性化合物、9.38g NaH2PO4*2H2O、28.48g Na2HPO4*12H2O和0.1g氯化苯甲烃铵（洁尔灭）的溶液。调节该溶液的pH至6.8,总量调整为1升，辐射灭菌。该溶液可用作滴眼液剂。
实施例D：软膏
在无菌条件下将500mg本发明活性化合物与99.5g凡士林混和制成。
实施例E：片剂
以常规方法将1kg本发明活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，每片含10mg本发明活性化合物。
实施例F：糖衣丸
用实施E类似的方法压片，然后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和着色剂包衣形成包衣糖衣丸。
实施例G：胶囊剂
以常规方法将2kg本发明活性化合物装入各硬明胶胶囊中，每个胶囊含20mg本发明活性化合物。
实施例H：安瓿剂
将60升含1kg本发明活性化合物的双蒸水溶液过滤除菌后，移入各安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并密封。每个安瓿含10mg本发明活性化合物。
实施例1：吸入喷雾剂
取14g本发明活性化合物溶于10升等渗NaCI溶液中，将该溶液移入市售带泵标准喷雾容器中。该溶液可喷雾到口腔或鼻腔中，一次喷射(大约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。

Claims (17)

1.式(I)所示化合物
Figure FDA00002148052700011
其中
R1表示H,Hal,CN,A,OY，NYY或-NH-C(NYY)＝NY，
R2表示H，Cyc，Ar，Het1或Het2，
R3表示Y，OH或OA，
R4表示H或Hal，
Y表示H，A或Alk-OA，
W1，W2各自独立地表示CHR3或NH，
W1-W2连在一起表示CH=CH，
L表示单键，CYR3-，-CO-，-CO-NY，，-NY-CO-，-NY-CO-NY-，-NY-SO2-，-C(=NR3)-，-C(=N-CN)-，-Alk-，-Alk-NY-，Alk-CO-，-Alk-CO-NY-，-AlkO-，-Alk-OAlk-，-Alk-C(Y)(OY)-，-C(Y)(CN)-，-C(Y)(Het1)-，-C(R3)(Het1)-，-C(Y)(Het1)-NY-，-C(Y)(Het2)-，-C(Y)(OY)-，-(C(Y)(OCOOY)-，-C(Y)(NYY)-，-C(Y)(NY-COY)-，-C(Y)(NY-CO-NYY)-，-C(Y)(OAlk-CN)-，-C(Y)(OAlk-Het2)-，-C(Y)(OAlk-NYY)-，-C(Y)(OAlk-CO-NYY)-，-C(Y)(OY)-Alk-，-C(Y)(OCO-NYY)-，-C(Y)(OCO-NY-Alk-COOY)-或-C(Y)(OY)-Het1-Alk-OCO-NY-，
A表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可互相独立地被Hal取代，
Alk表示具有1-6个碳原子的烯烃基，其中1-4个H原子可互相独立地被Hal和/或CN取代，
Cyc表示具有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个H原子可互相独立地被A、Hal和/或OY取代，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，各自是未取代的或被Y，OY，Hal，CN，COOY，-Alk-OY，NYY，-NY-COY，SiY3，Cyc和/或苯基一取代、二取代或三取代，
Het1表示具有2-9个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的单环或二环杂芳基，它可以是未取代的或被Y，OY，Hal，CN，COOY，-Alk-OY，NYY，-NY-COY，-Alk-Het2，-Alk-OCO-Het2，-Alk-OCO-NY-Het2，-NY-CO-Het2，-NY-CO-Alk-Het2，SiY3，Cyc和/或苯基一取代、二取代或三取代，其中当R1是NYY时吡啶基甲氧基被排除，
Het2表示具有2-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，它可以是未取代的或被R3和/或COY一取代，
Hal表示F，Cl，Br或I，和
n表示1、2、3或4，
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
W1表示CH2或NH，优选CH2，和/或
W2表示CH2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
L表示单键，-CYR3-，-CO-，-CO-NY-，-NY-CO-，-NY-SO2-，-Alk-或-Alk-OAlk-。
4.如权利要求1所述的化合物，具有如下部分结构式(IB)
Figure FDA00002148052700021
其中
W1表示CH或N，
R1表示H，Hal，CN，A，OA或NH2，
R2表示H，Ar，Het1或Het2，
R3表示A，Alk-OH，OH或OA，
Y表示H，A或Alk-OA，
L表示单键，-CYR3-，-CO-，-CO-NY-，-NY-CO-，-NY-SO2-，-Alk-或-Alk-OAlk-，
A表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可各自独立地被Hal取代，
Alk表示具有1-3个碳原子的烯基，其中1-2个H原子可被Hal取代，
Ar表示未取代的或被R3或Hal一取代或二取代的苯基，
Het1表示未取代的或被Y或Hal一取代或二取代的杂芳基，选自以下组：
Het2表示未取代的或被A一取代的杂环，选自以下组：
Figure FDA00002148052700032
Hal表示F，Cl或Br，和
N表示1，2或3，
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物，选自如下组：
Figure FDA00002148052700051
Figure FDA00002148052700061
Figure FDA00002148052700081
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的各种比例混合物。
6.权利要求1所述式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，包括如下步骤：
（a）式(II)化合物
Figure FDA00002148052700091
其中R1，R4，Y，A，Alk和Hal具有权利要求1中指明的含义，
与式(III)化合物
其中R2，R3，Y，W1，W2，L，A，Alk，Cyc，Ar，Het1，Het2，Hal和n具有权利要求1中指明的含义，进行反应，得到式(I)化合物
Figure FDA00002148052700093
其中R1，R2，R3，R4，Y，W1，W2，L，A，Alk，Cyc，Ar，Het1，Het2，Hal和n具有权利要求1中指明的含义，
并任选地
（b）将式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
7.式(II)中间体化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure FDA00002148052700101
其中
R1表示H，CN，A，OY，NYY或-NH-C(NYY)=NY，
R4表示H或Hal，
Y表示H，A或Alk-OA，
A表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可互相独立地被Hal取代，
Alk表示具有1-6个碳原子的烯烃基，其中1-4个H原子可互相独立地被Hal和/或CN取代，和
Hal表示F，Cl，Br或I。
8.权利要求7所述式(II)中间体化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
(a)将(IIC)化合物
Figure FDA00002148052700102
其中R4和Hal具有权利要求7中所指明的含义，
与化合物X-R1进行反应，
化合物X-R1中X表示选自第一主族的元素，R1，Y，A，Alk和Hal具有权利要求7中所指明的含义，
但是H2从X-R1中排除，
得到式(II)所示中间体化合物
Figure FDA00002148052700111
其中R1，R4，Y，A，Alk和Hal具有权利要求7中所指明的含义，
并且可任选地
（b）将(II)所示化合物转换为它们的一种盐。
9.式(IID-1)和/或式(IID)所示中间体化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
（a）将式(IIE)所示化合物
Figure FDA00002148052700112
其中
R4表示H或Hal，
R5表示吗啉基或Hal，和
Hal表示F，Cl，Br或I，
与乙酸甲脒在乙醇中反应，得到式(IID-1)所示中间体化合物
Figure FDA00002148052700113
其中
R4表示H或Hal，
R5表示吗啉基或Hal，和
Hal表示F，Cl，Br或I，
如果R5是Hal，
（b）将式(IID-1)所示中间体化合物与吗啉反应，得到(IID)所示中间体化
合物
其中
R4表示H或Hal，和
Hal表示F，Cl，Br或I，
并任选地
（b’）将(IID)所示化合物的碱或酸转换为它们的一种盐，
（b”）在有机胺中将(IID)所示中间体化合物与卤化剂反应，得到部分结构式(IIB)所示中间体化合物
Figure FDA00002148052700122
其中
R4表示H或Hal，和
Hal表示F，Cl，Br或I，
和/或
(b”’)将式(IIB)所示中间体化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
10.式(IIG)所示中间体化合物
Figure FDA00002148052700123
和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体。
11.部分结构式(IIIB)所示中间体化合物，和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物
Figure FDA00002148052700131
其中
Het1表示选自如下组的未取代的杂芳基：
Figure FDA00002148052700132
R3表示H，OH或OA，
A表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可互相独立地被Hal取代，
Hal表示F，Cl，Br或I。
12.权利要求11所述部分结构式(IIIB)所示中间体化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体的制备方法，包括如下步骤：
（a）将化合物R4-Het1，其中R4表示H或Hal，Het1和Hal具有权利要求11中指明的含义，与式(IIIF)化合物反应
Figure FDA00002148052700141
其中PG表示保护基，得到式(IIIG)化合物
Figure FDA00002148052700142
其中PG表示保护基，Het1，R3，A和Hal具有权利要求11中指明的含义，和
（b）在酸性反应条件下裂解去除保护基，并可任选地去除R3基团，得到式(IIIB)所示中间体化合物
Figure FDA00002148052700143
其中，Het1，R3，A和Hal具有权利要求11中指明的含义，
并可任选地
(c)将式(IIIB)所示化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
13.权利要求1-5之一所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，在抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶上的应用，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶较佳为PIKK，特佳为DNA-PK。
14.至少一个权利要求1-5之一所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，在使癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射敏感化上的应用，但这种敏感化不是发生在人体内的。
15.一种药物，包含至少一个权利要求1-5之一所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物。
16.药物组合物，包含有效量的作为活性化合物的至少一个权利要求1-5之一所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，及药学上可接受的辅助剂，联合至少一种抗癌剂。
17.权利要求1-5之一所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们的各种比例混合物，与放疗和/或至少一种抗癌剂联合，用于预防、治疗癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管生成紊乱疾病和/或控制其进程。
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