CN1492860A

CN1492860A - 喹唑啉衍生物

Info

Publication number: CN1492860A
Application number: CNA028052609A
Authority: CN
Inventors: ��Ұ��; 北野靖典; 河原英治; 铃木毅; 阿部大辅; 中條雅弘; 上田直子
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2004-04-28
Anticipated expiration: 2022-02-21
Also published as: EP1369418A4; JP4285996B2; TWI309647B; US20040116422A1; US7294629B2; WO2002066445A1; CA2442742A1; US20070265260A1; KR20030086269A; JPWO2002066445A1; CN1264824C; KR100861486B1; EP1369418B1; EP1369418A1; ATE475652T1; DE60237145D1

Abstract

通式(I)所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，具有优良的酪氨酸特异性的蛋白激酶抑制活性，作为药物，特别是作为各种癌症、基于动脉硬化的疾病或干癣的治疗/预防药是有效的。

Description

喹唑啉衍生物

技术领域

本发明涉及一种新型的喹唑啉衍生物。更具体地说，本发明涉及具有酪氨酸特异性蛋白激酶(以下称为酪氨酸激酶)抑制活性的喹唑啉衍生物。

另外，本发明涉及含有该喹唑啉衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物、含有该喹唑啉衍生物的酪氨酸激酶抑制剂、以及抗癌剂、对基于动脉硬化的疾病及干癣等酪氨酸激酶活性亢进引起的疾病的治疗和/或预防药。

背景技术

在癌症的化学治疗中，多使用抑制DNA合成或直接抑制细胞分裂的药物。但是，目前这些药物都是作为细胞毒性发挥作用，虽然对急速分裂的癌细胞有效，但是在多数情况下，由于其细胞毒性不限于癌细胞，因此对正常细胞也显示强的毒性，其结果，在利用这种药物的化学疗法中存在产生副作用的问题。作为以所述以外的机理作用的另外途径，已知有提高对癌细胞的增殖抑制的选择性方法。

酪氨酸激酶，是将蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化的酶，已知在细胞分化、增殖或细胞内信息传导系统发挥着重要并且中心的作用。同时考虑到，若酪氨酸激酶活性的控制受到了破坏，则会引起细胞分化、增殖或细胞内信息传递机构的异常，直接涉及到很多疾病的发病。例如除动脉硬化[Am.J.Physiol.，1991，260(4-part 1)，C721-C730；Biochem.Biophys.Commun.，1993，192(3)，1319-1326.等]、干癣[JInvest.Deruatol.，1990，75，75-95]之外，还发现与正常细胞相比，在肿瘤细胞内酪氨酸激酶活性异常[Cell，1987，50，823]。现在已经明确其中HER2(也称为ErbB2或Neu)、EGF受体等的增殖因子受体酪氨酸激酶(以下称为受体酪氨酸激酶)与癌的形成有很大关系，也发现了在人癌中受体酪氨酸激酶活性亢进[Cancer Res.，1991，51，4430-4435；Cancer Res.，1992，52，3636-3641；Cancer Chemother.Pharmacol.，1993，32，1-19.等]。另外，报道发现这些受体酪氨酸激酶在脑、肺、胃、肠、胰藏、头颈部、食道、膀胱、肾、前列腺、卵巢、乳、子宫、甲状腺等很多的肿瘤中过剩[Med.Bull.，1991，47，87；Expert.Opin.Invest.Drugs，1994，3(6)，577-595；特开平5-208911]。另外，即使在与癌的转移有很大关系的血管增生中也显示与EGF受体有关[J.Biol.Chem.，1995，912，895-898；Cancer Res.，1995，55，3772-3776]。因此认为抑制酪氨酸激酶的药物，不仅作为所述疾病的预防或治疗药，而且具有新的作用机制，作为适用于多种癌症并且副作用小的抗癌剂也是有效的。目前，各种酪氨酸激酶抑制剂的研究正在进行之中，虽然在特开平6-73025号公报、特开平5-208911号公报、日本特许第2994165号公报、特表平12-508657号公报或Diane H.Boschelli的最近的论文[Drugs of the Future 1999 24(5)，515-537；]已经公开，但是仍然没有达到实用的程度。

EGF受体、HER2、ErbB3以及ErbB4的四种受体都属于ErbB家族，发现这些受体之间形成异种复合体并在细胞内信息传递中相互作用[J.Clin.Oncol.2001 19(18s)，32s-40s]。例如，已知由于EGF受体和HER2的共同出现，使只基于EGF受体的癌化进一步加速[Cell 1987 58，287-292]。另外，有报道在乳腺癌、口腔癌、肺癌等中，一旦共同出现EGF受体和HER2，则导致愈后不良[Clin.Cancer Res.1999 5，4164-4174]。另外，也有报道在乳腺癌中，EGF受体和HER2的共同出现与内分泌疗法对抗性相关[J.SteroidBiochem.1989 34，123-131]。

发明内容

本发明目的在于提供抑制EGF受体酪氨酸激酶的药物以及抑制EGF受体酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶双方的药物。EGF受体和HER2的双抑制剂，与只作用单独激酶的药物相比，不仅具有适应症广泛的优点，而且还具有通过双抑制的协同作用发挥更强治疗效果的优点。

本发明的化合物具有持续的酶抑制作用，与以往报道的可逆性抑制剂相比，能够获得优良的治疗效果。

本发明人等为了解决所述课题，进行了锐意的研究，结果发现特定结构的喹唑啉衍生物具有强的酪氨酸激酶抑制活性和癌细胞的增殖抑制作用，从而完成了本发明。

即本发明的要点是：

(1)通式(I)所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，

[式中：n表示0～3的整数，R¹表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-S(O)_fR¹³(式中：f表示0～2的整数，R¹³表示C₁～C₅烷基。)、-NR¹⁴R¹⁵(式中：R¹⁴和R¹⁵各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷酰基或C₁～C₅烷基磺酰基。)、C₂～C₅链烯基或C₂～C₅炔基，R²、R³中的其中一个表示R²⁷SO₂NH-(式中：R²⁷表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、(R²⁸SO₂)₂N-(式中：R²⁸表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、C₁～C₅烷氧基、MeCOCH₂CO-、MeSCH₂CH₂CO-、NCCH₂CO-、

(式中：X表示-C(O)-或SO₂-，R⁴、R⁵以及R⁶各自独立表示氢原子、卤原子或者可以被卤原子、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基取代的C₁～C₅烷基。)或

(式中：R⁷表示可以被卤原子、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基取代的C₁～C₅烷基。)，R²、R³中的剩余的一个表示

或

{式中：R⁸、R⁹各自独立a)表示氢原子、b)表示可以被羟基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基、c)R⁸和R⁹一起表示C＝O、或d)R⁸和R⁹一起形成环并表示可以通过介入-O-、-S-、-NR¹⁰(式中：R¹⁰表示氢原子或C₁～C₅烷基)的C₃～C₈环亚烷基，m表示0～3的整数，R¹1、R¹²各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基，Y表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶a)表示氢原子、b)表示可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，u和j表示0或1，v表示1～5的整数，R¹⁹表示氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，u和j同时表示0时，v表示2～5的整数。}、

{式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、-S(O)_g-(式中：g表示0～2的整数。)、羰基或-NR²⁰-(式中：R²⁰a)表示氢原子、b)表示C₁～C₅烷基磺酰基、c)表示C₁～C₅烷酰基、d)表示C₁～C₅烷氧基羰基或e)表示可以被氰基、羟基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基。)。}、或

{式中：r和t各自独立表示1～3的整数，k表示0或1，W表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、羧基、氰基、二(C₁～C₅烷基)氨基、吗啉代、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或CONR²¹R²²(式中：R²¹、R²²各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基。)。}。]。

(2)根据上述(1)所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如通式(I)所示，

[式中：n表示1或2的整数，R¹表示卤原子、氰基、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-S(O)_fR¹³(式中：f表示0～2的整数，R¹³表示C₁～C₅烷基。)、-NR¹⁴R¹⁵(式中：R¹⁴和R¹⁵各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷酰基或C₁～C₅烷基磺酰基。)、或C₂～C₅炔基，

R²、R³中的其中一个表示R²⁷SO₂NH-(式中：R²⁷表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、(R²⁸SO₂)₂N-(式中：R²⁸表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、C₁～C₅烷氧基、MeCOCH₂CO-、MeSCH₂CH₂CO-、NCCH₂CO-、

(式中：R⁷表示C₁～C₅烷基。)，R²、R³中的剩余的一个表示

或

{式中：R⁸、R⁹各自独立a)表示氢原子、b)表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，m表示0～3的整数，R¹¹、R¹²各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，Y表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶表示氢原子、或者可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，u和j表示0或1，v表示1～5的整数，R¹⁹表示氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，u和j同时表示0时，v表示2～5的整数。}、

{式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、羰基或NR²⁰-(式中：R²⁰表示氢原子、C₁～C₅烷基磺酰基、C₁～C₅烷酰基、C₁～C₅烷氧基羰基或可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基。)。}、或

{式中：r和t各自独立表示1～3的整数，k表示0或1，W表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、羧基、氰基、二(C₁～C₅烷基)氨基、吗啉代、或CONR²¹R²²(式中：R²¹、R²²各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基。)。}。]。

(3)根据上述(1)或(2)中所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如通式(I)所示，

[式中：n表示0～3的整数，R¹表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-S(O)_fR¹³(式中：f表示0～2的整数，R¹³表示C₁～C₅烷基。)、-NR¹⁴R¹⁵(式中：R¹⁴和R¹⁵各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷酰基或C₁～C₅烷基磺酰基。)、C₂～C₅链烯基或C₂～C₅炔基，R²表示

(式中：R⁷表示可以被卤原子、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基取代的C₁～C₅烷基。)，R³表示

或

{式中：R⁸、R⁹各自独立表示氢原子、可以被羟基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，或者R⁸和R⁹一起表示C＝O，或者R⁸和R⁹一起形成环并表示可以通过介入-O-、-S-、-NR¹⁰(式中：R¹⁰表示氢原子或C₁～C₅烷基)的C₃～C₈环亚烷基，m表示0～3的整数，R¹¹、R¹²各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基，Y表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶表示氢原子、或可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，u和j表示0或1，v表示1～5的整数，R¹⁹表示氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。}、

{式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、-S(O)_g-(式中：g表示0～2的整数。)、羰基或-NR²⁰-(式中：R²⁰表示氢原子、或者可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基。)。}、或

(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如下式(1a)所示。

(5)根据上述(4)所述的化合物，药学上可接受的盐是甲苯亚磺酸的盐。

(6)下式(1a)所示化合物的甲苯亚磺酸盐的结晶。

(7)根据上述(6)所述的结晶，在粉末X线衍射图形中具有以下所示的特征吸收峰(2θ)中的任意一个、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个或所有峰，

特征吸收峰(2θ、±0.20)

3.3⁰、6.6⁰、7.5⁰、9.4⁰、13.9⁰、17.4⁰、19.1⁰

(8)根据上述(4)所述的化合物，水合物是1/2水合物。

(9)下式(1a)所示化合物的1/2水合物的结晶。

(10)根据上述(9)所述的结晶，在粉末X线衍射图形中具有以下所示的特征吸收峰(2θ)中的任意一个、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个或所有峰，

特征吸收峰(2θ、±0.2⁰)

7.1⁰、10.6⁰、11.9⁰、12.2⁰、13.8⁰、17.3⁰、18.4⁰

(11)一种药物组合物，含有上述(1)～(10)中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

(12)一种酪氨酸特异性蛋白激酶抑制剂，以上述(1)～(10)中任一项所述的化合物为有效成分。

(13)根据上述(12)所述的抑制剂，其中，酪氨酸特异性蛋白激酶是EGF受体酪氨酸特异性蛋白激酶。

(14)根据上述(12)或(13)所述的抑制剂，酪氨酸特异性蛋白激酶是EGF受体酪氨酸特异性蛋白激酶和HER2酪氨酸特异性蛋白激酶。

(15)一种由于酪氨酸特异性蛋白激酶的活性亢进引起的疾病的治疗和/或预防药，以上述(1)～(10)中任一项所述的化合物为有效成分。

(16)根据上述(15)所述的治疗和/或预防药，用于抗癌剂、治疗和/或预防基于动脉硬化的疾病和干癣。

另外，在以下本发明中将这些简单称为“酪氨酸激酶抑制剂”。

以下对本发明进行详细说明。

本发明的化合物是上述通式(I)所示的喹唑啉衍生物。

作为在所述通式(I)的各取代基中定义的卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，作为C₁～C₅烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等，作为C₁～C₅烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基等，作为C₂～C₅链烯基，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-甲基丙烯-1-基炔基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基等，作为C₂～C₅炔基，可以举出乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基等，作为C₁～C₅烷酰基，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊酰基、戊酰基等。

本发明的喹唑啉衍生物，通过公知的方法依据相应的酸或碱转变为盐。

作为盐例如可以举出盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐等的无机酸盐；或蚁酸盐、醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、安息香酸盐、苯二甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等的有机酸盐。另外，还可以举出钠盐、钾盐等的碱金属盐；镁盐、钙盐等的碱土类金属的盐；或铵盐、药理学上可接受的有机胺盐(四甲基胺、三乙胺、苄胺、苯乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟乙基胺)、赖氨酸、精氨酸等)的盐。

本发明的喹唑啉衍生物，可以取各种立体结构。例如将手性碳作为中心考虑时，其绝对配置可以是(S)体，也可以是(R)体，或消旋体。纯粹形式的光学异构体或非对映异构体、这些异构体的任意混合物、或消旋体等均包括在本发明的范围之内。

另外，式(I)所示的喹唑啉衍生物，例如可以是水合物那样的溶剂化或非溶剂化的形式存在，本发明包括具有抗癌活性的所有这种溶剂化形式。

以下，在表1～9中示出了本发明化合物的优选的具体例子。表中Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基。

表1

Y¹ Y¹ Y¹

表2

Y¹ Y¹ Y¹

表3

Y² Y²

Y² Y² Y²

表5

Y² Y²

表6

R² R² R²

表7

R² R² R²

表8

X¹ X¹ X¹

表9

Ar Ar Ar

在所述通式(I)所示的化合物中，R²、R³中其中一个含有酰胺键的化合物，例如可以通过以下路线制备(Schemel)。

[式中：R³¹表示

或

(式中各符号与所述意义相同。)，另外，R³¹结合在喹唑啉环的6位或7位中的任何一方，-NH₂和-NO₂结合在剩余的一方，其余的符号与所述意义相同。]

例如可以由化合物(I’)通过在四氢呋喃(以下称为THF。)、乙醚等醚类溶剂；甲苯、庚烷等烃类溶剂；二甲基甲酰胺(以下称为DMF。)、二甲基亚砜(以下称为DMSO。)、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0～10等量的三乙胺、二乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺)吡啶(以下称为DMAP。)等含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠等的无机碱的存在下，或在不存在的情况下，以-20℃～200℃温度使对应的磺酰氯、磺酸酐、酰氯或酸酐反应5分钟～48小时的方法，或者通过使对应的磺酸或羧酸和例如二环己基碳化二亚胺等的碳化二亚胺类；羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮等的活化剂共存的缩合反应制备化合物(I)。另外，可以由2-卤乙基磺酰卤化物和化合物(I’)通过在过剩的三乙胺等的碱存在下或者用碱处理制备乙烯磺酰胺体，另外也可以由化合物(I’)和乙酰基乙烯酮通过在甲苯、乙腈等溶剂中反应而制备乙酰基乙酰胺体。

化合物(I’)可以由对应的硝基化合物(I”)在THF、乙醚等醚类溶剂；甲苯、庚烷等的烃类溶剂、DMF、乙腈等的非质子性极性溶剂中；甲醇、乙醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0.1～10等量的盐酸、硫酸等的无机酸；醋酸等的有机酸的存在下或者不存在的情况下，用1～50等量的还原铁、锌末或氯化锡等以+20℃～+200℃的温度反应5分钟～48小时而制备，也可以在0.1～10等量的FeCl₃等的铁盐存在下通过使肼反应5分钟～48小时的方法，或者通过基于LiAlH₄、NaBH₄、NaAlH₂(OCH₂CH₂OMe)₂等的金属配位化合物、NaH等的金属氢化物的还原方法而制备。

另外，所述通式(I’)、(I”)、(I)的化合物，可以通过如下方法制备。

(Scheme 2)

[式中：P’表示氨基、硝基、烷氧基、或磺酰胺、丙烯酰胺等的酰胺基，Q表示卤原子、三氟甲磺酰基(OTf)等的消除基，P’和Q结合在喹唑啉环的6位或7位上；M表示氢原子、Li、MgBr、SnR₃、B(OR)₂；M’表示Li、MgBr、SnR₃、AlR₂、B(OR)₂、ZrCp₂Cl(式中：R表示氢原子或低级烷基，Cp表示环戊二烯基)等的金属原子或原子(团)或Br、I等的卤原子；其它的如同前述定义]。

例如可以由化合物(II’)和化合物(III)或化合物(III’)通过在THF、乙醚等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；DMF、二甲基亚砜、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0～10等量的三乙胺、二乙胺、吡啶等含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯等的无机碱、0.001～0.5等量的Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂、(PPh₃)₂等的钯的配位化合物、0.001～0.5等量的CuI等的铜化合物的存在下，以+20℃～+200℃温度使反应5分钟～48小时制备化合物(I’)、(II’)或(I)。此时，化合物(III)(M＝H)可以使用在THF、乙醚等的醚类溶剂、苯、甲苯等的烃类溶剂中，例如可以使丁基锂等烷基锂、溴化乙基镁等的格利雅试剂作用而调配的乙炔化物(III)[M＝Li、MgX(X表示卤原子)]，另外，在其中也可以使用例如可以使和氯化三烷基锡化合物、氯化锌或三烷氧基硼化合物作用而调配的(III)[M＝SnR₃、ZnCl、B(OR’)₂](式中：R表示低级烷基、R’表示氢原子或低级烷基)。另外，在(III’)(M’＝Br、I)的情况下，可以使该化合物(III’)(M’＝Br、I)和(II’)例如在THF、乙醚等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；DMF、DMSO、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0～10等量的三乙胺、二乙胺、吡啶等含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯等的无机碱、0.001～0.5等量的Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂、(PPh₃)₂或Pd/C等的钯的配位化合物的存在下，通过使0.5～5等量的六甲基二锡、双(频那醇盐)二甲硼烷共存制备所述通式(I’)、(I”)或(I)所示的化合物。另外，可以使(III’)(M’＝Br、I)例如在THF、乙醚等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂，利用正丁基锂、叔丁基锂等进行锂化，形成(III’)(M’＝Li)后，与0.001～0.5等量的Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂、(PPh₃)₂等的钯的配位化合物一起，使与(II’)反应而制备。

由化合物(II’)(P’＝NO₄)转换为化合物(II’)(P’＝NH₂)的方法，可以使用由上述化合物(I”)还原为(I’)的方法，由化合物(II’)(P’＝NH₂)转换为(II’) (P’表示磺酰胺、丙烯酰胺等的酰胺基)可以使用由上述化合物(I’)缩合为(I)的缩合反应。

另外，所述通式(I)所示的化合物中，R²、R³中其中一个以烷氧基表示的化合物也可以通过(II’)(P’表示C₁～C₅烷氧基)和化合物(III)或化合物(III’)之间的反应制备(Scheme 2)。

另外，所述通式(I’)或(I”)所示的化合物中，R³以

(式中：Y、R⁸、R⁹、R¹¹、R¹²以及m与所述定义相同)表示的化合物，可以由所述通式(I’)或(I”)所示的化合物中R³以

(式中：Y、R⁸、R⁹、R¹¹、R¹²以及m与所述定义相同)表示的化合物，例如在THF、乙醚等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷等卤代烃、DMF、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，通过基于将0.0001～0.5等量的Pd/BaSO₄、PtO₂、Pd/C等作为催化剂的催化加氢还原的方法或例如利用0.1～5等量的LiAlH₄、(i-Bu)₂AlH、二甲硼烷的氢金属化反应，接着进行水解的方法而制备。

以下叙述化合物(III)和(III’)的制备方法。

化合物(III)，例如可以由对应的炔系化合物(III)(M＝H)在THF、乙醚等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；DMF、乙腈等非质子性极性溶剂中或它们的混合溶剂中或在无溶剂的条件下，以-30℃～+150℃的温度，通过例如利用LiAlH₄、(i-Bu)₂AlH、R₃SnH、Cp₂Zr(H)Cl、Cp₂TiCl₂-RMgX(Cp表示环戊二烯基，R表示低级烷基，X表示卤原子)的氢金属化反应而制备。另外，也可以通过例如利用碘、N-碘化琥珀酰亚胺、N-溴化琥珀酰亚胺等的卤化剂对它们进行补充而转换为化合物(III’)(M’＝Br、I)。

(Scheme 3)

[式中：R²³表示

(式中：各符号与上述意义相同。)，X¹、X²同时或一方表示溴原子或氯原子]。

化合物(III)(M＝H)例如可以通过Scheme 3所示的方法进行制备。即，可以在将对应的醇氧化而制备的醛中，通过在二氯甲烷、四氯化碳等适当的溶剂中，例如各自0.1～10等量的四溴化碳以及三苯基膦，在-20℃～+50℃的温度下使反应5分钟～48小时反应的方法或者在THF、乙醚等溶剂或它们的混合溶剂中，例如在-10℃～+100℃的温度使(EtO)₂P(O)CCl₃和正丁基锂等有机锂化合物反应5分钟～48小时的方法而制备卤代链烯，进而例如在THF、乙醚等溶剂或它们的混合溶剂中，用正丁基锂等的有机锂化合物在-100℃～+100℃的温度下对其处理5分钟～48小时后，通过水解的方法制备化合物(III)。也可以根据需要保护化合物中的官能团而进行该转换。

(Scheme 4)

[式中：R²⁴表示氢原子或三烷基甲硅烷基，M₁表示Li、MgBr或CeCl₂等的金属原子(团)，R²⁷表示氢原子、C₁～C₅烷基或C₁～C₅烷酰基，R²⁵、R²⁶或各自表示R¹⁶-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中各符号与所述意义相同)，或和一起形成环，

(式中各符号与所述意义相同)或

(式中各符号与所述意义相同。)。]

另外，尤其在制备化合物(III)(m＝0，M＝H，Y如上所定义，但是除去Y＝H的情况)时(Scheme 4)，可以在对应的酮或醛中，通过在THF、乙醚、甲苯等适当的溶剂中，使乙炔基镁卤化物、三甲基甲硅烷基乙炔化锂或可以使它们与例如CeCl₃反应而调配的乙炔基锂化合物等的乙炔化剂在-100℃～+100℃的温度反应5分钟～48小时而制备醇化体(III)(m＝0，M＝H，Y＝OH)。可以由醇化体在二氯甲烷、甲苯、乙腈等的适当溶剂中，在吡啶或者三乙胺等的碱存在下或者这些碱兼作溶剂用，使用醋酸酐等的酸酐、乙酰氯等的酰氯等的酰化剂或烷基卤化物、烷基甲磺酸盐等的烷基化剂，通过在0℃～150℃的温度下反应5分钟～48小时而制备酰化体或醚化体(III)(m＝0，M＝H，Y＝C₁～C₅烷氧基、或者C₁～C₅烷酰基)。这里，也可以使用在酮中使乙炔化剂反应后，不单独分离醇化体，而是利用酸酐、酰氯等的酰化剂或者烷基化剂直接捕捉系统中产生的醇化物的方法。另外，可以由醇化体通过在乙腈、甲苯、THF等的适当溶剂中，以-30℃～120℃的温度在0.0001～0.5等量的适当路易斯酸、例如Sc(OTf)₃、BF₃·OEt₂的存在下，使酸酐、酰氯反应的方法而制备酰化体。在使用三甲基乙炔锂时，可以根据需要在酰化工序或醚化工序前或者之后进行基于常法的脱三甲基甲硅烷基化处理。

可以由酰化体例如在THF、二氯甲烷、甲苯、乙腈等的适当溶剂中，在0.001等量～0.5等量的CuCl，CuI或铜粉等铜化物的存在下，通过使对应的胺在0℃～+100℃的温度下反应5分钟～48小时而制备(III)[m＝0，M＝H，Y＝NR²⁵R²⁶(式中R²⁵、R²⁶同所述定义)]。相对于可以通过这种方法制备的(III)[m＝0，M＝H，Y＝NHR¹⁶(式中R¹⁶同所述定义)]，可以通过在THF、乙醚等的醚类溶剂；甲苯、庚烷等的烃类溶剂；DMF、二甲基亚砜、乙腈等的非质子性极性溶剂中；甲醇、数丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合物溶剂中，在0～10等量的三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP等的含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠等的无机碱的存在下，或者不存在的情况下，使对应的羧酸酰氯或酸酐在-20℃～+200℃反应5分钟～48小时的方法，或者通过基于使对应的羧酸和例如二环己基碳化二亚胺等的碳化二亚胺类、羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮等的缩合剂共存的缩合反应而制备(III)[m＝0，M＝H，Y＝N(R¹⁶)-(CO)(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶～R¹⁹、j和v与如所述定义]。

在制备化合物(III) (m＝1～3，M＝H，Y＝NR²⁵R²⁶，R²⁵、R²⁶同所述定义，但除去Y＝H的情况)时，可以由对应的化合物(III)中Y表示氯、溴等的卤原子或以甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐等的消除基表示的化合物，例如在乙腈、THF、DMF等的适当溶剂中，在碳酸钠、二异丙基乙胺、氢化钠等的碱存在下或者不存在的情况下，于-20℃～+150℃的℃下使对应的0.5～100等量的胺反应5分钟～72小时而制备(III)[m＝1～3，M＝H，Y＝NR²⁵R²⁶(式中：NR²⁵、R²⁶同所述定义)]。另外，相对于通过该方法制备的(III)[m＝1～3，M＝H，Y＝NHR¹⁶(式中R¹⁶同所述定义)]，可以通过与上述(III)[m＝0，M＝H，Y＝NHR¹⁶(式中R¹⁶同所述定义)]的情况下所用的相同的缩合反应而制备化合物(III)[m＝1～3，M＝H，Y＝N(R¹⁶)-(CO)(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶～R¹⁹、j和v与如所述定义]。

本发明的喹唑啉衍生物，可以用作相对于酪氨酸激酶活性亢进引起的疾病的治疗和/或预防药，即，抗癌剂、相对于基于动脉硬化作用的疾病(例如缺血性心脏病或急性冠状动脉症候群等)或干癣的治疗和/或预防药。

在将所述通式(I)所示的本发明的化合物用作所述目的时，通常是以全身或局部的口服或者非口服的形式给药。给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而不同。通常成年人每人一次1mg～5g的范围，一日一次～数次口服，或者成年人每人一次1mg～5g的范围，一日一次～数次非口服给药，或者一日1～24小时内连续静脉给药。当然，如前述，由于给药量因各种条件而变化，因此有比上述给药量还少的量就足够的情况，也有必须超过上述范围的情况。

在服用本发明的化合物时，可以作为用于口服给药的固体组合物、液体组合物以及其它组合物、用于非口服给药的注射剂、外用剂、贴剂、栓剂等使用。化合物可以单独服用，也可以作为含有药学上可接受的赋形剂的药学上可接受的组合物的一部分服用。也可以同时或依次服用所述通式(I)所示的化合物中的一种以上。

在用于口服的固体组合物中，包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。在胶囊剂中包括硬胶囊和软胶囊。在这种固体组合物中，一种或两种以上的活性物质至少与一种惰性稀释剂、例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微结晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁混合。组合物根据常法可以含有惰性稀释剂以外的添加物，例如滑石粉、硬脂酸镁、固形聚乙二醇、月桂基硫酸钠类的润滑剂；纤维素甘油酸钙类的崩解剂；乳糖类的稳定剂；谷氨酸或天冬氨酸类的溶解辅助剂。片剂或者丸剂，根据需要可以用白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的具有胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣衣，另外也可以进行两层以上的包衣。另外，也可以包含如明胶类的可以吸收物质的胶囊。

用于口服的液体组合物，含有药学上可接受的溶液剂、乳浊剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，还可以含有通常所用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；溶解剂以及乳化剂，例如乙二醇，异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、卞醇、安息香酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、棉籽油、Apios americana oil、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。除了这种惰性稀释剂以外，其组合物还可以含有润湿剂、悬浊剂类的辅助剂；甜味剂；风味剂；芳香剂；防腐剂。

悬浊液，除活性化合物外，还可以含有悬浊剂例如乙氧基异硬脂酰基醇、聚氧化乙烯山梨醇以及山梨聚糖酯、微结晶性纤维素、甲基羟化铝，皂土、琼脂以及西黄芪胶、或者它们的混合物等。

作为用于口服的其它组合物，含有一种或者两种以上的活性物质，包括根据公知的方法形成处方的喷雾剂。该组合物，除含有惰性稀释剂以外，还可以含有亚硫酸氢钠类的稳定剂和保持等渗透性的缓冲剂，例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸。喷雾剂的制备方法，已经公开在例如美国专利第2868691号和同第3095355号各号公报中。

作为本发明的用于非口服给药的注射用组合物，含有生理学上可接受的灭菌后水性或非水性的溶液剂、悬浊剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、悬浊剂，例如含有注射用蒸馏水以及生理盐水。作为非水性的溶液剂、悬浊剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、乙醇、聚山梨醇酯80等。这种组合物还可以进一步含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、溶解辅助剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)类的辅助剂。它们可以例如通过细菌保留过滤器的过滤、通过杀菌剂的配合或照射进行灭菌。另外，它们也可以在制备无菌的固体组合物后，例如在冷冻干燥品的使用前溶解在无菌水或无菌注射用溶剂中而使用。

作为用于非口服的其它组合物，含有一种或者两种以上的活性物质，包括通过常法而形成处方的外用液剂、软膏、涂敷剂、栓剂以及子宫托等。

附图说明

图1表示化合物1a·1/2H₂O A型结晶体的XRD图形。

图2表示化合物1a·2TsOH A型结晶体的XRD图形。

具体实施方式

以下列举实施例和合成例对本发明进行详细说明，但是只要是不脱离本发明宗旨，都包括在本发明范围之内。本发明不限于以下实施例。在这些中，只要没有特殊记载，各操作都按照以下方式进行。

1)反应操作在环境温度、即18～25℃，于惰性气体、例如氮气气氛下进行。

2)浓缩通过减压下旋转薄膜蒸发进行，干燥例如在无水硫酸钠上进行，通过过滤除去干燥剂。

3)精制中例如采用重结晶、在悬浊状态下进行搅拌的悬洗、升华、或者柱层析(基于快速层析法)。在柱层析中利用适当的展开剂例如氯仿-甲醇等实施。

4)所述通式(I)的目的化合物的结构通过氢(¹H或1H)核磁共振(NMR)法(300MHz或270MHz，若没有特殊记载则为300MHz)和/或质谱法来确认。¹HNMR若没有特殊指定，则在氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆、DMSO-d₅)或氘代氯仿(CDCl₃、CDCl₃)中测定，化学位移值是用以四甲基硅烷(TMS)为基准的δ值(δ.ppm)来表示，峰裂分用以下方式表示：s，单峰，d，双峰，t，三重峰，q，四重峰，m，多重峰，br，宽峰。

5)使用下列简称：正己烷(Hex或己烷)；Ac乙酰基；Ms甲磺酰基；Tf三氟甲磺酰基；EDC1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。

6)粉末X射线衍射图形，在以下条件下测定。

Diffractometer：PHILIPSPW1700

Target：Cu

Monochro.：Graphite

Tube Voltage：40kV

Tube Current：30mA

Divergence Slit：1°

Receiving Slit：0.2mm

Scatter Slit：1°

Range：3-40°2θ

<合成例11-(1，1-二甲基-2-丙基)-4-甲基哌嗪(4a)>

使醋酸1，1-二甲基-2-丙基酯(2-甲基-3-丁炔-2-基醋酸盐)(51.5g，408.2mmol)、氯化铜(I)(2.02g，20.4mmol)、三乙胺(56.6mL、408.2mmol)以及1-甲基哌嗪(54.3mL，489.9mmol)的THF(480mL)溶液在回流下反应2小时。浓缩反应液，在残渣中加入叔丁基甲基醚(200mL)，生成物用稀盐酸萃取。在冰冷下边搅拌萃取液边加入6N氢氧化钠水溶液直至水层显示碱性，用二氯甲烷萃取(500mL×1，150mL×3)。用14％氨水，接着用饱和食盐水清洗萃取液，然后干燥浓缩。通过升华精制生成的茶褐色固体(60℃/5～6Torr)，得到标题化合物的无色结晶(49.07g，72％)。

4a：¹H NMR(CDCl₃)δppm：1.40(s，6H)，2.28(s，1H)，2.28(s，3H)，2.49(brs，4H)，2.69(brs，4H)。

<合成例2 N⁴-(3-氯-4-氟代苯基)-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-4，6-喹唑啉二胺(2a)>

1)在亚硫酰氯(200mL)中加入7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮和7-氯-8-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的混合物(约3∶1，52.0g；Leonard等，J.Org.Chem.1975，40，356-363)以及DMF(0.7mL)，加热回流4小时。将反应液浓缩干燥，加入甲苯(150mL)进一步浓缩。将该操作重复2次后，在残渣中加入二氯甲烷(280mL)，室温下搅拌。在该悬浊液中滴下3-氯-4-氟苯胺(36.9g，253.6mmol)的异丙烷溶液(760mL)。进而加入二氯甲烷(300mL)，在20℃下搅拌20分钟。在冰冷下加入己烷(600mL)，在20℃下继续搅拌。滤取沉淀物，用己烷(200mL×2)清洗，减压下干燥。将所得固体加入甲醇(1L)-水(120mL)中，在冰冷下边搅拌边加入三乙胺(30mL)。在室温下搅拌1小时后，滤取沉淀物，用水(700mL×2)清洗。用乙腈(1.2L)对粗精制物(65g)进行加热悬洗，过滤得到目的化合物(7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟代苯基)胺(54.6g，67％)。

2)在(7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺(14.2g，40.1mmol)、1-(1，1-二甲基-2-丙基)-4-甲基哌嗪(4a)(10.0g，60.1mmol)、碘化铜(I)(380mg)以及四(三苯基膦)钯(1.39g)的DMF溶液(70mL)中，在50℃下通入氮气15分钟后，加入三乙胺(1.39mL，100.0mmol)，在油浴温度140℃下搅拌50分钟。放冷后浓缩反应液，加入碳酸氢钠水溶液(300mL)。生成物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，干燥，浓缩。残渣通过硅胶色谱柱层析(氯仿-甲醇；乙酸乙酯-甲醇)，得到目的硝基体的(3-氯-4-氟苯基)-{7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-6-硝基-4-喹唑啉基}胺(3a)(7.25g，37％)。

3a：¹HNMR(CDCl₃)δppm：1.54(s，6H)，2.28(s，3H)，2.53(s，4H)，2.82(s，4H)，7.21(t，J＝8.7Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.99(m，1H)，8.08(s，1H)，8.80(s，1H)，8.81(s，1H)。

使硝基体3a(3.69g，7.64mmol)、醋酸(5mL)和铁粉末(1.71g，30.6mmol)的乙醇(100mL)-水(50mL)悬浊液回流20分钟。在冰冷下向反应液中加入10％碳酸钠水溶液(90mL)，室温下搅拌1小时后，用C盐过滤。残渣用乙醇(150mL×30)清洗，将滤液浓缩后加入水(100mL)，滤取析出物，生成物用水清洗。减压干燥得到目的氨基体的N⁴-(3-氯-4-氟代苯基)-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-4，6-喹唑啉二胺(2a)(3.02g，87％)。

2a：¹HNMR(CDCl₃)δppm：1.55(s，6H)，2.30(s，3H)，2.53(brs，4H)，2.80(brs，4H)，4.53(brs，2H)，6.93(s，1H)，7.11(s，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.88(s，1H)，7.93(dd，J＝2.5，6.5Hz，1H)，8.58(s，1H)。

<合成例3(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺>

1)将2，5-二溴-1-硝基苯(4.32g，15.4mmol)的THF溶液(250mL)冷却至-105℃，缓缓滴下0.88M的苯基锂/THF溶液(19.8mL，17.4mmol)。30分钟后，缓缓滴下DMF(5.4mL，69.6mmol)，升温至-20℃。在反应液中加入稀硫酸水溶液(100mL)，浓缩后，生成物用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。干燥有机层，将浓缩后得到的茶色固体(5.66g)溶解在丙酮(50mL)中。冰冷下，缓缓向该溶液中加入Jones试剂及(20mL)，升温至室温。在反应液中加入异丙醇后，浓缩。加入2mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)，过滤，在滤液中加入浓盐酸调制为酸性。滤取析出物，用水清洗残渣，干燥得到4-溴-2-硝基安息香酸(1.95g，52％)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：7.80(brs，1H)，7.98(brs，1H)，8.25(brs，1H)，14.1(brs，1H)。

2)在4-溴-2-硝基安息香酸(1.80g，7.83mmol)中加入0.88N氢氧化钠水溶液(10mL)、三氯化铁(1.33mg)、异丙醇(0.7mL)，加热到75℃。边搅拌边缓缓加入肼(1.1mL)，在75℃反应2小时。过滤反应液，浓缩滤液。析出的固体用水清洗后得到4-溴邻氨基苯甲酸(1.73g，96％)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：6.62(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)。

3)在4-溴邻氨基苯甲酸(1.63g，7.55mmol)中加入醋酸甲脒(1.96g，18.9mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，加热回流7小时。加入醋酸甲脒(1.45g)后进一步回流6小时。加入稀的氨水(30mL)，搅拌一段时间后，滤取生成物，干燥得到目的化合物7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(1.67g，98％)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：7.69(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(brs，1H)。

在浓硫酸(3mL)和发烟硝酸(3mL)的混合溶液中加入7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(1.67g，7.42mmol)，在油浴温度95℃～100℃下加热1小时。将反应液注入水(50mL)中，滤取生成物。用水清洗后，减压干燥得到目的化合物7-溴-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮和7-溴-8-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的约5.6∶1的混合物(1.3g，65％)。

7-溴-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮

¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：8.15(s，1H)，8.27(s，1H)，8.61(s，1H)。

通过与合成例2-1)同样的方法将该混合物(1.26g)转换为(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺(1.38g，74％)。

(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(m，1H)，8.13(m，1H)，8.25(s，1H)，8.73(s，1H)，9.33(s，1H)，10.37(brs，1H)。

<合成例4(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺盐酸盐>

1)在2，5-二溴苯(80g，285mmol)的DMF(500mL)中加入氰化铜(I)(38g，427mmol)，在100℃下搅拌1.5小时。将该反应液调制室温后，加入甲苯(750mL)-水(1250mL)。然后，加入C盐(50g)进行充分搅拌，然后滤去不溶物。对滤液进行分配，依次用水(500mL)、1％氨水(250mL×2)、水(250mL)、饱和食盐水(500mL)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到2-氰基-5-溴硝基苯为主成分的黄色固形物(61.4g)。将其溶解在乙酸乙酯(270mL)中，加入氧化铂-水合物(330mg，1.35mmol)，向反应容器内进行氢置换后，在氢气氛下搅拌41.5小时。滤去不溶物，残渣用乙酸乙酯(200mL)然后用乙醇(100mL)清洗。减压蒸馏除去滤液，干燥后，边使悬浊在乙醚(250mL)中边加热回流搅拌。冷却至室温后，滤取不溶物得到4-溴邻氨基苯甲酰胺(40g，186mmol，65％)。

2-氰基-5-溴硝基苯

¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)

4-溴邻氨基苯甲酰胺

¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：6.61(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，6.81(brs，2H)，6.89(d，J＝1.8Hz)，7.17(brs，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(brs，1H)。

2)将1)所得的4-溴邻氨基苯甲酰胺(40g，186mmol)溶解在乙醇(400mL)中。在冰冷下边搅拌边加入甲醇钠(54.2g，93mmol)，然后滴下甲酸乙酯(60.1mL，744mmol)，加热回流1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入水(500mL)，进而加入醋酸(40mL)。减压下浓缩，进而加入水(200mL)，滤取析出物。干燥得到7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(35g，156mmol，84％)。

7-溴-3H-喹唑啉-4-酮

¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：7.68(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(s，1H)。

3)将2)所得的7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(35g，156mmol)溶解在硫酸(56mL)中，在90℃的油浴上加热搅拌。在将反应液温度保持在120℃以下的同时，逐渐少量的滴下发烟硝酸(56mL)。滴下结束后，进而在90℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，倒入冰水(1.5L)，滤取析出的固体，用水(500mL)清洗。干燥得到7-溴-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮和7-溴-8-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的混合物(约3∶1，37g)。

在其中加入亚硫酰氯(250mL)和DMF(2.5mL)加热回流2小时。减压下浓缩干燥反应液。向其中加入二氯甲烷(370mL)，在室温下边搅拌边滴下3-氯-4-氟苯胺(21.9g，151mmol)的异丙醇(1.1L)溶液，进-步搅拌4小时。在反应液中加入己烷(1.1L)，滤取沉淀物。干燥得到(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺盐酸盐

(42.7g，98.4mmol，72％)。

(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺盐酸盐¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：7.52(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，8.15(m，1H)，8.33(s，1H)，8.86(s，1H)，9.54(s，1H)，11.16(brs，1H)。

4)对于(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺盐酸盐(42.0g，96.8mmol)、1-(1，1-二甲基-2-丙基)-4-甲基哌嗪(4a)(19.3g，116mmol)、三乙胺(42.7mL、339mmol)的DMSO(400mL)溶液，在减压下脱气后，进行氮气置换操作3次，加入碘化铜(I)(460.8mg，2.4mmol)、三苯基膦(2.53g，9.6mmol)、醋酸钯(II)(543mg、2.4mmol)，在80℃下搅拌9小时。将反应液冷却至室温后，注入乙酸乙酯(750mL)、1％氨水(1.5L)中，加入C盐(50g)搅拌。滤去不溶物后，用饱和食盐水(500mL×2)清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(10∶1，130mL)进行搅拌，滤取析出物。过滤物用乙腈(100mL)进行悬洗，干燥得到硝基体3a(23.3g，48.3mmol，50％)。

<实施例1>

在室温下将合成例2所得的氨基体2a(6.08g，13.4mmol)、丙烯酸(1.38mL，20.1mmol)、三乙胺(2.8mL，20.1mmol)以及EDC(3.86g，20.1mmol)的DMF(100mL)溶液搅拌一夜。在反应液中加入丙烯酸(0.46mL，6.71mmol)、三乙胺(0.93mL，6.71mmol)以及EDC(1.29g，6.71mmol)，进一步搅拌一夜。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(300mL)中，过滤混合物。残渣用水-乙醇清洗，干燥。在水-乙醇中加热搅拌粗精制物后，冷去至室温。滤取沉淀物，干燥，得到目的化合物1a(3.41g，50％)。

1a：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.44(s，6H)，2.15(s，3H)，2.35(brs，4H)，2.64(brs，4H)，5.85(d，J＝10.3Hz，1H)，6.33(d，J＝16.9Hz，1H)，6.58(dd，J＝10.3，16.9Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，1H)，7.84(brs，2H)，8.20(brd，J＝6.1Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.69(s，1H)，9.88(s，1H)，10.01(s，1H)。

<实施例2>

利用合成例3得到的(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺和1-(1，1-二甲基-2-丙基)吗啉(4b)，通过与合成例2-2)3)相同的方法得到化合物氨基体。通过与实施例1相同的方法由化合物2b得到化合物1b。

其中反应中所用的4b通过与合成例3相同的方法利用吗啉来代替吗啉而制备。

1b(yield 87％)：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.43(s，6H)，2.61(m，4H)，4.18(m，4H)，5.84(d，J＝10.2Hz，1H)，6.33(d，J＝16.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝10.2，16.9Hz，1H)，7.44(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80-8.00(m，2H)，7.95(m，1H)，8.60-8.70(m，2H)，9.85-9.90(m，2H)。

2b(yield 79％)：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.47(s，6H)，2.64(m，4H)，3.65(m，4H)，5.55(m，2H)，7.43(t，J＝9.2Hz)，7.52(s，1H)，7.65(s，1H)，7.82(m，1H)，8.20(m，1H)，8.39(m，1H)，9.64(s，1H).

4b(yield 73％)：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.39(s，6H)，2.31(s，1H)，2.64(t，J＝4.7Hz，4H)，3.75(t，J＝4.7Hz，4H)。

<合成例5 7-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺(5)>

在乙醇(2.5L)中加入还原铁(84.2g，1.51mol)和1.5mol/L盐酸(605mL)，边搅拌边加热至90℃。每隔30分钟向该混合液中加入(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺30g，共添加4次。使加热回流5小时后，将内温调至50℃，用2当量氢氧化钠水溶液(450mL)和1当量氢氧化钠水溶液调至PH值为7～8，搅拌一段时间。加入乙酸乙酯(1L)和C盐(300g)，继续搅拌一段时间，过滤除去C盐。残渣用THF-乙酸乙酯(1∶1，1L)清洗，减压浓缩滤液。在浓缩液中加入水(1L)，滤取生成物，减压下60℃干燥一夜，得到标题化合物(108.76g，98％)。

5：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：5.77(s，2H)，7.43(t，J＝9.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，1H)，7.94(s，1H)，8.18(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，9.72(s，1H)。

<合成例6>[4-(1，1-三甲基-2-丙基)-1-哌嗪基]乙腈(4c)的合成

在1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(350mg，2.3mmol)、碳酸钾(480mg，3.45mmol)的甲基乙基酮(MEK)悬浊液(10mL)中加入溴代乙腈(0.176mL，2.53mmol)室温下搅拌30分钟。反应液用MEK稀释，过滤。浓缩滤液得到标题化合物的白色固体(0.439g，定量的)。

4c：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.40(s，6H)，2.31(s，1H)，2.68(brs，8H)，3.52(s，2H).

<实施例3>

1)在化合物5(1.0g，2.72mmol)、[4-(1，1-二甲基-2-丙基)-1-哌嗪基]乙腈(4c)(624mg，3.26mmol)中加入三乙胺(15mL)和DMF(3.5mL)。对于该混合液进行减压脱气，进行氮气置换3次，加入三苯基膦(35mg，0.16mmol)以及醋酸钯(II)(18mg，0.08mmol)，在80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯-甲醇)，得到目的偶合化合物2c(1.07g，82％)。

2c：¹HNMR(270 MHz，DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，2.56(brs，4H)，2.70(brs，4H)，3.73(s，2H)，5.54(s，2H)，7.42(t，J＝8.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.64(s，1H)，7.81(m，1H)，8.20(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，9.64(s，1H)。

2)在室温下将化合物2c(500mg，1.04mmol)、丙烯酸(0.36mL，5.2mmol)、三乙胺(0.22mL，1.56mmol)以及EDC(297mg，1.56mmol)的DMF(7mL)溶液搅拌一夜。减压蒸馏除去反应液，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(70mL)中，过滤混合物。残渣用水-乙醇清洗。粗精制物通过硅胶柱色谱层析，将得到的固形物用水-乙醇重结晶，得到目的化合物1c(38mg，61％)。

1c：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.44(s，6H)，2.50(brs，4H)，2.67(brs，4H)，3.71(s，2H)，5.84(d，J＝10.1Hz，1H)，6.32(d，J＝16.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.84(brs，2H)，8.18(brd，J＝6.8Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.67(s，1H)，9.89(s，1H)，9.99(s，1H)。

<实施例4～25>

将与7-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺(5)对应的炔系化合物4用作起始物质，通过与实施例3相同的方法如下所示地制备氨基体2、化合物1(scheme 5)。各自的光谱数据表示在表10中。

Scheme 5

表10

表10

表10

表10

表10

表10

<合成例7～12>炔系4的合成

在所述实施例3～25中作为起始物质使用的炔系化合物4，除去下述合成例所示的情况之外，根据合成例1的方法合成。另外，根据情况使用变换为相应的盐酸盐(4N盐酸-乙酸乙酯)。收率和¹HNMR光谱数据记在表中。

<合成例7>

4g：在冰冷下搅拌乙炔基镁卤化物的0.5M THF溶液(360mL，180mmol)，滴下1，3-二乙氧基丙酮(21.93g，150mmol)。在冰冷下搅拌30分钟后，滴下醋酸酐(18.4mg，195mmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入氯化氨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，通过浓缩得到1，1-双乙氧基甲基-2-丙基酯(31.36g，97％)。

使醋酸1，1-双(乙氧基甲基)-2-丙基酯(15.00g，70mmol)、和1-甲基哌嗪(8.41g，84mmol)、氯化铜(I)(350mg)、三乙胺(9.7mL、70mmol)溶解在THF(150mL)溶液中，加热回流2小时。反应结束后，在反应液中加入^tBuOMe，用3N盐酸萃取。用6N氢氧化钠水溶液将萃取液中和后，用乙酸乙酯萃取，有机层用7％氯化氨水溶液和水清洗后，用无水硫酸镁干燥，通过浓缩得到标题化合物4g(15.30g，86％)。

<合成例8>

4o：将1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪-4-醇4k[作为起始物质使用4-羟基哌嗪，根据合成例1的方法合成，收率为54％](6.0g，36.0mmol)溶解在THF(100mL)中，加入NaH(1.73g)和碘甲烷(7.7g)，室温下搅拌一天。浓缩反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥。浓缩有机层后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，在冰冷下滴加4N盐酸-乙酸乙酯(9mL)，滤取生成的沉淀物，干燥得到4o·HCl(4.0g，51％)。

<合成例9>

4m：在冰冷下搅拌4-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪[作为起始物质使用过剩的哌嗪(2.5等量)，根据合成例1的方法合成，收率为42％](6.0g，40.0mmol)、吡啶(3.50mL)的二氯甲烷溶液(60mL)，加入甲磺酰氯(5.6g)。缓慢升温至室温后，加入水用二氯甲烷萃取。萃取液依次用硫酸铜水溶液、水、以及饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥。浓缩有机层得到化合物4m的淡黄色固体(7.80g，85％)。

<合成例10>

4r：将1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(5.0g，33mmol)、2-氯乙基甲基醚(4.7g，50mmol)、碘化钠(35.0g，233mmol)、碳酸钾(9.2g，66mmol)悬浊于甲基乙基酮(150mL)中，将反应液加热回流3天。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，用3N盐酸萃取。萃取液用6N氢氧化钠水溶液中和后，用二氯甲烷萃取，有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，加入4N盐酸-乙酸乙酯(17.0mL)。过滤析出的结晶，减压干燥得到化合物4r的淡黄色结晶(7.44g，79％)。

<合成例11>

4s：将1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(5.0g，33mmol)、丙烯腈(2.6g，49mmol)溶解在甲醇(50mL)中，室温下搅拌3小时，55℃下搅拌4小时。浓缩反应液，减压干燥得到化合物4s的黄白色结晶(6.51g，96％)。

<合成例12>

4v：使甲苯-4-磺酸3-丁炔基酯(4.0g，17.8mmol)、吗啉(2.94mL，26.7mmol)、碳酸钾(2.96g，21.4mmol)的乙腈悬浊液(40mL)回流2.5小时。放冷后，过滤混合物，残渣用^tBuOMe(20mL)清洗。浓缩滤液，加入^tBuOMe(40mL)，生成物用3N盐酸(30mL×1，10mL×1)萃取。在萃取液中加入6N氢氧化钠水溶液直至显示碱性，用二氯甲烷(40mL×1，20mL×1)萃取。有机层干燥浓缩，得到化合物4v的油状物质(2.44g，98％)。将该油状物4v(3.94g，28.2mmol)溶解在乙醚(20mL)中，在冰浴上边搅拌边滴下4N盐酸-乙酸乙酯(7.8mL，31.2mmol)。在室温下搅拌30分钟后，滤取析出物，残渣用乙醚清洗后，通过减压干燥得到化合物4v·HCl的白色固体(3.78g，76％)。

<实施例26>

1)在三乙胺(5.5mL，40mmol)的乙醇溶液(30mL)中，于室温下加入二乙胺盐酸盐(3.26g，40mmol)、四异丙醇钛(11.8mL，40mmol)以及1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪-4-酮(41)(3.3g，20mmol)。搅拌7小时后，加入NaBH₄(1.13g，30mmol)，在室温下搅拌一夜。将反应液倒入5％氨水(80mL)中，加入二氯甲烷(100mL)。C盐过滤混合物，滤取物用二氯甲烷(30mL×3)清洗。将有机层分液后干燥，通过硅胶柱滤过。浓缩滤液，使所得固体在减压下升华(油浴温度约100℃/0.1mmHg)，得到[1-(1，1-二甲基-2-丙基)-4-哌嗪基]二甲基胺(4aa)的无色结晶。

2)对于7-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺(5)(557mg，1.52mmol)、化合物4aa(383mg，1.97mmol)、三乙胺(12mL的DMF(2.4mL)溶液，在减压下脱气后，进行氮气置换操作3次，加入三苯基膦(24mg，0.09mmol)、醋酸钯(II)(10mg、0.05mmol)，在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到氨基体2aa。

3)在室温下将氨基体2aa(690mg，1.43mmol)、丙烯酸(0.49mL，7.2mmol)、三乙胺(0.30mL，2.15mmol)以及EDC(410mg，2.15mmol)的DMF(8mL)溶液搅拌一夜。减压蒸馏除去反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。粗的精制物通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)精制，将所得的粗精制物用水-乙醇重结晶，得到目的化合物1aa(127mg，16％)。

1aa：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.32(brd，2H)，1.44(s，6H)，1.76(brd，J＝11.2Hz，2H)，1.99(m，1H)，2.15(brs，8H)，3.10(brd，J＝11.3Hz，2H)，5.84(d，J＝10.1Hz，1H)，6.33(d，J＝17.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.84(brs，2H)，8.19(brd，J＝7.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.66(s，1H)，9.91(s，1H)，9.99(s，1H)。

<实施例27>

1)对于将根据合成例4记载的方法制备的(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺盐酸盐在水-甲醇中用三乙胺处理所得的(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺(3.0g，7.55mmol)和根据合成例1的方法合成的炔系4ab(1.76g，9.06mmol)、以及三乙胺(60mL)的DMF溶液(9mL)，在减压下脱气后，进行氮气置换操作3次，加入三苯基膦(118mg，0.46mmol)、醋酸钯(II)(51mg、0.23mmol)，在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到硝基体3ab。

3ab：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，1.66(m，4H)，1.95(m，2H)，2.14(s，3H)，2.33(s，3H)，2.79(brd，J＝11.6Hz，2H)，2.97(m，1H)，7.48(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)，8.16(brd，J＝7.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，9.45(s，1H)，10.45-10.55(brs，1H)。

4ab[根据合成例1的方法合成，收率69％]：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.31(s，6H)，1.45-1.72(m，4H)，1.77-1.93(m，2H)，2.11(s，3H)，2.21(s，3H)，2.70-2.95(m，3H)，3.10(s，1H)。

2)使硝基体3ab、1N盐酸(22.5mL，22.5mmol)和铁粉末(2.09g，37.5mmol)的乙醇(70mL)混合溶液回流1.5小时。在将反应液调制50℃后，加入1N氢氧化钠水溶液(22.5mL，22.5mmol)，在50℃下搅拌30分钟，将反应液调至室温后，用C盐过滤。残渣用乙酸乙酯清洗，将滤液浓缩后，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，使残渣悬浊在乙腈中，在加热回流下搅拌。调至室温后，滤取得到目的氨基体2ab(2.78g，76％)。

2ab：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.50(s，6H)，1.66(m，4H)，1.92(m，2H)，2.13(s，3H)，2.33(s，3H)，2.79(brd，J＝10.8Hz，2H)，2.99(m，1H)，5.53(s，2H)，7.42(t，J＝9.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.57(s，1H)，7.80(m，1H)，8.21(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，9.63(s，1H)。

3)通过与实施例26-3)相同的方法将氨基体2ab转换为目的化合物1ab(收率33％)。

1ab：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，1.63(m，4H)，1.86(m，2H)，2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.74(brd，J＝10.8Hz，2H)，2.92(m，1H)，5.85(d，J＝10.0Hz，1H)，6.33(d，J＝17.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(m，1H)，8.18(brd，J＝6.6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.66(s，1H)，9.88(s，1H)，9.99(s，1H)。

<实施例28>

作为起始物质使用通过与合成例12相同的方法由1-甲基哌嗪和甲苯-4-磺酸3-丁炔基酯合成的4ac(收率80％)和(7-溴-6-硝基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺，通过与上述实施例27相同的方法转换为3ac、2ac和1ac。]

4ac：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.97(t，J＝2.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.38(dt，J＝2.6，7.7Hz，2H)，2.46(brs，4H)，2.53(brs，4H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)。

3ac：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：2.13(s，3H)，2.33(brs，4H)，2.47(brs，4H)，2.59-2.73(m，4H)，7.48(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.90(s，1H)，8.14(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.38(s，1H)，10.42(brs，1H)。

2ac：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：2.16(s，3H)，2.36(brs，4H)，2.47(brs，4H)，2.60(t，J＝6.5Hz，2H)，2.72(t，J＝6.5Hz，2H)，5.86(s，2H)，7.42(t，J＝9.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.58(s，1H)，7.81(m，1H)，8.20(dd，J＝6.8，2.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，9.60(s，1H)。

1ac：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：2.15(s，3H)，2.32(brs，4H)，2.46(brs，4H)，2.60-2.69(m，4H)，5.86(d，J＝10.0Hz，1H)，6.35(d，J＝17.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.81(brs，2H)，8.16(brd，J＝7.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.78(s，1H)，9.86(s，1H)，10.00(s，1H)。

<实施例29>

在氢气氛下，于室温将化合物2a(2.40g，5.3mmol)、10％钯碳(170mg)的THF(15mL)-乙醇(15mL)混合液搅拌12小时。将反应液进行C盐过滤，浓缩滤液，残渣通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇)得到氨基体[m/z＝455(M+1)](1.69g，70％)。在室温下将该氨基体(330mg，0.73mmol)、EDC(278mg，1.45mmol)、丙烯酸(99μL)、三乙胺(200μL)的DMF溶液(2mL)搅拌一夜。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×1，20mL×1)萃取。干燥并浓缩萃取液，得到的粗精制物通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)，用乙腈悬洗，得到目的化合物1ad(200mg，54％)。

1ad：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：0.96(s，6H)，1.99(s，3H)，2.00-2.25(m，4H)，2.25-2.60(m，4H)，5.73(d，J＝12.9Hz，1H)，5.81(d，J＝10.4Hz，1H)，6.30(d，J＝16.9Hz，1H)，6.48(d，J＝12.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝10.4，16.9Hz，1H)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80-7.92(m，1H)，7.90(s，1H)，8.20(dd，J＝2.2，6.7Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.80(s，1H)，9.92(s，1H)。

<实施例30>

在80℃下将化合物4ac(333mg，2.18mmol)、三丁基锡氢化物(764mg，2.62mmol)以及2，2’-偶氮二异丁腈(4mg，0.02mmol)的混合物搅拌2小时。在该溶液中加入化合物5(670mg，1.80mmol)、醋酸钯(II)(10mg)、三苯基膦(24mg)、DMF(1.3mL)以及三乙胺(7mL)，在80℃搅拌4小时。在该反应混合物中加入Pd₂(dba)₃(dba＝dibenzylidenacetone)(15mg)，在回流下进一步搅拌4小时。放冷后加入氟化钾水溶液(50mL)，室温下搅拌一段时间。生成物用乙酸乙酯萃取(50mL×1，20mL×2)，干燥并浓缩有机层。残渣通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)，得到含有目的物的油状物质(1.02g)。利用该油状物质(500mg)和EDC(345mg，1.8mmol)、丙烯酸(0.123mL，1.8mmol)、三乙胺(0.25mL，1.8mmol)以及DMF(4.0mL)，通过与实施例1相同的方法进行反应。粗精制物通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)，在所得的油状物质(180mg)中加入少量的乙腈，使结晶。进而加入乙腈(4mL)，回流下进行搅拌，冷却至室温，滤取析出物，得到目的化合物1ae(95mg，理论收率21％)。

1ae：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.14(s，3H)，2.10-2.50(m，12H)，5.82(dd，J＝1.5，10.2Hz，1H)，6.29(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H)，6.52(dt，J＝6.0，15.8 Hz，1H)，6.58(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H)，7.42(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，8.15(dd，J＝2.6，6.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.56(s，1H)，9.88(s，1H)，10.03(s，1H)。

<实施例31>1a·2对甲苯磺酸盐(1a·2TsOH)

在乙醇-乙酸乙酯溶液(1∶7，140mL)中加入化合物1a(10.00g)搅拌，过滤，在[用乙醇-乙酸乙酯(1∶7，10mL)清洗]所得的溶液中，将对甲苯磺酸(TsOH)·1水合物(7.37g)溶解在乙醇-乙酸乙酯溶液(1∶7，20mL)中，在室温下加入过滤[乙醇-乙酸乙酯(1∶7，10mL)清洗]所得溶液。室温下搅拌3小时后，滤取生成的固体，减压下70℃干燥5小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(15.96g)。

1a2TsOH：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.49(s，6H)，2.27(s，6H)，2.59(m，2H)，2.81(s，3H)，3.06(m，2H)，3.28(m，2H)，3.48(m，2H)，5.91(d，J＝10.2Hz，1H)，6.38(d，J＝16.9Hz，1H)，6.62(dd，J＝10.2Hz，16.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，2H)，7.57(t，J＝9.0Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.93(s，1H)，8.05(dd，J＝2.5Hz，6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.94(s，1H)，9.39(brs，1H)，10.10(s，1H)，11.32(brs，1H)。

<实施例32>1a·3盐酸盐(1a·3HCl)

在THF(40mL)中加入化合物1a(1.549g)搅拌，并将其过滤[用THF(6.5mL)清洗]所得的溶液冰冷，滴下4当量盐酸-乙酸乙酯溶液(2.37mL)。冰冷下搅拌5小时后，过滤，减压干燥，得到标题化合物的黄色固体(1.89g)。

1a 3HCl：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.75(s，6H)，2.86(s，3H)，3.25-3.90(m，8H)，5.90(dd，J＝1.9，10.3Hz，1H)，6.39(dd，J＝1.9，17.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝10.3，17.0Hz，1H)，7.58(t，J＝9.2Hz，1H)，7.74(m，1H)，8.04(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.97(s，1H)，9.05(s，1H)，10.47(s，1H)。

<实施例33>1a·2盐酸盐(1a·2HCl)

在THF(38mL)中加入1a(1.27g)溶解，边搅拌边滴下4当量盐酸-乙酸乙酯溶液(1.28mL)。室温下搅拌一夜后，过滤，通过干燥得到标题化合物的白色固体(1.17g)。使该粗结晶(0.16g)悬浮在异丙醇(IPA)-THF(1∶1，10mL)中，在油浴温度70℃搅拌。放冷后，滤取生成物，减压下干燥，得到标题化合物的结晶性粉末(78mg)。

1a 2HCl：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.55(s，6H)，2.80(s，3H)，2.90-3.80(m，8H)，5.90(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.70(dd，，1H)，7.55(t，1H)，7.75(m，1H)，8.05(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.91(s，2H)，10.30(s，1H).元素分析：(计算值)(作为C₂₇H₃₀Cl₃FN₆O 0.1IPA 0.5H₂O)C，55.11；H，5.39；Cl，17.88；N，14.13；(分析值)C，55.26；H，5.19；Cl，17.72；N，14.12。

<实施例34>1a·盐酸盐(1a·HCl)

在THF(3mL)中加入化合物1a(150mg)，对所得溶液进行冰冷，边搅拌边滴下4当量盐酸-乙酸乙酯溶液(81μL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压干燥，得到标题化合物的白色固体(140mg)。

1a HCl：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.45(s，6H)，2.78(s，3H)，2.61(m，2H)，3.02(m，2H)，3.10-3.75(m，4H)，5.85(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.70(dd，1H)，7.58(t，1H)，6.80(m，1H)，7.92(s，1H)，8.20(m，1H)，8.65(s，1H)，8.70(s，1H)，10.10(br.3H)。

<实施例35>1a·2甲磺酸盐(1a·2MsOH)

在THF(30mL)中加入化合物1a(1.50g)，溶解，滴下3当量盐酸-甲磺酸(MsOH)-THF溶液(1.99mL)。室温下搅拌一夜后，加入THF(15mL)滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(1.98g)。

1a 2MsOH：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，2.34(s，6H)，2.81(s，3H)，2.40-2.70(m，2H)，2.90-3.80(m，6H)，5.90(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.55(m，1H)，7.54(t，1H)，7.75(m，1H)，7.95(s，1H)，8.10(m，1H)，8.84(s，1H)，8.87(br，1H)10.04(s，1H)。

<实施例36>1a·对甲苯磺酸盐(1a·TsOH)

在乙酸乙酯(70mL)中加入化合物1a(1.00g)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.25当量对甲苯磺酸-乙酸乙酯溶液(8.27mL)。室温下搅拌2小时后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(1.23g)。

1aTsOH：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.28(s，3H)，2.50(m，2H)，2.80(s，3H)，3.06(m，2H)，3.20-3.70(m，4H)，5.90(d，1H)，6.38(d，1H)，6.60(dd，，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.80(m，1H)，7.92(s，1H)，8.10(m，1H)，8.70(s，1H)，8.79(s，1H)，9.35(br，1H)，9.98(s，1H)，10.20(br，1H)。

<实施例37>1a·乙二磺酸盐

在丙酮(4mL)中加入化合物1a(100mg)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.5当量对乙二磺酸-丙酮溶液(0.4mL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(89mg)。

1a(CH₂SO₃H)₂：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.60(m，2H)，2.70-2.90(m，7H)，2.90-3.80(m，6H)，5.90(d，1H)，6.38(d，1H)，6.60(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.80(m，1H)，7.97(s，1H)，8.12(m，1H)，8.76(s，2H)，9.40(br，1H)，10.03(s，1H)，10.50(br，1H)。

<实施例38>1a·2乙二磺酸盐

在丙酮(2mL)中加入化合物1a(100mg)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.5当量对乙二磺酸-丙酮溶液(0.8mL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(122mg)。

1a2(CH₂SO₃H)₂：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.60(d，J＝2.6，6H)，2.70-3.00(m，13H)，3.20(m.2H)，3.60(m，4H)，5.40(d，1H)，6.60(dd，1H)，7.60(t，1H)，7.70(m，1H)，8.00(s，1H)，8.10(d，1H)，8.92(s，1H)，9.00(s，1H)，9.80(br，1H)，10.20(s，1H)。

<实施例39>1a·2苯磺酸盐(1a·2PhSO₃H)

在丙酮(3mL)中加入化合物1a(100mg)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.5当量对苯磺酸-丙酮溶液(0.8mL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(60mg)。

1a2PhSO₃H：¹HNMR(DMSO-d₆)δppm：1.49(s，6H)，2.60(m，2H)，2.81(s，3H)，3.10(m，2H)，3.30(d，2H)3.50(d，2H)，5.90(d，1H)，6.39(d，1H)，6.60(dd，1H)7.32(m，6H)，7.60(m，5H)，7.75(m，1H)，7.92(s，1H)，8.07(m，，1H)，8.88(s，1H)，8.96(s，1H)，9.40(br，1H)，10.10(s，1H)。

<实施例40>1a·1/2水合物(1a·1/2H₂O)A型结晶体的调制(1)

在化合物1a(900g)中加入丙酮(126mL)，加热到内温53℃并搅拌。固体完全溶解后，在搅拌溶液的同时，用7个小时将溶液冷却至内温24℃。滤取析出物，滤上物用丙酮清洗，减压下80℃干燥4小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(7.32g，81％)。

该结晶的XRD图形如图1所示，将本结晶设为A型结晶。另外，图1所示的特征峰如下所示。

特征峰(2θ、±0.2⁰)7.1°，10.6°，11.9°，12.2°，13.8°，17.3°，18.4°IR(KBr)vcm^-1：3376，2809，1676，1628，1562，1535，1497，1421，1213，1177.

熔点：131～133℃

元素分析：(计算值)(作为C₂₇H₂₈ClFN₆₀·1/2 H₂O)C，62.85；H，5.66，N，16.29；(分析值)C，62.68；H，5.58，N，16.14；

<实施例41>1a·1/2H₂O A型结晶体的调制(2)

在化合物1a(150mg)中加入甲苯(3.0mL)，以悬浊液的状态室温搅拌69小时。过滤悬浊液，滤上物用甲苯清洗，减压下60℃干燥6小时，得到标题化合物的淡黄白色结晶(131mg，87％)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例42>1a·1/2H₂O A型结晶体的调制(3)

在化合物1a(150mg)中加入THF(1.0mL)，加热到内温70℃。固体完全溶解后，边搅拌溶液，边缓缓滴下庚烷(1.3mL)，冷却至室温。滤取析出物，滤上物用THF-庚烷(1∶2)清洗，减压下60℃干燥6小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(90.5mg，59％)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

元素分析：(计算值)(作为C₂₇H₂₈ClFN₆₀·1/2 H₂O)C，62.85；H，5.66；N，16.29；(分析值)C，62.68；H，5.58，N，16.14。

<实施例43>1a·1/2H₂O A型结晶体的调制(4)

在化合物1a(200mg)中加入乙酸乙酯(2.0mL)，加热到内温70℃。固体完全溶解后，边搅拌溶液，边缓缓滴下庚烷(3.0mL)，冷却至室温。滤取析出物，滤上物用乙酸乙酯-庚烷(1∶2)清洗，减压下60℃干燥6小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(119mg，79％)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例44>1a·2TsOH A型结晶体的调制(1)

在以实施例31的方法得到的粗结晶(568.23g)中加入乙醇(3.41L)，边搅拌边加热到内温约70℃。固体完全溶解后，在搅拌溶液的同时，(搅拌速度约90rpm)，用16小时冷却至内温26℃。滤取析出物，滤上物用乙醇清洗，减压下60℃干燥20小时，75℃干燥12小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(488.57g，85％)。

本结晶的XRD图形表示在图2中，将本结晶设为A型结晶。另外，图2所示的特征峰如下所示。

特征峰(2θ、±0.2⁰)

3.3°，6.6°，7.5°，9.4°，13.9°，17.4°，19.1°

熔点：208.5～210℃

元素分析：(计算值)[作为C₄₁H₄₄ClFN₆O₇S₂·1/2H₂O(1a·2TsOH/·1/2H₂O)]C，57.23；H，5.27；N，9.77；S，7.45(分析值)C，57.05；H，5.09，N，9.74；S，7.45

<实施例45>1a·2TsOH A型结晶体的调制(2)

在以实施例31的方法得到的粗结晶(148mg)中加入异丙醇(5.0mL)，边搅拌边加热到内温约80℃。固体完全溶解后，在搅拌溶液的同时，冷却至室温。滤取析出物，滤上物用异丙醇清洗，减压下60℃干燥6小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(133mg，90％)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例46>1a·2TsOH A型结晶体的调制(3)

在以实施例31的方法得到的粗结晶(107mg)中加入THF(8.0mL)，在室温下搅拌悬浊液65小时。过滤悬浊液，滤上物用THF清洗，减压下60℃干燥3小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(97mg，90％)。本结晶的XED图形显示A型结晶体。

<实施例47>1a·2TsOH A型结晶体的调制(4)

在以实施例31的方法得到的粗结晶(147mg)中加入乙腈(6.5mL)，边搅拌边加热到内温约70℃。固体完全溶解后，在搅拌溶液的同时，冷却至室温。滤取析出物，滤上物用乙腈清洗，减压下60℃干燥6小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(113mg，77％)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例48>1a·2TsOH A型结晶体的调制(5)

在以实施例31的方法得到的粗结晶(158mg)中加入乙醇(2.5mL)，边搅拌边加热到内温约80℃。固体完全溶解后，在搅拌溶液的同时，滴下乙酸乙酯(8.0mL)，冷却至室温。滤取析出物，滤上物用乙醇-乙酸乙酯(1∶5)清洗，减压下60℃干燥6小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(125mg，79％)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例49>1a·3HCl·4H₂O A型结晶体的调制(1)

在以实施例32的方法得到的粗结晶(12.73g)中加入甲醇(310mL)，在搅拌下油浴温度加热到70℃。固体完全溶解后，在同一温度下，在搅拌同时，缓缓滴下乙酸乙酯(120mL)。之后边搅拌该溶液，边缓缓冷却至室温。滤取析出物，减压下50℃干燥4小时。将得到的结晶在乳钵内粉碎，在75％的湿度条件下，在室温调湿3天，得到标题化合物的无色结晶(10.00g)。

测定本结晶的XRD图形，将本结晶形设为A型结晶体。

元素分析：(计算值)[作为C₂₇H₃₉Cl₄FN₆O₅(1a·3HCl·4H₂O)]C，47.10；H，5.71；N，12.21；Cl，20.60；(分析值)C，47.29；H，4.67，N，12.31；Cl，20.45

水分析(卡尔-费希尔法)：(计算值)10.46％；(分析值)10.20％(水气化-电量滴定法)；10.15％(容量滴定法)

<实施例50>1a·3HCl·4H₂O A型结晶体的调制(2)

在以实施例32的方法得到的粗结晶(0.400g)中加入甲醇(17mL)，在搅拌下油浴温度加热到70℃。固体完全溶解后，在同一温度下，在搅拌同时，边缓缓冷却至室温。滤取析出物，减压下80℃干燥7小时，得到标题化合物的无色结晶(0.242g)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。<实施例51>1a·3HCl·4H₂O A型结晶体的调制(3)

在以实施例32的方法得到的粗结晶(0.400g)中加入水(8.0mL)，在室温下搅拌。固体完全溶解后，在搅拌同时，在室温下加入丙酮(50mL)。滤取析出物，减压下80℃干燥7小时，得到标题化合物的无色结晶(0.143g)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例52>1a·3HCl·4H₂O A型结晶体的调制(4)

在以实施例32的方法得到的粗结晶(0.400g)中加入乙腈(6mL)，在室温下搅拌2小时。过滤悬浊液，将所得结晶减压下80℃干燥7小时，得到标题化合物的无色结晶(0.300g)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例53>1a·3HCl·4H₂O A型结晶体的调制(5)

在以实施例32的方法得到的粗结晶(0.400g)中加入水(2.0mL)，在搅拌下加热到油浴温度70℃。固体完全溶解后，将该溶液滴在丙酮(3mL)中。滤取析出物，减压下80℃干燥7小时，得到标题化合物的无色结晶(0.313g)。本结晶的XRD图形显示A型结晶体。

<实施例54>1a·H₂SO₄

在1a(1.09g，2.15mmol)中加入乙酸乙酯(80mL)溶解，加入在浓硫酸(0.68mL，12.5mmol)中加入乙酸乙酯总量设为25mL的溶液(4.31mL，2.15mmol)，室温下搅拌15小时。滤取析出结晶，用乙酸乙酯清洗结晶，在60℃干燥4小时，得到淡黄色的粗结晶(1.27g，97.8％)。

¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.45(s，6H)，2.79(s，3H)，2.90-3.50(m，8H)，5.86(dd，1H)，6.34(dd，1H)，6.59(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.92(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.63(s，1H)，8.69(s，1H)，9.95(s，1H)，10.01(brs，1H)。

<实施例55>1a·1.5H₂SO₄·H₂O

在1a(1.08g，2.14mmol)中加入乙酸乙酯(80mL)溶解，加入在浓硫酸(0.68mL，12.5mmol)中加入乙酸乙酯总量设为25mL的溶液(6.42mL，3.21mmol)，室温下搅拌18小时。滤取析出结晶，用乙酸乙酯清洗结晶，在减压下70℃干燥3小时，得到黄色的粗结晶(1.34g，95.9％)。在该粗结晶中(889mg，1.36mmol)中加入甲醇(44.4mL)，加热回流溶解，室温下搅拌3小时后，放冷至室温。滤取析出结晶，所得结晶用甲醇清洗，70℃减压干燥2小时，得到黄色结晶(604mg，68.0％)。

¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.42(s，6H)，2.46-2.64(m，2H)，2.80(s，3H)，2.95-3.11(m，2H)，3.16-3.34(m，2H)，3.40-3.54(m，2H)，5.89(dd，1H)，6.36(dd，1H)，6.61(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.94(s，1H)，8.10(dd，1H)，8.80(s，2H)，10.04(s，1H)，10.75(brs，1H)。

元素分析：(计算值)(作为1a·1.5H₂SO₄·H₂O)C，48.25；H，4.95；N，12.50；S，7.16；(分析值)C，48.47；H，4.95；N，12.56；S，7.11

<合成例13>三氟甲磺酸4-(3-乙酰基苯基氨基)-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯(6a)的合成

1)使醋酸4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯[美国专利第5770599号以及同5770603号记载](3.74g，14.8mmol)以及3-氨基苯乙酮(2.0g，14.8mmol)的异丙醇溶液(200mL)加热回流5小时。放冷后，滤取沉淀物，得到醋酸4-(3-乙酰基苯基氨基)-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯盐酸盐(4.78g，作为1盐酸盐的收率为83％)。在该化合物(3.0g，7.74mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入28％氨水(2mL)，室温下搅拌4小时后，回流。滤取生成的沉淀物，减压下干燥，得到1-[3-(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)苯基]乙酮(2.07g，87％)。

2)在冰浴上搅拌1-[3-(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)苯基]乙酮(870mg，2.8mmol)、吡啶(0.34mL，4.2mmol)的乙腈溶液(20mL)，滴下三氟甲磺酸酐(0.57mL，3.4mmol)。缓缓将该反应液升温至室温，在室温下搅拌2小时后，浓缩，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30分钟。滤取生成物，减压干燥得到标题化合物6a(1.20g，98％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.65(s，3H)，4.06(s，3H)，7.40(s，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(brd，J＝7.8Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.91(brs，1H)，8.16(brd，J＝8.9Hz，1H)，8.24(t，J＝1.8Hz，1H)，8.75(s，1H)。

<合成例14>三氟甲磺酸4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯(6b)的合成

利用4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，通过与合成例13-2)相同的方法得到目的化合物6-triflate体6b。

6b：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：4.07(s，3H)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.76(m，1H)，8.09(dd，J＝2.5，6.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.68(s，1H)，9.94(s，1H)。

<合成例15>三氟甲磺酸4-(3-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯(6c)的合成

利用4-(3-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，通过与合成例13-2)相同的方法得到目的化合物6-triflate体6c。

6c：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：3.79(s，3H)，4.06(s，3H)，6.75(m，1H)，7.34(m，2H)，7.44(m，1H)，7.51(m，1H)，8.61(s，1H)，8.74(s，1H)，9.84(brs，1H)。

<合成例16>三氟甲磺酸4-(3-氯-4-氟代苯基氨基)-6-甲氧基-7-喹唑啉基酯(6d)的合成

1)利用7-苄基氧-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐[记载在Hennequin等，J.Med.Chem.1999，42(26)，5369-5389中]以及3-氯-4-氟苯胺，通过上述Hennequin等记载的方法或合成例13的方法转换为7-苄基氧-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-(3-氯-4-氟苯基)胺盐酸盐(收率83％)。在该化合物(412mL)中加入三氟乙酸(7mL)，使加热回流90分钟，将放冷后的反应液注入冰水中。滤取析出物，使滤上物溶解在甲醇中，加入稀的氨水直至显碱性。滤取沉淀物，用水、乙醚清洗后，减压干燥，得到4-(3-氯-4-氟代苯基氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(定量的)。对该化合物通过与合成例13-2)同样的方法，进行反应。反应结束后，将该反应液注入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶媒。残渣用硅胶色谱柱层析(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的化合物的7-triflate体6d(66％)。

6d：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：4.09(s，3H)，7.49(t，J＝9.1Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.91(s，1H)，8.10(dd，J＝2.5，6.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.61(s，1H)，9.92(s，1H)。

<合成例17>三氟甲磺酸4-(3-氯-4-氟代苯基氨基)-7-乙氧基-6-喹唑啉基酯(6e)的合成

1)在甲磺酸(723mL)中加入6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(120.9g，516mmol)，边缓缓加热，边在内温59～71℃的范围内用10分钟加入L-蛋氨酸(88.53g，593mmol)。在80℃～104℃范围内搅拌11小时后，放冷。然后依次加入水(3L)、48％氢氧化钠水溶液(930g)，滤取析出物，用水(200mL×2)清洗，得到7-乙氧基-6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮。

2)在醋酸酐(825mL)中加入7-乙氧基-6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(106.4mg，516mmol)，在内温88℃搅拌。用10分钟滴下吡啶(107mL)，之后，在内温98℃～103℃下搅拌1.5小时。放冷后，加入冰水(3L)，滤取生成物，用水(50mL×4)清洗。在结晶中加入甲醇(400mL)和1N氢氧化钠(100mL)，搅拌5分钟。滤取生成的结晶，与最初得到的结晶合并，得到目的化合物的醋酸7-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯(49.3g，39％)。

3)在内温16℃～21℃的范围内，在所述酯体(60.14g，242mmol)中滴下亚硫酰氯(810mL)和DMF(16.8mL)，在内温63℃～65℃下搅拌2小时。放冷后，浓缩反应液，加入甲苯(500mL)，浓缩。重复该操作2次后，溶解在氯仿(300mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL×1，300mL×1)清洗，干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析色谱精制，得到醋酸4-氯-7-乙氧基-6-喹唑啉基酯(29.2g，45％)。

4)在醋酸4-氯-7-乙氧基-6-喹唑啉基酯(10g，40.3mmol)中加入异丙醇(250mL)和3-氯-4-氟苯胺(58.6g，40.3mmol)，在油浴温度90℃搅拌2小时。放冷后，滤取生成物，干燥后，加入甲醇(120mL)中。加入28％氨水(12mL)，室温下搅拌后，加入水(200mL)。滤取析出的生成物，用水清洗(100mL)，减压下干燥，得到4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-醇(10.65g，79％)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(t，J＝6.9Hz，3H)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.83(m，1H)，8.22(dd，J＝2.5，6.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.48(s，1H)，9.60(brs，1H)。

5)在冰浴上搅拌4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-醇(10.5g，31.5mmol)的乙腈溶液(350mL)，加入吡啶(41.3mL，51.1mmol)和三氟甲磺酸酐(7.95mL，47.3mmol)，室温下搅拌15小时。减压浓缩至大致半量，加入水(700mL)和甲醇(200mL)。滤取生成的固体，减压下干燥，得到标题化合物6e(9.8g，67％)的白色固体。

6e：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.42(t，J＝6.9Hz，3H)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H)，7.48(t，J＝9.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.76(m，1H)，8.11(m，1H)，8.65(s，1H)，8.70(s，1H)，9.98(s，1H)。

<实施例56>

在6-triflate体6b(5.63g，12.46mmol)和化合物4a(2.49g，14.95mmol)的DMF溶液(20mL)中用氮气起泡10分钟后，加入三乙胺(4.30mL，31.15mmol)、四(三苯基膦)钯(283mg)和碘化酮(I)(95mg)，50℃搅拌1小时。减压下浓缩，残渣通过硅胶柱(氯仿-甲醇)精制后，用乙腈-水进行重结晶，得到目的偶合体1ba(2.71g，46％)的白色结晶。

1ba：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.52(s，6H)，2.32(s，3H)，2.57(brs，4H)，2.85(brs，4H)，3.98(s，3H)，7.16(t，J＝8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.61(m，1H)，7.97(dd，J＝2.6，6.6Hz，1H)，8.06(brs，1H)，8.18(s，1H)，8.65(s，1H)。

<实施例57>

利用6-triflate体6b以及化合物4c，通过与实施例56相同的方法得到化合物1bb(收率66％)的白～微桃色结晶性粉末。

1bb：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.52(s，6H)，1.87(s，3H)，2.60-2.80(m，8H)，3.54(s，2H)，3.98(s，3H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.54(m，1H)，7.60(brs，1H)，7.94(dd，J＝2.6，6.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.67(s，1H)。

<实施例58>

利用6-triflate体6b以及化合物4-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(参照合成例9)，通过与实施例56相同的方法进行反应。将反应液减压浓缩后，在氯仿-碳酸氢钠水溶液中分配，减压浓缩有机层。使粗精制物悬浊在乙腈中并搅拌，将滤取得到的固体用硅胶柱层析精制，得到目的化合物的1bc(收率73％)。

1bc：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.45(s，6H)，2.83(brs，4H)，3.11(brs，4H)，3.97(s，3H)，7.22(s，1H)，7.42(t，J＝9.1Hz，1H)，7.81(m，1)，8.16(m，1H)，8.56(s，1H)，8.58(s，1H)，9.83(s，1H)。

4-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(作为起始物质使用过剩量(2.5当量)的哌嗪，通过与合成例1相同的方法合成，收率为42％)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.39(s，6H)，2.30(s，1H)，2.61(brs，4H)，2.93(m，4H)。

<实施例59>

将化合物1bc(200mg，0.44mmol)、溴丙烷(40μL，0.44mmol)、碳酸钾(183mg，1.32mmol)的DMF溶液(5mL)加热搅拌到60～70℃。逐次添加溴丙烷(16μL×2)，加热搅拌3小时后，添加乙酸乙酯和氯化氨水溶液。干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)精制。浓缩含有生成物的流份，使悬浮在乙腈-水中搅拌后，通过滤取得到目的化合物1bd(173mg，79％)。

1bd：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.42(s，6H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，2.41(brs，4H)，2.69(brs，4H)，3.97(s，3H)，7.22(s，1H)，7.44(t，J＝9.3Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.18(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.57(s，1H)，9.86(brs，1H)。

<实施例60>

利用化合物1bc、碘化异丁烷，通过与实施例59相同的方法转换为目的化合物1be(收率48％)。

1be：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：0.85(d，J＝6.3Hz，6H)，1.43(s，6H)，1.76(m，1H)，2.04(m，2H)，2.39(brs，4H)，2.70(brs，4H)，2.70(brs，4H)，4.02(s，3H)，7.22(s，1H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.19(m，1H)，8.57(s，2H)，9.86(s，1H)。

<实施例61>

在冰冷下搅拌化合物4a(0.44g，2.65mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，在其中加入4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolane(Pin-BH)的1MTHF溶液(2.7mL，2.7mmol)以及RhCl(PPh₃)₃(25mg)。室温下搅拌7小时后，加入pin-BH的1M TMF溶液(2.7mL，2.7mmol)，进一步搅拌一夜后，加入pin-BH的1MTMF溶液(2.7mL，2.7mmol)。搅拌9小时后，冷却至-10℃，加入碳酸氢钠水溶液。混合物用乙醚(40mL×1，10mL×1)萃取，干燥，浓缩。在所得的油状物质(1.08g)中加入化合物6d(452mg，1.0mmol)、PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂[dppf＝1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene](27mg，0.03mmol)、2M碳酸钠水溶液(4.5mL)、DMF(6mL)。对该混合液重复多次脱气、氮气置换的操作后，再80℃下搅拌1小时。将该反应液冷却至室温后，加入水(30mL)，生成物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机层用饱和食盐水(20mL)清洗后，干燥浓缩。在残渣中加入乙醚，滤去不溶物。浓缩滤液得到目的的1bf的油状物质(115mg，25％)。将其溶解在乙醚(4mL)中，在冰冷下加入4N盐酸/乙酸乙酯(61μL)，在室温下搅拌一段时间。滤取沉淀物，得到1bf·盐酸盐的淡黄色粉末(作为1盐酸盐68mg，收率55％)。

1bf HCl：¹HNMR(300MHz，CDCl₃+D₂O)δppm：1.50(s，6H)，2.70(s，3H)，2.80-3.60(m，8H)，3.97(s，3H)，6.67(d，J＝16.2Hz，1H)，6.90(d，J＝16.2Hz，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.71(m，1H)，8.02(dd，J＝2.4，6.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.72(s，1H)，9.70(brs，1H)。

<实施例62>

利用化合物6a、化合物4a，通过与实施例56相同的方法进行反应，得到目的化合物1bg(收率59％)。

1bg：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.53(s，6H)，2.31(s，3H)，2.55(brs，4H)，2.65(s，3H)，2.84(brs，4H)，3.99(s，3H)，7.20(s，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.78(brs，1H)，8.05(s，1H)，8.16(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.69(s，1H)。

<实施例63>

利用化合物6c和化合物4a，通过与实施例56相同的方法进行反应，得到目的化合物1bh(收率68％)。

1bh：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.43(s，6H)，2.16(s，3H)，2.37(brs，4H)，2.69(brs，4H)，3.78(s，3H)，3.96(s，3H)，6.70(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.55(m，2H)，8.54(s，1H)，8.60(s，1H)，9.72(brs，1H)。

<实施例64、65>

利用化合物6d、化合物4a和4c，通过与实施例56相同的方法，分别转换为1bi，1bj。

<实施例64>

1bi：yield78％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.43(s，6H)，2.18(s，3H)，2.40(brs，4H)，2.68(brs，4H)，4.00(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.81(m，1H)，7.88(s，1H)，8.13(dd，J＝2.7，6.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，9.77(s，1H)。

<实施例65>

1bj：yield78％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(s，6H)，2.56(brs，4H)，2.73(brs，4H)，3.73(s，2H)，4.00(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.81(m，1H)，7.88(s，1H)，8.13(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，8.54(s，1H)，9.77(s，1H)。

<实施例66>

将以实施例3的方法得到的氨基体2c(700mg，1.46mmol)的吡啶(7mL)溶液冷却至0℃～5℃后，缓慢滴下甲磺酰氯(125μL，1.61mmol)。将反应器置于水浴上自然升温，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中。滤取析出的固体，用冷水清洗。所得粗精制物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇)，将得到的化合物用乙腈悬洗。滤取生成物，减压下干燥得到目的化合物1ca(552mg，68％)。

1ca：yield68％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，2.55(brs，4H)，2.74(brs，4H)，3.12(s，3H)，3.73(s，2H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.85(s，1H)，8.13(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.62(s，1H)，10.09(s，1H)。

<实施例67～77>

通过与实施例66相同的方法由对应的氨基体2合成。

<实施例67>

1cb：yield24％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.20(s，3H)，2.40(brs，4H)，2.60(brs，4H)，3.11(s，3H)，3.61(s，2H)，7.47(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.86(s，1H)，8.12(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.60(s，1H)，10.07(s，1H)。

<实施例68>

1cc：yield45％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.59(m，4H)，3.13(s，3H)，3.63(m，6H)，7.47(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.89(s，1H)，8.13(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，10.10(s，1H)。

<实施例69>

1cd：yield32％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.55(s，6H)，2.40(m，4H)，3.00(m，4H)，3.12(s，3H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.88(s，1H)，8.12(brd，J＝6.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，10.10(s，1H)。

<实施例70>

1ce：yield49％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：2.25-2.80(m，8H)，3.11(s，3H)，3.58(brs，4H)，7.44(t，J＝8.9Hz，1H)，7.79(m，2H)，8.11(m，2H)，8.43(s，1H)，8.58(s，1H)，10.06(s，1H)。

<实施例71>

1cf：yield54％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.02(s，6H)，2.05(s，3H)，2.18(brs，4H)，2.51(brs，4H)，3.06(s，3H)，5.89(d，J＝12.9 Hz，1H)，6.67(d，J＝12.9Hz，1H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.95(s，1H)，8.14(brd，J＝6.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.60(s，1H)，9.99(s，1H)。

<实施例72>

1cg：yield62％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.20(s，3H)，2.43(brs，4H)，2.71(brs，4H)，3.10(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.82(s，1H)，8.13(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.60(s，1H)，10.06(s，1H)。

<实施例73>

1ch：yield29％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，1.46(s，6H)，2.35(q，J＝7.3Hz，2H)，2.50(brs，4H)，2.72(brs，4H)，3.09(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.81(brs，2H)，8.12(dd，J＝2.4，6.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.59(s，1H)，10.04(s，1H)。

<实施例74>

1ci：yield56％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.45(s，6H)，1.82(m，2H)，2.36(s，3H)，2.70(m，4H)，2.91(m，4H)，3.06(s，3H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(brs，2H)，8.11(brd，J＝7.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.55(s，1H)，9.98(s，1H)。

<实施例75>

1cj：yield46％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.49(s，6H)，1.71(m，4H)，2.03(m，2H)，2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，2.85(brd J＝11.3Hz，2H)，3.00(m，1H)，3.07(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.80(m，1H)，8.12(brd，J＝6.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.58(s，1H)，10.02(s，1H)。

<实施例76>

1ck：yield24％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：2.17(s，3H)，2.36(brs，4H)，2.50(brs，4H)，2.69(m，4H)，3.10(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(brs，2H)，8.13(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.59(s，1H)，10.06(s，1H)。

<实施例77>

1cl：yield31％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.47(s，6H)，2.87(t，J＝6.6Hz，4H)，3.11(s，3H)，3.26(s，6H)，3.25-3.51(m，4H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.40-9.60(brs，1H)，10.09(s，1H)。

<实施例78>

1)在5-溴-4-硝基邻氨基苯甲酸(记载在特开2000-1 69451中)(5.65g，21.7mmol)中加入醋酸甲脒(4.51g，43.3mmol)和甲氧基乙醇(60mL)，加热回流4小时。加入水使反应液变到大约200mL，过滤析出物，用水清洗。减压下干燥，得到6-溴-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(5.21g，64％)。在6-溴-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(1.34g，5.0mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入氧氯化磷(0.70mL，7.5mmol)以及异丙基乙基胺(1.29mL，7.5mmol)，80℃搅拌5小时。室温下加入3-氯-4-氟苯胺(1.09g，7.5mmol)的异丙醇溶液(5mL)，搅拌一夜。将反应液注入己烷(30mL)中，室温下搅拌30分钟后，滤取生成物，干燥。在该化合物中加入还原铁(1.10g，20.0mmol)、1N盐酸(10mL)、以及乙醇(30mL)，回流1小时。在50℃加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌30分钟后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣用乙腈(10mL)清洗，得到6-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-4，7-喹唑啉二胺(5’)(987mg，54％)。

5’：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：6.24(brs，2H)，7.00(s，1H)，7.42(brt，1H)，7.79(brs，1H)，8.17(brs，1H)，8.43(s，1H)，8.68(s，1H)，9.64(s，1H)。

2)利用该化合物5’和化合物4a，通过与实施例3相同的方法进行反应得到N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-6-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-4，7-喹唑啉胺(2a’)(收率68％)。

2a’：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.47(s，6H)，2.67(s，3H)，5.99(s，1H)，6.90(s，1H)，7.38(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.15(dd，J＝2.6，6.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.44(s，1H)，9.65(brs，1H)。

3)在2a’(200mg，0.44mmol)的吡啶溶液(4mL)中加入甲磺酰氯(80μL，1.0mmol)，室温下搅拌4小时，加入甲磺酰氯(80μL，1.0mmol)。搅拌一夜后，进一步加入甲磺酰氯(80μL，1.0mmol)，6小时后浓缩。加入水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，干燥浓缩。得到的固体用乙腈悬洗，过滤得到化合物1cg’(145mg，55％)。

1cg’：TOF Mass：m/z＝609[M+1]；

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.41(s，6H)，2.11(s，3H)，2.33(brs，4H)，2.66(brs，4H)，3.61(s，6H)，7.46(t，J＝9.1Hz，1H)，7.78(m，1H)，8.02(s，1H)，8.11(m，1H)，8.66(s，1H)，8.74(s，1H)，10.20(brs，1H)。

<实施例79>

在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(453mg，1.00mmol)、3-甲基硫代丙酰氯(152mg，1.20mmol)、三乙胺(167μL，1.20mmol)的DMF(4.5mL)溶液搅拌19小时，进而在40℃下搅拌6小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(100×2)清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用乙酸乙酯重结晶，得到目的偶合化合物1af(120mg，22％)。

1af：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，2.38(brs，4H)，2.67(brs，4H)，2.74-2.83(m，4H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.17(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，8.62(brs，2H)，9.66(s，1H)，10.03(s，1H)。

<实施例80>

在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(452mg，1.00mmol)、2-氧代丁内酯(tetronic acid)(126mg，1.50mmol)、碳酸氢钠(423mg，5.00mmol)、HATU(701mg，1.84mmol)的DMF(1.0mL)溶液搅拌20小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(50×2)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用乙酸乙酯重结晶，得到目的偶合化合物1ag(71mg，14％)。

1ag：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.45(s，6H)，2.06(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(brs，4H)，2.67(brs，4H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，8.19(dd，J＝6.3，1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.63(s，1H)，9.98(s，1H)，10.26(s，1H)。

<实施例81>

在室温下使以合成例2的方法所得的氨基体2a(452mg，1.00mmol)、双烯酮(220mg，2.61mmol)的甲苯(1.5mL)溶液回流1.5小时。将反应液通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，得到目的偶合化合物1ah(110mg，20％)。

1ah：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.44(brs，4H)，2.67(brs，4H)，3.17(s，2H)，7.45(t，J＝9.3Hz，1H)，7.78-7.83(m，2H)，8.14(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.71(s，1H)，9.93(s，1H)，10.01(s，1H)。

<实施例82>

在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(452mg，1.00mmol)、氰基乙酸(425mg，5.00mmol)、三乙胺(209μL，1.50mmol)、EDC(288mg，1.5mmol)的DMF(5.0mL)溶液搅拌14小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(50×2)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用乙酸乙酯重结晶，得到目的偶合化合物1ai(189mg，37％)。

1ai：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.34(s，3H)，2.64(brs，4H)，2.74(brs，4H)，4.14(s，2H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.80-7.86(m，2H)，8.19(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.64(s，1H)，10.10(s，1H)，10.31(s，1H)。

<实施例83>

在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(905mg，2.00mmol)、2-氯乙磺酰氯(840μL，8.00mmol)的吡啶(5.0mL)溶液搅拌1小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(300×3)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用pTLC(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目的偶合化合物1aj(9mg，0.8％)。

1aj：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.29(s，3H)，2.55(brs，4H)，2.77(brs，4H)，5.75(s，1H)，5.91(d，J＝9.9Hz，1H)，6.01(d，J＝16.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝16.4，9.9Hz)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.74-7.83(m，2H)，8.13(dd，J＝6.8，2.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.57(s，1H)，10.00(s，1H)。

<实施例84～87>

作为起始物质使用7-溴-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮和7-溴-8-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的混合物(大致3∶1)和各种苯胺，根据合成例2-1)的方法、实施例3-1)的方法(同时也使用化合物4a)、合成例5的方法以及实施例3-2)的方法，合成化合物1ak～1an(Scheme 6)。

Scheme 6

(式中R¹表示m-OMe，m-CN，p-NMe₂，m-Me等的取代基。)

<实施例84>

作为苯胺使用3-甲氧基苯胺，转换为目的化合物1ak(收率40％)。

1ak：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.42(s，6H)，2.15(s，3H)，2.35(brs，4H)，2.63(brs，4H)，3.78(s，3H)，5.83(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，6.32(dd，J＝17.0，1.7Hz，1H)，6.57(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.81(s，1H)，8.60(s，1H)，8.71(s，1H)，9.81(s，1H)，9.83(s，1H)。

<实施例85>

作为苯胺使用3-氨基苄腈，转换为目的化合物1al(收率11％)。

1al：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.43(s，6H)，2.14(s，3H)，2.34(brs，4H)，2.63(brs，4H)，5.84(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.85(s，1H)，8.16(d，J＝7.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.67(s，1H)，8.71(s，1H)，9.88(s，1H)，10.12(s，1H)。

<实施例86>

作为苯胺使用N，N-二甲基苯-1，4-二氨基苯，转换为目的化合物1am(收率72％)。

1am：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.42(s，6H)，2.14(s，3H)，2.35(brs，4H)，2.63(brs，4H)，2.90(s，6H)，5.82(brd，J＝10.0Hz，1H)，6.31(brd，J＝17.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，2H)，7.56(d，J＝9.2Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.46(s，1H)，8.63(s，1H)，9.70(s，1H)，9.82(s，1H)。

<实施例87>

作为苯胺使用间甲苯胺，转换为目的化合物1am(收率63％)。

1an：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.42(s，6H)，2.14(s，3H)，2.34(brs，7H)，2.62(brs，4H)，5.83(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，6.31(dd，J＝17.3，1.9Hz，1H)，6.58(dd，J＝17.3，10.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.63(brs，2H)，7.80(s，1H)，8.57(s，1H)，8.70(s，1H)，9.81(s，1H)，9.84(s，1H)。

<实施例88>

加入以合成例17调制的triflate体6e(1.00g，2.15mmol)、化合物4b(395mg，2.85mmol)、三乙胺(16mL)、DMF(4mL)，反复进行脱气、氮气置换的操作后，加入醋酸钯(II) (48.2mg)以及三苯基膦(67.9mg)，在85℃搅拌5小时。减压下浓缩，在残渣中加入5％的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。干燥，浓缩后精制残渣[硅胶柱层析色谱，用乙醇-水悬洗，用THF-水重结晶]得到目的偶合体1bk的无色结晶(434mg，43％)。

bk：¹HNMR(270 MHz，CDCl₃)δppm：1.51(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，2.80(m，4H)，3.80(m，4H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，1H)，7.40(brs，1H)，7.54(m，1H)，7.92(s，1H)，7.95(dd，J＝2.6，6.3Hz，1H)，8.68(s，1H)。

<实施例89～111>

利用triflate体6e和各种化合物4，通过与实施例97相同的方法合成化合物1bl～1bah。化合物的结构和收率以及光谱数据如下所示。

<实施例89>

1bl(yield70％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.51(s，6H)，1.51(t，J＝7.0Hz，3H)，2.43(s，3H)，2.82(t，J＝6.1Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.54(t，J＝6.1Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.16(t，J＝8.8Hz，1H)，7.52(brs，1H)，7.56(m，1H)，7.92(s，1H)，7.95(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，8.66(s，1H)。

<实施例90>

1bm(yield 53％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.51(s，6H)，1.53(t，J＝6.9Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.59(t，J＝6.5Hz，2H)，3.01(t，J＝6.5Hz，2H)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.54(brs，1H)，7.56(m，1H)，8.00(dd，J＝2.6，6.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.67(s，1H)。

<实施例91>

1bn(yield55％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.40-1.60(m，11H)，1.60-1.75(m，4H)，2.74(m，4H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.34(brs，1H)，7.52(m，1H)，7.91(brs，1H)，7.95(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，8.67(s，1H)。

<实施例92>

1bo·nHCl[在甲醇-乙酸乙酯(1∶2)中用盐酸/乙酸乙酯(3等量)对1bo进行盐酸盐化](n＝3的收率41％)：¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.48(t，J＝6.9Hz，3H)，1.82(brs，6H)，2.89(s，6H)，2.92(brs，3H)，3.70(brs)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.55(t，J＝9.0Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.11(dd，J＝2.6，2.7Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.52(brs，1H)。

<实施例93>

1bp(yield48％)：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.43-1.47(m，3H)，1.43(s，6H)，2.15(s，3H)，2.37(brs，4H)，2.71(brs，4H)，4.21(q，J＝6.8Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.44(t，J＝9.2Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.20(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.56(s，1H)，9.84(s，1H)。

<实施例94>

1bq(yield23％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.52(t，J＝7.0Hz，3H)，1.55(s，6H)，1.79(m，4H)，1.97(m，2H)，2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，2.90(m，2H)，3.01(m，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.36(brs，1H)，7.53(m，1H)，7.86(s，1H)，7.94(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，8.67(s，1H)。

<实施例95>

1br(yield 55％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.00-1.20(m，6H)，1.40-1.60(m，9H)，2.80(q，J＝7.0Hz，4H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.38(brs，1H)，7.51(m，1H)，7.88(s，1H)，7.94(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，8.66(s，1H)。

<实施例96>

1bs(yield31％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.53(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，2.73(m，4H)，2.88(m，4H)，3.53(s，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.13(t，J＝8.9Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.39(brs，1H)，7.53(m，1H)，7.93(s，1H)，7.95(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.67(s，1H)。

<实施例97>

1bt(yield 14％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.26(m，1H)，1.50(m，2H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，1.77(m，5H)，2.17(m，2H)，2.32(s，3H)，2.57(brs，4H)，2.88(brs，4H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.17(t，J＝8.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，8.01(m，2H)，8.17(s，1H)，8.65(s，1H)。

<实施例98>

1bu(yield 48％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.52(s，6H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)，2.96(t，J＝6.8Hz，4H)，3.37(s，6H)，3.51(t，J＝6.8Hz，4H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.17(t，J＝8.9Hz，1H)，7.44(brs，1H)，7.56(m，1H)，7.90(s，1H)，7.96(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.66(s，1H)。

<实施例99>

1bv(yield 23％)：¹HNMR(270 MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(m，11 H)，1.77(m，2H)，2.35(m，2H)，2.99(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.58(d，J＝4.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.43(t，J＝9.2Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.20(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.56(s，1H)，9.83(s，1H)。

<实施例100>

1bw(yield50％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.50(s，6H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)，1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.65(m，4H)，2.97(m，4H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.16(t，J＝8.9Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.72(brs，1H)，7.96(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.65(s，1H)。

<实施例101>

1bx(yield59％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.51(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，2.49(m，4H)，2.58(t，J＝6.1Hz，2H)，2.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.68(m，4H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，7.17(t，J＝8.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.48(brs，1H)，7.54(m，1H)，7.92(s，1H)，7.94(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.68(s，1H)。

<实施例102>

1by(yield76％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.23(t，J＝7.0Hz，6H)，1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.50-2.60(brs，4H)，2.89(brs，4H)，3.57-3.82(m，8H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.15(t，J＝8.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.99(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.30(s，1H)。8.62(s，1H)。

<实施例103>

1bz(yield64％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.52(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(q，J＝7.0Hz，2H)，2.50-2.60(brs，4H)，2.88(brs，4H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.16(t，J＝8.9Hz，1H)，7.67(m，1H)，8.00(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，8.17(brs，1H)，8.24(s，1H)，8.64(s，1H)。

<实施例104>

1baa(yield76％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，1.51(s，6H)，2.10(s，3H)，2.74(m，4H)，3.53(m，2H)，3.68(m，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.16(t，J＝8.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.92(brs，1H)，7.96(dd，J＝2.4，6.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.66(s，1H)。

<实施例105>

1bab(yield47％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50(s，6H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)，2.68(m，2H)，2.75(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13(m，2H)，3.71(s，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.16(t，J＝8.9Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.79(brs，1H)，7.98(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.67(s，1H)。

<实施例106>

1bac(yield8％)：¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.49(brs，4H)，2.64(brs，4H)，2.73(m，4H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.58(brs，1H)，7.95(dd，J＝2.7，6.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.65(s，1H)。

<实施例107>

1bad(yield65％)：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.47(s，6H)，2.83(brs，4H)，2.89(s，3H)，3.17(brs，4H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.44(t，J＝9.2Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.20(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.57(s，2H)，9.83(s，1H)。

<实施例108>

1bae(yield39％)：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(s，6H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，2.50(brs，4H)，2.54(t，J＝5.9Hz，2H)，2.67(t，J＝5.9Hz，2H)，2.73(brs，4H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.44(t，J＝9.1Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.20(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.57(s，2H)，9.84(s，1H)。

<实施例109>

1baf(yield49％)：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.45(m，11H)，1.89(m，2H)，2.40(m，2H)，2.98(m，2H)，3.16(m，1H)，3.23(s，3H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.44(t，J＝9.2Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.20(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.56(s，1H)，9.83(s，1H)。

<实施例110>

1bag(yield64％)：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：0.97(t，J＝7.0Hz，6H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.71(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35(brs，4H)，2.69(brs，4H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.44(t，J＝9.2Hz，1H)，7.81(m，1H)，8.17(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.55(s，1H)，9.87(s，1H)。

<实施例111>

1bah(yield29％)：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.43(s，6H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.42-2.52(m，4H)，2.44(t，J＝5.8Hz，2H)，2.71(brs，4H)，3.22(s，3H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.44(t，J＝8.9Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.20(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.57(s，1H)，9.84(s，1H)。

<合成例18>三氟甲磺酸7-甲氧基-4-[3-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苯基氨基]-6-喹唑啉基酯(6f)的合成

在醋酸4-氯-7-乙氧基-6-喹唑啉基酯(400mg，1.50mmol)中加入异丙醇(10mL)-二氯甲烷(2mL)，边搅拌边胶乳4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇(290mg，1.65mmol)。在一个半小时后加入己烷(50mL)，浓缩。在残渣中加入异丙醇(10mL)-二氯甲烷(2mL)后，缓缓滴下己烷(30mL)，冰冷下搅拌15分钟。滤取生成物，减压下干燥，得到醋酸{7-乙氧基-4-[3-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苯基氨基]-6-喹唑啉基}酯的黄色固体(547mg，83％)。将该酯体(513mg，1.16mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入28％的氨水(1mL)在室温下搅拌。加入水(10mL)搅拌30分钟后，滤取生成物，减压下干燥，得到7-甲氧基-4-[3-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苯基氨基]喹唑啉-6-醇的无色固体(392mg，93％)。

¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.48(s，6H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，5.51(s，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.47(s，1H)，9.37(s，1H)，9.56(brs，1H)。

通过与合成例13-2)相同的方法将该化合物转换为标题化合物(6f)(定量的)。

6f：¹HNMR(270MHz，DMS0-d₆)δppm：1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.48(s，6H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.88(s，1H)，8.96(s，1H)，11.19(brs，1H)。

<实施例112>

利用化合物6f和化合物4c，通过与实施例88相同的方法，得到偶合体(收率76％)。在80℃对该偶合体(565mg，1.05mmol)和氢氧化钾(299mg，5.33mmol)的甲苯悬浊液(21mL)搅拌1小时，在回流下搅拌1.5小时。浓缩反应液后，在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，浓缩后通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)，用乙醇对所得固体进行重结晶，得到化合物1bai(162mg，32％)。

1bai：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.40-1.50(m，9H)，2.56(brs，4H)，2.77(brs，4H)，3.72(s，2H)，4.20(s，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(m，1H)，8.56(s，1H)，8.60(s，1H)，9.78(brs，1H)。

<实施例113～117>

利用triflate体6f和各种化合物4，通过与实施例112相同的方法合成1baj～1ban。化合物的结构和光谱数据如下所示。

<实施例113>

1baj：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(s，6H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，2.71(m，4H)，3.65(m，4H)，4.21(s，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.22(d，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，1H)，8.07(s，1H)，8.57(s，1H)，8.60(s，1H)，9.79(s，1H)。

<实施例114>

1bak：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.53(s，6H)，2.01(s，3H)，2.81(brs，4H)，3.55(brs，4H)，4.21(d，J＝7.0Hz，2H)，4.21(s，J＝7.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.60(s，1H)，8.67(s，1H)，9.91(brs，1H)。

<实施例115>

1bal：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.42(t，J＝6.8Hz，3H)，1.49(s，6H)，1.52-1.90(m，6H)，2.11(s，3H)，2.37(s，3H)，2.77(brd，J＝11.1Hz，2H)，2.95(s，1H)，4.21(s，1H)，4.22(q，2H)，7.17(s，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(brs，1H)，8.56(s，2H)，9.78(brs，1H)。

<实施例116>

1bam：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.52(s，6H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.55(brs，4H)，2.87(brs，4H)，3.09(s，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.28(d，1H)，7.28(d，1H)，7.36(t，1H)，7.80(d，1H)，7.91(brs，1H)，7.96(s，1H)，8.12(s，1H)，8.66(s，1H)。

<实施例117>

1ban：¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(m，9H)，2.15(s，6H)，2.25-2.40(m，5H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，4.21(s，1H)，4.22(q，2H)，7.17(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.56(s，1H)，8.60(s，1H)，9.79(brs，1H)。

<实施例118～130>

通过与实施例66相同的方法由对应的氨基体2合成。

<实施例118>

1cm：yield 57％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.33(m，1H)，1.63(m，7H)，2.00(m，2H)，2.21(s，3H)，2.44(brs，4H)，2.71(brs，4H)，3.10(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.83(s，1H)，8.12(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.60(s，1H)，10.06(s，1H)。

<实施例119>

1cn：yield62％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.44(s，6H)，2.30(s，3H)，2.38(s，6H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.99(s，3H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.79(m，1H)，8.11(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)。

<实施例120>

1co：yield41％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.13(t，J＝7.0Hz，6H)，2.17(s，3H)，2.39(brs，4H)，2.75(brs，4H)，3.08(s，3H)，3.52(q，J＝7.0Hz，4H)，3.67(m，4H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，8.11(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.59(s，1H)，10.07(s，1H)。

<实施例121>

1cp：yield56％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.45(s，6H)，2.34(s，3H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.26(s，3H)，3.43(t，J＝6.3Hz，2H)，7.47(t，J＝9.1Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(dd，J＝2.6，6.9Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，10.08(s，1H)。

<实施例122>

1cq：yield63％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，2.78(brs，4H)，2.87(s，3H)，3.10(s，3H)，3.15(brs，4H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.87(s，1H)，8.12(dd，J＝2.4，7.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.61(s，1H)，9.57(brs，1H)，10.09(s，1H)。

<实施例123>

1cr：vield55％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：0.93(t，J＝7.3Hz，6H)，1.74(m，4H)，2.19(s，3H)，2.41(brs，4H)，2.68(brs，4H)，3.08(s，3H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.81(s，1H)，8.10(dd，J＝2.4，7.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.58(s，1H)，10.04(s，1H)。

<实施例124>

1cs：yield49％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.42(m，2H)，1.46(s，6H)，1.89(m，2H)，2.37(m，2H)，2.97(m，2H)，3.10(s，3H)，3.22(s，3H)，3.00-4.00(m，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.83(s，1H)，8.11(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.61(s，1H)，10.08(s，1H)。

<实施例125>

1ct：yield34％；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，6H)，1.99(s，3H)，2.61(brs，2H)，2.68(brs，2H)，3.09(s，3H)，3.44(brs，4H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.84(s，1H)，8.11(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.60(s，1H)，10.08(s，1H)。

<实施例126>

1cu：yield69％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.47(s，6H)，2.50(m，2H)，2.75(q，J＝7.0Hz，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.59(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.83(s，1H)，8.13(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.52(brs，1H)，10.09(s，1H)。

<实施例127>

1cv：yield53％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.50(brs，6H)，2.69(brs，4H)，3.11(s，3H)，3.23(s，3H)，3.43(m，2H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.62(s，1H)，10.08(s，1H)。

<实施例128>

1cw：yield48％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.47(s，6H)，2.50-2.58(m，6H)，2.65-2.70(m，6H)，3.12(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.84(s，1H)，8.14(dd，J＝2.7，7.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.62(s，1H)，9，59(brs，1H)，10.10(s，1H)。

<实施例129>

1cx：yield45％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，1.74(brs，4H)，2.76(brs，4H)，3.12(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(dd，J＝2.4，7.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，10.09(s，1H)。

<实施例130>

1cy：yield42％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，2.36(s，3H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，3.12(s，3H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.88(s，1H)，8.13(dd，J＝2.4，7.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.62(s，1H)，9.57(s，1H)，10.09(s，1H)。

<实施例131>

利用以实施例78合成的N⁴-(3-氯-4-氟代苯基)-6-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-4，7-喹唑啉二胺(2a’)，通过与实施例1相同的方法，转换为1a’。粗生成物放置3天，得到化合物1a’(含有大致0.9等量的DMF)的针状结晶(收率20％)。

1a’：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.48(s，6H)，1.99(s，3H)，2.15(brs，4H)，2.68(brs，4H)，5.88(d，J＝10.4Hz，1H)，6.36(d，J＝17.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝10.4，17.1Hz，1H)，7.46(t，J＝9.1Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.20(dd，J＝2.5，6.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.61(s，1H)，8.67(s，1H)，9.38(s，1H)，9.99(s，1H)。

<实施例132>

作为起始物质使用以合成例7相同的方法由4-氧代四氢吡喃合成的4ao(收率60％)和7-溴-N⁴-(3-氯-4-氟代苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法转换为2ao和1ao。

4ao：yield60％；¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δppm：1.60-1.71(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，2.29(s，3H)，2.40(s，1H)，2.49(brs，4H)，2.67(brs，4H)，3.64-3.74(m，2H)，3.90-3.96(m，2H)。

2ao：yield定量的；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.53-1.65(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.15(s，3H)，2.37(brs，4H)，2.64(brs，4H)，3.60(m，2H)，3.88(m，2H)，5.53(s，2H)，7.41(t，J＝9.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.70(s，1H)，7.81(m，1H)，8.20(dd，J＝6.8，2.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，9.64(s，1H)。

1ao：yield31％；¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.55(m，2H)，2.01(m，2H)，2.15(s，3H)，2.36(brs，4H)，2.63(brs，4H)，3.61(m，2H)，3.84(m，2H)，5.84(d，J＝10.0Hz，1H)，6.32(d，J＝17.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.90(s，1H)，8.20(brd，J＝6.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.65(s，1H)，9.96(s，1H)，10.00(s，1H)。

<实施例133>

将以实施例25的方法合成的丙烯酰胺体1z(300mg，1.46mmol)的二氯甲烷溶液(4.5mL)冷却至0℃～5℃后，加入三氟乙酸盐(TFA)(4.5mL)。直接搅拌1.5小时后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙醚悬洗，滤取得到目的化合物1ap·nTFA(50mg)。

1ap nTFA：¹HNMR(270MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46(s，6H)，2.86(brs，4H)，3.14(brs，4H)，5.87(d，J＝10.0Hz，1H)，6.34(d，J＝17.0Hz，1H)，6.58(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，7.50(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.92(s，1H)，8.11(m，1H)，8.57(brs，2H)，8.75(s，1H)，8.77(s，1H)，10.01(s，1H)，10.53(brs，1H)。

<实施例134>

在室温下将4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-酮基-丁酸(0.69g，10.0mmol)、N-甲基炔丙基胺(2.00g，10.0mmol)、EDC(2.88g，15.0mmol)、三乙胺(2.1mL，15.0mmol)的DMF溶液(30mL)搅拌一夜。在反应液中加入水(40mL)，生成物用二氯甲烷(40mL×3)萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，减压浓缩，得到N-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-酮基-N-(2-丙基)-丁炔酰胺(4aq)的DMF溶液(10.00g)。

利用该4aq的DMF溶液和7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法转换为1aq。

1aq：yield7％；¹HNMR(300MHz，354K，DMSO-d₆)δppm：2.18(s，3H)，2.27(m，4H)，2.60(m，4H)，3.02(s，3H)，3.44(m，4H)，4.48(s，2H)，5.80(dd，J＝10.1，1.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.8，1.5Hz，1H)，6.60(m，1H)，7.38(t，J＝9.2Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.86(s，1H)，8.12(m，1H)，8.57(s，1H)，8.78(s，1H)，9.55(brs，1H)，9.82(brs，1H)；LC-MS：m/z＝592(M⁺+1)。

<实施例135>

通过与合成例7相同的方法，使用叔丁基-4-酮基-1-哌嗪羧酸盐代替1，3-二乙氧基丙酮，使用二乙胺代替1-甲基哌嗪合成4ar(收率97％)，使用4ar和7-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，进行与实施例3-1)相同的反应，得到2ar(R＝H)。在冰冷下的二氯甲烷中使其与1等量的二叔丁基二羧酸盐(Boc₂O)反应30分钟，粗生成物通过硅胶柱层析精制，得到化合物2ar(R＝Boc；总的收率为85％)。利用实施例3-2)的方法将该化合物2ar(R＝Boc)转换为1ar’，然后根据实施例142记载的方法转换为1ar。

4ar：yield97％；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.06(t，J＝7.2Hz，6H)，1.44(s，9H)，1.44-1.69(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.32(s，1H)，2.67(q，J＝7.2 Hz，4H)，2.96-3.19(m，2H)，3.77-4.09(m，2H)。

2ar(R＝Boc)：yield85％；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.12(t，J＝7.1Hz，6H)，1.47(s，9H)，1.65-1.81(m，2H)，1.91-2.11(m，2H)，2.78(q，J＝7.1Hz，4H)，3.07-3.27(m，2H)，3.83-4.09(m，2H)，4.47(brs，2H)，6.98(s，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，1H)，7.24(brs，1H)，7.54(m，1H)，7.86(s，1H)，7.93(dd，J＝2.5，6.4Hz，1H)，8.58(s，1H)。

1ar’：yield63％；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.04(brt，6H)，1.41(s，9H)，1.52(m，2H)，2.02(brd，J＝12.3Hz，2H)，2.71(brq，4H)，3.12(m，2H)，3.82(brd，J＝10.0Hz，2H)，5.82(d，J＝10.2Hz，1H)，6.31(d，J＝16.9Hz，1H)，6.51(dd，10.2，16.9Hz，1H)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.19(dd，J＝2.6，6.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.64(s，1H)，9.98(brs，2H)。

1ar nTFA：yield 76％(n＝3)；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.29(brs，6H)，2.03-2.24(m，2H)，3.05-3.65(m，10H)，5.90(d，J＝10.0Hz，1H)，6.38(d，J＝17.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝10.0，17.0Hz，1H)，7.49(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.16(dd，J＝2.3，7.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.66-9.02(m，2H)，8.70(s，1H)，8.74(s，1H)，10.34(s，2H)。

<实施例136>

使用在冰冷～室温下、在乙腈中并且在碳酸钾存在的条件下使丙炔基胺和异哌啶酸乙酯反应得到的化合物4cz和7-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法，得到化合物1-{3-[6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-喹唑啉基]-2-丙基}-4-哌啶羧酸乙酯(2cz)(收率73％)。对化合物2cz，通过与实施例66相同的方法进行反应，粗生成物通过硅胶柱层析，将得到的固体在乙醇中，用大致3等量的2N氢氧化钠水溶液进行室温2小时处理，然后，进行中和，生成沉淀物。滤取生成物，用乙腈悬洗，得到化合物1cz的淡黄色固体(收率57％)。

4cz：yield78％；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65-1.87(m，2H)，1.87-2.06(m，2H)，2.02-2.37(m，4H)，2.86(m，2H)，3.30(d，J＝2.3Hz，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)。

2cz：yield73％。

1cz：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.46-1.67(m，2H)，1.76-1.91(m，2H)，2.16-2.39(m，3H)，2.80-2.94(m，2H)，3.08(s，3H)，3.75(s，2H)，7.46(t，J＝9.1Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.85(s，1H)，8.11(brd，J＝6.9Hz，1H)，8.35(brs，1H)，8.58(s，1H)，10.02(brs，1H)。

<实施例137>

使用3-甲氧基丙炔和7-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法，转换为N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-4，6-二胺，然后根据实施例75记载的方法[使用了2-(4-吗啉代)乙磺酰氯来代替甲磺酰氯]由此合成化合物1caa。

1caa：yield10％；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.38-2.41(m，4H)，2.89(t，J＝6.9Hz，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.61-3.68(m，4H)，4.44(s，2H)，7.20(t，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.92-7.95(m，2H)，8.05(s，1H)，8.07(s，1H)，8.73(s，1H)。

<实施例138>

根据实施例1记载的方法[使用了4-(4-吗啉代)-2-丁酸来代替丙烯酸]将化合物2t(实施例20)转换为1as。

1as：yield17％；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm：1.47(brs，8H)，1.72(brs，6H)，2.11(brs，4H)，2.72(brs，6H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.61(s，1H)，9.62(s，1H)，9.96(s，1H)。

<试验例1本发明的酪氨酸激酶抑制剂的评价>

(1)EGFR酪氨酸激酶抑制作用

(方法)使用从源于人鳞状上皮癌的A431细胞株(东北大学加龄医学研究所医用细胞资源中心提供)中进行部分精制的EGF受体，改良了Linda J.Pike等的酪氨酸激酶活性测定法(proceedings of the NationalAcademy of Science ofthe U.S.A.，1982，79，1433)，并进行了活性测定。详细的方法如下所示。

在含有牛仔血清(FBS)10％的达尔贝克变法EAGLE培养基(DMEM)中，在37℃、5％二氧化碳气体的条件下培养A431细胞，将该细胞在含有10mM的N-2-羟乙基哌啶子基-N’-2-乙磺酸(Hepes)缓冲液(pH7.4)、0.25M蔗糖、0.1mM EDTA的溶液中匀浆，然后以3000G离心5分钟，进而以100000G离心上清液30分钟，得到A431细胞膜部分，将其作为酶源的部分精制EGF受体供与活性测定。

在溶解于上述A431细胞膜部分(10～15μg)、30mM Hepes缓冲液(pH7.7)、2mM MnCl₂、100mM Na₃VO4和二甲基亚砜(DMSO)中的被测物的反应混合液(最终浓度1％DMSO)中添加100ng的EGF后，加入合成基质血管紧张素II(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)50μg，腺苷三磷酸(含有γ-³²P-标记体37KBq)最终浓度10mM，使反应开始。此时的容量为60μL。

在冰中反应30分钟，加入10mg/mL牛血清白蛋白6μL、20％三氯醋酸25μL，使反应停止，然后直接在冰中放置30分钟。

然后，以5000G离心2分钟后，取上清液40μL，吸附在P81磷纤维素纸上。将其浸渍在0.75％磷酸水溶液中5分钟，清洗，重复四次浸渍、清洗操作后，取出纸，通过闪烁扫描计数器测定³²P的计数，将该值设定为A。

同时也测定不添加被测物质的反应、被测物质和EGF都不添加的反应的计数，分别设定为B、C。

由这些值根据下式计算酪氨酸激酶抑制率。

抑制率(％)＝100-{(A-C)/(B-C)}×100

根据变化被测物质的添加浓度所得的抑制率，算出IC₅₀值(50％抑制浓度)。

表11

化合物序号	IC₅₀nM	化合物序号	IC₅₀nM
化合物序号	IC₅₀nM	化合物序号	IC₅₀nM	1a	1.8	1bs	1.1
1b	1.3	1bt	5.0	1a	1.8	1bs	1.1
1b	1.3	1bt	5.0	1c	3.9	1bu	3.2
1d	3.5	1bv	1.5	1c	3.9	1bu	3.2

1e	2.4	1bw	2.8
1e	2.4	1bw	2.8	1f	2.4	1bx	3.4
1g	4.4	1by	＞10	1f	2.4	1bx	3.4
1g	4.4	1by	＞10	1h	3.3	1bz	2.2
1i	3.7	1baa	2.8	1h	3.3	1bz	2.2
1i	3.7	1baa	2.8	1j	3.2	1bab	5.6
1k	1.9	1bac	1.2	1j	3.2	1bab	5.6
1k	1.9	1bac	1.2	1l	1.8	1bad	4.0
1m	1.9	1bae	2.5	1l	1.8	1bad	4.0
1m	1.9	1bae	2.5	1n	2.1	1baf	3.3
1o	4.6	1bag	5.1	1n	2.1	1baf	3.3
1o	4.6	1bag	5.1	1p	＜1	1bah	2.6
1q	2.6	1bai	1.8	1p	＜1	1bah	2.6
1q	2.6	1bai	1.8	1r	1.5	1baj	3.3
1s	2.9	1bak	＞10	1r	1.5	1baj	3.3
1s	2.9	1bak	＞10	1t	2.6	1bal	3.2
1v	＜1	1bam	3.3	1t	2.6	1bal	3.2
1v	＜1	1bam	3.3	1x	＜1	1ban	2.6
1y	＜1	1ca	7.7	1x	＜1	1ban	2.6
1y	＜1	1ca	7.7	1aa	1.7	1cb	＜1
1ab	2.1	1cd	2.1	1aa	1.7	1cb	＜1
1ab	2.1	1cd	2.1	1ac	＜1	1ce	＜1
1ae	＜1	1cg	2.1	1ac	＜1	1ce	＜1
1ae	＜1	1cg	2.1	1ba	1.1	1ch	2.6
1bb	1.3	1ci	1.9	1ba	1.1	1ch	2.6
1bb	1.3	1ci	1.9	1bc	1.6	1cj	2.7
1bd	3.0	1ck	＜1	1bc	1.6	1cj	2.7
1bd	3.0	1ck	＜1	1be	8.0	1cl	6.7
1bf	0.82	1cm	5.2	1be	8.0	1cl	6.7
1bf	0.82	1cm	5.2	1bg	＞10	1cn	2.9
1bh	4.4	1co	10.3	1bg	＞10	1cn	2.9
1bh	4.4	1co	10.3	1bi	1.0	1cp	3.1
1bj	2.9	1cq	2.1	1bi	1.0	1cp	3.1
1bj	2.9	1cq	2.1	1bk	2.1	1cr	3.4
1bl	2.2	1cs	5.3	1bk	2.1	1cr	3.4
1bl	2.2	1cs	5.3	1bm	2.8	1ct	2.1
1bn	3.5	1cu	5.5	1bm	2.8	1ct	2.1
1bn	3.5	1cu	5.5	1bo	2.2	1cv	1.8
1bp	2.1	1cw	2.5	1bo	2.2	1cv	1.8
1bp	2.1	1cw	2.5	1bq	3.8	1cx	2.8
1br	5.7	1ap	2.4	1bq	3.8	1cx	2.8

(2)HER2酪氨酸激酶抑制作用

(方法)

细胞使用通过将第659个缬氨酸取代为谷氨酸而具有稳定活性的变异c-erbB2进行变形的NIH3T3小鼠纤维母细胞株(东北大学加龄医学研究所医用细胞资源中心提供)。以下记为A4细胞。利用添加10％FBS的DMEM/F12混合培养基(以下称为complete medium)，以37℃、5％CO₂、95％Air条件，在plastic dish中维持培养该细胞株。

将悬浊在complete medium中的A4细胞以3×10⁵/well分散在12孔板(well plate)中，使变为confluent的细胞与化合物一起在37℃培养2小时。用PBS将细胞清洗一次后，再次悬浊在1ysis buffer(60mM Tris(pH6.8)，2％SDS，10％Glycerol，5％beta-mercaptoethanol，0.001％bromophenol blue)中，用超声波处理，作为whole cell lysate用于Western blot法中。

将蛋白量25μg份的whole cell lysate用于7.5％SDS-聚丙烯酰胺电泳后，复制在PVDF膜上。将该膜封闭后，在添加0.1％Tween20的Tris缓冲液中与磷酸酪氨酸、小鼠单克隆抗体进行孵化，然后，用HRP标记抗小鼠2次抗体处理。用化学发光试剂处理膜，用发光CCD摄像机进行chemiluminescence摄像，记录在电子媒体中。用Densitometer对所得的磷酸信号进行定量化，将不添加化合物时的信号设为100％抑制，背景信号设为0％，以％抑制来评价基于化合物的磷酸化抑制。

表12

化合物	％抑制(0.1μM)	％抑制(1μM)
化合物	％抑制(0.1μM)	％抑制(1μM)	1a	85	1
1f	61	31	1a	85	1
1f	61	31	1ap	74	24
1l	16	5	1ap	74	24
1l	16	5	1ac	9	3

(3)体外癌细胞增殖抑制作用

(方法)

对于各种癌细胞株的增殖抑制试验，通过XTT法进行。详细的方法如下所示。将悬浊于添加10％FBS的RPMI 1640培养基的细胞以5000/100μ/1well分散在96孔板中。同时以3倍的公比将该药物稀释成8种从100μM至0.04μM浓度的培养基分散成100μl/well。对于低浓度能够观察抑制活性的化合物，进行更低用量的试验。之后，加入添加25μM的Phenazinemethosulfate的1mg/ml的XTT试剂(SIGMA社制)50μl/well，在37℃进一步培养4小时，使生细胞显色，用吸光度计进行OD490nm的比色定量。

由用量抑制曲线算出IC₅₀值(50％抑制细胞增殖的浓度)，作为抑制活性指标。

(4)体内抑制癌的效果

(方法)

在Balb/c雌性裸鼠(Balb/cAJcl-nu小鼠，日本clea社，购入时5周龄)的背部皮下移植悬浊在PBS中的人类表皮癌细胞A4315×106/100μl，经过7日前后，在移植肿瘤的平均体积达到100mm³时，进行分组，每组4只，使各组的平均肿瘤体积值一定。用量规测定长径和短径，将[短径2×长径/2]＝肿瘤体积[mm³]作为肿瘤体积值。从分组日起一日一次连续14日强制经口给予药物，对照组的小鼠不给药物。以对照组和药物处理组算出将给药开始日的肿瘤体积作为1的相对肿瘤抑制率。抑制癌效果％＝(药物对照组的最后日的相对肿瘤增殖率-1)/(对照组的最后日的相对肿瘤抑制率-1)×100

(结果)

化合物1a、化合物1f以及化合物1a·2TsOH显示剂量依赖性的抗癌效果。由这些结果可以看出本发明化合物作为抗癌剂是有效的。

表13对于A431肿瘤的抗癌效果

药物	给药量[mg/kg]	相对肿瘤增殖率	抑制癌效果％
药物	给药量[mg/kg]	相对肿瘤增殖率	抑制癌效果％	对照	-	9.40	100
化合物1a	0.3	6.47	65.1	对照	-	9.40	100
化合物1a	0.3	6.47	65.1	化合物1a	1	4.93	46.8
化合物1a	3	2.70	20.3	化合物1a	1	4.93	46.8

表14对于A431肿瘤的抗癌效果

药物	给药量[mg/kg]	相对肿瘤增殖率	抑制癌效果％
药物	给药量[mg/kg]	相对肿瘤增殖率	抑制癌效果％	对照	-	5.76	100
化合物1f	1	5.63	97.2	对照	-	5.76	100
化合物1f	1	5.63	97.2	化合物1f	10	1.09	1.8
化合物1a·2TsOH	1	2.95	41.0	化合物1f	10	1.09	1.8

(5)变异原性试验

(评价方法)

为了探讨化合物1a和1A(特表2000-508657号公报实施例24记载的化合物^*)的突变诱发性，使用了鼠伤寒沙门菌TA100、TA98、TA2637以及大肠菌WP2uvrA实施回复突变试验(Pre incubation法)。对各化合物在50(对于化合物1A为78.1)～5000μg/plate的用量范围、在存在或不存在源于大鼠肝的S9mix的条件下进行37℃20分钟的前处理，之后与琼脂一起叠层在最少葡萄糖琼脂培养基上。在37℃培养大致48小时后，测定在Plate上出现的回复突变菌落数。将处理Plate上的回复突变菌落数存在剂量依赖性增加并且为溶剂对照值得2倍以上的情况判定为阳性。

(结果)

化合物1a，在各菌株中均没有诱发超过溶剂对照值2倍的回复突变菌落数的增加。另一方面，化合物1A，在TA98和TA2637中，无论有无代谢活性化，均诱发了超过溶剂对照值2倍的回复菌落数的显著增加。

根据以上结果，可以得出化合物1a变异原性阴性，化合物1A变异原性阳性的结论。

产业上的可利用性

本发明的化合物(1)，由于具有强的酪氨酸激酶抑制活性(癌细胞增殖抑制作用)，因此能够用于抗癌剂以及基于动脉硬化的疾病和干癣的治疗/预防药。

本申请是以在日本申请的特愿2001-45827和特愿2001-353525为基础的，它们的内容全部包括在本发明说明书中。

Claims

1.通式(I)所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，

[式中：n表示0～3的整数，R¹表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-S(O)_fR¹³(式中：f表示0～2的整数，R¹³表示C₁～C₅烷基。)、-NR¹⁴R¹⁵(式中：R¹⁴和R¹⁵各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷酰基或C₁～C₅烷基磺酰基。)、C₂～C₅链烯基、C₂～C₅炔基或C₁～C₅烷酰基，R²、R³中的其中一个表示R²⁷SO₂NH-(式中：R²⁷表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、(R²⁸SO₂)₂N-(式中：R²⁸表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、C₁～C₅烷氧基、CH₃COCH₂CONH-、CH₃SCH₂CH₂CONH-、NCCH₂CONH-、

或

{式中：R⁸、R⁹各自独立a)表示氢原子、b)表示可以被羟基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基、或c)R⁸和R⁹一起表示C＝O、或d)R⁸和R⁹一起形成环并表示可以通过介入-O-、-S-、-NR¹⁰(式中：R¹⁰表示氢原子或C₁～C₅烷基)的C₃～C₈环亚烷基，m表示0～3的整数，R¹¹、R¹²各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基，Y表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶a)表示氢原子、b)表示可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，u和j表示0或1，v表示1～5的整数，R¹⁹表示氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，1)u和j同时表示0时，v表示2～5的整数，2)R¹⁹表示氰基时，j表示0。}、

2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如通式(I)所示，

R²、R³中的其中一个表示R²⁷SO₂NH-(式中：R²⁷表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、(R²⁸SO₂)₂N-(式中：R²⁸表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、C₁～C₅烷氧基、CH₃COCH₂CONH-、CH₃SCH₂CH₂CONH-、NCCH₂CONH-、

或

{式中：R⁸、R⁹各自独立a)表示氢原子、b)表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，m表示0～3的整数，R¹¹、R¹²各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，Y表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶表示氢原子、或者可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，u和j表示0或1，v表示1～5的整数，R¹⁹表示氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，1)u和j同时表示0时，v表示2～5的整数，2)R¹⁹表示氰基时，j表示0。}、

3.根据权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如通式(I)所示，

[式中：n表示0～3的整数，R¹表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-S(O)_fR¹³(式中：f表示0～2的整数，R¹³表示C₁～C₅烷基。)、-NR¹⁴R¹⁵(式中：R¹⁴和R¹⁵各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷酰基或C₁～C₅烷基磺酰基。)、C₂～C₅链烯基、C₂～C₅炔基、C₁～C₅烷酰基，R²表示

或

{式中：R⁸、R⁹各自独立表示氢原子、可以被羟基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，或者R⁸和R⁹一起表示C＝O，或者R⁸和R⁹一起形成环并表示可以通过介入-O-、-S-、-NR¹⁰(式中：R¹⁰表示氢原子或C₁～C₅烷基)的C₃～C₈环亚烷基，m表示0～3的整数，R¹¹、R¹²各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基，Y表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹(式中R¹⁶表示氢原子、或可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基，u和j表示0或1，v表示1～5的整数，R¹⁹表示氢原子、羟基、氰基、氨基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，1)u和j同时表示0时，v表示2～5的整数，2)R¹⁹表示氰基时，j表示0。}、

4.根据权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，n表示1或2，R¹表示卤原子、氰基、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-NR¹⁴R¹⁵(式中：R¹⁴和R¹⁵各自独立表示氢原子、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷酰基或C₁～C₅烷基磺酰基。)、C₂～C₅炔基或C₁～C₅烷酰基。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，n表示1或2，R¹表示卤原子、氰基、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-NR¹⁴R¹⁵(式中：R¹⁴和R¹⁵表示C₁～C₅烷基。)、C₂～C₅炔基或C₁～C₅烷酰基。

6.根据权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，n表示2，R¹表示卤原子。

7.根据权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，n表示1，R¹表示C₁～C₅烷氧基、C₂～C₅炔基或C₁～C₅烷酰基。

8.根据权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，R²、R³中的其中一个表示R²⁷SO₂NH-(式中：R²⁷表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)、(R²⁸SO₂)₂N-(式中：R²⁸表示C₁～C₅烷基。)、C₁～C₅烷氧基、CH₃COCH₂CONH-、CH₃SCH₂CH₂CONH-、NCCH₂CONH-、

(式中：X表示-C(O)-或SO₂-，R⁴、R⁵以及R⁶各自独立表示氢原子或C₁～C₅烷基。)或

(式中：R⁷表示可以被吗啉代取代的C₁～C₅烷基。)，R²、R³中的剩余的一个表示权利要求1～权利要求3中任一项所述的取代基。

9.根据权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，R²、R³中的其中一个表示R²⁷SO₂NH-(式中：R²⁷表示C₁～C₅烷基。)、C₁～C₅烷氧基、或

(式中：X表示-C(O)-，R⁴、R⁵以及R⁶各自独立表示氢原子。)，R²、R³中的剩余的一个表示权利要求1～权利要求3中任一项所述的取代基。

10.根据权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，R²、R³中的其中一个表示在权利要求1～3中任一项中作为R²、R³中的其中一个所述的取代基，R²、R³中的剩余的一个表示

或

[式中：R⁸、R⁹各自独立a)表示氢原子、b)表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，或者d)R⁸和R⁹一起形成环，表示可以通过存在-O-、-NR¹⁰-(式中：R¹⁰表示氢原子。)的C₃～C₈的环亚烷基，m表示0或1，R¹¹、R¹²表示氢原子，Y表示C₁～C₅烷氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹{式中R¹⁶a)表示氢原子、或b)表示可以C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示0或1，R¹⁹表示氢原子、氰基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)当R¹⁹为氰基时，j表示0。}、

{式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、NR²⁰-(式中：R²⁰表示a)氢原子、b)C₁～C₅烷基磺酰基、c)C₁～C₅烷酰基、d)C₁～C₅烷氧基羰基或e)可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基。)。}、或

{式中：r和t各自独立表示1或2，k表示0，W表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、羧基。}。]。

11.根据权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，R²、R³中的其中一个表示在权利要求1～3中任一项中作为R²、R³中的其中一个所述的取代基，R²、R³中的剩余的一个表示

[式中：R⁸、R⁹各自独立a)表示氢原子、b)表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，或者d)R⁸和R⁹一起形成环，表示可以通过存在-O-、-NR¹⁰-(式中：R¹⁰表示氢原子。)的C₃～C₈的环亚烷基，m表示0或1，R¹¹、R¹²表示氢原子，Y表示C₁～C₅烷氧基、-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹{式中R¹⁶a)表示氢原子、或b)表示可以C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示2，R¹⁹表示氢原子、氰基、C₁～C₅烷氧基、吗啉代、4-C₁～C₅烷基哌嗪-1-基或二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)当R¹⁹为氰基时，j表示0。}、

(式中：r和t各自独立表示1或2，k表示0，W表示氢原子、羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷酰氧基、羧基。)。]。

12.根据权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，R²、R³中的其中一个表示在权利要求1～3中任一项中作为R²、R³中的其中一个所述的取代基，R²、R³中的剩余的一个表示

[式中：R⁸、R⁹各自独立a)表示氢原子、b)表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，m表示1，R¹¹、R¹2表示氢原子，Y表示、

{式中：p和q表示2，Z表示-NR²⁰-(式中：R²⁰表示可以被氰基或C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基。)。}。]。

13.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，其特征在于，在通式(I)中，n表示2，R¹表示卤原子，R²表示

(式中：X表示-C(O)-，R⁴、R⁵以及R⁶表示氢原子。)，R³表示

[式中：R⁸、R⁹表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，m表示0，Y表示-N(R¹⁶)-(CO)_u-(CR¹⁷R¹⁸)_v-(CO)_j-R¹⁹{式中R¹⁶表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基，R¹⁷、R¹⁸各自独立表示氢原子，u和j表示0，v表示2，R¹⁹表示二(C₁～C₅烷基)氨基。其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)R¹⁹表示氨基时，j表示0。}、或

{式中：p和q表示2，Z表示-NR²⁰-(式中：R²⁰表示可以被C₁～C₅烷氧基取代的C₁～C₅烷基。)。}。]。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，且如下式(1a)所示。

15.根据权利要求14所述的化合物，药学上可接受的盐是甲苯亚磺酸的盐。

16.下式(1a)所示化合物的甲苯亚磺酸盐的结晶。

17.根据权利要求16所述的结晶，在粉末X线衍射图形中具有以下所示的特征吸收峰(2θ)中的任意一个、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个或所有峰。

特征吸收峰(2θ、±0.2⁰)

3.3⁰、6.6⁰、7.5⁰、9.4⁰、13.9⁰、17.4⁰、19.1⁰

18.根据权利要求14所述的化合物，水合物是1/2水合物。

19.由下式(1a)所示化合物的1/2水合物的结晶。

20.根据权利要求19所述的结晶，在粉末X线衍射图形中具有以下所示的特征吸收峰(2θ)中的任意一个、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个或所有峰，

特征吸收峰(2θ、±0.2⁰)

7.1⁰、10.6⁰、11.9⁰、12.2⁰、13.8⁰、17.3⁰、18.4⁰

21.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如下式所示。

22.一种药物组合物，含有权利要求1～20中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

23.一种酪氨酸特异性蛋白激酶抑制剂，以权利要求1～20中中任一项所述的化合物为有效成分。

24根据权利要求23所述的抑制剂，酪氨酸特异性蛋白激酶是EGF受体酪氨酸特异性蛋白激酶。

25.根据权利要求23所述的抑制剂，酪氨酸特异性蛋白激酶是EGF受体酪氨酸特异性蛋白激酶和HER2酪氨酸特异性蛋白激酶。

26.一种由于酪氨酸特异性蛋白激酶的活性亢进引起的疾病的治疗和/或预防药，以权利要求1～20中任一项所述的化合物为有效成分。

27.根据权利要求26所述的治疗和/或预防药，用于抗癌剂、治疗和/或预防基于动脉硬化的疾病和干癣。