WO2006106721A1 - チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体 - Google Patents

チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006106721A1
WO2006106721A1 PCT/JP2006/306445 JP2006306445W WO2006106721A1 WO 2006106721 A1 WO2006106721 A1 WO 2006106721A1 JP 2006306445 W JP2006306445 W JP 2006306445W WO 2006106721 A1 WO2006106721 A1 WO 2006106721A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
substituted
alkyloxy
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/306445
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Shiota
Naoyuki Suzuki
Takami Murashi
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to JP2007512783A priority Critical patent/JP4993205B2/ja
Publication of WO2006106721A1 publication Critical patent/WO2006106721A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a compound that inhibits both EGF receptor tyrosine kinase and HER2 tyrosine kinase and a pharmaceutical composition containing them as active ingredients.
  • Tyrosine kinases are enzymes that phosphorylate tyrosine residues in proteins, and are known to play an important role in cell differentiation / proliferation and intracellular signal transduction systems.
  • growth factor receptor tyrosine kinases such as HER2 (also referred to as ErbB2 or Neu) and EGF receptor are deeply involved in the formation of cancer, and are accepted by human cancer. It is known that the body tyrosine kinase activity is enhanced! / Non-patent document 1, Non-patent document 2, and Non-patent document 3).
  • Non-patent Document 4 and Patent Document 1 tyrosine kinase inhibitors are thought to be useful as anticancer agents with few side effects that can be applied to many cancer types.
  • tyrosine kinase inhibitors compounds described in Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5, Patent Document 6, Patent Document 7, and the like are known.
  • Non-patent Document 5 It is also known that co-expression of EGF receptor and HER2 further accelerates carcinogenesis by EGF receptor alone (Non-patent Document 5). Furthermore, it has been reported that co-expression of EGF receptor and HER2 results in poor prognosis in breast cancer, oral cancer, lung cancer, etc. (Non-patent Document 6). As drugs that inhibit both EGF receptor tyrosine kinase and HER2 tyrosine kinase, compounds described in Patent Document 8, Patent Document 9, and the like are known.
  • Non-Patent Document 7 and Patent Document 9 Pyrimidine derivatives having an inhibitory effect on EGF receptor tyrosine kinase are described in Non-Patent Document 7 and Patent Document 9, and pyrimidine derivatives having a cell growth inhibitory action are described in Patent Document 10.
  • Patent Document 11 describes pyrimidine derivatives that are effective for central diseases
  • Patent Document 12 describes pyrimidine derivatives that are effective as agricultural fungicides.
  • Non-Patent Document 1 Cancer Res. 1991, 51st, p.4430-4435
  • Non-patent Document 2 Cancer Res. 1992, 52nd, p.3636- 3641
  • Non-patent Reference 3 Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 1993, No. 32, pl-19
  • Non-Patent Document 4 Expert Opinion Invest. Drugs 1994, No. 3, No. 6, p. 577-595
  • Non-Patent Document 5 Cell 1987, 58th, p.287-292
  • Non-Patent Document 6 Clin. Cancer Res. 1999, 5th, p.4164-4174
  • Non-Patent Document 7 Journal of Heterocynch Chemistry 2004, 41st, No. 3, p.355-358
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 5-208911
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 92Z20642
  • Patent Document 3 European Patent Application Publication No. 92305703/8
  • Patent Document 4 European Patent Application No. 0566266
  • Patent Document 5 European Patent Application Publication No. 0602851
  • Patent Document 6 European Patent Application Publication No. 0520722
  • Patent Document 7 International Publication No. 98Z02434 Pamphlet
  • Patent Document 8 Pamphlet of International Publication No. 02Z066445
  • Patent Document 9 International Publication No. 05Z016914 Pamphlet
  • Patent Document 10 Pamphlet of International Publication No. 02Z032872
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 02Z008205
  • Patent Document 12 Japanese Patent Laid-Open No. 7-224046
  • Dual inhibitors of EGF receptor and HER2 are superior to compounds that act only on a single kinase in that a strong therapeutic effect can be obtained by the synergistic effect of dual inhibition, which is a widespread disease.
  • EGF receptor tyrosine kinase and HER2 There has been a need for compounds that inhibit both tyrosine kinases.
  • the present inventors have found that the pyrimidine derivative having a certain substituent at the 5-position has an excellent EGF receptor and HER2 dual inhibitory action.
  • R 2 has the formula:
  • R 4 , R 5 , R 8 , R 9 , R 44 , and R 45 are each independently a hydrogen atom or substituted.
  • Ar 2 and Ar 3 are arylene or heteroarylene
  • R 6 and R 7 are optionally substituted alkyl, alkyloxy, alkoxycarbonyl, or formyl;
  • R 10 , R 11 and R 14 are a hydrogen atom, an optionally substituted amino-substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted Heteroaryl, alkylsulfiel, alkylsulfol, hydroxy, or alkyloxy;
  • R 13 , R 47 , and R 51 are each a hydrogen atom, an alkyl that may be substituted, an alkyl that may be substituted, an aryl that may be substituted, or an aromatic that may be substituted.
  • An aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • R independently represents an optionally substituted alkyl, an alkyloxy, an alkyloxycarbol, an optionally substituted alkyl, an alkyloxy, an optionally substituted alkyl or an alkyloxy. , Halogen, nitro, cyano-substituted or substituted, amino; n is an integer of 0 to 2); Y is — ⁇ —, —S—, or —N (R 2 °) —, or —0—, —S—, or —N (R 2 :) —an alkylene that may intervene; R 2G and Each R 21 is independently a hydrogen atom, alkyl, acyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, or aralkyloxycarbonyl; and
  • R 22 represents a hydrogen atom, a halogen, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkyloxy, or a formula: —Z—R 25 (Wherein Z may be —O—, —S—, or —N (R 26 ) —); R 25 may be substituted !, may! /, Aryl or substituted !, May! /, Heteroaryl; R 26 represents a hydrogen atom, an alkyl, an acyl, an alkyloxycarbonyl, an alkenyloxycarbonyl, or an aralkyloxycarboxyl);
  • R 23 and R 24 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted.
  • R 49 may be an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or a formula:
  • R 2 is the formula:
  • each R independently represents an optionally substituted alkyl, an alkyloxy, an alkyloxycarbon, an optionally substituted alkyl, an alkalkoxy, or an optionally substituted alkyl.
  • a group represented by -ru, alkyloxy, halogen, nitro, substituted or substituted, optionally amino, n is an integer of 0-2;
  • R 6 and R 7 are selected as substituent group A (substituent group A: optionally substituted amide-substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, alkoxy-imine-substituted and hydroxy).
  • substituent group A optionally substituted amide-substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, alkoxy-imine-substituted and hydroxy.
  • An alkyl, alkyloxy, or alkoxycarbonyl which may be substituted with a substituent;
  • R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, alkyl, or acyl;
  • R 14 is a group represented by an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, alkylsulfier, alkylsulfol, hydroxy, or alkyloxy], 1) The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 6 and R 7 are the substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfonyl alkyl, alkyl carboalkyl optionally substituted with halogen, alkyloxycarbon, cycloalkyl).
  • substituent group B alkyl, alkylsulfonyl alkyl, alkyl carboalkyl optionally substituted with halogen, alkyloxycarbon, cycloalkyl.
  • Optionally substituted aminocarboalkyl substituted May be substituted with a substituent selected from aminoaminocarboxoxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoaminocarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • Alkyl substituted by amino, or substituent group C substituted by amino, or substituent group C (substituent group C: oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, cyano or alkyloxy !, or / Alkyl, alkyloxyalkyl, alkyl-containing alkylsulfol, alkylcarbol, alkenylcarbonyl, and alkylsulfonylalkylcarbonyl) which may be substituted with non-aromatic
  • the compound according to (1) or (2) or an alkyl substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group Pharmaceutically acceptable salt or these solvates.
  • R 2 is the formula:
  • R 8 , R 9 , R 12 , R 44 , R 45 , R 46 , and R 5 ° each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an alkenyl, an alkyl, -L, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;
  • R 15 And R 16 are each independently a hydrogen atom, alkyl, or asil;
  • X 3 , X 11 , and X 12 are O or —N (R 18 ) ⁇ ;
  • R 18 is a hydrogen atom, alkyl, acyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, or aralkyl.
  • R 1 () and R 11 are each an optionally substituted amino, an optionally substituted aryl, a substituted, optionally heteroaryl, or a substituted, non-aromatic nitrogen-containing complex.
  • R 13 , R 47 , and R 51 are each an alkyl substituted with an optionally substituted amino, or an alkyl substituted with an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group. ) The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1G and R 11 forces Substituent group B (Substituent group B: alkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylcarbonyl optionally substituted with halogen, alkyloxycarbol, cycloalkyl, substituted Optionally substituted aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxyalkylalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • Substituent group B alkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylcarbonyl optionally substituted with halogen, alkyloxycarbol, cycloalkyl, substituted Optionally substituted aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxyalkylalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • Substituted or substituted by substituents C or substituent group C (substituent group C: oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, cyano or Alkyl optionally substituted with alkyloxy, alkyloxyalkyl, alkylated alkylsulfol, alkylcarbo- Or a compound described in (1) or (4), which is a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, which is substituted with a substituent selected from alkyl group, alkylcarbonyl, and alkylsulfonylalkylcarbonyl) Is a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Substituent group B (Substituent group B: alkyl, alkylsulfonylalkyl, alkyl carbo optionally substituted with halogen, alkyloxycarbol, cycloalkyl , Optionally substituted aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxoxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • Substituted with a substituent may be substituted with an alkyl substituted with an amino group, or a group of substituents C (substituent group C: oxo, hydroxy, an optionally substituted aminocarbonyl, an alkyloxycarbo- Alkyl, alkyloxyalkyl, silane-substituted alkyl optionally substituted with ru, cyan or alkyloxy Alkylsulfol, alkyl power noreboninole, alkenylcarbonyl, and alkylsulfonylalkylcarbonyl) Or a pharmaceutically acceptable compound thereof, which is an alkyl substituted with a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group] or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt or solvate thereof.
  • R is a hydrogen atom or a halogen; R is a halogen or an alkyl; and R 24 is a hydrogen atom
  • Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof according to any one of (1) to (7) Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 3 is the formula:
  • R 22 is substituted with a substituent selected from Substituent Group D (Substituent Group D: Carboxy, AlkyloxyCarbon, and Substituent may be Aminocarboro). , Temoyo! /, Alkyloxy, substituted with substituents selected from substituent group D, alkenyloxy, or substituent group D forces also substituted with selected substituents, R 23 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, or a halogen; and R 24 is a hydrogen atom], (1 )-(7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. (10) R 3 is the formula:
  • Z is alkylene which may intervene O;
  • R 5 is substituent group E (substituent group E: halogen, carboxy, alkyl, haloalkyl, Substituted with a substituent selected from hydroxyalkyl, alkyloxy, alkyloxycarbol, and optionally substituted, amino), optionally substituted with a substituent selected from phenyl, substituent group E It may be substituted, substituted with a substituent selected from pyridyl, substituent group E, or may be substituted with a substituent selected from furyl, substituent group E.
  • R 23 forces optionally substituted alkyl - le, is substituted Which may be Al Kiruokishi or halogen; and R 24 is a group represented by hydrogen atom, (1) to any compound or a pharmaceutically acceptable salt or thereof thereof according to (7) Solvates.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of (1) to (12) as an active ingredient.
  • R 1 is CI C3 alkyl, CI—C3 alkyloxy, CI—C3 alkylthio, or C1-C3 alkylamino;
  • R 2 has the formula:
  • R 4 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an alkyl, an alkyl, an alkyl, a halogen, an alkyloxy, an optionally substituted !, an aryl, or a substituted But, hetero reels;
  • Ar 2 and Ar 3 are arylene or heteroarylene
  • R 6 and R 7 are optionally substituted alkyl, alkyloxy, or alkoxy canolepo-nole;
  • X 3 represents O or —N (R 18 ) —;
  • R 18 represents a hydrogen atom, alkyl, asil, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, or aralkyloxycarbonyl;
  • R 13 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl
  • R 3 has the formula:
  • R 23 and R 24 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted.
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an alkyl, an alkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted Good heteroreel;
  • Ar 2 and Ar 3 have the formula:
  • each R independently represents an optionally substituted alkyl, an alkyloxy, an alkyloxycarbon, an optionally substituted alkyl, an alkalkoxy, or an optionally substituted alkyl.
  • a group represented by -ru, alkyloxy, halogen, nitro, substituted or substituted, optionally amino, n is an integer of 0-2;
  • R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, alkyl, or acyl;
  • R 6 and R 7 forces Substituent group B, (Substituent group B, alkyl, alkylsulfoalkyl, alkylcarbol optionally substituted with halogen, alkyloxyball, Cycloalkyl, optionally substituted aminocarboalkyl, substituted Optionally substituted by a substituent selected from aminocarbo-alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • R 15 And R 16 are each independently a hydrogen atom, alkyl, or asil;
  • R 13 may be substituted with substituent group B, (substituent group B: alkyl, alkylsulfoalkyl, halogen, alkylcarbol, alkyloxycarbol, cycloalkyl , Optionally substituted aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxoxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbole, arylalkyl, and heteroarylalkyl) May be substituted with a substituent selected from alkyl group substituted with amino, or substituent group C, (substituent group C,: oxo, optionally substituted aminocarbol, alkyl Substituted with oxycarbol, cyano or alkyloxy !, may!
  • R is a hydrogen atom or halogen; R is a halogen or alkyl; and R 24 is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom or halogen; R is a halogen or alkyl; and R 24 is a hydrogen atom
  • R 3 is the formula:
  • substituent group D substituted with a substituent selected from R 2 , substituent group D, (substituent group D ,: carboxy, alkyloxycarbon, and optionally substituted, aminocarbonyl) Is substituted with a substituent selected from alkyloxy, substituent group D, and may be substituted with a substituent selected from V, alkenyloxy, or substituent group D ′.
  • An optionally substituted alkyloxy; R 23 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy, or a halogen; and R 24 is a hydrogen atom]
  • R 22 represents the formula: Z—R 25 (wherein Z represents an alkylene which may intervene O 2; R 25 represents substituent group E, (substituent group E, halogen, carboxy, Substituted with a substituent selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, alkyloxycarbonyl, and optionally substituted, amino), phenyl, substituent group E, from Substituents selected from substituents selected from pyridyl, substituent group E ′ may be substituted with selected substituents, and may be selected from furyl, substituent group E, Is substituted with a substituent selected from the chain, substituent group E,!, May!
  • / ⁇ is selected from thiazolyl, or substituent group E, Substituted with a group! Or a group represented by (oxazolyl); R 23 may be substituted Or an alkyloxy which may be substituted, or halogen; and a compound represented by any one of (I) to (VII) or a pharmaceutical product thereof, wherein R 24 is a group represented by Top acceptable salts or solvates thereof.
  • composition comprising a compound according to any one of (I) to (X) as an active ingredient
  • (XIII) A method for preventing and / or treating cancer, comprising administering the compound according to any one of (I) to (X) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • alkyl used alone or in combination with other terms includes a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • C1-C10 alkyl is mentioned. More preferably, C1-C6 alkyl is listed. I can get lost. Most preferably, C1-C4 alkyl is mentioned.
  • haloalkyl used alone or in combination with other terms includes the above “alkyl” substituted with 1 to 8 positions, preferably 1 to 5 positions, with the above “halogen”. .
  • alkyl substituted with 1 to 8 positions, preferably 1 to 5 positions, with the above “halogen”.
  • examples thereof include trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, dichloroethyl, and trichloromethyl.
  • C1-C6 alkyl substituted with 1 to 5 positions by the “halogen” is mentioned.
  • C1-C3 alkyl substituted by 1 to 3 places with the above-mentioned “halogen” is preferable. Most preferred is trifluoromethyl.
  • alkylsulfol examples include methylsulfol, ethylsulfol, propylsulfol and the like.
  • C1-C6 alkyl sulphone is used.
  • a C1-C3 alkyl sulfone is preferable.
  • alkylsulfoalkyl includes methylsulfomethyl, methinolesnorephonino retinore, methinoresnorehoninorepropinore, methinoresnorenoninorebutinore, methinoresulfopropyl.
  • Etc Preferably, C1-C6 alkyl sulfol Cl-C6 alkyl is mentioned. In particular, C1-C3 alkyl sulfone C1-C4 alkyl is preferable.
  • alkyloxy includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, Examples thereof include n-heptynoloxy, n-octyloxy, n-nona-roxy, n-deoxy-loxy and the like.
  • C1-C6 alkyloxy is mentioned.
  • C1-C3 alkyloxy is preferable.
  • alkyloxyalkyl examples include methyloxymethyl, methyloxystil, methyloxypropyl, ethyloxymethyl, ethyloxychetyl, ethyloxypropyl and the like.
  • 1 to 6 alkyloxy and 1 to 6 alkyloxy are used.
  • C1-C3 alkyloxy C1-C4 alkyl is preferable.
  • alkyloxycarbol includes methyloxycarbole, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl.
  • C1-C6 alkyloxycarbol is mentioned.
  • a C1-C3 alkyloxycarbole is preferable.
  • alkyl carbo examples include methyl carbo yl, ethyl carbo yl, n propyl carbonyl, isopropyl carbonyl, n butyl carbonyl, tert butyl carbo yl, n-pentyl carbo yl and the like.
  • C1-C6 alkyl carbonyl is mentioned.
  • C1-C3 alkyl carbo is preferable.
  • haloalkyloxy examples include trifluoromethyloxy, trichloromethyloxy, difluoroethyloxy, trifluoroethyloxy, dichloroethyloxy, trichloroethyloxy and the like.
  • halo C1-C6 alkyloxy is used.
  • halo C1-C3 alkyloxy is used.
  • trifluoromethyloxy is used.
  • aminocarboalkyl examples include aminoaminomethyl, aminoaminoethyl, aminoaminopropyl, aminoaminobutyl and the like.
  • aminocarbol C1-C6 alkyl is used.
  • aminoamino C1-C3 alkyl is preferred.
  • aminocarbonylalkyloxy examples include aminoaminomethyloxy, aminocarbonylethyloxy, aminocarbonylpropyloxy, aminocarbonylbutyloxy and the like.
  • aminocarbol C1-C6 alkyloxy is used.
  • an aminocarbol C1-C3 alkyloxy is preferred.
  • hydroxyalkyl includes hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl and the like.
  • hydroxy C1-C6 alkyl is used.
  • hydroxy C1-C3 alkyl is preferred.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio and the like.
  • C1-C6 alkylthio is mentioned.
  • C1-C3 alkylthio is preferred!
  • alkylene used alone or in combination with other terms includes a straight or branched divalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Tylene, ethylene, propylene, butylene and the like can be mentioned.
  • C1-C3 alkylene is mentioned.
  • C1-C2 alkylene is preferable.
  • X 3 , X 11 , and X 12 are “alkylene that may be intervened with 1—0 or 1 N (R 19 ) —” as defined as 1 CH—O—, —O—CH—, —CH— N (R 19 ) —, 1 N (R 19 ) — CH
  • H includes first class.
  • Examples of the “alkylene which may intervene with one O, one S— or one N (R) —” in Y include CH—O—, —O—CH one, —CH 2 S—, —S—CH one, CH— N (R 21 )
  • Alkylene which may be mediated by one O, one S— or one N (R 26 ) —” in Z includes CH—O—, —O—CH one, —CH S—, —S—CH one. , CH—N (R 26 )
  • cycloalkyl used alone or in combination with other terms includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably, C5-C6 cycloalkyl is used.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Includes. You may have a triple bond in the chain. Examples include bur, aryl, 1-probe, 2-probe, and various butenyl isomers. Preferably, C2-C6 alkenyl is mentioned. More preferably, a C2-C4 alkenyl is mentioned. In the present specification, “alkyloxy” includes buroxy, aryloxy, 1-propoxy, 2-propoxy, and various butyroxy. Preferably, C2-C6 alkenyl is used. In particular, C2-C4 alkoxy is preferred.
  • alkynyl includes straight or branched monovalent hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. To do. For example, ethininore, 1 propyninore, 2 propyninore, 1 butyninore, 2 butyninore, 3 butynyl, 1 pentyl, 2-pentyl, various pentyl isomers and the like can be mentioned.
  • C2 to C6 alkyl is used. More preferably, C2 to C4 alkyl is used.
  • alkyloxy examples include ethuroxy, propoxy, butyroxy, pentyloxy and the like.
  • C2 to C6 alkyloxy is used.
  • C2 to C4 alkyloxy is preferable.
  • aryl used alone or in combination with other terms includes monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbons.
  • phenol 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • the “aralkyl” includes those in which the “alkyl” is substituted with 1 or 2 or more of the “alkyl”, and these can be substituted at all possible positions.
  • benzyl eg, 2-phenyl
  • propyl eg, 3-propyl
  • naphthylmethyl eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.
  • anthrylmethyl e.g, 9-anthrylmethyl and the like.
  • aryl alkyl includes those in which the “alkyl” is substituted with one or more of “aryl”, and these can be substituted at all possible positions.
  • benzyl, phenyl (eg, 2-phenyl), phenylpropyl (eg, 3-propyl), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.), anthrylmethyl (For example, 9 anthrylmethyl etc.) etc. are mentioned.
  • benzyl and ferroethyl are used.
  • benzyl alkyl in the substituent group B, benzyl, ferroethyl and the like are preferable.
  • non-aromatic heterocyclic group used alone or in combination with other terms is optional.
  • pyrrolidyl eg, 1 pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • pi-linyl eg, 3 pyrrolinyl
  • imidazolidyl eg, 2-imidazolidyl
  • imidazolinyl eg, imidazolyl
  • virazolidinyl For example, 1-virazolidyl, 2-virazolidyl), virazolyl (eg, virazolyl), piperidyl (eg, piperidyl-containing 2-piperidyl), piperazil (eg, 1-piperazil, 2-piperadur), indoles (eg, 1-indole), isoindoles (eg, isoindole), morpholines (eg, morpholino, 2 morpholines, 3 morpholines), Tetrahydrofuranyl, dihydrobiranyl, tetrahydrobiranyl, dioxolanyl, tetrahydr
  • azetidyl for example, 1-azetidul, 2 azetidul, 3 azetidul
  • pyrrolidyl for example, 1 pyrrolidyl, 2 pyrrolidyl, 3 pyrrolidyl
  • pyrrolyl for example, 3 pyrrolinyl
  • Imidazolidyl for example, 2 imidazolidinyl
  • imidazolyl for example, imidazolyl
  • virazolidyl for example, 1- virazolidyl, 2- virazolidyl
  • virazolyl for example, virazolyl
  • Piperidyl eg piperidino, 2 piperidyl, 3 piperidyl, 4 piperidyl
  • piperazil eg 1-pipera) Diaryl, 2-piperazyl
  • indole eg, 1 indolyl
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include azetidine (for example, 1-azetidur, 2 azetidur, 3 azetidul), pyrrolidyl (for example, 1 pyrrolidyl, 2 pyrrolidyl, 3 pyrrolidyl), piperidyl (eg, piperidyl in 2 piperidyl, 3 piperidyl, 4 piperidyl), piperazil (eg, 1-piperazyl), morpholyl (eg, morpholy in 3 morpholine) And thiomorpholinyl (eg, 1-thiomorpholinyl, 2-thiomorpholinyl) are preferred.
  • azetidine for example, 1-azetidur, 2 azetidur, 3 azetidul
  • pyrrolidyl for example, 1 pyrrolidyl, 2 pyrrolidyl, 3 pyrrolidyl
  • the “heteroaryl” in R 4 , R 5 , R 8 , R 9 , R 44 and R 45 is preferably pyridyl, furyl, chenyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl and the like. More preferred are pyridyl, furyl, chael, thiazolyl and the like.
  • R 12 , R 46 , and R 5 are preferable. More preferred are pyridyl, furyl, chael, thiazolyl and the like.
  • heteroaryl in R 25 , pyridyl, furyl, chenyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl and the like are preferable. More preferred are pyridyl, furyl, chael, thiazolyl and the like.
  • heteroarylene examples include franginore, thiophene diyl, oxazol diyl, thiazole diyl and the like.
  • acetyl in R 18 and R 19 , acetyl, benzoyl, phenylacetyl and the like are preferable.
  • R 21 is preferably acetyl, benzoyl, phenol or the like.
  • the substituent in the “optionally substituted aminocarbol” is preferably alkyl, alkaryl, aralkyl and the like.
  • alkyl, alkenyl, aralkyl and the like are preferable as the substituent in the “optionally substituted aminoalkylcarbole”.
  • the substituent in the “optionally substituted aminoalkylcarbo” is preferably alkyl, alkaryl, aralkyl and the like.
  • examples of the substituent in the “optionally substituted alkyl” include a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted or a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • substituent group A (substituent group A: optionally substituted) Good amino-substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic groups, alkoxy-imido and hydroxy) forces are preferred.
  • substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfoalkyl) , Alkyl carbonyl optionally substituted with halogen, alkyl carboxy cycloalkyl, cycloalkyl, optionally substituted amino carboalkyl, optionally substituted amino carbo oxyalkyl alkyl, alkyloxyalkyl Substituted with a substituent selected from the group consisting of optionally substituted aminoaminocarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl), may be substituted with the substituent group C (substituent group C: Substituted with oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, cyano or alkyloxy, may be alkyl, alkyloxyalkyl, cyanoalkylsulfonyl, alkylcarbonyl , Alkenylcarbonyl, and alkylsulfoalky
  • the substituents in the “optionally substituted alkenyl” and the “optionally substituted alkynyl” include an optionally substituted amino and a non-aromatic which may be substituted.
  • substituent group A substituted amino-substituted
  • Substituents selected from good non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic groups, alkoxyimid and hydroxy are preferred.
  • substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfonylalkyl, Substituted with halogen, may be alkyl carbo yl, alkyloxy carbo yl, cycloalkyl, optionally substituted amino carboalkyl, optionally substituted amino carboxy oxyalkyl, alkyloxyalkyl, Amino-substituted substituent group C (substituent group) may be substituted with a substituent selected from optionally substituted aminoalkylcarbol, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • substituents of “optionally substituted alkyloxy”, “optionally substituted alkyloxy”, and “substituted and optionally alkyloxy” in R 22 are the substituent group.
  • D Substituent group D: Carboxy, alkyloxycarbol, and substituted !, but also an aminocarboro
  • the substituent selected is preferred! / ,.
  • Substituents of “optionally substituted alkyloxy”, “optionally substituted, alkyloxy”, and “substituted !, may! /, Alkyloxy” in R 23 and R 24
  • alkyloxy, cyano, alkyloxycarbol, and optionally substituted aminocarbol are preferred.
  • the substituent in the “optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” and
  • an alkyloxycarbonyl an aminocarbol which may be substituted with a substituent selected from Substituent Group G
  • a cyano group 1 (Substituent Group I: cyano, hydroxy, carboxy, Alkyl, alkyloxyalkyl, alkinolesnorehoninore, anorequinolenorenoinorenorequinolecanolevo optionally substituted with a substituent selected from minocarbonyl, alkyloxycarbonyl, and alkyloxy) Ninore, cycloanolenoquinole, hydroxy, alkyloxy, mercapto, alkylthio, halogen, nitro, carboxy, haloalkyl, haloalkyloxy, acyl, acyloxy, aryl, aryloxy (eg, phenyl), a
  • Examples of the substituent of the “substituted or non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” in R 10 , R 11 and R 14 include alkyloxycarbol, optionally substituted aminocarbol, Preferred are alkylalkyls, alkylsulfonyls, alkylsulfonyls, alkylcarbonyls, alkenylcarbonyls, alkylsulphonylalkylcarbonyls, substituted, optionally substituted with alkyl-substituted hydroxyalkyl, cyano or alkyloxy! / ⁇ .
  • the substituents exemplified in the substituent group C are preferable.
  • substituents of the “substituted or non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” in Substituent Group A include optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, and cyano.
  • alkyl which may be substituted with alkyloxy, alkyloxyalkyl, cyano, alkylsulfonyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, anolenoquinolalkylalkylcarbole and the like are preferable.
  • non-aromatic bicyclic group “ substituted, may be cycloalkyl ”,“ substituted, may be aralkyl ”, and“ optionally substituted heteroarylalkyl ”
  • an optionally substituted alkyl substituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, nitro, Carboxy, alkyloxy, alkyloxycarbol, acyl, etc.), cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkyloxy, aralkyloxy, mercapto, alkylthio,
  • substituents of “substituted or aryl” and “substituted or heteroaryl” in R 25 include alkyloxycarbol, optionally substituted aminocarbonyl, and Preferred are halogenated halogen, alkyloxy, alkylthio and the like.
  • substituents listed in Substituent Group F are preferable. ,.
  • the term “anticancer agent” and “cancer therapeutic agent” means brain tumor (eg, glioblastoma type), urinary cancer (eg, bladder cancer, kidney cancer), genital cancer (eg, prostate cancer, ovarian cancer, uterus). Cancer), lymphoid tumor, digestive organ cancer (eg stomach cancer, colon cancer), throat cancer, lung cancer (eg lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), spleen cancer, breast cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, Includes therapeutic agents for thyroid cancer. In particular, it is preferably used as a therapeutic agent for breast cancer, brain tumor, bladder cancer, kidney cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, lung cancer, spleen cancer, colon cancer, and head and neck cancer.
  • brain tumor eg, glioblastoma type
  • urinary cancer eg, bladder cancer, kidney cancer
  • genital cancer eg, prostate cancer, ovarian cancer, uterus
  • Cancer
  • the present invention relates to treating or prognosing cancer in a mammal in need of treating or preventing cancer.
  • a method comprising preventing, said method comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
  • Preferred cancers to treat are brain tumors (eg glioblastoma types), urinary cancers (eg bladder cancer, kidney cancer), genital cancers (eg prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer), lymphoid tumors, digestive organ cancers (Eg stomach cancer), throat cancer, lung cancer (eg lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), spleen cancer, breast cancer, colon cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer. More preferred are breast cancer, brain tumor, bladder cancer, kidney cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, lung cancer, spleen cancer, colon cancer, and head and neck cancer.
  • the compound of the present invention has an excellent EGF receptor and HER2 inhibitory action and high safety, it is useful as a pharmaceutical, particularly a cancer therapeutic agent.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized by any one of the following methods A to E.
  • methods for synthesizing pyrimidine derivatives are described in Chem. Pharm. Bull, 30 (7), 2410-2416, 1982, EP606011, etc., they can also be synthesized according to these. If the compound has a group that affects each reaction, it can be protected with an appropriate protecting group and deprotected at an appropriate stage.
  • Hal 1 and Hal 2 are each independently halogen; RR 22 , R 23 , and R 24 are as defined above (1); A 1 is a substituent in R 2 )
  • Compound (iii) is obtained by reacting starting material (SM) and compound (ii) in a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, etc. at 20 ° C. to heating under reflux, preferably 60 ° C. to heating under reflux. Can do.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the compound (iv) can be obtained by subjecting the compound (iii) to a fungus head reaction.
  • Compound (iii) is dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N, 1 dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis ( Triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1 bis (diphenylphosphino) phenol] dichloropalladium, palladium catalyst such as palladium acetate + triphenylphosphine , Copper iodide, and a base such as triethylamine, di (isopropyl) ethylamine and the like, can be reacted at 50 ° C to 150 ° C, preferably 70 ° C to 90 ° C to obtain compound (iv). it can.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, N
  • R 13 , R 22 , R 23 , and R 24 have the same meanings as in (1) above; R A is an alkanoleno
  • This step can be performed in the same manner as the first step of Method A.
  • a starting material (S. M.) that can be synthesized according to the method described in EP606011, etc. or that is commercially available is used. (Second process)
  • This step can be performed by a usual reduction reaction from ester to alcohol.
  • Compound (V) is reacted at 80 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C, in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether. This makes it possible to obtain the compound (vi).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether.
  • This step can be carried out by the usual acid power reaction with alcohol power aldehyde. wear.
  • This step is represented by compound (vii) and the formula: R 13 — 0— NH (wherein R 13 is as defined above (1)).
  • the compound or a salt thereof is reacted in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, methanol, or a mixed solvent thereof with water at 0 ° C. to heating under reflux, preferably at 20 ° C. to 50 ° C. viii) can be obtained.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, methanol, or a mixed solvent thereof with water at 0 ° C. to heating under reflux, preferably at 20 ° C. to 50 ° C. viii) can be obtained.
  • This step is targeted by subjecting compound (iii) obtained by Method A to the Heck reaction.
  • compound (ix) is synthesized.
  • Compound (iii) is treated with trietylamine, diisopropyl in a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N'-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, etc.
  • a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N'-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, etc.
  • Bases and salts such as ethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1 , 1 bis (diphenylphosphino) fecene] dichloroparadium, palladium acetate + triphenylphosphine, etc., in the presence of acrylic acid derivatives such as ethyl acrylate and methyl acrylate and O ° C ⁇ 150 By reacting at ° C, preferably 50 ° C-100 ° C, It is possible to obtain compounds of (ix).
  • This step can be performed by a usual hydrolysis reaction from ester carbonate to carboxylic acid.
  • Compound (ix) is hydrolyzed at 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C with an aqueous solution of sodium hydroxide or sodium hydroxide in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, or a mixed solvent thereof.
  • This step can be performed by a amide bond formation reaction that is usually performed.
  • This step is a step of synthesizing the target compound (xiii) by subjecting the compound (iii) obtained by Method A and the compound (xii) to the Suzuki reaction.
  • the reaction can be carried out by the same reaction as in the second step of Method B. (3rd process)
  • the reaction can be performed in the same manner as in the third step of Method B.
  • This step is a step of converting to R 6 using an aldehyde group on the phenyl group.
  • Compound (XV) is mixed with a primary or secondary amine such as morpholine in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, or the like in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyboron, cyanoborono, or idride, and 0 ° C to 100 ° C.
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, or the like
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyboron, cyanoborono, or idride
  • Hal 1 is halogen
  • RR 14 , R 22 , R 23 , R 24 , Ar 3 , x R and n are the same as the above (1).
  • R 1 and R 2 are hydroxy, alkyl, halogen, alkyloxy, phenol, pyridyl, furyl, chael, thiazolyl, or an aminoalkyl optionally substituted with alkyl;
  • Ar 4 has the formula:
  • Each R ′ is independently halogen, alkyl, alkyloxy, alkylamino, or cyan;
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R 27 is a substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfoalkyl, alkylcarbonyl optionally substituted with halogen, alkyloxycarbon, cycloalkyl, optionally substituted. Substituted with a substituent selected from aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • alkyl substituted by amino or substituent group C substituted by amino or substituent group C (substituent group C: oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxy)
  • substituent group C substituted with a substituent selected from alkyl, alkyloxyalkyl, cyano, alkylsulfonyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, and alkylsulfonylalkylcarbonyl, which may be substituted with cicarbol, cyano or alkyloxy!
  • Alkyl substituted with a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group where the non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is selected from pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl forces;
  • R 28 is C1 C3 alkyl, CI—C3 alkyloxy, or CI—C3 alkylamino
  • R 29 is a hydrogen atom, alkyl, or acyl
  • R 3G and R 31 are each independently a compound represented by a hydrogen atom, halogen or alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 42 , R 43 , Ar 4 , R, R 27 , R 28 , R 29 , and R 31 are as defined above;
  • n is an integer from 0 to 2;
  • Z 1 is C1-C3 alkylene
  • R 32 , R 33 , and R 34 are each independently a hydrogen atom or a substituent group F (substituent group F: neurogen, carboxy, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, alkyloxycarbon And an optionally substituted amino) force selected a substituent] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • substituent group F neurogen, carboxy, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, alkyloxycarbon And an optionally substituted amino
  • R 42 , R 43 , R, R 27 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above;
  • Ar 5 has the formula:
  • n is a compound represented by 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 42 , R 43 , Ar 5 , R, R 27 , R 28 , R 29 , R 31 , z R 32 , R 33 , and R 34 are the same as the above, and n is 0 or 1] Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • n is an integer of 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 34 is as defined above; n is an integer of 0 to 2; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Ar 5 , R, R 27 , R 33 and R 34 are as defined above; and n is a compound represented by 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above;
  • R 35 is hydroxy, alkyl, halogen, alkyloxy, phenol, pyridyl, furyl, chael, thiazolyl, or aminoalkyl optionally substituted with alkyl;
  • R 36 is a substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfonyl alkyl, alkyl carbonyl optionally substituted with halogen, alkyloxy carbo yl, cycloalkyl, optionally substituted. Substituted with a substituent selected from aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • substituent group C substituted with amino, substituent group C (substituent Group c: oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, alkyl optionally substituted with cyano or alkyloxy, alkyloxyalkyl, cyanalkylsulfur, alkylcarbo Substituted with a substituent selected from the group consisting of R, alkyl carbonate, and alkylsulfonylalkylcarbonyl! /, May!
  • a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (where a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group)
  • the ring group may be an alkyl substituted with pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, or a substituent group H (substituent group H: alkyloxy group carbonyl, optionally substituted aminocarbo- Substituted with a substituent selected from R, and Cyan !!, may !, non-aromatic nitrogen-containing heterocycles (Where a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, Azechijuru, pyrrolidine - Le, and Piberijiruka selected by) a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof represented.
  • R 35 , R 36 , R 28 , R 29 , R 31 , ZR 32 , R 33 , and R 34 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Solvates.
  • R 42 , R 43 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above;
  • X 5 is a single bond or CI C3 alkylene
  • R 37 represents a hydrogen atom, alkyl, or acyl.
  • X 6 has the formula:
  • R ′ is as defined above;
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R 38 is a substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfonyl alkyl, alkyl carbonyl optionally substituted with halogen, alkyloxy carbo yl, cycloalkyl, optionally substituted. Substituted with a substituent selected from aminocarbonylalkyl, optionally substituted aminocarboxoxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbole, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • amino or substituent group C (substituent group C: oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, cyano or alkyloxy) Alkyl, alkyloxyalkyl, alkylated alkylsulfonyl, alkylcarbonyl, alkenyl Le carbonyl, and Al But ⁇ ⁇ Wherein the non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is selected from pyrrolidinyl, piperidyl, piperazil, morpholinyl, and thiomorpholinylca) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Solvates.
  • R 42 , R 43 , X 5 , R 37 , X 6 , R 38 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are the same as defined above] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R ′ is as defined above;
  • n is a compound represented by 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 42 , R 43 , X 5 , R 37 , X 7 , R 38 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are the same as defined above] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • X 5 , R 37 , X 6 , R 38 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a solvate thereof.
  • R ′, R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above;
  • Ar 6 has the formula:
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R 39 is a substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfonyl alkyl, alkyl carbonyl optionally substituted with halogen, alkyloxy carbo yl, cycloalkyl, optionally substituted. Substituted with a substituent selected from aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl).
  • alkyl substituted by amino or substituent group C substituted by amino or substituent group C (substituent group C: oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, cyano or alkyloxy) Alkyl, alkyloxyalkyl, cyan, alkylsulfonyl, alkyl
  • a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (wherein the non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is substituted with a substituent selected from kill carbonyl, alkenyl carbonyl, and alkylsulfonyl alkylcarbonyl) Pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl, which is substituted with an alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R, R 39 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above;
  • Ar 7 has the formula:
  • ⁇ is a compound represented by 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • n is a compound represented by 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof.
  • n is an integer from 0 to 2;
  • X 8 is a single bond or C1 C3 alkylene
  • R 4 represents a hydrogen atom, alkyl, or acyl.
  • X 9 has the formula:
  • R ′ each independently represents halogen, alkyl, alkyloxy, alkylamino, or cyan
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R 41 is a substituent group B (substituent group B: alkyl, alkylsulfonyl alkyl, alkyl carbonyl optionally substituted with halogen, alkyloxy carbo yl, cycloalkyl, optionally substituted. Substituted with a substituent selected from aminocarboalkyl, optionally substituted aminocarboxyalkyl, alkyloxyalkyl, optionally substituted aminoalkylcarbonyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl). However, amino or substituent group C (substituent group C: oxo, hydroxy, optionally substituted aminocarbol, alkyloxycarbol, cyano or alkyloxy may be substituted.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (wherein the non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is selected from pyrrolidinyl, piperidyl, piperazil, morpholinyl, and thiomorpholinylca)] Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Ar 7 , R, X 8 , R 4 °, X 9 , R 41 , R 28 , R 29 , R 31 , R 33 and R 34 are as defined above; n is an integer of 0 to 2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a solvate thereof.
  • R, X 8 , R 4 °, R 41 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above;
  • X 1C> is the formula:
  • R ′ ′ is as defined above;
  • n 0 or 1
  • n is an integer of 0 to 2; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 34 is as defined above; n is an integer of 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 42 , R 43 , X 5 , R 37 , X 6 , R 38 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are the same as defined above] or a pharmaceutically acceptable product thereof. Salts or solvates thereof.
  • R 42 , R 43 , X 5 , R 37 , X 6 , R 38 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are the same as defined above] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 42 , R 43 , X 5 , R 37 , X 7 , R 38 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are the same as defined above] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts or solvates thereof.
  • R 42 , R 43 , X 5 , R 37 , X 7 , R 38 , R 28 , R 29 , R 32 , R 33 and R 34 are the same as defined above] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • n is an integer of 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Ar 7 , R, X 8 , R 40 , X 9 , R 41 , R 28 , R 29 , R 31 , Z ⁇ R 32 , R 33 , and R 34 are as defined above; n is an integer of 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R ,, X 8, R 4 ° , X 1. , R 41 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above;
  • n is an integer of 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 34 is as defined above; n is an integer of 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • X 15 is —N (R °) — O—, or 1 S—intervening! / ⁇ C 1—C3 alkylene; is a hydrogen atom, alkyl, or acyl] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • X 6 , X 15 , R 38 , R 28 , R 29 , R 31 , R 33 and R 34 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • X 7 , X 15 , R 38 , R 28 , R 29 , R 3 ° and R 31 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.
  • X 7 , X 15 , R 38 , R 28 , 9 , R 31 , R 32 , R 33 , and R 34 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 38 , R 28 , R 29 , R 3 ° and 1 are as defined above;
  • X ′′ is a single bond or CIC3 alkylene], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ar 4 is the formula:
  • R ′ is halogen; n is 0 or 1;
  • R 27 may be substituted with a substituent selected from the substituent group C force.
  • R 28 is C1-C3 alkyl
  • R 29 is a hydrogen atom
  • R 31 is halogen
  • Z 1 is C1-C3 alkylene
  • R 32 is halogen
  • R 33 and R 34 are hydrogen atoms, Preferred is a compound represented by:
  • solvate includes, for example, a solvate, a hydrate and the like with an organic solvent.
  • organic solvent When forming a hydrate, any number of water molecules may be coordinated.
  • the compound of the present invention includes pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof.
  • alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • ammonium salts with organic bases and amino acids
  • inorganic acids hydroochloric acid, hydrobromic acid
  • salts with organic acids acetic acid, citrate, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compounds of the present invention include all possible isomers and racemates, not limited to specific isomers. In particular, even if the compound has a double bond and is represented by one of E-form and Z-form! /, The other isomer is included.
  • the compound of the present invention exhibits excellent cell growth inhibitory activity as described in the experimental examples described later, and can be used as an “anticancer agent” and a “cancer therapeutic agent”.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the purpose of treating the above-mentioned diseases, it can be administered orally as a powder, condyle, tablet, capsule, pill, liquid, etc., or as an injection, suppository, or transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant and the like.
  • pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc. suitable for the dosage form may be mixed with the effective amount of this compound as necessary to form a pharmaceutical preparation. it can. In the case of injections, sterilize with an appropriate carrier to make the preparation.
  • the dose varies depending on the disease state, route of administration, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, usually 0.1 to: LOOmgZkgZ days, preferably 1 to 20 mg / kg / day It is.
  • N-aminoethylmorpholine 141 was added and stirred for 2 hours. Thereafter, ethyl acetate and water were added and extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and solvent concentration, purification from silica gel column chromatography (amino-modified silica gel packing material), (E) -3- ⁇ 4- [3-chromo-4- (3-fluo-benzoyloxy)] [Phenolamino] -6-methyl-pyrimidine-5-yl ⁇ -N- (2-morpholine-4-ylethyl) acrylic acid amide (IV-1) 30 mg was obtained as a yellow solid.
  • Step 1 4- ((E)-2- ⁇ 4- [3-Chloro-4-(3-Fluorobenzyloxy) -ferroamino] -6-methylpyridine-5-yl ⁇ - Preparation of (Buhl) -methyl benzoate (V-1)
  • the solution was neutralized by adding 17 ml of 0.5 M citrate, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in a solvent. Since the obtained residue was a mixture of a methyl ester form and a carboxylic acid, it was dissolved in ethyl acetate 20 ml, and diazomethane was added thereto to completely convert it into a methyl ester form. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography.
  • Step 2 4- ((E) -2- ⁇ 4- [3-Chloro-4--4- (3-Fluorobenzyloxy) -ferroamino] -6-methylpyrimidine-5- Lu ⁇ -Bu) -Fuel] -Preparation of methanol (V-2)
  • Step 3 4- ((E) -2- ⁇ 4- [3-Cro-neck-4- (3-fluorobenzyloxy) -ferroamino] -6-methylpyrimidine-5- Preparation of R ⁇ -Buyl) -Benzaldehyde (V-3)
  • Test Example 1 Enzyme inhibitory activity of test compounds against EGFR and HER2
  • EGFR EGFR
  • test compound was prepared to 1 OmM using DMSO.
  • ImM solution was prepared using 10% DMSO solution, and this was taken as the highest concentration point.
  • the dilution series was made up to 10 stages of 4-fold dilution series.
  • the noffer uses TBS containing 10 mM MgCl, 5 mM MnCl, 0.2 mM Na VO, 0.1% BSA.
  • the EGFR and HER2 enzymes were purchased from Carna Bioscience, Inc., purified from the insect cell expression system.
  • the EGFR enzyme solution was prepared at 250 ng / ml using a koffer.
  • HER2 kinase was prepared to lOOOOng / ml using a buffer.
  • Piotinylated poly-Glu-Tyr (4: l, manufactured by CISbio) was used as the substrate.
  • the concentration was 3.125 g / ml using the above buffer.
  • the ATP concentration in the examination of the EGFR enzyme was adjusted to 125 M using the above buffer.
  • the ATP concentration in the study of the HER2 enzyme was adjusted to 290 M.
  • TBS containing 30 mM EDTA, 0.8 M KF, 0.1% BSA was used for the preparation of the detection reagent.
  • Europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody, PT-66K (CISbio) was prepared at 195 ng / ml with alphaphycocyanin-labeled streptavidin, and SA-XL (CISbio) was prepared at 5 ⁇ g / ml.
  • a 384-well plate was used as the assembly plate. After adding 1.1 1 test compound, substrate solution 41 and enzyme solution 4 per well, ATP solution 2 ⁇ 1 was added to start the enzyme reaction. The enzyme reaction was performed at room temperature for 60 minutes, and the reaction was completed by adding 101 detection reagent. One hour after completion of the reaction, time-resolved fluorescence measurement was performed.
  • IC value nM
  • HER2 The inhibitory activity (IC value, nM) against EGFR and HER2 is shown below.
  • Test Example 2 In vitro cell growth inhibition test of test compound
  • BT-474 and NCI N87 were used as human-derived cancer cell lines. All cells are medium supplemented with 10% fetal bovine serum (Fetal Bovine Serum, ICN) and 50 units / ml penicillin Z50 ⁇ g / ml streptomycin solution (GIBCO) in Dulbecco's Modified Essential Medium (DMEM). The cells were cultured in a 37 ° C, 5% CO incubator. 96 hole plate
  • the inhibitory activity (IC value, nM) against BT-474 and NCI N87 is shown below.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through 1 20 mesh sieve. Mix these with a V-type mixer. Add HPC-L (low-viscosity hydroxypropylcellulose) aqueous solution to the mixed powder, knead and granulate (extruded granulation pore size 0.5 ⁇ : Lmm), then dry. The obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • a powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • the compound represented by formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve.
  • the cornstarch is passed through a 1 20 mesh sieve. These are mixed with magnesium stearate using a V-type mixer. Fill 10 liters lOOmg into a No. 5 hard gelatin capsule.
  • a capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound represented by formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh screen. Mix these, knead by adding HPC-L solution to the mixed powder, Granulate and dry. After sizing the resulting dried granules, 150 mg of the dried granules are filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • a tablet containing the following ingredients is produced.
  • the intravenous formulation is manufactured as follows:
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent EGF receptor and HER2 inhibitory action and high safety, it is useful as a therapeutic agent for pharmaceuticals, particularly cancer.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＨＥＲ２チロシンキナーゼの両方を阻害する化合物を提供する。 　一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキル等；Ｒ２は、式： （式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル等；Ａｒ１は、アリレンまたはヘテロアリレン；Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル等；Ｒは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ等；ｎは０～２の整数）で表される基等；Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２０）－等；Ｒ２０は、水素原子、アルキル、アシル等；Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル等］で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 EGF受容体チロシンキナーゼおよび HER2チロシンキナーゼの両方を 阻害する化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。 背景技術
[0002] チロシンキナーゼは蛋白質中のチロシン残基をリン酸化する酵素であり、細胞の分 化 ·増殖や細胞内情報伝達系にお 、て重要な役割を果たすことが知られて 、る。特 に、 HER2 (ErbB2または Neuとも呼ばれる）および EGF受容体等の増殖因子受容 体チロシンキナーゼ（以下、受容体チロシンキナーゼ）が癌の形成に深く関与してい ること、ヒト癌にぉ 、て受容体チロシンキナーゼ活性が亢進して 、ることが知られて!/ヽ る (非特許文献 1、非特許文献 2、および非特許文献 3)。さらに、これら受容体チロシ ンキナーゼは脳、肺、胃、腸、脾臓、頭頸部、食道、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、乳、 子宮、甲状腺等における腫瘍で過剰に発現していることが示されている（非特許文献 4および特許文献 1)。したがって、チロシンキナーゼ阻害剤が、多くの癌種に適応し うる副作用の少な 、抗癌剤として有用であると考えられる。チロシンキナーゼ阻害剤 としては、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、特許文献 7等に記載の化合物が知られて 、る。
また、 EGF受容体と HER2の共発現により EGF受容体単独による癌化がさらにカロ 速されることが知られている (非特許文献 5)。さらに、乳癌、口腔癌、肺癌等において EGF受容体と HER2の共発現があると予後不良になるとの報告がある (非特許文献 6)。 EGF受容体チロシンキナーゼと HER2チロシンキナーゼの両方を阻害する薬剤 としては、特許文献 8、特許文献 9等に記載の化合物が知られている。
EGF受容体チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体が非特許文献 7 および特許文献 9に、細胞増殖阻害作用を有するピリミジン誘導体が特許文献 10に 記載されている。また、中枢系疾患に効果を示すピリミジン誘導体が特許文献 11に、 農業用殺菌剤として効果を示すピリミジン誘導体が特許文献 12に記載されている。 非特許文献 1：キャンサー リサーチ（Cancer Res.) 1991年、第 51卷、 p.4430-4435 非特許文献 2：キャンサー リサーチ（Cancer Res.) 1992年、第 52卷、 p.3636- 3641 非特許文献 3 :キャンサー ケモセラピー アンド ファーマコロジー（Cancer Chemoth er. Pharmacol.) , 1993年、第 32卷、 p.l— 19
非特許文献 4 :エキスパート オピニオン オン インべスティゲーショナル ドラッグス (Expert. Opin. Invest. Drugs) 1994年、第 3卷、第 6号、 p.577- 595
非特許文献 5 :セル（Cell) 1987年、第 58卷、 p.287-292
非特許文献 6 :タリ-カル キャンサー リサーチ（Clin. Cancer Res.) 1999年、第 5卷、 p.4164-4174
非特許文献 7 :ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Heterocy clic Chemistry) 2004年、第 41卷、第 3号、 p.355- 358
特許文献 1：特開平 5 - 208911号公報
特許文献 2：国際公開第 92Z20642号パンフレット
特許文献 3：欧州特許出願公開第 92305703. 8号明細書
特許文献 4 :欧州特許出願公開第 0566266号明細書
特許文献 5：欧州特許出願公開第 0602851号明細書
特許文献 6 :欧州特許出願公開第 0520722号明細書
特許文献 7：国際公開第 98Z02434号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 02Z066445号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 05Z016914号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 02Z032872号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 02Z008205号パンフレット
特許文献 12：特開平 7— 224046号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
EGF受容体と HER2のデュアル阻害剤は単独のキナーゼにのみ作用する化合物 と比較して、適応疾患が広ぐデュアル阻害の相乗作用によってより強い治療効果が 得られる点で優れている。したがって、 EGF受容体チロシンキナーゼおよび HER2 チロシンキナーゼの両方を阻害する化合物が求められていた。
課題を解決するための手段
そこで、本発明者らは鋭意研究の結果、 5位にある種の置換基を有するピリミジン誘 導体力 優れた EGF受容体および HER2のデュアル阻害作用を有することを見出し た。
すなわち、本発明は、
(1) 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 ま、 C1 C3アルキル、 CI— C3アルキルォキシ、 CI— C3アルキルチオ 、または C1— C3アルキルァミノ；
R2は、式：
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R4、 R5、 R8、 R9、 R44、および R45は、それぞれ独立して、水素原子、置換され ていてもよいアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ハロゲン、アルキルォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ァリール、または置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール；
Ar2および Ar3は、ァリレンまたはへテロァリレン；
R6および R7は、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、アルコキシカルボ ニル、またはホルミル；
R10, R11および R14は、水素原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい 非芳香族含窒素複素環基、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへ テロアリール、アルキルスルフィエル、アルキルスルホ -ル、ヒドロキシ、またはアルキ ル才キシ；
X1、 X2および X4は、 C ( = 0)— N (R15) N (R16)— C ( = 0)—、または一 C ( = 0)—N (R15) -、—N (R16)—C ( = 0) -、ー諫17) -、—O -、—S -、フエ二 レン、もしくはへテロァリレンを介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アルキレン; R 15、 R16および R17は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはァシル； R12、 R46、および R5°は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよぃァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよいへテロアリール
X3、 X11、および X12は、 O N (R18)―、または一 O—もしくは一 N (R19)—を 介在してもよく置換されていてもよいアルキレン; R18および R19は、それぞれ独立して 、水素原子、アルキル、ァシル、アルキルォキシカルボ-ル、ァルケ-ルォキシカル ボニル、またはァラルキルォキシカルボニル；
R13、 R47、および R51は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよぃァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよい非芳 香族含窒素複素環基；および
Rは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、アルキル ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァルケ-ル、ァルケ-ルォキシ、置換され ていてもよいアルキ-ル、アルキ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァ入または置換さ れて 、てもよ 、ァミノ； nは 0〜2の整数）で表される基； Yは、— Ο—、—S—、もしくは— N (R2°)—、または— 0—、— S—、もしくは— N (R2: )—を介在してもよいアルキレン; R2Gおよび R21は、それぞれ独立して、水素原子、ァ ルキル、ァシル、アルキルォキシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、または ァラルキルォキシカルボニル；および
R3は、式：
[化 3]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(式中、 R22は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換さ れていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、または 式：— Z— R25 (式中、 Zは— O—、— S―、または— N (R26)—を介在してもよいアル キレン; R25は置換されて!、てもよ!/、ァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリー ル; R26は水素原子、アルキル、ァシル、アルキルォキシカルボ-ル、アルケニルォキ シカルボニル、またはァラルキルォキシカルボ-ル）で表される基；
R23および R24は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置 換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、または置換されていてもよいアミ ノ；
R49は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されて いてもよいアルキ-ル、または式：
[化 4]
Figure imgf000007_0001
(式中 R Rz および は前記と同意義)で表される基；
Qは Nまたは CH)で表される基]
で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、に関す る。
より詳細には、以下の（2)〜（14)に関する。
(2) R2が、式:
[化 5]
Figure imgf000007_0002
[式中、 R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキ ル、ァルケ-ル、アルキ -ル、置換されていてもよいァリール、または置換されていて もよいへテロァリール；
Ar2および Ar3は、式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、 アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルケ-ル、ァルケ-ルォキシ、 置換されていてもよいアルキ-ル、アルキ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァ入また は置換されて 、てもよ 、ァミノ； nは 0〜2の整数)で表される基；
R6および R7は、置換基群 A (置換基群 A：置換されていてもよいアミ入置換されてい てもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミ入およびヒドロキシ)力 選択され る置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、またはアルコキシカル ホ-ノレ；
X4は、 C ( = 0)— N (R15)—または一 N (R16)— C ( = 0)—を介在していてもよく置 換されていてもよいアルキレン; R15および R16は、それぞれ独立して、水素原子、ァ ルキル、またはァシル；および
R14は、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基 、アルキルスルフィエル、アルキルスルホ -ル、ヒドロキシ、またはアルキルォキシ]で 表される基である、（1)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
(3) R6および R7が、置換基群 B (置換基群 B:アルキル、アルキルスルホ-ルアルキ ル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ- ル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されてい てもよぃァミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていて もよぃァミノアルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル） から選択される置換基で置換されて ヽてもよ ヽァミノで置換されたアルキル、または 置換基群 C (置換基群 C :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、 アルキルォキシカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されて!、てもよ!/ヽァ ルキル、アルキルォキシアルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキルカルボ-ル 、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択 される置換基で置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキ ルである、（1)または（2)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物。
(4) R2が、式:
[化 7]
Figure imgf000009_0001
[式中、 R8、 R9、 R12、 R44、 R45、 R46、および R5°は、それぞれ独立して、水素原子、置 換されていてもよいアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、置換されていてもよいァリー ル、または置換されていてもよいへテロアリール；
X1および X2は、 C ( = 0)— N (R15)—または一 N (R16)— C ( = 0)—を介在してい てもよく置換されていてもよいアルキレン; R15および R16は、それぞれ独立して、水素 原子、アルキル、またはァシル；
X3、 X11、および X12は、 O または— N (R18) -； R18は、水素原子、アルキル、ァ シル、アルキルォキシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、またはァラルキル 才キシカノレボニノレ； R1()および R11は、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリール、または置換されて 、てもよ 、非芳香族含窒素複素 環基；
R13、 R47、および R51は、置換されていてもよいァミノで置換されたアルキル、または 置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル]である、 (1) 記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5) R1Gおよび R11力 置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホニルアル キル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ -ル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されて いてもよいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されてい てもよぃァミノアルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキ ル)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽアミ入または置換基群 C (置換基 群 C :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカル ボ -ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルォ キシアルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキルカルボ-ル、ァルケ-ルカルボ -ル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換 されて 、てもよ 、非芳香族含窒素複素環基である（1)または (4)記載の化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6) R13、 R47、および R51力 置換基群 B (置換基群 B：アルキル、アルキルスルホ二 ルアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシ カルボ-ル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換 されていてもよいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換さ れていてもよいアミノアルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリール アルキル）から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ 、ァミノで置換されたアルキル 、または置換基群 C (置換基群 C :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノカル ボ -ル、アルキルォキシカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていて もよいアルキル、アルキルォキシアルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキル力 ノレボニノレ、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル） から選択される置換基で置換されて!、てもよ 、非芳香族含窒素複素環基で置換され たアルキル]である、（1)または (4)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
(7) Y力 NH である、（1)〜（6)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8) R3が、式：
[化 8]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R は、水素原子またはハロゲン; R は、ハロゲンまたはアルキ-ル；および R24は水素原子)で表される基である、（1)〜（7)の 、ずれかに記載の化合物もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(9) R3が、式:
[化 9]
Figure imgf000011_0002
[式中、 R22は、置換基群 D (置換基群 D :カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、お よび置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ル）から選択される置換基で置換されて!、て もよ!/、アルキルォキシ、置換基群 Dから選択される置換基で置換されて 、てもよ ヽァ ルケニルォキシ、または置換基群 D力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ァ ルキ -ルォキシ; R23は、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいァ ルキルォキシ、またはハロゲン;および R24は水素原子]で表される基である、（1)〜（ 7)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。 (10) R3が、式:
[化 10]
Figure imgf000012_0001
[式中、 は、式： Z— R 5 (式中、 Zは、 O を介在してもよいアルキレン; R 5は 、置換基群 E (置換基群 E :ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ シアルキル、アルキルォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、および置換されていても ょ 、ァミノ)から選択される置換基で置換されて 、てもよ 、フエニル、置換基群 Eから 選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ピリジル、置換基群 Eから選択される置換 基で置換されて 、てもよ 、フリル、置換基群 Eから選択される置換基で置換されて ヽ てもよ 、チェ-ル、置換基群 Eから選択される置換基で置換されて 、てもよ 、チアゾ リル、または置換基群 Eから選択される置換基で置換されて ヽてもよ 、ォキサゾリル) で表される基; R23力 置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいアル キルォキシ、またはハロゲン;および R24が水素原子]で表される基である、（1)〜（7) のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
Figure imgf000013_0001
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000014_0001
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(13) ( 1 )〜（ 12)の 、ずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成 物。
(14) (1)〜（12)の 、ずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗癌剤。
(15) (1)〜（12)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の予防および Zまたは治療方法
(16) 癌の予防および Zまたは治療剤を製造するための（1)〜（12)のいずれかに 記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。 また、本発明は別の態様として以下の（I)〜 (XIV)の発明を包含する。 (I) 式 (I) :
[化 13]
Figure imgf000015_0001
[式中、 R1は、 CI C3アルキル、 CI— C3アルキルォキシ、 CI— C3アルキルチオ 、または C1— C3アルキルァミノ；
R2は、式：
[化 14]
Figure imgf000015_0002
(式中、 R4、
Figure imgf000015_0003
R8および R9は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよ いアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ハロゲン、アルキルォキシ、置換されていても よ!、ァリール、または置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール；
Ar2および Ar3は、ァリレンまたはへテロァリレン；
R6および R7は、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、またはアルコキシ カノレポ-ノレ；
R10, R11および R14は、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい非芳香族 含窒素複素環基、アルキルスルフィエル、アルキルスルホ -ル、ヒドロキシ、またはァ ルキルォキシ；
X1、 X2および X4は、 C ( = 0)— N (R15)―、— N (R16)— C ( = 0)―、または N ( — o— s—、フエ-レン、またはへテロァリレンを介在していてもよく置換 されていてもよいアルキレン; R15、 Rlbおよび R17は、それぞれ独立して、水素原子、 アルキル、またはァシル；
R12は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ル、アルキニル、置換さ れて 、てもよ 、ァリール、または置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール；
X3は、 O または— N (R18) -； R18は、水素原子、アルキル、ァシル、アルキルォ キシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、またはァラルキルォキシカルボニル;
R13は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル
、または置換されて 、てもよ 、非芳香族含窒素複素環基；および
Rは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、アルキル ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァルケ-ル、ァルケ-ルォキシ、置換され ていてもよいアルキ-ル、アルキ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァ入または置換さ れて 、てもよ 、ァミノ； nは 0〜2の整数）で表される基；
Yは、 O S 、もしくは一 N (R2。）一、または一 0 S 、もしくは一 N (R21 )—を介在してもよいアルキレン; R2Gおよび R21は、それぞれ独立して、水素原子、ァ ルキル、ァシル、アルキルォキシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、または ァラルキルォキシカルボニル；および
R3は、式：
[化 15]
R23
Figure imgf000016_0001
Nへ R24
r22
Figure imgf000016_0002
または (式中、 R22は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換さ れていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、または 式：— Z— R25 (式中、 Zは— O—、— S―、または— N (R26)—を介在してもよいアル キレン; R25は置換されて!、てもよ!/、ァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリー ル; R26は水素原子、アルキル、ァシル、アルキルォキシカルボ-ル、アルケニルォキ シカルボニル、またはァラルキルォキシカルボ-ル）で表される基；
R23および R24は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置 換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、または置換されていてもよいアミ ノ)で表される基]
で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(II) R2が、式:
[化 16]
Figure imgf000017_0001
[式中、 R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキ ル、ァルケ-ル、アルキ -ル、置換されていてもよいァリール、または置換されていて もよいへテロァリール；
Ar2および Ar3は、式：
Figure imgf000018_0001
(式中、 Rは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、 アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルケ-ル、ァルケ-ルォキシ、 置換されていてもよいアルキ-ル、アルキ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァ入また は置換されて 、てもよ 、ァミノ； nは 0〜2の整数)で表される基；
R6および R7は、置換基群 A' (置換基群 A，：置換されていてもよいアミ入置換されて いてもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミ入およびヒドロキシ)から選択さ れる置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、またはアルコキシ力 ノレホニノレ；
X4は、 C ( = 0)— N (R15)—または一 N (R16)— C ( = 0)—を介在していてもよく置 換されていてもよいアルキレン; R15および R16は、それぞれ独立して、水素原子、ァ ルキル、またはァシル；および
R14は、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基 、アルキルスルフィエル、アルキルスルホ -ル、ヒドロキシ、またはアルキルォキシ]で 表される基である、（I)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
(III) R6および R7力 置換基群 B，（置換基群 B，：アルキル、アルキルスルホ -ルァ ルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカル ボ -ル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換され ていてもよいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されて いてもよいアミノアルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアル キル)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽァミノで置換されたアルキル、ま たは置換基群 C' (置換基群 C'：ォキソ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァ ルキルォキシカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されて!、てもよ!/、アル キル、アルキルォキシアルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキルカルボ-ル、 ァルケ-ルカルポ-ル、およびアルキルスルホ-ルアルキルカルボ-ル）から選択さ れる置換基で置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキ ルである、（Π)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
(IV) R2が、式：
[化 18]
Figure imgf000019_0001
または
[式中、 R8、 R9および R12は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいァ ルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、置換されていてもよいァリール、または置換されて いてもよいへテロアリール；
X1および X2は、 C ( = 0)— N (R15)—または一 N (R16)— C ( = 0)—を介在してい てもよく置換されていてもよいアルキレン; R15および R16は、それぞれ独立して、水素 原子、アルキル、またはァシル；
X3は、 O または— N (R18) -； R18は、水素原子、アルキル、ァシル、アルキルォ キシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、またはァラルキルォキシカルボニル; R1Gおよび R11は、置換されて!、てもよ!/、ァミノまたは置換されて!、てもよ!/、非芳香族 含窒素複素環基；
R13は、置換されていてもよいァミノで置換されたアルキル、または置換されていても よい非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル]である、（I)記載の化合物もし くはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0012] (V) R1Gおよび R11力 置換基群 B，（置換基群 B，：アルキル、アルキルスルホ -ルァ ルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカル ボ -ル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換され ていてもよいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されて いてもよいアミノアルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアル キル)から選択される置換基で置換されていてもよいアミ入または置換基群 C' (置換 基群 C，：ォキソ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル 、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシァ ルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキルカルボ-ル、ァルケ-ルカルボニル、 およびアルキルスルホ-ルアルキルカルボ-ル）から選択される置換基で置換されて V、てもよ!/、非芳香族含窒素複素環基である (IV)記載の化合物もしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(VI) R13が、置換基群 B，（置換基群 B，：アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、 ハロゲンで置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、 シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていても よいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよ ぃァミノアルキルカルボ-ル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）か ら選択される置換基で置換されて ヽてもよ ヽァミノで置換されたアルキル、または置 換基群 C，（置換基群 C，：ォキソ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキル ォキシカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されて!、てもよ!/、アルキル、 アルキルォキシアルキル、シァノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、ァルケ ニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置 換基で置換されて ヽてもよ 、非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル]であ る、（IV)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(VII) Y力 —NH—である、（I)〜 (VI)のいずれかに記載の化合物もしくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0013] (VIII) R3が、式： [化 19]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R は、水素原子またはハロゲン; R は、ハロゲンまたはアルキ-ル；および R24は水素原子)で表される基である、（I)〜 (VII)の ヽずれかに記載の化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(IX) R3が、式：
[化 20]
Figure imgf000021_0002
[式中、 R2 ま、置換基群 D，（置換基群 D，：カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、 および置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ル）から選択される置換基で置換されて!、 てもよ!/、アルキルォキシ、置換基群 D，から選択される置換基で置換されて!、てもよ V、ァルケニルォキシ、または置換基群 D'から選択される置換基で置換されて ヽても よいアルキ-ルォキシ; R23は、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていても よいアルキルォキシ、またはハロゲン；および R24は水素原子]で表される基である、 (I )〜 (VII)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
(X) R3が、式：
Figure imgf000021_0003
[式中、 R22は、式： Z— R25 (式中、 Zは、 O を介在してもよいアルキレン; R25は 、置換基群 E，（置換基群 E，：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロ キシアルキル、アルキルォキシ、アルキルォキシカルボニル、および置換されていて もよ 、ァミノ)から選択される置換基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル、置換基群 E，か ら選択される置換基で置換されて ヽてもよ ヽピリジル、置換基群 E'から選択される置 換基で置換されて 、てもよ 、フリル、置換基群 E，から選択される置換基で置換され て!、てもよ 、チェ-ル、置換基群 E，から選択される置換基で置換されて!、てもよ!/ヽ チアゾリル、または置換基群 E，から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽォキサ ゾリル）で表される基; R23力 置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよ いアルキルォキシ、またはハロゲン；および R24が水素原子]で表される基である、 (I) 〜 (VII)の 、ずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
(XI) (I)〜 (X)の ヽずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物
(XII) (I)〜 (X)の ヽずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗癌剤。
(XIII) (I)〜 (X)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の予防および Zまたは治療方法
(XIV) 癌の予防および Zまたは治療剤を製造するための (I)〜 (X)の 、ずれかに 記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[0014] 本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。フッ素、塩素 、および臭素が好ましい。
[0015] 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、 炭素原子数 1〜10の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、メ チル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 t ert—ブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo ペンチノレ、 n—へキシノレ、イソへキ シル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n—ノナ -ル、 n—デ力-ル等が挙げられる。好ま しくは、 C1〜C10アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 C1〜C6アルキルが挙 げられる。最も好ましくは、 C1〜C4アルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」な る用語は、前記「ハロゲン」によって 1〜8箇所、好ましくは 1〜5箇所置換された前記 「アルキル」を包含する。例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロェチ ル、トリフルォロェチル、ジクロロェチル、トリクロ口ェチル等が挙げられる。好ましくは 、前記「ハロゲン」によって 1〜5箇所置換された C1〜C6アルキルが挙げられる。特 に、前記「ハロゲン」によって 1〜3箇所置換された C1〜C3アルキルが好ましい。最 も好ましくは、トリフルォロメチルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルスルホ -ル」としては、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ- ル、プロピルスルホ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C6アルキルスルホ -ルが 挙げられる。特に、 C1〜C3アルキルスルホ -ルが好ましい。
本明細書中、「アルキルスルホ-ルアルキル」としては、メチルスルホ -ルメチル、メ チノレスノレホニノレェチノレ、メチノレスノレホニノレプロピノレ、メチノレスノレホニノレブチノレ、メチノレ スルホ-ルプロピル等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C6アルキルスルホ-ル Cl〜 C6アルキルが挙げられる。特に、 C1〜C3アルキルスルホ-ル C1〜C4アルキルが 好ましい。
本明細書中、「アルキルォキシ」としては、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プロピ ルォキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 sec—ブチルォ キシ、 tert—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n—へプチノレ ォキシ、 n—ォクチルォキシ、 n—ノナ -ルォキシ、 n—デ力-ルォキシ等が挙げられ る。好ましくは、 C1〜C6アルキルォキシが挙げられる。特に、 C1〜C3アルキルォキ シが好ましい。
本明細書中、「アルキルォキシアルキル」としては、メチルォキシメチル、メチルォキ シェチル、メチルォキシプロピル、ェチルォキシメチル、ェチルォキシェチル、ェチ ルォキシプロピル等が挙げられる。好ましくは、じ1〜じ6ァルキルォキシじ1〜じ6ァ ルキルが挙げられる。特に、 C1〜C3アルキルォキシ C1〜C4アルキルが好ましい。 本明細書中、「アルキルォキシカルボ-ル」としては、メチルォキシカルボ-ル、ェ チルォキシカルボニル、 n—プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボ二 ル、 n ブチルォキシカルボニル、 t ブチルォキシカルボニル、 n ペンチルォキシ カルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C6アルキルォキシカルボ-ルが挙げ られる。特に、 C1〜C3アルキルォキシカルボ-ルが好ましい。
本明細書中、「アルキルカルボ-ル」としては、メチルカルボ-ル、ェチルカルボ- ル、 n プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、 n ブチルカルボニル、 tーブ チルカルボ-ル、 n—ペンチルカルボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C6ァ ルキルカルボ-ルが挙げられる。特に、 C1〜C3アルキルカルボ-ルが好ましい。 本明細書中、「ハロアルキルォキシ」としては、トリフルォロメチルォキシ、トリクロロメ チルォキシ、ジフルォロェチルォキシ、トリフルォロェチルォキシ、ジクロロェチルォ キシ、トリクロ口ェチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、ハロ C1〜C6アルキルォキ シが挙げられる。特に、好ましくは、ハロ C1〜C3アルキルォキシが挙げられる。最も 好ましくは、トリフルォロメチルォキシが挙げられる。
本明細書中、「ァミノカルボ-ルアルキル」としては、ァミノカルボ-ルメチル、ァミノ カルボ-ルェチル、ァミノカルボ-ルプロピル、ァミノカルボ-ルブチル等が挙げられ る。好ましくは、ァミノカルボ-ル C1〜C6アルキルが挙げられる。特に、ァミノカルボ -ル C1〜C3アルキルが好まし!/、。
本明細書中、「ァミノカルボ-ルアルキルォキシ」としては、ァミノカルボ-ルメチル ォキシ、ァミノカルボニルェチルォキシ、ァミノカルボニルプロピルォキシ、ァミノカル ボ-ルブチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、ァミノカルボ-ル C1〜C6アルキル ォキシが挙げられる。特に、ァミノカルボ-ル C1〜C3アルキルォキシが好ましい。 本明細書中、「ヒドロキシアルキル」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒ ドロキシプロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ C1〜C6ァ ルキルが挙げられる。特に、ヒドロキシ C1〜C3アルキルが好ましい。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブ チルチオ等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C6アルキルチオが挙げられる。特に、 C 1〜C 3アルキルチオが好まし!/、。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」とは 、炭素原子数 1〜4の直鎖または分枝鎖の 2価の炭化水素基を包含する。例えば、メ チレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C3アルキ レンが挙げられる。特に、 C1〜C2アルキレンが好ましい。
X3、 X11、および X12における「一0—もしくは一 N(R19)—を介在してもよいアルキレ ン」としては、一 CH— O—、 -O-CH―、 -CH— N(R19)—、 一 N(R19)— CH
(CH ) 一 O 、 一 O—（CH ) —、 一 （CH ) — N(R )—、 一 N(R )—（C
2 2 2 2 2 2
H ) 一等を包含する。
2 2
、21、
Yにおける「一 O 、 一 S―、または一 N(R )—を介在してもよいアルキレン」として は、 CH— O—、 -O-CH一、 -CH S—、 -S-CH一、 CH— N(R21)
2 2 2 2 2 一、 -N(R21)― CH―、 - (CH ) ― O—、 -0- (CH ) ―、 - (CH ) ― S -、
2 2 2 2 2 2 2
S—（CH ) —、一（CH ) — N(R21)—、 一 N(R21)—（CH ) —等を包含する。
2 2 2 2 2 2
Zにおける「一 O 、 一 S―、または一 N(R26)—を介在してもよいアルキレン」として は、 CH— O—、 -O-CH一、 -CH S—、 -S-CH一、 CH— N(R26)
2 2 2 2 2 一、 -N(R26)― CH―、 - (CH ) ― O—、 -0- (CH ) ―、 - (CH ) ― S -、
2 2 2 2 2 2 2
-S- (CH ) ―、 - (CH ) -N(R26)―、 -N(R26) - (CH ) 一等を包含する。
2 2
Figure imgf000025_0001
= 0)— N(R15)—、― N(R16) - C( = 0) -、― N (R17)―、 一 O 、 一 S―、フエ-レン、またはへテロァリレンを介在していてもよいァ ルキレン」としては、一（CH ) ― C( = 0)— N(R15)— (CH ) —、一（CH )
2 0-4 2 0-4 2 0-4 一 O—（CH ) — C( = 0)— N(R15)—（CH ) —、 一 （CH ) — S—（CH )
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1一
-C( = 0)-N(R15)-(CH ) ―、―（CH ) ― N(R17)— (CH ) ― C(=
4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
0)-N(R15)-(CH ) 一、一（CH ) （フエ二レン）一（CH ) — C( = 0)
2 0-4 2 0-4 2 1-4
― N(R15)— (CH ) ―、―（CH ) —(ヘテロァリレン）—（CH ) ― C( = 0)
2 0-4 2 0-4 2 1-4
N(R15)—（CH ) —、一（CH ) — O （フエ二レン）一（CH ) — C( = 0)
2 0-4 2 0-4 2 1-4
N(R15)—（CH ) —、一（CH ) — O—（CH ) （フエ二レン）一（CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 1一
-C( = 0) -N(R15) - (CH ) 一、一（CH ) —S—(フエ-レン）一（CH )
4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 C( = 0)— N(R15)—（CH ) —、一（CH ) — S—（CH ) （フエ二レン）
2 0-4 2 0-4 2 1-4
一（CH ) — C( = 0)— N(R15)—（CH ) —、一（CH ) — N(R17) （フエ-
2 1-4 2 0-4 2 0-4
レン）—（CH ) -C( = 0)-N(R15)-(CH ) 一、—（CH ) ― N(R17)— (
2 1-4 2 0-4 2 0-4
CH ) - (フエ二レン） - (CH ) -C( = 0)― N(R15) - (CH ) 一、 - (CH
2 1-4 2 1-4 2 0-4 2 ) 一 O—（ヘテロァリレン）一（CH ) — C( = 0)— N(R )—（CH ) —、一（C
H ) 一 O—（CH ) —（ヘテロァリレン）一（CH ) — C( = 0)— N(R )—（C
2 0-4 2 1-4 2 1-4
H ) 一、 一（CH ) — S—（ヘテロァリレン）一（CH ) — C( = 0)— N(R15)—
2 0-4 2 0-4 2 1-4
(CH ) ―、—（CH ) — S— (CH ) —(ヘテロァリレン）—（CH ) — C(=
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 1-4
O)— N (R15) - (CH ) —、 一 (CH ) — N (R17) - (ヘテロァリレン） - (CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-
-C( = 0)-N(R15)-(CH ) ―、—（CH ) — N(R17)— (CH ) —(へテ
4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 ロアリレン）一（CH ) -C( = 0)-N(R15)-(CH ) 一；一（CH ) N(R16
2 1-4 2 0-4 2 0-4
)-C( = 0)-(CH ) 一、 一（CH ) — O—（CH ) — N(R16)— C( = 0)—（
2 0-4 2 0-4 2 1-4
CH ) 一、一（CH ) S—（CH ) -N(R16)-C( = 0)-(CH ) 一、
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4
(CH ) -N(R1?)-(CH ) -N(R16)-C( = 0)-(CH ) ―、―（CH )
2 0-4 2 1-4 2 0-4 2 0— （フエ二レン） (CH ) N(R16) -C( = 0) (CH ) 一、 (CH ) 一 (
4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 ヘテロァリレン） (CH ) ― N(R16) -C( = 0) - (CH ) ―、 - (CH ) ― O
2 1-4 2 0-4 2 0-4
- (フエ二レン） - (CH ) ― N(R16) -C( = 0) - (CH ) 一、 - (CH ) ― O
2 1-4 2 0-4 2 0-4
- (CH ) - (フエ二レン） - (CH ) ― N(R16) -C( = 0) - (CH ) 、 一（C
2 1-4 2 1-4 2 0-4
H ) S （フエ二レン）一（CH ) -N(R16)-C( = 0)-(CH ) 一、 一（C
2 0-4 2 1-4 2 0-4
H ) S— (CH ) （フエ二レン） (CH ) N(R16) -C( = 0) (CH )
2 0-4 2 1-4 2 1-4 2 0 一、 一（CH ) — N(R17)—（フエ-レン）一（CH ) — N(R16)— C( = 0)—（C
-4 2 0-4 2 1-4
H ) 一、 (CH ) N(R17)— (CH ) （フエ二レン） (CH ) N(R16
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 1-4
)-C( = 0)-(CH ) 一、一（CH ) 一 O—（ヘテロァリレン）一（CH ) 一 N(
2 0-4 2 0-4 2 1-4
R16) -C( = 0) - (CH ) 一、 - (CH ) -0- (CH ) - (ヘテロァリレン） -
2 0-4 2 0-4 2 1-4
(CH ) ― N(R16) -C( = 0) - (CH ) ―、 - (CH ) ― S— (ヘテロァリレン
2 1-4 2 0-4 2 0-4
)一（CH ) -N(R16)-C( = 0)-(CH ) 一、一（CH ) 一 S—（CH ) 一
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
(ヘテロァリレン） - (CH ) -N(R16) -C( = 0) - (CH ) ―、 - (CH )
2 1-4 2 0-4 2 0-4
N(R17)— (ヘテロァリレン）—（CH ) -N(R16)-C( = 0)-(CH ) ―、―（C
2 1-4 2 0-4
H ) ― N(R17)— (CH ) —(ヘテロァリレン）—（CH ) -N(R16)-C( = 0)
2 0-4 2 1-4 2 1-4
一（CH ) 一；一（CH ) 一 O—（CH ) 一、一（CH ) 一 O—（CH ) 一
2 0-4 2 0-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
O - (CH ) 一、 - (CH ) -S- (CH ) -0- (CH ) 一、 - (CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 N(R17)— (CH ) O— (CH ) 一、 (CH ) （フエ二レン） (CH )
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1一 -0-(CH ) 一、一（CH ) （ヘテロァリレン）一（CH ) -0-(CH )
4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4 一、 一（CH ) O （フエ二レン）一（CH ) O （CH ) —、 一（CH )
2 0-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 一 O （CH ) （フエ二レン）一（CH ) O （CH ) —、 一（CH ) — S
2 1-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 （フエ二レン）一（CH ) O （CH ) —、 一（CH ) — S—（CH ) （フ
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 ェニレン）一（CH ) -0-(CH ) 一、 一（CH ) —N(R17)— (フエ二レン）
2 1-4 2 0-4 2 0-4
(CH ) -0-(CH ) 一、 一（CH ) -N(R17)-(CH ) （フエ二レン）
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
-(CH ) -0-(CH ) 一、一（CH ) —O （ヘテロァリレン）一（CH )
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
-0-(CH ) 一、 一（CH ) -0-(CH ) （ヘテロァリレン）一（CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 1-4
-0-(CH ) 一、一（CH ) —S—(ヘテロァリレン）一（CH ) -0-(CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 一、 一（CH ) -S-(CH ) 一（ヘテロァリレン）一（CH ) -0-(CH )
0-4 2 0-4 2 1-4 2 1-4 2 0
―、 一（CH ) N(R17) (ヘテロァリレン）一（CH ) O— (CH ) ―、
-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4
― (CH ) ― N(R17) (CH ) —(ヘテロァリレン）一（CH ) ― O— (CH )
2 0-4 2 1-4 2 1-4 2 0— 一； (CH )
4 2
-S- (CH ) 一、 - (CH ) -0- (CH ) -S- (CH ) 一、 - (CH
0-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4 2
) 一 S—（CH ) 一 S—（CH ) 一、一（CH ) 一 N(R17)—（CH ) 一 S
0-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
(CH ) 一、 - (CH ) - (フヱ二レン） - (CH ) -S- (CH ) 一、 一（C
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4
H ) （ヘテロァリレン） (CH ) -S- (CH ) 一、 (CH ) -0- (フ
2 0-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 ェニレン） (CH ) -S- (CH ) 一、 (CH ) -0- (CH ) （フエ二
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 レン）一（CH ) -S- (CH ) 一、 - (CH ) -S- (フ 二レン） - (CH )
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
-S- (CH ) 一、 - (CH ) -S- (CH ) - (フヱ二レン） - (CH ) S
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 1-4 (CH ) ―、 - (CH ) ― N(R17) - (フヱ二レン） - (CH ) -S- (CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0— 一、 (CH ) N(R17)— (CH ) （フヱ二レン）一（CH ) -S- (CH )
4 2 0-4 2 1-4 2 1-4 2 0 一、 (CH ) -0- (ヘテロァリレン）一（CH ) -S- (CH ) 一、 - (CH
-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4
) -0- (CH ) - (ヘテロァリレン）一（CH ) -S- (CH ) 一、 - (CH
2 0-4 2 1-4 2 1-4 2 0-4 2
) -S- (ヘテロァリレン）一（CH ) -S- (CH ) 一、 - (CH ) -S- (C
0- 4 2 1-4 2 0-4 2 0-4
H ) - (ヘテロァリレン）―（CH ) -S- (CH ) ―、 - (CH ) ― N(R17)
2 1-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 （ヘテロァリレン）―（CH ) -S- (CH ) ―、 - (CH ) ― N(R17) - (CH
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2
) —(ヘテロァリレン）—（CH ) ― S— (CH ) -； - (CH ) ― N(R17)— (
1- 4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 CH ) 一、一（CH ) — O—（CH ) — N(R )—（CH ) —、一（CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4
— S— (CH ) — N(R17)— (CH ) -、—（CH ) — N(R17)— (CH ) — N
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4
(R17) - (CH ) 一、—（CH ) —(フエ-レン）一（CH ) —N(R17)— (CH )
2 0-4 2 0-4 2 1-4 2 0 一、 (CH ) - (ヘテロァリレン）一（CH ) -N(R17) - (CH ) 一、一（C
-4 2 0-4 2 1-4 2 0-4
H ) O （フエ二レン） (CH ) N(R17)— (CH ) 一、 (CH ) O
2 0-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4 (CH ) （フエ二レン） (CH ) -N(R17) (CH ) 一、 (CH )
2 1-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4
S- (フヱ二レン） - (CH ) — N(R17) - (CH ) ―、 - (CH ) — S— (CH )
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1
—(フヱ-レン）一（CH ) —N(R17) (CH ) —、—（CH ) —N(R17)— (
-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4
フエ二レン） (CH ) -N(R17) (CH ) 、 一 (CH ) -N(R17) (CH )
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2
- (フエ二レン） - (CH ) — N(R17) - (CH ) ―、 - (CH ) -0- (へテ
1-4 2 1-4 2 0-4 2 0-4
ロアリレン）一 (CH ) -N(R17)一 (CH ) 一、 一 (CH ) -0- (CH ) 一 (
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 ヘテロァリレン）―（CH ) ― N(R17) - (CH ) ―、 - (CH ) -S- (ヘテロ
2 1-4 2 0-4 2 0-4
ァリレン） - (CH ) ― N(R17) - (CH ) ―、 - (CH ) -S- (CH ) 一 (
2 1-4 2 0-4 2 0-4 2 1-4 ヘテロァリレン）―（CH ) ― N(R17) - (CH ) —、― (CH ) ― N(R17)— (
2 1-4 2 0-4 2 0-4
ヘテロァリレン）―（CH ) ― N(R17) - (CH ) —、― (CH ) ― N(R17)— (C
2 1-4 2 0-4 2 0-4
H ) - (ヘテロァリレン） - (CH ) ― N (R17) - (CH ) —等が包含される。
2 1-4 2 1-4 2 0-4
上記置換基において、各置換基に—（CH ) —基が存在しない場合は [例えば
2 1-4
― (CH ) -C( = 0)-N(R15)-(CH ) —基]、—（CH ) —基の少なくとも
2 0-4 2 0-4 2 0-4
1つは—（CH ) —基ではない。
2 0
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」 とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル が挙げられる。好ましくは C5〜C6シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、「ァルケニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。三重結 合を鎖内に有していてもよい。例えば、ビュル、ァリル、 1—プロべ-ル、 2—プロべ- ル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、 C2〜C6アルケニルが挙げ られる。さらに好ましくは、 C2〜C4アルケ-ルが挙げられる。 本明細書中、「ァルケ-ルォキシ」としては、ビュルォキシ、ァリルォキシ、 1 プロ ぺ -ルォキシ、 2—プロべ-ルォキシ、種々のブテュルォキシが挙げられる。好ましく は、 C2〜C6アルケ-ルォキシが挙げられる。特に、 C2〜C4アルケ-ルォキシが好 ましい。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以 上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば 、ェチニノレ、 1 プロピニノレ、 2 プロピニノレ、 1 ブチニノレ、 2 ブチニノレ、 3 ブチ -ル、 1 ペンチ-ル、 2—ペンチ-ル、種々のペンチ-ル異性体等が挙げられる。 好ましくは、 C2〜C6アルキ-ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2〜C4アルキ- ルが挙げられる。
本明細書中、「アルキ -ルォキシ」としては、ェチュルォキシ、プロピ -ルォキシ、ブ チュルォキシ、ペンチ-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、 C2〜C6アルキ-ル ォキシが挙げられる。特に、 C2〜C4アルキ-ルォキシが好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァリール」とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエ-ル、 1 ナフチ ル、 2—ナフチル、アントリル等が挙げられる。
本明細書中、「ァラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「ァリ—ル」が 1または 2以 上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジ ル、フエ-ルェチル（例えば、 2 フエ-ルェチル等）、フエ-ルプロピル（例えば、 3 フエ-ルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1 ナフチルメチル、 2—ナフチル メチル等）、アントリルメチル (例えば、 9—アントリルメチル等）等が挙げられる。好まし くは、ベンジル、フエ-ルェチルが挙げられる。
本明細書中、「ァリールアルキル」とは、前記「アルキル」に前記「ァリール」が 1また は 2以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベ ンジル、フエ-ルェチル（例えば、 2—フエ-ルェチル等）、フエ-ルプロピル（例えば 、 3 フエ-ルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1 ナフチルメチル、 2 ナフ チルメチル等）、アントリルメチル (例えば、 9 アントリルメチル等）等が挙げられる。 好ましくは、ベンジル、フエ-ルェチルが挙げられる。 置換基群 Bの「ァリールアルキル」としては、ベンジル、フエ-ルェチル等が好ましい 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環 基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個 以上含む非芳香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環力 誘導される 基を包含する。例えば、ピロリジ -ル (例えば、 1 ピロリジニル、 2—ピロリジニル）、ピ 口リニル（例えば、 3 ピロリニル）、イミダゾリジ-ル（例えば、 2—イミダゾリジ-ル）、 イミダゾリニル (例えば、イミダゾリ-ル）、ビラゾリジニル (例えば、 1—ビラゾリジ -ル、 2—ビラゾリジ-ル）、ビラゾリ-ル（例えば、ビラゾリ-ル）、ピペリジル（例えば、ピペリ ジ入 2—ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1—ピペラジ -ル、 2—ピぺラジュル）、 インドリ-ル (例えば、 1—インドリ-ル）、イソインドリ-ル (例えば、イソインドリ-ル）、 モルホリ -ル（例えば、モルホリノ、 2 モルホリ -ル、 3 モルホリ-ル）、テトラヒドロ フラニル、ジヒドロビラニル、テトラヒドロビラニル、ジォキソラニル、テトラヒドロチェニル 、ジヒドロチォビラニル、テトラヒドロチオフラニル、デカヒドロイソキノリル、ァゼピニル、 ォキセピニル、ジヒドロォキセピニル、テトラヒドロォキセピニル、ォキセパニル、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2]ピリジノレ、 2—ォキサ 5 ァザ一ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 5 ィル、へキサヒドロビラジル [2. 1— b] [l, 3]ォキサジンー8—ィル等が 挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族含窒素 複素環基」なる用語は、窒素原子を少なくとも 1つ環内に含み、さらに酸素原子およ び硫黄原子から任意に選ばれる原子を環内に 1個以上含んでいてもよい非芳香族 の 4〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環力 誘導される基を包含する。例え ば、ァゼチジュル（例えば、 1—ァゼチジュル、 2 ァゼチジュル、 3 ァゼチジュル） 、ピロリジ -ル（例えば、 1 ピロリジ -ル、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ -ル）、ピロリ -ル (例えば、 3 ピロリニル）、イミダゾリジ-ル (例えば、 2 イミダゾリジニル）、イミ ダゾリ-ル（例えば、イミダゾリ-ル）、ビラゾリジ-ル（例えば、 1—ビラゾリジ -ル、 2— ビラゾリジ-ル）、ビラゾリ-ル（例えば、ビラゾリ-ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ 、 2 ピペリジル、 3 ピペリジル、 4 ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1—ピペラ ジ -ル、 2—ピペラジ-ル）、インドリ-ル（例えば、 1 インドリ-ル）、イソインドリ-ル (例えば、イソインドリ-ル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、 2 モルホリニル、 3— モルホリニル）、 1, 4ーチアジ-ル（例えば、 1, 4 チアジン 1 ィル、 1, 4 チア ジン 2—ィル、）、チオモルホリ-ル（例えば、 1ーチオモルホリ -ル、 2—チオモル ホリニル）、デカヒドロイソキノリル（例えば 2—デカヒドロイソキノリル）、ァゼピ-ル（例 えば 1ーァゼビュル）、ジァゼピ-ル、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2]ピリジル、 2—ォキサ 5 ァザ一ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 5—ィル、へキサヒドロビラジル [2 . 1 b] [l, 3]ォキサジン 8—ィル等が挙げられる。
R10, 1、 R13および R14における「非芳香族含窒素複素環基」としては、ァゼチジュ ル（例えば、 1ーァゼチジュル、 2 ァゼチジュル、 3 ァゼチジュル）、ピロリジ-ル（ 例えば、 1 ピロリジ -ル、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ-ル）、ピペリジル（例えば、 ピペリジ入 2 ピペリジル、 3 ピペリジル、 4 ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1ーピペラジ -ル）、モルホリ -ル（例えば、モルホリ入 3 モルホリ-ル）、チオモル ホリニル（例えば、 1ーチオモルホリ -ル、 2—チオモルホリニル）が好ましい。
置換基群 Aにおける「非芳香族含窒素複素環基」としては、ァゼチジニル (例えば、 1ーァゼチジュル、 2 ァゼチジュル、 3 ァゼチジュル）、ピロリジ -ル（例えば、 1 ピロリジ -ル、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ-ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ入 2 —ピペリジル、 3 ピペリジル、 4 ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1—ピぺラジ -ル）、モルホリ-ル（例えば、モルホリ入 3—モルホリ-ル）、チオモルホリ-ル（例え ば、 1ーチオモルホリニル、 2—チオモルホリニル）が好ましい。
R6、 R7、 R1Gおよび R11の置換基群 Cカゝら選択される置換基で置換されていてもよい 非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキルにおける「非芳香族含窒素複素環 基」としては、ァゼチジュル（例えば、 1—ァゼチジュル、 2 ァゼチジュル、 3 ァゼ チジュル）、ピロリジ -ル（例えば、 1 ピロリジ -ル、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ- ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ入 2 ピペリジル、 3 ピペリジル、 4 ピペリジル） 、ピペラジ-ル（例えば、 1ーピペラジ-ル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、 3— モルホリ-ル）、チオモルホリ-ル（例えば、 1ーチオモルホリ -ル、 2—チオモルホリ -ル）が好ましい。 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロァリール」 とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5 〜6員の芳香環基を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「ァリール」、前記 「非芳香族複素環基」、もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合して ヽ てもよい。ヘテロァリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能 な位置で結合しうる。例えば、ピロリル (例えば、 1 ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリ ル）、フリル（例えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル（例えば、 2 チェ-ル、 3— チェニル）、イミダゾリル (例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル (例え ば、 1 ピラゾリル、 3 ピラゾリル）、イソチアゾリル (例えば、 3 イソチアゾリル）、イソ ォキサゾリル (例えば、 3 イソォキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル )、チアゾリル（例えば、 2 チアゾリル、 5 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジ ル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ビラジ-ル（例えば、 2 ピラジ -ル）、ピリミジ-ル（ 例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル）、ピリダジ-ル（例えば、 3 ピリダジ -ル） 、トリァゾリル、テトラゾリル (例えば、 1H—テトラゾリル）、ォキサジァゾリル (例えば、 1 , 3, 4 ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1, 3, 4ーチアジアゾリル）、ィ ンドリジ-ル（例えば、 2—インドリジ -ル、 6—インドリジ -ル）、イソインドリル（例えば 、 2 イソインドリル）、インドリル（例えば、 1 インドリル、 2 インドリル、 3 インドリル )、インダゾリル (例えば、 3—インダゾリル）、プリ-ル (例えば、 8—プリニル）、キノリジ -ル (例えば、 2 キノリジ -ル）、イソキノリル (例えば、 3 イソキノリル）、キノリル (例 えば、 2 キノリル、 5 キノリル）、フタラジュル (例えば、 1—フタラジュル）、ナフチリ ジニル (例えば、 2—ナフチリジニル）、キノラ-ル (例えば、 2—キノラ二ル）、キナゾリ -ル（例えば、 2 キナゾリ-ル）、シンノリ-ル（例えば、 3 シンノリ-ル）、プテリジ -ル（例えば、 2 プテリジ-ル）、カルバゾリル（例えば、 2—力ルバゾリル、 4 カル バゾリル）、フエナントリジ-ル（例えば、 2 フエナントリジ -ル、 3 フエナントリジ- ル）、アタリジ-ル（例えば、 1—アタリジ-ル、 2—アタリジ-ル）、ジベンゾフラ -ル（ 例えば、 1ージベンゾフラ -ル、 2—ジベンゾフラ -ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2 ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソォキサゾリル（例えば、 3 ベンゾイソォキサゾリル )、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2—べンゾォキサゾリル）、ベンゾォキサジァゾリル（ 例えば、 4一べンゾォキサジァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、 3—べンゾイソ チアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2—べンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば 、 3 べンゾフリル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2 べンゾチェ-ル）、 4, 5 ジヒドロ ナフト[1, 2 d]チアゾリル、 4H—クロメノ [4, 3 d]チアゾリル、 4H チォクロメノ[ 4, 3 d]チアゾリル、 4, 5 ジヒドロチアゾロ [5, 4— c]キノリル、 8H—インデノ [1, 2 d]チアゾリル、 5, 6 ジヒドロー 4H— 3 チア 1ーァザ一べンゾ [e]ァズレニル 等が挙げられる。
R4、 R5、 R8、 R9、 R44、および R45における「ヘテロァリール」としては、ピリジル、フリ ル、チェニル、チアゾリル、ォキサゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリアゾリ ル等が好ましい。さらに好ましくは、ピリジル、フリル、チェ-ル、チアゾリル等が挙げ られる。
R12、 R46、および R5。における「ヘテロァリール」としては、ピリジル、フリル、チェ-ル 、チアゾリル、ォキサゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリァゾリル等が好ま しい。さらに好ましくは、ピリジル、フリル、チェ-ル、チアゾリル等が挙げられる。
R25における「ヘテロァリール」としては、ピリジル、フリル、チェニル、チアゾリル、ォ キサゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリァゾリル等が好ましい。さらに好ま しくは、ピリジル、フリル、チェ-ル、チアゾリル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリレン」とは、前記「ヘテロァリール」の 2価基を包含する。例 えば、ピロールジィル（例えば、 2, 3 ピロールジィル、 2, 4 ピロールジィル、 2, 5 —ピロールジィル、 3, 4 ピロールジィル）、フランジィル（例えば、 2, 3 フランジィ ル、 2, 4 フランジィル、 2, 5 フランジィル、 3, 4 フランジィル）、チォフェンジィ ル（例えば、 2, 3 チォフェンジィル、 2, 4 チォフェンジィル、 2, 5 チォフェンジ ィル、 3, 4 チォフェンジィル）、イミダゾールジィル（例えば、 2, 4 イミダゾールジ ィル、 2, 5 イミダゾールジィル）、ピラゾールジィル（例えば、 3, 4 ピラゾールジィ ル、 3, 5—ピラゾールジィル）、イソチアゾールジィル（例えば、 3, 4—イソチアゾール ジィル、 3, 5—イソチアゾールジィル）、イソォキサゾールジィル（例えば、 3, 4—イソ ォキサゾールジィル、 3, 5—イソォキサゾールジィル）、ォキサゾールジィル（例えば 、 2, 4ーォキサゾールジィル、 2, 5—ォキサゾールジィル）、チアゾールジィル（例え ば、 2, 4 チアゾールジィル、 2, 5 チアゾールジィル）、ピリジンジィル（例えば、 2 , 3 ピリジンジィル、 2, 4 ピリジンジィル、 2, 5 ピリジンジィル）、ピラジンジィル、 ピリミジンジィル、ピリダジンジィル、トリァゾールジィル、テトラゾールジィル、ォキサジ ァゾールジィル、チアジアゾールジィル等が挙げられる。
Ar2および Ar3における、「ヘテロァリレン」としては、フランジィノレ、チォフェン ジィル、ォキサゾールジィル、チアゾールジィル等が挙げられる。
X1、 X2および X4の定義における「ヘテロァリレン」としては、フランジィル、チォフエ ンジィル、ォキサゾールジィル、チアゾールジィル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロァリールアルキル」とは、前記「アルキル」の任意の位置に前 記「ヘテロァリール」が 1または 2以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての 位置で置換しうる。例えば、チェ-ルメチル（例えば、 2—チェニルメチル）、チェニル ェチル（例えば、 2- (チォフェン— 2—ィル）ェチル）、フリルメチル（例えば、 2—フリ ルメチル）、フリルェチル（例えば 2—（フラン 2—ィル）ェチル）、ピロリルメチル（例 えば、 2—ピロリルメチル）、ピロリルェチル（例えば、 2—（ピロ一ルー 2—ィル）ェチル )、イミダゾリルメチル (例えば、 2 イミダゾリルメチル、 4 イミダゾリルメチル）、イミダ ゾリルェチル（例えば、 2—（イミダゾールー 2—ィル）ェチル）、ピラゾリルメチル（例え ば、 3—ビラゾリルメチル）、ピラゾリルェチル（例えば、 2—(ピラゾールー 3 ィル）ェ チル）、チアゾリルメチル（例えば、 2—チアゾリルメチル）、チアゾリルェチル（例えば 、 2 （チアゾールー 2 ィル）ェチル）、イソチアゾリルメチル（例えば、 3 イソチアゾ リルメチル）、イソォキサゾリルメチル（例えば、 3—イソォキサゾリルメチル）、ォキサゾ リルメチル (例えば、 2—ォキサゾリルメチル）、ォキサゾリルェチル (例えば、 2—（ォ キサゾ一ルー 2 ィル）ェチル）、ピリジルメチル（例えば、 2 ピリジルメチル、 3 ピリ ジルメチル、 4 ピリジルメチル）、ピリジルェチル（例えば、 2 ピリジルェチル）等が 挙げられる。
置換基群 Bにおける「ヘテロァリールアルキル」としては、チェ-ルメチル、フリルメ チル、ピロリルメチル、ピリジルメチル等が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァシル」なる用語 は、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボ-ル、ハロアルキル部分 が前記「ハロアルキル」であるハロアルキルカルボ-ル、ァルケ-ル部分が前記「アル ケニル」であるァルケ-ルカルポ-ル、ァラルキル部分が前記「ァラルキル」であるァ ラルキルカルボ-ル、またはァリール部分が前記「ァリール」であるァリールカルボ- ルを包含する。例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチロイル、トリフルォロメチルカル ボ -ル、ビュルカルボ-ル、フエ-ルァセチル、ベンゾィル等が挙げられる。「アルキ ル」、「ァルケ-ル」、および「ァリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換され ていてもよい。
R15および R16における、「ァシル」としては、ァセチル、ベンゾィル、フエ-ルァセチ ル等が好ましい。
R18および R19における、「ァシル」としては、ァセチル、ベンゾィル、フエ-ルァセチ ル等が好ましい。
R2C>および R21における、「ァシル」としては、ァセチル、ベンゾィル、フエ-ルァセチ ル等が好ましい。
R26における、「ァシル」としては、ァセチル、ベンゾィル、フエ-ルァセチル等が好ま しい。
本明細書中、「ァシルォキシ」としては、ァセチルォキシ、プロピオ-ルォキシ、ベン ゾィルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていて もよ 、ァミノ」なる用語は、前記「アルキル」、前記「アルキルスルホ-ルアルキル」、前 記「アルキルォキシカルボ-ル」、前記「ァミノカルボ-ルォキシアルキル」、前記「ァ ルキルォキシアルキル」、前記「シクロアルキル」、前記「ァリール」、前記「ァラルキル」 、前記「ヘテロァリール」、前記「ヘテロァリールアルキル」、前記「ァシル」、置換基群 Gから選択される置換基で置換されて!、てもよ!/、前記「ァミノカルボ-ルアルキル」、 または置換基群 Gカゝら選択される置換基で置換されて ヽてもよ 、前記「アミノアルキ ルカルボニル」、ァルケ-ルォキシ部分が前記「ァルケ-ルォキシ」である「ァルケ- ルォキシカルボ-ル」、ァラルキルォキシ部分が前記「ァラルキルォキシ」である「ァラ ルキルォキシカルボ-ル」で 1または 2箇所置換されて!、てもよ!/、ァミノを包含する（置 換基群 G :アルキル、ァルケ-ル、およびァラルキル)。例えば、アミ入メチルアミ入 ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジイソプロピルァミノ、ベンジルァ ミノ、ァセチルァミノ、トリフルォロメチルカルボニルァミノ、ベンゾィルァミノ、メチルォ キシカルボニルァミノ、ェチルォキシカルボニルァミノ、 n—プロピルォキシカルボ二 ルァミノ、イソプロピルォキシカルボニルアミ入 n—ブチルォキシカルボニルァミノ、ィ ソブチルォキシカルボニルァミノ、 sec—ブチルォキシカルボニルァミノ、 tert—ブチ ルォキシカルボニルァミノ、ァリルォキシカルボニルァミノ、ベンジルォキシカルボ二 ルァミノ、シクロペンチルアミ入シクロへキシルァミノ等が挙げられる。
R23および R24における、「置換されていてもよいァミノ」の置換基としては、アルキル 等が好ましい。
置換基群 Aにおける、「置換されていてもよいァミノ」の置換基としては、アルキル、 アルキルスルホ-ルアルキル、ハロゲンで置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ル 、アルキルォキシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、ァラルキルォキシカル ボ -ル、シクロアルキル、ァリールアルキル、ヘテロァリールアルキル、置換基群 Gか ら選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノカルボニルアルキル、置換基群 G から選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ルォキシアルキル、ァ ルキルォキシアルキル、および置換基群 Gカゝら選択される置換基で置換されて 、て もよ 、ァミノアルキルカルボ-ル等が好まし！/、。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボ-ル」における置換基としては、ァ ルキル、ァルケニル、ァラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好ましい。
置換基群 Cにおける、「置換されていてもよいアミノカルボ-ル」における置換基とし ては、アルキル、ァルケ-ル、ァラルキル等が好ましい。
置換基群 Hにおける、「置換されていてもよいアミノカルボ-ル」における置換基とし ては、アルキル、ァルケ-ル、ァラルキル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル」における置換基と しては、アルキル、ァルケニル、ァラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好ましい 置換基群 Bにおける、「置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル」における置 換基としては、アルキルァルケ-ル、ァラルキル等が好ましい。 本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボ-ルォキシアルキル」における置 換基としては、アルキル、ァルケ-ル、ァラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好 ましい。
置換基群 Bにおける、「置換されていてもよいアミノカルボ-ルォキシアルキル」に おける置換基としては、アルキル、ァルケ-ル、ァラルキル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノアルキルカルボ-ル」における置換基と しては、アルキル、ァルケニル、ァラルキル等が好ましい。特に、アルキルが好ましい 置換基群 Bにおける、「置換されていてもよいアミノアルキルカルボ-ル」における置 換基としては、アルキル、ァルケ-ル、ァラルキル等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいウレイド」なる用語は、前記「アルキル」、前記「 ァリール」、前記「ァラルキル」、前記「ヘテロァリール」、前記「ヘテロァリールアルキ ル」、または前記「ァシル」で 1または 2箇所以上置換されて 、てもよ 、ウレイドを包含 する。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、置換され ていてもよいアミ入置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基、置換されてい てもよい非芳香族含窒素複素環カルボ-ル、アルキル、アルキルォキシ、シァ入ァ ノレキノレスノレホニノレ、シクロアルキル、ァルケ-ル、ヘテロァリール、ヘテロァリールォ キシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アルキル ォキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルォキシ、アルキ ルカルボ-ルォキシ、力ルバモイルォキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、 ァミノカルボニルアルキルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、ァリールォキシ、ァラルキ ル、ァラルキルォキシ、置換されていてもよいグァ -ジ入ァゾ基、置換されていてもよ いウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
R6、 R7、 R13、 R47、および R51〖こおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基と しては、置換基群 A (置換基群 A：置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい 非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミ入およびヒドロキシ)力 選択される置換 基が好ましい。特に、置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホ-ルアルキ ル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ- ル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されてい てもよぃァミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていて もよぃァミノアルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル） から選択される置換基で置換されて 、てもよ 、アミ入置換基群 C (置換基群 C：ォキ ソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、 シァノもしくはアルキルォキシで置換されて 、てもよ 、アルキル、アルキルォキシアル キル、シァ入アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、お よびアルキルスルホ-ルアルキルカルボ-ル）から選択される置換基で置換されて!ヽ てもよ 、非芳香族含窒素複素環基が好まし 、。
R4、
Figure imgf000038_0001
R9、 R44、および R45における「置換されていてもよいアルキル」の置換 基としては、置換基群 A (置換基群 A：置換されていてもよいアミ入置換されていても よい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミ入およびヒドロキシ)力 選択される 置換基が好ましい。特に、アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、アルキルォキシ カルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されて 、てもよ 、アルキル等で置 換されて!/、てもよ!/、ァミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいァルケ-ル」および「置換されていてもよいァ ルキニル」における置換基としては、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよ い非芳香族含窒素複素環基、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルキルォキシ、メルカプ ト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァ入カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、 ハロアルキル、ハロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァシル 、ァシルォキシ、ァリール、ァリールォキシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、アルキル スルホニル、グァ-ジノ、ァゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これ らは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
R13、 R47、および R51における「置換されていてもよいァルケ-ル」の置換基としては 、置換基群 A (置換基群 A：置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい非芳 香族含窒素複素環基、アルコキシイミ入およびヒドロキシ)から選択される置換基が 好ましい。特に、置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホニルアルキル、 ハロゲンで置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、 シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていても よいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよ ぃァミノアルキルカルボ-ル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）か ら選択される置換基で置換されて 、てもよ 、アミ入置換基群 C (置換基群 C：ォキソ、 ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シァ ノもしくはアルキルォキシで置換されて 、てもよ 、アルキル、アルキルォキシアルキル 、シァ入アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、および アルキルスルホ-ルアルキルカルボ-ル）から選択される置換基で置換されて!ヽても ょ 、非芳香族含窒素複素環基が好まし 、。
[0027] 本明細書中、「置換されていてもよいアルキルォキシ」、「置換されていてもよいアル ケ -ルォキシ」、および「置換されて 、てもよ 、アルキ -ルォキシ」における置換基とし ては、シクロアルキル、ァルケ-ル、ヒドロキシ、アルキルォキシ、メルカプト、アルキル チォ、ハロゲン、ニトロ、シァ入カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、ハロアルキ ル、ハロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノカ ルポニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、ァリー ルォキシ、ァラルキルォキシ、アルキルスルホ -ル、グァ-ジノ、ァゾ基、置換されて いてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しう る。好ましくは、ハロゲン等が挙げられる。
R22における、「置換されていてもよいアルキルォキシ」、「置換されていてもよいアル ケ -ルォキシ」、および「置換されて 、てもよ 、アルキ -ルォキシ」の置換基としては、 置換基群 D (置換基群 D :カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、および置換され て!、てもよ 、ァミノカルボ-ル)力 選択される置換基が好まし!/、。
R23および R24における、「置換されていてもよいアルキルォキシ」、「置換されていて もよ 、ァルケ-ルォキシ」、および「置換されて!、てもよ!/、アルキ -ルォキシ」の置換 基としては、アルキルォキシ、シァノ、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていても ょ ヽァミノカルボ-ル等が好ま U、。
[0028] 本明細書中、「置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基」における置換基と しては、アルキルォキシカルボニル、置換基群 Gから選択される置換基で置換されて いてもよいアミノカルボ-ル、シァ入置換基群 1 (置換基群 I：シァノ、ヒドロキシ、カル ボキシ、ァミノカルボニル、アルキルォキシカルボニル、およびアルキルォキシ）から 選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシアルキル、アル キノレスノレホニノレ、ァノレキノレスノレホニノレアノレキノレカノレボニノレ、シクロアノレキノレ、ヒドロキ シ、アルキルォキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ハロア ルキル、ハロアルキルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、ァリール、ァリールォキシ（例え ば、フエ-ルォキシ）、ァラルキル、ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ）、非 芳香族含窒素複素環基、アルキルカルボニルアミ入ァミノカルボ-ルアミ入アミ入 ォキソ、グァ-ジノ、ァゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。
R10, R11および R14における「置換されて 、てもよ 、非芳香族含窒素複素環基」の 置換基としては、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノカルボ-ル 、シァ入ヒドロキシアルキル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていてもよい ァノレキノレ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アル キルスルホ-ルアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ァラルキル等が好まし!/ヽ 。特に、置換基群 Cで挙げられる置換基が好ましい。
置換基群 Aにおける「置換されて 、てもよ 、非芳香族含窒素複素環基」の置換基と しては、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シァノも しくはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシアルキル、シ ァノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、ァノレキノレス ルホ-ルアルキルカルボ-ル等が好まし ヽ
本明細書中、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいフエ-ル」、 「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよいピリジル」、「置換さ れていてもよいフリル」、「置換されていてもよいチェ-ル」、「置換されていてもよいチ ァゾリル」、「置換されて 、てもよ 、ォキサゾリル」、「置換されて 、てもよ 、非芳香族複 素環基」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキル」、「置換されて 、てもよ 、ァラルキ ル」、および「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」における置換基としては 、置換されていてもよいアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ 入カルボキシ、アルキルォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、ァシル等）、シクロアル キル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルォキシ、ァラルキルォキシ、メル カプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァ入カルボキシ、アルキルォキシカルボ -ル、ァリールォキシカルボ-ル、ハロアルキル、ハロアルキルォキシ、置換されてい てもよいアミ入置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、置換 されていてもよいァリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カル ボキシ、アルキルォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、ァシル等）、置換されていても よいへテロァリ一ル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ 、アルキルォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、ァシル等）、置換されていてもよい非 芳香族複素環基 (置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、 アルキルォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、ァシル等）、置換されていてもよいァラ ルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、アルキル ォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、ァシル等）、アルキルスルホ -ル、グァ-ジノ、ァ ゾ基、 N = N （置換されていてもよいフエ-ル）、または置換されていてもよいウレ イド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
R25における「置換されて 、てもよ 、ァリール」および「置換されて 、てもよ 、ヘテロ ァリール」の置換基としては、アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノ カルボニル、シァ入ハロゲン、アルキルォキシ、アルキルチオ等が好ましい。特に、 置換基群 F (置換基群 F:ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルキルォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、および置換されていてもよ V、ァミノ)で挙げられる置換基が好ま 、。
本明細書中、「抗癌剤」および「癌の治療剤」とは、脳腫瘍 (例えば神経膠芽細胞種 )、泌尿器癌 (例えば膀胱癌、腎臓癌)、生殖器癌 (例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮 癌)、リンパ系腫瘍、消化器癌 (例えば胃癌、大腸癌)、咽喉癌、肺癌 (例えば肺腺癌 、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、脾臓癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌の治 療剤を包含する。特に、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌 、肺癌、脾臓癌、大腸癌、および頭頸部癌の治療剤として好ましく使用される。
本発明は、癌を治療又は予防する必要がある哺乳動物において癌を治療又は予 防する方法を包含し、当該方法は、前記哺乳動物に治療有効量の式 (I)の化合物を 投与することからなる。治療するのに好ましい癌は、脳腫瘍 (例えば神経膠芽細胞種 )、泌尿器癌 (例えば膀胱癌、腎臓癌)、生殖器癌 (例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮 癌）、リンパ系腫瘍、消化器癌 (例えば胃癌）、咽喉癌、肺癌 (例えば肺腺癌、小細胞 肺癌、非小細胞肺癌)、脾臓癌、乳癌、大腸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌から選 択される。より好ましくは、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮 癌、肺癌、脾臓癌、大腸癌、および頭頸部癌である。
発明の効果
[0031] 本発明化合物は、優れた EGF受容体および HER2の阻害作用を有し、安全性も 高いことから、医薬品、とりわけ癌の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0032] 本発明化合物 (I)は、以下に記載の A法〜 E法のいずれかにより合成することがで きる。また、ピリミジン誘導体の合成法が、 Chem. Pharm. Bull, 30(7), 2410-2416, 19 82、 EP606011等に記載されているので、これらに従って合成することもできる。化合 物が各反応に影響を与える基を有する場合は、適切な保護基で保護し、適切な段階 で脱保護することができる。
(A法）
[化 22]
Figure imgf000042_0001
IV (式中、 Hal1および Hal2はそれぞれ独立してハロゲン; R R22、 R23、および R24は前 記（1)と同意義; A1は、 R2における置換基）
(第 1工程）
Chem. Pharm. Bull, 30(7), 2410-2416等に記載の方法に従って合成できるまたは 市販品として入手可能な出発原料 (S. M. )と WO98Z02434等に記載の方法に 従って合成できるまたは市販品として入手できる化合物 (ii)を反応させることにより、 化合物 (iii)を合成する工程である。
出発原料 (S. M. )と化合物 (ii)を、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等の溶媒中、 2 0°C〜加熱還流下、好ましくは 60°C〜加熱還流下で反応させることにより化合物 (iii) を得ることができる。
(第 2工程）
化合物 (iii)を、菌頭反応に付して目的の化合物 (iv)を得ることができる。
化合物（iii)を、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセタミド、 N, N， 一 ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ジクロロビス（トリフエ-ル ホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウム、 [1,1しビス（ジフエ-ルフォスフイノ）フエ口セン]ジクロロ パラジウム、酢酸パラジウム +トリフエ-ルホスフィン等のパラジウム触媒等のパラジゥ ム触媒、ヨウ化銅、およびトリェチルァミン、ジ (イソプロピル)ェチルァミン等の塩基の 存在下、 50°C〜150°C、好ましくは 70°C〜90°Cで反応させることにより化合物（iv)を 得ることができる。
(B法）
[化 23]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
(式中、
Figure imgf000044_0003
R13、 R22、 R23、および R24は前記（1)と同意義; RAはァ ノレキノレ）
(第 1工程）
本工程は、 A法第 1工程と同様の方法で行うことができる。 EP606011等に記載の方 法に従って合成できるまたは市販品として入手可能な出発原料 (S. M. )を用いる。 (第 2工程）
本工程は、通常行われるエステルからアルコールへの還元反応により行うことがで きる。
化合物 (V)を、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の溶媒中、水素化リチウムァ ルミ-ゥム等の還元剤の存在下、 80°C〜50°C、好ましくは 10°C〜30°Cで反応 させることによりィ匕合物 (vi)を得ることができる。
(第 3工程）
本工程は、通常行われるアルコール力 アルデヒドへの酸ィ匕反応により行うことがで きる。
化合物 (vi)を、クロ口ホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、二酸ィ匕マンガン等の参カロ 剤の存在下、 0°C〜100°C、好ましくは 0°C〜50°Cで反応させることにより化合物 (vii )を得ることができる。
(第 4工程）
本工程は、化合物 (vii)と式: R13— 0— NH (式中、 R13は上記（1)と同意義)で表
2
される化合物を反応させることにより、 目的とする化合物 (viii)を合成する工程である 出発原料 (vii)と式: R13— 0— NH (式中、 R13は上記（1)と同意義)で表される化
2
合物またはその塩を、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メタノール等の溶媒中、または それらと水の混合溶媒中、 0°C〜加熱還流下、好ましくは 20°C〜50°Cで反応させる ことにより化合物 (viii)を得ることができる。
(C法）
[化 24]
Figure imgf000045_0001
(式中、 Hal1はハロゲン; R R13、 2、 R2°、および R24は前記（1)と同意義; RBはァ ルキル; A2— NH— C ( = 0)—基は、 R2における (R10— X1)—で表される基） (第 1工程）
本工程は、 A法で得られた化合物 (iii)を Heck反応に付することにより、 目的とする 化合物 (ix)を合成する工程である。
化合物（iii)をァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセタ ミド、 N, N'—ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トル ェン等の溶媒中等の溶媒中、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリウム等の塩基および塩ィ匕パラジウム、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム、 [1,1しビス（ジフエ-ルフォスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジ ゥム、酢酸パラジウム +トリフエ-ルホスフィン等の触媒の存在下、アクリル酸ェチル、 アクリル酸メチル等のアクリル酸誘導体と O°C〜150°C、好ましくは 50°C〜100°Cで反 応させることにより、化合物 (ix)を得ることができる。
(第 2工程）
本工程は、通常行われるエステルカゝらカルボン酸への加水分解反応により行うこと ができる。
化合物 (ix)をテトラヒドロフラン、メタノールまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、 水酸ィ匕ナトリウム水溶液等により、 0°C〜80°C、好ましくは 0°C〜30°Cで加水分解す ることにより、化合物 (X)を得ることができる。
(第 3工程）
本工程は、通常行われるアミド結合生成反応により行うことができる。
化合物（X)をジクロロメタン、テトラヒドロフラン，等の溶媒中、 WSCD ( (l-Ethyl-3-( 3-dimethylaminopropyl)carbodnmidehydrochloriae) )および HOBt (N-Hyaroxybenzt riazole)の存在下、 A2—NHと 0°C〜100°C、好ましくは 10°C〜50°Cで反応させること
2
により、化合物 (xi)を得ることができる。
(D法）
[化 25]
Figure imgf000047_0001
(式中、
Figure imgf000047_0002
R6、 R22、 R23、および R24は前記（1)と同意義; Reはァ ノレキノレ）
(第 1工程）
本工程は、 A法で得られた化合物 (iii)と化合物 (xii)を鈴木反応に付することにより 、 目的とする化合物 (xiii)を合成する工程である。
化合物（iii)を、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセタミド、 N, N， 一 ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ジクロロビス（トリフエ-ル ホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウム、 [1,1しビス（ジフエ-ルフォスフイノ）フエ口セン]ジクロロ パラジウム、酢酸パラジウム +トリフエ-ルホスフィン等のパラジウム触媒等のパラジゥ ム触媒およびトリェチルァミン、ジイソプロピルァミン、炭酸カリウム化合物等の塩基の 存在下、化合物（xii)と、 0°C〜150°C、好ましくは 50°C〜10 0°Cで反応させることによ り、化合物 (xiii)を得ることができる。
(第 2工程）
B法第 2工程と同様の反応により行うことができる。 (第 3工程）
B法第 3工程と同様の反応により行うことができる。
(第 4工程）
本工程は、フエニル基上のアルデヒド基を用いて R6へと変換する工程である。
化合物（XV)を、ジクロロメタン、クロ口ホルム，テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリァセ トキシホウ素ナトリウム、シァノボロノ、イドライド等の還元剤の存在下、モルホリン等の 1 級または 2級ァミンと、 0°C〜100°C、好ましくは 0°C〜100°Cで反応させることにより、 化合物 (xvi)を得ることができる。
(E法）
[化 26]
第 1工程
Figure imgf000048_0001
(式中、 Hal1はハロゲン; R R14、 R22、 R23、 R24、 Ar3、 x Rおよび nは前記（1)と同
J 、^¾ノ
(第 1工程）
D法第 1工程と同様の方法で行うことができる。
式 (I)で表される化合物にお 、て、以下に示す式 (I A)〜式 (I AR)で示す化合 物が好ましい。
式 (I— A) :
[化 27]
Figure imgf000049_0001
[式中、 R および R は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アルキルォキシ、フエ-ル 、ピリジル、フリル、チェ-ル、チアゾリル、またはアルキルで置換されていてもよいァ ミノアルキル；
Ar4は、式：
[化 28]
Figure imgf000049_0002
で表される基、
R'は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アルキルォキシ、アルキルァミノ、また はシァノ；
nは、 0〜2の整数；
R27は、置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、ハロゲン で置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シクロア ルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていてもよいアミノ カルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよいアミノア ルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）から選択され る置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノで置換されたアルキルまたは置換基群 C (置 換基群 C :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキ シカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アル キルォキシアルキル、シァノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニル カルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基 で置換されて!、てもよ!、非芳香族含窒素複素環基 (ここで非芳香族含窒素複素環基 は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル 力 選択される）で置換されたアルキル；
R28は、 C1 C3アルキル、 CI— C3アルキルォキシ、または CI— C3アルキルアミノ R29は、水素原子、アルキル、またはァシル；および
R3Gおよび R31は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはアルキ-ル]で表さ れる化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I B) :
[化 29]
Figure imgf000050_0001
中、 R42、 R43、 Ar4、 R，、 R27、 R28、 R29、および R31は前記と同意義；
nは、 0〜2の整数；
Z1は、 C1〜C3アルキレン；および
R32、 R33、および R34は、それぞれ独立して、水素原子または置換基群 F (置換基群 F ：ノヽロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルォキ シ、アルキルォキシカルボ-ル、および置換されていてもよいァミノ）力 選択される 置換基]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物 [0039] 式（I C) :
[化 30]
Figure imgf000051_0001
[式中、 R42、 R43、 R，、 R27、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;
Ar5は、式：
[化 31]
Figure imgf000051_0002
で表される基、および
nは、 0または 1]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[0040] 式（I D) :
[化 32]
Figure imgf000052_0001
[式中、 R42、 R43、 Ar5、 R，、 R27、 R28、 R29、 R31、 z R32、 R33、および R34は、前記と nは、 0または 1]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
式 (I E) :
[化 33]
Figure imgf000052_0002
[式中、 Ar4、 R，、 R27、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;および
nは、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
式 (I F) :
[化 34]
[
Figure imgf000053_0001
および R34は、前記と同意義; n は、 0〜2の整数;]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
式 (I G) :
[化 35]
Figure imgf000053_0002
31
[式中、 Ar5、 R'、 R27、 R28、 R29、 R3°および 1は、前記と同意義;および nは、 0また は 1]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 式 (I—H)：
[化 36]
Figure imgf000054_0001
[式中、 Ar5、 R，、 R27、
Figure imgf000054_0002
R33、および R34は、前記と同意義；お よび nは、 0または 1]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
式 (I I) :
[化 37]
Figure imgf000054_0003
[式中、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義；
R35は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アルキルォキシ、フエ-ル、ピリジル、フリル、 チェ-ル、チアゾリル、またはアルキルで置換されていてもよいアミノアルキル；およ び
R36は、置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、ハロゲン で置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シクロア ルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていてもよいアミノ カルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよいアミノア ルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）から選択され る置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノで置換されたアルキル、置換基群 C (置換基 群 c :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカル ボ -ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルォ キシアルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキルカルボ-ル、ァルケ-ルカルボ -ル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基で置換 されて!/、てもよ!/、非芳香族含窒素複素環基 (ここで非芳香族含窒素複素環基は、ピ ロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選 択される）で置換されたアルキル、または置換基群 H (置換基群 H：アルキルォキシ力 ルボニル、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、およびシァノ）から選択される置 換基で置換されて!、てもよ!、非芳香族含窒素複素環基 (ここで非芳香族含窒素複素 環基は、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、およびピベリジルカ 選択される）]で表される 化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式 (I J) :
[化 38]
Figure imgf000055_0001
[式中、 R35、 R36、 R28、 R29、 R31、 Z R32、 R33、および R34は、前記と同意義]で表さ れる化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式 (I— K)：
[化 39]
Figure imgf000056_0001
中、 R42、 R43、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;
X5は、単結合または CI C3アルキレン；
R37は、水素原子、アルキル、またはァシル；
X6は、式：
[化 40]
Figure imgf000056_0002
で表される基を介在して 、てもよ 、C1— C3アルキレン；
R'は、前記と同意義；
nは、 0〜2の整数；および
R38は、置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、ハロゲン で置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シクロア ルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていてもよいアミノ カルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよいアミノア ルキルカルボ-ル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）から選択され る置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノまたは置換基群 C (置換基群 C：ォキソ、ヒドロ キシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シァノもし くはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシアルキル、シ ァ入アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアル
Figure imgf000056_0003
、てもよ ヽ .こで非芳香族含窒素複素環基は、ピロリジニル、ピペリ ジル、ピぺラジュル、モルホリニル、およびチオモルホリニルカ 選択される）]で表さ れる化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式 (I— U：
[化 41]
Figure imgf000057_0001
[式中、 R42、 R43、 X5、 R37、 X6、 R38、 R28、 R29、
Figure imgf000057_0002
R32、 R33、および R34は、前 記と同意義]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
式（I M)：
[化 42]
Figure imgf000057_0003
'および Rdlは、前記と同意義;
Figure imgf000058_0001
で表される基を介在して 、てもよ 、C1— C3アルキレン；
R'は、前記と同意義；および
nは、 0または 1]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
式（I N) :
[化 44]
Figure imgf000058_0002
[式中、 R42、 R43、 X5、 R37、 X7、 R38、 R28、 R29、
Figure imgf000058_0003
R32、 R33、および R34は、前 記と同意義]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
式 (I O) : [化 45]
Figure imgf000059_0001
[式中、 X5、 R37、 X6、 R38、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義]で表される化 合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式 (I P) :
[化 46]
Figure imgf000059_0002
[式中、 X5、 R37、 X6、 R3°、 R28、 R , R31、 Z R32、 R33、および R34は、前記と同意義 ]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 式 (I Q)：
[化 47]
Figure imgf000059_0003
[式中、 X5、 R37、 X7、 R38、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義]で表される化 合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式 (I R)：
[化 48]
Figure imgf000060_0001
[式中、 X5、 R37、 X7、 R3°、 R28、 R , R31、 Z R32、 R33、および R34は、前記と同意義 ]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 式 (I S) :
[化 49]
Figure imgf000060_0002
[式中、 R'、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;
Ar6は、式：
[化 50]
Figure imgf000060_0003
で表される基、
nは、 0〜2の整数；および
R39は、置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、ハロゲン で置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シクロア ルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていてもよいアミノ カルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよいアミノア ルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）から選択され る置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノで置換されたアルキルまたは置換基群 C (置 換基群 C :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキ シカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アル キルォキシアルキル、シァノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニル カルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）から選択される置換基 で置換されて!、てもよ!、非芳香族含窒素複素環基 (ここで非芳香族含窒素複素環基 は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル 力 選択される）で置換されたアルキル]で表される化合物もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
式（I T) :
[化 51]
Figure imgf000061_0001
[式中、 Ar6、 R，、 R39、 R28、 R29、 R31、
Figure imgf000061_0002
R32、 R33、および R34は、前記と同意義; n は、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。 [0057] 式（I U)
[化 52]
Figure imgf000062_0001
[式中、 R，、 R39、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;
Ar7は、式：
[化 53]
Figure imgf000062_0002
で表される基；および
ηは、 0または 1]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[0058] 式（I V) :
[化 54]
[式
Figure imgf000063_0001
R33、および R34は、前記と同意義; n は、 0または 1]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
式（I— W)：
[化 55]
Figure imgf000063_0002
[式中、 Ar\ R，、 R28、 R29、 R3および R31は、前記と同意義;
nは、 0〜2の整数；
X8は、単結合または C1 C3アルキレン；
R4は、水素原子、アルキル、またはァシル；
X9は、式：
[化 56]
Figure imgf000063_0003
で表される基を介在して 、てもよ 、C1— C3アルキレン；
R'，は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アルキルォキシ、アルキルァミノ、ま たはシァノ；
mは、 0〜2の整数；および
R41は、置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、ハロゲン で置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シクロア ルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていてもよいアミノ カルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよいアミノア ルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）から選択され る置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノまたは置換基群 C (置換基群 C：ォキソ、ヒドロ キシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、シァノもし くはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシアルキル、シ ァ入アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアル
Figure imgf000064_0001
、てもよ ヽ 非芳香族含窒素複素環基 (ここで非芳香族含窒素複素環基は、ピロリジニル、ピペリ ジル、ピぺラジュル、モルホリニル、およびチオモルホリニルカ 選択される）]で表さ れる化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I X) :
[化 57]
Figure imgf000064_0002
[式中、 Ar7、 R，、 X8、 R4°、 X9、 R41、 R28、 R29、 R31、
Figure imgf000064_0003
R33、および R34は、前 記と同意義; nは、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。
式 (I— Y) :
[化 58]
(1-Y)
Figure imgf000065_0001
[式中、
Figure imgf000065_0002
R，、 X8、 R4°、 R41、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;
X1C>は、式：
[化 59]
または
Figure imgf000065_0003
で表される基を介在して 、てもよ 、C 1 C3アルキレン；
R' 'は、前記と同意義；
mは 0または 1 ;および
nは、 0〜2の整数； ]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。 [0062] 式（I Z) :
[化 60]
Figure imgf000066_0001
び R34は、前記 と同意義; nは、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物。
式（I— AA)：
[化 61]
Figure imgf000066_0002
中、 R42、 R43、 X5、 R37、 X6、 R38、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義]で表 される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0064] 式（I AB) :
[化 62]
Figure imgf000067_0001
中、 R42、 R43、 X5、 R37、 X6、 R38、 R28、 R29、
Figure imgf000067_0002
R32、 R33および R34は、前記 と同意義]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
式（I— AC)：
[化 63]
Figure imgf000067_0003
中、 R42、 R43、 X5、 R37、 X7、 R38、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義]で表 される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I AD) :
[化 64]
Figure imgf000068_0001
中、 R42、 R43、 X5、 R37、 X7、 R38、 R28、 R29、
Figure imgf000068_0002
R32、 R33および R34は、前記 と同意義]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
式（I—AE)：
[化 65]
Figure imgf000068_0003
[式中、 X5、 R37、 X6、 R°\ R2°、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義]で表される化 合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I—AF)：
[化 66] [式
Figure imgf000069_0001
中、 X5、 R37、 X6、 R38、 R28、 R29、 R31、 R32、 R33および R34は、前記と同意義] で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I— AG)：
[化 67]
Figure imgf000069_0002
[式中、 X5、 R37、 X7、 R°\ R2°、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義]で表される化 合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I— AH)：
[化 68]
Figure imgf000069_0003
[式中、 X5、 R37、 X7、 R38、 R28、 R29、 R31、 Z R32、 R33、および R34は、前記と同意義 ]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0071] 式（I AI) :
[化 69]
Figure imgf000070_0001
[式中、
Figure imgf000070_0002
R，、 X8、 R4°、 R41、 X9、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;およ び
nは、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
[0072] 式 (I AJ) :
[化 70]
Figure imgf000070_0003
[式中、 Ar7、 R，、 X8、 R40、 X9、 R41、 R28、 R29、 R31、 Z\ R32、 R33、および R34は、前 記と同意義; nは、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。
[0073] 式（I— AK) :
[化 71]
Figure imgf000071_0001
[式中、
Figure imgf000071_0002
R，、 X8、 R4°、 X1。、 R41、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;およ び
nは、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
式（I AL) :
[化 72]
Figure imgf000071_0003
よび R34は、前記 と同意義; nは、 0〜2の整数]で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物。
式（I AM)：
[化 73]
Figure imgf000072_0001
[式中、 X6、 R38、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義;
52、
X15は、 -N (R° ) - O—、または一 S—を介在して!/ヽてもよ!/ヽ C 1— C3アルキレ ン; は、水素原子、アルキル、またはァシル]で表される化合物もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I— AN)：
[化 74]
Figure imgf000072_0002
[式中、 X6、 X15、 R38、 R28、 R29、 R31、
Figure imgf000072_0003
R33および R34は、前記と同意義]で表 される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I—AO) :
[化 75]
Figure imgf000073_0001
[式中、 X7、 X15、 R38、 R28、 R29、 R3°および R31は、前記と同意義]で表される化合物 もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I AP) :
[化 76]
Figure imgf000073_0002
[式中、 X7、 X15、 R38、 R28、 9、 R31、
Figure imgf000073_0003
R32、 R33、および R34は、前記と同意義]で 表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I— AQ)：
[化 77]
R38"- (I-AQ)
Figure imgf000073_0004
[式中、 R38、 R28、 R29、 R3°および 1は、前記と同意義; X"は単結合または CI C3アルキレン]で表される化合物もしくはその製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
式（I— AR)：
[化 78]
Figure imgf000074_0001
[式中、 X13、 R38、 R28、 R29、 R31、
Figure imgf000074_0002
R32、 R33、および R34は、前記と同意義]で表さ れる化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
特に式 (I-F)において、 Ar4が式：
[化 79]
Figure imgf000074_0003
で表される基（式中 R'はハロゲン; nは 0または 1)；
R27が置換基群 C力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ピロリジ
されたアルキル；
R28が C1〜C3アルキル；
R29が水素原子；
R31がハロゲン；
Z1が C1〜C3アルキレン；
R32がハロゲン；
R33および R34が水素原子、 で表される化合物が好ま 、。
[0082] 本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子を配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も包含さ れる。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マ グネシゥム、カルシウム等）、アンモ-ゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無 機酸 (塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸 (酢酸、クェン酸、マレイン 酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。 これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性 体やラセミ体を含むものである。特に、化合物が二重結合を有し、 E体および Z体の 一方で表記をして!/、る場合であっても、他方の異性体を包含する。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた細胞増殖阻害作用を示し、 「抗癌剤」および「癌の治療剤」として使用しうる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆 粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮 吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量 にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を 必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体 と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常 0. 1〜： LOOmgZkgZ日であり、好ましくは 1〜20 mg/kg/日である。
[0083] 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は これらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Me :メチノレ
Et:ェチル Boc： t ブトキシカノレボ
実施例
[0084] 実施例 1
[化 80]
Figure imgf000076_0001
[0085] 第 1工程 （3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ル)- (5-ョード -6-メチルピリ ミジン- 4-ィル) -アミン（ 3 )の調製
4-クロ口- 5-ョード -6-メチルピリミジン (1) 7.4 gと 3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォ キシ)ァ-リン (2) 7.3 gをエタノール 90 mLに溶解し、 3時間加熱還流した。その後、反 応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び 食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過、濃縮後、酢 酸ェチルで粉末化し、濾取することにより (3-クロ口- 4-(3-フルォロベンジルォキシ)フ ェ-ル )-(5-ョード -6-メチルピリミジン- 4-ィル) -ァミン (3)8.2gを淡灰色固体として得た
1H NMR(CDC1 , δ ): 8.40(1H, s), 7.67(1H, d, J=3.0Hz), 7.36(1H, dd, J=3.0Hz, J=8.
3
7Hz), 7.26-7.16(3H, m), 7.02(1H, t, J=8.7Hz), 6.95(1H, d, J=8.7Hz), 5.15(2H, s), 2 •66(3H, s).
[0086] 第 2工程 （3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ル)- (6-メチル -5- (4-モルホ リン- 4-ィルブト- 1-ィ -ル) -ピリミジン- 4-ィル)ァミン (Π-l)の調製
(3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ル)- (5-ョード -6-メチルピリミジン- 4 -ィル)-ァミン (3)14 mgをジメチルホルムアミド 0.3 mLに溶力し、 4-ブト- 3-ィ-ルモル ホリン (4-1) 6 mg、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 1 mg、ヨウ化銅 0.6 mg 、トリェチルァミン 17 Lを加えた。反応液を脱気した後、窒素雰囲気下、 50度で 1時 間加熱攪拌した。その後、反応液に 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃 縮後、分取用 HPLC (水-ァセトニトリル)により精製し、 4- (3-クロ口- 4- (3-フルォロベン ジルォキシ)フエ-ルァミノ) -5-(4-モルホリノ- 1-ブチュル) -6-メチルピリミジン (11-1)9.3 mgを白色固体として得た。
JH NMR(CDC1 , δ ): 8.49(1Η, s), 7.63(1Η, d, J=2.7 Hz), 7.52(1H, s), 7.42(1H, dd, J
3
=2.7Hz, J=8.7Hz), 7.39- 7.32(1H, m), 7.26-7.05(2H, m), 7.04— 6.94(2H, m), 5.15(2H , s), 3.69-3.67(4H, m), 2.77(4H, dd, J=5.1Hz, J=15.0Hz), 2.56-2.52(7H, m).
[0087] 上記と同様の方法で、以下に示す化合物を合成した。
[化 81]
Figure imgf000077_0001
[0088] [表 1]
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
4]
Figure imgf000081_0001
5]
Figure imgf000082_0001
]
Figure imgf000083_0001
] 化合物 No. R2 Ή-NMR
Me
/
11-60
11-61
HO
II-62
II-63
Π-64
11-65
HO ^
11-66
11-67 実施例 2
[化 82]
Figure imgf000084_0001
[0096] 第 1工程 4- (3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ)- 6-メチルピリミ ジン- 5-カルボン酸ェチル (6)の調製
4-クロ口- 6-メチルピリミジン- 5-カルボン酸ェチル (5)14.2 gと 3-クロ口- 4-(3-フルォ 口ベンジルォキシ)ァ-リン (2) 17.8 gをトルエン 60 mLに溶力し、 N-ジイソプロピルェ チルァミン 12.2 mLを加え終夜加熱還流した。その後、反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後 、シリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム-酢酸ェチル)により精製し、得られた固体 をクロ口ホルム-酢酸ェチル -へキサンの混合系により再結晶を行 、4-(3-クロ口- 4-(3 -フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ) -6-メチルピリミジン- 5-カルボン酸ェチル (6) 19.8 gを得た。
JH NMR(CDC1 , δ ): 8.55(1Η, s), 7.72(1Η, d, J=2.1Hz), 7.39- 7.33(2Η, m), 7.24-7.1
3
8(2Η, m), 7.04(1Η, dt, J=2.1Hz, J=7.5Hz,), 6.93(1H, d, J=8.3Hz), 5.14(2H, s), 4.45( 2H, q, J=7.5Hz), 2.71(3H, s), 1.45(3H, t, J=7.5Hz).
[0097] 第 2工程 4- (3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ)- 6-メチルピリミ ジン- 5-ィルメタノール (7)の調製
4- (3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ)- 6-メチルピリミジン- 5-力 ルボン酸ェチル (6) 6.8 gをテトラヒドロフラン 30 mLに溶かし氷冷した後、水素化リチウ ムアルミニウム 0.6 gを 20分かけてカ卩え、 2時間氷冷下撹拌した。その後、水 2 mLを滴 下し、 20分間撹拌した後、不溶物を除去し濃縮した。濃縮後、得られた固体をへキサ ン-酢酸ェチル (1： 1)の混合溶媒で洗浄することにより 4-(3-クロ口- 4-(3-フルォロベン ジルォキシ)フエ-ルァミノ) -6-メチルピリミジン- 5-ィルメタノール (7) 4.3 gを得た。 1H NMR(CDC1 , δ ): 8.48(1H, s), 8.11(1H, s), 7.69(1H, d, J=2.1Hz), 7.39— 7.33(2H,
3
m), 7.24-7.18(2H, m), 7.04(1H, dt, J=2.1Hz, J=8.2Hz), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 5.21( 2H, s), 4.81(2H,s), 2.37(3H, s).
[0098] 第 3工程 4- (3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ)- 6-メチルピリミ ジン- 5-カルボアルデヒド (8)の調製
4- (3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ)- 6-メチルピリミジン- 5-ィ ルメタノール (7) 100 mgをクロ口ホルム 2 mL〖こ溶力し、二酸化マンガン 117 mg加え室
Figure imgf000086_0001
[ε ]
。 つ 呦
Figure imgf000086_0002
[ΟΟΪΟ]
·( ω 'HZ)SS — S9 '(sjq 'Η 08 '(sjq 'H^) "S '(sjq Ήζ)ΖΥ '(s 'Η2)9Γ3 '(ZHZ'8=f 'P 'HT)½"9 '(ω 'HT)00"Z-S0"Z '(ω Ήε)6Γ -0^· '(ΖΗΖ·8=ί" ^ΗΥΖ=ί 'ΡΡ Ήΐ)3^·
'(ΖΗ =1" 'Ρ Ήΐ)2 · '(s Ήΐ)ε3·8 '(s 'HI)8S'8
Figure imgf000086_0003
ΗΤ 日 8 ΐ- ΠΙ)マ^^ ( ^エ / - べ fi S)- O Λ^ /^ /^- - ^ίί ^ - 9 -( ^ -ェ (^^ べ:^ ci / - ε)- crn^- ε) - CiT^
Figure imgf000086_0004
^rn^ °^^^ ^n 、つ 缀コ ^^(μ¾ο·ο)氺; < I)ベ
Figure imgf000086_0005
- s -ベ;^^ fi ^ - 9 -( ^ -ェ (^^ べ:^ ci / - ε)- crn^- ε) -
¾鱸 >(ΐ- m)マ^^ ( ^エ / - べ ri s)- 0 Λ^ /^ /^- - ^
^ίί ^ - 9 -( ^ -ェ (^^ べ:^ ci / - ε)- crn^- ε) - ¾ェ 绻 [6600] •(s 'HS)ZZ"2 '(s Ή2)9Γ3 '(ω 'H2)96"9-S0"Z '(ω 'H^)02" -^" '
Figure imgf000086_0006
HT
§ω„(8)、 ^ ^ - S -ベ;^^ fi ^ - 9 -( ^ -ェ (^^ べ:^ ci
- ε)- crn^- ε)- 、C)Tコ W ( ^エ邈 4S-ベ ^^)— ム ΰ
Figure imgf000086_0007
#ω¾-。 つ
SM790C/900Zdf/X3d 98 ΪΖ.90Ϊ/900Ζ OAV [0101] [表 8]
Figure imgf000087_0002
[0102] 実施例 3
[化 84]
Figure imgf000087_0001
第 1工程 （E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ]- 6-メチ ル-ピリミジン- 5-ィル }アクリル酸ェチル（10)の調製
[3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ル]- (5-ョード -6-メチルピリミジン- 4 -ィル)アミン (3) 423mgとアクリル酸ェチル 0.38mlをァセトニトリル 3.7ml及びトリェチル ァミン 3.7mlに溶解し、塩化パラジウム 16mgをカ卩えた後、窒素下、 4時間加熱還流した 。その後、室温に戻し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、 (E)-3 - {4- (E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ]- 6-メチル -ピリ ミジン- 5-ィル }アクリル酸ェチル（10)を黄色固体として得た。
JH NMR(d -DMSO, δ ): 8.78(1Η, s), 8.37(1Η, s), 8.94(1Η, s), 7.67(1Η, d, J=2.7Hz,)
6
, 7.61(1Η, d, J=16.2Hz), 7.45-7.41(2H, m), 7.32-7.22(2H, m), 7.21-7.10(2H, m), 6. 39(1H, d, J = 16.2Hz), 5.22 (2H, s), 4.22 (2H, q, J =7.2), 2.39 (3H, s), 1.30 (3H, t, J =7.2) .
[0104] 第 2工程 （E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ]- 6-メチ ル-ピリミジン- 5-ィル }アクリル酸 (11)の調製
(E)-3-{4-[3-クロ口- 4-(3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ] -6-メチル -ピリミ ジン- 5-ィル }アクリル酸ェチル（10)150mgを THF-メタノール (1： 1) 4 mlに溶解し、 2m ol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.34mlをカロえ、室温で 2時間攪拌した。その後、 2 mol/L 塩酸で pH=3とした後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、 溶媒濃縮を行 、、（E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ]- 6-メチル -ピリミジン- 5-ィル }アクリル酸 (ll)153mgを得た。
JH NMR(d -DMSO, δ ):12.5 (1Η, br), 8.71(1H, s), 8.37(1H, s), 7.69(1H, d, J =2.4Hz
6
), 7.55 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.60-7.10 (m, 6H), 6.29 (1H, d, J = 15.9Hz) , 5.22 (2H, s), 2.39 (3H, s).
[0105] 第 3工程 （E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ]- 6-メチ ル-ピリミジン- 5-ィル }-N-(2-モルホリン- 4-ィルェチル)アクリル酸アミド (IV-1)の調製 (E)-3-{4-[3-クロ口- 4-(3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ] -6-メチル -ピリミ ジン- 5-ィル }アクリル酸 (11) 44 mgを塩化メチレンに懸濁させ、 WSCD 'HCl 20 mg及 び、 HOBt 16mgを加えた。さらに N-アミノエチルモルホリン 14 1をカ卩え、 2時間攪拌 した。その後、酢酸ェチル、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。ろ過、溶媒濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ ァミノ修飾シリカゲル充填剤)〖こより精製し、（E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォ口べンジ ルォキシ)フエ-ルァミノ] -6-メチル -ピリミジン- 5-ィル }-N-(2-モルホリン- 4-ィルェチ ル)アクリル酸アミド (IV-1) 30 mgを黄色固体として得た。
1H NMR(CDC13, δ ): 8.51(1H, s), 7.62 (1H, d, J =15.6Hz), 7.63(1H, d, J = 2.4Hz), 7 .40-7.15(4H, m), 7.05-6.95 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.83 (1H, s), 5.12(2H, s), 3.71(4H, t, J = 4.8Hz)), 3.51 (2H, q, 6.0 Hz), 2.56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.48 (4H , t, J = 4.8Hz), 2.44(3H, s).
[0106] 上記と同様の方法で、以下に示す化合物を合成した。 [化 85]
Figure imgf000089_0001
[表 9]
Figure imgf000090_0001
実施例 4
[化 86]
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
[0109] 第 1工程 （(E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ]- 6-メチ ルピリミジン- 5-ィル }ァリル)力ルバミン酸 tert-ブチル（IV-4)の調製
[3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]- (5-ョード -6-メチルピリミジン- 4-ィル) -ァミン（3) 50mg及び [(E)- 3-(4,4,5,5-テトラメチル -[1,3,2]ジォキサボロラン- 2 -ィル)-ァリル]-力ルバミン酸 tert-ブチル (12) 120mgを dryDMF1.5mlに溶解し、酢酸 パラジウム 2.4mgとトリフエ-ルホスフィン 7.2mg、 2M炭酸カリウム水溶液 0.21mlをカロえ た後、窒素下、 100°Cで 12時間加熱した。酢酸ェチルで反応液を希釈し、 2mol/L塩 酸 0.4mlを力卩ぇ系内を中和させ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行ない、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィにより精製し、（(E)- 3- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ)フエ-ルァミノ]- 6-メチルピリミジン- 5-ィル }ァリル)力ルバミン酸 tert-ブチル（IV-4) 39mgを茶色固体 として得た。
1H NMR(CDC13, δ ): 8.53(1H, s), 7.77-7.10(5H, m), 7.05—6.95(1, m), 6.91(1H, d, J = 9.0Hz), 6.33 (IH, d, J = 16.5Hz), 5.96 (IH, m), 5.14(2H, s), 5.05(1H, br), 3.90 (2 H, m), 2.44 (3H, s), 1.42(s, 9H).
[0110] 実施例 5
[化 87]
Figure imgf000092_0001
第 1工程 4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァミノ]- 6- メチルピリジン- 5-ィル }-ビュル)-安息香酸メチル (V-1)の調製
[3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]- (5-ョード -6-メチルピリミジン- 4-ィル) -ァミン（3) lg及び 4- [(E)- 2- (4,4,5,5-テトラメチル- [1,3,2]ジォキサボロラン- 2 -ィル) -ビュル]-安息香酸メチル（13) 920mgを dryDMF 30mlに溶解し、酢酸パラジ ゥム 52mgとトリフエ-ルホスフィン 167mg、 2M炭酸カリウム水溶液 4.3mlをカ卩えた後、 窒素下、 100°Cで 12時間加熱した。 0 .5Mクェン酸 17mlを加え中和させ、酢酸ェチル で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行なった。得ら れた残渣は、メチルエステル体とカルボン酸の混合物であったので、酢酸ェチル 20m 1に溶解し、ここにジァゾメタンを加えて、完全にメチルエステル体へと変換した。反応 液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、 4-((E)-2-{4-[3-クロ口 -4-(3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァミノ] -6-メチルピリジン- 5-ィル }-ビュル)- 安息香酸メチル (V-l) 700mgを得た。
JH NMR(CDC13, δ ): 8.56(1H, s), 8.09(1Η, d, J = 8.1Hz), 7.63(1H, d, J = 2.4Hz), 7. 61(1H, d, J = 8.1Hz), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.25-7.15(m, 2H), 7.10— 6.90(m, 5H), 5.14 (2H,s), 3.95(3H,s), 2.54(3H,s).
[0112] 第 2工程 4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァミノ]- 6- メチルピリミジン- 5-ィル }-ビュル)-フエ-ル] -メタノール (V-2)の調製
4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァミノ]- 6-メチル -ピ リミジン- 5-ィル }-ビュル)-安息香酸メチル（V- 1) 463mgを THFlOmlに溶解させ、氷冷 下、水素化アルミニウムリチウム 49mgをカ卩えた後、室温に昇温し、 1時間攪拌した。そ の後、水 50 μ 1、 10% NaOHaq 50 μ 1、水 150 μ 1を順次加え、析出する固体を濾過し、 少量の THFを用いて洗浄した。得られたろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィにより精製し、 4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルアミ ノ] -6-メチルピリミジン- 5-ィル }-ビュル)-フエ-ル] -メタノール (V-2) 340mgを黄色固 体として得た。
JH NMR(CDC13, δ ): 8.54(1H, s), 7.65(1Η, d, J = 2.4Hz), 7.55(2H, d, J = 8.1Hz), 7 .44(2H, d, J = 8.1Hz), 7.40-7.30(2H, m), 7.25-7.15(2H, m), 7.05— 6.80(5H, m), 5.14 (2H, s), 4.76(2H, d, J = 5.4Hz), 2.47(3H, s).
[0113] 第 3工程 4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァミノ]- 6- メチルピリミジン- 5-ィル }-ビュル)-ベンズアルデヒド (V- 3)の調製
4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァミノ]- 6-メチルピリ ミジン- 5-ィル }-ビュル)-フエ-ル] -メタノール (V- 2) 309mgを THF5mlに溶解し、二酸 化マンガン 507mgをカ卩えて、 72時間、室温にて攪拌した。その後、セライトろ過し、ろ 液を濃縮した。得られた残渣を少量の酢酸ェチルに溶解させてへキサンを加えること により粉末ィ匕させ、 4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァ ミノ] -6-メチルピリミジン- 5-ィル }-ビュル)-ベンズアルデヒド (V-3) 230mgを黄色固体と して得た。
1H NMR(CDC13, δ ):10.05(1H, s), 8.56(1H, s), 7.94(2H, d, J = 8.1Hz), 7.69(2H, d, J = 8.1Hz), 7.63(1H, d, J = 2.4Hz), 7.40-7.30(2H, m), 7.25-7.10(2H, m), 7.10— 6.90( 5H, m), 5.14(2H, s), 2.51(3H, s).
[0114] 第 4工程 [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]- {6-メチル -5- [(E)- 2- ( 4-モルホリン- 4-ィルメチルフエ-ル)-ビュル]-ピリミジン- 4-ィル } -アミン塩酸塩（V-4) 4- ((E)- 2- {4- [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ルァミノ]- 6-メチルピリ ミジン- 5-ィル }-ビュル)-ベンズアルデヒド (V-3)61mgを塩化メチレン 2mlに溶解し、モ ルホリン 15 1、トリァセトキシホウ素ナトリウム 41mgをカ卩えて、 12時間、室温にて攪拌し た。その後、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行なった。シリカゲル力 ラムクロマトグラフィにより精製した後、当量の HCl/AcOEtをカ卩えることにより 1塩酸塩 とし、 [[3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]- {6-メチル -5- [(E)- 2- (4-モ ルホリン- 4-ィルメチルフエ-ル)-ビュル]-ピリミジン- 4-ィル } -ァミン塩酸塩（V-4) 52m gを黄色固体として得た。
JH NMR(DMSO-d6, δ ):11.60(1H, br), 10.15(1Η, br), 8.74(1Η, s),7.80(2H, d, J = 8. 4Hz), 7.70(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66(1H, d, J = 2.4Hz), 7.52-7.40(2H, m), 7.35- 7.15( 4H, m), 7.18(1H, d, J = 15.9Hz), 5.28(2H, s), 4.35(2H, s), 4.02-3.70(4H, m), 3.30- 3.00(4H, m), 2.59(3H, s).
[0115] 上記と同様の方法で、以下に示す化合物を合成した。
[化 88]
Figure imgf000094_0001
[0116] [表 10]
Figure imgf000095_0001
実施例 6
[化 89]
Figure imgf000095_0002
VI-1
[3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]- [6-メチル -5- (3-モリホリン- 4-ィ ルメチルフエ-ル)-ピリミジン- 4-ィル]ァミン (VI-1)の調製
[3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]- (5-ョード -6-メチルピリミジン- 4-ィル) -ァミン（3) 30mg及び 4- [3- (4,4,5,5-テトラメチル- [1,3,2]ジォキサボロラン- 2- ィル) -ベンジル] -モルホリン (14)17mgを dryDMF 1mlに溶解し、酢酸パラジウム 1.5mg とトリフエ-ルホスフィン 5mg、 2M炭酸カリウム水溶液 0.1 3mlをカ卩えた後、窒素下、 10 0°Cで 12時間加熱した。 0.5Mクェン酸をカ卩ぇ中和させ、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒濃縮を行なった。シリカゲルカラムクロ マトグラフィにより精製し、 [3-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルォキシ) -フエ-ル]- [6-メ チル- 5- (3-モリホリン- 4-ィルメチルフエ-ル)-ピリミジン- 4-ィル]ァミン (VI- 1) 6 mgを 黄色固体として得た。
JH NMR(CDC13, δ ): 8.62 (IH, s), 7.60— 7.10(9H, m), 7.05— 6.95(1H, m), 6.87(1H, d, J = 8.7Hz), 6.15(lH,s), 5.14(2H,s), 3.74(4H,m), 3.58(2H,s), 2.49(2H, m), 2.19(3H,s ).
試験例 1 EGFR及び HER2に対する被験化合物の酵素阻害活性
昆虫細胞発現系から精製された EGFR、 HER2および、ピオチン化基質 (グルタミン 酸:チロシン =4:1の合成ペプチド)を、 ATPが添加された 384穴プレートに加え、室温に て酵素反応を行なった。酵素反応終了後に、ユーロピウム標識した抗リン酸ィ匕チロシ ン抗体とアルフィコシァニン標識したストレプトアビジンを添カロし、リン酸化チロシン残 基を時間分解蛍光法で定量した。
(被験化合物の調製）
被験化合物は DMSOを用 、て 1 OmMに調製した。
さら〖こ 10%DMSO溶液を用 ヽて ImM溶液を調製し、これを最高濃度ポイントとした。 希釈系列は 4倍希釈系列を 10段階まで作製した。
(試薬調製）
バッファーの調製：
ノ ッファーは、 10mM MgCl , 5mM MnCl , 0.2mM Na VO , 0.1%BSAを含む TBSを用
2 2 3 4
いた。
酵素：
EGFR, HER2酵素は、昆虫細胞発現系力 精製したものをカルナバイオサイセンス 社より購入した。
EGFR酵素溶液は、ノ ッファーを用いて 250ng/mlに調製した。 HER2キナーゼは、バッファーを用いて lOOOng/mlに調製した。
基質溶液：
基質には、ピオチン化 poly- Glu- Tyr(4:l, CISbio社製)を用いた。濃度は、上記バッフ ァーを用いて 3.125 g/mlとした。
ATP溶液：
EGFR酵素の検討での ATP濃度は、上記バッファーを用いて 125 Mに調製した。
HER2酵素の検討での ATP濃度は、 290 Mに調製した。
検出試薬：
検出試薬の調製には、 30mM EDTA, 0.8M KF, 0.1% BSAを含む TBSを用いた。 ユーロピウム標識した抗リン酸化チロシン抗体、 PT-66K(CISbio社)は 195ng/mlにァ ルフィコシァニン標識したストレプトアビジン、 SA-XL(CISbio社)は 5 μ g/mlに調製した
(アツセィ方法）
アツセィプレートには、 384穴プレートを用いた。 1ゥエルあたり被験化合物を 1.1 1、 基質溶液 4 1、酵素溶液 4 藤加した後、 ATP溶液 2 μ 1を加え酵素反応を開始した 。酵素反応は室温にて 60分行い、検出試薬を 10 1添加して反応を終了した。反応 終了の 1時間後に時間分解蛍光測定を行なった。
(評価方法）
被験化合物の代わりに 10%DMSOを用い、 ATP添加時のシグナルを 0%阻害 (酵素活性 100%)、 ATP非存在下のシグナルを 100%阻害 (酵素活性 0%)として、被験化合物添カロ 時の阻害活性を算出した。
EGFR及び HER2に対する阻害活性 (IC 値、 nM)を以下に示す。
50
[表 11] 化合物 No. EGFR HER2
II-l 19 74
II-3 18 97
II-4 8.7 36.2
II-9 14 73
II ll 3.5 33
11-15 18 64
11-42 2 14
11-46 8.9 41
11-47 3.8 17
11-48 9.2 39
11-50 2.1 7.6
IV-2 13 66
[0121] 試験例 2 被験化合物の in vitro細胞増殖抑制試験
ヒト由来がん細胞株として、 BT-474、 NCI N87を用いた。細胞はすべて Dulbecco' s Modified Essential Medium (DMEM,ナカライテスタ）に 10%牛胎児血清（Fetal Bovi ne Serum, ICN)と 50 units/mlペニシリン Z50 μ g/mlストレプトマイシン溶液（GIBCO) を添加した培地で 37°C、 5%COインキュベーター内にて培養した。 96穴プレート（住
2
友ベークライト）に細胞を 3000個 Z穴ずつ播種し、翌日薬剤を最終濃度 3x10— 1Q— 10— E Mとなるように添カ卩した。 3日間培養した後 WST(water- soluble tetrazolium salt)アツセ ィを行い、 IC 値を算出した。
50
BT-474, NCI N87に対する阻害活性 (IC 値、 nM)を以下に示す。
50
[表 12]
Figure imgf000098_0001
[0122] 製剤例
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式 (I)で表わされる化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 20メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に HPC— L ( 低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒 (押し出し造粒 孔径 0. 5〜： Lmm)したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メ ッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10 mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム l mg
100 mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは 1 20メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合 する。 10倍散 lOOmgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 12 0メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に HPC— L溶液を添加して練合、 造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 150mgを 4号硬ゼラチンカプセ ルに充填する。
製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステア ン酸 _マグネシゥ _ム 5 mg
150 mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC— Na (カルボキシメチ ルセルロース ナトリウム塩）を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステア リン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠 剤を得る。
製剤例 5
静脈用製剤は次のように製造する：
式 (I)で表わされる化合物 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、優れた EGF受容体および HER2の阻害作用を有し、安全性も 高いことから、医薬品、とりわけ癌に対する治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000101_0001
[式中、 R1は、 C1 C3アルキル、 CI— C3アルキルォキシ、 CI— C3アルキルチオ 、または C1— C3アルキルァミノ；
R2は、式：
[化 2]
Figure imgf000101_0002
R12 Rn
R 、N ，または R14—X4~( Ar3 )~
(式中、 R4、 R5、 R8、 R9、 R44、および R45は、それぞれ独立して、水素原子、置換され ていてもよいアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、ハロゲン、アルキルォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ァリール、または置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール；
Ar2および Ar3は、ァリレンまたはへテロァリレン；
R6および R7は、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、アルコキシカルボ ニル、またはホルミル； R10, R11および R14は、水素原子、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい 非芳香族含窒素複素環基、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへ テロアリール、アルキルスルフィエル、アルキルスルホ -ル、ヒドロキシ、またはアルキ ル才キシ；
X1、 X2および X4は、 C ( = 0)— N (R15) —、 一 N (R16)— C ( = 0)—、または一 C ( =0) -N (R15) 一、 -N (R16) -C ( = 0) 一、 -N (R17) 一、—O -、—S -、フエ二 レン、もしくはへテロァリレンを介在して 、てもよく置換されて 、てもよ 、アルキレン; R 15、 R16および R17は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはァシル； R12、 R46、および R5°は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよぃァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよいへテロアリール
X3、 X11、および X12は、 O 、 一 N (R18)―、または一 O—もしくは一 N (R19)—を 介在してもよく置換されていてもよいアルキレン; R18および R19は、それぞれ独立して 、水素原子、アルキル、ァシル、アルキルォキシカルボ-ル、ァルケ-ルォキシカル ボニル、またはァラルキルォキシカルボニル；
R13、 R47、および R51は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよぃァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよい非芳 香族含窒素複素環基；および
Rは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、アルキル ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァルケ-ル、ァルケ-ルォキシ、置換され ていてもよいアルキ-ル、アルキ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァ入または置換さ れて 、てもよ 、ァミノ； nは 0〜2の整数）で表される基；
Yは、 O—、— S 、もしくは— N (R2。）—、または— 0—、— S 、もしくは— N (R21 )—を介在してもよいアルキレン; R2Gおよび R21は、それぞれ独立して、水素原子、ァ ルキル、ァシル、アルキルォキシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、または ァラルキルォキシカルボニル；および
R3は、式： 化 3]
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
(式中、 R22は、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルォキシ、置換さ れていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいアルキ-ルォキシ、または 式：— Z— R25 (式中、 Zは— O—、— S―、または— N (R26)—を介在してもよいアル キレン; R25は置換されて!、てもよ!/、ァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリー ル; R26は水素原子、アルキル、ァシル、アルキルォキシカルボ-ル、アルケニルォキ シカルボニル、またはァラルキルォキシカルボ-ル）で表される基；
R23および R24は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置 換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていても よいアルキルォキシ、置換されていてもよいァルケ-ルォキシ、置換されていてもよい アルキ -ルォキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、または置換されていてもよいアミ ノ；
R49は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されて いてもよいアルキ-ル、または式：
[化 4]
Figure imgf000103_0003
(式中 R Rz および R 4は前記と同意義)で表される基; Qは Nまたは CH)で表される基]
で表される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R2が、式：
[化 5]
Figure imgf000104_0001
[式中、 R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキ ル、ァルケ-ル、アルキ -ル、置換されていてもよいァリール、または置換されていて もよいへテロァリール; Ar1 Ar2および Ar3は、式：
[化 6]
Figure imgf000104_0002
(式中、 Rは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、 アルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアルケ-ル、ァルケ-ルォキシ、 置換されていてもよいアルキ-ル、アルキ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァ入また は置換されて 、てもよ 、ァミノ； nは 0〜2の整数)で表される基；
R6および R7は、置換基群 A (置換基群 A：置換されていてもよいアミ入置換されてい てもよい非芳香族含窒素複素環基、アルコキシイミ入およびヒドロキシ)力 選択され る置換基で置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ、またはアルコキシカル ホ-ノレ；
X4は、 C ( = 0)— N (R15)—または一 N (R16)— C ( = 0)—を介在していてもよく置 換されていてもよいアルキレン; R15および R16は、それぞれ独立して、水素原子、ァ ルキル、またはァシル；および
R14は、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環基 、アルキルスルフィエル、アルキルスルホ -ル、ヒドロキシ、またはアルキルォキシ]で 表される基である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
[3] R6および R7力 置換基群 B (置換基群 B：アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、 ハロゲンで置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、 シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていても よいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよ ぃァミノアルキルカルボ-ル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）か ら選択される置換基で置換されて ヽてもよ ヽァミノで置換されたアルキル、または置 換基群 C (置換基群 C :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァ ルキルォキシカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されて!、てもよ!/、アル キル、アルキルォキシアルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキルカルボ-ル、 ァルケ-ルカルポ-ル、およびアルキルスルホ-ルアルキルカルボ-ル）から選択さ れる置換基で置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキ ルである、請求項 2記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[4] R2が、式：
[化 7]
Figure imgf000106_0001
[式中、 R8、 R9、 R12、 R44、 R45、 R46、および R5°は、それぞれ独立して、水素原子、置 換されていてもよいアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、置換されていてもよいァリー ル、または置換されていてもよいへテロアリール；
X1および X2は、 C ( = 0)— N (R15)—または一 N (R16)— C ( = 0)—を介在してい てもよく置換されていてもよいアルキレン; R15および R16は、それぞれ独立して、水素 原子、アルキル、またはァシル；
X3、 X11、および X12は、 O または— N (R18) -； R18は、水素原子、アルキル、ァ シル、アルキルォキシカルボニル、アルケニルォキシカルボニル、またはァラルキル 才キシカノレボニノレ；
R1C)および R11は、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリール、または置換されて 、てもよ 、非芳香族含窒素複素 環基；
R13、 R47、および R51は、置換されていてもよいァミノで置換されたアルキル、または 置換されて ヽてもよ 、非芳香族含窒素複素環基で置換されたアルキル]である、請 求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 R1Gおよび R11力 置換基群 B (置換基群 B :アルキル、アルキルスルホ-ルアルキル、 ハロゲンで置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ル、アルキルォキシカルボ-ル、 シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換されていても よいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されていてもよ ぃァミノアルキルカルボ-ル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアルキル）か ら選択される置換基で置換されて 、てもよ 、アミ入または置換基群 C (置換基群 C： ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、アルキルォキシカルボ- ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルォキシ アルキル、シァ入アルキルスルホ -ル、アルキルカルボ-ル、ァルケ-ルカルポ-ル 、およびアルキルスルホ-ルアルキルカルボ-ル）から選択される置換基で置換され て!、てもよ!/、非芳香族含窒素複素環基である請求項 4記載の化合物もしくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6] R13、 R47、および R51が、置換基群 B (置換基群 B：アルキル、アルキルスルホ -ルァ ルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、アルキルォキシカル ボ -ル、シクロアルキル、置換されていてもよいアミノカルボ-ルアルキル、置換され ていてもよいアミノカルボ-ルォキシアルキル、アルキルォキシアルキル、置換されて いてもよいアミノアルキルカルボニル、ァリールアルキル、およびへテロアリールアル キル)から選択される置換基で置換されて!ヽてもよ ヽァミノで置換されたアルキル、ま たは置換基群 C (置換基群 C :ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボ -ル、アルキルォキシカルボ-ル、シァノもしくはアルキルォキシで置換されていても よいアルキル、アルキルォキシアルキル、シァノ、アルキルスルホニル、アルキルカル ボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキルスルホニルアルキルカルボニル）か ら選択される置換基で置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族含窒素複素環基で置換された アルキル]である、請求項 4記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
[7] Yが、— NH—である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物。
[8] R3が、式：
[化 8]
Figure imgf000107_0001
(式中、 R ^は、水素原子またはハロゲン; R は、ハロゲンまたはアルキ-ル；および R24は水素原子)で表される基である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
R3が、式：
[化 9]
Figure imgf000108_0001
[式中、 R22は、置換基群 D (置換基群 D :カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、お よび置換されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ル）から選択される置換基で置換されて!、て もよ!/、アルキルォキシ、置換基群 Dから選択される置換基で置換されて 、てもよ ヽァ ルケニルォキシ、または置換基群 D力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ァ ルキ -ルォキシ; R23は、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいァ ルキルォキシ、またはハロゲン;および R24は水素原子]で表される基である、請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R3が、式：
[化 10]
Figure imgf000108_0002
[式中、 は、式： Z— R 5 (式中、 Zは、 O を介在してもよいアルキレン; R 5は 、置換基群 E (置換基群 E :ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ シアルキル、アルキルォキシ、アルキルォキシカルボ-ル、および置換されていても ょ 、ァミノ)から選択される置換基で置換されて 、てもよ 、フエニル、置換基群 Eから 選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ピリジル、置換基群 Eから選択される置換 基で置換されて 、てもよ 、フリル、置換基群 Eから選択される置換基で置換されて 、 てもよ 、チェ-ル、置換基群 Eから選択される置換基で置換されて 、てもよ 、チアゾ リル、または置換基群 Eから選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ォキサゾリル) で表される基; R23力 置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいアル キルォキシ、またはハロゲン;および R24が水素原子]で表される基である、請求項 1 記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11] 請求項 1記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
[12] 請求項 1記載の化合物を有効成分として含有する抗癌剤。
[13] 請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を 投与することを特徴とする癌の予防および Zまたは治療方法。
[14] 癌の予防および Zまたは治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物もしくはそ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
PCT/JP2006/306445 2005-03-30 2006-03-29 チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体 WO2006106721A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007512783A JP4993205B2 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-097361 2005-03-30
JP2005097361 2005-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006106721A1 true WO2006106721A1 (ja) 2006-10-12

Family

ID=37073285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/306445 WO2006106721A1 (ja) 2005-03-30 2006-03-29 チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP4993205B2 (ja)
WO (1) WO2006106721A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009049829A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Fiberweb Corovin Gmbh Polypropylenmischung
US20120028958A1 (en) * 2010-01-26 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
EP2546249A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-Alkynyl-pyridines
US8598157B2 (en) 2011-01-26 2013-12-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyridines
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8916548B2 (en) 2008-07-29 2014-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008205A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
WO2002066445A1 (fr) * 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Derives de la quinazoline
WO2005016914A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008205A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
WO2002066445A1 (fr) * 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Derives de la quinazoline
WO2005016914A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOROS E.E. ET AL.: "Tandem Michael-addition/cyclization and EGFR kinase inhibition activity for pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 41, no. 3, 2004, pages 355 - 358, XP003001217 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009049829A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Fiberweb Corovin Gmbh Polypropylenmischung
US8916548B2 (en) 2008-07-29 2014-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US20120028958A1 (en) * 2010-01-26 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
JP2013518078A (ja) * 2010-01-26 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５−アルキニルピリミジン及びそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
US8618111B2 (en) * 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US9321771B2 (en) 2010-01-26 2016-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8598157B2 (en) 2011-01-26 2013-12-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyridines
JP2014503571A (ja) * 2011-01-26 2014-02-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な５−アルキニル−ピリジン
EP2546249A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-Alkynyl-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
JP4993205B2 (ja) 2012-08-08
JPWO2006106721A1 (ja) 2008-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111201223B (zh) SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
JP5261575B2 (ja) 化学化合物
JP5010917B2 (ja) ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
JP6532607B2 (ja) スルホンアミド化合物又はその塩
CN114269735A (zh) 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
EP3677583A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compound, preparation method, intermediate, composition, and application
JP4137174B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害作用を有するキナゾリン誘導体
ES2399427T3 (es) Análogos de quinazolina como inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa
TW201632530A (zh) Ｅｒｋ抑制劑
WO2015104677A1 (en) Heterocyclic compounds as ezh2 inhibitors
JP6559699B2 (ja) 置換含窒素複素環誘導体、それを含む医薬組成物及びその抗腫瘍性の適用
CA2650999A1 (en) Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
JP2020517595A (ja) サイクリン依存性キナーゼｃｄｋ９の新規阻害剤
WO2006106721A1 (ja) チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体
IL308667A (en) Isoxazolyl compounds are identified as KAT6A inhibitors
JP7190755B2 (ja) オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用
KR102636651B1 (ko) 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도
TW201124398A (en) Quinazoline derivatives
NZ534842A (en) (3Z)-3-(3-hydro-isobenzofuran-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
WO2019170086A1 (zh) 一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2019119481A1 (zh) 吲唑类衍生物激酶抑制剂
CN115806560B (zh) 氮杂四并环化合物及其药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007512783

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06730393

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1