JP2013518078A - 5−アルキニルピリミジン及びそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
多くのプロテインキナーゼが既に多様な兆候(例えば、癌及び炎症性及び自己免疫性疾患)における治療上の介入に適切なターゲット分子であることが分かっている。これまでに同定された癌の発生にかかわる遺伝子はキナーゼをコードする率が高いので、これらの酵素は特に癌の治療において魅力的なターゲット分子である。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)は、ホスホイノシチドのイノシトール環3'位のリン酸基の転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)経路はヒトの癌の広域スペクトルにおいて活性化される。これはキナーゼの活性化をもたらすPI3Kの突然変異を通して又は間接的にホスホターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)サプレッサの不活性化を通して起こり得る。両方の場合において、情報伝達カスケードの活性化が誘導され、インビトロ及びインビボ両方における細胞の転換が促進される。カスケードにおいては、酵素のPI3Kファミリー及びキナーゼmTORは中枢の役割を担う。PI3Kファミリーは、明確な基質特異性、発現パターン及び制御様式を有する15の脂質キナーゼを含む。それらは例えば、細胞増殖及び分化過程、細胞骨格の変化の調節及び細胞内の輸送過程の制御といった非常に多くの細胞過程において重要な役割を果たす。特定のホスホイノシチド基質のそれらのインビトロにおける特異性に基づいてPI3キナーゼは異なるカテゴリーに分類され得る。哺乳類ラパマイシンターゲット(mTOR)は、PI3キナーゼファミリーの脂質キナーゼ関連のセリン/スレオニンキナーゼである。それは2つの複合体、mTORC1及びmTORC2(特異的に調節され、明確な基質特異性を有し、かつラパマイシンに対して特異的に感度が高い)において存在する。主要な細胞増殖及び生存経路の制御におけるmTORの中心的役割は、ATP部位と結合することによりmTORC2及びmTORC1両方をターゲットとするmTOR阻害剤の発見への関心を誘発した。結果として、特にPI3Kα及びmTORにより仲介されるPI3K経路の阻害は、癌治療の魅力的なターゲットとして出現した。例えば細胞増殖及び分化過程、細胞骨格の変化の調節及び細胞内の輸送過程の制御といった非常に多くの細胞過程において重要な役割を果たす。特定のホスホイノシチド基質のそれらのインビトロでの特異性に基づき、PI3キナーゼは異なるカテゴリーに分類され得る。
5-アルキニル-ピリミジンは、例えばWO2006044823における化合物を阻害するプロテインキナーゼとして記載される。
ここで驚くべきことに、キナーゼ阻害剤として働く一般式(1)の化合物(式中R1〜R4は下記に与えられた意味を有する)が発見された。特に本発明の化合物はPI3Kα及びmTOR阻害剤として有用である。このように、本発明の化合物は、例えばキナーゼ活性と関係して過度又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患(例えば癌)の治療に使用され得る。
R3は、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し;及び
R1は、1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-13員へテロシクロルキル、及び2-6員へテロアルキルの中から選択される基を示し、及び
R2は、水素、C1-4アルキル、3-8員へテロアルキル、C1-4ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv'、-SRv、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及び-NO2の中から選択される基を示し、及び
それぞれR4は、Ra及びRbの中から選択される基を示し;及び
それぞれRaは、独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRaは1以上の同一又は異なるRb及び/又はRc4により置換されていてもよく;
それぞれRbは、適切な基を示し及び互いに独立に-ORc41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、-SRc41、-NRc41Rc42、-ONRc41Rc42、-N(ORc41)Rc42、-N(Rg)NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3の中から選択され、及び
それぞれR4、Rc41及びRc42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc41及びRc42は独立に1以上の同一又は異なるRd及び/又はRe4により置換されていてもよく、及びRc41及びRc42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRe4、Re41及びRe42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42は独立に1以上の同一又は異なるRf及び/又はRg4により置換されていてもよく、及びRe41及び/又はRe42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRfは、適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-ORg41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg41、=NRg41、=NORg41、=NNRg41Rg42、=NN(Rh)C(O)NRg41Rg42、-NRg41Rg42、-ONRg41Rg42、-N(Rh)NRg41Rg42、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg41、-S(O)ORg41、-S(O)2Rg41、-S(O)2ORg41、-S(O)NRg41Rg42、-S(O)2NRg41Rg42、-OS(O)Rg41、-OS(O)2Rg41、-OS(O)2ORg41、-OS(O)NRg41Rg42、-OS(O)2NRg41Rg42、-C(O)Rg41、-C(O)ORg41、-C(O)SRg41、-C(O)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)ORg41、-C(NRh)NRg41Rg42、-C(NOH)Rg41、-C(NOH)NRg41Rg42、-OC(O)Rg41、-OC(O)ORg41、-OC(O)SRg41、-OC(O)NRg41Rg42、-OC(NRh)NRg41Rg42、-SC(O)Rg41、-SC(O)ORg41、-SC(O)NRg41Rg42、-SC(NRh)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg41]2、-N(ORh)C(O)Rg41、-N(Rh)C(NRh')Rg41、-N(Rh)N(Rh')C(O)Rg41、-N[C(O)Rg43]NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)Rg41、-N(Rh)S(O)Rg41、-N(Rh)S(O)ORg41、-N(Rh)S(O)2Rg41、-N[S(O)2Rg41][S(O)2Rg42]、-N(Rh)S(O)2ORg41、-N(Rh)S(O)2NRg41Rg42、-N(Rh)[S(O)2]2Rg41、-N(Rh)C(O)ORg41、-N(Rh)C(O)SRg41、-N(Rh)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)NRh'NRg41Rg42、-N(Rh)N(Rh')C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)NRg41Rg42、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]Rg41、-N(Rh)[C(O)]2Rg41、-N{[C(O)]2Rg41}{[C(O)]2Rg42}、-N(Rh)[C(O)]2ORg41、-N(Rh)[C(O)]2NRg41Rg42、-N{[C(O)]2ORg41}{[C(O)]2ORg41}、-N{[C(O)]2NRg41Rg42}{[C(O)]2NRg41Rg42}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]ORg41、-N(Rh)C(NRh')ORg41、-N(Rh)C(NOH)Rg41、-N(Rh)C(NRh')SRg41、-N(Rh)C(NRh')NRg41Rg42;及び-N=C(Rh)NRg41Rg42の中から選択され;及び
それぞれRh、Rh'及びRh''は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され、ここでRh及びRh'は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれR5は、Ra5及び/又はRb5の中から選択される基を示し、
それぞれRa5は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく;及び
それぞれRc51、Rc5、Rc55及びRc555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRc51、Rc5、Rc55及び/又はRc555は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく;及び
それぞれRe51、Re5、Re55及びRe555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRe51、Re5、Re55及び/又はRe555は独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく;及び
それぞれRh51、Rh5、Rh55及びRh555は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;及び
それぞれRv及びRv'は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される。)
それぞれRv及びRv'は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される。
別の好ましい態様において、R2は-C1-4アルキルを示す。
別の好ましい態様において、R2は-CH3又は-C2H5を示す。
別の好ましい態様において、R1は、環中に少なくとも1つの窒素原子を含む3-13員へテロシクロアルキルを示し、ここでR1は1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1は式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている。
別の好ましい態様において、R1はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、チオモルホリン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、1,5-ジオキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、8-アザ-スピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン、9-オキサ-3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン又は1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカンを示し、ここでR1は1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1は式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている。
それぞれRa5は互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく;及び
それぞれRb5は適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORc5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)Rc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-OC(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRc51、Rc5及びRc55は互いに独立に水素又はC1-3アルキル、2-4員へテロアルキル、C1-2ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員へテロアリール、6-12員へテロアリールアルキル、3-10員へテロシクロアルキル及び4-10員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及び/又はRc55は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく;及び
それぞれRe51、Re5及びRe55は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRe51、Re5及び/又はRe55は独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく;及び
それぞれRf5は適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CHF2、-CNの中から選択され及び
それぞれRg51は互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-10員へテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRg51は1以上の同一又は異なるRh51により置換されていてもよく;及び
それぞれRh51は互いに独立に水素、C1-4アルキル、2-4員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5-8員へテロアリール、3-10員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される。
それぞれRa5は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく;及び
それぞれRb5は適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRc51、Rc5及びRc55は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及び5-6員ヘテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及びRc55は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく;及び
それぞれRe51、Re5及びRe55は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し;及び
それぞれRg5は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示す。
それぞれRbは適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、CH2F、-CN、-NCの中から選択され、及び
それぞれRc4、Rc41及びRc42は互いに独立に水素又は1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよい基を示し、メチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、フェニル及びピリジルの中から選択され、ここでRc4、Rc41及び/又はRc42は独立に1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよく、及びRc41及びRc42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRdは適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OCF3、-OCHF2、-NRe41Re42、ハロゲン、-CF3、CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され及び
それぞれRe41及びRe42は互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて5-6員へテロシクロアルキル残基を形成してもよい。
それぞれRaは互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、シクロプロピルの中から選択される基を示し、及び
それぞれRbは適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択される。
別の好ましい態様において、R3は1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよいフェニル及びピリジルを示し;及びそれぞれR4はメチル、エチル、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5の中から選択される基を示す。
より好ましい態様において、R3は1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよいピリジルを示す。
さらに好ましい態様において、R3は1以上の同一又は異なるR4により置換されているピリジルを示し、好ましくはそれぞれR4は、メチル、エチル、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5の中から選択される基を示す。
本発明はまた、増殖抑制作用を有する薬剤の調製のための、本発明の化合物、又はその薬理学的に有効な塩の使用に関する。
本発明はまた、有効成分として1以上の本発明の一般式(1)の化合物又はその薬理学的に有効な塩を含む医薬品に関し、慣習的な賦形剤及び/又は担体との組合せであってもよい。
本発明はまた、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に使用するための式(1)の化合物に関する。
本発明はまた、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬剤を調製するための本発明の一般式(1)の化合物の使用に関する。
本発明はまた、本発明の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性又は細胞毒性の有効成分(その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、並びにその薬理学的に許容可能な塩であってもよい)を含む医薬品に関する。
別に指定のない限り本明細書においては以下の定義が適用される。
アルキル置換基とは、それぞれの場合において、飽和、不飽和、直鎖又は分岐鎖の脂肪族の炭化水素基(アルキル基)を意味し、及びこれには飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル及びアルキニル基の両方が含まれる。アルケニル置換基はそれぞれの場合において直鎖又は分岐鎖である、不飽和のアルキル基であり、少なくとも1つの2重結合を有する。アルキニル置換基とは、それぞれの場合において直鎖又は分岐鎖である不飽和のアルキル基を意味し、少なくとも1つの3重結合を有する。
ジメチルアミノメチル;ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル;2-ジメチル-アミノエチル);ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル);ジエチルアミノメチル;ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル);ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル);ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル);ビス-2-メトキシエチルアミノ;[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル;3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル;ヒドロキシメチル;2-ヒドロキシ-エチル;3-ヒドロキシプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;メトキシメチル;2-メトキシエチル等。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子を示す。
C1-3ハロアルキルオキシは、C1-3ハロアルキル-O-であることを意味する。
シクロアルキルとは、単環式若しくは二環式又はスピロ環を意味するが、環系は飽和環であってもよく、又は不飽和、非芳香族環で、2重結合を有していてもよく、例えばシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルが挙げられる。
シクロアルキルアルキルとしては、非環式アルキル基が挙げられ、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がシクロアルキル基により置換されている。
アリールは、6-10炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族環に関し、例えばフェニル及びナフチルがある。
アリールアルキルとしては、非環式アルキル基が挙げられ、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がアリール基により置換されている。
ヘテロアリールアルキルは、非環式アルキル基を包含し、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がヘテロアリール基により置換されている。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環式アルキル基を示し、炭素原子(通常C原子末端)に結合した水素原子がヘテロシクロアルキル基により置換されている。
以下の例はその範囲に制限されることなく本発明を説明する。
酢酸中のピリミジン又はピリジンの溶液(1.0eq.)を0℃まで冷却し、NIS(1.0eq.)を一度に加える。反応混合物をRTにて開始材料の転換が完了するまで撹拌する(2-6h)。混合物を氷冷した水に注ぎ、5%Na2S2O3及び10%NaHCO3の混合物にて処理する。析出物を濾別し、水で強く洗い、真空下40℃にて乾燥する。粗生成物はさらなる精製をせずに使用でき、又はCH2Cl2/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーによりさらに精製する。
方法1:
ハロゲン化合物(1.0eq.)をDMF又はTHF中に溶解し、0.1eq.のPd触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2又はPd(PPh3)4)及びCuI(0.1eq.)を加える。その後、トリエチルアミン(10.0eq.)及び最後にはアルキン(1.5eq.)を加え、反応混合物を65℃にて撹拌する。反応はLC-MSにより観測する。4h後にヨウ化物の転換が完了していない場合、追加量のアルキンを少量ずつ加える。生成物は反応混合物から析出し(及び濾別及び必要であれば再結晶し)、及び/又は溶媒の除去後に分取RP-HPLC又はシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
方法2:
ハロゲン化合物(1.0eq.)をDMSO及びPd(PPh3)4(0.1eq.)中に溶解し、CuI(0.1eq.)を加える。その後、ジイソプロピルアミン(0.9eq.)及び最終的にアルキン(1.2eq.)を加える。反応混合物を予熱したホットプレート上に置き、80℃にて撹拌する。反応はLC-MSにより観測する。4h後にハロゲン化物の転換が完了していない場合、追加量のアルキンを少量ずつ加える。生成物は反応混合物から析出し(及び濾別及び必要であれば再結晶し)、及び/又は溶媒の除去後に分取RP-HPLC又はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
TMSアルキン(1.0eq.)をMeOH中に溶解し、K2CO3(0.5eq.)を一度に加え、反応混合物をRTにて転換が完了するまで撹拌する(3-16h)。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解して有機層を水で抽出する。有機層を乾燥し、濾別し及び溶媒を減圧下で除去する。生成物はさらなる精製をせずに使用するか、又はDCM/MeOH若しくは(シクロ-)ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
2-メチルスルファニル-ピリミジン(1.0eq.)をDCM中に取り込み、メタ-クロロ過安息香酸(2.5eq.)を加え、反応混合物を1日間撹拌する。反応混合物を濾過し、水で洗浄して減圧下にて濃縮する。粗生成物はさらなる精製をせずに使用し得る。
開始材料をNMP中に溶解し、過剰量のアミンを加えて反応混合物を電子レンジ内で120-150℃にて加熱する。RTまで冷却後、生成物をNP-HPLCにて精製する。
方法1:
開始材料をNMP中に溶解し、過剰量のアミンを加えて反応混合物を電子レンジ内で120-150℃にて加熱する。RTまで冷却後、生成物をNP-HPLCにて精製する。
方法2:
アセトニトリル中の開始材料の混合物中にDIPEAを加える。反応混合物をRT又は80℃にて1-12h撹拌する。RTまで冷却後、生成物を分取HPLC(NP又はRP)により精製し、又は溶媒を減圧下にて除去して、残留物をDCM(必要に応じて少量のMeOHと共に)中に取り込み、シリカで濾過する。溶媒の除去後、残留物を水及びDCM中に取り込み、水層をDCMで2回抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下にて溶媒を除去して所望の生成物を生じさせる。必要に応じて生成物はACNから再結晶する。
エステルをTHF又はジオキサンどちらかに取り込み、1.1-1.5eq.の1N NaOHを加えて、混合物を還流下にて反応制御が開始材料の完全な転換を示すまで加熱する。生成物は反応混合物から析出し、及び追加の生成段階なしに使用するか又はクロマトグラフィーによりさらに精製し得る。
2mLのDMSO中の0.21mmolの開始材料、0.31mmolのTBTU又はHATU及び0.42mmolのヒューニッヒ塩基(Huenig's base)の混合物を5min撹拌する。その後0.31mmolのアミンを加え、結果として得られた混合物をRTにて一晩撹拌する。精製は分取RP-HPLCにて行い、溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
2mLのTHF中の0.13mmolの開始材料及び67μLのヒューニッヒ塩基の混合物に0.26mmolの塩酸化物を加える。反応混合物をRTにて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を1mLのDMSO中に取り込む。不溶性物質を濾別し、結果として得られた溶液を分取RP-HPLCにて精製して溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
2mLのTHF中の0.16mmolの開始材料及び64.4μLのヒューニッヒ塩基の混合物に0.49mmolのイソシアネートを加える。反応混合物をRTにて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ残留物を1mLのDMSO中に取り込む。不溶性物質を濾別し、結果として得られた溶液を分取RP-HPLCにて精製して、溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
0.34mmolのアミン及び0.34mmolのN,N'-カルボニルジイミダゾール及び0.34mmolの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの混合物をRTにて10min撹拌する。その後0.32mmolの開始材料を一度に加える。反応混合物を電子レンジ内にて100℃で1h加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を1mLのDMSO中に取り込む。不溶性物質を濾別し、結果として得られた溶液を分取RP-HPLCにて精製して、所望の生成物を生じさせる。
2mLのDMSO中の0.62mmolの炭酸、0.93mmolのTBTU及び1.2mmolのヒューニッヒ塩基の混合物を5min撹拌する。その後0.31mmolの開始材料を加え結果として得られた混合物をRTにて一晩撹拌する。精製は分取RP-HPLCにて行い、溶媒の蒸発後に所望の生成物を生じさせる。
A-1a)6-メチル-3H-ピリミジン-4-オン
実施例B-1〜B-92は、上記で概要を述べた基本手順GP7(求核置換)により合成することができる。合成に必要とされる適切なハロゲン化物は実施例の表から導き出すことができる。
実施例E-1〜E-8は、上記で概要を述べた基本手順GP9(アミド生成)により合成することができる。合成に必要とされる適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
実施例F-1〜F-7は、上記で概要を述べた基本手順GP10(酸を用いたアミド生成)により合成することができる。合成に必要とされる適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
実施例G-1〜G-13は、上記で概要を述べた基本手順GP9(アミド生成)又はGP10(酸を用いたアミド生成)により合成することができる。合成に必要とされる適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
実施例H-1〜H-28は、上記で概要を述べた基本手順GP7により合成することができる。合成に適切な中間体は実施例の表から導き出すことができる。
HPLC:Agilent 1100シリーズ
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Phenomenex、Mercury Gemini C18、3μm、2.0×20mm、Part.No.00M-4439-B0-CE
溶媒 A:5mM NH4HCO3/20mM NH3
B:アセトニトリルHPLCグレード
検出:
MS:正負
質量範囲:120-700m/z
フラグメンター:70
ゲインEMV:1
閾値:0.25
UV:315nm
帯域幅:170nm
リファレンス:オフ
レンジ:210-400nm
レンジステップ:2.00nm
ピーク幅:<0.01min
スリット:2nm
注入:5μL
流量:1.00mL/min
カラム温度:40℃
グラジエント:
0.00min 5% B
0.00-2.50min 5%→95% B
2.50-2.80min 95% B
2.81-3.10min 95%→5% B
機器:Agilent 1100-SL(ELSD/DAD/MSDを含む)
クロマトグラフィー:
カラム:Phenomenex Gemini(商標) C18、50×2.0mm、3μ
方法「酸」
溶離液A:アセトニトリル中0.1%ギ酸
溶離液B:水中0.1%ギ酸
リニアグラジエントプログラム:t0=2% A、t3.5min=98% A、t6min=98% A
流量:1mL/min
カラムオーブン温度:35℃
方法「塩基」
溶離液A:アセトニトリル中10mMアンモニア
溶離液B:水中10mMアンモニア
リニアグラジエントプログラム:t0=2% A、t3.5min=98% A、t6min=98% A
流量:1mL/min
カラムオーブン温度:35℃
蒸発光散乱検出器(ELSD):
機器:Polymer Laboratories PL-ELS 2100
ネブライザーガス流量:1.1L/min N2
ネブライザー温度:50℃
気化温度:80℃
ランプ:青色LED 480nm
ダイオードアレイ検出器(DAD):
機器:Agilent G1316A
サンプル波長:220-320nm
リファレンス波長:オフ
質量分析(MSD):
機器:Agilent LC/MSD-SL
イオン化:ESI(正負)
質量範囲:100-800
(mTORの基質4E-BP1のリン酸化状態;TR-FRET)
本明細書に記載されるmTORアッセイは、mTOR活性を阻害する化合物の活性を示すIC50値を提供する。mTORの阻害は、癌のような過剰又は異常な細胞増殖の症状の治療における活性の指標になると期待されている。
mTORキナーゼTR-FRETアッセイは、mTORと生理学的に関連するタンパク質基質(4E-BP1、受容体フルオロフォア(緑色蛍光タンパク質)で標識されて対応するTb標識リン酸化型特異的抗体と対になる)を利用する。
アッセイ自体は2つの段階、反応段階及び検出段階に分けられる。反応段階においては、キナーゼ反応に必要とされる標識されたタンパク質基質などの全ての成分をウェルに加える。反応は60分間インキュベートする。反応後、EDTAを加えてキナーゼ反応を停止し、テルビウム標識抗体を加えてリン酸化生成物を結合させる。テルビウムキレートはキナーゼアッセイを停止するのに使用されるEDTA濃度において安定であるため、抗体及びEDTAを追加の前に予備混合してピペット操作段階を最小化することができる。テルビウム標識抗体のフルオロフォア標識リン酸化生成物への結合は、テルビウム及びGFPを近接させ、TR-FRETにおける増加をもたらす。阻害剤の存在下においてはリン酸化生成物の形成が減少し、TR-FRETの値が減少する。
-GFP-4E-BP1基質;Invitrogen 注文番号PV4759
-Lanthascreen Tb-anti-p4E-BP1 (pThr46) Antibody Kit;Invitrogen 注文番号PV4758
-FRAP1(mTOR)キナーゼ;Invitrogen 注文番号PV4753
-ATP 10mM
-5× アッセイバッファー(250mM HEPES pH7.5、0.05%ポリソルベート20、5mM EGTA、50mM MnCl2)
-EDTA 500mM
キナーゼ反応条件
400nM GFP-4E-BP1、8μM ATP、〜150ng/mL mTOR、50mM HEPES pH7.5、0.01% ポリソルベート20、1mM EGTA、10mM MnCl2、及び可変量の試験化合物。
注意:作業用希釈液を作る前に、mTOR、基質、ATP、及び抗体を解凍し氷上に維持しておく。これらの成分の作業用希釈液は使用日に短時間室温にて維持することができる。
1. 2mlの5×アッセイバッファーを8mlの水へ加え、10mlの1×アッセイバッファーを調製する。1×アッセイバッファーの濃度は、50mM HEPES pH7.5、0.01%ポリソルベート20、1mM EGTA、及び10mM MnCl2である。
2. 抗体/EDTA溶液を、2.75μlのTb-anti p4E-BP1 Antibodyを2397μlのLanthaScreen(商標)TR-FRET Dilution Bufferに最初に加えることにより調製する。その後、100μlの0.5M EDTAを加える。
3. 4×基質/酵素溶液を、72μlのGFP-4E-BP1(22μM)を926μlの1×アッセイバッファーに最初に加えることにより調製する。その後1.6μlのmTOR(0.45mg/mL)を加える。
4. ATP溶液を、3.2μlの10mM ATPを1997μlの1×アッセイバッファーに加えることにより調製する。
阻害剤をDMSO中に連続希釈し、その後1×アッセイバッファーで4×作業濃度に希釈する。
1. 40μlのDMSOを1化合物当たり96穴プレートの2つの隣接する列に分配する(例えば列1及び2)。
2. 10μlの阻害剤ストック(10mM)を第1の列の1番目のウェル(A1)に加え、混合する。
3. A1から10μl取り、次の列の隣接するウェル(B1)に移し、混合する。
4. B1から10μl取り、第1の列の次のウェルに(B2)に移し、混合する。
5. この希釈パターンをウェルH1まで繰返して最後のウェル(H2)はDMSOのみにしておく。
6. 4μlの希釈した化合物を取り、4×化合物希釈液を作る96穴プレートの96μlの1×アッセイバッファーに加える。
1. 2.5μlの4×化合物希釈液を384穴プレートに加える。
2. 2.5μlの4×酵素/基質溶液を加える。
4. RTにて30minプレインキュベートする(シェーカー)。
5. 5μlのATP溶液を全てのウェルに加え、反応を開始する。
6. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
7. アッセイプレートを室温(20-25℃)にて1時間インキュベートする。
1. 10μlの抗体/EDTA溶液を列1-9のそれぞれのウェルに加える。
2. アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
3. アッセイプレートを室温(20-25℃)にて1時間インキュベートする。
4. GFP(FRET)及びテルビウム(リファレンス)の発光シグナルを、蛍光プレートリーダー(例えばPerkin Elmer Envision)で測定する。
1. それぞれのサンプルの発光率を、GFP(FRET)のシグナルをテルビウム(リファレンス)のシグナルで割ることにより算出する。
2. それぞれの化合物の濃度を発光率に対してプロットする。最大シグナルの50%に到達するのに必要とされる化合物の濃度(IC50)を決定する。IC50値の決定は、GraphPadからのプリズム(Prism)ソフトウェアを使用して曲線適合(S字状の用量反応、可変勾配)により得ることができる。
本明細書に記載されるPI3Kアルファアッセイは、PI3キナーゼアルファの活性を阻害する化合物の活性を示すIC50値を提供する。PI3キナーゼの阻害は癌のような過剰又は異常な細胞増殖の症状の治療における活性の指標になると期待される。J. A. Engelman、Nature Reviews Cancer、2009、9、550-562;A. Carnero、Expert Opin. Investig. Drugs、2009、18、1265-1277及びP. Liuら、Nature Reviews Drug Discovery、2009、8、627-64も参照されたい。
1.材料
アッセイバッファー:
40mM HEPES pH7.5 SIGMA H-3375
100mM NaCl Merck 1.064.041.000
1mM EGTA SIGMA E-4378
1mM β-グリセロフォスフェート SIGMA G-6253
7mM MgCl2 Merck 58.331.000
1mM DTT SIGMA D-0632
(0.1% BSA 超音波処理後の脂質混合物(Lipidmix)の調製中のみ)
Avanti Polar Lipidsからのリン脂質混合物(=基質)(#790770):
ホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート(#840046)3,665%
ホスファチジルエタノールアミン(#83022)39,26%
ホスファチジルセリン(#830032)36,66%
スフィンゴミエリン(#860062)3,665%
ホスファチジルコリン(#830053)16,75%
アリコート脂質(16,6mg)当たり:26mlアッセイバッファー+520μl BSA(5%)
PI3キナーゼアルファは、p85アルファ及びHis-p110アルファでコードされるウイルスに同時感染したSF9昆虫細胞で発現し、複合のNi-アフィニティー及びアニオン交換クロマトグラフィーにより精製される)。所望の量に分割され、-80℃で保管される。最終アッセイ濃度は25ng/ウェルである。
ホスホチロシンPDGFRベータ-ペプチドH-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2は、Jerini Peptide Technologies(JPT)により合成され、最終濃度1.7μMで使用される。
(DTT入りのアッセイバッファー中で調製されたストック100μM、所望の量に分割され、-80℃で保管される。)
非標識ATP(Sigmaから;A-7699)、H2O中100μMストック溶液、アッセイでは1μMの最終濃度を使用する。
Amershamからの[33P]-ATP、370MBq/ml(#AH9968)、0.5μCi/ウェル(10mCi/ml)を使用する。
Greinerからの透明96穴プレート(#655 162)
フィルタープレート:Perkin Elmer UniFilter GF/B #6005177
Microscint 0(Perkin Elmerから、#6013611)
基質含有脂質小胞を50mlのファルコン(Falcon)中の0.637mg脂質混合物/mlアッセイバッファー(新たに追加したBSA入り)に溶解する→氷上に維持し、続いて超音波処理を行う(15秒パルス、続いて10秒ポーズ、4×)。化合物をアッセイバッファー+6% DMSO中に連続希釈し、それぞれの希釈液10μlを96穴プレートのウェル毎に加え(化合物は2重に試験される)、及びPDGFR-ペプチドを含む30μlの脂質小胞(0.5μM最終)及びPI3Kアルファ(25ng/ウェル最終)と混合する。混合物をその後室温にて20分間インキュベートする。続いて、3μM非標識ATP及び0.5μCi/20μl 33P-ATPを含む20μlのアッセイバッファーを加える。プレートをその後室温にて120分間インキュベートする(300rpmで振とうする)。
反応混合物をPackardからの「フィルターメート・ハーベスター(filtermate harvester)」を用いてフィルタープレートに移す:フィルタープレートをPBSですすぎ、その後反応混合物をフィルタープレート上に濾過し、PBSで5回洗浄して50℃にて30-60分間乾燥させる。
プレートの底はPerkin Elmerの白色粘着ホイルでシールし、25μl/ウェルのMicroscint0を加え、最上部は透明な粘着ホイルで覆い、プレートをWallac Trilux 1450 Microbeta Counterで測定する。
ビヒクル対照(アッセイバッファー中1%DMSO)を含むウェルは陽性対照として機能し、非阻害のキナーゼ活性を示す(高値)。酵素の代わりにアッセイバッファーを含むウェルはバックグラウンド活性の対照の代わりにできる(低値)。
Smiley program(GrapPad Prismによる)を使用してIC50値を算出する。
試験は蛍光染料結合による細胞DNA含量の測定に基づく。細胞DNA含量は高度に調節されているため、細胞数にきっちりと比例する。増殖の程度は薬物で処理された試料に対する細胞数を無処理の対照と比較することにより決定する。
PC3(ヒト前立腺癌細胞株)細胞をマイクロタイタープレートに蒔種し、37℃及び5%CO2にて培地中で一晩インキュベートする。試験物質を段階希釈し、全容積が200μL/ウェルになるように細胞に加える。物質ではなく希釈液が加えられた細胞は、対照として機能する。3日間のインキュベーション時間の後、培地を100μL/ウェルの染料結合溶液に置き換え、細胞を暗所で37℃にてさらに60minインキュベートする。蛍光測定のため、励起は波長485nmにて行い、発光は530nmにて測定する。EC50値はGraphPad Prismプログラムを用いて計算する。
alamarBlue細胞アッセイは、化合物のAN3 CAヒト子宮内膜癌細胞株に対する抗増殖性又は細胞毒性の効果を表すEC50値を与える。
alamarBlue(商標)は、様々なヒト及び動物の細胞株における細胞増殖及び細胞毒性の迅速かつ感度の高い測定を提供するように設計されている。アッセイは、生きている(代謝的に活性な)細胞の環境を減少させることにおけるalamarBlueの減少に基づく。加えられる細胞毒性又は抗増殖性の化合物の存在下においては、本質的な代謝活性が消滅する。
AlamarBlueは培地内で溶けやすく安定である。測定は蛍光分析により、530-560nmで励起し590nmで発光を測定することにより行われる。蛍光観測によるalamarBlueの割合減少の記録において、データはインキュベート時間の関数としての蛍光発光強度の単位として表わされる。
AN3 CA細胞 ヒト子宮内膜癌細胞(ATCC HTB-111)
alamarBlue Serotec Ltd
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190-094)
DMEM Medium Lonza(Cat.No.BE-12-604F)
ウシ胎仔血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270-106)
96穴プレート、平底(Falcon、Cat.No.:353072)
96穴プレート、U型(Costar、Cat.No.:3799)
CO2-インキュベーター
マイクロプレートリーダー、Spectramax Plus、Molecular Devices
0日目:
180μlの培地中の3000個のAN3 CA細胞(DMEM/10% FCS)を、96穴プレート、平底に蒔種する(培地ブランクを含む)。プレートをCO2インキュベーター内で37℃にて一晩インキュベートする。
1日目:
化合物を濃度100μMに希釈する→1:5、10希釈段階、96穴プレート中。
1ウェル当たり20μlの各希釈液を細胞に加える(1ウェル当たりの合計容積200μl;化合物の最終濃度:10μM→1:5;0.5% DMSO最終)。必要により、さらなる希釈液を試験する。
全濃度を2重に試験する。
対照:化合物なしの細胞(+20μlの培地/DMSO)。
細胞を化合物と共に3日間インキュベートする。
4日目:
25μlのalamarBlue溶液をそれぞれのウェルに加え、37℃にて5-8時間インキュベートする。530-560nmで励起し590nmにおける発光を測定することにより蛍光を測定する。
GraphPad Prism(50)を使用しEC50を算出する。
alamarBlue(商標)アッセイはin vitroでのmTOR及びPI3Kアルファの阻害の測定に使用することができる。
CyQuantアッセイはU87MGヒト膠芽腫細胞株における化合物の抗増殖性又は細胞毒性効果を示すEC50値を提供する。
試験は蛍光染料結合による細胞DNA含量の測定に基づく。細胞DNA含量は高度に調節されているため、細胞数にきっちりと比例する。増殖の程度は薬物で処理された試料に対する細胞数を未処理の対照と比較することにより決定する。アッセイにおいては、DNA結合染料を細胞膜透過性試薬と組合せて使用する。培地を吸引して染料結合溶液と置き換え、細胞を30-60minインキュベートし、その後蛍光発光を測定する(485nmにて励起、530nmにて発光検出)。データはインキュベート時間の関数としての蛍光発光強度の単位として表わされる。
U-87MG細胞 ヒト膠芽腫細胞(ATCC HTB-14)
CyQuant NFアッセイ Invitrogen Cat.# C35006
PBS(Ca、Mg不含) Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.4190-094)
RPMI1640 Medium Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.61870-010)
ウシ胎仔血清 Life Technologies、Gibco BRL(Cat.No.10270-106)
96穴プレート、平底(Falcon、Cat.No.:353072)
96穴プレート、U型(Costar、Cat.No.:3799)
CO2-インキュベーター
マイクロプレートリーダー、Wallac Victor
0日目:
150μlの培地中の3000個のU-87MG細胞(RPMI/10% FCSにて培養)を、96穴プレート、平底に蒔種する(ブランクの培地を含む)。プレートをCO2インキュベーター内で37℃にて一晩インキュベートする。
1日目:
化合物を濃度80μMに希釈する→1:5 培地中、7希釈段階、96穴プレート中。
1ウェル当たり50μlの各希釈液を加える(1ウェル当たりの合計容積200μl;化合物の最終濃度:20μM→1:5)。必要により、さらなる希釈液を試験する。全ての濃度を2重又は3重に試験する。
対照:化合物不含の細胞(+50μl培地+DMSO)。
細胞を化合物と共に3日間インキュベートする。
4日目:培地を吸引して100μlの1×染料結合溶液(11mlの1×HBSSバッファーに加えた22μlのCyQuant NF染料試薬)に置き換える。マイクロプレートを覆い、染料-DNA結合の平衡のため30-60minインキュベートする。マイクロプレートリーダー中で蛍光強度を測定する(485nmにて励起、530nmにて発光検出)。
GraphPad Prism(50)を使用してEC50を算出する。
これらの疾患としては、例えば:ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫);炎症及び自己免疫疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒);バクテリア、真菌及び/又は寄生生物感染症;白血病、リンパ腫及び固形腫瘍;皮膚疾患(例えば乾癬);骨の疾患;循環器疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。加えて、化合物は増殖性細胞(例えば有毛細胞、腸細胞、血球及び前駆細胞)を、照射、UV処理及び/又は細胞増殖抑制治療によるDNA損傷から保護するのに有用である(Davisら、2001)。
適切な錠剤は、例えば1つ又は複数の活性化合物を既知の補助物質、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、バインダー、例えばデンプン又はゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポ効果を達成するための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートと混合することにより得ることができる。錠剤はいくつかの層を含むことができる。
注射及び注入の溶液は、通常の方法、例えば等張剤、保存剤(例えばp-ヒドロキシベンゾエート)、又は安定剤(例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩)を加え、適切である場合、乳化剤及び/又は分散剤を用いて製造され、例えば、希釈剤として水を用いる時に、適切である場合、有機溶媒を可溶化剤又は補助溶剤として用いることが可能であり、注射ボトル又はアンプル又は注入ボトルに分注される。
投与は、通常の方法で、好ましくは、経口または経皮で、特に好ましくは経口で実施される。経口使用の場合において、錠剤は、当然のことながらまた前記担体物質に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどといった様々なさらなる物質と一緒に、含むことができる。さらに、流動促進剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤化のために使用することが可能である。水性懸濁液の場合、様々な風味改良剤又は染料もまた、前記補助物質に加えて、活性化合物に添加することができる。
非経口投与では、適切な液体担体材料を用いて活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与での用量は、1-1000mg/時間、好ましくは5-500mg/時間である。
下記の製剤の例は本発明を例示するが、その範囲を限定しない。
細かく粉砕した活性化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を互いに混合する。混合物を篩い、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせた後、混錬し、湿式造粒し乾燥する。顆粒状材料、トウモロコシデンプンの残り及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけて互いに混合する。混合物を圧縮して適切な形状及び大きさの錠剤にする。
Claims (21)
- 式(1)の化合物であって、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ及び混合物の形態であってもよく、並びにその薬理学的に許容可能な塩であってもよい、化合物。
R3は、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し;及び
R1は、1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよい、C3-8シクロアルキル、3-13員へテロシクロアルキル、及び2-6員へテロアルキルの中から選択される基を示し、及び
R2は、水素、C1-4アルキル、3-8員へテロアルキル、C1-4ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv'、-SRv、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及び-NO2の中から選択される基を示し、及び
それぞれR4は、Ra及びRbの中から選択される基を示し;及び
それぞれRaは、独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRaは1以上の同一又は異なるRb及び/又はRc4により置換されていてもよく;
それぞれRbは、適切な基を示し及び互いに独立に-ORc41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、-SRc41、-NRc41Rc42、-ONRc41Rc42、-N(ORc41)Rc42、-N(Rg)NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3の中から選択され、及び
それぞれR4、Rc41及びRc42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc41及びRc42は独立に1以上の同一又は異なるRd及び/又はRe4により置換されていてもよく、及びRc41及びRc42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRdは、適切な基を示し及び互いに独立に-ORe41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、-SRe41、-NRe41Re42、-ONRe41Re42、-N(Rg)NRe41Re42、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3の中から選択され、及び
それぞれRe4、Re41及びRe42は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42は独立に1以上の同一又は異なるRf及び/又はRg4により置換されていてもよく、及びRe41及び/又はRe42は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRfは、適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-ORg41、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg41、=NRg41、=NORg41、=NNRg41Rg42、=NN(Rh)C(O)NRg41Rg42、-NRg41Rg42、-ONRg41Rg42、-N(Rh)NRg41Rg42、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg41、-S(O)ORg41、-S(O)2Rg41、-S(O)2ORg41、-S(O)NRg41Rg42、-S(O)2NRg41Rg42、-OS(O)Rg41、-OS(O)2Rg41、-OS(O)2ORg41、-OS(O)NRg41Rg42、-OS(O)2NRg41Rg42、-C(O)Rg41、-C(O)ORg41、-C(O)SRg41、-C(O)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)ORg41、-C(NRh)NRg41Rg42、-C(NOH)Rg41、-C(NOH)NRg41Rg42、-OC(O)Rg41、-OC(O)ORg41、-OC(O)SRg41、-OC(O)NRg41Rg42、-OC(NRh)NRg41Rg42、-SC(O)Rg41、-SC(O)ORg41、-SC(O)NRg41Rg42、-SC(NRh)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg41]2、-N(ORh)C(O)Rg41、-N(Rh)C(NRh')Rg41、-N(Rh)N(Rh')C(O)Rg41、-N[C(O)Rg43]NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)Rg41、-N(Rh)S(O)Rg41、-N(Rh)S(O)ORg41、-N(Rh)S(O)2Rg41、-N[S(O)2Rg41][S(O)2Rg42]、-N(Rh)S(O)2ORg41、-N(Rh)S(O)2NRg41Rg42、-N(Rh)[S(O)2]2Rg41、-N(Rh)C(O)ORg41、-N(Rh)C(O)SRg41、-N(Rh)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)NRh'NRg41Rg42、-N(Rh)N(Rh')C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)NRg41Rg42、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]Rg41、-N(Rh)[C(O)]2Rg41、-N{[C(O)]2Rg41}{[C(O)]2Rg42}、-N(Rh)[C(O)]2ORg41、-N(Rh)[C(O)]2NRg41Rg42、-N{[C(O)]2ORg41}{[C(O)]2ORg41}、-N{[C(O)]2NRg41Rg42}{[C(O)]2NRg41Rg42}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh')C(O)]ORg41、-N(Rh)C(NRh')ORg41、-N(Rh)C(NOH)Rg41、-N(Rh)C(NRh')SRg41、-N(Rh)C(NRh')NRg41Rg42;及び-N=C(Rh)NRg41Rg42の中から選択され;及び
それぞれRg4、Rg41、Rg42及びRg43は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRg41及び/又はRg42及び/又はRg43は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、それぞれRg41、Rg42 及びRg43は独立に1以上の同一又は異なるRh''により置換されていてもよく;及び
それぞれRh、Rh'及びRh''は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され、ここでRh及びRh'は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれR5は、Ra5及び/又はRb5の中から選択される基を示し、
それぞれRa5は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5は1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく;及び
それぞれRb5は、適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORc5、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc5、=NRc5、=NORc5、=NNRc5Rc55、=NN(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-NRc5Rc55、-ONRc5Rc55、-N(ORc5)Rc55、-N(Rg5)NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc5、-S(O)ORc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2ORc5、-S(O)NRc5Rc55、-S(O)2NRc5Rc55、-OS(O)Rc5、-OS(O)2Rc5、-OS(O)2ORc5、-OS(O)NRc5Rc55、-OS(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)ORc5、-C(O)SRc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-C(NRg5)NRc5Rc55、-C(NOH)Rc5、-C(NOH)NRc5Rc55、-OC(O)Rc5、-OC(O)ORc5、-OC(O)SRc5、-OC(O)NRc5Rc55、-OC(NRg5)NRc5Rc55、-SC(O)Rc5、-SC(O)ORc5、-SC(O)NRc5Rc55、-SC(NRg5)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]2、-N(ORg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)C(NRg5)Rc5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]NRc55Rc555、-N(Rg5)C(S)Rc5、-N(Rg5)S(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)ORc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N[S(O)2Rc5]2、-N(Rg5)S(O)2ORc5、-N(Rg5)S(O)2NRc5Rc55、-N(Rg5)[S(O)2]2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)SRc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRc5Rc55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(S)NRc5Rc55、-[N(Rg5)C(O)]2Rc5、-N(Rg5)[C(O)]2Rc5、-N{[C(O)]2Rc5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORc5、-N(Rg5)[C(O)]2NRc5Rc55、-N{[C(O)]2ORc5}2、-N{[C(O)]2NRc5Rc55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORc5、-N(Rg5)C(NRg55)ORc5、-N(Rg5)C(NOH)Rc5、-N(Rg5)C(NRg55)SRc5、-N(Rg5)C(NRg55)NRc5Rc55及び-N=C(Rg5)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及び/又はRc55及び/又はRc555は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRc51、Rc5、Rc55及びRc555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRc51、Rc5、Rc55及び/又はRc555は独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく;及び
それぞれRd5は、適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORe5、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe5、=NRe5、=NORe5、=NNRe5Re55、=NN(Rg5)C(O)NRe5Re55、-NRe5Re55、-ONRe5Re55、-N(Rg5)NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re5、-S(O)ORe5、-S(O)2Re5、-S(O)2ORe5、-S(O)NRe5Re55、-S(O)2NRe5Re55、-OS(O)Re5、-OS(O)2Re5、-OS(O)2ORe5、-OS(O)NRe5Re55、-OS(O)2NRe5Re55、-C(O)Re5、-C(O)ORe5、-C(O)SRe5、-C(O)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)ORe5、-C(NRg5)NRe5Re55、-C(NOH)Re5、-C(NOH)NRe5Re55、-OC(O)Re5、-OC(O)ORe5、-OC(O)SRe5、-OC(O)NRe5Re55、-OC(NRg5)NRe5Re55、-SC(O)Re5、-SC(O)ORe5、-SC(O)NRe5Re55、-SC(NRg5)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]2、-N(ORg5)C(O)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)Re5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]NRe55Re555、-N(Rg5)C(S)Re5、-N(Rg5)S(O)Re5、-N(Rg5)S(O)ORe5、-N(Rg5)S(O)2Re5、-N[S(O)2Re5]2、-N(Rg5)S(O)2ORe5、-N(Rg5)S(O)2NRe5Re55、-N(Rg5)[S(O)2]2Re5、-N(Rg5)C(O)ORe5、-N(Rg5)C(O)SRe5、-N(Rg5)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRe5Re55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(S)NRe5Re55、-[N(Rg5)C(O)]2Re5、-N(Rg5)[C(O)]2Re5、-N{[C(O)]2Re5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORe5、-N(Rg5)[C(O)]2NRe5Re55、-N{[C(O)]2ORe5}2、-N{[C(O)]2NRe5Re55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORe5、-N(Rg5)C(NRg55)ORe5、-N(Rg5)C(NOH)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)SRe5、-N(Rg5)C(NRg55)NRe5Re55及び-N=C(Rg5)NRe5Re55の中から選択され、ここでRe5及び/又はRe55及び/又はRe555は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRe51、Re5、Re55及びRe555は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRe51、Re5、Re55及び/又はRe555は独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく;及び
それぞれRf5は、適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-ORg52、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg52、=NRg52、=NORg52、=NNRg52Rg53、=NN(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-NRg52Rg53、-ONRg52Rg53、-N(Rh5)NRg52Rg53、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg52、-S(O)ORg52、-S(O)2Rg52、-S(O)2ORg52、-S(O)NRg52Rg53、-S(O)2NRg52Rg53、-OS(O)Rg52、-OS(O)2Rg52、-OS(O)2ORg52、-OS(O)NRg52Rg53、-OS(O)2NRg52Rg53、-C(O)Rg52、-C(O)ORg52、-C(O)SRg52、-C(O)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)ORg52、-C(NRh5)NRg52Rg53、-C(NOH)Rg52、-C(NOH)NRg52Rg53、-OC(O)Rg52、-OC(O)ORg52、-OC(O)SRg52、-OC(O)NRg52Rg53、-OC(NRh5)NRg52Rg53、-SC(O)Rg52、-SC(O)ORg52、-SC(O)NRg52Rg53、-SC(NRh5)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]2、-N(ORh5)C(O)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)Rg52、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]NRg53Rg54、-N(Rh5)C(S)Rg52、-N(Rh5)S(O)Rg52、-N(Rh5)S(O)ORg52、-N(Rh5)S(O)2Rg52、-N[S(O)2Rg52]2、-N(Rh5)S(O)2ORg52、-N(Rh5)S(O)2NRg52Rg53、-N(Rh5)[S(O)2]2Rg52、-N(Rh5)C(O)ORg52、-N(Rh5)C(O)SRg52、-N(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)NRh55NRg52Rg53、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(S)NRg52Rg53、-[N(Rh5)C(O)]2Rg52、-N(Rh5)[C(O)]2Rg52、-N{[C(O)]2Rg52}2、-N(Rh5)[C(O)]2ORg52、-N(Rh5)[C(O)]2NRg52Rg53、-N{[C(O)]2ORg52}2、-N{[C(O)]2NRg52Rg53}2、-[N(Rh5)C(O)]2ORg52、-N(Rh5)C(NRh55)ORg52、-N(Rh5)C(NOH)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)SRg52、-N(Rh5)C(NRh55)NRg52Rg53;及び-N=C(Rh5)NRg52Rg53;の中から選択され;及び
それぞれRg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及びRg55は、互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでそれぞれRg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及びRg55は独立に1以上の同一又は異なるRh51により置換されていてもよく;及び
それぞれRh51、Rh5、Rh55及びRh555は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;及び
それぞれRv及びRv'は、互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される。) - R2が水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、3-8員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-8員へテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv'、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及び-NO2の中から選択される基を示し;及び
それぞれRv及びRv'は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2がC1-4アルキルを示す、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が-CH3又は-C2H5を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよい3-13員へテロシクロアルキルを示す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が環中に少なくとも1つの窒素原子を含む3-13員へテロシクロアルキルを示し、ここでR1が1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1が式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、チオモルホリン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、1,5-ジオキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、8-アザ-スピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン、9-オキサ-3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン又は1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカンを示し、ここでR1が1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1が式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加されている、請求項6に記載の化合物。
- それぞれR5が互いに独立にRa5及び/又はRb5の中から選択される基を示し;及び
それぞれRa5が互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員へテロアリール、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRa5が1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく;及び
それぞれRb5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-ORc5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)Rc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-OC(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRc51、Rc5及びRc55が互いに独立に水素又はC1-3アルキル、2-4員へテロアルキル、C1-2ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、5-10員へテロアリール、6-12員へテロアリールアルキル、3-10員へテロシクロアルキル及び4-10員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及び/又はRc55が独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく;及び
それぞれRd5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OnBu、-OiBu、-OsecBu、-OtBu、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され、ここでRe5及びRe55が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRe51、Re5及びRe55が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRe51、Re5及び/又はRe55が独立に1以上の同一又は異なるRf5及び/又はRg51により置換されていてもよく;及び
それぞれRf5が適切な基を示し及びそれぞれの場合において互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CHF2、-CNの中から選択され及び
それぞれRg51が互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、3-10員へテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員へテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRg51が1以上の同一又は異なるRh51により置換されていてもよく;及び
それぞれRh51が互いに独立に水素、C1-4アルキル、2-4員へテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5-8員へテロアリール、3-10員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、請求項7に記載の化合物。 - R1がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカンを示し、ここでR1は1以上の同一又は異なるR5により置換されていてもよく及びR1は式(1)中のピリミジン環に窒素原子を通じて付加され及びそれぞれR5が互いに独立にRa5及び/又はRb5の中から選択される基を示し;及び
それぞれRa5が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し、ここでRa5が1以上の同一又は異なるRb5及び/又はRc51により置換されていてもよく;及び
それぞれRb5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、=S、-NRc5Rc55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55の中から選択され、ここでRc5及びRc55が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRc51、Rc5及びRc55が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及び5-6員ヘテロアリールの中から選択される基を示し、ここでRc51、Rc5及びRc55が独立に1以上の同一又は異なるRd5及び/又はRe51により置換されていてもよく;及び
それぞれRd5が適切な基を示し及び互いに独立に=O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され、ここでRe5及びRe55は一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく;及び
それぞれRe51、Re5及びRe55が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示し;及び
それぞれRg5が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルの中から選択される基を示す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R3がC6-10アリール及び5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく;及びそれぞれR4がRa及び/又はRbの中から選択される基を示し;及びそれぞれRaが互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル及びシクロプロピルの中から選択される基を示し、ここでRaが1以上の同一又は異なるRb及び/又はRc4により置換されていてもよく;及び
それぞれRbが適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRc41Rc42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NCの中から選択され、及び
それぞれRc4、Rc41及びRc42が互いに独立に水素又は1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよい基を示し、メチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、フェニル及びピリジルの中から選択され、ここでRc4、Rc41及び/又はRc42が独立に1以上の同一又は異なるRdにより置換されていてもよく、及びRc41及びRc42が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて3-8員へテロシクロアルキル残基を形成してもよく、及び
それぞれRdが適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OCF3、-OCHF2、-NRe41Re42、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択され及び
それぞれRe41及びRe42が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、tert-ブチル、sec-ブチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルの中から選択される基を示し、ここでRe41及びRe42が一緒になって共有されるC-、N-、O-又はS-原子を通じて5-6員へテロシクロアルキル残基を形成してもよい、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R3がC6-10アリール及び5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく;及びそれぞれR4がRa及びRbの中から選択される基を示し;及び
それぞれRaが互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、シクロプロピルの中から選択される基を示し、及び
それぞれRbが適切な基を示し及び互いに独立に-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CNの中から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - R3が、5-12員へテロアリールを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がピリジルを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよい、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がフェニル及びピリジルを示し、1以上の同一又は異なるR4により置換されていてもよく;及びそれぞれR4がメチル、エチル、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5の中から選択される基を示す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬としての、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
- 増殖抑制作用を有する医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に有効な塩。
- 有効成分として1以上の請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬理学的に有効な塩を含み、慣習的な賦形剤及び/又は担体との組合せであってもよい、医薬。
- 癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物。
- 癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬を調製するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性又は細胞毒性の有効成分(その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、並びにその薬理学的に許容可能な塩であってもよい)を含む医薬。
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