KR20130030742A - 5―알키닐―피리미딘 및 키나제 저해제로서 그의 용도 - Google Patents

5―알키닐―피리미딘 및 키나제 저해제로서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 과도하거나 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합한 화학식 (1)의 화합물, 상기한 특성을 갖는 약제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00109

상기 식에서, R1 내지 R3는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.

Description

5―알키닐―피리미딘 및 키나제 저해제로서 그의 용도{5-ALKYNYL PYRIMIDINES AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 다음 화학식 (1)의 신규한 5-알키닐-피리미딘, 그의 이성체, 알키닐-피리미딘의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1 내지 R3는 청구항 및 명세서에 기재된 의미를 가진다.
다수의 단백질 키나제는 다양한 증상, 예를 들면, 암과 염증 및 자가면역 질환에서 치료적 개입(therapeutic intervention)에 적합한 표적 분자인 것으로 이미 판명되었다. 지금까지 확인된 암의 전개에 연관된 유전자 중의 높은 퍼센트가 키나제를 인코딩하므로, 이들 효소는 특히 암 치료시 매력적인 표적 분자이다.
포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3-Kinase)는, 포스포이노시타이드의 이노시톨 고리의 3'-위치로 포스페이트 그룹 전달을 촉매하는 지질 키나제의 서브그룹이다.
포스포이노시타이드-3-키나제(PI3K) 경로는 다양한 스펙트럼의 인간 암에서 활성화된다. 이것은 키나제 활성화를 유발하는 PI3K의 돌연변이 또는 간접적으로 포스파타제와 텐신(tensin) 유사체(PTEN) 억제유전자의 불활성화에 의해 발생할 수 있다. 양자의 경우에서, 시험관 내와 생체 내 모두에서 세포의 변형을 촉진하는 시그널 캐스캐이드(signalling cascade)의 활성화가 유발된다. 캐스캐이드 내에서 효소의 PI3K류와 mTOR 키나제는 중추적인 역할을 한다. PI3K류는 뚜렷한 기질 특이성, 발현 패턴 및 조절 모드를 가지는 15개 지질 키나제를 포함한다. 이들은, 예를 들면, 세포 성장 및 분화 과정, 세포골격 변화의 제어 및 세포간 수송 과정의 조절과 같은 다수의 세포 과정에서 중요한 역할을 한다. 특정한 포스포이노시타이드 기질에 대한 그의 체외 특이성을 근거로, PI3-키나제는 상이한 카테고리들로 나누어질 수 있다. 라파마이신의 포유동물 타겟(mTOR)은 PI3-키나제류의 지질 키나제와 연관된 세린/트레오닌 키나제이다. 이것은 선택적으로 조절되고 뚜렷한 기질 특이성을 가지며 라파마이신에 대해 선택적으로 민감한 2개의 복합체, mTORC1 및 mTORC2에 존재한다. 중요한 세포 성장과 생존 경로를 제어하는데 있어서 mTOR의 중심적 역할은 ATP 부위에 결합하여 mTORC2와 mTORC1 둘다를 타겟으로 하는 mTOR 저해제를 찾는데 관심을 촉발하였다. 그 결과, 특히 PI3Kα 및 mTOR에 의해 매개된, PI3K 경로의 저해는 암 치료를 위한 매력적인 타겟으로 떠오르고 있다. 이들은, 예를 들면, 세포 성장 및 분화 과정, 세포골격 변화의 제어 및 세포간 수송 과정의 조절과 같은 다수의 세포 과정에서 중요한 역할을 한다. 특정한 포스포이노시타이드 기질에 대한 그의 체외 특이성을 근거로, PI3-키나제는 상이한 카테고리들로 나누어질 수 있다.
5-알키닐-피리미딘은, 예를 들면 WO2006044823에서 프로테인 키나제 저해 화합물로 기술되었다.
놀랍게도, 그룹 R1 내지 R4가 이하에 정의된 의미를 갖는 화학식 (1)의 화합물이 키나제의 저해제로서 작용하는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 PI3Kα와 mTOR의 저해제로서 유용하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 키나제 활성과 연관되고, 예를 들면 암과 같은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 (1)의 화합물, 임의로 그의 프로드럭, 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 이들의 프로드럭 및 혼합물, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R3는 하나 이상의 같거나 다른 R4에 의해 임의로 치환된, C3 - 8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
R1은 하나 이상의 같거나 다른 R5에 의해 임의로 치환된, C3 - 8사이클로알킬, 3-13원 헤테로사이클로알킬, 및 2-6원 헤테로알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내며;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 3-8원 헤테로알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, -ORv, -NRvRv' , -SRv, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC 및 -N02 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
각각의 R4는 Ra 및 Rb 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra는 하나 이상의 같거나 다른 Rb 및/또는 Rc4로 임의로 치환되며;
각각의 Rb는 적합한 그룹을 나타내고, -ORc41, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, -SRc41, -NRc41Rc42, -ONRc41Rc42, -N(ORc41)Rc42, -N(Rg)NRc41Rc42, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택되며,
각각의 R4, Rc41 및 Rc42는 서로에 대하여 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc41 및 Rc42는 독립적으로 하나 이상의 같거나 다른 Rd 및/또는 Re4로 임의로 치환되고, Rc41 및 Rc42는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고,
각각의 Rd는 적합한 그룹을 나타내고, -ORe41, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, -SRe41, -NRe41Re42, -ONRe41Re42, -N(Rg)NRe41Re42, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고,
각각의 Re4, Re41 및 Re42는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Re41 및 Re42는 독립적으로 하나 이상의 같거나 다른 Rf 및/또는 Rg4로 임의로 치환되고, Re41 및 Re42는 함께 공유된 C-, N- O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고,
각각의 Rf는 적합한 그룹을 나타내고, 각각의 경우에서 =0, -ORg41, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRg41, =NRg41, =NORg41, =NNRg41Rg42, =NN(Rh)C(0)NRg41Rg42, -NRg41Rg42, -ONRg41Rg42, -N(Rh)NRg41Rg42, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rg41, -S(0)ORg41, -S(0)2Rg41, -S(0)2ORg41, -S(0)NRg41Rg42, -S(0)2NRg41Rg42, -OS(0)Rg41, -OS(0)2Rg41, -OS(0)2ORg41, -OS(0)NRg41Rg42, -OS(0)2NRg41Rg42, -C(0)Rg41, -C(0)ORg41, -C(0)SRg41, -C(0)NRg41Rg42, -C(0)N(Rh)NRg41Rg42, -C(0)N(Rh)ORg41, -C(NRh)NRg41Rg42, -C(NOH)Rg41, -C(NOH)NRg41Rg42, -OC(0)Rg41, -OC(0)ORg41, -OC(0)SRg41, -OC(0)NRg41Rg42, -OC(NRh)NRg41Rg42, -SC(0)Rg41, -SC(0)ORg41, -SC(0)NRg41Rg42, -SC(NRh)NRg41Rg42, -N(Rh)C(0)Rg41, -N[C(0)Rg41]2, -N(ORh)C(0)Rg41, -N(Rh)C(NRh)Rg41, -N(Rh)N(Rh')C(0)Rg41, -N[C(0)Rg43]NRg41Rg42, -N(Rh)C(S)Rg41, -N(Rh)S(0)Rg41, -N(Rh)S(0)ORg41, -N(Rh)S(0)2Rg41, -N[S(0)2Rg41][S(0)2Rg42], -N(Rh)S(0)2ORg41, -N(Rh)S(0)2NRg41Rg42, -N(Rh)[S(0)2]2Rg41, -N(Rh)C(0)ORg41, -N(Rh)C(0)SRg41, -N(Rh)C(0)NRg41Rg42, -N(Rh)C(0)NRh'NRg41Rg42, -N(Rh)N(Rh')C(0)NRg41Rg42, -N(Rh)C(S)NRg41Rg42, -[N(Rh)C(0)][N(Rh')C(0)]Rg41, -N(Rh)[C(0)]2Rg41, -N{[C(0)]2Rg41}{[C(0)]2Rg42}, -N(Rh)[C(0)]2ORg41, -N(Rh)[C(0)]2NRg41Rg42, -N{[C(0)]2ORg41}{[C(0)]2ORg41}, -N{[C(0)]2N-Rg41Rg42}{[C(0)]2NRg41Rg42}, -[N(Rh)C(0)][N(Rh')C(0)]ORg41, -N(Rh)C(NRh')ORg41, -N(Rh)C(NOH)Rg41, -N(Rh)C(NRh')SRg41, -N(Rh)C(NRh')NRg41Rg42; 및 -N=C(Rh)NRg41Rg42 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg4, Rg41, Rg42 및 Rg43는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 -10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rg41 및/또는 Rg42 및/또는 Rg43는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 Rg41, Rg42 및/또는 Rg43는 독립적으로 하나 이상의 같거나 다른 Rh "으로 임의로 치환되고;
각각의 Rh, Rh' 및 Rh "은 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬에서 선택되고, 여기에서 Rh 및 Rh'은 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고,
각각의 R5는 Ra5 및/또는 Rb5 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
각각의 Ra5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra5는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb5 및/또는 Rc51으로 치환되며;
각각의 Rb5는 적합한 그룹을 나타내고, =0, -ORc5, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRc5, =NRc5, =NORc5, =NNRc5Rc55, =NN(Rg5)C(0)NRc5Rc55, -NRc5Rc55, -ONRc5Rc55, -N(ORc5)Rc55, -N(Rg5)NRc5Rc55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rc5, -S(0)ORc5, -S(0)2Rc5, -S(0)2ORc5, -S(0)NRc5Rc55, -S(0)2NRc5Rc55, -OS(0)Rc5, -OS(0)2Rc5, -OS(0)2ORc5, -OS(0)NRc5Rc55, -OS(0)2NRc5Rc55, -C(0)Rc5, -C(0)ORc5, -C(0)SRc5, -C(0)NRc5Rc55, -C(0)N(Rg5)NRc5Rc55, -C(0)N(Rg5)ORc5, -C(NRg5)NRc5Rc55, -C(NOH)Rc5, -C(NOH)NRc5Rc55, -OC(0)Rc5, -OC(0)ORc5, -OC(0)SRc5, -OC(0)NRc5Rc55, -OC(NRg5)NRc5Rc55, -SC(0)Rc5, -SC(0)ORc5, -SC(0)NRc5Rc55, -SC(NRg5)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)Rc5, -N[C(0)Rc5]2, -N(ORg5)C(0)Rc5, -N(Rg5)C(NRg5)Rc5, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)Rc5, -N[C(0)Rc5]NRc55Rc555, -N(Rg5)C(S)Rc5, -N(Rg5)S(0)Rc5, -N(Rg5)S(0)ORc5, -N(Rg5)S(0)2Rc5, -N[S(0)2Rc5]2, -N(Rg5)S(0)2ORc5, -N(Rg5)S(0)2NRc5Rc55, -N(Rg5)[S(0)2]2Rc5, -N(Rg5)C(0)ORc5, -N(Rg5)C(0)SRc5, -N(Rg5)C(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)NRg55NRc5Rc55, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(S)NRc5Rc55, -[N(Rg5)C(0)]2Rc5, -N(Rg5)[C(0)]2Rc5, -N{[C(0)]2Rc5}2, -N(Rg5)[C(0)]2ORc5, -N(Rg5)[C(0)]2NRc5Rc55, -N{[C(0)]2ORc5}2, -N{[C(0)]2NRc5Rc55}2, -[N(Rg5)C(0)]2ORc5, -N(Rg5)C(NRg55)ORc5, -N(Rg5)C(NOH)Rc5, -N(Rg5)C(NRg55)SRc5, -N(Rg5)C(NRg55)NRc5Rc55 및 -N=C(Rg5)NRc5Rc55 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, 여기에서 Rc5 및/또는 Rc55 및/또는 Rc555는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고;
각각의 Rc51, Rc5, Rc55, 및 Rc555는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 각각의 Rc51, Rc5, Rc55, 및/또는 Rc555는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd5 및/또는 Re51으로 독립적으로 치환되며;
각각의 Rd5는 적합한 그룹을 나타내고, =0, -ORe5, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRe5, =NRe5, =NORe5, =NNRe5Re55, =NN(Rg5)C(0)NRe5Re55, -NRe5Re55, -ONRe5Re55, -N(Rg5)NRe5Re55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Re5, -S(0)ORe5, -S(0)2Re5, -S(0)2ORe5, -S(0)NRe5Re55, -S(0)2NRe5Re55, -OS(0)Re5, -OS(0)2Re5, -OS(0)2ORe5, -OS(0)NRe5Re55, -OS(0)2NRe5Re55, -C(0)Re5, -C(0)ORe5, -C(0)SRe5, -C(0)NRe5Re55, -C(0)N(Rg5)NRe5Re55, -C(0)N(Rg5)ORe5, -C(NRg5)NRe5Re55, -C(NOH)Re5, -C(NOH)NRe5Re55, -OC(0)Re5, -OC(0)ORe5, -OC(0)SRe5, -OC(0)NRe5Re55, -OC(NRg5)NRe5Re55, -SC(0)Re5, -SC(0)ORe5, -SC(0)NRe5Re55, -SC(NRg5)NRe5Re55, -N(Rg5)C(0)Re5, -N[C(0)Re5]2, -N(ORg5)C(0)Re5, -N(Rg5)C(NRg55)Re5, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)Re5, -N[C(0)Re5]NRe55Re555, -N(Rg5)C(S)Re5, -N(Rg5)S(0)Re5, -N(Rg5)S(0)ORe5, -N(Rg5)S(0)2Re5, -N[S(0)2Re5]2, -N(Rg5)S(0)2ORe5, -N(Rg5)S(0)2NRe5Re55, -N(Rg5)[S(0)2]2Re5, -N(Rg5)C(0)ORe5, -N(Rg5)C(0)SRe5, -N(Rg5)C(0)NRe5Re55, -N(Rg5)C(0)NRg55NRe5Re55, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)NRe5Re55, -N(Rg5)C(S)NRe5Re55, -[N(Rg5)C(0)]2Re5, -N(Rg5)[C(0)]2Re5, -N{[C(0)]2Re5}2, -N(Rg5)[C(0)]2ORe5, -N(Rg5)[C(0)]2NRe5Re55, -N{[C(0)]2ORe5}2, -N{[C(0)]2NRe5Re55}2, -[N(Rg5)C(0)]2ORe5, -N(Rg5)C(NRg55)ORe5, -N(Rg5)C(NOH)Re5, -N(Rg5)C(NRg55)SRe5, -N(Rg5)C(NRg55)NRe5Re55 및 -N=C(Rg5)NRe5Re55 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, 여기에서 Re5 및/또는 Re55 및/또는 Re555는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고;
각각의 Re51, Re5, Re55, 및 Re555는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 각각의 Re51, Re5, Re55, 및/또는 Re555는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rf5 및/또는 Rg51으로 독립적으로 치환되며;
각각의 Rf5는 적합한 그룹을 나타내고, 각각의 경우에서 =0, -ORg52, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRg52, =NRg52, =NORg52, =NNRg52Rg53, =NN(Rh5)C(0)NRg52Rg53, -NRg52Rg53, -ONRg52Rg53, -N(Rh5)NRg52Rg53, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rg52, -S(0)ORg52, -S(0)2Rg52, -S(0)2ORg52, -S(0)NRg52Rg53, -S(0)2NRg52Rg53, -OS(0)Rg52, -OS(0)2Rg52, -OS(0)2ORg52, -OS(0)NRg52Rg53, -OS(0)2NRg52Rg53, -C(0)Rg52, -C(0)ORg52, -C(0)SRg52, -C(0)NRg52Rg53, -C(0)N(Rh5)NRg52Rg53, -C(0)N(Rh5)ORg52, -C(NRh5)NRg52Rg53, -C(NOH)Rg52, -C(NOH)NRg52Rg53, -OC(0)Rg52, -OC(0)ORg52, -OC(0)SRg52, -OC(0)NRg52Rg53, -OC(NRh5)NRg52Rg53, -SC(0)Rg52, -SC(0)ORg52, -SC(0)NRg52Rg53, -SC(NRh5)NRg52Rg53, -N(Rh5)C(0)Rg52, -N[C(0)Rg52]2, -N(ORh5)C(0)Rg52, -N(Rh5)C(NRh55)Rg52, -N(Rh5)N(Rh55)C(0)Rg52, -N[C(0)Rg52]NRg53Rg54, -N(Rh5)C(S)Rg52, -N(Rh5)S(0)Rg52, -N(Rh5)S(0)ORg52, -N(Rh5)S(0)2Rg52, -N[S(0)2Rg52]2, -N(Rh5)S(0)2ORg52, -N(Rh5)S(0)2NRg52Rg53, -N(Rh5)[S(0)2]2Rg52, -N(Rh5)C(0)ORg52, -N(Rh5)C(0)SRg52, -N(Rh5)C(0)NRg52Rg53, -N(Rh5)C(0)NRh55NRg52Rg53, -N(Rh5)N(Rh55)C(0)NRg52Rg53, -N(Rh5)C(S)NRg52Rg53, -[N(Rh5)C(0)]2Rg52, -N(Rh5)[C(0)]2Rg52, -N{[C(0)]2Rg52}2, -N(Rh5)[C(0)]2ORg52, -N(Rh5)[C(0)]2NRg52Rg53, -N{[C(0)]2ORg52}2, -N{[C(0)]2NRg52Rg53}2, -[N(Rh5)C(0)]2ORg52, -N(Rh5)C(NRh55)ORg52, -N(Rh5)C(NOH)Rg52, -N(Rh5)C(NRh55)SRg52, -N(Rh5)C(NRh55)NRg52Rg53; 및 -N=C(Rh5)NRg52Rg53 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg5, Rg51, Rg52, Rg53, Rg54, 및 Rg55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 각각의 Rg5, Rg51, Rg52, Rg53, Rg54, 및 Rg55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rh51으로 독립적으로 치환되며;
각각의 Rh51, Rh5, Rh55, 및 Rh555는 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택되고;
각각의 Rv 및 Rv'은 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬 중에서 선택된다.
바람직한 일 구체예에서, R2는 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 3-8원 헤테로알킬, C3 - 8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, -ORv, -NRvRv', -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC 및 -N02 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Rv 및 Rv'는 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 4할로알킬 중에서 선택된다.
다른 바람직한 구체예에서, R2는 -C1 - 4알킬을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, R2는 -CH3 또는 -C2H5를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, R1은 하나 이상의 같거나 다른 R5로 임의로 치환된 3-13원 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, R1은 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 3-13원 헤테로사이클로알킬을 나타내며, 여기에서 R1은 하나 이상의 같거나 다른 R5로 임의로 치환되고, R1은 질소 원자에 의해 화학식 (1)의 피리미딘 고리에 결합한다.
다른 바람직한 구체예에서, R1은 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤리딘, 호모피페라진, 호모모폴린, 티오모폴린, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.5]운데칸, 1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 2-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 8-아자-스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.6]도데칸, 3,9-디아자-스피로[5.6]도데칸, 9-옥사-3-아자-스피로[5.6]도데칸 또는 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸을 나타내고, 여기에서 R1은 하나 이상의 같거나 다른 R5로 임의로 치환되고, R1은 질소 원자에 의해 화학식 (1)의 피리미딘 고리에 결합한다.
다른 바람직한 구체예에서, R5는 서로에 대해 독립적으로 Ra5 및/또는 Rb5 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Ra5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 -4알킬, 2-6원 헤테로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra5는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb5 및/또는 Rc51로 치환되며; 각각의 Rb5는 적합한 그룹이고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -ORc5, -OCF3, -OCHF2, =S, -NRc5Rc55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -S(0)Rc5, -S(0)2Rc5, -S(0)2NRc5Rc55, -C(0)Rc5, -C(0)NRc5Rc55, -C(0)N(Rg5)ORc5, -OC(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)Rc5, -N(Rg5)S(0)2Rc5, -N(Rg5)C(0)ORc5, -N(Rg5)C(0)NRc5Rc55 중에서 선택되고, 여기에서 Rc5 및 Rc55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고; 각각의 Rc51, Rc5 및 Rc55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 3알킬, 2-4원 헤테로알킬, C1 - 2할로알킬, C3 - 7사이클로알킬, C6 - 10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 6-12원 헤테로아릴알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc51, Rc5 및/또는 Rc55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd5 및/또는 Re51로 독립적으로 치환되며; 각각의 Rd5는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OiPr, -OnPr, -OnBu, -OiBu, -OsecBu, -OtBu, -OCF3, -OCHF2, -NRe5Re55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택되고, 여기에서 Re5 및 Re55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고;
각각의 Re51, Re5 및 Re55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Re51, Re5 및/또는 Re55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rf5 및/또는 Rg51로 독립적으로 치환되며;
각각의 Rf5는 적합한 그룹을 나타내고, 각각의 경우에서 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CHF2, -CN 중에서 선택되고,
각각의 Rg51은 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 4알킬, 2-6원 헤테로알킬, C3 - 8사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rg51은 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rh51로 치환되며;
각각의 Rh51은 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 2-4원 헤테로알킬, C3 -8사이클로알킬, C6 - 10아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된다.
다른 바람직한 구체예에서, R1은 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 3,9-디아자-스피로[5.6]도데칸을 나타내고, 여기에서 R1은 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R5로 치환되고 질소 원자에 의해 화학식 (1)의 피리미딘 고리에 결합하며, 각각의 R5는 서로에 대해 독립적으로 Ra5 및/또는 Rb5 중에서 선택된 그룹을 나타내며;
각각의 Ra5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra5는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb5 및/또는 Rc51로 치환되며;
각각의 Rb5는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, =S, -NRc5Rc55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -S(0)2Rc5, -S(0)2NRc5Rc55, -C(0)Rc5, -C(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)Rc5, -N(Rg5)S(0)2Rc5, -N(Rg5)C(0)ORc5, -N(Rg5)C(0)NRc5Rc55 중에서 선택되고, 여기에서 Rc5와 Rc55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며;
각각의 Rc51, Rc5 및 Rc55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc51, Rc5 및 Rc55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd5 및/또는 Re51로 독립적으로 치환되며;
각각의 Rd5는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -NRe5Re55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택되며, 여기에서 Re5 및 Re55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며;
각각의 Re51, Re5 및 Re55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
각각의 Rg5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, R3는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R4로 치환된, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴을 나타내고; 각각의 R4는 Ra 및/또는 Rb 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Ra는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일 및 사이클로프로필 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb 및/또는 Rc4로 치환되며;
각각의 Rb는 적합한 그룹이고, 서로에 대해 독립적으로 -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -NRc41Rc42, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC 중에서 선택되며;
각각의 Rc4, Rc41 및 Rc42는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노에틸, 아미노프로필, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 페닐 및 피리딜 중에서 선택된, 하나 이상의 같거나 다른 Rd로 치환된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc4, Rc41 및 Rc42는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd로 독립적으로 치환되고, Rc41과 Rc42는 함께 공유된 C-, N- O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며;
각각의 Rd는 적합한 그룹을 나타내고 서로에 대해 독립적으로 -OH, -OCH3, -OC2H5, -OiPr, -OnPr, -OCF3, -OCHF2, -NRe41Re42, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택되고,
각각의 Re41 및 Re42는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노에틸, 아미노프로필, 하이드록시에틸, 메톡시에틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Re41과 Re42는 함께 공유된 C-, N- O- 또는 S-원자에 의해 5-6원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, R3는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R4로 치환된, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴을 나타내고; 각각의 R4는 Ra 및 Rb 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Ra는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일 및 사이클로프로필 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
각각의 Rb는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -NH2, NHCH3, NHC2H5, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택된다.
다른 바람직한 구체예에서, R3는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R4로 치환된, 페닐 및 피리딜을 나타내고; 각각의 R4는 메틸, 에틸, -NH2, NHCH3, NHC2H5 중에서 선택된 그룹을 나타낸다.
더욱 바람직한 구체예에서, R3는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R4로 치환된, 피리딜을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, R3는 하나 이상의 같거나 다른 R4로 치환된 피리딜을 나타내고, 바람직하게 각각의 R4는 메틸, 에틸, -NH2, NHCH3, NHC2H5 중에서 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 유효한 염의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 항증식활성을 가지는 의약을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 약리학적으로 유효한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 물질로서 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 유효한 그의 염을, 임의로 일반적인 첨가제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 감염, 염증 및 자가면역의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (1)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 감염, 염증 및 자가면역의 치료용 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 화학식 (1)의 화합물과는 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식억제(cytostatic) 활성 물질 또는 세포독성(cytotoxic) 활성 물질을, 임의로 그의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 형태로 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
정의
다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용된 바와 같이 하기 정의들이 적용된다.
알킬 치환기는, 각각의 경우 포화, 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹(알킬 그룹)을 의미하며, 이는 포화 알킬 그룹뿐만 아니라 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹도 포함한다. 알케닐 치환기는 각각의 경우 적어도 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 알킬 그룹이다. 알키닐 치환기는 각각의 경우 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 알킬 그룹을 의미한다.
헤테로알킬이란 용어는 탄화수소 사슬 내에서 하나 이상의 -CH3 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -OH, -SH 또는 -NH2로 대체하거나, 하나 이상의 -CH2- 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-로 대체하거나, 하나 이상의
Figure pct00003
그룹을
Figure pct00004
그룹으로 대체하거나, 하나 이상의 =CH- 그룹을 =N- 그룹으로 대체하거나, 하나 이상의 =CH2 그룹을 =NH 그룹으로 대체하거나, 또는 하나 이상의 ≡CH 그룹을 ≡N 그룹으로 대체하였을 때 넓은 의미에서 앞서 정의된 바와 같은 알킬로부터 유도되는 그룹을 지칭하며, 최대 총 3개의 헤테로원자가 하나의 헤테로알킬 내에 존재할 수 있지만 2개 산소 원자 사이, 2개 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적 안정성을 가져야만 한다.
헤테로알킬이 헤테로원자(들)를 가지는 포화 탄화수소 사슬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐의 서브그룹으로 구성되고, 직쇄(비분지형) 및 분지쇄로의 추가적인 세분이 이루어질 수 있다는 것은 알킬로부터의 간접 정의/변형으로부터 유추된다. 헤테로알킬이 치환되는 경우, 상기 치환은 서로에 대해 독립적으로 각각의 경우에서 모든 수소 함유 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자에서 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로알킬 자체는 탄소 원자를 통해서 뿐만 아니라 헤테로원자를 통해서도 치환기로서 분자에 연결될 수 있다.
예를 들면, 다음과 같은 대표적인 화합물들이 있다: 디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸(1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸-아미노에틸); 디메틸아미노프로필(1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸(1-디에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필(1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노-프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸(1-디이소프로필아미노에틸, 2-디-이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노;[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시-에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸 등.
할로알킬은 알킬 그룹에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 그룹에 관한 것이다. 할로알킬은 포화 알킬 그룹뿐만 아니라 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하며, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 지칭한다.
C1 - 3할로알콕시는 C1 - 3할로알킬-O-인 것을 의미한다.
사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 또는 스피로사이클릭 고리를 의미하며, 상기 고리 시스템은 포화된 고리일 수도 있지만 불포화 비(非)방향족 고리일 수 있으며, 이들은 또한 임의로 이중결합을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노르보닐 및 노르보네닐이다.
사이클로알킬알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 일반적으로 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 사이클로알킬 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.
아릴은 탄소 원자수가 6 내지 10인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리에 관한 것으로, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이다.
아릴알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 일반적으로 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.
헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자 대신 하나 이상의 같거나 다른 헤테로원자(예: 질소, 황 또는 산소 원자)를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 그의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조 푸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸릴, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로푸릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥사이드 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드이다.
헤테로아릴알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 일반적으로 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.
헤테로사이클로알킬은, 하나 이상의 탄소 원자 대신 헤테로원자(예: 질소, 산소 또는 황)를 함유하는 탄소 원자수가 3 내지 13인 포화 또는 불포화, 비방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿지된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 고리에 관한 것이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 호모모폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모폴리닐, 티오모폴리닐-S-옥사이드, 티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2,2,1]헵탄, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3.8-디아자-바이사이클로[3.2.1]-옥탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2,2,1]헵탄, 3.8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3.9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노난 및 2.6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노난, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.5]운데칸, 1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 2-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 8-아자-스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.6]도데칸, 3,9-디아자-스피로[5.6]도데칸, 9-옥사-3-아자-스피로[5.6]도데칸 및 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸이다.
헤테로사이클로알킬알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 일반적으로 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로사이클로알킬 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.
이하의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
일반적 과정 1 ( GP1 ): 피리미딘 또는 피리딘의 요오드화
피리미딘 또는 피리딘(1.0 eq.)의 아세트산 용액을 0 ℃로 냉각하고 NIS (1.0 eq.)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발물질의 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다(2 - 6 시간). 혼합물을 빙냉수에 따르고, 5 % Na2S203 및 10 % NaHC03의 혼합물로 처리하였다. 침전을 여과하고 물로 충분히 세척하여 진공 하, 40 ℃에서 건조하였다. 조생성물을 추가 정제 없이 사용하거나, CH2Cl2/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
일반적 과정 2 ( GP2 ): 소노가시라 ( Sonogashira ) 반응
방법 1:
할로겐화물(1.0 eq.)을 DMF 또는 THF에 용해하고 0.1 eq. Pd-촉매(예: PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4) 및 CuI (0.1 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (10.0 eq.)과 최종적으로 알킨(1.5 eq.)을 첨가하여 반응 혼합물을 65 ℃에서 교반하였다. 이 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 요오드화물이 4시간 후 전환이 완료되지 않으면, 추가량의 알킨을 소량씩 첨가한다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키거나/시키고(여과하고 필요하다면 재결정), 용매를 제거한 후 제조용 RP-HPLC 또는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 2:
할로겐화물(1.0 eq.)을 DMSO에 용해하여 Pd(PPh3)4 (0.1 eq.) 및 CuI (0.1 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필아민(0.9 eq.)과 최종적으로 알킨(1.2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 핫플레이트에 넣고 80 ℃에서 교반하였다. 이 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 할로겐화물이 4시간 후 전환이 완료되지 않으면, 추가량의 알킨을 소량씩 첨가한다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키거나/시키고(여과하고 필요하다면 재결정), 용매를 제거한 후 제조용 RP-HPLC 또는 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 과정 3 ( GP3 ): 알킨의 탈실릴화( Desilylation )
TMS-알킨(1.0 eq.)을 MeOH에 용해하여 K2C03(0.5 eq.)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다(3 - 16 시간). 용매를 진공에서 제거하고, 조생성물을 에틸아세테이트에 용해하여 유기층을 물로 추출하였다. 유기층을 건조 및 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하거나 DCM/MeOH 또는 (사이클로-)헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 과정 5 ( GP5 ): 티오알킬 그룹의 산화
2-메틸설파닐-피리미딘 (1.0 eq.)을 DCM에 취하여 meta-클로로퍼벤조산(2.5 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 물로 세척하고 진공에서 농축하였다. 조생성물은 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
일반적 과정 6 ( GP6 ):
아민을 사용한 2- 설포닐피리미딘의 친핵성 치환
출발물질을 NMP에 용해하여 과량의 아민을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 120-150 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성물을 NP-HPLC로 정제하였다.
일반적 과정 7 ( GP7 ):
아민을 사용한 4- 클로로피리미딘의 친핵성 치환
방법 1:
출발물질을 NMP에 용해하여 과량의 아민을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 120-150 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성물을 NP-HPLC로 정제하였다.
방법 2:
출발물질과 아세토니트릴의 혼합물에 DIPEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 - 12 시간 동안 RT 또는 80 ℃에서 교반하였다. RT로 냉각한 후, 생성물을 제조용 HPLC (NP 또는 RP)로 정제하거나 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(필요하다면 소량의 MeOH 포함)에 취하여 실리카로 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물과 DCM에 취하여 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgS04에서 건조하고 용매를 감압 하에서 제거하여 목적 생성물을 얻었다. 필요하다면, 생성물을 ACN에서 재결정하였다.
일반적 과정 8 ( GP8 ): 에스테르의 사포니피케이션( Saponification )
에스테르를 THF 또는 디옥산에 취하여 1.1-1.5 eq.의 1 N NaOH를 첨가하고 반응 조절이 출발물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 생성물을 반응 혼합물에서 침전하여 추가의 정제단계 없이 사용하거나 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
일반적 과정 9 ( GP9 ): 아민을 사용한 아미드 형성
0.21 mmol 출발물질, 0.31 mmol TBTU 또는 HATU 및 0.42 mmol Huenig 염기의 혼합물을 2 mL DMSO 중에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 0.31 mmol의 아민을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조용 RP-HPLC에 의해 정제하고 용매를 증발시킨 후 목적 생성물을 얻었다.
일반적 과정 10 ( GP10 ): 산 염화물을 사용한 아미드 형성
0.13 mmol의 출발물질과 67 μL의 Huenig 염기를 2 mL THF에 용해한 혼합물에 0.26 mmol의 산 염화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 1 mL DMSO에 취하였다. 녹지않은 물질을 여과하고 얻어진 용액을 제조용 RP-HPLC로 정제하여 용매를 증발시킨 다음, 목적 생성물을 얻었다.
일반적 과정 11 ( GP11 ): 이소시아네이트를 사용한 우레아 형성
0.16 mmol의 출발물질과 64.4 μL의 Huenig 염기를 2 mL THF에 용해한 혼합물에 0.49 mmol의 이소시아네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 1 mL DMSO에 취하였다. 녹지않은 물질을 여과하고 얻어진 용액을 제조용 RP-HPLC로 정제하여 용매를 증발시킨 다음, 목적 생성물을 얻었다.
일반적 과정 12 ( GP12 ): 아민의 사전 활성화에 의한 우레아 형성
0.34 mmol의 아민과 0.34 mmol의 N, N'-카보닐디이미다졸 및 0.34 mmol의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, 0.32 mmol의 출발물질을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 1 mL DMSO에 취하였다. 녹지않은 물질을 여과하고 얻어진 용액을 제조용 RP-HPLC로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
일반적 과정 13 ( GP13 ): 카본산을 사용한 아미드 형성
0.62 mmol의 카본산, 0.93 mmol TBTU 및 1.2 mmol Huenig 염기의 혼합물을 2 mL의 DMSO에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 0.31 mmol의 출발물질을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조용 RP-HPLC로 정제하고 용매를 증발시킨 다음, 목적 생성물을 얻었다.
중간체 A
A-1a) 6-메틸-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00005
100 g(0.70 mol)의 4-하이드록시-2-머캡토-6-메틸 피리미딘 및 300 g의 라니-니켈(라니-니켈)을 물(1000 mL)에 현탁하고, 현탁액을 가열하여 환류 하에 밤새 교반하였다. TLC (10 % MeOH/DCM)에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 여과액을 증발시켜서 조생성물을 엷은 녹색 고체로 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A-1b) 5-요오도-6-메틸-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00006
교반된 70 g (0.64 mol) 4-하이드록시-6-메틸 피리미딘의 아세트산 용액에 127 g(0.56 mol)의 NIS를 RT에서 15분 이내에 일정량씩 첨가하였다. 출발물질이 모두 소진될 때까지 반응물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과한 다음, 티오황산나트륨 용액으로 세척하여 과량의 요오드를 제거하였다. 건조 후, 목적 생성물을 엷은 갈색 고체(90 g; 60 %)로 얻었으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
A-1) 4-클로로-5-요오도-6-메틸-피리미딘
Figure pct00007
600 mL POCl3 중의 90 g (0.38 mol) 4-하이드록시-5-요오도-6-메틸 피리미딘 현탁액을 1시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분쇄된 얼음에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 모으고 물로 세척하였다. 건조한 후 목적 생성물을 고체로서 얻었다(90 g; 93 %).
A-2a) 6-에틸-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00008
90 g (0.58 mol) 4-하이드록시-2-머캡토-6-에틸 피리미딘과 270 g 라니-니켈 을 물(1000 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 가열하고 환류 하에 밤새 교반하였다. TLC (10 % MeOH/DCM)로 완전한 전환을 확인하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고 여액을 증발시켜서 조생성물을 연한 녹색 고체(70.0 g; 98 %)로 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
A-2b) 6-에틸-5-요오도-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00009
교반된 70 g (0.56 mol) 4-하이드록시-6-에틸 피리미딘의 아세트산 용액에 127 g (0.56 mol) NIS를 일정량씩 실온에서 15분 이내에 첨가하였다. 출발물질이 모두 소모될 때까지 반응물을 30시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 고체 생성물을 여과한 후, 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하여 과량의 요오드를 제거하였다. 건조한 후, 목적 생성물을 고체(90 g; 64 %)로 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
A-2c) 4-클로로-5-요오도-6-에틸-피리미딘
Figure pct00010
600 mL POCl3 중의 90 g (0.36 mol) 4-하이드록시-5-요오도-6-에틸 피리미딘 현탁액을 1시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분쇄된 얼음에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 모아서 물로 세척하였다. 건조한 후, 목적 생성물을 고체로 얻었다(65 g; 67 %).
A-2) 5-요오도-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00011
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 5.0 g (31 mmol) 3-트리플루오로-피리딘-2-일아민과 6.9 g (31 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 침전 후 반응 혼합물로부터 수득: 6.78 g (76 %).
A-3) 6-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure pct00012
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 4.8 g (30 mmol) 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민과 6.7 g (30 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 침전 후 반응 혼합물로부터 수득하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 추가 생성물 단리: 5.73 g (67 %).
A-4) 5-요오도-6-메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00013
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 2.7 g (25 mmol) 6-메틸-피리딘-2-일아민과 5.6 g (25 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 소량의 상응하는 비스-요오도피리딘을 반응(LC-MS)에서 형성하였다. 반응 혼합물을 얼음에 따라서 비스-요오도 생성물을 침전시켰다. 모액을 5 % Na2S203 및 10 % NaHC03의 혼합물로 처리한 다음, 4 N NaOH를 첨가하여 중화하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 모으고 물로 세척하였다. 수율: 4.95 g (85 %)
A-5) 6-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure pct00014
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 10.0 g (83 mmol) 6-에틸-피리딘-2-일아민과 18.4 g (83 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 침전 후 반응 혼합물로부터 수득: 18.0 g (89 %).
A-6) 5-요오도-4-메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00015
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 2.0 g (18 mmol) 4-메틸-피리딘-2-일아민과 4.2 g (18 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 침전 후 반응 혼합물로부터 수득: 3.6 g (83 %).
A-7) 4-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure pct00016
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 5.0 g (41 mmol) 4-에틸-피리딘-2-일아민과 9.2 g (41 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 침전 후 반응 혼합물로부터 수득하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 추가 생성물 단리: 10.3 g (100 %).
A-8) 4-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure pct00017
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 20.0 g (123 mmol) 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민과 27.8 g (123 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 침전 후 반응 혼합물로부터 수득하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 추가 생성물 단리: 20.3 g (57 %).
A-9) 3-플루오로-5-요오도-피리딘-2-일아민
Figure pct00018
표제 화합물을 일반적 과정 GP1에 따라 200 mg (1.78 mmol) 3-플루오로-피리딘-2-일아민과 401 mg (1.78 mmol) NIS로부터 출발하여 합성하였다. 침전 후 반응 혼합물로부터 수득: 380 mg (90 %).
A-10) 2-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘
Figure pct00019
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-피리딘-2-일아민과 2.3 mL (16.3 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 68 mg (0.36 mmol) CuI, 305 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 213 mg (0.30 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 18 mL 건조 THF 중의 18 mL (127 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리(work-up)에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물과 브라인(brine)으로 추출하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 1.5 g (68 %).
A-11) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00020
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 5.0 g (28.9 mmol) 5-브로-피리딘-2-일아민과 5.7 mL (40.5 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 168 mg (0.88 mmol) CuI, 758 mg (2.9 mmol) 트리페닐포스핀, 533 mg (0.76 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 40 mL 건조 THF 중의 40 mL (288 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소량의 사이클로헥산으로 희석하고 유기층을 물과 브라인(brine)으로 추출하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 그래디언트(10/1 v/v)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 5.0 g (91 %).
A-12) 메틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민
Figure pct00021
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 4.3 g (23.0 mmol) 5-브로모-2-메틸아미노-피리딘과 4.5 mL (32.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 134 mg (0.71 mmol) CuI, 601 mg (2.3 mmol) 트리페닐포스핀, 420 mg (0.60 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 40 mL 건조 THF 중의 32 mL (101 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소량의 사이클로헥산으로 희석하고 유기층을 물과 브라인으로 추출하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 4.0 g (85 %).
A-13) 에틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민
Figure pct00022
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 909 mg (4.5 mmol) 5-브로모-2-에틸아미노-피리딘과 0.89 mL (6.3 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 26 mg (0.13 mmol) CuI, 118 mg (0.45 mmol) 트리페닐포스핀, 82 mg (0.12 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 7 mL 건조 THF 중의 6.3 mL (45.0 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소량의 사이클로헥산으로 희석하고 유기층을 물과 브라인으로 추출하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 980 mg (99 %).
A-14) 4-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00023
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 12.8 g (44 mmol) 4-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민과 8.8 mL (62 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 844 mg (4.4 mmol) CuI, 3.1 g (4.4 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 80 mL 건조 THF 중의 62 mL (443 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트에 취하여 유기층을 물로 추출하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 5.85 g (51 %).
A-15) 6-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00024
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 5.7 g (20 mmol) 6-트리플루오로메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민과 3.9 mL (28 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 379 mg (2.0 mmol) CuI, 1.4 g (2.0 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 30 mL 건조 THF 중의 28 mL (199 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트에 취하여 유기층을 물로 추출하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 2.83 g (55 %).
A-16) 4-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00025
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 3.3 g (14.1 mmol) 4-메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민과 2.8 mL (19.7 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 81 mg (1.4 mmol) CuI, 296 mg (0.42 mmol) PdCl2(PPh3)2, 370 mg (1.4 mmol) 트리페닐포스핀 및 25 mL 건조 THF 중의 20 mL (141 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 여과액으로부터 단리하였다. 수율: 2.75 g (95 %).
A-17) 6-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00026
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 5.0 g (21.4 mmol) 6-메틸-5-요오도-피리딘-2-일아민과 4.5 mL (32 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 407 mg (2.1 mmol) CuI, 2.0 g (2.1 mmol) Pd(PPh3)4 및 40 mL 건조 THF 중의 30 mL (214 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 4.2 g (96 %).
A-18) 4-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00027
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 10.3 g (41.6 mmol) 4-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민과 8.2 mL (58.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 792 mg (4.2 mmol) CuI, 2.9 g (4.2 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 140 mL 건조 THF 중의 58 mL (416 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 에틸아세테이트에 취하여 유기층을 물로 추출하였다. 생성물을 사이클로헥산/에틸아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 수율: 9.08 g (100 %).
A-19) 6-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00028
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 18 g (72.6 mmol) 6-에틸-5-요오도-피리딘-2-일아민과 14.4 mL (102 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 1.38 g (7.3 mmol) CuI, 5.1 g (7.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 100 mL 건조 THF 중의 101 mL (726 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 에틸아세테이트에 취하여 유기층을 물로 추출하였다. 생성물을 사이클로헥산/에틸아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 수율: 12.73 g (80 %).
A-20) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-올
Figure pct00029
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-3-하이드록시-피리딘과 2.3 mL (16.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 66 mg (0.3 mmol) CuI, 303 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 243 mg (0.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 20 mL 건조 THF 중의 19 mL (139 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 소량의 사이클로헥산으로 희석하고 유기층을 물과 브라인으로 추출하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 2.0 g (91 %).
A-21) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일아민
Figure pct00030
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-피리딘-3-일아민 and 2.3 mL (16.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 66 mg (0.3 mmol) CuI, 303 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 243 mg (0.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 20 mL 건조 THF 중의 19 mL (139 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 후처리에서 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 소량의 사이클로헥산으로 희석하고 유기층을 물과 브라인으로 추출하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼 상에 침전된 생성물을 순수 MeOH를 사용하여 실리카겔로부터 추출하였다. 수율: 2.0 g (91 %).
A-22) 5-트리메틸실라닐에티닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00031
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 1.0 g (5.1 mmol) 5-브로모-1H-피라졸로[4,5-b]피리딘과 1.0 mL (7.1 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 29 mg (0.15 mmol) CuI, 133 mg (0.51 mmol) 트리페닐포스핀, 106 mg (0.15 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 8 mL 건조 THF 중의 8.4 mL (60.6 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 형성된 침전을 여과하고, 생성물을 ACN/H20 그래디언트를 사용하는 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 542 mg (50 %)
A-23) 5-트리메틸실라닐에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00032
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 3.0 g (15.2 mmol) 5-브로모-1H-피롤로[2,3-B]피리딘과 3.0 mL (21.3 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 87 mg (0.46 mmol) CuI, 400 mg (1.5 mmol) 트리페닐포스핀, 312 mg (0.46 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 25 mL 건조 THF 중의 25.4 mL (182 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 형성된 침전을 여과하고, 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 3.05 g (94 %)
A-24) 6-트리메틸실라닐에티닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00033
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 1.2 g (6.1 mmol) 5-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘과 1.2 mL (8.4 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴에서 출발하고 34 mg (0.18 mmol) CuI, 159 mg (0.61 mmol) 트리페닐포스핀, 128 mg (0.18 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 10 mL 건조 THF 중의 10.1 mL (72.7 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 형성된 침전을 여과하고, 생성물을 ACN/H20 그래디언트를 사용하는 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 606 mg (46 %)
A-25) 5-에티닐-2-메틸-피리딘
Figure pct00034
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 2.2 g (12 mmol) 2-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘과 0.80 g (5.8 mmol) K2CO3의 13 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 조생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 1N HCl을 사용하여 유기층에서 생성물을 추출하고 동결건조한 후, 염산염으로서 단리하였다. 수율: 1.3 g (73 %)
A-26) 5-에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00035
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 5.5 g (29 mmol) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민과 2.0 g (14 mmol) K2CO3의 30 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 생성물을 헥산/에틸아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.9 g (85 %)
A-27) (5-에티닐-피리딘-2-일)-메틸-아민
Figure pct00036
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 1.5 g (7.3 mmol) 메틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민과 507 mg (3.7 mmol) K2CO3의 10 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. (실리카겔 크로마토그래피 후)수율: 698 mg (56 %)
A-28) (5-에티닐-피리딘-2-일)-에틸-아민
Figure pct00037
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 980 mg (4.5 mmol) TMS-알킨과 310 mg (2.3 mmol) K2CO3의 6 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. (실리카겔 크로마토그래피 후)수율: 388 mg (59 %)
A-29) 5-에티닐-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00038
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 5.9 g (22.6 mmol) 4-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민과 1.56 g (11.3 mmol) K2CO3의 50 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.97 g (71 %)
A-30) 5-에티닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00039
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 2.82 g (11.0 mmol) 6-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민과 757 mg (5.5 mmol) K2CO3의 25 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 생성물을 사이클로헥산/에틸아세테이트 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.9 g (44 %)
A-31) 5-에티닐-4-메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00040
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 1.8 g (8.8 mmol) 4-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민과 1.5 g (10.5 mmol) K2CO3의 30 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.0 g (86 %)
A-32) 5-에티닐-6-메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00041
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 4.3 g (21.0 mmol) 6-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민과 609 mg (4.4 mmol) K2CO3의 315 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 3.6 g
A-33) 4-에틸-5-에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00042
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 3.3 g (15 mmol) 4-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민과 1.04 g (7.5 mmol) K2CO3의 30 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.78 g (81 %)
A-34) 6-에틸-5-에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00043
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 12.23 g (56 mmol) 6-에틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민과 3.87 g (28 mmol) K2CO3의 120 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. 생성물을 DCM/MeOH 그래디언트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.5 g (85 %)
A-35) 5-에티닐-피리딘-3-올
Figure pct00044
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 2.0 g (10.5 mmol) TMS-알킨과 722 mg (5.2 mmol) K2CO3의 10 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. (실리카겔 크로마토그래피 후)수율: 804 mg (49 %).
A-36) 5-에티닐-피리딘-3-일아민
Figure pct00045
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 2.0 g (11 mmol) TMS-알킨과 722 mg (5.2 mmol) K2CO3의 10 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. (실리카겔 크로마토그래피하여 디옥산/HCl에서 침전시킨 후)수율: 1.2 g (74 %).
A-37) 5-에티닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00046
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 542 mg (2.5 mmol) TMS-알킨과 174 mg (1.3 mmol) K2CO3의 6 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. (추출 후)수율: 330 mg (92 %).
A-38) 5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00047
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 3.1 g (14 mmol) TMS-알킨과 983 mg (7.1 mmol) K2CO3의 15 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. (실리카겔 크로마토그래피 후)수율: 1.2 g (61 %).
A-39) 6-에티닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00048
표제 화합물을 일반적 과정 GP3에 따라 706 mg (3.3 mmol) TMS-알킨과 227 mg (1.6 mmol) K2CO3의 6 mL MeOH 용액으로 출발하여 합성하였다. (추출 후)수율: 491 mg (94 %).
A-40) 4-클로로-6-메틸-5-피리딘-3-일에티닐-피리미딘
Figure pct00049
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 250 mg (1.0 mmol) 4-클로로-5-요오도-6-메틸-피리미딘에서 출발하고 123 mg (1.2 mmol) 3-에티닐-피리딘, 18 mg (0.10 mmol) CuI, 34 mg (0.05 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 2 mL DMF 중의 0.5 mL 트리에틸아민을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 생성물을 PR-HPLC로 정제하였다. 수율: 25 mg (11 %).
A-41) 5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-4-클로로-6-메틸-피리미딘
Figure pct00050
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 30 g (0.11 mol) 4-클로로-5-요오도-6-메틸-피리미딘 (A-l)과 26.4 g (0.22 mol) 5-에티닐-피리딘-2-일아민 (A-36)에서 출발하고 2.1 g (11 mmol) 요오드화구리와 7.9 g (11 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 및 600 mL THF 중의 트리에틸아민을 사용하여 합성할 수 있다. 후처리와 크로마토그래피(실리카, 용리액 5 % MeOH/DCM) 후에 13 g (45 %)의 목적 생성물을 얻었다.
A-42) 4-클로로-6-에틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘
Figure pct00051
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 250 mg (1.0 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-요오도-피리미딘에서 출발하여 121.5 mg (1.2 mmol) 5-에티닐-2-메틸-피리딘, 18 mg (0.10 mmol) CuI, 34 mg (0.05 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 0.5 mL 트리에틸아민의 2 mL DMF 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매의 제거 후에 생성물을 PR-HPLC로 정제하였다. 수율: 25 mg (11 %).
A-43) 5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-4-클로로-6-에틸-피리미딘
Figure pct00052
교반된 60 g (0.22 mol) 4-클로로-5-요오도-6-에틸-피리미딘(A-2)의 1200 mL THF 용액에 아르곤 하에서 4.2 g (22 mmol) CuI 및 15.7 g (22 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 환기시켯다. 15.7 g (0.22 mol) of 5-에티닐-피리딘-2-일아민(A-36)과 트리에틸아민을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 마무리하고 크로마토그래피(실리카, 용리액 5 % MeOH의 DCM 용액)하여 26 g (45 %)의 목적 생성물을 얻었다.
A-44) 5-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-4-클로로-6-에틸-피리미딘
Figure pct00053
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 6.0 g (22.3 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-요오도-피리미딘으로 출발하고 3.5 g (26.8 mmol) 5-에티닐-6-메틸-피리딘-2-일아민, 213 mg (1.1 mmol) CuI, 1.57 g (2.2 mmol) 비스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 15 mL (112 mmol) 트리에틸아민의 100 mL DME 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트에 취하여 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조하고 실리카로 여과한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 수율: 2.9 g (64 %)
A-45) [5-(4-클로로-6-에틸-피리미딘-5-일에티닐)-피리딘-2-일]-메틸-아민
Figure pct00054
표제 화합물을 일반적 과정 GP2에 따라 0.89 g (2.6 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-요오도-피리미딘에서 출발하고 0.48 g (3.65 mmol) (5-에티닐-피리딘-2-일)-메틸-아민, 40 mg (0.21 mmol) CuI, 180 mg (0.26 mmol) 비스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 3.6 mL (26.1 mmol) 트리에틸아민의 5.5 mL THF 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트에 취하여 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조하고 실리카로 여과한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 320 mg (46 %)
A-88) {l-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00055
표제 화합물을 일반적 과정 GP7 (방법 2)에 따라 2.0 g (8.17 mmol) 4-클로로-6-메틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘 및 1.90 g (9.81 mmol) 피페리딘-4-yl-아세트산 메틸 에스테르에서 출발하고 3.50 mL (20.4 mmoL) DIPEA의 50 mL ACN 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH에 취하여 실리카로 여과하였다. 용매를 제거하고 추출과정 후에 2.9 g (96 %)의 목적 생성물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A-89) {1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure pct00056
표제 화합물을 일반적 과정 GP8에 따라 2.87 g (7.85 mmol) {1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르에서 출발하고 0.82 g (19.6 mmoL) LiOH의 10 mL 수용액과 40 mL THF를 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 THF를 제거하고 잔류물을 DCM과 MeOH에 취하여 불용성 물질로부터 분리하였다. 여과액을 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 건조한 후, 2.9 g (95 %)의 조생성물을 얻었으며 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A-90) {1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일] -피페리딘-4-일메틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00057
표제 화합물을 일반적 과정 GP7 (방법 2)에 따라 2.0 g (8.17 mmol) 4-클로로-6-메틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘과 2.33 g (9.81 mmol) 피페리딘-4-일메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르에서 출발하고 1.82 mL (10.6 mmoL) DIPEA 의 50 mL ACN 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH에 취하여 실리카로 여과하였다. 용매를 제거하고 추출한 후, 3.1 g (90 %)의 목적 생성물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A-91) 5-[4-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-6-메틸-피리미딘-5-일에티닐]-피리딘-2-일아민
Figure pct00058
3.10 g (7.34 mmol) {1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르의 20 mL DCM과 20 mL MeOH 용액에 RT에서 2.75 mL (11.0 mmol) 4 M HCl의 디옥산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 소량의 MeOH에 취하였다. 침전된 생성물을 여과하고 소량의 MeOH로 세척하였다. 건조한 후, 3.06 g (95 %)의 목적 생성물을 얻었다.
A-94) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00059
표제 화합물을 일반적 과정 GP7 (방법 2)에 따라 5.0 g (20.4 mmol) 4-클로로-6-메틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘 및 4.57 g (24.5 mmol) 피페라진 1-카복실산 tert-부틸 에스테르에서 출발하고 10.4 mL (61.3 mmoL) DIPEA의 50 mL 디옥산 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 취하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하여 7.5 g (94 %)의 목적 생성물을 얻어, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A-95) [5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피페라진
Figure pct00060
50 mL 4 M HCl (디옥산 용액)에 용해된 7.5 g (19.1 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 50 ml DCM에 취하여 포화 NaHC03 수용액으로 세척하였다. 층을 분리한 후, 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Na2SO4에서 건조된 메탄올에 취하였다. 15시간 후에 현탁액을 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 건조한 후, 5.6 g (100%)의 조생성물을 얻었으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A-96) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00061
표제 화합물을 일반적 과정 GP7 (방법 2)에 따라 5.0 g (19.3 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘과 4.32 g (23.2 mmol) 피페라진 1-카복실산 tert-부틸 에스테르에서 출발하고 9.86 mL (57.9 mmoL) DIPEA의 50 mL 디옥산 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 취하여 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgS04로 건조하고 여과한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 NP-크로마토그래피 (용리액 DCM/MeOH 75/25)로 정제하여 7.2 g (92 %)의 목적 생성물을 얻었드며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
A-97) [5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-피페라진
Figure pct00062
50 mL 4 M HCl (디옥산 용액)에 용해된 7.2 g (17.7 mmol) 4-[5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 50 ml DCM에 취하여 포화 NaHC03 수용액으로 세척하였다. 층을 분리한 후, 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Na2SO4에서 건조된 메탄올에 취하였다. 15시간 후에 현탁액을 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 건조한 후, 5.5 g (100%)의 조생성물을 얻었으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A-98) 5-[4-(3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-6-에틸-피리미딘-5-일에티닐]-피리딘-2-일아민
Figure pct00063
표제 화합물을 일반적 과정 GP7(방법 2)에 따라 1.0 g (3.87 mmol) 4-클로로-6-에틸-5-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리미딘과 1.18 g (4.6 mmol) 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실산 tert-부틸 에스테르에서 출발하고 1.97 mL (11.6 mmoL) DIPEA의 20 mL 아세토니트릴 용액을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 1.6 ml의 진한 HCl을 첨가하고 반응물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 취하여 K2C03를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 DCM/물에 취하였다. 층을 분리한 후, 유기층을 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2S04로 건조하고 여과하여 용매를 감압 하에서 제거한 결과, 1.08 g (74 %)의 조생성물을 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 B
실시예 B-1 내지 B-92를 위에 요약된 일반적 과정 GP7 (친핵성 치환)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적절한 할로겐화물은 실시예의 표로부터 추론할 수 있다.
Figure pct00064

Figure pct00065

Figure pct00066

Figure pct00067

Figure pct00068

Figure pct00069

Figure pct00070

Figure pct00071

Figure pct00072

Figure pct00073

Figure pct00074

Figure pct00075

Figure pct00076

Figure pct00077

Figure pct00078

Figure pct00079

Figure pct00080

Figure pct00081

실시예 E
실시예 E-1 내지 E-8은 위에 요약된 일반적 과정 GP9 (아미드 형성)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적절한 중간체들은 실시예의 표로부터 추론할 수 있다.
Figure pct00082

Figure pct00083
실시예 F
실시예 F-1 내지 F-7은 위에 요약된 일반적 과정 GP10 (산을 사용한 아미드 형성)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적절한 중간체들은 실시예의 표로부터 추론할 수 있다.
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 G
실시예 G-1 내지 G-13은 위에 요약된 일반적 과정 GP9(아미드 형성) 또는 GP10(산을 사용한 아미드 형성)에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적절한 중간체들은 실시예의 표로부터 추론할 수 있다.
Figure pct00086

Figure pct00087

Figure pct00088

실시예 H
실시예 H-1 내지 H-28은 위에 요약된 일반적 과정 GP7에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적절한 중간체들은 실시예의 표로부터 추론할 수 있다.
Figure pct00089

Figure pct00090

Figure pct00091

Figure pct00092

Figure pct00093

Figure pct00094

Figure pct00095
Figure pct00096

Figure pct00097

Figure pct00098

Figure pct00099

Figure pct00100

Figure pct00101

분석 방법 1
HPLC: Agilent 1100 시리즈
MS: Agilent LC/MSD SL
컬럼: Phenomenex, Mercury Gemini C18, 3 μm, 2.0 x 20 mm
Part.No. 00M-4439-B0-CE
용매 A: 5 mM NH4HCO3/ 20mM NH3
B: 아세토니트릴 HPLC 등급
검출: MS: 포지티브 및 네가티브
매스(mass) 범위: 120 - 700 m/z
프래그멘터(fragmentor): 70
gain EMV: 1
한계값(threshold): 0.25
UV: 315 nm
밴드 폭: 170 nm
레퍼런스: off
범위: 210 - 400 nm
범위 단계: 2.00 nm
피크 폭: < 0.01 분
슬릿: 2 nm
주입: 5 μL
유속: 1.00 mL/분
컬럼 온도: 40 ℃
그래디언트: 0.00 분 5 % B
0.00 - 2.50 분 5 % -> 95 % B
2.50 - 2.80 분 95 % B
2.81 - 3.10 분 95 % -> 5 % B
분석 방법 2
장비: Agilent 1100-SL: incl. ELSD / DAD / MSD
크로마토그래피:
컬럼: Phenomenex Gemini? C18, 50 x 2.0 mm, 3μ
"산" 방법
용리액 A: 0.1 % 포름산의 아세토니트릴 용액
용리액 B: 0.1 % 포름산 수용액
선형 그래디언트 프로그램: to=2 % A, t3 .5 min=98 % A, t6min=98 % A
유속: 1 mL/분
컬럼 오븐 온도: 35 ℃
"염기" 방법
용리액 A: 10 mM 암모니아의 아세토니트릴 용액
용리액 B: 10 mM 암모니아 수용액
선형 그래디언트 프로그램: to=2 % A, t3 .5 min=98 % A, t6min=98 % A
유속: 1 mL/분
컬럼 오븐 온도: 35 ℃
증발 광산란 검출기 (ELSD):
장비: Polymer Laboratories PL-ELS 2100
네불라이저(Nebuliser) 가스 유속: 1.1 L/분 N2
네불라이저 온도: 50 ℃
증발 온도: 80 ℃
램프: Blue LED 480 nm
다이오드 어레이 검출기 (DAD):
장비: Agilent G1316A
샘플 파장: 220-320 nm
레퍼런스 파장: Off
질량 스펙트로스코피 (MSD):
장비: Agilent LC/MSD-SL
이온화: ESI (Positive & Negative)
질량 범위: 100-800
Figure pct00102

이하의 실시예에서는 본 발명을 이러한 실시예에 제한하지 않고 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 기술하였다. 여기에 열거된 모든 EC50과 IC50 값은 nM(나노몰)로 표시되었다.
mTOR 키나제 활성 에세이
( mTOR 기질 4E- BP1 의 포스포릴레이션 상태: TR - FRET )
여기에서 기술된 mTOR 에세이는 mTOR 활성을 저해하는 화합물의 활성을 나타내는 IC50 값을 제공한다. mTOR의 저해는 암과 같은 과도하거나 비정상적인 세포 증식의 상태의 치료에서 활성을 나타낼 것으로 예상된다.
에세이 원리:
mTOR 키나제 TR-FRET 에세이는 수용체 형광단(fluorophore)(녹색 형광 단백질)으로 표지되고 상응하는 Tb-표지된 포스포(phospho)-특이적 항체와 결합된 mTOR (4E-BP1,에 대한 생리학적 연관 단백질 기질을 이용한다.
에세이 자체는 2개 단계, 즉 반응 단계와 검출 단계로 나뉜다. 반응 단계에서 키나제 반응에 필요한 모든 성분은 표지된 단백질 기질을 포함하는 웰(well)에 첨가된다. 반응물을 60분 동안 인큐베이션한다. 반응 후에, EDTA를 첨가하여 키나제 반응을 중지하고 테르븀 표지된 항체를 첨가하여 포스포릴레이트된 생성물과 결합시킨다. 테르븀 킬레이트는 키나제 에세이를 중지하기 위해 사용된 EDTA 농도에서 안정하기 때문에 항체와 EDTA는 피펫팅 단계를 최소화하기 위해 첨가 전에 미리 혼합할 수 있다. 테르븀 표지된 항체와 형광단 표지된 포스포릴레이트된 생성물의 결합은 테르븀과 GFP를 근접시켜서 TR-FRET를 증가시킨다. 저해제의 존재로 포스포릴레이트된 생성물의 형성이 감소하고 TR-FRET값이 저하된다.
재료:
- GFP-4E-BP1 기질; Invitrogen 주문번호 PV4759
- Lanthascreen Tb-anti-p4E-BPl (pThr46) 항체 키트; Invitrogen 주문번호 PV4758
- FRAP1 (mTOP) 키나제; Invitrogen 주문번호 PV4753
- ATP lOmM
- 5x 에세이 완충액 (25OmM HEPES pH7.5, 0.05% 폴리소르베이트 20, 5mM EGTA, 5OmM MnCl2)
- EDTA 50OmM
시험 화합물에 대한 IC 50 값 결정:
키나제 반응 조건:
400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, ~150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, 및 다양한 양의 시험 화합물
시료의 제조:
주: 작업용 희석액을 만들기 전에 mTOR, 기질, ATP, 및 항체를 해동하여 빙냉 하에 보관하였다. 상기 성분들의 작업용 희석액은 사용일에 단기간 동안 실온으로 유지될 수 있다.
1. 2 ml의 5X 에세이 완충액을 8 ml의 물에 첨가하여 10 ml의 1X 에세이 완충액을 제조하였으며, 여기에서 1X 에세이 완충액의 농도는 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 및 10 mM MnC12이다.
2. 먼저 2.75 μl의 Tb-anti p4E-BP1 항체를 2397 μl의 LanthaScreenTM TR-FRET 희석 완충액에 첨가하여 항체/EDTA 용액을 제조한다. 이 후, 100 μl의 0.5 M EDTA를 첨가한다.
3. 먼저 72 μl의 GFP-4E-BP1 (22 μM)을 926 μl의 1X 에세이 완충액에 첨가하여 4X 기질/효소 용액을 제조한다. 이 후, 1.6 μl of mTOR (0.45 mg/mL)을 첨가한다.
4. 3.2 μl의 10 mM ATP를 1997 μl의 1X 에세이 완충액에 첨가하여 ATP 용액을 제조한다.
저해제의 연속 희석 (16 포인트 곡선):
저해제를 DMSO로 연속적으로 희석한 다음, 1X 에세이 완충액으로 4X 작업 농도로 희석하였다.
1. 40 μl의 DMSO를 화합물 당 96-웰 플레이트의 2개 이웃한 컬럼에 분배한다(예를 들면, 컬럼 1 및 2).
2. 10 μl의 저해제 원액 (10 mM)을 제1 컬럼(A1)의 제1 웰에 첨가하여 혼합한다.
3. A1에서 10 μl를 취하여 다음 컬럼 (B1) 내의 이웃한 웰에 옮겨서 혼합한다.
4. B1에서 10 μl를 취하여 제1 컬럼 (B2) 내의 다음 웰에 옮겨서 혼합한다.
5. 이러한 희석방식을 H1 웰 전체에서 반복하고 최종 웰(H2)을 DMSO만 남겨둔다.
6. 4 μl의 희석된 화합물을 취하여 96-웰 플레이트 내의 96 μl의 1X 에세이 완충액에 첨가하여 4X 화합물 희석액을 만든다.
키나제 반응:
1. 2.5 μl의 4X 화합물 희석액을 384-웰 플레이트에 첨가한다.
2. 2.5 μl의 4X 효소/기질 용액을 첨가한다.
3. 30분 동안 실온(진탕기)에서 미리 인큐베이션한다.
4. 5 μl의 ATP 용액을 모든 웰에 첨가하여 반응을 개시한다.
5. 플레이트 진탕기 상의 에세이 플레이트를 30초 동안 진탕한다.
6. 에세이 플레이트를 1시간 동안 실온(20-25 ℃)에서 인큐베이션한다.
중지단계 및 형광검출:
1. 10 μl의 항체/EDTA 용액을 컬럼 1-9의 각 웰에 첨가한다.
2. 플레이트 진탕기 상의 에세이 플레이트를 30초 동안 진탕한다.
3. 에세이 플레이트를 1시간 동안 실온(20-25 ℃)에서 인큐베이션한다.
4. GFP (FRET)와 테르븀 (대조용) 방사 시그널을 형광 플레이트 판독기(예를 들면, Perkin Elmer Envision)에서 측정한다.
데이터 분석:
1. GFP (FRET) 시그널을 테르븀 (대조용) 시그널로 나누어 각 샘플에 대한 방사율을 계산한다.
2. 각 화합물의 농도 vs 방사율을 플롯한다. 최대 시그널의 50%를 얻는데 필요한 화합물의 농도(IC50)를 결정한다. IC50 값은 GraphPad의 Prism 소프트웨어를 사용하여 커브 피팅(시그모이달(sigmoidal) 용량반응, 가변 기울기)에 의해 결정할 수 있다.
PI3K 알파 유도 PIP -2 포스포릴레이션의 저해
여기에 기술된 PI3K알파 에세이는 PI3 키나제 알파 활성을 저해하는 화합물의 활성을 나타내는 IC50 값을 제공한다. PI3 키나제의 저해는 암과 같은 과도하거나 비정상적인 세포 증식의 상태의 치료에서 활성을 나타낼 것으로 예상된다. 또한, J. A. Engelman, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562; A. Carnero, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 1265-1277 and P. Liu et al, Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64 참조.
방법 종류: 필터 결합 에세이
1. 재료
에세이 완충액: 40 mM HEPES pH 7.5 SIGMA H-3375
1OO mM NaCl Merck 1.064.041.000
1 mM EGTA SIGMA E-4378
1 mM β-글리세로포스페이트 SIGMA G-6253
7 mM MgC12 Merck 58.331.000
1 mM DTT SIGMA D-0632
(초음파처리 후 Lipidmix 제조 시에만 0.1% BSA)
Avanti Polar Lipids(#790770)로부터의 인지질 블렌드 믹스 (= 기질):
포스파티딜이노시톨-4,5-바이포스페이트(#840046) 3,665%
포스파티딜에탄올아민 (# 83022) 39,26%
포스파티딜세린 (# 830032) 36,66%
스핑고마이엘린 (# 860062) 3,665%
포스파티딜콜린 (# 830053) 16,75%
지질 분액(16,6mg) 당: 26 ml 에세이 완충액 + 520 μl BSA (5%)
PI3 키나제 알파를 p85알파 및 His-p110알파를 코딩하는 바이러스로 동시감염시킨 SF9 곤충세포에서 발현하고, 조합된 Ni-친화성 및 음이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 양으로 분액하여 -80 ℃에 보관하였다. 최종 에세이 농도는 25ng/웰이었다.
포스포타이로신(Phosphotyrosin) PDGFR베타-펩티드 H-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2를 Jerini Peptide Technologies (JPT)에 의해 합성하여 1,7 μM (필요한 양으로 분액하여 -80 ℃에 보관된, DTT를 포함하는 에세이 완충액으로 제조된 100 μM 저장)의 최종 농도로 사용하였다.
냉 ATP (Sigma; A-7699), H20 중의 100 μM 저장액, 에세이에서 1μM 최종 농도로 사용
[33P]-ATP, 370 MBq/ml(Amersham (#AH9968)), 0.5μCi/웰 (lOmCi/ml) 사용
투명 96-웰 플레이트(Greiner 제품) (# 655 162)
필터 플레이트: Perkin Elmer UniFilter GF/B # 6005177
Microscint 0 (Perkin Elmer, #6013611)
2. 에세이 과정
기질을 함유하는 지질 베시클(vesicle)을 50ml Falcon에 0.637 mg 지질 블렌드/ml 에세이 완충액(BSA는 바로 첨가)의 농도로 용해하여 빙냉 하에 보관한 다음, 초음파처리하였다(15초의 펄스 후 10초 정지, 4x).
화합물을 에세이 완충액 + 6% DMSO로 연속 희석하고, 10 μl의 각 희석액을 96-웰 플레이트의 웰 마다 첨가(화합물들은 2회 반복시험되었다)하여 PDGFR-펩티드 (0.5 μM 최종 농도) 및 PI3K 알파 (25 ng/웰 최종 농도)를 함유하는 30 μl의 지질 베시클과 혼합하였다. 이후, 혼합물을 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
이어서, 3 μM의 차가운 ATP와 0.5 μCi/20 μl 33P-ATP를 함유하는 20 μl의 에세이 완충액을 첨가하였다. 이후, 플레이트를 120분 동안 실온에서 (300 rpm으로 진탕하면서)인큐베이션하였다.
반응 혼합물을 Packard의 "filtermate harvester"를 사용하여 필터 플레이트 상에 옮기고; 필터 플레이트를 PBS로 세정한 다음, 반응 혼합물을 필터 플레이트에서 여과하고 PBS로 5회 세척한 후, 50 ℃에서 30-60 분 동안 건조하였다.
플레이트 바닥을 Perkin Elmer의 화이트 접착 호일로 밀봉하여 25 μl/웰 MicroscintO를 첨가하고, 상부를 투명 접착 호일로 덮은 후, 플레이트를 Wallac Trilux 1450 Microbeta Counter로 측정하였다.
저해되지 않은 키나제 활성(높은 값)을 나타내는, 비히클 대조액(에세이 완충액 중의 1% DMSO)을 함유하는 웰을 양성 대조군으로 하였다. 효소 대신 에세이 완충액을 함유하는 웰을 배경 활성(낮은 값)의 대조군으로 하였다.
3. 평가
Smiley 프로그램(GrapPad Prism에 기초)을 사용하여 IC50 값 계산
PC3 증식 시험
이 시험은 형광염료 결합에 의한 세포 DNA 함량의 측정에 기초한다. 세포 DNA 함량은 잘 조절되므로 이것은 세포수에 거의 비례한다. 증식의 양은 약물로 처리된 샘플에 대한 세포 계수를 처리되지 않은 대조용과 비교하여 결정된다.
PC3 (사람 전립선 암종 세포주) 세포를 마이크로적정 플레이트에 접종하여 배양 배지 중에서 37 ℃, 5% CO2 하에 밤새 인큐베이션하였다. 시험 기질을 단계적으로 희석하고 세포에 첨가하여 전체 부피가 200 μL/웰이 되게 하였다. 기질이 아니라 희석제가 첨가된 세포를 대조용으로 하였다. 3일 동안 인큐베이션한 후, 배지를 100 μL/웰의 염료 결합 용액으로 대체하고 세포를 37 ℃, 암소에서 추가로 60분 동안 인큐베이션하였다. 형광을 측정하기 위하여 485 nm의 파장에서 여기를 발생하여 530 nm에서 발광을 측정하였다. EC50 값을 GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 계산하였다.
AN3 CA 세포에서의 AlamarBlue 에세이
AlamarBlue 세포 에세이는 AN3 CA 사람 자궁내막암 세포주에 대한 화합물의 항증식 또는 세포독성 효과를 나타내는 EC50 값을 제공한다.
1. 설명
alamarBlue?은 사람과 동물의 다양한 세포주에서 세포 증식과 세포독성에 대한 신속하고 민감한 수단을 제공하도록 설계되었다. 이 에세이는 살아있는(대사적으로 활성인) 세포의 환원 환경에 있어서 alamarBlue의 감소에 기초한다. 세포독성 또는 항증식 화합물의 첨가로 원래의 대사활성이 중단된다.
AlamarBlue는 배양 배지에 용해되어 안정화된다. 530-560 nm에서의 익사이팅(exciting)과 590 nm에서의 방출 측정으로 형광분석적으로 측정된다. 형광을 관찰하여 alamarBlue 감소율을 보고하는데 있어서, 데이터는 인큐베이션 시간의 함수인 형광방출강도 단위로 표시되었다.
2. 세포 및 시약
AN3 CA 세포 사람 자궁내막암 세포 (ATCC HTB-111)
alamarBlue Serotec Ltd
PBS (w/o Ca, Mg) Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 4190-094)
DMEM 배지 Lonza (Cat.No. BE-12-604F)
소 태아 혈청 Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 10270-106)
3. 장치
96-웰 플레이트, 평탄 바닥 (Falcon, Cat. No.: 353072)
96-웰 플레이트, U-자형 (Costar, Cat. No.: 3799)
C02-인큐베이터
마이크로플레이트 판독기, Spectramax Plus, Molecular Devices
4. 전형적 과정
0일: 180 μl 배지 중의 AN3 CA 세포 (DMEM/10% FCS) 3000개를 96-웰 플레이트, 평탄 바닥(배지 블랭크 포함)에 접종하였다. 플레이트를 37 ℃의 C02 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
1일: 화합물을 100 μM 농도-> 1:5, 10 희석단계로, 96-웰 플레이트에서 희석하였다.
웰 당 20 μl의 각 희석액을 세포에 첨가하였다(웰 당 전체 부피 200 μl; 화합물의 최종 농도: 10 μM -> 1:5; 0.5% DMSO 최종). 필요하다면 추가 희석한다.
모든 농도에서 2회씩 시험되었다.
대조용: 세포 w/o cpd. (+ 20 μl 배지/DMSO).
세포는 화합물과 함께 3일 동안 인큐베이션하였다.
4일: 25 μl의 alamarBlue 용액을 각 웰에 첨가하고 5-8시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 530-560 nm에서의 익사이팅(exciting) 및 590 nm에서의 방출 측정으로 형광을 측정하였다.
5. 평가
GraphPad Prism (Fifty)을 사용하여 EC50 계산
alamarBlue? 에세이를 사용하여 시험관 내에서 mTOR과 PI3K알파의 저해를 측정할 수 있다.
U87MG 세포에서의 CyQuant 에세이
CyQuant 에세이는 U87MG 사람 교모세포종(glioblastoma) 세포주에 대한 화합물의 항증식 또는 세포독성 효과를 나타내는 EC50 값을 제공한다.
1. 설명
이 시험은 형광염료 결합에 의한 세포 DNA 함량의 측정에 기초한다. 세포 DNA 함량은 잘 조절되기 때문에 세포수에 거의 비례한다. 증식의 양을 약물로 처리된 샘플에 대한 세포 계수를 처리되지 않은 대조군과 비교하여 결정한다. 이 에세이에서는 원형질막 침투 시약과 함께 DNA 결합 염료를 사용한다. 배지를 아스피레이션하고 염료 결합용액으로 대체하여 세포를 30-60분 동안 인큐베이션한 다음, 형광을 측정하였다(485nm에서 여기(excitation), 530nm에서 발광 검출). 데이터는 인큐베이션 시간의 함수인 형광방출강도 단위로 표시되었다.
2. 세포 및 시약
U-87MG 세포 사람 교모세포종 세포(ATCC HTB-14)
CyQuant NF 에세이 Invitrogen Cat.# C35006
PBS (w/o Ca, Mg) Life Technologies, Gibco BRL(Cat.No. 4190-094)
RPMI1640 배지 Life Technologies, Gibco BRL(Cat.No. 61870-010)
소 태아 혈청 Life Technologies, Gibco BRL(Cat.No. 10270-106)
3. 장치
96-웰 플레이트, 평탄 바닥 (Falcon, Cat. No.: 353072)
96-웰 플레이트, U-자형 (Costar, Cat. No.: 3799)
C02-인큐베이터
마이크로플레이트 판독기, Wallac Victor
4. 전형적 과정
0일: 150 μl 배지 중의 U-87MG 세포 (RPMI/10% FCS에서 배양) 3000개를 96-웰 플레이트, 평탄 바닥(배지 블랭크 포함)에 접종하였다. 플레이트를 37 ℃의 C02 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
1일: 화합물을 80 μM 농도-> 1:5(배지), 7 희석단계로, 96-웰 플레이트에서 희석하였다.
웰 당 50 μl의 각 희석액을 첨가하였다(웰 당 전체 부피 200 μl; 화합물의 최종 농도: 20 μM -> 1:5). 필요하다면 추가 희석한다.
모든 농도에서 2회 또는 3회씩 시험되었다.
대조용: 세포 w/o cpd. (+ 50 μl 배지+DMSO).
세포는 화합물과 함께 3일 동안 인큐베이션하였다.
4일: 배지를 아스피레이션하고 100 μl의 1x 염료 결합 용액(11 ml의 1x HBSS 완충액에 첨가된 22 μl CyQuant NF 염료 시약)으로 대체하였다. 마이크로플레이트를 덮고 염료-DNA 결합을 평형화하기 위해 30-60분 동안 인큐베이션하였다. 형광강도를 마이크로플레이트 판독기로 측정하였다(485nm에서 여기, 530nm에서 발광 검출).
5. 평가
GraphPad Prism (Fifty)을 사용하여 EC50 계산
본 발명의 물질은 PI3 키나제 경로 저해제이며, 특히 세린/트레오닌 키나제 mTOR 및/또는 지질 키나제류 Pi3K 종류에 대한 것이다. 이들의 생물학적 특성으로 인해, 화학식 (1)의 신규한 화합물 및 이들의 이성체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 과도하거나 비정상적인 세포증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합하다.
이러한 질환들로는, 예를 들면 바이러스 감염(HIV 및 Kaposi 육종 등); 염증 및 자가면역 질환(대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 피부 질환(건선 등); 골 질환: 순환기 질환(재협착 및 비대) 등이 있다. 또한, 본 화합물은 증식 세포(예를 들면, 모발 세포, 장 세포, 혈액 세포 및 선구(progenitor) 세포)를 방사, UV 치료 및/또는 세포증식저해제 치료로 인한 DNA 손상으로부터 보호하는데 유용하다(참조: Davis et al., 2001).
예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음 암 질환이 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있다: 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종, 예를 들면, 필로이드(piloid) 성상세포종, 세동 성상세포종, 원형질 성상세포종, 팽대세포 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 교모세포종, 뇌 림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양, 예를 들면, 프로락틴분비종양, HGH(사람 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH-생성 종양(부신피질자극 호르몬), 두개인두종, 속질모세포종, 수막종 및 희소돌기아교세포종; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 자율 신경계의 종양, 예를 들면, 교감신경 신경모세포종, 신경절신경종, 부신경절종(크롬친화세포종 및 호크롬성세포종) 및 목동맥사구 종양, 말초 신경계 종양, 예를 들면, 외상신경종, 신경섬유종, 신경집종(청신경초종(neurilemoma), 슈반세포종(schwannoma) 및 악성 슈반세포종) 이외에, 중추 신경계 종양, 예를 들면, 뇌 및 척수 종양; 장 암, 예를 들면, 직장 암종, 결장 암종, 항문(anal) 암종, 소장 종양 및 십이지장 종양; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 바살리오마(basalioma) 또는 기저세포 암종; 췌장 샘 암 또는 췌장 암종; 담낭 암 또는 담낭 암종; 폐 암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(연맥 세포 암종) 및 비-소세포 기관지 암종, 예를 들면, 편평 상피 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방 암, 예를 들면, 유방 암종, 예를 들면, 침윤 관 암종, 교질 암종, 엽상 침습 암종, 세관 암종, 아데노이드 낭종 암종, 및 유두모양 암종; 비-호지킨(Hodgkin) 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷(Burkitt) 림프종, 저-악성 비-호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁 암 또는 자궁내막 암종 또는 소체(corpus) 암종; CUP 증후군(원발성 미상 암); 난소 암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액, 자궁내막 또는 장액 암; 담즙 담낭 암; 담관 암, 예를 들면, 클라트스킨(Klatskin) 종양; 고환 암, 예를 들면, 생식세포종 및 비-생식세포종; 림프종(림프육종), 예를 들면, 악성 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프관 백혈병, 모발 세포 백혈병, 면역종, 형질세포종(다발성 골수증), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 역형성 림프모세포종 및 림프모세포종; 후두 암, 예를 들면, 성대 종양, 혀위, 혀 및 혀아래 후두 종양; 골 암, 예를 들면, 뼈연골종, 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사 섬유종, 골종, 뼈모양-골종, 뼈모세포종, 호산성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 뼈육종, 에빙(Ewing) 육종, 세망육종, 형질세포종, 섬유 형성이상, 소아 뼈 낭 및 동맥류 뼈 낭; 머리/목 종양, 예를 들면, 입술, 혀, 입안 바닥, 구강, 잇몸, 팰릿(pallet), 침샘, 인두, 비강, 부비동, 후두 및 중이의 종양; 간 암, 예를 들면, 간 세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 백혈병, 예를 들면, 급성 림프관/림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수 백혈병(AML); 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프관 백혈병(CLL), 만성 골수 백혈병(CML); 위 암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두, 세관 및 점액 샘암종, 반지(signet ring) 세포 암종, 아데노이드 편평 세포 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 얇은 확산 흑색종, 결절 악성 흑색점 흑색종 및 말단 흑생 흑색종; 신장 암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 신장세포암종 또는 그라비츠(Grawitz) 종양; 식도 암 또는 식도 암종; 음경의 암; 전립선 암; 인두 암 또는 인두 암종, 예를 들면, 비강인두 암종, 입인두 암종 및 아래인두 암종; 망막모세포종, 예를 들면, 질 암 또는 질 암종; 편평 상피 암종, 샘암종, 동일계 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상샘 암종, 예를 들면, 유두, 난포 및 속질 갑상샘 암종, 및 또한 역형성 암종; 스피날리오마(spinalioma), 가시 세포 암종 및 피부의 편평 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 음부암.
신규 화합물은 적절하다면, 다른 최신(state-of-the art) 화합물, 예를 들면 다른 항종양물질, 세포독성 물질, 세포증식 저해제, 항혈관신생 물질, 스테로이드 또는 항체 등과 함께 상기한 질환의 예방 또는 장기 또는 단기 치료에 사용될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 화합물과 함께, 또한 적절하게 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 함께 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 화학요법제로는, 제한적인 것은 아니나, 호르몬, 호르몬 유사물 및 안티호르몬(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 및 옥트레오티드 등), 아로마타제 억제제(아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스테인 및 아타메스테인 등), LHRH 아고니스트와 안타고니스트(고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드 등), 성장 인자 억제제(혈소판 유도 성장 인자와 간세포 성장 인자 등의 성장 인자, 억제제의 예는 성장 인자 항체, 성장 인자 리셉터 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, Erbitux? 및 트라스투주맵 등이다); 항대사성물질(예를 들면, 메토트렉세이트와 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로유라실, 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사물, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사물, 시타라빈 및 플루다라빈 등); 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 플래티넘 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면 카무스틴 및 로무스틴, 및 티오테파); 항유사분열제(예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 토포아이소머라제 저해제(예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로네이트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 로이코보린, 리툭시맵, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포피머 등의 기타 화학요법제가 있다.
사용하기 적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 분산성 산제 등이 있다. 이와 관련하여, 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요한 경우, 기재된 투여량은 하루에 여러 번 제공될 수도 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 화합물(들)을 알려진 보조제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아린산 마그네슘 또는 탈크; 및/또는 서방형 방출 제제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 상기 정제는 여러 개의 층을 포함할 수도 있다.
따라서, 당의정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 당 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 당 코팅은 지연 방출 효과를 얻기 위해 다수의 층을 포함할 수 있으며, 위에서 언급한 정제용 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕; 및 기호 개선제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 습윤제, 예를 들면, 지방족 알코올의 에틸렌 옥사이드에 의한 축합물; 또는 방부제, 예를 들면, p-히드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장제, p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 적절하게 에멀젼화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 적절하게 유기 용매를 용매화제 또는 보조 용매로서 사용할 수 있으며 주사 용기 또는 앰플 또는 주입 병 속으로 옮겨 담을 수 있다.
하나 이상의 활성 화합물 또는 활성 화합물의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 화합물을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다. 적합한 좌약제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 첨가체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
보조제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, EtOH 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 아황산 펄프폐액(sulphite waste liquors), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아린산 및 소듐 라우릴 설페이트)등이 있다.
본 발명에 따른 제제는 일반적인 방법으로 투여하며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여, 가장 바람직하게는 경구 투여한다. 경구 투여의 경우, 정제는, 위에서 언급한 담체 이외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 추가의 각종 첨가제와 함께 포함할 수있다. 또한, 정제화 공정에서 스테아린산 마그네슘, 소듐 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 화합물은 위에서 언급된 보조제 이외에도 각종 기호 개선제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액상 담체 물질을 갖는 활성 물질 용액을 사용할 수 있다. 정맥내 투여량은 1 내지 1000 mg/시간, 바람직하게는 5 내지 500mg/시간이다. 그러나, 체중, 투여 경로, 개개인의 약물에 대한 반응, 제형의 성질, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 상기한 투여량으로부터 적절하게 변경할 수도 있다. 따라서, 일부에서는 제시된 최소 투여량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수도 있고, 다른 경우, 상한선을 초과할 수도 있다. 상대적으로 대량 투여하는 경우, 상기 투여량을 여러 개의 단일 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 여러 번 투여하는 것이 바람직하다.
다음의 제형예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:
약제학적 제형의 예
A) 정 제 1정 당
화학식(1)에 따른 활성 화합물 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
스테아린산 마그네슘 5 mg
500 mg
미분된 활성 화합물, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 스크리닝하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습식 분쇄하여 건조시킨다. 과립, 잔류하는 옥수수 전분 및 스테아린산 마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 압착하여 적합한 형태와 크기를 갖는 정제를 제조한다.
B) 정 제 1정 당
화학식(1)에 따른 활성 화합물 80 mg
락토스 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미정질 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
소듐 카복시메틸 전분 23 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
400 mg
미분된 활성 화합물, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 이 혼합물을 스크리닝하고, 남아있는 옥수수 전분과 물로 작업하여, 과립을 형성시키고, 이를 건조시키고 스크리닝한다. 상기 과립에 소듐 카복시메틸 전분 및 스테아린산 마그네슘을 첨가하고, 혼합하고, 이 혼합물을 압착하여 적합한 크기를 갖는 정제를 제조한다.
C) 앰플 용액
화학식(1)에 따른 활성 화합물 50 mg
염화나트륨 50 mg
주사용수 5 ml
고유의 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 활성 화합물을 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장이 되게 한다. 수득된 용액을 여과하여 피로겐(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮겨 담고, 멸균시키고, 용해시켜 밀봉한다. 상기 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 화합물을 함유한다.

Claims (21)

  1. 다음 화학식 (1)의 화합물, 임의로 그의 프로드럭, 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 이들의 프로드럭 및 혼합물, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00103

    상기 식에서,
    R3는 하나 이상의 같거나 다른 R4에 의해 임의로 치환된, C3 - 8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
    R1은 하나 이상의 같거나 다른 R5에 의해 임의로 치환된, C3 - 8사이클로알킬, 3-13원 헤테로사이클로알킬, 및 2-6원 헤테로알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내며;
    R2는 수소, C1 - 4알킬, 3-8원 헤테로알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, -ORv, -NRvRv' , -SRv, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC 및 -N02 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    각각의 R4는 Ra 및 Rb 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra는 하나 이상의 같거나 다른 Rb 및/또는 Rc4로 임의로 치환되며;
    각각의 Rb는 적합한 그룹을 나타내고, -ORc41, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, -SRc41, -NRc41Rc42, -ONRc41Rc42, -N(ORc41)Rc42, -N(Rg)NRc41Rc42, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택되며,
    각각의 R4, Rc41 및 Rc42는 서로에 대하여 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc41 및 Rc42는 독립적으로 하나 이상의 같거나 다른 Rd 및/또는 Re4로 임의로 치환되고, Rc41 및 Rc42는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고,
    각각의 Rd는 적합한 그룹을 나타내고, -ORe41, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, -SRe41, -NRe41Re42, -ONRe41Re42, -N(Rg)NRe41Re42, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고,
    각각의 Re4, Re41 및 Re42는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Re41 및 Re42는 독립적으로 하나 이상의 같거나 다른 Rf 및/또는 Rg4로 임의로 치환되고, Re41 및 Re42는 함께 공유된 C-, N- O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고,
    각각의 Rf는 적합한 그룹을 나타내고, 각각의 경우에서 =0, -ORg41, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRg41, =NRg41, =NORg41, =NNRg41Rg42, =NN(Rh)C(0)NRg41Rg42, -NRg41Rg42, -ONRg41Rg42, -N(Rh)NRg41Rg42, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rg41, -S(0)ORg41, -S(0)2Rg41, -S(0)2ORg41, -S(0)NRg41Rg42, -S(0)2NRg41Rg42, -OS(0)Rg41, -OS(0)2Rg41, -OS(0)2ORg41, -OS(0)NRg41Rg42, -OS(0)2NRg41Rg42, -C(0)Rg41, -C(0)ORg41, -C(0)SRg41, -C(0)NRg41Rg42, -C(0)N(Rh)NRg41Rg42, -C(0)N(Rh)ORg41, -C(NRh)NRg41Rg42, -C(NOH)Rg41, -C(NOH)NRg41Rg42, -OC(0)Rg41, -OC(0)ORg41, -OC(0)SRg41, -OC(0)NRg41Rg42, -OC(NRh)NRg41Rg42, -SC(0)Rg41, -SC(0)ORg41, -SC(0)NRg41Rg42, -SC(NRh)NRg41Rg42, -N(Rh)C(0)Rg41, -N[C(0)Rg41]2, -N(ORh)C(0)Rg41, -N(Rh)C(NRh)Rg41, -N(Rh)N(Rh')C(0)Rg41, -N[C(0)Rg43]NRg41Rg42, -N(Rh)C(S)Rg41, -N(Rh)S(0)Rg41, -N(Rh)S(0)ORg41, -N(Rh)S(0)2Rg41, -N[S(0)2Rg41][S(0)2Rg42], -N(Rh)S(0)2ORg41, -N(Rh)S(0)2NRg41Rg42, -N(Rh)[S(0)2]2Rg41, -N(Rh)C(0)ORg41, -N(Rh)C(0)SRg41, -N(Rh)C(0)NRg41Rg42, -N(Rh)C(0)NRh'NRg41Rg42, -N(Rh)N(Rh')C(0)NRg41Rg42, -N(Rh)C(S)NRg41Rg42, -[N(Rh)C(0)][N(Rh')C(0)]Rg41, -N(Rh)[C(0)]2Rg41, -N{[C(0)]2Rg41}{[C(0)]2Rg42}, -N(Rh)[C(0)]2ORg41, -N(Rh)[C(0)]2NRg41Rg42, -N{[C(0)]2ORg41}{[C(0)]2ORg41}, -N{[C(0)]2N-Rg41Rg42}{[C(0)]2NRg41Rg42}, -[N(Rh)C(0)][N(Rh')C(0)]ORg41, -N(Rh)C(NRh')ORg41, -N(Rh)C(NOH)Rg41, -N(Rh)C(NRh')SRg41, -N(Rh)C(NRh')NRg41Rg42; 및 -N=C(Rh)NRg41Rg42 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rg4, Rg41, Rg42 및 Rg43는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rg41 및/또는 Rg42 및/또는 Rg43는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 Rg41, Rg42 및/또는 Rg43는 독립적으로 하나 이상의 같거나 다른 Rh "으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh, Rh' 및 Rh "은 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬에서 선택되고, 여기에서 Rh 및 Rh'은 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고,
    각각의 R5는 Ra5 및/또는 Rb5 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    각각의 Ra5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra5는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb5 및/또는 Rc51으로 치환되며;
    각각의 Rb5는 적합한 그룹을 나타내고, =0, -ORc5, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRc5, =NRc5, =NORc5, =NNRc5Rc55, =NN(Rg5)C(0)NRc5Rc55, -NRc5Rc55, -ONRc5Rc55, -N(ORc5)Rc55, -N(Rg5)NRc5Rc55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rc5, -S(0)ORc5, -S(0)2Rc5, -S(0)2ORc5, -S(0)NRc5Rc55, -S(0)2NRc5Rc55, -OS(0)Rc5, -OS(0)2Rc5, -OS(0)2ORc5, -OS(0)NRc5Rc55, -OS(0)2NRc5Rc55, -C(0)Rc5, -C(0)ORc5, -C(0)SRc5, -C(0)NRc5Rc55, -C(0)N(Rg5)NRc5Rc55, -C(0)N(Rg5)ORc5, -C(NRg5)NRc5Rc55, -C(NOH)Rc5, -C(NOH)NRc5Rc55, -OC(0)Rc5, -OC(0)ORc5, -OC(0)SRc5, -OC(0)NRc5Rc55, -OC(NRg5)NRc5Rc55, -SC(0)Rc5, -SC(0)ORc5, -SC(0)NRc5Rc55, -SC(NRg5)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)Rc5, -N[C(0)Rc5]2, -N(ORg5)C(0)Rc5, -N(Rg5)C(NRg5)Rc5, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)Rc5, -N[C(0)Rc5]NRc55Rc555, -N(Rg5)C(S)Rc5, -N(Rg5)S(0)Rc5, -N(Rg5)S(0)ORc5, -N(Rg5)S(0)2Rc5, -N[S(0)2Rc5]2, -N(Rg5)S(0)2ORc5, -N(Rg5)S(0)2NRc5Rc55, -N(Rg5)[S(0)2]2Rc5, -N(Rg5)C(0)ORc5, -N(Rg5)C(0)SRc5, -N(Rg5)C(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)NRg55NRc5Rc55, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(S)NRc5Rc55, -[N(Rg5)C(0)]2Rc5, -N(Rg5)[C(0)]2Rc5, -N{[C(0)]2Rc5}2, -N(Rg5)[C(0)]2ORc5, -N(Rg5)[C(0)]2NRc5Rc55, -N{[C(0)]2ORc5}2, -N{[C(0)]2NRc5Rc55}2, -[N(Rg5)C(0)]2ORc5, -N(Rg5)C(NRg55)ORc5, -N(Rg5)C(NOH)Rc5, -N(Rg5)C(NRg55)SRc5, -N(Rg5)C(NRg55)NRc5Rc55 및 -N=C(Rg5)NRc5Rc55 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, 여기에서 Rc5 및/또는 Rc55 및/또는 Rc555는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고;
    각각의 Rc51, Rc5, Rc55, 및 Rc555는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 각각의 Rc51, Rc5, Rc55, 및/또는 Rc555는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd5 및/또는 Re51으로 독립적으로 치환되며;
    각각의 Rd5는 적합한 그룹을 나타내고, =0, -ORe5, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRe5, =NRe5, =NORe5, =NNRe5Re55, =NN(Rg5)C(0)NRe5Re55, -NRe5Re55, -ONRe5Re55, -N(Rg5)NRe5Re55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Re5, -S(0)ORe5, -S(0)2Re5, -S(0)2ORe5, -S(0)NRe5Re55, -S(0)2NRe5Re55, -OS(0)Re5, -OS(0)2Re5, -OS(0)2ORe5, -OS(0)NRe5Re55, -OS(0)2NRe5Re55, -C(0)Re5, -C(0)ORe5, -C(0)SRe5, -C(0)NRe5Re55, -C(0)N(Rg5)NRe5Re55, -C(0)N(Rg5)ORe5, -C(NRg5)NRe5Re55, -C(NOH)Re5, -C(NOH)NRe5Re55, -OC(0)Re5, -OC(0)ORe5, -OC(0)SRe5, -OC(0)NRe5Re55, -OC(NRg5)NRe5Re55, -SC(0)Re5, -SC(0)ORe5, -SC(0)NRe5Re55, -SC(NRg5)NRe5Re55, -N(Rg5)C(0)Re5, -N[C(0)Re5]2, -N(ORg5)C(0)Re5, -N(Rg5)C(NRg55)Re5, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)Re5, -N[C(0)Re5]NRe55Re555, -N(Rg5)C(S)Re5, -N(Rg5)S(0)Re5, -N(Rg5)S(0)ORe5, -N(Rg5)S(0)2Re5, -N[S(0)2Re5]2, -N(Rg5)S(0)2ORe5, -N(Rg5)S(0)2NRe5Re55, -N(Rg5)[S(0)2]2Re5, -N(Rg5)C(0)ORe5, -N(Rg5)C(0)SRe5, -N(Rg5)C(0)NRe5Re55, -N(Rg5)C(0)NRg55NRe5Re55, -N(Rg5)N(Rg55)C(0)NRe5Re55, -N(Rg5)C(S)NRe5Re55, -[N(Rg5)C(0)]2Re5, -N(Rg5)[C(0)]2Re5, -N{[C(0)]2Re5}2, -N(Rg5)[C(0)]2ORe5, -N(Rg5)[C(0)]2NRe5Re55, -N{[C(0)]2ORe5}2, -N{[C(0)]2NRe5Re55}2, -[N(Rg5)C(0)]2ORe5, -N(Rg5)C(NRg55)ORe5, -N(Rg5)C(NOH)Re5, -N(Rg5)C(NRg55)SRe5, -N(Rg5)C(NRg55)NRe5Re55 및 -N=C(Rg5)NRe5Re55 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고, 여기에서 Re5 및/또는 Re55 및/또는 Re555는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고;
    각각의 Re51, Re5, Re55, 및 Re555는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 각각의 Re51, Re5, Re55, 및/또는 Re555는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rf5 및/또는 Rg51으로 독립적으로 치환되며;
    각각의 Rf5는 적합한 그룹을 나타내고, 각각의 경우에서 =0, -ORg52, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, -OCHF2, =S, -SRg52, =NRg52, =NORg52, =NNRg52Rg53, =NN(Rh5)C(0)NRg52Rg53, -NRg52Rg53, -ONRg52Rg53, -N(Rh5)NRg52Rg53, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)Rg52, -S(0)ORg52, -S(0)2Rg52, -S(0)2ORg52, -S(0)NRg52Rg53, -S(0)2NRg52Rg53, -OS(0)Rg52, -OS(0)2Rg52, -OS(0)2ORg52, -OS(0)NRg52Rg53, -OS(0)2NRg52Rg53, -C(0)Rg52, -C(0)ORg52, -C(0)SRg52, -C(0)NRg52Rg53, -C(0)N(Rh5)NRg52Rg53, -C(0)N(Rh5)ORg52, -C(NRh5)NRg52Rg53, -C(NOH)Rg52, -C(NOH)NRRg52Rg53, -OC(0)Rg52, -OC(0)ORg52, -OC(0)SRg52, -OC(0)NRg52Rg53, -OC(NRh5)NRg52Rg53, -SC(0)Rg52, -SC(0)ORg52, -SC(0)NRg52Rg53, -SC(NRh5)NRg52Rg53, -N(Rh5)C(0)Rg52, -N[C(0)Rg52]2, -N(ORh5)C(0)Rg52, -N(Rh5)C(NRh55)Rg52, -N(Rh5)N(Rh55)C(0)Rg52, -N[C(0)Rg52]NRg53Rg54, -N(Rh5)C(S)Rg52, -N(Rh5)S(0)Rg52, -N(Rh5)S(0)ORg52, -N(Rh5)S(0)2Rg52, -N[S(0)2Rg52]2, -N(Rh5)S(0)2ORg52, -N(Rh5)S(0)2NRg52Rg53, -N(Rh5)[S(0)2]2Rg52, -N(Rh5)C(0)ORg52, -N(Rh5)C(0)SRg52, -N(Rh5)C(0)NRg52Rg53, -N(Rh5)C(0)NRh55NRg52Rg53, -N(Rh5)N(Rh55)C(0)NRg52Rg53, -N(Rh5)C(S)NRg52Rg53, -[N(Rh5)C(0)]2Rg52, -N(Rh5)[C(0)]2Rg52, -N{[C(0)]2Rg52}2, -N(Rh5)[C(0)]2ORg52, -N(Rh5)[C(0)]2NRg52Rg53, -N{[C(0)]2ORg52}2, -N{[C(0)]2NRg52Rg53}2, -[N(Rh5)C(0)]2ORg52, -N(Rh5)C(NRh55)ORg52, -N(Rh5)C(NOH)Rg52, -N(Rh5)C(NRh55)SRg52, -N(Rh5)C(NRh55)NRg52Rg53; 및 -N=C(Rh5)NRg52Rg53 중에서 서로에 대해 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rg5, Rg51, Rg52, Rg53, Rg54, 및 Rg55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 각각의 Rg5, Rg51, Rg52, Rg53, Rg54, 및 Rg55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rh51으로 독립적으로 치환되며;
    각각의 Rh51, Rh5, Rh55, 및 Rh555는 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택되고;
    각각의 Rv 및 Rv'은 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 6할로알킬 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 3-8원 헤테로알킬, C3 - 8사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, -ORv, -NRvRv', -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC 및 -N02 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Rv 및 Rv'가 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 2-6원 헤테로알킬, C1 - 4할로알킬 중에서 선택된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -C1 - 4알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 -CH3 또는 -C2H5를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 하나 이상의 같거나 다른 R5로 임의로 치환된 3-13원 헤테로사이클로알킬을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 3-13원 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 하나 이상의 같거나 다른 R5로 임의로 치환되고, 질소 원자에 의해 화학식 (1)의 피리미딘 고리에 결합된 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 피롤리딘, 호모피페라진, 호모모폴린, 티오모폴린, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.5]운데칸, 1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 2-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸, 8-아자-스피로[4.5]데칸, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 3-아자-스피로[5.6]도데칸, 3,9-디아자-스피로[5.6]도데칸, 9-옥사-3-아자-스피로[5.6]도데칸 또는 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸을 나타내고, 여기에서 R1은 하나 이상의 같거나 다른 R5로 임의로 치환되고, R1은 질소 원자에 의해 화학식 (1)의 피리미딘 고리에 결합된 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 서로에 대해 독립적으로 Ra5 및/또는 Rb5 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Ra5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 4알킬, 2-6원 헤테로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 5-12원 헤테로아릴, 6-18원 헤테로아릴알킬, 3-14원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra5는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb5 및/또는 Rc51로 치환되며; 각각의 Rb5는 적합한 그룹이고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -ORc5, -OCF3, -OCHF2, =S, -NRc5Rc55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -S(0)Rc5, -S(0)2Rc5, -S(0)2NRc5Rc55, -C(0)Rc5, -C(0)NRc5Rc55, -C(0)N(Rg5)ORc5, -OC(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)Rc5, -N(Rg5)S(0)2Rc5, -N(Rg5)C(0)ORc5, -N(Rg5)C(0)NRc5Rc55 중에서 선택되고, 여기에서 Rc5 및 Rc55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고; 각각의 Rc51, Rc5 및 Rc55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 3알킬, 2-4원 헤테로알킬, C1 - 2할로알킬, C3 - 7사이클로알킬, C6 -10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 6-12원 헤테로아릴알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc51, Rc5 및/또는 Rc55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd5 및/또는 Re51로 독립적으로 치환되며; 각각의 Rd5는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OiPr, -OnPr, -OnBu, -OiBu, -OsecBu, -OtBu, -OCF3, -OCHF2, -NRe5Re55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택되고, 여기에서 Re5 및 Re55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있고;
    각각의 Re51, Re5 및 Re55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Re51, Re5 및/또는 Re55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rf5 및/또는 Rg51로 독립적으로 치환되며;
    각각의 Rf5는 적합한 그룹을 나타내고, 각각의 경우에서 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CHF2, -CN 중에서 선택되고,
    각각의 Rg51은 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, C1 - 4알킬, 2-6원 헤테로알킬, C3 - 8사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rg51은 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rh51로 치환되며;
    각각의 Rh51은 서로에 대해 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, 2-4원 헤테로알킬, C3 -8사이클로알킬, C6 - 10아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택된 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 3,9-디아자-스피로[5.6]도데칸을 나타내고, 여기에서 R1은 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R5로 치환되고 질소 원자에 의해 화학식 (1)의 피리미딘 고리에 결합하며, 각각의 R5는 서로에 대해 독립적으로 Ra5 및/또는 Rb5 중에서 선택된 그룹을 나타내며;
    각각의 Ra5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra5는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb5 및/또는 Rc51로 치환되며;
    각각의 Rb5는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, =S, -NRc5Rc55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -S(0)2Rc5, -S(0)2NRc5Rc55, -C(0)Rc5, -C(0)NRc5Rc55, -N(Rg5)C(0)Rc5, -N(Rg5)S(0)2Rc5, -N(Rg5)C(0)ORc5, -N(Rg5)C(0)NRc5Rc55 중에서 선택되고, 여기에서 Rc5와 Rc55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며;
    각각의 Rc51, Rc5 및 Rc55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐 및 5-6원 헤테로아릴 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc51, Rc5 및 Rc55는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd5 및/또는 Re51로 독립적으로 치환되며;
    각각의 Rd5는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -NRe5Re55, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택되며, 여기에서 Re5 및 Re55는 함께 공유된 C-, N-, O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며;
    각각의 Re51, Re5 및 Re55는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
    각각의 Rg5는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된 그룹을 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R4로 치환된, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴을 나타내고; 각각의 R4는 Ra 및/또는 Rb 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Ra는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일 및 사이클로프로필 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Ra는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rb 및/또는 Rc4로 치환되며;
    각각의 Rb는 적합한 그룹이고, 서로에 대해 독립적으로 -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -NRc41Rc42, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, -NC 중에서 선택되며;
    각각의 Rc4, Rc41 및 Rc42는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노에틸, 아미노프로필, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 페닐 및 피리딜 중에서 선택된, 하나 이상의 같거나 다른 Rd로 치환된 그룹을 나타내고, 여기에서 Rc4, Rc41 및 Rc42는 임의로 하나 이상의 같거나 다른 Rd로 독립적으로 치환되고, Rc41과 Rc42는 함께 공유된 C-, N- O- 또는 S-원자에 의해 3-8원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있으며;
    각각의 Rd는 적합한 그룹을 나타내고 서로에 대해 독립적으로 -OH, -OCH3, -OC2H5, -OiPr, -OnPr, -OCF3, -OCHF2, -NRe41Re42, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택되고,
    각각의 Re41 및 Re42는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, tert-부틸, sec-부틸, 부틸, iso-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노에틸, 아미노프로필, 하이드록시에틸, 메톡시에틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 여기에서 Re41과 Re42는 함께 공유된 C-, N- O- 또는 S-원자에 의해 5-6원 헤테로사이클알킬 잔기를 형성할 수 있는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 임의로 하나 이상의 같거나 다른 R4로 치환된, C6 - 10아릴 및 5-12원 헤테로아릴을 나타내고; 각각의 R4는 Ra 및 Rb 중에서 선택된 그룹을 나타내고; 각각의 Ra는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 프로프-1-일 및 사이클로프로필 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    각각의 Rb는 적합한 그룹을 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -NH2, NHCH3, NHC2H5, 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN 중에서 선택된 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 하나 이상의 같거나 다른 R4로 임의로 치환된, 5-12원 헤테로아릴을 나타내는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 하나 이상의 같거나 다른 R4로 임의로 치환된 피리딜을 나타내는 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 하나 이상의 같거나 다른 R4로 임의로 치환된 페닐 및 피리딜을 나타내고, 각각의 R4가 메틸, 에틸, -NH2, NHCH3, NHC2H5 중에서 선택된 그룹을 나타내는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 하나의 항에 있어서, 다음에서 선택된 화합물:
    Figure pct00104


    Figure pct00105


    Figure pct00106




    Figure pct00107


    Figure pct00108
  16. 의약으로서의 제1항 내지 제15항중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 약리학적으로 유효한 그의 염.
  17. 항증식 활성을 가지는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 약리학적으로 유효한 그의 염.
  18. 활성 물질로서 하나 이상의 제1항 내지 제15항중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 유효한 그의 염을, 임의로 일반적인 첨가제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제.
  19. 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제15항중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  20. 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제15항중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물의 용도.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 화학식 (1)의 화합물과는 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식억제(cytostatic) 활성 물질 또는 세포독성(cytotoxic) 활성 물질을, 임의로 그의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함하는 약학 제제.

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