CN102781931A - 5-炔基-嘧啶及其作为激酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)化合物，其中R1至R3如权利要求1中所定义，其适用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病，还涉及其用于制备具有上述性质的药物中的用途。

Description

5-炔基-嘧啶及其作为激酶抑制剂的用途
本发明涉及新的通式(1)的5-炔基-嘧啶化合物，其异构体，
Figure BDA00002069056200011
其中基团R1至R3具有权利要求及说明书中所给定的含义；制备该炔基-嘧啶的方法及其作为药物的用途。
发明背景
已经证明许多蛋白激酶为多种适应症例如癌症及炎性疾病及自身免疫性疾病中治疗性干扰的适宜标靶分子。在迄今为止已鉴别参与癌症发展的基因中，由于其中较高百分比的基因编码激酶，故此类酶尤其是癌症治疗中有吸引力的标靶分子。
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂类激酶的亚家族，其催化磷酸基转移至磷酸肌醇的肌醇环的3′-位。
许多人类癌症中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路受到活化。此可经引起激酶活化的PI3K的突变发生，或经磷酸酶及张力蛋白(tensin)同系物(PTEN)抑制因子的失活间接发生。在两种情况下均诱导促进体外及体内细胞转型的信号级联的活化。在级联内，酶的PI3K家族及激酶mTOR起关键作用。PI3K家族包含15种脂质激酶，其具有不同底物特异性、表达模式及调节方式。其在众多细胞过程中起重要作用，如细胞生长及分化过程、对细胞骨架改变的控制及对胞内运输过程的调节。根据PI3-激酶对某些磷酸肌醇底物的体外特异性，可将其分成不同种类。雷帕霉素(Rapamycin)的哺乳动物靶点(mTOR)为与PI3-激酶家族的脂质激酶有关的丝氨酸/苏氨酸激酶。其以两种复合物存在，即mTORC1及mTORC2，其以不同方式被调节，具有不同的底物特异性，且对雷帕霉素的敏感性不同。mTOR在控制关键细胞生长及存活通路中的重要作用引起对发现结合于ATP位点且因此靶向mTORC2及mTORC1两者的mTOR抑制剂的兴趣。因此，抑制PI3K通路，尤其经PI3Kα及mTOR介导的PI3K通路，成为癌症治疗中具有吸引力的目标。其在众多细胞过程中起重要作用，如细胞生长及分化过程、对细胞骨架改变的控制及对胞内运输过程的调节。根据PI3-激酶对某些磷酸肌醇底物的体外特异性，可将其分成不同种类。
5-炔基-嘧啶被描述为如在WO2006044823中的蛋白激酶抑制化合物。
发明详述
现已意外地发现通式(1)化合物可用作激酶抑制剂，其中基团R1至R3具有下文给定的含义。具体地，本发明化合物有用于作为PI3Kα及mTOR的抑制剂。因此，本发明的化合物可用于(例如)治疗与激酶活性相关且特征为过度或异常细胞增殖的疾病，例如癌症。
本发明涉及通式(1)化合物，
Figure BDA00002069056200021
其中
R3表示选自C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基及5-12元杂芳基的基团，其任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；且
R1表示选自C3-8环烷基、3-13元杂环烷基及2-6元杂烷基的基团，其任选地被一个或多个相同或不同的R5取代，且
R2表示选自氢、C1-4烷基、3-8元杂烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-ORv、-NRvRv′、-SRv、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及-NO2的基团，且
各R4表示选自Ra及Rb的基团；且
各Ra独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Ra任选地被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc4取代；
各Rb表示合适的基团且彼此独立地选自-ORc41、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-SRc41、-NRc41Rc42、-ONRc41Rc42、-N(ORc41)Rc42、-N(Rg)NRc41Rc42、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3，且
各R4、Rc41及Rc42彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Rc41及Rc42独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re4取代，且其中Rc41及Rc42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且
各Rd表示合适的基团且彼此独立地选自-ORe41、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-SRe41、-NRe41Re42、-ONRe41Re42、-N(Rg)NRe41Re42、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3且
各Re4、Re41及Re42彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Re41及Re42任选独立地被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg4取代，且其中Re41和/或Re42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且
各Rf表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-ORg41、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRg41、＝NRg41、＝NORg41、＝NNRg41Rg42、＝NN(Rh)C(O)NRg41Rg42、-NRg41Rg42、-ONRg41Rg42、-N(Rh)NRg41Rg42、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rg41、-S(O)ORg41、-S(O)2Rg41、-S(O)2ORg41、-S(O)NRg41Rg42、-S(O)2NRg41Rg42、-OS(O)Rg41、-OS(O)2Rg41、-OS(O)2ORg41、-OS(O)NRg41Rg42、-OS(O)2NRg41Rg42、-C(O)Rg41、-C(O)ORg41、-C(O)SRg41、-C(O)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)ORg41、-C(NRh)NRg41Rg42、-C(NOH)Rg41、-C(NOH)NRg41Rg42、-OC(O)Rg41、-OC(O)ORg41、-OC(O)SRg41、-OC(O)NRg41Rg42、-OC(NRh)NRg41Rg42、-SC(O)Rg41、-SC(O)ORg41、-SC(O)NRg41Rg42、-SC(NRh)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg41]2、-N(ORh)C(O)Rg41、-N(Rh)C(NRh′)Rg41、-N(Rh)N(Rh′)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg43]NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)Rg41、-N(Rh)S(O)Rg41、-N(Rh)S(O)ORg41、-N(Rh)S(O)2Rg41、-N[S(O)2Rg41][S(O)2Rg42]、-N(Rh)S(O)2ORg41、-N(Rh)S(O)2NRg41Rg42、-N(Rh)[S(O)2]2Rg41、-N(Rh)C(O)ORg41、-N(Rh)C(O)SRg41、-N(Rh)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)NRh′NRg41Rg42、-N(Rh)N(Rh′)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)NRg41Rg42、-[N(Rh)C(O)][N(Rh′)C(O)]Rg41、-N(Rh)[C(O)]2Rg41、-N{[C(O)]2Rg41}{[C(O)]2Rg42}、-N(Rh)[C(O)]2ORg41、-N(Rh)[C(O)]2NRg41Rg42、-N{[C(O)]2ORg41}{[C(O)]2ORg41}、-N{[C(O)]2NRg41Rg42}{[C(O)]2NRg41Rg42}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh′)C(O)]ORg41、-N(Rh)C(NRh′)ORg41、-N(Rh)C(NOH)Rg41、-N(Rh)C(NRh′)SRg41、-N(Rh)C(NRh′)NRg41Rg42；和-N＝C(Rh)NRg41Rg42；且
各Rg4、Rg41、Rg42及Rg43彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Rg41和/或Rg42和/或Rg43可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，其中各Rg41、Rg42及Rg43任选独立地被一个或多个相同或不同的Rh″取代，且
各Rh、Rh′及Rh″彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基，其中Rh及Rh′可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且
各R5表示选自Ra5和/或Rb5的基团，
各Ra5彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Ra5任选地被一个或多个相同或不同的Rb5和/或Rc51取代，且
各Rb5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-ORc5、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRc5、＝NRc5、＝NORc5、＝NNRc5Rc55、＝NN(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-NRc5Rc55、-ONRc5Rc55、-N(ORc5)Rc55、-N(Rg5)NRc5Rc55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc5、-S(O)ORc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2ORc5、-S(O)NRc5Rc55、-S(O)2NRc5Rc55、-OS(O)Rc5、-OS(O)2Rc5、-OS(O)2ORc5、-OS(O)NRc5Rc55、-OS(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)ORc5、-C(O)SRc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-C(NRg5)NRc5Rc55、-C(NOH)Rc5、-C(NOH)NRc5Rc55、-OC(O)Rc5、-OC(O)ORc5、-OC(O)SRc5、-OC(O)NRc5Rc55、-OC(NRg5)NRc5Rc55、-SC(O)Rc5、-SC(O)ORc5、-SC(O)NRc5Rc55、-SC(NRg5)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]2、-N(ORg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)C(NRg5)Rc5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]NRc55Rc555、-N(Rg5)C(S)Rc5、-N(Rg5)S(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)ORc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N[S(O)2Rc5]2、-N(Rg5)S(O)2ORc5、-N(Rg5)S(O)2NRc5Rc55、-N(Rg5)[S(O)2]2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)SRc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRc5Rc55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(S)NRc5Rc55、-[N(Rg5)C(O)]2Rc5、-N(Rg5)[C(O)]2Rc5、-N{[C(O)]2Rc5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORc5、-N(Rg5)[C(O)]2NRc5Rc55、-N{[C(O)]2ORc5}2、-N{[C(O)]2NRc5Rc55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORc5、-N(Rg5)C(NRg55)ORc5、-N(Rg5)C(NOH)Rc5、-N(Rg5)C(NRg55)SRc5、-N(Rg5)C(NRg55)NRc5Rc55和-N＝C(Rg5)NRc5Rc55，其中Rc5和/或Rc55和/或Rc555可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rc51、Rc5、Rc55及Rc555彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各Rc51、Rc5、Rc55和/或Rc555任选独立地被或多个相同或不同的Rd5和/或Re51取代，且
各Rd5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-ORe5、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRe5、＝NRe5、＝NORe5、＝NNRe5Re55、＝NN(Rg5)C(O)NRe5Re55、-NRe5Re55、-ONRe5Re55、-N(Rg5)NRe5Re55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re5、-S(O)ORe5、-S(O)2Re5、-S(O)2ORe5、-S(O)NRe5Re55、-S(O)2NRe5Re55、-OS(O)Re5、-OS(O)2Re5、-OS(O)2ORe5、-OS(O)NRe5Re55、-OS(O)2NRe5Re55、-C(O)Re5、-C(O)ORe5、-C(O)SRe5、-C(O)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)ORe5、-C(NRg5)NRe5Re55、-C(NOH)Re5、-C(NOH)NRe5Re55、-OC(O)Re5、-OC(O)ORe5、-OC(O)SRe5、-OC(O)NRe5Re55、-OC(NRg5)NRe5Re55、-SC(O)Re5、-SC(O)ORe5、-SC(O)NRe5Re55、-SC(NRg5)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]2、-N(ORg5)C(O)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)Re5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]NRe55Re555、-N(Rg5)C(S)Re5、-N(Rg5)S(O)Re5、-N(Rg5)S(O)ORe5、-N(Rg5)S(O)2Re5、-N[S(O)2Re5]2、-N(Rg5)S(O)2ORe5、-N(Rg5)S(O)2NRe5Re55、-N(Rg5)[S(O)2]2Re5、-N(Rg5)C(O)ORe5、-N(Rg5)C(O)SRe5、-N(Rg5)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRe5Re55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(S)NRe5Re55、-[N(Rg5)C(O)]2Re5、-N(Rg5)[C(O)]2Re5、-N{[C(O)]2Re5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORe5、-N(Rg5)[C(O)]2NRe5Re55、-N{[C(O)]2ORe5}2、-N{[C(O)]2NRe5Re55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORe5、-N(Rg5)C(NRg55)ORe5、-N(Rg5)C(NOH)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)SRe5、-N(Rg5)C(NRg55)NRe5Re55和-N＝C(Rg5)NRe5Re55，其中Re5和/或Re55和/或Re555可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Re51、Re5、Re55及Re555彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各Re51、Re5、Re55和/或Re555任选独立地被一个或多个相同或不同的Rf5和/或Rg51取代；且
各Rf5表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-ORg52、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRg52、＝NRg52、＝NORg52、＝NNRg52Rg53、＝NN(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-NRg52Rg53、-ONRg52Rg53、-N(Rh5)NRg52Rg53、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rg52、-S(O)ORg52、-S(O)2Rg52、-S(O)2ORg52、-S(O)NRg52Rg53、-S(O)2NRg52Rg53、-OS(O)Rg52、-O S(O)2Rg52、-O S(O)2ORg52、-O S(O)NRg52Rg53、-OS(O)2NRg52Rg53、-C(O)Rg52、-C(O)ORg52、-C(O)SRg52、-C(O)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)ORg52、-C(NRh5)NRg52Rg53、-C(NOH)Rg52、-C(NOH)NRg52Rg53、-OC(O)Rg52、-OC(O)ORg52、-OC(O)SRg52、-OC(O)NRg52Rg53、-OC(NRh5)NRg52Rg53、-SC(O)Rg52、-SC(O)ORg52、-SC(O)NRg52Rg53、-SC(NRh5)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]2、-N(ORh5)C(O)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)Rg52、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]NRg53Rg54、-N(Rh5)C(S)Rg52、-N(Rh5)S(O)Rg52、-N(Rh5)S(O)ORg52、-N(Rh5)S(O)2Rg52、-N[S(O)2Rg52]2、-N(Rh5)S(O)2ORg52、-N(Rh5)S(O)2NRg52Rg53、-N(Rh5)[S(O)2]2Rg52、-N(Rh5)C(O)ORg52、-N(Rh5)C(O)SRg52、-N(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)NRh55NRg52Rg53、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(S)NRg52Rg53、-[N(Rh5)C(O)]2Rg52、-N(Rh5)[C(O)]2Rg52、-N{[C(O)]2Rg52}2、-N(Rh5)[C(O)]2ORg52、-N(Rh5)[C(O)]2NRg52Rg53、-N{[C(O)]2ORg52}2、-N{[C(O)]2NRg52Rg53}2、-[N(Rh5)C(O)]2ORg52、-N(Rh5)C(NRh55)ORg52、-N(Rh5)C(NOH)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)SRg52、-N(Rh5)C(NRh55)NRg52Rg53；和-N＝C(Rh5)NRg52Rg53；且
各Rg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及Rg55彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各Rg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54及Rg55任选独立地被一个或多个相同或不同的Rh51取代；且
各Rh51、Rh5、Rh55及Rh555彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基；且
各Rv及Rv′彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基，
任选呈其前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药和混合物形式，且任选呈其药理学上可接受的盐形式。
在优选实施方式中，R2表示选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、3-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-ORv、-NRvRv′、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC及-NO2的基团；且
各Rv及Rv′彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基。
在另一优选实施方式中，R2表示-C1-4烷基。
在另一优选实施方式中，R2表示-CH3或-C2H5。
在另一优选实施方式中，R1表示任选地被一个或多个相同或不同的R5取代的3-13元杂环烷基。
在另一优选实施方式中，R1表示环中包含至少一个氮原子的3-13元杂环烷基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R5取代且其中R1经氮原子连接至式(1)中的嘧啶环。
在另一优选实施方式中，R1表示哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、高哌嗪、高吗啉、硫吗啉、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、3-氮杂-螺[5.5]十一烷、1,5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、2-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、8-氮杂-螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、3-氮杂-螺[5.6]十二烷、3,9-二氮杂-螺[5.6]十二烷、9-氧杂-3-氮杂-螺[5.6]十二烷或1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R5取代且其中R1经氮原子连接至式(1)中的嘧啶环。
在另一优选实施方式中，R5彼此独立地表示选自Ra5和/或Rb5的基团；且
各Ra5彼此独立地表示氢或选自C1-4烷基、2-6元杂烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Ra5任选地被一个或多个相同或不同的Rb5和/或Rc51取代；且
各Rb5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-ORc5、-OCF3、-OCHF2、＝S、-NRc5Rc55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)Rc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-OC(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55，其中Rc5及Rc55可经由共用C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rc51、Rc5及Rc55彼此独立地表示氢或选自C1-3烷基、2-4元杂烷基、C1-2卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、6-12元杂芳基烷基、3-10元杂环烷基及4-10元杂环烷基烷基的基团，其中Rc51、Rc5和/或Rc55独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd5和/或Re51取代，且
各Rd5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OnBu、-OiBu、-OsecBu、-OtBu、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN，其中Re5及Re55可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Re51、Re5及Re55彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基及四氢吡喃基的基团，其中Re51、Re5和/或Re55独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rf5和/或Rg51取代；且
各Rf5表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、卤素、-CF3、-CHF2、-CHF2、-CN，且
各Rg51彼此独立地表示氢或选自C1-4烷基、2-6元杂烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基及5-12元杂芳基的基团，其中Rg51任选地被一个或多个相同或不同的Rh51取代；且
各Rh51彼此独立地选自氢、C1-4烷基、2-4元杂烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-8元杂芳基、3-10元杂环烷基及4-14元杂环烷基烷基。
在另一优选实施方式中，R1表示哌啶、哌嗪、吗啉、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂-螺[5.6]十二烷，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R5取代且其中R1经氮原子连接至式(1)中的嘧啶环且各R5彼此独立地表示选自Ra5和/或Rb5的基团；且
各Ra5彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基及四氢吡喃基的基团，其中Ra5任选地被一个或多个相同或不同的Rb5和/或Rc51取代；且
各Rb5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、＝S、-NRc5Rc55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55，其中Rc5及Rc55可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rc51、Rc5及Rc55彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基、四氢吡喃基及5-6元杂芳基的基团，其中Rc51、Rc5及Rc55独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd5和/或Re51取代；且
各Rd5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN，其中Re5及Re55可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Re51、Re5及Re55彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基、四氢吡喃基的基团；且
各Rg5彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基、四氢吡喃基的基团。
在另一优选实施方式中，R3表示C6-10芳基及5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；且各R4表示选自Ra和/或Rb的基团；且各Ra彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基及环丙基的基团，其中Ra任选地被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc4取代；且
各Rb表示合适的基团且彼此独立地选自-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRc41Rc42、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC，且
各Rc4、Rc41及Rc42彼此独立地表示氢或任选地被一个或多个相同或不同的Rd取代的选自甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基乙基、氨基丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、苯基及吡啶基的基团，其中Rc4、Rc41和/或Rc42独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd取代，且其中Rc41及Rc42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rd表示合适的基团且彼此独立地选自-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPR、-OnPR、-OCF3、-OCHF2、-NRe41Re42、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN，且
各Re41及Re42彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基乙基、氨基丙基、羟基乙基、甲氧基乙基的基团，其中Re41及Re42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成5-6元杂环烷基基团。
在另一优选实施方式中，R3表示C6-10芳基及5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；且各R4表示选自Ra及Rb的基团；且
各Ra彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、环丙基的基团，且
各Rb表示合适的基团且彼此独立地选自-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NH2、NHCH3、NHC2H5、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN。
在另一优选实施方式中，R3表示任选地被一个或多个相同或不同的R4取代的苯基及吡啶基；且各R4表示选自甲基、乙基、-NH2、NHCH3、NHC2H5的基团。
在更优选实施方式中，R3表示任选地被一个或多个相同或不同的R4取代的吡啶基。
在另一优选实施方式中，R3表示被一个或多个相同或不同的R4取代的吡啶基，各R4优选表示选自甲基、乙基、-NH2、NHCH3、NHC2H5的基团。
本发明还涉及本发明化合物或其药理学上有效盐的用途，其用作药物。
本发明还涉及本发明化合物或其药理学上有效盐的用途，其用于制备具有抗增殖活性的药物。
本发明还涉及药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种本发明的通式(1)化合物或其药理学上有效盐，任选地与常规赋形剂和/或载体组合。
本发明还涉及式(1)化合物，其适用于治疗和/或预防癌症、感染、炎性疾病和自身免疫性疾病。
本发明还涉及本发明的通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及药物制剂，其包含本发明的通式(1)化合物及至少一种与式(1)不同的其它细胞抑制或细胞毒性活性物质，其任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和混合物形式，以及任选呈其药理学上可接受的盐形式。
定义
如本文中所使用，除非另有说明，否则采用以下定义。
烷基取代基在各情况下是指饱和、不饱和、直链或支链脂族烃基(烷基)，且其包括饱和烷基与不饱和烯基和炔基。烯基取代基在各情况下为具有至少一个双键的直链或支链的不饱和烷基。炔基取代基在各情况下为具有至少一个叁键的直链或支链的不饱和烷基。
术语杂烷基广义上指衍生自上文定义的烷基的基团，其通过基团-OH、-SH或-NH2彼此独立地取代烃链中一个或多个-CH3基团，用基团-O-、-S-或-NH-彼此独立地取代一个或多个-CH2-基团，
用基团
Figure BDA00002069056200121
取代一个或多个
Figure BDA00002069056200122
基团，
用基团＝N-取代一个或多个＝CH-基团，用基团＝NH取代一个或多个＝CH2基团或用≡N取代一个或多个≡CH基团而得到，同时一个杂烷基中总共仅可存在最多三个杂原子，在两个氧原子之间及两个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间必须至少存在一个碳原子，且该基团整体上必须具有化学稳定性。
由烷基间接定义/衍生而得到的杂烷基，是由具有杂原子的饱和烃链、杂烯基和杂炔基的子基团(sub-group)组成，同时可进一步细分为直链(非支链)及支链。若假设杂烷基经取代，则该取代可彼此独立地在各情况下在所有带有氢的氧、硫、氮和/或碳原子上进行单取代或多取代。杂烷基自身可作为取代基同时经碳原子和杂原子键连至分子。
列出以下代表化合物作为实例：二甲基氨基甲基；二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基)；二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基，3-二甲基氨基丙基)；二乙氨基甲基；二乙氨基乙基(1-二乙氨基乙基、2-二乙氨基乙基)；二乙氨基丙基(1-二乙氨基丙基、2-二乙氨基-丙基、3-二乙氨基丙基)；二异丙氨基乙基(1-二异丙氨基乙基、2-二异丙氨基乙基)；双-2-甲氧基乙氨基；[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基：3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羟甲基；2-羟基-乙基；3-羟基丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲基；2-甲氧基乙基等。
卤代烷基是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基。卤代烷基包括饱和烷基与不饱和烯基和炔基，如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3和-CHFCH2CF3。
卤素是指氟、氯、溴和/或碘原子。
C1-3卤代烷氧基是指C1-3卤代烷基-O-。
环烷基是指单环、双环或螺环，且该环状体系可为饱和环或不饱和非芳香环，其还可任选含有双键，如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基和降冰片烯基。
环烷基烷基包括键连至碳原子(通常键连至末端C原子)的氢原子被环烷基取代的非环状烷基。
芳基是指具有6-10个碳原子的单环或双环芳香环，如苯基和萘基。
芳基烷基包括键连至碳原子(通常键连至末端C原子)的氢原子被芳基取代的非环状烷基。
杂芳基是指单环或多环芳香环，其含有一个或多个相同或不同的杂原子(如氮、硫或氧原子)代替一个或多个碳原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00002069056200131
唑基、噻唑基、异
Figure BDA00002069056200132
唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00002069056200133
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。双环杂芳基的实例为吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BDA00002069056200135
唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基和苯并三嗪基、吲嗪基、
Figure BDA00002069056200136
唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、吲哚满基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异吲哚满基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00002069056200137
唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、三嗪基、吩
Figure BDA00002069056200138
嗪基(phenoxazinyl)、吩噻嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异
Figure BDA00002069056200139
嗪基、苯并异
Figure BDA000020690562001310
嗪基、苯并
Figure BDA000020690562001311
嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色酮基、色满酮基(Chromanonyl)、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚满酮基、苯并二烷基、苯并
Figure BDA000020690562001313
唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、吲哚满基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异
Figure BDA000020690562001314
唑基-N-氧化物、
Figure BDA000020690562001315
唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、
Figure BDA000020690562001316
二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物及苯并噻喃基-S,S-二氧化物。
杂芳基烷基包含键连至碳原子(通常键连至末端C原子)的氢原子被杂芳基取代的非环烷基。
杂环烷基是指包含3-13个碳原子的饱和或不饱和非芳香单环、双环、桥联双环或螺环，其带有杂原子如氮、氧或硫代替一个或多个碳原子。该等杂环烷基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚满基、异吲哚满基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、
Figure BDA00002069056200141
唑烷酮基(oxazolidinonyl)、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3.8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、3-氮杂-螺[5.5]十一烷、1,5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、2-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、8-氮杂-螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、3-氮杂-螺[5.6]十二烷、3,9-二氮杂-螺[5.6]十二烷、9-氧杂-3-氮杂-螺[5.6]十二烷及1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷。
杂环烷基烷基是指键连至碳原子(通常键连至末端C原子)的氢原子被杂环烷基取代的非环状烷基。
以下实施例示例性地说明本发明而并非限制其范围。
通用方法1(GP1)：嘧啶或吡啶的碘化反应
将嘧啶或吡啶(1.0当量)的乙酸溶液冷却至0℃，并一次性添加NIS(1.0当量)。在室温搅拌反应混合物直至原料完全转化(2-6小时)。将混合物倒入冰水上且以5％的Na2S2O3与10％的NaHCO3的混合物处理。滤出沉淀物，用水充分洗涤且在40℃、真空下干燥。粗产物可在不经进一步纯化的情况下直接使用或通过硅胶色谱使用CH2Cl2/MeOH梯度进一步纯化后使用。
通用方法2(GP2)：Sonogashira反应
方法1：
将卤化物(1.0当量)溶解于DMF或THF中，添加0.1当量的钯催化剂(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4)及CuI(0.1当量)。随后，添加三乙胺(10.0当量)，最后添加炔烃(1.5当量)，且在65℃搅拌反应混合物。通过LC-MS监测反应。若4小时之后碘化物未完全转化，则分小份添加额外量的炔烃。产物自反应混合物中沉淀(滤出且必要时重结晶)和/或在除去溶剂之后通过制备RP-HPLC或硅胶色谱纯化。
方法2：
将卤化物(1.0当量)溶解于DMSO中且添加Pd(PPh3)4(0.1当量)及CuI(0.1当量)。然后添加二异丙胺(0.9当量)且最后添加炔烃(1.2当量)。将反应混合物置于经预加热的热板上且在80℃搅拌。通过LC-MS监测反应。若4小时后卤化物未完全转化，则分小份添加额外量的炔烃。产物自反应混合物中沉淀(且滤出并任选进行重结晶)和/或在除去溶剂后，通过制备型RP-HPLC或硅胶快速色谱纯化。
通用方法3(GP3)：炔烃的去硅烷基化反应
将TMS-炔烃(1.0当量)溶解于MeOH中，一次性添加K2CO3(0.5当量)，且在室温搅拌反应混合物直至转化完全(3-16小时)。在真空中除去溶剂，将粗产物溶解于乙酸乙酯中，用水萃取有机相。将有机相干燥、滤出且在真空中除去溶剂。粗产物在不经进一步纯化的情况下直接使用或通过硅胶色谱使用DCM/MeOH或(环)己烷/乙酸乙酯进一步纯化后使用。
通用方法5(GP5)：硫代烷基的氧化反应
将2-甲基硫基-嘧啶(1.0当量)溶解于DCM中，添加间氯过氧苯甲酸(2.5当量)，将反应混合物搅拌一天。将反应混合物过滤，水洗，真空中浓缩。粗产物可在不经进一步纯化的情况下直接使用。
通用方法6(GP6)：使用胺的2-磺酰基嘧啶的亲核取代反应
将原料溶解于NMP中，添加过量的胺，在微波中于120-150℃加热反应混合物。冷却至室温后，通过NP-HPLC纯化产物。
通用方法7(GP7)：使用胺的4-氯嘧啶的亲核取代反应
方法1：
将起始原料溶解于NMP中，添加过量的胺，在微波中于120-150℃加热反应混合物。冷却至室温后，通过NP-HPLC纯化产物。
方法2：
向起始原料于乙腈中的混合物中添加DIPEA。在室温或80℃搅拌反应混合物1-12小时。冷却至室温后，通过制备型HPLC(NP或RP)纯化产物，或在减压下移除溶剂，使残余物溶解于DCM(任选添加少量MeOH)中，且用二氧化硅过滤。移除溶剂后，使残余物溶解于水及DCM中，且用DCM萃取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机层，且在减压下移除溶剂，得到所需产物。任选自CAN中重结晶产物。
通用方法8(GP8)：酯的皂化反应
将酯溶解于THF或二
Figure BDA00002069056200161
烷中，添加1.1-1.5当量的1N NaOH，加热回流混合物直至反应控制显示原料已转化完全。产物自反应混合物中沉淀且不经额外纯化步骤直接使用或可通过色谱进一步纯化后使用。
通用方法9(GP9)：与胺形成酰胺
将0.21mmol起始原料、0.31mmol的TBTU或HATU和0.42mmol的Huenig碱在2mL的DMSO中的混合物搅拌5分钟。然后添加0.31mmol胺且在室温下将所得混合物搅拌过夜。在蒸发溶剂之后，由制备RP-HPLC纯化得到所需产物。
通用方法10(GP10)：与酰氯形成酰胺
向0.13mmol起始原料及67μL的Huenig碱在2mL的THF的混合物中添加0.26mmol酰氯。反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂且将残余物溶解于1mL的DMSO中。滤出不溶物，在蒸发溶剂之后，由制备型RP-HPLC纯化所得溶液，得到所需产物。
通用方法11(GP11)：与异氰酸酯形成脲
向0.16mmol起始原料及64.4μL的Huenig碱在2mL的THF的混合物中添加0.49mmol异氰酸酯。反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂且将残余物溶解于1mL的DMSO中。滤出不溶物质，在蒸发溶剂之后，由制备RP-HPLC纯化所得溶液，得到所需产物。
通用方法12(GP12)：通过胺的预活化形成脲
将0.34mmol胺及0.34mmol的N，N′-羰基二咪唑及0.34mmol的1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯的混合物在室温搅拌10分钟。然后一次性添加0.32mmol起始原料。反应混合物于微波中在100℃加热1小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于1mL的DMSO中。滤出不溶物质且由制备型RP-HPLC纯化所得溶液得到所需产物。
通用方法13(GP13)：与碳酸形成酰胺
将0.62mmol碳酸、0.93mmol的TBTU及1.2mmol的Huenig碱在2mL的DMSO中的混合物搅拌5分钟。然后添加0.31mmol起始原料，室温下将所得混合物搅拌过夜。在蒸发溶剂之后，由制备型RP-HPLC执行纯化，得到所需产物。
中间体A
A-1a)6-甲基-3H-嘧啶-4-酮
Figure BDA00002069056200171
将100g(0.70mol)的4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶及300g阮内镍(Raney-Nickel)悬浮于水(1000mL)中，且加热回流及搅拌悬浮液过夜。通过TLC(含10％MeOH的DCM)检测到完全转化。通过硅藻土滤出催化剂且蒸发滤液得到呈浅绿色固体状的粗产物。产物在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-1b)5-碘-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮
Figure BDA00002069056200181
在室温在15分钟内向搅拌的70g(0.64mol)的4-羟基-6-甲基嘧啶于乙酸中的溶液中逐份添加127g(0.56mol)的NIS。在室温搅拌反应物30小时直至所有起始原料耗尽。用水稀释反应混合物，且滤出固体产物并用硫代硫酸钠溶液洗涤以除去过量的碘。干燥后，获得呈淡褐色固体状的所需产物(90g；60％)，其在不经进一步纯化的情况下使用。
A-1)4-氯-5-碘-6-甲基-嘧啶
在90℃加热90g(0.38mol)的4-羟基-5-碘-6-甲基嘧啶于600mL的POCl3中的悬浮液1小时。在减压下浓缩反应混合物且将残余物倾入碎冰中。通过过滤收集沉淀的固体且用水洗涤。干燥后，获得呈固体状的所需产物(90g；93％)。
A-2a)6-乙基-3H-嘧啶-4-酮
Figure BDA00002069056200183
将90g(0.58mol)的4-羟基-2-巯基-乙基嘧啶及270g阮内镍悬浮于水(1000mL)中。加热回流且搅拌悬浮液过夜。通过TLC(含10％MeOH的DCM)检测到完全转化。通过硅藻土滤出催化剂，且蒸发滤液得到呈浅绿色固体状的粗产物(70.0g；98％)。产物在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-2b)6-乙基-5-碘-3H-嘧啶-4-酮
Figure BDA00002069056200191
在室温在15分钟内向70g(0.56mol)的4-羟基-6-乙基嘧啶于乙酸中的搅拌溶液中逐份添加127g(0.56mol)的NIS。在室温搅拌反应物30小时直至所有起始原料耗尽。用水稀释反应混合物，且滤出固体产物并用硫代硫酸钠溶液洗涤以除去过量的碘。干燥后，获得呈固体状的所需产物(90g；64％)，其在不经进一步纯化的情况下使用。
A-2c)4-氯-5-碘-6-乙基-嘧啶
Figure BDA00002069056200192
在90℃加热90g(0.36mol)的4-羟基-5-碘-6-乙基嘧啶于600mL的POCl3中的悬浮液1小时。在减压下浓缩反应混合物且将残余物倾入碎冰中。通过过滤收集沉淀的固体且用水洗涤。干燥后，获得呈固体状的所需产物(65g；67％)。
A-2)5-碘-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200193
以5.0g(31mmol)的3-三氟-吡啶-2-基胺及6.9g(31mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。自反应混合物中沉淀后的产量：6.78g(76％)。
A-3)6-三氟甲基-5-碘-吡啶-2-基胺
以4.8g(30mmol)的6-三氟甲基-吡啶-2-基胺及6.7g(30mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。自反应混合物中沉淀且通过硅胶色谱自母液分离更多产物后的产量：5.73g(67％)。
A-4)5-碘-6-甲基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200202
以2.7g(25mmol)的6-甲基-吡啶-2-基胺及5.6g(25mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。在反应期间形成少量相应的双-碘吡啶(LC-MS)。将反应混合物倾入冰中，接着双-碘产物沉淀。用5％的Na2S2O3及10％的NaHCO3的混合物处理母液，且接着通过添加4N NaOH中和。通过过滤收集沉淀的产物且用水洗涤。产量：4.95g(85％)。
A-5)6-乙基-5-碘-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200203
以10.0g(83mmol)的6-乙基-吡啶-2-基胺及18.4g(83mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。自反应混合物中沉淀后的产量：18.0g(89％)。
A-6)5-碘-4-甲基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200204
以2.0g(18mmol)的4-甲基-吡啶-2-基胺及4.2g(18mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。自反应混合物中沉淀后的产量：3.6g(83％)。
A-7)4-乙基-5-碘-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200211
以5.0g(41mmol)的4-乙基-吡啶-2-基胺及9.2g(41mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。自反应混合物中沉淀且通过硅胶色谱自母液分离更多产物后的产量：10.3g(100％)。
A-8)4-三氟甲基-5-碘-吡啶-2-基胺
以20.0g(123mmol)的4-三氟甲基-吡啶-2-基胺及27.8g(123mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。自反应混合物中沉淀且通过硅胶色谱自母液分离更多产物后的产量：20.3g(57％)。
A-9)3-氟-5-碘-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200213
以200mg(1.78mmol)的3-氟-吡啶-2-基胺及401mg(1.78mmol)的NIS为起始原料，根据通用方法GP1合成标题化合物。自反应混合物中沉淀后的产量：380mg(90％)。
A-10)2-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
Figure BDA00002069056200221
以2.0g(11.6mmol)的5-溴-吡啶-2-基胺及2.3mL(16.3mmol)的1-三甲基硅烷基-乙炔为起始原料，使用含68mg(0.36mmol)的CuI、305mg(1.2mmol)三苯基膦、213mg(0.30mmol)的PdCl2(PPh3)2及18mL(127mmol)三乙胺的18mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水及盐水萃取有机相。通过硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化产物。产量：1.5g(68％)。
A-11)5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200222
以5.0g(28.9mmol)的5-溴-吡啶-2-基胺及5.7mL(40.5mmol)的1-三甲基硅烷基-乙炔为起始原料，使用含168mg(0.88mmol)的CuI、758mg(2.9mmol)三苯基膦、533mg(0.76mmol)的PdCl2(PPh3)2及40mL(288mmol)三乙胺的40mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，用乙酸乙酯及少量环己烷稀释反应混合物，用水及盐水萃取有机相。通过硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯(10/1v/v)纯化产物。产量：5.0g(91％)。
A-12)甲基-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-胺
Figure BDA00002069056200223
以4.3g(23.0mmol)的5-溴-2-甲基氨基-吡啶及4.5mL(32.2mmol)的1-三甲基硅烷基-乙炔为起始原料，使用含134mg(0.71mmol)的CuI、601mg(2.3mmol)三苯基膦、420mg(0.60mmol)的PdCl2(PPh3)2及32mL(101mmol)三乙胺的40mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，用乙酸乙酯及少量环己烷稀释反应混合物，用水及盐水萃取有机相。通过硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化产物。产量：4.0g(85％)。
A-13)乙基-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-胺
Figure BDA00002069056200231
以909mg(4.5mmol)的5-溴-2-乙基氨基-吡啶及0.89mL(6.3mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含26mg(0.13mmol)的CuI、118mg(0.45mmol)三苯基膦、82mg(0.12mmol)的PdCl2(PPh3)2及6.3mL(45.0mmol)三乙胺的7mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，用乙酸乙酯及少量环己烷稀释反应混合物，用水及盐水萃取有机相。通过硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化产物。产量：980mg(99％)。
A-14)4-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200232
以12.8g(44mmol)的4-三氟甲基-5-碘-吡啶-2-基胺及8.8mL(62mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含844mg(4.4mmol)的CuI、3.1g(4.4mmol)的PdCl2(PPh3)2及62mL(443mmol)三乙胺的80mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，在减压下除去溶剂，将粗产物溶解于乙酸乙酯中且用水萃取有机相。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物两次。产量：5.85g(51％)。
A-15)6-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
以5.7g(20mmol)的6-三氟甲基-5-碘-吡啶-2-基胺及3.9mL(28mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含379mg(2.0mmol)的CuI、1.4g(2.0mmol)的PdCl2(PPh3)2及28mL(199mmol)三乙胺的30mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，在减压下除去溶剂，将粗产物溶解于乙酸乙酯中且用水萃取有机相。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：2.83g(55％)。
A-16)4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200242
以3.3g(14.1mmol)的4-甲基-5-碘-吡啶-2-基胺及2.8mL(19.7mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含81mg(1.4mmol)的CuI、296mg(0.42mmol)的PdCl2(PPh3)2、370mg(1.4mmol)三苯基膦及20mL(141mmol)三乙胺的25mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。冷却至室温后，过滤混合物且通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度自滤液分离产物。产量：2.75g(95％)。
A-17)6-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200243
以5.0g(21.4mmol)的6-甲基-5-碘-吡啶-2-基胺及4.5mL(32mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含407mg(2.1mmol)的CuI、2.0g(2.1mmol)的Pd(PPh3)4及30mL(214mmol)三乙胺的40mL无水DMF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，在减压下除去溶剂且通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物两次。产量：4.2g(96％)。
A-18)4-乙基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
以10.3g(41.6mmol)的4-乙基-5-碘-吡啶-2-基胺及8.2mL(58.2mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含792mg(4.2mmol)的CuI、2.9g(4.2mmol)的PdCl2(PPh3)2及58mL(416mmol)三乙胺的140mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，在减压下除去溶剂，将粗产物溶解于乙酸乙酯中且用水萃取有机相。通过硅胶色谱使用环己烷/乙酸乙酯梯度纯化产物两次。产量：9.08g(100％)。
A-19)6-乙基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200252
以18g(72.6mmol)的6-乙基-5-碘-吡啶-2-基胺及14.4mL(102mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含1.38g(7.3mmol)的CuI、5.1g(7.3mmol)的PdCl2(PPh3)2及101mL(726mmol)三乙胺的100mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，在减压下除去溶剂，将粗产物溶解于乙酸乙酯中且用水萃取有机相。通过硅胶色谱使用环己烷/乙酸乙酯梯度纯化产物两次。产量：12.73g(80％)。
A-20)5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-醇
Figure BDA00002069056200253
以2.0g(11.6mmol)的5-溴-3-羟基-吡啶及2.3mL(16.2mmol)的1-三甲基硅烷基-乙炔为起始原料，使用含66mg(0.3mmol)的CuI、303mg(1.2mmol)三苯基膦、243mg(0.3mmol)的PdCl2(PPh3)2及19mL(139mmol)三乙胺的20mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，用乙酸乙酯及少量环己烷稀释反应混合物，用水及盐水萃取有机相。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：2.0g(91％)。
A-21)5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基胺
Figure BDA00002069056200261
以2.0g(11.6mmol)的5-溴-吡啶-3-基胺及2.3mL(16.2mmol)的1-三甲基硅烷基-乙炔为起始原料，使用含66mg(0.3mmol)的CuI、303mg(1.2mmol)三苯基膦、243mg(0.3mmol)的PdCl2(PPh3)2及19mL(139mmol)三乙胺的20mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。对于后处理，用乙酸乙酯及少量环己烷稀释反应混合物，用水及盐水萃取有机相。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产物沉淀在柱上且接着用纯MeOH自硅胶中提取。产量：2.0g(91％)。
A-22)5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
以1.0g(5.1mmol)的5-溴-1H-吡唑并[4，5-b]吡啶及1.0mL(7.1mmol)的1-三甲基硅烷基-乙炔为起始原料，使用含29mg(0.15mmol)的CuI、133mg(0.51mmol)三苯基膦、106mg(0.15mmol)的PdCl2(PPh3)2及8.4mL(60.6mmol)三乙胺的8mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。滤出所形成的沉淀且使用ACN/H2O梯度通过RP-HPLC纯化产物。产量：542mg(50％)。
A-23)5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure BDA00002069056200271
以3.0g(15.2mmol)的5-溴-1H-吡咯并[2，3-B]吡啶及3.0mL(21.3mmol)的1-三甲基-硅烷基-乙炔为起始原料，使用含87mg(0.46mmol)的CuI、400mg(1.5mmol)三苯基膦、312mg(0.46mmol)的PdCl2(PPh3)2及25.4mL(182mmol)三乙胺的25mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。滤出所形成的沉淀且通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：3.05g(94％)。
A-24)6-三甲基硅烷基乙炔基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA00002069056200272
以1.2g(6.1mmol)的5-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶及1.2mL(8.4mmol)的1-三甲基硅烷基-乙炔为起始原料，使用含34mg(0.18mmol)的CuI、159mg(0.61mmol)三苯基膦、128mg(0.18mmol)的PdCl2(PPh3)2及10.1mL(72.7mmol)三乙胺的10mL无水THF根据通用方法GP2合成标题化合物。滤出所形成的沉淀且使用ACN/H2O梯度通过RP-HPLC纯化产物。产量：606mg(46％)。
A-25)5-乙炔基-2-甲基-吡啶
Figure BDA00002069056200273
以含2.2g(12mmol)的2-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶及0.80g(5.8mmol)的K2CO3的13mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用环己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物。用1N HCl自有机相萃取产物且在冻干后分离为盐酸盐。产量：1.3g(73％)。
A-26)5-乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200281
以含5.5g(29mmol)的5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺及2.0g(14mmol)的K2CO3的30mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化产物。产量：2.9g(85％)。
A-27)(5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲基-胺
Figure BDA00002069056200282
以含1.5g(7.3mmol)甲基-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-胺及507mg(3.7mmol)的K2CO3的10mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。产量：硅胶色谱后698mg(56％)。
A-28)(5-乙炔基-吡啶-2-基)-乙基-胺
Figure BDA00002069056200283
以含980mg(4.5mmol)的TMS-炔烃及310mg(2.3mmol)的K2CO3的6mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。产量：硅胶色谱后388mg(59％)。
A-29)5-乙炔基-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺
以含5.9g(22.6mmol)的4-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺及1.56g(11.3mmol)的K2CO3的50mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：2.97g(71％)。
A-30)5-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200291
以含2.82g(11.0mmol)的6-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺及757mg(5.5mmol)的K2CO3的25mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用环己烷/乙酸乙酯梯度纯化产物。产量：0.9g(44％)。
A-31)5-乙炔基-4-甲基-吡啶-2-基胺
以含1.8g(8.8mmol)的4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺及609mg(4.4mmol)的K2CO3的315mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：1.0g(86％)。
A-32)5-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200293
以含4.3g(21.0mmol)的6-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺及1.5g(10.5mmol)的K2CO3的30mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：3.6g。
A-33)4-乙基-5-乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200301
以含3.3g(15mmol)的4-乙基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺及1.04g(7.5mmol)的K2CO3的30mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：1.78g(81％)。
A-34)6-乙基-5-乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200302
以含12.23g(56mmol)的6-乙基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺及3.87g(28mmol)的K2CO3的120mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。通过硅胶色谱使用DCM/MeOH梯度纯化产物。产量：4.5g(85％)。
A-35)5-乙炔基-吡啶-3-醇
Figure BDA00002069056200303
以含2.0g(10.5mmol)的TMS-炔烃及722mg(5.2mmol)的K2CO3的10mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。产量：硅胶色谱后804mg(49％)。
A-36)5-乙炔基-吡啶-3-基胺
Figure BDA00002069056200304
以含2.0g(11mmol)的TMS-炔烃及722mg(5.2mmol)的K2CO3的10mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。产量：硅胶色谱及自二
Figure BDA00002069056200311
烷/HCl沉淀后1.2g(74％)。
A-37)5-乙炔基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure BDA00002069056200312
以含542mg(2.5mmol)的TMS-炔烃及174mg(1.3mmol)的K2CO3的6mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。产量：萃取后330mg(92％)。
A-38)5-乙炔基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure BDA00002069056200313
以含3.1g(14mmol)的TMS-炔烃及983mg(7.1mmol)的K2CO3的15mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。产量：硅胶色谱后1.2g(61％)。
A-39)6-乙炔基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA00002069056200314
以含706mg(3.3mmol)的TMS-炔烃及227mg(1.6mmol)的K2CO3的6mL MeOH为起始原料，根据通用方法GP3合成标题化合物。产量：萃取后491mg(94％)。
A-40)4-氯-6-甲基-5-吡啶-3-基乙炔基-嘧啶
Figure BDA00002069056200315
以250mg(1.0mmol)的4-氯-5-碘-6-甲基-嘧啶为起始原料，使用含123mg(1.2mmol)的3-乙炔基-吡啶、18mg(0.10mmol)的CuI、34mg(0.05mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、0.5mL三乙胺的2mL的DMF根据通用方法GP2合成标题化合物。在60℃搅拌反应混合物3小时。在减压下除去溶剂后，通过PR-HPLC纯化产物。产量：25mg(11％)。
A-41)5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-4-氯-6-甲基-嘧啶
Figure BDA00002069056200321
以30g(0.11mol)的4-氯-5-碘-6-甲基-嘧啶(A-1)及26.4g(0.22mol)的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(A-36)为起始原料，使用含2.1g(11mmol)碘化亚铜及7.9g(11mmol)双(三苯基膦)氯化钯及三乙胺的600mL的THF根据通用方法GP2合成标题化合物。后处理及色谱(硅胶，洗脱剂为含5％MeOH的DCM)后，获得13g(45％)所需产物。
A-42)4-氯-6-乙基-5-(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶
Figure BDA00002069056200322
以250mg(1.0mmol)的4-氯-6-乙基-5-碘-嘧啶为起始原料，使用含121.5mg(1.2mmol)的5-乙炔基-2-甲基-吡啶、18mg(0.10mmol)的CuI、34mg(0.05mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、0.5mL三乙胺的2mL的DMF根据通用方法GP2合成标题化合物。在60℃搅拌反应混合物3小时。在减压下除去溶剂后，通过PR-HPLC纯化产物。产量：25mg(11％)。
A-43)5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-4-氯-6-乙基-嘧啶
Figure BDA00002069056200323
在氩气下向搅拌的60g(0.22mol)的4-氯-5-碘-6-乙基-嘧啶(A-2)于1200mL的THF中的溶液中添加4.2g(22mmol)的CuI及15.7g(22mmol)双(三苯基膦)氯化钯。用氩气吹扫反应混合物30分钟。添加15.7g(0.22mol)的5-乙炔基-吡啶-2-基胺(A-36)及三乙胺，且在60℃加热反应混合物4小时。后处理及色谱(硅胶，洗脱剂为含5％MeOH的DCM)后，获得26g(45％)所需产物。
A-44)5-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-4-氯-6-乙基-嘧啶
Figure BDA00002069056200331
以6.0g(22.3mmol)的4-氯-6-乙基-5-碘-嘧啶为起始原料，使用含3.5g(26.8mmol)的5-乙炔基-6-甲基-吡啶-2-基胺、213mg(1.1mmol)的CuI、1.57g(2.2mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、15mL(112mmol)三乙胺的100mL的DME根据通用方法GP2合成标题化合物。在室温搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂后，将残余物溶解于水及乙酸乙酯中，且用乙酸乙酯萃取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机相，通过二氧化硅过滤且在减压下除去溶剂。产量：2.9g(64％)。
A-45)[5-(4-氯-6-乙基-嘧啶-5-基乙炔基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
Figure BDA00002069056200332
以0.89g(2.6mmol)的4-氯-6-乙基-5-碘-嘧啶为起始原料，使用含0.48g(3.65mmol)的(5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲基-胺、40mg(0.21mmol)的CuI、180mg(0.26mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、3.6mL(26.1mmol)三乙胺的5.5mL的THF根据通用方法GP2合成标题化合物。在65℃搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂后，将残余物溶解于水及乙酸乙酯中，且用乙酸乙酯萃取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机相，通过二氧化硅过滤且在减压下除去溶剂。产量：320mg(46％)。
A-88){1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯
Figure BDA00002069056200341
以2.0g(8.17mmoL)的4-氯-6-甲基-5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶及1.90g(9.81mmoL)哌啶-4-基-乙酸甲酯为起始物，使用含3.50mL(20.4mmoL)的DIPEA的50mL CAN溶液根据通用方法GP7(方法2)合成标题化合物。在80℃搅拌反应混合物1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于DCM/MeOH中且用二氧化硅过滤。除去溶剂且进行萃取处理后，获得2.9g(96％)所需产物。产物在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-89){1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸
Figure BDA00002069056200342
以2.87g(7.85mmoL)的{1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯为起始物，使用含0.82g(19.6mmoL)的LiOH的10mL水及40mL THF根据通用方法GP8合成标题化合物。在50℃搅拌反应混合物过夜。在减压下除去THF，且将残余物溶解于DCM及MeOH中，并与不溶物质分离。用MgSO4干燥滤液且在减压下除去溶剂。干燥后，获得2.9g(95％)粗产物，其在未经纯化的情况下用于下一步骤。
A-90){1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
以2.0g(8.17mmoL)的4-氯-6-甲基-5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶及2.33g(9.81mmoL)哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯为起始物，使用含1.82mL(10.6mmoL)的DIPEA的50mL CAN溶液根据通用方法GP7(方法2)合成标题化合物。在80℃搅拌反应混合物1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于DCM/MeOH中且用二氧化硅过滤。除去溶剂且进行萃取处理后，获得3.1g(90％)所需产物。产物在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-91)5-[4-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-5-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
Figure BDA00002069056200352
在室温向3.10g(7.34mmoL)的{1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯于20mL DCM及20mL MeOH中的溶液中添加2.75mL(11.0mmoL)的4M HCl的二
Figure BDA00002069056200353
烷溶液。在50℃搅拌反应物过夜。在减压下除去溶剂且将残余物溶解于少量MeOH中。滤出沉淀的产物且用少量MeOH洗涤。干燥后，获得3.06g(95％)所需产物。
A-94)4-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以5.0g(20.4mmoL)的4-氯-6-甲基-5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶及4.57g(24.5mmoL)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为起始物，使用含10.4mL(61.3mmoL)的DIPEA的50mL二
Figure BDA00002069056200362
烷溶液根据通用方法GP7(方法2)合成标题化合物。在80℃搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥经合并有机层，滤出且在减压下除去溶剂，得到7.5g(94％)所需产物，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-95)[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌嗪
Figure BDA00002069056200363
在室温搅拌7.5g(19.1mmoL)的4-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯于50mL的4M HCl(于二
Figure BDA00002069056200364
烷中)的溶液3小时。蒸发反应混合物且将残余物溶解于50mL DCM中并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。相分离后，在减压下除去有机溶剂。将残余物溶解于甲醇中，用Na2SO4干燥。15小时后滤出悬浮液，用甲醇洗涤残余物且在减压下除去溶剂。干燥后，获得5.6g(100％)粗产物，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-96)4-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以5.0g(19.3mmoL)的4-氯-6-乙基-5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶及4.32g(23.2mmoL)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为起始物，使用含9.86mL(57.9mmoL)的DIPEA的50mL二
Figure BDA00002069056200372
烷溶液根据通用方法GP7(方法2)合成标题化合物。在80℃搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥经合并有机层，滤出且在减压下除去溶剂。经NP色谱(DCM/MeOH 75/25作为洗脱剂)纯化残余物，得到7.2g(92％)所需产物，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-97)[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-哌嗪
Figure BDA00002069056200373
在室温搅拌7.2g(17.7mmoL)的4-[5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯于50mL的4M HCl(于二
Figure BDA00002069056200374
烷中)的溶液3小时。蒸发反应混合物且将残余物溶解于50mL DCM中并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。相分离后，在减压下除去有机溶剂。将残余物溶解于甲醇中，用Na2SO4干燥。15小时后滤出悬浮液，用甲醇洗涤残余物且在减压下除去溶剂。干燥后，获得5.5g(100％)粗产物，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
A-98)5-[4-(3，9-二氮杂-螺[5.5]十一-3-基)-6-乙基-嘧啶-5-基乙炔基]-吡啶-2-基胺
以1.0g(3.87mmoL)的4-氯-6-乙基-5-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶及1.18g(4.6mmoL)的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯为起始物，使用含1.97mL(11.6mmoL)的DIPEA的20mL乙腈溶液根据通用方法GP7(方法2)合成标题化合物。在80℃搅拌反应混合物过夜。添加1.6mL浓盐酸，在80℃搅拌反应物4小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于乙腈中且添加K2CO3。在80℃搅拌混合物过夜。除去溶剂且将残余物溶解于DCM/水中。相分离后，用DCM萃取有机相2次。用Na2SO4干燥经合并有机层，过滤且在减压下除去溶剂，得到1.08g(74％)粗产物，其在未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例B
可根据上述通用方法GP7(亲核置换)合成实施例B-1至B-92。可自实施例的表格推导出合成所需的合适的卤化物。
表1：实施例B-1至B-87
Figure BDA00002069056200382
Figure BDA00002069056200391
Figure BDA00002069056200411
Figure BDA00002069056200421
Figure BDA00002069056200431
Figure BDA00002069056200451
Figure BDA00002069056200461
Figure BDA00002069056200471
Figure BDA00002069056200481
Figure BDA00002069056200491
Figure BDA00002069056200501
Figure BDA00002069056200511
Figure BDA00002069056200521
Figure BDA00002069056200531
Figure BDA00002069056200541
实施例E
可根据上述通用方法GP9(酰胺形成)合成实施例E-1至E-8。可自实施例的表格推导出合成所需的合适的中间体。
表4：实施例E-1至E-8
Figure BDA00002069056200552
Figure BDA00002069056200561
Figure BDA00002069056200571
实施例F
可根据上述通用方法GP10(用酸形成酰胺)合成实施例F-1至F-7。可自实施例的表格推导出合成所需的合适的中间体。
表5：实施例F-1至F-7
Figure BDA00002069056200572
Figure BDA00002069056200581
实施例G
可根据上述通用方法GP9(酰胺形成)或GP10(用酸形成酰胺)合成实施例G-1至G-13。可自实施例的表格推导出合成所需的合适的中间体。
表6：实施例G-1至G-13
Figure BDA00002069056200611
实施例H
可根据上述通用方法GP7合成实施例H-1至H-28。可自实施例的表格推导出用于合成的适当中间体。
表7：实施例H-1至H-28
Figure BDA00002069056200621
Figure BDA00002069056200631
Figure BDA00002069056200641
Figure BDA00002069056200651
Figure BDA00002069056200661
表8：实施例B-1至B-87的生物学数据
  编号   IC50mTOR[nM]   IC50PI3Ka[nM]
  B-1   105   46
  B-2   32   145
  B-3   83   199
  B-4   38   37
  B-5   10   58
  B-6   72   246
  B-7   94   348
  B-8   56   547
  B-9   11   34
  编号   IC50mTOR[nM]   IC50PI3Ka[nM]
  B-10   41   93
  B-11   7   31
  B-12   16   189
  B-13   18   29
  B-14   9   26
  B-15   64   622
  B-16   7   91
  B-17   74   115
  B-18   5   35
  B-19   1   53
  B-20   16   167
  B-21   19   83
  B-22   4   57
  B-23   7   38
  B-24   46   158
  B-25   42   78
  B-26   10   60
  B-27   23   22
  B-28   50   70
  B-29   67   88
  B-30   9   14
  B-31   37   172
  B-32   3   24
  B-33   51   102
  B-34   4   15
  B-35   23   172
  B-36   5   50
  B-37   36   89
  编号   IC50mTOR[nM]   IC50PI3Ka[nM]
  B-38   18   37
  B-39   19   87
  B-40   32   62
  B-41   9   201
  B-42   31   196
  B-43   16   88
  B-44   10   58
  B-45   10   58
  B-46   16   77
  B-47   5   36
  B-48   14   99
  B-49   28   73
  B-50   30   49
  B-51   43   86
  B-52   28   104
  B-53   12   380
  B-54   14   133
  B-55   26   718
  B-56   57   1551
  B-57   93   46
  B-58   42   131
  B-59   5   53
  B-60   6   14
  B-61   4   43
  B-62   28   109
  B-63   0.61   15
  B-64   10   55
  B-65   60   104
  编号   IC50mTOR[nM]   IC50PI3Ka[nM]
  B-66   5   51
  B-67   43   90
  B-68   122   183
  B-69   168   99
  B-70   141   139
  B-71   108   90
  B-72   70   134
  B-73   30   84
  B-74   30   98
  B-75   10   48
  B-76   97   60
  B-77   8   67
  B-78   31   72
  B-79   18   53
  B-80   25   99
  B-81   7   143
  B-82   5   38
  B-83   29   136
  B-84   19   32
  B-85   30   95
  B-86   9   94
  B-87   20   76
表9：实施例E-1至E-8的生物学数据
Figure BDA00002069056200691
Figure BDA00002069056200701
表10：实施例F-1至F-7的生物学数据
  编号   IC50mTOR[nM]   IC50PI3Ka[nM]
  F-1   15   36
  F-2   31   23
  F-3   16   39
  F-4   457   301
  F-5   18   69
  F-6   78   51
  F-7   237   47
表11：实施例G-1至G-13的生物学数据
Figure BDA00002069056200702
Figure BDA00002069056200711
表12：实施例H-1至H-28的生物学数据
Figure BDA00002069056200712
Figure BDA00002069056200721
分析方法1
HPLC：    Agilent 1100系列
MS：      Agilent LC/MSD SL
柱子：    Phenomenex，Mercury Gemini C 18，3μm，2.0×20mm，部件
          号00M-4439-B0-CE
溶剂：    A：5mM NH4HCO3/20mM NH3
          B：乙腈，HPLC级
检测：    MS：          正和负
          质量范围：    120-700m/z
          碎裂电压：    70
          增益EMV：     1
          阙值：        0.25
          UV：          315nm
          带宽：        170nm
          参照物：      关
          范围：        210-400nm
          范围步长：    2.00nm
          峰宽：        ＜0.01分钟
          狭缝：        2nm
注入：    5μL
流速：    1.00mL/分钟
柱温：    40℃
梯度：    0.00分钟      5％B
          0.00-2.50分钟 5％-＞95％B
        2.50-2.80分钟        95％B
        2.81-3.10分钟        95％-＞5％B
分析方法2
仪器：     Agilent 1100-SL：incl.ELSD/DAD/MSD
色谱：
柱子：
Figure BDA00002069056200731
50×2.0mm，3μ
“酸式”方法：
洗脱剂A：        0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱剂B：        0.1％甲酸的水溶液
线性梯度程序：   t0＝2％A，t3.5分钟＝98％A，t6分钟＝98％A
流速：           1mL/分钟
柱温箱温度：     35℃
“碱式”方法：
洗脱剂A：        10mM氨的乙腈溶液
洗脱剂B：        10mM氨的水溶液
线性梯度程序：   t0＝2％A，t3.5分钟＝98％A，t6分钟＝98％A
流速：           1mL/分钟
柱温箱温度：     35℃
蒸发光散射检测器(ELSD)：
仪器：           Polymer Laboratories PL-ELS 2100
喷雾器气体流速： 1.1L/分钟N2
喷雾器温度：     50℃
蒸发温度：       80℃
灯：             蓝色LED 480nm
二极管阵列检测器(DAD)：
仪器：           Agilent G1316A
样品波长：       220-320nm
参照物波长：     关
质谱分析(MSD)：
仪器：           Agilent LC/MSD-SL
电离：        ESI(正和负)
质量范围：    100-800
所用缩写
 ACN   乙腈   min  分钟
 bu   丁基   mL  毫升
 CDI   羰基二咪唑   MS  质谱
 d   天   N  当量
 DC   薄层层析   NIS  N-碘代琥珀酰亚胺
 DCM   二氯甲烷   NMP  N-甲基吡咯烷酮
 DIPEA   二异丙基乙胺   NMR  核磁共振光谱
 DME   二甲醚   NP  正相
 DMF   N，N-二甲基甲酰胺   ppm  百万分之一
 DMSO   二甲亚砜   Rf  保留因子
 eq.   当量   RP  反相
 EtOH   乙醇   prep  制备型
 h   小时   RT  室温
 HPLC   高效液相色谱   tert  叔
 LC   液相色谱   tR  保留时间
 M   摩尔浓度   THF  四氢呋喃
 MeOH   甲醇   TMS  四甲基硅烷
 Int.   中间体   PI3Ka  PI3Kalpha或PI3Kα
以下实施例描述本发明化合物的生物活性，但本发明不限于这些实施例。本文中列举的所有EC50及IC50值均以nM(纳摩尔)表示。
mTOR激酶活性分析
(mTOR底物4E-BP1的磷酸化状态；TR-FRET)
本文中所描述的mTOR分析提供IC50值，其指示抑制mTOR活性的化合物的活性。预期mTOR的抑制指示治疗过度或异常细胞增殖的病症(例如癌症)的活性。
分析原理：
mTOR激酶TR-FRET分析利用mTOR的生理学相关蛋白底物(4E-BP1，经受体荧光团(绿色荧光蛋白)标记且与相应Tb标记的磷酸特异性抗体配对)。
分析本身可分为两个阶段：反应阶段和检测阶段。在反应阶段，向孔中添加激酶反应所需的所有组分，包括经标记的蛋白底物。培养反应物60分钟。反应后，添加EDTA以终止激酶反应，且添加经铽标记的抗体以结合磷酸化产物。因为铽螯合物在用于终止激酶分析的EDTA浓度下稳定，所以抗体及EDTA可在添加之前预混合以将移液(pipetting)步骤最简化。铽标记的抗体与荧光团标记的磷酸化产物的结合使得铽与GFP具有亲和性(proximity)，引起TR-FRET增加。当存在抑制剂时，磷酸化产物的形成减少且TR-FRET值降低。
材料：
-GFP-4E-BP1底物；Invitrogen编号PV4759
-Lanthascreen Tb-抗-p4E-BP 1(pThr46)抗体试剂盒；Invitrogen编号PV4758
-FRAP1(mTOR)激酶；Invitrogen编号PV4753
-ATP10mM
-5x分析缓冲液(250mM HEPES pH7.5，0.05％聚山梨酯20，5mMEGTA，50mM MnCl2)
-EDTA 500mM
测定测试化合物的IC50值：
激酶反应条件
400nM GFP-4E-BP1，8μM ATP，约150ng/mL mTOR，50mM HEPESpH7.5，0.01％聚山梨酯20，1mM EGTA，10mM MnCl2及可变量的测试化合物。
制备试剂
注意：在制备工作稀释液之前解冻mTOR、底物、ATP及抗体，并保持于冰上。这些组分的工作稀释液可在使用当天在室温保持短时段。
1.向8mL水中添加2mL 5X分析缓冲液以制备10mL 1X分析缓冲液，其中1X分析缓冲液的浓度为50mM HEPES pH7.5、0.01％聚山梨酯20、1mMEGTA及10mM MnCl2。
2.通过首先向2397μl LanthaScreenTM TR-FRET稀释缓冲液中添加2.75μl Tb-抗-p4E-BP1抗体，制备抗体/EDTA溶液。接着添加100μl 0.5MEDTA。
3.通过首先向926μl 1X分析缓冲液中添加72μl GFP-4E-BP1(22μM)制备4X底物/酶溶液。接着添加1.6μl的mTOR(0.45mg/mL)。
4.通过向1997μl 1X分析缓冲液中添加3.2μl 10mM ATP制备ATP溶液。
抑制剂的连续稀释(16点曲线)
在DMSO中连续稀释抑制剂，接着用1X分析缓冲液稀释至4X操作浓度。
1.针对每种化合物，将40μl DMSO分配至96孔板的两个相邻列(例如第1及2列)。
2.向第一列的第一孔(A1)中添加10μl抑制剂储备液(10mM)且混合。
3.自A1取出10μl且转移至下一列中的相邻孔(B1)且混合。
4.自B1取出10μl且转移至第一列中的下一个孔(B2)且混合。
5.重复此稀释模式直至孔H1，且使最末孔(H2)仅含有DMSO。
6.取出4μl经稀释的化合物，且添加至96孔板中的96μl 1X分析缓冲液中，制备4X化合物稀释液。
激酶反应
1.向384孔板中添加2.5μl 4X化合物稀释液。
2.添加2.5μl 4X酶/底物溶液。
4.在室温预培养30分钟(摇床)。
5.向所有孔中添加5μl ATP溶液引发反应。
6.用板摇床摇动分析板30秒。
7.在室温(20℃-25℃)培养分析板1小时。
终止步骤及荧光检测
1.向第1-9列中的各孔中添加10μl抗体/EDTA溶液。
2.用板摇床摇动分析板30秒。
3.在室温(20℃-25℃)培养分析板1小时。
4.用荧光板读取器(例如Perkin Elmer Envision)测量GFP(FRET)及铽(参照物)的发射信号。
数据分析
1.通过用GFP(FRET)信号除以铽(参照物)信号来计算各样品的发射率。
2.绘制各化合物的浓度-发射率的曲线。测定达到50％最大信号所需的化合物浓度(IC50)。可使用来自GraphPad的Prism软件通过曲线拟合(S形剂量反应，可变斜率)测定IC50值。
PI3Kα诱导的PIP-2磷酸化作用的抑制
本文中所描述的PI3Kα分析提供IC50值，其指示抑制PI3激酶α活性的化合物的活性。预期PI3激酶的抑制指示治疗过度或异常细胞增殖的病症(例如癌症)的活性。还参见J.A.Engelman，Nature Reviews Cancer，2009，9，550-562；A.Carnero，Expert Opin.Investig.Drugs，2009，18，1265-1277；及P.Liu等人，Nature Reviews Drug Discovery，2009，8，627-64。
方法类型：滤器结合分析(Filter-Binding-Assay)
1.材料
分析缓冲液：
Figure BDA00002069056200771
Figure BDA00002069056200781
(0.1％BSA，仅在超声处理后Lipidmix的制备期间)
来自Avanti Polar Lipids的磷脂掺合物混合物(＝底物)(#790770)：
磷脂酰肌醇-4，5-磷酸氢盐(#840046)3.665％
磷脂酰乙醇胺(#83022)39.26％
磷脂酰丝氨酸(#830032)36.66％
鞘磷脂(#860062)3.665％
磷脂酰胆碱(#830053)16.75％
脂质的每个等分部分(16.6mg)：26mL分析缓冲液+520μl的BSA(5％)
PI3激酶α表达于SF9昆虫细胞中，与编码p85α及His-p110α的病毒共感染，由合并的Ni-亲和性及阴离子交换色谱纯化。以所需量等分且在-80℃储存。最终分析浓度为25ng/孔。
通过Jerini Peptide Technologies(JPT)合成磷酸酪氨酸PDGFR β-肽H-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2，且以1.7μM的最终浓度使用(在具有DTT的分析缓冲液中制备100μM储备液，以所需量等分样品且在-80℃储存)
冷ATP(来自Sigma；A-7699)，于H2O中的100μM储备溶液，分析中使用1μM最终浓度
[33P]-ATP，370MBq/mL，来自Amersham(#AH9968)，使用0.5μCi/孔(10mCi/mL)
来自Greiner的透明96孔板(#655162)
滤板：Perkin Elmer UniFilter GF/B#6005177
Microscint 0(来自Perkin Elmer，#6013611)
2.分析操作
在50mL Falcon中使含有底物的脂质小泡溶解至0.637mg脂质掺合物/mL分析缓冲液(具有BSA，新近添加)的浓度，并保持于冰上，接着进行超声处理(15秒脉冲，接着暂停10秒，4x)。
在分析缓冲液+6％DMSO中连续稀释化合物，且向96孔板的每个孔中添加10μl各稀释液(一式两份地测试化合物)，且与含有PDGFR-肽(最终0.5μM)及PI3Kα(最终25ng/孔)的30μl脂质小泡混合。接着在室温培养混合物20分钟。接着，添加含有3μM冷ATP及0.5μCi/20μl 33P-ATP的20μl分析缓冲液。接着在室温培养板120分钟(以300rpm摇动)。
使用来自Packardd的“filtermate采集器”将反应混合物转移至滤板上：用PBS冲洗滤板，接着将反应混合物过滤至滤板上，用PBS洗涤5次且在50℃干燥30-60分钟。
用Perkin Elmer白色粘着箔密封板底部且添加25μl/孔Microscint0，用透明粘着箔覆盖顶部且用Wallac Trilux 1450 Microbeta计数器对板进行测量。
如同含有载体对照物(含1％DMSO的分析缓冲液)的阳性对照操作孔，展示未经抑制的激酶活性(高值)。含有替代酶的分析缓冲液的孔可充当用于背景活性的对照物(低值)。
3.评估
使用斯麦利(Smiley)程序(以GrapPadPrism为基础)计算IC50值。
PC3增殖测试
本测试通过荧光染料结合测量细胞DNA含量。因为细胞DNA含量受到高度调节，故其与细胞数目近似成比例。通过比较以药物处理的样品与未处理的对照组的细胞计数确定增殖程度。
将PC3(人前列腺癌细胞系)细胞接种于微量滴定板中，且在37℃及5％CO2下于培养基中培养过夜。将测试物质逐步稀释，并添加至细胞中以使总体积为200μL/孔。添加稀释剂而非测试物质的细胞用作对照物。培养3天后，将培养基更换为100μL/孔的染料结合溶液，且在37℃、黑暗中将细胞进一步培养60分钟。在485nm的波长下进行激发且在530nm下测量发射测量荧光。EC50值使用GraphPad Prism程序计算。
AN3CA细胞的AlamarBlue分析
AlamarBlue细胞分析提供指示化合物对AN3CA人子宫内膜癌细胞系的抗增殖或细胞毒性作用的EC50值。
1.描述
Figure BDA00002069056200801
设计用于提供各种人类及动物细胞系的细胞增殖及细胞毒性的快速及灵敏测量。分析以活(代谢活跃的)细胞的降低环境中AlamarBlue的降低为基础。在添加细胞毒性或抗增殖化合物的情况下，固有代谢活性终止。
AlamarBlue在培养基中可溶且稳定。以荧光分析法通过在530-560nm下激发且在590nm下测量发射进行测量。当通过监测荧光来报导AlamarBlue降低百分比时，数据可表示为荧光发射强度单位与培养时间的函数。
2.细胞及试剂
Figure BDA00002069056200802
3.设备
96孔板，平底(Falcon，目录号：353072)
96孔板，U形(Costar，目录号：3799)
CO2-培养箱
微板读取器，Spectramax Plus，Molecular Devices
4.典型操作
第0天：将含3000个AN3CA细胞(DMEM/10％FCS)的180μl培养基接种至平底96孔板(包括空白培养基)中。在CO2培养箱中37℃培养板过夜。
第1天：在96孔板中稀释化合物至浓度100μM-＞1∶5，10个稀释步骤。
向细胞中添加每孔20μl各稀释液(总体积每孔200μl；化合物最终浓度：10μM-＞1∶5；最终0.5％DMSO)。任选测试其它稀释液。
一式两份地测试所有浓度。
对照物：无化合物的细胞(+20μl培养基/DMSO)。
细胞与化合物一起培养3天。
第4天：向各孔中添加25μl AlamarBlue溶液且在37℃培养5-8小时。通过在530-560nm下激发且在590nm下测量发射来测量荧光。
5.评估
使用GraphPad Prism(Fifty)计算EC50。
Figure BDA00002069056200811
分析可用于测量体外mTOR以及PI3Kα的抑制。
U87MG细胞的CyQuant分析
CyQuant分析提供EC50值，其指示化合物对U87MG人神经胶母细胞瘤细胞系的抗增殖或细胞毒性作用。
1.描述
该测试基于经荧光染料结合来测量细胞DNA含量。因为细胞DNA含量被高度调节，所以其与细胞数目近似成比例。通过将经药物处理的样品的细胞数与未经处理的对照物相比较来测定增殖程度。在分析中，使用DNA结合染料与质膜渗透试剂的组合。吸出培养基，用染料结合溶液置换，培养细胞30-60分钟，接着测量荧光(在485nm下激发，在530nm下进行发射检测)。数据可表示为荧光发射强度单位与培养时间的函数。
2.细胞及试剂
Figure BDA00002069056200812
3.设备
96孔板，平底(Falcon，目录号：353072)
96孔板，U形(Costar，目录号：3799)
CO2-培养箱
微板读取器，Wallac Victor
4.典型操作
第0天：将含3000个U-87MG细胞(于RPMI/10％FCS中培养)的150μl培养基接种至平底96孔板(包括空白培养基)中。在CO2培养箱中37℃培养板过夜。
第1天：在96孔板中稀释化合物至浓度80μM-＞1∶5，7个稀释步骤。添加每孔50μl各稀释液(总体积每孔200μl；化合物最终浓度：20μM-＞1∶5)。任选测试其它稀释液。
一式两份或一式三份地测试所有浓度。
对照物：无化合物的细胞(+50μl培养基+DMSO)。
细胞与化合物一起培养3天。
第4天：吸出培养基且用100μl 1x染料结合溶液(添加至11mL 1xHBSS缓冲液中的22μl CyQuant NF染料试剂)置换。覆盖微板且培养30-60分钟以平衡染料-DNA结合。用微板读取器测量荧光强度(在485nm下激发，在530nm下进行发射检测)。
5.评估
使用GraphPad Prism(Fifty)计算EC50。
本发明物质为PI3激酶通路抑制剂，尤其为丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR和/或脂质激酶家族成员PI3K的抑制剂。由于其生物学特性，新的通式(1)化合物及其异构体及其生理学上耐受的盐适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
这些疾病包括如：病毒感染(如HIV及卡波西(Kaposi′s)肉瘤)；炎症及自身免疫性疾病(如结肠炎、关节炎、阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease)、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤；皮肤病(如牛皮癣)；骨病；心血管疾病(如再狭窄及过度增大)。此外，所述化合物适用于保护增殖细胞(如毛细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞)免受由于照射、UV治疗和/或抑制细胞治疗所致的DNA损伤(Davis等人，2001)。
例如，本发明的化合物可治疗(但不限于)以下癌症：脑肿瘤，如听神经瘤、星形细胞瘤(如毛样星形细胞瘤、原纤维星形细胞瘤、原生质性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、退行发育性星形细胞瘤)及神经胶母细胞瘤、脑淋巴瘤、脑转移瘤、垂体瘤例如泌乳素瘤、产生HGH(人生长激素)的肿瘤及产生ACTH(促肾上腺皮质激素)的肿瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑脊膜瘤及少突神经胶质瘤；神经瘤(新生肿瘤)，例如植物神经系统瘤，例如，成交感神经母细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma、chromaffinoma))及颈动脉球瘤，外周神经系统瘤，例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(neurilemmoma、schwannoma)及恶性神经鞘瘤，以及中枢神经系统瘤，例如脑瘤及脊髓瘤；肠癌，例如直肠癌、结肠癌、肛门癌、小肠癌及十二指肠癌；眼睑瘤例如基底细胞癌；胰癌或胰脏癌瘤；膀胱癌或膀胱癌瘤；肺癌(支气管癌)，例如小细胞支气管肺癌(燕麦细胞癌)及非小细胞支气管肺癌，例如扁平上皮癌(squamous epitheliumcarcinoma)、腺癌及大细胞支气管肺癌；乳腺癌，例如：乳房癌瘤，如浸润性导管癌、胶样癌、浸润性小叶癌、小管癌、腺样囊性癌及乳头状癌；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、低度恶性非霍奇金淋巴瘤(NHL)及粘样霉菌病(mucosis fungoides)；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合症(原发位不明癌)；卵巢癌例如粘蛋白癌、子宫内膜癌或浆液性癌；胆囊癌；胆管癌，例如肝门胆管癌(Klatskin’s tumor)；睾丸癌，例如睾丸精原细胞瘤及非睾丸精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如恶性淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)例如慢性淋巴细胞白血症、毛细胞白血病(hair cell leukaemia)、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、淋巴母细胞癌、伯基特氏淋巴瘤、T-区粘样霉菌病、大细胞未分化淋巴母细胞癌(large-cell anaplastic lymphoblastoma)及淋巴母细胞瘤；喉癌，例如声带瘤、声门上瘤、声门瘤及声门下喉瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、骨嗜酸性肉芽肿、巨细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、纤维性发育不良、青少年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿；头颈瘤，例如唇瘤、舌瘤、口底瘤、口腔瘤、齿龈瘤、腭瘤、唾液腺瘤、喉瘤、鼻腔瘤、鼻旁窦瘤、喉瘤及中耳瘤；肝癌，例如肝细胞癌(HCC)；白血病，例如急性白血病，例如，急性淋巴/成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)；胃癌，例如乳突状癌、管状癌及黏蛋白腺癌、印戒细胞癌、腺样鳞状细胞癌(adenoid squamous cell carcinoma)、小细胞癌及未分化癌；黑素瘤，例如浅表性扩散(superficially spreading)、恶性小结节雀斑痣(nodularmalignant lentigo)及肢端黑色素瘤；肾癌，例如肾细胞癌或肾上腺样瘤或葛维兹瘤(Grawitz’s tumor)；食道癌；阴茎癌；前列腺癌；咽喉癌，例如鼻咽癌、口咽癌及咽下部癌；视网膜母细胞癌；例如阴道癌；板上皮癌、腺癌、原位癌、恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌，例如乳突状、小囊及甲状腺髓样癌，及未分化癌；棘细胞癌(spinalioma)、上皮样癌(epidormoid carcinoma)及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外阴癌。
所述新化合物可用于预防或短期或长期治疗上述疾病，适当时包括与其它现有技术化合物组合，如其它抗肿瘤物质、细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体。
通式(1)化合物可单独使用或与本发明的其它活性化合物组合使用，且适当时可与其它药理活性化合物组合。可与本发明的化合物组合给予的化学治疗剂包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子，例如“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、
Figure BDA00002069056200841
及曲妥珠单杭)；抗代谢物(例如，叶酸拮抗剂例如甲氨蝶呤、雷替曲塞，嘧啶类似物例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨及吉西他滨，嘌呤及腺苷类似物例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环素类例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺式铂、奥沙利铂、卡铂)；烷化剂(例如雌莫司汀、氮芥(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲，例如卡莫司汀及洛莫司汀、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花碱、长春地辛、长春瑞宾及长春新碱；及紫杉烷类例如紫杉醇、西紫杉醇)；拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼白毒素，例如依托泊苷及凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)及不同的化疗剂例如胺磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非格司亭(filgrastin)、干扰素-α、亚叶酸钙、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及卟菲尔钠。。
适用形式的实例包括如片剂、胶囊、栓剂、溶液(特定而言，注射(皮下、静脉内、肌内)用溶液及输注用溶液)、糖浆、乳液或分散性粉剂。在此方面，医药活性化合物的比例应分别占总组合物的0.1-90重量％、优选0.5-50重量％的范围内，即其量应足以达到以下指定的剂量范围。必要时，可一天给予若干次所述剂量。
如可通过混合活性化合物与已知辅助物质来获得适当片剂，这些已知辅助物质如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石和/或用以达成储积效应(depot effect)的试剂，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含若干层。
相应地，糖衣片剂可使用常用于糖衣的制剂包衣类似片剂制法所制备的核而制得，如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。所述核也可包含若干层，以达成储积效应或避免不相容性。同样地，糖衣也可包含若干层以达成储积效应，可使用上文在片剂的情况下所述辅助物质。
本发明的活性化合物或活性化合物组合的糖浆可另外包含甜味剂，如糖精、环己胺磺酸盐、甘油或糖，以及味道改良剂，如调味剂，如香草精或橙萃取物。其也可包含悬浮佐剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠；湿润剂，如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物；或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯。
注射及输注溶液按照惯用方式制得，如添加等渗剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，适当时可使用乳化剂和/或分散剂，使用水作为稀释剂时如可使用有机溶剂(若适当)作为增溶剂或辅助溶剂，并将溶液等分至注射瓶或安瓿或输液瓶中。
包含一种或多种活性化合物或活性化合物组合的胶囊例如可通过将活性化合物与如乳糖或山梨糖醇的惰性载体混合，并将混合物囊封至明胶胶囊中而制得。合适的栓剂例如可通过与预期用于此目的赋形剂(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。
可提及的辅助物质如水；医药学上不排斥的有机溶剂，如石蜡(如石油馏份)、植物油(如花生油或芝麻油)、单官能醇或多官能醇(如EtOH或甘油)；载体物质，如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石及白垩)、合成矿物粉末(如高分散性硅酸及硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液(sulphite waste liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及助流剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
给药以常规方式进行，优选口服或经皮，更优选口服。在口服使用的情况下，除上述载体物质之外，片剂当然也可包含添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及多种其它物质，如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及其类似物。此外也可使用如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的助流剂来制锭。在水性悬浮液的情况下，除上述辅助物质之外也可将多种味道改良剂或着色剂添加至活性化合物中。
对于肠胃外给药，可在使用合适的液体载体物质的同时使用活性化合物的溶液。静脉内给药的剂量为每小时1-1000mg，优选每小时在5到500mg之间。
尽管如此，适当时可能有必要偏离上述量，其取决于体重、给药途径的性质、个体对药物的反应、制剂的性质及在进行给药的时间或时间间隔。因此，在一些情况下，小于先前所述最低量可能足以生效，然而在其它情况下必须超过上述的上限。当以相对较大量给药时，宜将其分为若干单一剂量，于给药当日内给予。
以下制剂实施例示例性地说明本发明，而并非限制其范围。
药物制剂实施例
Figure BDA00002069056200871
将细粉状活性化合物、乳糖及一部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛，接着用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏合，湿法造粒且干燥。将颗粒物质，剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且相互混合。将混合物压制成具有适当形状及尺寸的片剂。
将细粉状活性化合物、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，接着将混合物过筛且连同剩余玉米淀粉及水加工成颗粒物质，将该颗粒物质干燥且过筛。随后将羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁添加至颗粒物质中且与其混合，并将混合物压缩成具有适当尺寸的片剂。
将活性化合物在其原有pH值或(若适当)在pH 5.5-6.5下溶解于水中，接着添加氯化钠作为等渗剂。通过过滤使所得溶液无热原质，并在无菌条件下将滤液等分至安瓿中，随后灭菌且通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg的活性物质。

Claims (21)

1.通式(1)化合物，
其中
R3表示选自C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基和5-12元杂芳基的基团，其任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；且
R1表示选自C3-8环烷基、3-13元杂环烷基和2-6元杂烷基的基团，其任选地被一个或多个相同或不同的R5取代，且
R2表示选自氢、C1-4烷基、3-8元杂烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-ORv、-NRvRv′、-SRv、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC和-NO2的基团，且
各R4表示选自Ra和Rb的基团；且
各Ra独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Ra任选地被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc4取代；
各Rb表示合适的基团且彼此独立地选自-ORc41、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-SRc41、-NRc41Rc42、-ONRc41Rc42、-N(ORc41)Rc42、-N(Rg)NRc41Rc42、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3，且
各R4、Rc41和Rc42彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Rc41和Rc42独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re4取代，且其中Rc41和Rc42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且
各Rd表示合适的基团且彼此独立地选自-ORe41、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-SRe41、-NRe41Re42、-ONRe41Re42、-N(Rg)NRe41Re42、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3，且
各Re4、Re41和Re42彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Re41和Re42任选独立地被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg4取代，且其中Re41和/或Re42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且
各Rf表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-ORg41、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRg41、＝NRg41、＝NORg41、＝NNRg41Rg42、＝NN(Rh)C(O)NRg41Rg42、-NRg41Rg42、-ONRg41Rg42、-N(Rh)NRg41Rg42、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rg41、-S(O)ORg41、-S(O)2Rg41、-S(O)2ORg41、-S(O)NRg41Rg42、-S(O)2NRg41Rg42、-OS(O)Rg41、-OS(O)2Rg41、-OS(O)2ORg41、-OS(O)NRg41Rg42、-OS(O)2NRg41Rg42、-C(O)Rg41、-C(O)ORg41、-C(O)SRg41、-C(O)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)NRg41Rg42、-C(O)N(Rh)ORg41、-C(NRh)NRg41Rg42、-C(NOH)Rg41、-C(NOH)NRg41Rg42、-OC(O)Rg41、-OC(O)ORg41、-OC(O)SRg41、-OC(O)NRg41Rg42、-OC(NRh)NRg41Rg42、-SC(O)Rg41、-SC(O)ORg41、-SC(O)NRg41Rg42、-SC(NRh)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg41]2、-N(ORh)C(O)Rg41、-N(Rh)C(NRh′)Rg41、-N(Rh)N(Rh′)C(O)Rg41、-N[C(O)Rg43]NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)Rg41、-N(Rh)S(O)Rg41、-N(Rh)S(O)ORg41、-N(Rh)S(O)2Rg41、-N[S(O)2Rg41][S(O)2Rg42]、-N(Rh)S(O)2ORg41、-N(Rh)S(O)2NRg41Rg42、-N(Rh)[S(O)2]2Rg41、-N(Rh)C(O)ORg41、-N(Rh)C(O)SRg41、-N(Rh)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(O)NRh′NRg41Rg42、-N(Rh)N(Rh′)C(O)NRg41Rg42、-N(Rh)C(S)NRg41Rg42、-[N(Rh)C(O)][N(Rh′)C(O)]Rg41、-N(Rh)[C(O)]2Rg41、-N{[C(O)]2Rg41}{[C(O)]2Rg42}、-N(Rh)[C(O)]2ORg41、-N(Rh)[C(O)]2NRg41Rg42、-N{[C(O)]2ORg41}{[C(O)]2ORg41}、-N{[C(O)]2NRg41Rg42}{[C(O)]2NRg41Rg42}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh′)C(O)]ORg41、-N(Rh)C(NRh′)ORg41、-N(Rh)C(NOH)Rg41、-N(Rh)C(NRh′)SRg41、-N(Rh)C(NRh′)NRg41Rg42；和-N＝C(Rh)NRg41Rg42；且
各Rg4、Rg41、Rg42和Rg43彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Rg41和/或Rg42和/或Rg43可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，其中各Rg41、Rg42和Rg43任选独立地被一个或多个相同或不同的Rh″取代，且
各Rh、Rh′和Rh″彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，其中Rh和Rh′可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且
各R5表示选自Ra5和/或Rb5的基团，
各Ra5彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Ra5任选地被一个或多个相同或不同的Rb5和/或Rc51取代，且
各Rb5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-ORc5、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRc5、＝NRc5、＝NORc5、＝NNRc5Rc55、＝NN(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-NRc5Rc55、-ONRc5Rc55、-N(ORc5)Rc55、-N(Rg5)NRc5Rc55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc5、-S(O)ORc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2ORc5、-S(O)NRc5Rc55、-S(O)2NRc5Rc55、-OS(O)Rc5、-OS(O)2Rc5、-OS(O)2ORc5、-OS(O)NRc5Rc55、-OS(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)ORc5、-C(O)SRc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-C(NRg5)NRc5Rc55、-C(NOH)Rc5、-C(NOH)NRc5Rc55、-OC(O)Rc5、-OC(O)ORc5、-OC(O)SRc5、-OC(O)NRc5Rc55、-OC(NRg5)NRc5Rc55、-SC(O)Rc5、-SC(O)ORc5、-SC(O)NRc5Rc55、-SC(NRg5)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]2、-N(ORg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)C(NRg5)Rc5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Rc5、-N[C(O)Rc5]NRc55Rc555、-N(Rg5)C(S)Rc5、-N(Rg5)S(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)ORc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N[S(O)2Rc5]2、-N(Rg5)S(O)2ORc5、-N(Rg5)S(O)2NRc5Rc55、-N(Rg5)[S(O)2]2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)SRc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRc5Rc55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(S)NRc5Rc55、-[N(Rg5)C(O)]2Rc5、-N(Rg5)[C(O)]2Rc5、-N{[C(O)]2Rc5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORc5、-N(Rg5)[C(O)]2NRc5Rc55、-N{[C(O)]2ORc5}2、-N{[C(O)]2NRc5Rc55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORc5、-N(Rg5)C(NRg55)ORc5、-N(Rg5)C(NOH)Rc5、-N(Rg5)C(NRg55)SRc5、-N(Rg5)C(NRg55)NRc5Rc55和-N＝C(Rg5)NRc5Rc55，其中Rc5和/或Rc55和/或Rc555可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rc51、Rc5、Rc55和Rc555彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各Rc51、Rc5、Rc55和/或Rc555任选独立地被一个或多个相同或不同的Rd5和/或Re51取代，且
各Rd5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-ORe5、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRe5、＝NRe5、＝NORe5、＝NNRe5Re55、＝NN(Rg5)C(O)NRe5Re55、-NRe5Re55、-ONRe5Re55、-N(Rg5)NRe5Re55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re5、-S(O)ORe5、-S(O)2Re5、-S(O)2ORe5、-S(O)NRe5Re55、-S(O)2NRe5Re55、-OS(O)Re5、-OS(O)2Re5、-OS(O)2ORe5、-OS(O)NRe5Re55、-OS(O)2NRe5Re55、-C(O)Re5、-C(O)ORe5、-C(O)SRe5、-C(O)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)NRe5Re55、-C(O)N(Rg5)ORe5、-C(NRg5)NRe5Re55、-C(NOH)Re5、-C(NOH)NRe5Re55、-OC(O)Re5、-OC(O)ORe5、-OC(O)SRe5、-OC(O)NRe5Re55、-OC(NRg5)NRe5Re55、-SC(O)Re5、-SC(O)ORe5、-SC(O)NRe5Re55、-SC(NRg5)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]2、-N(ORg5)C(O)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)Re5、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)Re5、-N[C(O)Re5]NRe55Re555、-N(Rg5)C(S)Re5、-N(Rg5)S(O)Re5、-N(Rg5)S(O)ORe5、-N(Rg5)S(O)2Re5、-N[S(O)2Re5]2、-N(Rg5)S(O)2ORe5、-N(Rg5)S(O)2NRe5Re55、-N(Rg5)[S(O)2]2Re5、-N(Rg5)C(O)ORe5、-N(Rg5)C(O)SRe5、-N(Rg5)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(O)NRg55NRe5Re55、-N(Rg5)N(Rg55)C(O)NRe5Re55、-N(Rg5)C(S)NRe5Re55、-[N(Rg5)C(O)]2Re5、-N(Rg5)[C(O)]2Re5、-N{[C(O)]2Re5}2、-N(Rg5)[C(O)]2ORe5、-N(Rg5)[C(O)]2NRe5Re55、-N{[C(O)]2ORe5}2、-N{[C(O)]2NRe5Re55}2、-[N(Rg5)C(O)]2ORe5、-N(Rg5)C(NRg55)ORe5、-N(Rg5)C(NOH)Re5、-N(Rg5)C(NRg55)SRe5、-N(Rg5)C(NRg55)NRe5Re55和-N＝C(Rg5)NRe5Re55，其中Re5和/或Re55和/或Re555可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Re51、Re5、Re55和Re555彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各Re51、Re5、Re55和/或Re555任选独立地被一个或多个相同或不同的Rf5和/或Rg51取代；且
各Rf5表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-ORg52、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、-OCHF2、＝S、-SRg52、＝NRg52、＝NORg52、＝NNRg52Rg53、＝NN(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-NRg52Rg53、-ONRg52Rg53、-N(Rh5)NRg52Rg53、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rg52、-S(O)ORg52、-S(O)2Rg52、-S(O)2ORg52、-S(O)NRg52Rg53、-S(O)2NRg52Rg53、-OS(O)Rg52、-OS(O)2Rg52、-OS(O)2ORg52、-OS(O)NRg52Rg53、-OS(O)2NRg52Rg53、-C(O)Rg52、-C(O)ORg52、-C(O)SRg52、-C(O)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)NRg52Rg53、-C(O)N(Rh5)ORg52、-C(NRh5)NRg52Rg53、-C(NOH)Rg52、-C(NOH)NRg52Rg53、-OC(O)Rg52、-OC(O)ORg52、-OC(O)SRg52、-OC(O)NRg52Rg53、-OC(NRh5)NRg52Rg53、-SC(O)Rg52、-SC(O)ORg52、-SC(O)NRg52Rg53、-SC(NRh5)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]2、-N(ORh5)C(O)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)Rg52、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)Rg52、-N[C(O)Rg52]NRg53Rg54、-N(Rh5)C(S)Rg52、-N(Rh5)S(O)Rg52、-N(Rh5)S(O)ORg52、-N(Rh5)S(O)2Rg52、-N[S(O)2Rg52]2、-N(Rh5)S(O)2ORg52、-N(Rh5)S(O)2NRg52Rg53、-N(Rh5)[S(O)2]2Rg52、-N(Rh5)C(O)ORg52、-N(Rh5)C(O)SRg52、-N(Rh5)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(O)NRh55NRg52Rg53、-N(Rh5)N(Rh55)C(O)NRg52Rg53、-N(Rh5)C(S)NRg52Rg53、-[N(Rh5)C(O)]2Rg52、-N(Rh5)[C(O)]2Rg52、-N{[C(O)]2Rg52}2、-N(Rh5)[C(O)]2ORg52、-N(Rh5)[C(O)]2NRg52Rg53、-N{[C(O)]2ORg52}2、-N{[C(O)]2NRg52Rg53}2、-[N(Rh5)C(O)]2ORg52、-N(Rh5)C(NRh55)ORg52、-N(Rh5)C(NOH)Rg52、-N(Rh5)C(NRh55)SRg52、-N(Rh5)C(NRh55)NRg52Rg53；和-N＝C(Rh5)NRg52Rg53；且
各Rg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54和Rg55彼此独立地表示氢或选自C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各Rg5、Rg51、Rg52、Rg53、Rg54和Rg55任选独立地被一个或多个相同或不同的Rh51取代；且
各Rh51、Rh5、Rh55和Rh555彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基；且
各Rv和Rv′彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基，
任选呈其前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药和混合物形式，且任选呈其药理学上可接受的盐形式。
2.如权利要求1的化合物，其中R2表示选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、3-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-ORv、-NRvRv′、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC和-NO2的基团；且
各Rv和Rv′彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基。
3.如权利要求1或2的化合物，其中R2表示-C1-4烷基。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2表示-CH3或-C2H5。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示任选地被一个或多个相同或不同的R5取代的3-13元杂环烷基。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1表示环中包含至少一个氮原子的3-13元杂环烷基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R5取代且其中R1经氮原子连接至式(1)中的嘧啶环。
7.如权利要求6的化合物，其中R1表示哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、高哌嗪、高吗啉、硫吗啉、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、3-氮杂-螺[5.5]十一烷、1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、2-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷、8-氮杂-螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、3-氮杂-螺[5.6]十二烷、3，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷、9-氧杂-3-氮杂-螺[5.6]十二烷或1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R5取代且其中R1经氮原子连接至式(1)中的嘧啶环。
8.如权利要求7的化合物，其中各R5彼此独立地表示选自Ra5和/或Rb5的基团；且
各Ra5彼此独立地表示氢或选自C1-4烷基、2-6元杂烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中Ra5任选地被一个或多个相同或不同的Rb5和/或Rc51取代；且
各Rb5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-ORc5、-OCF3、-OCHF2、＝S、-NRc5Rc55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)Rc5、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-C(O)N(Rg5)ORc5、-OC(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55，其中Rc5和Rc55可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rc51、Rc5和Rc55彼此独立地表示氢或选自C1-3烷基、2-4元杂烷基、C1-2卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、6-12元杂芳基烷基、3-10元杂环烷基和4-10元杂环烷基烷基的基团，其中Rc51、Rc5和/或Rc55独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd5和/或Re51取代，且
各Rd5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OnBu、-OiBu、-OsecBu、-OtBu、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN，其中Re5和Re55可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Re51、Re5和Re55彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基和四氢吡喃基的基团，其中Re51、Re5和/或Re55独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rf5和/或Rg51取代；且
各Rf5表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、卤素、-CF3、-CHF2、-CHF2、-CN，且
各Rg51彼此独立地表示氢或选自C1-4烷基、2-6元杂烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基和5-12元杂芳基的基团，其中Rg51任选地被一个或多个相同或不同的Rh51取代；且
各Rh51彼此独立地选自氢、C1-4烷基、2-4元杂烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-8元杂芳基、3-10元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基。
9.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R1表示哌啶、哌嗪、吗啉、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R5取代且其中R1经氮原子连接至式(1)中的嘧啶环且各R5彼此独立地表示选自Ra5和/或Rb5的基团；且
各Ra5彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基和四氢吡喃基的基团，其中Ra5任选地被一个或多个相同或不同的Rb5和/或Rc51取代；且
各Rb5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、＝S、-NRc5Rc55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-S(O)2Rc5、-S(O)2NRc5Rc55、-C(O)Rc5、-C(O)NRc5Rc55、-N(Rg5)C(O)Rc5、-N(Rg5)S(O)2Rc5、-N(Rg5)C(O)ORc5、-N(Rg5)C(O)NRc5Rc55，其中Rc5和Rc55可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rc51、Rc5和Rc55彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基、四氢吡喃基和5-6元杂芳基的基团，其中Rc51、Rc5和Rc55独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd5和/或Re51取代；且
各Rd5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRe5Re55、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN，其中Re5和Re55可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Re51、R5和Re55彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基、四氢吡喃基的基团；且
各Rg5彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基、苄基、吡啶基、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢呋喃基、四氢吡喃基的基团。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3表示C6-10芳基和5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；且各R4表示选自Ra和/或Rb的基团；且各Ra彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基和环丙基的基团，其中Ra任选地被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc4取代；且
各Rb表示合适的基团且彼此独立地选自-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NRc41Rc42、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-NC，且
各Rc4、Rc41和Rc42彼此独立地表示氢或任选地被一个或多个相同或不同的Rd取代的选自甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基乙基、氨基丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、苯基和吡啶基的基团，其中Rc4、Rc41和/或Rc42独立地任选地被一个或多个相同或不同的Rd取代，且其中Rc41和Rc42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且
各Rd表示合适的基团且彼此独立地选自-OH、-OCH3、-OC2H5、-OiPr、-OnPr、-OCF3、-OCHF2、-NRe41Re42、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN，且
各Re41和Re42彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、叔丁基、仲丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基乙基、氨基丙基、羟基乙基、甲氧基乙基的基团，其中Re41和Re42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成5-6元杂环烷基基团。
11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3表示C 6-10芳基和5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；且各R4表示选自Ra和Rb的基团；且
各Ra彼此独立地表示氢或选自甲基、乙基、丙-2-基、丙-1-基、环丙基的基团，且
各Rb表示合适的基团且彼此独立地选自-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OCHF2、-NH2、NHCH3、NHC2H5、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3表示任选地被一个或多个相同或不同的R4取代的5-12元杂芳基。
13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R3表示任选地被一个或多个相同或不同的R4取代的吡啶基。
14.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3表示任选地被一个或多个相同或不同的R4取代的苯基和吡啶基；且各R4表示选自甲基、乙基、-NH2、NHCH3、NHC2H5的基团。
15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其选自
Figure FDA00002069056100121
Figure FDA00002069056100131
16.如权利要求1至15中任一项的化合物或其药理学上有效的盐，其用作药物。
17.如权利要求1至15中任一项的化合物或其药理学上有效的盐，其用于制备具有抗增殖活性的药物。
18.药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种如权利要求1至15中任一项的通式(1)化合物或其药理学上有效的盐，任选与常规赋形剂和/或载体组合。
19.如权利要求1至15中任一项的通式(1)化合物，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎性疾病和自身免疫性疾病。
20.如权利要求1至15中任一项的通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途。
21.药物制剂，其包含如权利要求1至15中任一项的通式(1)化合物和至少一种与式(1)不同的其它细胞抑制或细胞毒性活性物质，通式(1)化合物任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和混合物形式，以及任选呈其药理学上可接受的盐形式。
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