JP2008528662A - Tie2(TEK)阻害活性を有するピリミジン化合物 - Google Patents
Tie2(TEK)阻害活性を有するピリミジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008528662A JP2008528662A JP2007553682A JP2007553682A JP2008528662A JP 2008528662 A JP2008528662 A JP 2008528662A JP 2007553682 A JP2007553682 A JP 2007553682A JP 2007553682 A JP2007553682 A JP 2007553682A JP 2008528662 A JP2008528662 A JP 2008528662A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- formula
- saturated
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCCCC(C)(*)CCCCCC(C)C#Cc1c(*)nc(C)nc1* Chemical compound CCCCC(C)(*)CCCCCC(C)C#Cc1c(*)nc(C)nc1* 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式(I)[式中、Rx、Ry、Rz、R5、R6、A、B、L、n、及びmは、本明細書に定義される通りである]の化合物又はその塩に関する。本発明はまた、前記化合物の医薬組成物、前記化合物の医薬品としての使用と、抗血管新生活性の温血動物における産生における使用に関する。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に関する。
Description
本発明は、抗血管新生活性を保有して、それ故に動物又はヒトの体内で血管新生と関連した疾患状態の治療の方法に有用である化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、該化合物の製造の方法、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における、該化合物の使用の方法に関する。
Tie2受容体チロシンキナーゼ(TEKとしても知られる)は、内皮細胞と造血細胞において専ら発現されて、血管の形成及び維持に不可欠である(Jones, N. et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001: 2, 257-67)。
血管新生は、既存の脈環構造からの新たな血管の産生として定義される基本プロセスである。それは、ほとんどすべての臓器の形成及び生理学的機能に必要とされる、生命維持に不可欠であるが複雑な生物学的プロセスである。通常、それは天然において一過性であり、内皮細胞による血管出芽、分岐、及び細管形成が関与する多段階プロセス(内皮細胞(EC)の活性化、血管の脱安定化、破壊酵素の合成及び放出、EC遊走、EC増殖、EC組織化及び分化、及び血管成熟化のようなプロセスが関与する)において、血管新生因子と血管新生抑制因子の局所バランスにより制御されている。
正常な血管新生は、多様なプロセスにおいて重要な役割を担い、厳密な制御下にある。成体では、生理学的な血管新生は、創傷治癒と、雌の生殖機能と胚の発生のいくつかの構成要因に主に限定される。望まれないか又は病理学的な血管新生では、血管新生因子と血管新生抑制因子の間の局所バランスが破綻して、不適切な、及び/又は構造的に異常な血管形成をもたらす。病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローマ、カポシ肉腫、及び血管腫が含まれる疾患状態と関連づけられてきた(Fan et al, 1995, Trends Pharmacology. Science 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)。癌では、原発性及び続発性の腫瘍が1〜2mm3を超えて増殖するのに血管新生が必要とされる(Folkman, J. New England Journal of Medicine 1995; 33, 1757-1763)。
進行が異常な血管新生に依存する癌のような疾患では、このプロセスを遮断することが疾患進行の予防をもたらす場合がある(Folkman, J. 1995, Nature Medicine. 1: 27-31)。血管新生の調節において重要な必須の役割を担うと考えられている多くの因子が科学文献に記載されている。血管新生因子の2つの主要なクラスは、血管内皮増殖因子(VEGF)とアンジオポエチンである。これらのポリペプチド成分は、それらのそれぞれの受容体(専ら内皮細胞特異的である膜貫通チロシンキナーゼ)と相互作用して、リガンド仲介性のシグナル伝達を介して細胞応答を引き起こす。VEGFとアンジオポエチンは、正常な血管新生と病理学的な血管新生の両方の間の血管新生プロセスの様々な側面を、それらのそれぞれの受容体を介したシグナル伝達により調節するように協同すると推察されてきた。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の形質膜を通した生化学シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインへ連結した細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドの受容体への結合は、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、それが受容体と他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答をもたらすシグナル伝達カスケードを始動させる。今日まで、アミノ酸配列相同性により定義される、少なくとも19種の別個のRTKサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの1つは、現在、fms様チロシンキナーゼ受容体、Flt又はFlt1、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、KDR(Flk−1とも呼ばれる)、及び別のfms様チロシンキナーゼ受容体、Flt4からなる。これらの関連したRTKのうち2つ、FltとKDRは、VEGFへ高いアフィニティーで結合することが示された(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586)。異種の細胞において発現されるこれらの受容体へのVEGFの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流動における変化と関連づけられている。
最近、血管の脱安定化及び成熟化を調節する、専ら内皮細胞特異的な受容体の第二のファミリーが同定された。このTie受容体とそのリガンド、アンジオポエチンは、正常な血管新生と病理学的な血管新生の両方の間、VEGFと緊密に共同する。膜貫通受容体のTie1及びTie2は、血管完全性の維持に関与して、血管新生の伸長と血管再構築に関与する内皮細胞特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーを構成する。構造的に、Tie1とTie2は、いくつかの特徴を共有する(例えば、これら受容体の両方の細胞内ドメインは、キナーゼ挿入領域により中断されるチロシンキナーゼドメインをそれぞれ含有する)ので、別個のRTKサブファミリーを構成する。Tie1及びTie2受容体の間のアミノ酸レベルでの全体的な配列同一性は44%であるが、それらの細胞内ドメインは、76%の相同性を明示する。Tie1遺伝子の標的指向された破壊は、広汎な出血と微小血管完全性の不足を特徴とする致命的な表現型をもたらす(Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal: 14: 5884-5891)。Tie2の不足したトランスジェニックマウスは、血管の出芽及び再構築における欠陥を表示し、胚の脈管構造における重篤な欠陥により引き起こされる妊娠中期(E9.5−10.5)の致命的な表現型を表示する(Sato, T. et al. 1995 Nature 370: 70-74)。
今日まで、Tie1のリガンドは同定されていないし、そのシグナル伝達能力に関してほとんど知られていない。しかしながら、Tie1は、Tie2受容体とのヘテロ二量体化を介してTie2シグナル伝達に影響を及ぼして、それにより自己リン酸化するTie2の能力を潜在的に変調させると考えられ(Marron, M. et al. 2000 Journal of Biological Chemistry: 275, 39741-39746)、最近のキメラTie1受容体の研究は、Tie1がPI3キナーゼ/Aktシグナル伝達経路を介してアポトーシスを阻害する可能性があることを示した(Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713)。対照的に、Tie2では、アンジオポエチンと明記されるいくつかのリガンドが同定されていて、その中ではアンジオポエチン1(Ang1)が最もよく特性決定されている。Ang1の結合は、Tie2受容体の自己リン酸化によるチロシンリン酸化と、引き続き、そのシグナル伝達経路のシグナル伝達による活性化を誘導する。Ang2は、内皮細胞においてこれらの効果に拮抗すると報告されている(Maisonpierre, P. et al. 1997 Science: 277, 55-60)。Tie2とそのリガンドのノックアウト及びトランスジェニック操作は、新たな脈管構造の正確な発達には、Tie2シグナル伝達の厳密な空間的及び時間的な制御が必須であることを示唆する。また、上記受容体との会合に対するそれらの活性(作動的/拮抗的)を修飾する潜在可能性を有する、アンジオポエチンリガンド間のヘテロ二量体化の可能性だけでなく、少なくとも2つの別のリガンド(Ang3及びAng4)についての報告もある。Tie2受容体のAng1による活性化は、アポトーシスを阻害し(Papapetropoulos, A., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275 9102-9105)、血管内皮細胞において出芽を促進して(Witzenbicher, B., et al., 1998 Journal of Biological Chemistry: 273, 18514-18521)、in vivo では血管新生の間の血管成熟化を促進して、血管透過性と成体の微小血管からの必然的な漏出を抑制する(Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463)。このように、活性化されたTie2受容体は、新血管の分岐、出芽、及び伸長と、血管完全性を維持するのに重要な辺縁内皮支持細胞の動員及び相互作用に関与すると報告されて、全体的には、微小血管安定性を促進することに一致しているようである。Tie2活性化の非存在、又はTie2自己リン酸化の阻害は、血管構造及びマトリックス/細胞接触の損失をもたらす可能性があり(Thurston, G., Cell Tissue Res (2003), 314: 61-69)、次いで、特に生存又は増殖の刺激の非存在下では、内皮細胞死の引き金になり得る。Tie2キナーゼ活性による上記の報告された効果に基づいて、Tie2キナーゼを阻害することは、抗血管新生効果を提供するので、病理学的な血管新生と関連した疾患状態の治療に適用を有する可能性がある。Tie2発現は、多様な腫瘍の新血管新生においてアップレギュレートされていることが示され(例えば、Peters, K.G. et al, British Journal of Cancer, 1998; 77,51-56)、Tie2キナーゼ活性を阻害することが抗血管新生活性をもたらすことを示唆する。この仮説を支持した、可溶性Tie2受容体(細胞外ドメイン)を用いた試験(Pengnian, L. et al., 1997, Journal of Clinical Investigation 1997: 100, 2072-2078 及び Pengnian, L. et al., 1998, Proceedings of the National Academy of Sciences 1998: 95, 8829-8834)は、in vivo 腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。さらに、これらの実験はまた、Tie2シグナル伝達経路を正常な健常個体において破壊しても、上記の試験では有害な毒性が観察されなかったので、十分忍容できる可能性があることを示している。
ヒト原発性乳癌の試料とヒト及びマウスの乳癌細胞系についての試験(Stratmann, A., et al., 2001, International Journal of Cancer: 91,273-282)は、腫瘍血管新生のTie2依存性の経路がKDR依存性の経路とともに存在する可能性があり、事実、独立的にも(Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research: 59, 3185-3191)、並びに、互いと協奏的にも(例えば、VEGF AとAng1は、共同して血管新生を誘導して、漏れのない成熟した血管を産生すると報告されている;Thurston, G, et al., 1999 Science: 286, 2511-2514)機能する可能性があることを示している。このような混合した血管新生プロセスが単一の腫瘍の内部に存在することは十分にあり得る。
Tie2はまた、静脈奇形(VM)と呼ばれる血管異常においてある役割を担うことが示されている(Mulliken, J.B. & Young, A.E. 1998, Vascular Birthmarks: W. B. Saunders, Philadelphia)。そのような欠陥は、遺伝性であるか、又は散発的に起こり得る。VMは、通常、皮膚や粘膜に見出されるが、どの臓器にも罹患し得る。典型的には、病巣は、内皮細胞により裏打ちされた無数の拡張血管チャネルより構成される、海綿状の青〜紫の血管塊として現れる。この疾患の遺伝型の中で最も一般的な欠陥は、Tie2コード配列におけるTie2キナーゼ突然変異のC2545Tであるらしく(Calvert, J.T., et al., 1999 Human Molecular genetics: 8, 1279-1289)、これは、キナーゼドメインにおいてR849Wアミノ酸置換をもたらす。このTie2突然変異体の解析は、それがリガンドの非存在下でも構成的に活性化されていることを示す(Vikkula, M., et al., 1996 Cell: 87, 1181-1190)。
Tie2発現のアップレギュレーションは、ヒトの関節炎関節の血管滑液パンヌス内でも見出され、このことは不適切な新血管新生の役割と一致している。
このような例は、Tie2リン酸化と後続のシグナル伝達の阻害が、不適切な新血管新生の障害や他の出現を治療するのに有用であるというさらなる示唆を提供する。今日まで、当該技術分野において、Tie2の阻害剤はごく少ししか知られていない。例えば、国際特許出願番号:WO04/013141は、一群の縮合ピリジン及びピリミジンを記載して、国際特許出願番号:WO04/058776は、一群のピリジン及びピリミジン化合物を記載する。従って、Tie2シグナル伝達経路を阻害する/変調させることの十分な治療ポテンシャルを利用し得る追加のTie2阻害剤を同定するニーズがある。
このような例は、Tie2リン酸化と後続のシグナル伝達の阻害が、不適切な新血管新生の障害や他の出現を治療するのに有用であるというさらなる示唆を提供する。今日まで、当該技術分野において、Tie2の阻害剤はごく少ししか知られていない。例えば、国際特許出願番号:WO04/013141は、一群の縮合ピリジン及びピリミジンを記載して、国際特許出願番号:WO04/058776は、一群のピリジン及びピリミジン化合物を記載する。従って、Tie2シグナル伝達経路を阻害する/変調させることの十分な治療ポテンシャルを利用し得る追加のTie2阻害剤を同定するニーズがある。
我々は、ある種の化合物がTie2受容体チロシンキナーゼへの阻害活性を保有して、それ故に、病理学的な血管新生と関連した、癌、慢性関節リウマチのような疾患状態と、活発な血管新生が望まれない他の疾患の治療に有用であることを見出した。
本発明の第一の側面により、式(I):
[式中、Rx又はRy又はRzの1つ又は2つはNR1R2基であり、Rx、Ry、及びRzの他のものは、Rw基より選択され、
ここでR1とR2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1,2,3,4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1,2,3,4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はR1とR2は、それらが付く窒素原子と一緒に、N又はOより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環を表し;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで該(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1以上のヒドロキシ基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)の1以上により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されず;
それぞれのRw基は、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は(3−7C)シクロアルキルより独立して選択され{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい};
Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択されるアリール基又は5若しくは6員ヘテロアリール環を表し;
R5は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシ、又は(1−6C)アルキルより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよく;
nは、0、1、2又は3であり;
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタ又はパラで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−:
{式中、Zは、直結合、−O−又は−N(R8)であり、
式中、xとyは、独立して、0、1、2又は3であり(但し、x+y>0及び<4である)、
式中、R8は、水素又は(1−6C)アルキルを独立して表し、そして
式中、RaとRbは、水素又は(1−6C)アルキルを独立して表すか、又はRaとRbは、それらが付く炭素原子と一緒に、(3−6C)シクロアルキルを表し;ここで、Ra及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよい}を表し;
Bは、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、アリール基、5若しくは6員ヘテロアリール環;又は、N、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基を表し;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;又は、
R6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで、該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよく;そして
mは、0、1、2又は3であり;
そしてBが(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は飽和又は一部飽和の8、9又は10員の二環系基であるとき、該環と該二環系基は、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい]の化合物とその塩又は溶媒和物を提供する。
ここでR1とR2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1,2,3,4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1,2,3,4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はR1とR2は、それらが付く窒素原子と一緒に、N又はOより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環を表し;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで該(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1以上のヒドロキシ基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)の1以上により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されず;
それぞれのRw基は、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は(3−7C)シクロアルキルより独立して選択され{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい};
Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択されるアリール基又は5若しくは6員ヘテロアリール環を表し;
R5は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシ、又は(1−6C)アルキルより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよく;
nは、0、1、2又は3であり;
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタ又はパラで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−:
{式中、Zは、直結合、−O−又は−N(R8)であり、
式中、xとyは、独立して、0、1、2又は3であり(但し、x+y>0及び<4である)、
式中、R8は、水素又は(1−6C)アルキルを独立して表し、そして
式中、RaとRbは、水素又は(1−6C)アルキルを独立して表すか、又はRaとRbは、それらが付く炭素原子と一緒に、(3−6C)シクロアルキルを表し;ここで、Ra及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよい}を表し;
Bは、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、アリール基、5若しくは6員ヘテロアリール環;又は、N、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基を表し;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;又は、
R6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで、該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよく;そして
mは、0、1、2又は3であり;
そしてBが(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は飽和又は一部飽和の8、9又は10員の二環系基であるとき、該環と該二環系基は、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい]の化合物とその塩又は溶媒和物を提供する。
1つの態様では、少なくともRyがNR1R2基であり、RxとRzは、Rw基であるか、又はRxとRzの一方はRw基であり、他方はNR1R2基である(ここで、Rw、R1、及びR2は、上記に定義される通りである)。
別の態様では、RxがNR1R2基であり、RyがRx基であり、RzがRw基又はNR1R2基である(ここで、Rw、R1、及びR2は、上記に定義される通りである)。
Rwの具体的な例には、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシが含まれ、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい。
Rwの具体的な例には、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシが含まれ、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい。
Rw基の他の例には、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は(C3−7)シクロアルキルが含まれる。
R6基の具体的な例には、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Ra)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRaは、水素又は(1−6C)アルキルである)が含まれるか、又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで、該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい。
R6基の具体的な例には、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Ra)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRaは、水素又は(1−6C)アルキルである)が含まれるか、又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで、該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい。
式Iの化合物とその塩又は溶媒和物の具体的な例では、Rx、Ry、Rz、R5、R6、A、B、L、n、及びmが上記に定義される通りであり;
但し、Zが−O−であるときは、x>0である。
但し、Zが−O−であるときは、x>0である。
式(I)の化合物の具体的な例は、式(IA):
[式中:
R1、R2、A、B、L、R5、n、及びmは、上記に定義される通りであり、
R3aとR4aは、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択される{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい}
又は、R3aとR4aの一方は上記に定義される通りであり、他方は、上記に定義される−NR1R2基を表し、そして
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、及び−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;
又はR6は、(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、又は(1−6C)アルコキシより選択され、
ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;そして
ここで該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
R1、R2、A、B、L、R5、n、及びmは、上記に定義される通りであり、
R3aとR4aは、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択される{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい}
又は、R3aとR4aの一方は上記に定義される通りであり、他方は、上記に定義される−NR1R2基を表し、そして
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、及び−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;
又はR6は、(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、又は(1−6C)アルコキシより選択され、
ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;そして
ここで該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
特に、式(IA)の化合物とその塩又は溶媒和物では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、L、n、及びmが上記に定義される通りであり;
但し、Zが−O−であるときは、x>0である。
但し、Zが−O−であるときは、x>0である。
式(IA)の化合物のさらに具体的な例は:
R1、R2、A、B、L、n、m、R5、及びR6が、上記に定義される通りであり
R3aとR4aが、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい化合物である。
R1、R2、A、B、L、n、m、R5、及びR6が、上記に定義される通りであり
R3aとR4aが、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい化合物である。
式IAの化合物の具体的な態様は、式IA(i):
[式中、R1、R2、R3a、R4a、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IA(ii):
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IA(ii):
[式中、R1、R2、R3a、R4a、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IA(iii):
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IA(iii):
[式中、R1、R2、R3a、R4a、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式IAの化合物の別の具体的な態様は、式IA(iv):
式IAの化合物の別の具体的な態様は、式IA(iv):
[式中、R1、R2、R3a、R4a、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式(I)の化合物のさらに具体的な例は、式IB:
式(I)の化合物のさらに具体的な例は、式IB:
[式中:
R1、R2、R5、A、B、L、m、及びnは、式(I)に関連して上記に定義される通りであり、
R3bは、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより選択される{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい}
又は、R3bは、上記に定義される−NR1R2基を表し、
R4bは、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は(3−7C)シクロアルキルより選択され;
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Ra)C(O)(1−6C)アルキル(ここで、Raは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;又は
R6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい]の化合物と、その塩又は溶媒和物である。
R1、R2、R5、A、B、L、m、及びnは、式(I)に関連して上記に定義される通りであり、
R3bは、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより選択される{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい}
又は、R3bは、上記に定義される−NR1R2基を表し、
R4bは、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は(3−7C)シクロアルキルより選択され;
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Ra)C(O)(1−6C)アルキル(ここで、Raは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;又は
R6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい]の化合物と、その塩又は溶媒和物である。
具体的な態様において、式(IB)の化合物とその塩又は溶媒和物では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、L、n、及びmが上記に定義される通りであり;
但し、Zが−O−であるときは、x>0である。
但し、Zが−O−であるときは、x>0である。
式(IB)の化合物の代わりの態様では、R1、R2、R4b、R5、R6、L、m、及びnが式(IB)に関連して上記に定義される通りであり、R3bは、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい。
式IBの化合物の具体的な態様は、式IB(i):
[式中:
R1、R2、R4b、R5、R6、L、m、及びnは、式(IB)に関連して上記に定義される通りであり、そしてR10とR11は、水素又は(1−6C)アルキルより独立して選択される]の化合物とその塩又は溶媒和物、特にその医薬的に許容される塩である。
R1、R2、R4b、R5、R6、L、m、及びnは、式(IB)に関連して上記に定義される通りであり、そしてR10とR11は、水素又は(1−6C)アルキルより独立して選択される]の化合物とその塩又は溶媒和物、特にその医薬的に許容される塩である。
式IBの化合物の別の具体的な態様は、式IB(ii):
[式中、R1、R2、R3b、R4b、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式IBの化合物の別の具体的な態様は、式IB(iii):
式IBの化合物の別の具体的な態様は、式IB(iii):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IB(iv):
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IB(iv):
[式中、R1、R2、R3b、R4b、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IB(v):
式Iの化合物の別の具体的な態様は、式IB(v):
[式中、R1、R2、R3b、R4b、R5、R6、L、B、n、及びmは、上記に定義される通りである]の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩である。
疑念の回避のために言えば、Lが示される場合、表される式の左手側は、環Aへ付き、右手側は、環Bへ付く。従って、例えば、Lが基:−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であるとき、部分:
疑念の回避のために言えば、Lが示される場合、表される式の左手側は、環Aへ付き、右手側は、環Bへ付く。従って、例えば、Lが基:−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であるとき、部分:
は、部分式:
[ここで、変数は、上記に定義される通りである]の基である。
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、(1−6C)アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれ、(1−6C)アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、及びエチルアミノが含まれ、そしてジ[(1−6C)アルキル]アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びN−メチル−N−イソプロピルアミノが含まれる。一般用語、アリールは、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、(1−6C)アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれ、(1−6C)アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、及びエチルアミノが含まれ、そしてジ[(1−6C)アルキル]アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びN−メチル−N−イソプロピルアミノが含まれる。一般用語、アリールは、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
上記に定義される式Iの化合物のあるものは、1以上の不斉炭素により光学活性型又はラセミ型で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するあらゆるそのような光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行うことができる。同様に、上記の活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して評価してよい。
上記に言及した一般基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
好適な5若しくは6員ヘテロアリール環には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、又はピラジニルが含まれる。特別な5若しくは6員ヘテロアリール環には、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びイソチアゾリルが含まれる。
好適な5若しくは6員ヘテロアリール環には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、又はピラジニルが含まれる。特別な5若しくは6員ヘテロアリール環には、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びイソチアゾリルが含まれる。
好適な飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾリル、1,3−チアゾリジニル、1,3−オキサゾリジニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル(ペルヒドロ−1,4−チアジニル)、(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル)、(7−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチル)、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、1−オキソテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル、ピペリジノ、ピペリジン−4−イル、又はピペラジン−1−イルが含まれる。1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を担う、そのような基に適した意義は、例えば、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル、又は2,6−ジオキソピペリジニルである。飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、1以上の(1−6C)アルキル基及び/又は1以上のヒドロキシにより置換されてもよい。疑念の回避のために言えば、この定義には、ヒドロキシがオキソ基へ互変異性化する、ヒドロキシ置換環系の互変異性体が含まれると理解されよう。
好適な8、9又は10員の二環系基には、チエノ[2,3−b]フラニル、イミダゾロ[2,1−b]チアゾリル、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、フロ[3,2−b]フラニル、ピロロピロール、チエノピラゾリル、チエノ[2,3−b]チオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、デカリン、及びノルボルナンが含まれる。特別な8、9又は10員の二環系基には、チエノ[2,3−b]フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルが含まれる。
二環系基は、上記に定義されるような1以上のR6基により置換されてもよい。
A基は、特に、アリール基中又は5若しくは6員ヘテロアリール環中の炭素原子を介してエチニル基へ付く場合がある。B基は、特に、炭素原子を介してL基へ付く場合がある。
A基は、特に、アリール基中又は5若しくは6員ヘテロアリール環中の炭素原子を介してエチニル基へ付く場合がある。B基は、特に、炭素原子を介してL基へ付く場合がある。
本明細書の置換基、例えば、「R」基(R1〜R11)のいずれにも、又は、A、B又はL基内の様々な基に適した意義には:
ハロに:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
(1−6C)アルキルに:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチル;
(1−6C)アルコキシに:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ;
(1−6C)アルキルスルホニルに:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノに:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ;
ジ[(1−6C)アルキル]アミノに:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルに:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニル;
(1−6C)アルカノイルに:ホルミル、アセチル、及びプロピオニル;
(1−6C)アルコキシカルボニルに:メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル;
ヒドロキシ(1−6C)アルキルに:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキルに:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、及び3−メトキシプロピル;
(3−7C)シクロアルキルに:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシに:メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシ、及びプロポキシブトキシ;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシに:メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシ、及びプロポキシブトキシメトキシ;
モノ(1−6C)アルキルカルバモイルに:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN−プロピルカルバモイル;及び
ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイルに:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、及びN,N−ジエチルカルバモイルが含まれる。
ハロに:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
(1−6C)アルキルに:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチル;
(1−6C)アルコキシに:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ;
(1−6C)アルキルスルホニルに:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノに:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ;
ジ[(1−6C)アルキル]アミノに:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルに:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニル;
(1−6C)アルカノイルに:ホルミル、アセチル、及びプロピオニル;
(1−6C)アルコキシカルボニルに:メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル;
ヒドロキシ(1−6C)アルキルに:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキルに:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、及び3−メトキシプロピル;
(3−7C)シクロアルキルに:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシに:メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシ、及びプロポキシブトキシ;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシに:メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシ、及びプロポキシブトキシメトキシ;
モノ(1−6C)アルキルカルバモイルに:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN−プロピルカルバモイル;及び
ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイルに:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、及びN,N−ジエチルカルバモイルが含まれる。
本明細書において、(1−4C)アルキル基への言及がなされるとき、そのような基は、4までの炭素原子を含有するアルキル基を意味すると理解されたい。当業者は、そのような基の代表例が、4までの炭素原子を含有する(1−4C)アルキルの下で上記に収載される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びtert−ブチルのようなものであることを理解されよう。同様に、(1−3C)アルキル基への言及は、3までの炭素原子を含有する、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルのようなアルキル基を意味する。同様の慣例が、上記に収載される(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、及び(1−4C)アルカノイルのような他の基へ適用される。
式Iのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合があると理解されたい。本発明には、Tie2受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
式Iのある化合物が多形を明示する場合があること、そして本発明には、Tie2受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそのような型が含まれることも理解されたい。
本発明がTie2受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示する式Iの化合物のすべての互変異性型に関することも理解されたい。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の医薬的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の医薬的に許容される塩の製造に有用であり得る。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の医薬的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の医薬的に許容される塩の製造に有用であり得る。
式Iの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩;又は、例えば、十分酸性である式Iの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はtris−(2−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩である。
本発明のさらなる側面としてまた提供するのは、本明細書の上記又は下記に定義されるような本発明の化合物のプロドラッグである。本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式(I)の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグの例には、式(I)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については:
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985)、及び「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修(アカデミック・プレス、1985);
b)「医薬品設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design and Development)」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985)、及び「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修(アカデミック・プレス、1985);
b)「医薬品設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design and Development)」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、C1−6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル(ホスホロアミド環式エステルが含まれる)のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルをもたらす)、ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートをもたらす)、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
具体的な本発明の新規化合物には、例えば、式Iの化合物、又はその塩、特に医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、R1、R2、R3a、R4a、R3a、R3b、R5、R6、A、B、L、m、及びnのそれぞれは、上記又は下記のパラグラフ(a)〜(mmmmm)に定義される意味のいずれも有する:
(a)Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付く;
(b)Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してパラで付く;
(c)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Zは、−O−又は−N(H)−であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(c’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Zは、−O−又は−N(H)−であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(d)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−O−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(d’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−O−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(e)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−N(R8)−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(e’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−N(R8)−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(f)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−O−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(f’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−O−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(g)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−N(R8)−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(g’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−N(R8)−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(g’’)Lは、−N(R8)S(O)2−であり、ここでR8は、水素又は(1−6C)アルキルである(特に、R8は、水素である);
(g’’’)Lは、−S(O)2N(R8)−であり、ここでR8は、水素又は(1−6C)アルキルである(特に、R8は、水素である);
(g’’’’)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−、特に、−N(R8)S(O)2−であり(ここでxは、上記に定義される通りである)、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(h)RaとRbは、水素を表す;
(h’)RaとRbは、独立して水素又は(1−6C)アルキルを表し、ここでRa及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシ又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよい;
(h’’)RaとRbは、独立して水素又は(1−6C)アルキルを表し、ここでRa及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシ又は飽和又は一部飽和の5〜6員複素環式環により置換されてもよい;
(h’’’)RaとRbは、独立して、水素、メチル、又はエチルを表し、ここでRa及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシ又はピロリン−1−イルにより置換されてもよい;
(i)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニルより選択される;
(i’)Aは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される;
(j)Aは、フェニル又はピリジルである;
(k)Aは、フェニル又はピリジルであり、ここでピリジル環中の窒素は、アルキン結合に対して3位にある;
(l)Aは、フェニルである;
(m)Aは、ピリジルである;
(m’)Aは、チアゾリルである;
(m’’)Aは、チアジアゾリルである;
(n)Aは、フェニル又はピリジルであり、nは0である;
(n’)Aは、フェニル又はチアゾリルであり、nは0である。
(a)Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付く;
(b)Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してパラで付く;
(c)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Zは、−O−又は−N(H)−であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(c’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Zは、−O−又は−N(H)−であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(d)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−O−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(d’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−O−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(e)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−N(R8)−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(e’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−N(R8)−(CRaRb)y−(ここでxとyは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(f)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−O−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(f’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−O−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(g)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−N(R8)−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(g’)Lは、−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−N(R8)−(ここでxは、上記に定義される通りである)であり、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(g’’)Lは、−N(R8)S(O)2−であり、ここでR8は、水素又は(1−6C)アルキルである(特に、R8は、水素である);
(g’’’)Lは、−S(O)2N(R8)−であり、ここでR8は、水素又は(1−6C)アルキルである(特に、R8は、水素である);
(g’’’’)Lは、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−、特に、−N(R8)S(O)2−であり(ここでxは、上記に定義される通りである)、Ra、Rb、及びR8は、水素及び(1−6C)アルキルより独立して選択される(特に、Ra、Rb、及びR8は、すべて水素である);
(h)RaとRbは、水素を表す;
(h’)RaとRbは、独立して水素又は(1−6C)アルキルを表し、ここでRa及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシ又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよい;
(h’’)RaとRbは、独立して水素又は(1−6C)アルキルを表し、ここでRa及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシ又は飽和又は一部飽和の5〜6員複素環式環により置換されてもよい;
(h’’’)RaとRbは、独立して、水素、メチル、又はエチルを表し、ここでRa及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシ又はピロリン−1−イルにより置換されてもよい;
(i)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニルより選択される;
(i’)Aは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される;
(j)Aは、フェニル又はピリジルである;
(k)Aは、フェニル又はピリジルであり、ここでピリジル環中の窒素は、アルキン結合に対して3位にある;
(l)Aは、フェニルである;
(m)Aは、ピリジルである;
(m’)Aは、チアゾリルである;
(m’’)Aは、チアジアゾリルである;
(n)Aは、フェニル又はピリジルであり、nは0である;
(n’)Aは、フェニル又はチアゾリルであり、nは0である。
(o)Aは、フェニルであり、nは0であるか又はnは1であり、R5は、(1−4C)アルキルである;
(p)Aは、ピリジルであり、nは0であるか又はnは1であり、R5は、(1−4C)アルキルである;
(p’)Aは、チアゾリルであり、nは0であるか又はnは1であり、R5は、(1−4C)アルキルである;
(q)Aは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジルより選択される;
(r)Bが(3−7C)シクロアルキル環であるとき、このときBは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択される;
(s)Bが飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環であるとき、このときBは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、及びジヒドロチオピラニルより選択される;
(t)Bが5若しくは6員ヘテロアリール環であるとき、このときBは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される;
(u)Bが、N、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基であるとき、このときBは、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ベンゾジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリル、及びナフチリジニルより選択される、
又はBは、式:
(p)Aは、ピリジルであり、nは0であるか又はnは1であり、R5は、(1−4C)アルキルである;
(p’)Aは、チアゾリルであり、nは0であるか又はnは1であり、R5は、(1−4C)アルキルである;
(q)Aは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジルより選択される;
(r)Bが(3−7C)シクロアルキル環であるとき、このときBは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルより選択される;
(s)Bが飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環であるとき、このときBは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、及びジヒドロチオピラニルより選択される;
(t)Bが5若しくは6員ヘテロアリール環であるとき、このときBは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される;
(u)Bが、N、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基であるとき、このときBは、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ベンゾジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリル、及びナフチリジニルより選択される、
又はBは、式:
[式中、Wは、5〜7員環(架橋原子が含まれる)であり、前記W環は、炭素原子、又は酸素、窒素、及びイオウより独立して選択されるさらなるヘテロ原子を含んでなってもよく、ここで前記二環系環は、全部で4以下のヘテロ原子を含有する]の基である。そのような環の例には:ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジニル、4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]チアジニル、4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4−d]ピリミジニル、4H−チオピラノ[3,4−d]イソオキサゾリル、4H−ピラノ[3,4−d]イソオキサゾリル、7aH−インドリル、7aH−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、7aH−ピロロ[2,3−b]ピリミジニル、4,7a−ジヒドロチオピラノ[4,3−b]ピロリル、及び4,7a−ジヒドロピラノ[4,3−b]ピロリルが含まれる。
(v)Bは、アリール、特に、フェニルである;
(w)Bは、酸素及び窒素より選択される1又は2のヘテロ原子(特に、1つのヘテロ原子)を含有する、飽和又は一部飽和の3〜7(特に、4〜6)員複素環式環である;
(x)Bは、5若しくは6員ヘテロアリール環である;
(y)Bは、N及びOより独立して選択される1、2又は3(特に、1又は2)のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基である;
(z)Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環、又はN、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基より選択される;
(aa)Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される;
(bb)Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される;
(cc)Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択される;
(dd)Bは、フェニル、イミダゾリル、チエニル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(dd’)Bは、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される;
(dd’’)Bは、フェニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルより選択される;
(dd’’’)Bは、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される;
(ee)Bは、フェニル、シクロブチル、2,3−ジヒドロ−インデニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される;
(ee’)Bは、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、2,3−ジヒドロ−インデニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される;
(ff)Bは、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択される;
(gg)Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(hh)Bは、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択される;
(ii)Bは、イソオキサゾリル及びピラゾリルより選択される;
(jj)Bは、フェニルである;
(kk)Bは、イソオキサゾリルである;
(ll)Bは、ピラゾリルである;
(mm)R1とR2は、水素、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により随意に置換され、ここで該(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1以上(例えば、1又は2)のヒドロキシ基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない;
(nn)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、又は(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(oo)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(pp)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(1−6C)シクロアルキル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(qq)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、又は(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(rr)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ss)R1とR2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルコキシ及び(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1以上(例えば、1又は2)のヒドロキシ基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない;
(tt)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、又は(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(uu)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(vv)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ww)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(xx)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(yy)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、及び(1−6C)アルキルより選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(zz)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、及び(1−6C)アルキルより選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノ、ジ(1−3C)アルキルアミノ、カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−3C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−3C)アルキルである)、又は飽和の5若しくは6員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシと、モノ(1−3C)アルキルアミノ、ジ[(1−3C)アルキル]アミノ及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−3C)アルキル基は、1以上(例えば、1又は2)のヒドロキシ基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノ、又はジ[(1−3C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない;
(aaa)R1は水素であり、R2は、水素、(1−3C)アルカノイル、及び(1−3C)アルキルより選択され;
ここで該(1−3C)アルキル及び該(1−3C)アルカノイル基は、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(bbb)R1は水素であり、R2は、水素及び(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)基は、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ccc)R1は水素であり、R2は(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)であり;
ここで該(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)基は、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ccc’)R1とR2は、ともに水素であるか、又はR1は水素であり、R2は(1−6C)アルキルであり;
ここで該(1−6C)アルキルは、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよく;
(ccc’’)R1とR2は、ともに水素であるか、又はR1は水素であり、R2は(1−6C)アルキルであり;
ここで該(1−6C)アルキルは、ジ(1−6C)アルキルアミノ又は飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよい;
(ccc’’’’’)R1は水素であり、R2は、水素、3−(ジメチルアミノ)プロピル、及び3−ピペリジン−1−イルプロピルより選択される;
(ccc’’’’’’)R1は水素であり、R2は、水素、3−(ジメチルアミノ)プロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、及び3−ピペリジン−1−イルプロピルより選択される;
(ddd)R1とR2は、ともに水素であるか、又はR1は水素又は(1−6C)アルキルであり、R2は(1−6C)アルキルであり;
ここで該(1−6C)アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、アリール(特に、フェニル)、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環により置換されてもよく;
ここで該(1−6C)アルコキシ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、及び−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシにより置換されてもよく;
ここで、アリール環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、又は−C(O)CH2Y(ここでYは、ヒドロキシ又はジ(1−6C)アルキルアミノより選択される)により置換されてもよい;
(eee)R1とR2は、水素、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−ピリジン−4−イルエチル、2,4−ジメトキシベンジル、及び5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルより独立して選択される;
(fff)R1は水素であり、R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−ピリジン−4−イルエチル、2,4−ジメトキシベンジル、及び5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルより選択される;
(ggg)R1は水素であり、R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノ−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、2−ヒドロキシエチル、及び2−ピペリジン−1−イルエチルより選択される;
(ggg’)R1は水素であり、R2は、(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)より選択され、
ここで該(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)基は、飽和の5若しくは6員複素環式環により置換される;
(ggg’’)R1は水素であり、R2は、2−モルホリノ−4−イルエチル又は3−モルホリニル−4−イルプロピルより選択される;
(hhh)R1は、水素又はメチルであり、R2は、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−メトキシエトキシメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、4−(ジメチルアミノ)ブチル、2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−(2−ヒドロキシアセトアミド)エチル、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−[(1−メチル−2−モルホリン−4−イルエチル)、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、1−グリコロイルピロリジン−2−イル)メチル、1−(N,N−ジメチルグリシル)ピロリジン−2−イル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、5−t−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、2−ピリジン−4−イルエチル、及び2,4−ジメトキシベンジルより選択される;
(iii)R1は水素であり、R2は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルプロピル、及び3−ピロリジン−1−イルプロピルより選択される;
(jjj)R1は水素であり、R2は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、及び4−メチル−ピペラジン−1−イルより選択される;
(kkk)R1とR2は、ともに(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)である;
(lll)R1は水素であり、R2はメチルである;
(mmm)R1とR2は、ともに水素である;
(mmm)R3a又はR3bは、水素、(1−3C)アルキル又は(1−3C)アルコキシより選択され;
ここで該(1−3C)アルキル及び該(1−3C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
又は、R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基を表す;
(nnn)R3a又はR3bは、水素又は(1−6C)アルキルより選択され;
ここで該(1−6C)アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
又は、R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基を表す;
(ooo)R3a又はR3bは、水素と上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)より選択される;
(ppp)R3a又はR3bは、水素である;
(qqq)R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)である;
(qqq’)R3a又はR3bは、水素又は上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)より選択される;
(qqq’’)R3a又はR3bは、水素又は−NH2より選択される;
(rrr)R4a又はR4bは、水素及び(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)より選択される;
(sss)R4a又はR4bは、水素である;
(ttt)R3aとR4a、又はR3bとR4bは、ともに水素である;
(uuu)R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)であり、R4aとR4bは、それぞれ水素である;
(uuu’)R5は、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシより選択される;
(uuu’’)R5は、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシより選択される;
(uuu’’’)R5は、メチル及びメトキシより選択される;
(vvv)nは、0、1又は2(特に0又は1、より特別には0)である;
(vvv’)nは、0又は1である;
(www)nは、1又は2であり、R5は、ハロ、(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルキルより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよい;
(xxx)nは、1又は2であり、R5は、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルキルより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよい;
(yyy)nは、0又は1であり、nが1であるとき、R5は、(1−4C)アルキル(特に、メチル)である;
(zzz)nは、1又は2であり、R5は、シクロプロピル及び(1−6C)アルキルより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよい;
(aaaa)nは1であり、R5は、(1−6C)アルキル、特に(1−3C)アルキルである;
(bbbb)nは0である;
(cccc)nは1である;
(dddd)R6は、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(eeee)R6は、ハロ、シアノ、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ(特に、フルオロ)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(ffff)R6は、ハロ、シアノ、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−3C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−4C)アルキル又は(1−4C)アルコキシより選択され、ここで該(1−4C)アルキル及び該(1−4C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ(特に、フルオロ)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(ggg)R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより選択される;
(hhhh)R6は、フルオロ、クロロ、アセチルアミノ、メチル、プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、及びモルホリン−4−イルより選択される;
(iiii)R6は、(1−6C)アルキル(ハロ、特にフルオロより独立して選択される1〜3の基により置換されてもよい)、ハロ、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択される;
(iiii’)R6は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は飽和の3〜7員複素環式環(特に、モルホリン−4−イル又はピペリジン−1−イル)より独立して選択され、ここで(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシは、1〜3のハロ、特に、フルオロにより置換されてもよく;
ここで飽和の3〜7員複素環式環は、ヒドロキシ(1−2C)アルキルにより置換されてもよい;
(iiii’’)R6は、ヒドロキシ、ハロ(特に、クロロ又はフルオロ)、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和の3〜7員複素環式環(特に、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル,又はピペラジン−1−イル)より独立して選択され、ここで(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシは、1〜3のハロ、特に、フルオロにより置換されてもよく、
ここで飽和の3〜7員複素環式環は、(1−2C)アルキル又はヒドロキシ(1−2C)アルキルにより置換されてもよい;
(jjjj)R6は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、又はメトキシより独立して選択される;
(jjjj’)R6は、メチル、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、又は4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルより独立して選択される;
(jjjj’’)R6は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イルより独立して選択される;
(kkkk)R6は、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、又はモルホリノより独立して選択される;
(llll)R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル、飽和の3〜7員複素環式環((1−4C)アルキル又はヒドロキシ(1−4C)アルキルにより置換されてもよい)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、(1−4C)アルキル)である)、(1−6C)アルキル(ハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)、又は(1−6C)アルコキシ(ハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)より独立して選択される;
(llll’)R6は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル、飽和の3〜7員複素環式環((1−4C)アルキル又はヒドロキシ(1−4C)アルキルにより置換されてもよい)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、(1−4C)アルキル)である)、(1−6C)アルキル(飽和の3〜7員複素環式環、又はハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)、(1−6C)アルコキシ(ハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)、又はジ(1−6C)アルキルアミノより独立して選択される;
(mmmm)R6は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、及び4−メチル−ピペラジン−1−イルより独立して選択される;
(mmmm’)R6は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、1−シアノエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、及び4−メチルピペラジン−1−イルメチルより独立して選択される;
(mmmm’’)R6は、ハロ(クロロなど)、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−4−イル、又はピペリジン−1−イルより独立して選択される;
(mmmm’’’)少なくとも1つのR6基は、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジメチルアミノのようなジ(C1−6−アルキル)アミノより選択される;
(nnnn)mは、1又は2である;
(oooo)mは、1である;
(pppp)mは、2である;
(qqqq)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニル、及び3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニル、及び3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq’’’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチル−フラン−2−イル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(qqqq’’’’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、モルホリン−4−イル5−フルオロフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチル−フラン−2−イル、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(rrrr)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチル−フラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、3−メチル−イソチアゾール−5−イル、4−メチル−イソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピル−ピラゾール−5−イル、1−t−ブチル−ピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロ−ピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イル、及び4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(rrrr’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は、2−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−シアノ−フェニル、3−(1−シアノエチル)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、2−モルホリン−4−イル5−フルオロフェニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルフェニル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチル−フラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、3−メチル−イソチアゾール−5−イル、4−メチル−イソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピル−ピラゾール−5−イル、1−t−ブチル−ピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロ−ピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イル、及び4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イル;ベンゾジオキソリルより選択される;
(ssss)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2である(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
(tttt)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2である(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
(uuuu)Aは、フェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環、又はN、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基より選択される;
(vvvv)Aは、フェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(wwww)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2であり(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(xxxx)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2であり(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(yyyy)mは、0、1又は2(特に、1又は2)である;
(zzzz)Bは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択され;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより独立して選択される;
(aaaaa)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され;
mは、1又は2であり;そして
R6は、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ(特に、フルオロ)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(bbbbb)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより独立して選択される;
(ccccc)Bは、フェニルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより独立して選択される;
(ddddd)Bは、フェニルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ及びトリフルオロメチルより独立して選択される;
(eeeee)Bは、イソオキサゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される;
(fffff)Bは、イソオキサゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(特に、メチル及びtert−ブチル、より特別には、tert−ブチル)より独立して選択される;
(ggggg)Bは、ピラゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される;
(hhhhh)Bは、ピラゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(特に、メチル及びtert−ブチル、より特別には、tert−ブチル)より独立して選択される;
(iiiii)Bは、チアジアゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される;
(jjjjj)Bは、チアジアゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(特に、メチル及びtert−ブチル、より特別には、tert−ブチル)より独立して選択される;
(cccc)環B−R6(ここでmは、0、1又は2である)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、1−メチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、及び1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される;そして
(kkkkk)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3、4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、及び1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される;
(lllll)R1とR2は、ともに水素であり、すべてのRw基は水素であり、nは0であり、Lは、−NHC(O)NH−CH2−であり、環B−R6(ここでmは、1又は2である)は、3−アセチルアミノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチル−3−tert−ブチル−ピラゾール−5−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イル、及び4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イルより選択される;そして
(mmmmm)RyはNR1R2基であり、RxはR3a基であり、RzはR4a基であり、R3aとR4aは水素であり、環Aは、フェニル又はピリジルであり、nは、0又は1であり、そしてnが1であるとき、R5はメチルであり、Lは、−NHC(O)NH−CH2−であり、環B−R6は、2−クロロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、又は2−ピペリン−1−イルフェニルより選択される。
(w)Bは、酸素及び窒素より選択される1又は2のヘテロ原子(特に、1つのヘテロ原子)を含有する、飽和又は一部飽和の3〜7(特に、4〜6)員複素環式環である;
(x)Bは、5若しくは6員ヘテロアリール環である;
(y)Bは、N及びOより独立して選択される1、2又は3(特に、1又は2)のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基である;
(z)Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環、又はN、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基より選択される;
(aa)Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、アリール基、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される;
(bb)Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、又はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される;
(cc)Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択される;
(dd)Bは、フェニル、イミダゾリル、チエニル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(dd’)Bは、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される;
(dd’’)Bは、フェニル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルより選択される;
(dd’’’)Bは、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択される;
(ee)Bは、フェニル、シクロブチル、2,3−ジヒドロ−インデニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される;
(ee’)Bは、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、2,3−ジヒドロ−インデニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、又はテトラヒドロピラニルより選択される;
(ff)Bは、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択される;
(gg)Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(hh)Bは、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、及びピラゾリルより選択される;
(ii)Bは、イソオキサゾリル及びピラゾリルより選択される;
(jj)Bは、フェニルである;
(kk)Bは、イソオキサゾリルである;
(ll)Bは、ピラゾリルである;
(mm)R1とR2は、水素、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により随意に置換され、ここで該(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1以上(例えば、1又は2)のヒドロキシ基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない;
(nn)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、又は(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(oo)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(pp)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(1−6C)シクロアルキル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(qq)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、又は(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(rr)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(mm)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ss)R1とR2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルコキシ及び(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1以上(例えば、1又は2)のヒドロキシ基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない;
(tt)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、又は(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(uu)R1とR2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(vv)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1、2、3、4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ww)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1、2、3、4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(xx)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(yy)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、及び(1−6C)アルキルより選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(ss)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(zz)R1は水素であり、R2は、水素、(1−6C)アルカノイル、及び(1−6C)アルキルより選択され;
ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルカノイル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノ、ジ(1−3C)アルキルアミノ、カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−3C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−3C)アルキルである)、又は飽和の5若しくは6員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで該(1−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルコキシと、モノ(1−3C)アルキルアミノ、ジ[(1−3C)アルキル]アミノ及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−3C)アルキル基は、1以上(例えば、1又は2)のヒドロキシ基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−3C)アルキルアミノ、又はジ[(1−3C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されない;
(aaa)R1は水素であり、R2は、水素、(1−3C)アルカノイル、及び(1−3C)アルキルより選択され;
ここで該(1−3C)アルキル及び該(1−3C)アルカノイル基は、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(bbb)R1は水素であり、R2は、水素及び(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)より選択され;
ここで該(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)基は、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ccc)R1は水素であり、R2は(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)であり;
ここで該(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)基は、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく;
そしてここで、R2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、上記のように(zz)において定義される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
(ccc’)R1とR2は、ともに水素であるか、又はR1は水素であり、R2は(1−6C)アルキルであり;
ここで該(1−6C)アルキルは、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよく;
(ccc’’)R1とR2は、ともに水素であるか、又はR1は水素であり、R2は(1−6C)アルキルであり;
ここで該(1−6C)アルキルは、ジ(1−6C)アルキルアミノ又は飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよい;
(ccc’’’’’)R1は水素であり、R2は、水素、3−(ジメチルアミノ)プロピル、及び3−ピペリジン−1−イルプロピルより選択される;
(ccc’’’’’’)R1は水素であり、R2は、水素、3−(ジメチルアミノ)プロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、及び3−ピペリジン−1−イルプロピルより選択される;
(ddd)R1とR2は、ともに水素であるか、又はR1は水素又は(1−6C)アルキルであり、R2は(1−6C)アルキルであり;
ここで該(1−6C)アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、アリール(特に、フェニル)、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環により置換されてもよく;
ここで該(1−6C)アルコキシ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、及び−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基は、ヒドロキシにより置換されてもよく;
ここで、アリール環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、又は−C(O)CH2Y(ここでYは、ヒドロキシ又はジ(1−6C)アルキルアミノより選択される)により置換されてもよい;
(eee)R1とR2は、水素、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−ピリジン−4−イルエチル、2,4−ジメトキシベンジル、及び5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルより独立して選択される;
(fff)R1は水素であり、R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、3−カルバモイルプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、2−ピリジン−4−イルエチル、2,4−ジメトキシベンジル、及び5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルより選択される;
(ggg)R1は水素であり、R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−ピロリジン−1−イルエチル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−モルホリノ−4−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、2−ヒドロキシエチル、及び2−ピペリジン−1−イルエチルより選択される;
(ggg’)R1は水素であり、R2は、(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)より選択され、
ここで該(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)基は、飽和の5若しくは6員複素環式環により置換される;
(ggg’’)R1は水素であり、R2は、2−モルホリノ−4−イルエチル又は3−モルホリニル−4−イルプロピルより選択される;
(hhh)R1は、水素又はメチルであり、R2は、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−メトキシエトキシメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、4−(ジメチルアミノ)ブチル、2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、2−(2−メトキシエトキシ)アセチル、2−(2−ヒドロキシアセトアミド)エチル、3−[N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、2−[(1−メチル−2−モルホリン−4−イルエチル)、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、1−グリコロイルピロリジン−2−イル)メチル、1−(N,N−ジメチルグリシル)ピロリジン−2−イル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、5−t−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、2−ピリジン−4−イルエチル、及び2,4−ジメトキシベンジルより選択される;
(iii)R1は水素であり、R2は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルプロピル、及び3−ピロリジン−1−イルプロピルより選択される;
(jjj)R1は水素であり、R2は、2−モルホリン−4−イルエチル、3−モルホリン−4−イルプロピル、3−ピペリジン−1−イルプロピル、2−ピペリジン−1−イルエチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、及び4−メチル−ピペラジン−1−イルより選択される;
(kkk)R1とR2は、ともに(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)である;
(lll)R1は水素であり、R2はメチルである;
(mmm)R1とR2は、ともに水素である;
(mmm)R3a又はR3bは、水素、(1−3C)アルキル又は(1−3C)アルコキシより選択され;
ここで該(1−3C)アルキル及び該(1−3C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
又は、R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基を表す;
(nnn)R3a又はR3bは、水素又は(1−6C)アルキルより選択され;
ここで該(1−6C)アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により独立して置換されてもよい;
又は、R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基を表す;
(ooo)R3a又はR3bは、水素と上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)より選択される;
(ppp)R3a又はR3bは、水素である;
(qqq)R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)である;
(qqq’)R3a又はR3bは、水素又は上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)より選択される;
(qqq’’)R3a又はR3bは、水素又は−NH2より選択される;
(rrr)R4a又はR4bは、水素及び(1−6C)アルキル(特に、(1−3C)アルキル)より選択される;
(sss)R4a又はR4bは、水素である;
(ttt)R3aとR4a、又はR3bとR4bは、ともに水素である;
(uuu)R3a又はR3bは、上記に定義される−NR1R2基(特に、−NH2)であり、R4aとR4bは、それぞれ水素である;
(uuu’)R5は、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシより選択される;
(uuu’’)R5は、(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシより選択される;
(uuu’’’)R5は、メチル及びメトキシより選択される;
(vvv)nは、0、1又は2(特に0又は1、より特別には0)である;
(vvv’)nは、0又は1である;
(www)nは、1又は2であり、R5は、ハロ、(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルキルより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよい;
(xxx)nは、1又は2であり、R5は、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルキルより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよい;
(yyy)nは、0又は1であり、nが1であるとき、R5は、(1−4C)アルキル(特に、メチル)である;
(zzz)nは、1又は2であり、R5は、シクロプロピル及び(1−6C)アルキルより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよい;
(aaaa)nは1であり、R5は、(1−6C)アルキル、特に(1−3C)アルキルである;
(bbbb)nは0である;
(cccc)nは1である;
(dddd)R6は、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(eeee)R6は、ハロ、シアノ、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ(特に、フルオロ)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(ffff)R6は、ハロ、シアノ、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−3C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−4C)アルキル又は(1−4C)アルコキシより選択され、ここで該(1−4C)アルキル及び該(1−4C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ(特に、フルオロ)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(ggg)R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより選択される;
(hhhh)R6は、フルオロ、クロロ、アセチルアミノ、メチル、プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、及びモルホリン−4−イルより選択される;
(iiii)R6は、(1−6C)アルキル(ハロ、特にフルオロより独立して選択される1〜3の基により置換されてもよい)、ハロ、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択される;
(iiii’)R6は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は飽和の3〜7員複素環式環(特に、モルホリン−4−イル又はピペリジン−1−イル)より独立して選択され、ここで(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシは、1〜3のハロ、特に、フルオロにより置換されてもよく;
ここで飽和の3〜7員複素環式環は、ヒドロキシ(1−2C)アルキルにより置換されてもよい;
(iiii’’)R6は、ヒドロキシ、ハロ(特に、クロロ又はフルオロ)、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和の3〜7員複素環式環(特に、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル,又はピペラジン−1−イル)より独立して選択され、ここで(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシは、1〜3のハロ、特に、フルオロにより置換されてもよく、
ここで飽和の3〜7員複素環式環は、(1−2C)アルキル又はヒドロキシ(1−2C)アルキルにより置換されてもよい;
(jjjj)R6は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、又はメトキシより独立して選択される;
(jjjj’)R6は、メチル、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、又は4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルより独立して選択される;
(jjjj’’)R6は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イルより独立して選択される;
(kkkk)R6は、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、又はモルホリノより独立して選択される;
(llll)R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル、飽和の3〜7員複素環式環((1−4C)アルキル又はヒドロキシ(1−4C)アルキルにより置換されてもよい)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、(1−4C)アルキル)である)、(1−6C)アルキル(ハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)、又は(1−6C)アルコキシ(ハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)より独立して選択される;
(llll’)R6は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル、飽和の3〜7員複素環式環((1−4C)アルキル又はヒドロキシ(1−4C)アルキルにより置換されてもよい)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、(1−4C)アルキル)である)、(1−6C)アルキル(飽和の3〜7員複素環式環、又はハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)、(1−6C)アルコキシ(ハロ、特に、フルオロより独立して選択される3つまでの基により置換されてもよい)、又はジ(1−6C)アルキルアミノより独立して選択される;
(mmmm)R6は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、及び4−メチル−ピペラジン−1−イルより独立して選択される;
(mmmm’)R6は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、1−シアノエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、及び4−メチルピペラジン−1−イルメチルより独立して選択される;
(mmmm’’)R6は、ハロ(クロロなど)、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−4−イル、又はピペリジン−1−イルより独立して選択される;
(mmmm’’’)少なくとも1つのR6基は、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジメチルアミノのようなジ(C1−6−アルキル)アミノより選択される;
(nnnn)mは、1又は2である;
(oooo)mは、1である;
(pppp)mは、2である;
(qqqq)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニル、及び3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチルイミダゾール−4−イル、3−メトキシフェニル、及び3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルより選択される;
(qqqq’’’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチル−フラン−2−イル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(qqqq’’’’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、モルホリン−4−イル5−フルオロフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)]フェニル、5−メチル−フラン−2−イル、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(rrrr)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は:2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチル−フラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、3−メチル−イソチアゾール−5−イル、4−メチル−イソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピル−ピラゾール−5−イル、1−t−ブチル−ピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロ−ピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イル、及び4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イルより選択される;
(rrrr’)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は、2−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4,5−ジフルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−シアノ−フェニル、3−(1−シアノエチル)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−(ジメチルアミン)フェニル、3−アセチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、2−モルホリン−4−イル5−フルオロフェニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、2−(ピペリジン−1−イル)フェニル、2−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)フェニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルフェニル、2,2−ジメチルテトラヒドロピラン−4−イル、5−メチル−フラン−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−イソプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−t−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、3−メチル−イソチアゾール−5−イル、4−メチル−イソチアゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、2−クロロ−チエン−5−イル、1−メチル−3−t−ブチル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−メチル−3−イソプロピル−ピラゾール−5−イル、1−t−ブチル−ピラゾール−4−イル、1−t−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−3−イル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、4−トリフルオロ−ピリド−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イル、及び4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イル;5−メチルピラジン−2−イル、及び4−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イル;ベンゾジオキソリルより選択される;
(ssss)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2である(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
(tttt)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;そして
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2である(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
(uuuu)Aは、フェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、飽和又は一部飽和の4〜6員複素環式環、アリール基、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択される5若しくは6員ヘテロアリール環、又はN、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよい、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基より選択される;
(vvvv)Aは、フェニルであり;
nは0であり;そして
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(wwww)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2であり(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(xxxx)Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び1,3,5−トリアジニル(特に、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニル)より選択され;
nは0であり;
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−(ここで、Zは、−O−又は−N(R8)である)を表すか、又はLは、−N(R8)S(O)2−CH2−、−N(R8)S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)2N(R8)−CH2−、又は−S(O)2N(R8)−CH2−CH2−を表し;
R8、Ra、及びRbは、水素又は(1−6C)アルキル(特に、水素又は(1−3C)アルキル、より特別には、水素)を独立して表し;
xとyは、独立して、0、1又は2であり(但し、x+y>0であり、x+y<3である);
Bは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択される;
(yyyy)mは、0、1又は2(特に、1又は2)である;
(zzzz)Bは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルより選択され;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより独立して選択される;
(aaaaa)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され;
mは、1又は2であり;そして
R6は、ハロ、シアノ、(3−4C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より独立して選択される;又はR6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びアミノ(特に、フルオロ)より選択される、同じでも異なってもよい1以上(例えば、1又は2)の基により置換されてもよい;
(bbbbb)Bは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジルより選択され;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより独立して選択される;
(ccccc)Bは、フェニルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びモルホリン−4−イルより独立して選択される;
(ddddd)Bは、フェニルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ及びトリフルオロメチルより独立して選択される;
(eeeee)Bは、イソオキサゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される;
(fffff)Bは、イソオキサゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(特に、メチル及びtert−ブチル、より特別には、tert−ブチル)より独立して選択される;
(ggggg)Bは、ピラゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される;
(hhhhh)Bは、ピラゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(特に、メチル及びtert−ブチル、より特別には、tert−ブチル)より独立して選択される;
(iiiii)Bは、チアジアゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシより独立して選択される;
(jjjjj)Bは、チアジアゾリルであり;
mは、1又は2であり;そして
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル(特に、メチル及びtert−ブチル、より特別には、tert−ブチル)より独立して選択される;
(cccc)環B−R6(ここでmは、0、1又は2である)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、1−メチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、及び1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される;そして
(kkkkk)環B−R6(ここでmは、1又は2である)は、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3、4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトアミドフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,3,4−チアジゾール−2−イル、3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、1−tert−ブチル−3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−オキソピペリジン−3−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2−モルホリン−4−イルフェニル、3−モルホリン−4−イルフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、及び1−プロピルピペリジン−4−イルより選択される;
(lllll)R1とR2は、ともに水素であり、すべてのRw基は水素であり、nは0であり、Lは、−NHC(O)NH−CH2−であり、環B−R6(ここでmは、1又は2である)は、3−アセチルアミノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、3−メチルイソチアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチル−3−tert−ブチル−ピラゾール−5−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−プロピルピペリジン−4−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリド−3−イル、及び4−(トリフルオロメチル)ピリド−2−イルより選択される;そして
(mmmmm)RyはNR1R2基であり、RxはR3a基であり、RzはR4a基であり、R3aとR4aは水素であり、環Aは、フェニル又はピリジルであり、nは、0又は1であり、そしてnが1であるとき、R5はメチルであり、Lは、−NHC(O)NH−CH2−であり、環B−R6は、2−クロロ−フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチルアミノフェニル、2−モルホリン−4−イルフェニル、又は2−ピペリン−1−イルフェニルより選択される。
式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製法へ適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。そのような方法は、式Iの化合物を製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な方法の変形(variants)により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順により入手してよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法の変形とともに、付帯の実施例内で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示するものに類似した手順により入手可能である。
本発明のさらなる側面により、以下に図式的に記載されるように、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩(ここで、Rx、Ry、Rz、R3a、R4a、R3b、R4b、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R10、R11、L、環A及び環B、n及びmは、他に特定しなければ、式Iに定義される通りである)を製造する方法を提供する。
方法(a) Lが−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式Iの化合物では、式II:
[式中、Rx、Ry、Rz、R5、R8、n、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式IV:
[式中、R6、Ra、Rb、x、y、m、Z、及びBは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有し、Lg1は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロ、又はブロモなど)である]の活性化スルホニルとの反応;又は
方法(b) Lが−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式Iの化合物では、式IIa:
方法(b) Lが−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式Iの化合物では、式IIa:
[式中、Rx、Ry、Rz、R5、n、A、及びLg1は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式III:
[式中、R6、R8、Ra、Rb、x、y、m、Z、及びBは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]のアミンとの反応;又は
方法(c) Zが−O−又は−N(Ra)−である式Iの化合物では、式IX:
方法(c) Zが−O−又は−N(Ra)−である式Iの化合物では、式IX:
[式中、Yは、−S(O)2N(R8)−又は−N(R8)S(O)2−であり、Rx、Ry、Rz、R5、R8、Ra、Rb、x、n、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式XI:
[式中、Lg1は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロ、ブロモなど)、O−トシル、O−メシル、又はトリフルオロスルホニルオキシであり、Ra、Rb、R6、y、m、及びBは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物との反応;又は
方法(d) Zが−O−又は−N(Ra)−である式Iの化合物では、式XIV:
方法(d) Zが−O−又は−N(Ra)−である式Iの化合物では、式XIV:
[式中、Yは、−S(O)2N(R8)−又は−N(R8)S(O)2−であり、Lg2は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ(クロロ、ブロモなど)、O−トシル、O−メシル、又はトリフルオロスルホニルオキシであり、Rx、Ry、Rz、R5、R8、Ra、Rb、n、x、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式XV:
[式中、Ra、Rb、R6、y、m、及びBは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物との反応;又は
方法(e)(i) 式(IA)の化合物の製造では、式XVIA:
方法(e)(i) 式(IA)の化合物の製造では、式XVIA:
[式中、Lg3は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなど)、メチルスルホニル、メチルチオ、又はアリールオキシ(フェノキシなど)であり、R3a、R4a、R5、R6、n、m、A、B、及びLは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式:NR1R2(ここでR1とR2は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する)のアミンとの反応;又は
方法(e)(ii) 式(IB)の化合物では、式XVIB:
方法(e)(ii) 式(IB)の化合物では、式XVIB:
[式中、Lg3は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ(フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなど)、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルチオ、又はアリールオキシ(フェノキシなど)であり、R3b、R4b、R5、R6、n、m、A、B、及びLは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式:HNR1R2[式中、R1とR2は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]のアミンとの反応;又は
方法(f) 式XVII:
方法(f) 式XVII:
[式中、Lg4は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ(クロロ、ブロモ、又はヨードなど)又はスルホニルオキシ基(トリフルオロメチルスルホニルオキシなど)であり、R5、R6、n、m、A、B、及びLは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式XVIII:
[式中、Rx、Ry、及びRzは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]のアルキンとの反応;又は
方法(g) 式XVIIa:
方法(g) 式XVIIa:
[式中、R5、R6、n、m、A、B、及びLは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の、式XVIIIa:
[式中、Lg5は、好適な置換可能基、例えば、ハロゲノ(クロロ、ブロモ、又はヨードなど)、又はスルホニルオキシ基(トリフルオロメチルスルホニルオキシなど)であり、Rx、Ry、及びRzは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]のピリミジンとの反応;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;
iii)塩又は溶媒和物を生成すること。
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;
iii)塩又は溶媒和物を生成すること。
方法(a)の反応条件
方法(a)の反応は、簡便には、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、塩化メチレン、THF、又はピリジンのような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、周囲温度と100℃の間の温度で行う。
方法(a)の反応は、簡便には、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、塩化メチレン、THF、又はピリジンのような好適な溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、周囲温度と100℃の間の温度で行う。
方法(b)の反応条件
方法(b)の反応は、簡便には、方法(a)について上記に記載した条件の下で行う。
方法(b)の反応は、簡便には、方法(a)について上記に記載した条件の下で行う。
方法(c)の反応条件
方法(c)の反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン(トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン、又は、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(c)の反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン(トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど)のような有機アミン、又は、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩である。
方法(c)の反応は、簡便には、好適な溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、又はジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、ほぼ周囲温度〜約100℃の範囲の温度で、大気圧下に行う。
方法(d)の反応条件
方法(d)の反応は、簡便には、方法(c)について上記に記載した条件の下で行う。
方法(d)の反応は、簡便には、方法(c)について上記に記載した条件の下で行う。
方法(e)(i)又は(e)(ii)の反応条件
方法(e)の反応は、簡便には、触媒量の好適な酸の存在下に行ってよい。好適な酸は、例えば、塩酸である。
方法(e)の反応は、簡便には、触媒量の好適な酸の存在下に行ってよい。好適な酸は、例えば、塩酸である。
方法(e)の反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤の非存在又は存在下に行ってよい。好適な不活性溶媒又は希釈剤は、使用するとき、例えば、エタノール、イソプロパノール、又はブタノールのようなアルコール、又はアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒である。この反応は、簡便には、例えば、周囲温度〜約120℃、好ましくは約80℃〜約90℃の範囲の温度で行う。
方法(f)の反応条件
方法(f)の反応は、簡便には、好適なパラジウム触媒の存在下に、随意に好適な銅触媒と組み合わせて行う。好適なパラジウム触媒は、例えば、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。好適な銅触媒は、例えば、ヨウ化銅(I)である。
方法(f)の反応は、簡便には、好適なパラジウム触媒の存在下に、随意に好適な銅触媒と組み合わせて行う。好適なパラジウム触媒は、例えば、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。好適な銅触媒は、例えば、ヨウ化銅(I)である。
方法(f)の反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、トリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)又はテトラメチルグアニジンのような有機アミン塩基である。
方法(f)の反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、又はN,N−ジメチホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の非存在又は存在下に行ってよい。この反応は、簡便には、例えば、約−20℃〜約100℃の範囲の温度で行う。
方法(g)の反応条件
方法(g)の反応は、簡便には、方法(f)について上記に記載した条件の下で行う。
方法(g)の反応は、簡便には、方法(f)について上記に記載した条件の下で行う。
方法(a)の出発材料
式IIの化合物は、慣用の手順によって入手してよい。例えば、式IIの化合物は、反応スキーム1に例示するように、式VIIのアルキンと式VIのピリミジンの反応によって入手してよい:
式IIの化合物は、慣用の手順によって入手してよい。例えば、式IIの化合物は、反応スキーム1に例示するように、式VIIのアルキンと式VIのピリミジンの反応によって入手してよい:
[式中、Lg4は、上記に記載したような好適な置換可能基であり、Rx、Ry、Rz、R5、R8、n、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]。
反応スキーム1の反応は、簡便には、方法(f)について上記に記載したような条件の下で行う。
あるいは、式IIの化合物は、反応スキーム2に例示するように、式VIのピリミジンの式VIaの保護化アルキンと、次いで式VIbのアミンとの反応によって入手してよい:
あるいは、式IIの化合物は、反応スキーム2に例示するように、式VIのピリミジンの式VIaの保護化アルキンと、次いで式VIbのアミンとの反応によって入手してよい:
[式中、式VI及びVIbの化合物中のLg4は、それぞれ、上記に記載したような好適な置換可能基であり、Pgは、好適な保護基、例えば、トリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、又はMe2(OH)C−であり、Rx、Ry、Rz、R5、R8、n、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]。
反応スキーム2の工程(i)は、式VIaの保護化アルキンの式VIのピリミジンへのカップリングである。工程(i)は、方法(f)について上記に記載した条件の下で行う。反応スキーム2の工程(ii)は、塩基性又は酸性の条件下での該アルキンの脱保護であり、未置換アルキンを提供する。当業者は、工程(ii)の脱保護に適した条件を容易に選択することができよう。反応スキーム2の工程(iii)は、該アルキンの式VIbのアミンへのカップリングである。反応スキーム2の工程(iii)は、方法(h)について上記に記載した条件の下で行う。
あるいは、式IIの化合物は、対応する部分、Rx、Ry、又はRzが脱離基である化合物のNR1R2基でのアミノ化の付加によって入手してよい。具体的には、式VIe:
[式中、Lg3は、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、RuとRvは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は上記に定義される通りである、Rx、Ry、及びRzの2つに同等であり、R5、n、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである]の化合物を、方法(e)ついて上記に記載した反応条件を使用して、式:HNR1R2のアミンと反応させる。
例えば、式(IA)の化合物への変換に適した式(II)の化合物は、方法(e)について上記に記載した反応条件を使用する、式VIc:
[式中、Lg3は、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、R3a、R4a、R5、R8、n、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の式:HNR1R2のアミンとの反応によって入手してよい。
同様に、式(IB)の化合物への変換に適した式(II)の化合物の製造では、方法(e)について上記に記載した反応条件を使用する、式VId:
[式中、Lg3は、上記に記載されるような好適な置換可能基であり、R3b、R4b、R5、R8、n、及びAは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]の化合物の式:HNR1R2のアミンとの反応である。
式VI、VII、VIa、及びVIbの出発材料とアミン:HNR1R2は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。式VIc及びVIdの出発材料は、当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式IVの活性化スルホニルは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。例えば、当業者が理解するように、この活性化スルホニルは、簡便には、対応するスルホン酸より、還流下で加熱することによるオキシ塩化リン又は塩化チオニルとの反応によって製造することができる。
方法(b)の出発材料
式IIaの化合物は、式IIの化合物の製造についての上記の記載に類似した手順によって入手してよい。当業者は、反応スキーム1及び2の−NHR8基を、−SO2−Lg1へ容易に変換され得る好適な基、例えば、−SO3H(塩素化により−SO2−Lg1へ変換される)、−SC(=NH)−NH2(酸化的ハロゲン化により−SO2−Lg1へ変換される)、ブロモ又はヨード(グリニャール試薬の生成に続く塩化スルフリルとの反応により−SO2−Lg1へ変換される)、又はアミノ基(ジアゾニウム塩の生成に続く二酸化イオウ及び塩化銅(I)との反応により−SO2−Lg1へ変換される)に置き換えてよいことを理解されよう。
式IIIの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式IIaの化合物は、式IIの化合物の製造についての上記の記載に類似した手順によって入手してよい。当業者は、反応スキーム1及び2の−NHR8基を、−SO2−Lg1へ容易に変換され得る好適な基、例えば、−SO3H(塩素化により−SO2−Lg1へ変換される)、−SC(=NH)−NH2(酸化的ハロゲン化により−SO2−Lg1へ変換される)、ブロモ又はヨード(グリニャール試薬の生成に続く塩化スルフリルとの反応により−SO2−Lg1へ変換される)、又はアミノ基(ジアゾニウム塩の生成に続く二酸化イオウ及び塩化銅(I)との反応により−SO2−Lg1へ変換される)に置き換えてよいことを理解されよう。
式IIIの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法(c)の出発材料
式IXの化合物は、上記の「方法(a)及び方法(b)の出発材料」にある、式IIの化合物の製造の手順に類似した慣用の手順によって入手してよい。
式XIの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式IXの化合物は、上記の「方法(a)及び方法(b)の出発材料」にある、式IIの化合物の製造の手順に類似した慣用の手順によって入手してよい。
式XIの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法(d)の出発材料
式XIVの化合物は、上記の「方法(a)及び方法(b)の出発材料」にある、式IIの化合物の製造の手順に類似した慣用の手順によって入手してよい。
式XVの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式XIVの化合物は、上記の「方法(a)及び方法(b)の出発材料」にある、式IIの化合物の製造の手順に類似した慣用の手順によって入手してよい。
式XVの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法(e)の出発材料
当業者が理解するように、式XVIA及びXVIBの化合物は、適切な出発材料(例えば、ここで出発材料は、−NR1R2基の代わりに、保護されてもよいLg3基を担う)を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。
式:HNR1R2のアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
当業者が理解するように、式XVIA及びXVIBの化合物は、適切な出発材料(例えば、ここで出発材料は、−NR1R2基の代わりに、保護されてもよいLg3基を担う)を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。
式:HNR1R2のアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
方法(f)の出発材料
式XVIIの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、Lが−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式XVIIの化合物は、簡便には、反応スキーム4に例示するように、式XVIIbのアミンの式IVの活性化スルホニル(上記に記載など)との反応によって入手してよい:
式XVIIの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、Lが−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式XVIIの化合物は、簡便には、反応スキーム4に例示するように、式XVIIbのアミンの式IVの活性化スルホニル(上記に記載など)との反応によって入手してよい:
[式中、Lg4は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、Lは−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−であり、R5、R6、R8、Ra、Rb、n、m、x、y、A、B、及びZは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]。
反応スキーム4の反応は、簡便には、方法(a)について上記に記載したような条件の下で行う。
式XVIIbの出発材料は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式XVIIbの出発材料は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造することができる。
式XVIIIのアルキンは、市販されているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。例えば、式XVIIIの化合物は、簡便には、式XVIIIb:
[式中、Lg4は、上記に記載のような好適な置換可能基であり、R1、R2、R3、及びR4は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する]のピリミジンの、簡便には方法(h)について上記に記載した条件下でのトリメチルシリルアセチレン又は2−メチル−3−ブチン−2−オールとの反応に続く、当該技術分野で知られた標準手順を試用する保護基の除去よって入手してよい。
方法(g)の出発材料
式XVIIaの化合物は、上記に記載の方法(a)〜(d)に類似した手順を使用して製造することができる。
式XVIIaの化合物は、上記に記載の方法(a)〜(d)に類似した手順を使用して製造することができる。
式XVIIIaの化合物は、市販されているか、又は当業者が理解するように、それらは、適切な出発材料を使用して、上記の記載に類似した方法を使用して製造することができる。
式Iの化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式Iのさらなる化合物へ変換することができる。
使用し得る変換反応のタイプの例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。
使用し得る変換反応のタイプの例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。
芳香族置換反応の具体的な例には、ハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウムなど)をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入;並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の具体的な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はN含有複素環の導入が含まれる。還元反応の具体的な例には、ホウ水素化ナトリウムを用いたカルボニル基のヒドロキシル基への還元、又はニッケル触媒での接触水素化によるか又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
好適な変換反応の別の例は、Rx、Ry、Rz、R5、R6、n、m、A、B、及びLが請求項1に定義される通りであり、R1及び/又はR2が水素である式Iの化合物の、R1及び/又はR2が、例えば、置換または未置換の(1−6C)アルコキシカルボニル基である式Iの化合物への変換である。そのような変換は、標準手順を使用して、例えばR1及び/又はR2の水素原子の一方又は両方の、望まれる、置換または未置換の(1−6C)アルコキシカルボニル基での置換により達成してよい。
式Iのある化合物は、立体異性型で存在することが可能である。本発明には、式Iの化合物のすべての幾何及び光学異性体とラセミ体が含まれるそれらの混合物が含まれると理解される。互変異性体とその混合物も本発明の側面を形成する。
異性体は、慣用技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化により分割又は分離してよい。エナンチオマーは、慣用技術(例、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC))を使用する、本化合物のラセミ体や他の混合物の分離により単離してよい。あるいは、所望される光学異性体は、ラセミ化や誘導化を引き起こさない条件下での、例えば、ホモキラル酸と適切な光学活性の出発材料の反応に続く、ジアステレオマー誘導体の慣用手段(例、HPLC、シリカでのクロマトグラフィー)による分離よって作製しても、非キラル出発材料とキラル試薬で作製してもよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、その反応混合物より、慣用技術を使用して単離してよい。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい(例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1991)を参照のこと)。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応には、該基を保護することが望ましい場合がある。保護基は、文献に記載されているか、又は問題の保護基の除去に適していると熟練化学者に知られたどの簡便な方法により外してもよく、そのような方法は、分子中の他所の基をほとんど妨害せずに該保護基の除去をもたらすように選択される。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい(例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(1991)を参照のこと)。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応には、該基を保護することが望ましい場合がある。保護基は、文献に記載されているか、又は問題の保護基の除去に適していると熟練化学者に知られたどの簡便な方法により外してもよく、そのような方法は、分子中の他所の基をほとんど妨害せずに該保護基の除去をもたらすように選択される。
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで、例えば、低級アルキルにあるような「低級」は、それが適用される基が、好ましくは1〜4の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去についての方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的でない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸(三塩化アルミニウムなど)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入;ハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウムなど)をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入;並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
式II、IIa、IX、XIV、XVIA、XVIB、VIe(VIc及びVIdが含まれる)のある種の中間化合物は新規であり、本発明の別の側面として本明細書に特許請求されると考えられる。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、in vitro でのTie2阻害剤として、そして全細胞でのTie2自己リン酸化の阻害剤としての効果を測定することができる。
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、in vitro でのTie2阻害剤として、そして全細胞でのTie2自己リン酸化の阻害剤としての効果を測定することができる。
a.in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害アッセイ
Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害を試験するために、非細胞ベースのプロテインキナーゼアッセイにおいて、チロシン含有ポリペプチド基質のELISAベースのマイクロタイタープレートアッセイにおけるプロテインキナーゼ酵素リン酸化を阻害するその能力により化合物を評価する。この特別な事例において、アッセイは、3つの異なる組換えヒトチロシンキナーゼ、Tie2、KDR、及びFltについてIC50を決定することであった。
Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害を試験するために、非細胞ベースのプロテインキナーゼアッセイにおいて、チロシン含有ポリペプチド基質のELISAベースのマイクロタイタープレートアッセイにおけるプロテインキナーゼ酵素リン酸化を阻害するその能力により化合物を評価する。この特別な事例において、アッセイは、3つの異なる組換えヒトチロシンキナーゼ、Tie2、KDR、及びFltについてIC50を決定することであった。
チロシンキナーゼの産生を促進するために、標準の分子生物学クローニング及び突然変異誘発技術を使用して、組換え受容体遺伝子を産生した。これらの遺伝子内にコードされたこれらの組換えタンパク断片は、それぞれの受容体の細胞内部分のC末端部分だけからなり、その内部にキナーゼドメインが見出される。このキナーゼドメイン含有断片をコードする組換え遺伝子を標準のバキュロウイルス/Sf21系(又は代わりの同等物)においてクローニングして、発現させた。
宿主昆虫細胞より、タンパク質の発現に続いて、氷冷溶解緩衝液(20mM N−2−ヒドロキシエチルピペリジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)pH7.5,150mM NaCl,10% グリセロール,1% Triton X−100,1.5mM MgCl2,1mM エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N’,N’,N’,N’−四酢酸(EGTA))+プロテアーゼ阻害剤での処理により溶解液を調製してから、遠心分離により澄明にした。Tie2、KDR、及びFlt1の溶解液をアリコートにおいて−80℃で保存した。
これらの組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド(グルタミン酸、アラニン、及びチロシンの6:3:1の比率でのランダム共重合体から作製される)をリン酸化するその能力により定量した。具体的には、Nunc MaxisorbTM96ウェルの免疫プレートを100マイクロリットルの合成ペプチド、Sigma P3899でコートして(PBS中1mg/mlのストック溶液をPBSで1:500に希釈した後で、プレートコーティングする)、4℃で一晩インキュベートした。プレートを50mM HEPES(pH7.4)において室温で洗浄して、過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。
Tie2、KDR、又はFlt1の活性について、100mM HEPES(pH7.4)、5マイクロモル濃度(又は、各酵素のKm濃度)のアデノシン三リン酸(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL−ジチオスレイトール(DTT)、0.1% Triton X−100において、DMSO(2.5%の最終濃度)に溶かした試験化合物と一緒に(最終化合物濃度は、0.05マイクロモル濃度〜100マイクロモル濃度に及ぶ)、ペプチドでコートしたプレート中の適切な用時希釈溶解液(それぞれ、1:200、1:400、及び1:1000)の室温で60分(Tie2)又は20分(KDR,Flt)間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止めて、続いて、PBS−T(0.5% Tween20入りのリン酸緩衝化生理食塩水)又は代わりの同等の洗浄緩衝液でプレートを洗浄した。
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的な方法によって検出した。はじめに、プレートを、マウスモノクローナル抗ホスホチロシン−HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ)共役抗体(アップステートバイオテクノロジー製の4G10 UBI 16−105)とともに室温で4時間インキュベートした。PBS−Tでの徹底した洗浄に続き、プレートの各ウェル中のHRP活性について、22’−アジノ−ジ[3−エチルベンズチアゾリンスルホン酸(6)]ジアンモニウム塩結晶、ABTS(Sigma P4922−製造業者の使用説明書により調製した)を基質として使用して30〜45分間インキュベートして発色を可能にした後で、100μlの1M H2SO4を加えて反応を止めて、比色法により測定した。
発色、即ち酵素活性の定量は、Molecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーで、405nmでの吸光度の測定により達成した。所与の化合物のキナーゼ阻害をIC50値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の50%阻害をもたらすのに必要とされる化合物の濃度の計算により決定した。リン酸化の範囲は、陽性(担体+ATP)及び陰性(担体−ATP)対照の数値より計算した。
b.細胞Tie2自己リン酸化アッセイ
本アッセイは、通常、「活性化」受容体の産生をもたらす(次いで、これがその受容体機能に関連した特別なシグナル伝達経路を始動させる)、Tie2受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づく。
本アッセイは、通常、「活性化」受容体の産生をもたらす(次いで、これがその受容体機能に関連した特別なシグナル伝達経路を始動させる)、Tie2受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づく。
自己リン酸化は、いくつかの手段によって達成することができる。組換えキナーゼドメインのバキュロウイルス系における発現がリン酸化及び活性化された受容体の産生をもたらし得ることが知られている。また、組換え細胞系における受容体の過剰発現がリガンドの非存在下にそれ自身で受容体の自己リン酸化をもたらし得ることが報告されている(Heldin C-H. 1995 Cell: 80, 213-223; Blume-J. P, Hunter T. 2001 Nature: 411, 355-65)。さらに、キメラ受容体が構築された、数多くの文献例がある。これらの事例では、受容体の天然の外部細胞表面ドメインが、適切なリガンド(例えば、TrkA−Tie2/NGFリガンド(Marron, M. B., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry: 275: 39741-39746)又はC−fms−Tie−1/CSF−1リガンド(Kontos, C. D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology: 22, 1704-1713)の添加により容易に二量体化することが知られているドメインのそれで置き換えられた。このように、宿主細胞系において発現されるキメラ受容体とそれぞれのリガンドが加えられるとき、これがキメラ受容体のキナーゼドメインの自己リン酸化を誘発する。このアプローチには、目的の各受容体の天然リガンドを同定して単離しなければならないことに代わって、既知の(そしてしばしば容易に得られる)リガンドを使用することをしばしば可能にする利点がある。
当然ながら、リガンドが利用可能であれば、選択される受容体を発現することか知られている天然の細胞系又は一次細胞を使用して、リガンドで単に刺激して、リガンド誘発性のリン酸化を達成することができる。例えば、EA.hy926/B3細胞(J. McLean/B. Tuchi,ノースカロライナ大学、チャペル・ヒル、CB-4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N. C. 27599-41000,アメリカにより提供される)又は一次HUVEC(ヒト臍静脈内皮細胞−様々な市販源より入手可能)において発現されるTie2受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を本アッセイによって測定することができる。
標準精製技術を使用して、腫瘍細胞上清より天然のAng1リガンドを単離しても、あるいは、標準の分子生物学技術と発現系を使用して、Ang1遺伝子を組換え的にクローニングして発現させてもよい。この場合、リガンドは、そのネイティブ状態でも、又は、例えば、この方法を容易にするための精製タグ(例、ポリヒスチジンペプチド、抗体Fcドメイン)の追加を含有するように遺伝子工学的に処理された組換えタンパク質としても産生するように試みてよい。
EA.hy926/B3又はHUVEC細胞のいずれかのTie2受容体のリガンド刺激を例として使用して、Ang1リガンド刺激細胞受容体リン酸化アッセイを構築することができて、これを使用して、このプロセスを阻害する化合物のポテンシャルを決定するために分析することができる。例えば、EA.hy926/B3細胞を、5x105細胞/ウェルの初期播種密度より始めて、適切な組織培養基+10%胎仔ウシ血清(FCS)において6ウェルプレートで2日間増殖させた。3日目に、1% FCSだけを含有する培地で先の培地を置き換えることによって、この細胞を全部で2時間の間血清飢餓状態にした。1時間40分の血清飢餓の後で、この培地を除去し、1mlの試験化合物希釈液で置き換えた(化合物の希釈は血清飢餓培地で行ったが、DMSO濃度は0.8%未満に保った)。1.5時間の血清飢餓の後で、オルトバナジン酸塩を加えて、0.1mMの最終濃度として、最終10分間の血清飢餓を行った。
全部で2時間の血清飢餓に続いて、リガンド+オルトバナジン酸塩を加えて、細胞Tie2受容体の自己リン酸化を刺激した(リガンドは、血清飢餓培地で希釈した精製材料として加えても、例えば、哺乳動物細胞において組換え的に発現される場合は、リガンドを含有する非精製細胞上清として加えてもよい)。リガンドとともに37℃で10分のインキュベーション後、細胞を氷上で冷やして、1mMオルトバナジン酸塩を含有するほぼ5mlの冷PBSで洗浄し、その後で1mlの氷冷溶解緩衝液(20mM Tris(pH7.6),150mM NaCl,50mM NaF,0.1% SDS,1% NP40,0.5% DOC,1mM オルトバナジン酸塩,1mM EDTA,1mM PMSF,30μl/ml アプロチニン,10μg/ml ペプスタチン,10μg/ml ロイペプチン)をこの細胞へ加えて、氷上に10〜20分間放置した。溶解液を取り出して、1.5mlエッペンドルフ管へ移して、13000rpm、4℃で3分間遠心分離した。免疫沈降のために800μlの各溶解液を新鮮な2mlエッペンドルフ管へ移した。3mg=15μlの抗ホスホチロシン抗体(Santa Cruz PY99−sc−7020)を溶解液へ加えて、4℃で2時間インキュベートした。600μlの洗浄済みMagnaBindビーズ(ヤギ抗マウスIgG,Pierce 21354)を溶解液へ加えて、この管を4℃で一晩回転させた。
試料を磁石中に1分間処理した後で、溶解上清を慎重に除去した。次いで、1mlの溶解緩衝液を先のビーズへ加えて、この工程を2回以上繰り返した。ビーズを25μlの94℃ホット(hot)2xLaemmliローディング緩衝液+β−メルカプトエタノールに懸濁させて、室温で15分間放置した。
先の管を磁石中に1分間曝露することによってビーズを取り出し、ビーズよりそれぞれの免疫沈降物より分離した液体全体をポリアクリルアミドゲル/SDSタンパク質ゲル(成形済み4〜12% BisTris NuPAGE/MOPS 12ウェルゲル、Novex製)上へロードした。タンパクゲルを200Vで操作してから、50V/250mAで1時間30分の間、NC膜上へブロットした。すべてのブロットをPBS−Tween中5% Marvelで室温に1時間処理して、検出抗体の非特異結合を抑えた。ウサギ抗Tie2(Santa Cruz sc−324)を0.5% Marvel/PBS−Tween中1:500希釈液で加えて、4℃で一晩インキュベートした。このブロットをPBS−Tweenでしっかり洗浄した後で、0.5% Marvel/PBS−Tween中1:5000希釈でヤギ抗ウサギ−PODコンジュゲート(Dako P0448)を加えた。この抗体を室温で1時間放置した後で、引き続き、ブロットをPBS−Tweenで洗浄した。様々な免疫沈降試料のウェスタンブロットについて、ブロットをLumiGLO(NEB 7003)で発色させた。次いで、X線カセットへ移し、フィルムを15秒/30秒及び60秒露出した。FluorS BioRadイメージ解析システムを使用して、リン酸化Tie2受容体に関連するタンパク質バンドの相対強度を評価した。各試験化合物の希釈系列のリン酸化百分率を決定することにより、適切な対照試料を参照として使用する標準法によって、IC50値を計算した。
式Iの化合物の薬理学的性質は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、一般に、式Iの化合物により保有される活性は、上記の試験(a)及び(b)の1以上において、以下の濃度又は用量で明示することができる:
試験(a):−例えば、<100μMの範囲のIC50;
試験(b):−例えば、<50μMの範囲のIC50;
例えば、表Aは、本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表Aのカラム2は、Tie2受容体チロシンキナーゼの in vitro 阻害についての試験(a)からのIC50データを示し、カラム3は、Tie2受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害についての試験(b)からのIC50データを示す。
試験(a):−例えば、<100μMの範囲のIC50;
試験(b):−例えば、<50μMの範囲のIC50;
例えば、表Aは、本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表Aのカラム2は、Tie2受容体チロシンキナーゼの in vitro 阻害についての試験(a)からのIC50データを示し、カラム3は、Tie2受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害についての試験(b)からのIC50データを示す。
表A:
以下の節において、式Iの化合物への言及は、上記に記載される本発明の他の亜群も意味し、例えば、本発明の他の亜群の中でも、式IA、IB、並びにIA(i)、IA(ii)、IA(iii)、IA(iv)、IB(i)、IB(ii)、IB(iii)、IB(iv)、及びIB(v)の化合物へも適用される。
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として)、吸入による投与に(例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として)、通気による投与に(例えば、微細化散剤として)、又は非経口投与に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として)適した形態であってよい。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として)、吸入による投与に(例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として)、通気による投与に(例えば、微細化散剤として)、又は非経口投与に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として)適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、1以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び/又は保存剤を含有してよい。
1以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療する宿主と特別な投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、0.5mg〜0.5g(より好適には、0.5〜100mg、例えば、1〜30mg)の有効成分を概して含有して、全組成物の約5〜約98重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
式Iの化合物の治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理により、状態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与経路に従って変動するものである。
式Iの化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、0.1mg/kg〜75mg/kg体重の範囲で1日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば0.1mg/kg〜30mg/kg体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、0.05mg/kg〜25mg/kg体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が、特に錠剤の形態で好ましい。典型的には、単位剤形は、約0.5mg〜0.5gの本発明の化合物を含有するものである。
本明細書において定義される、本発明による化合物は、とりわけ、その抗血管新生効果の故に興味深い。本発明の化合物は、望まれないか又は病理学的な血管新生に関連した、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜炎、機能不全性子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の疾患状態の治療又は予防に有用であると期待される。癌はどの組織にも罹患する可能性があり、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫が含まれる。特に、本発明のそのような化合物は、有利には、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待される。
我々は、本発明による化合物の抗血管新生特性がそのTie2受容体チロシンキナーゼ阻害特性より生じると考えている。故に、本発明の化合物は、Tie2阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するのに有用であると期待される。従って、本発明の化合物は、Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害により単独で、又は一部それにより仲介される抗血管新生効果を産生するために使用することができる。
より特別には、本発明の化合物は、Tie2に関連したあらゆる形態の癌を阻害すると期待される。例えば、Tie2に関連した原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をTie2受容体チロシンキナーゼに有意に依存している腫瘍の増殖である。
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物においてTie2受容体チロシンキナーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物においてTie2受容体チロシンキナーゼを阻害することの使用に提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生することの使用に提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を癌の治療における使用に提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を癌の治療における使用に提供する。
本発明の別の側面により、上記に定義される式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌、及び皮膚癌より選択される癌の治療における使用に提供する。
上記に述べたように、本発明の化合物は、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜炎、機能不全性子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、望まれないか又は病理学的な血管新生により仲介される他の疾患に抗する活性を保有するとさらに期待される。
本明細書に定義される抗血管新生活性は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の物質、及び/又は治療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療薬の個別成分の同時、連続又は分離投与により達成することができる。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、異なる形態の治療法の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学において、そのような併用治療の他の成分は、上記に定義される細胞周期阻害治療薬に加えて、外科手術、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの1以上を含めてよい:
(i)抗浸潤剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(ii)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤、又は、例えば、ヨーロッパ特許出願番号562734に開示される、(2S)−2−{o−フルオロ−p−[N−{2,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イルメチル}−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸のような好ましい代謝拮抗剤の1つ);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(iii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)、及びフィナステリドのような5α−レダクターゼ阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(CP358774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354号に開示される化合物のように血管内皮増殖因子を阻害するものと他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン)のように、上記に明確化した機序と異なる機序により作用する抗血管新生剤;
(vi)生物療法的な治療アプローチ、例えば、受容体リガンドを隔離する、受容体へのリガンド結合を遮断する、又は受容体シグナル伝達を減少させる(例えば、受容体分解の亢進又は発現レベルの低下により)ペプチド又はタンパク質(抗体又は可溶性の外部受容体ドメイン構築体など)を使用するもの;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;並びに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
(i)抗浸潤剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(ii)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤、又は、例えば、ヨーロッパ特許出願番号562734に開示される、(2S)−2−{o−フルオロ−p−[N−{2,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イルメチル}−N−(プロプ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸のような好ましい代謝拮抗剤の1つ);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン)のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖/抗新生物薬とその組合せ;
(iii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)、及びフィナステリドのような5α−レダクターゼ阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(CP358774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354号に開示される化合物のように血管内皮増殖因子を阻害するものと他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン)のように、上記に明確化した機序と異なる機序により作用する抗血管新生剤;
(vi)生物療法的な治療アプローチ、例えば、受容体リガンドを隔離する、受容体へのリガンド結合を遮断する、又は受容体シグナル伝達を減少させる(例えば、受容体分解の亢進又は発現レベルの低下により)ペプチド又はタンパク質(抗体又は可溶性の外部受容体ドメイン構築体など)を使用するもの;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;並びに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
そのような併用治療は、治療薬の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ品は、本発明の化合物を上記に記載した投与量範囲で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲で利用する。
本発明のこの側面により、上記に定義される式Iの化合物と上記に定義される追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬品を癌の併用治療に提供する。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Iの化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Iの化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは他に述べなければ:
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温で使用して行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般に、反応の経過はTLC及び/又は分析用LC−MSにより追跡して、反応時間は例示用にのみ示す;
(v)最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを示した;
(vi)収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない;より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した;
(vii)示す場合、NMRデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として使用して300MHzで決定した;以下の略語を使用した:s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;b,ブロード;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)用語で示す;そして
(x)質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで操作した;ここで所定のイオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又はエレクトロスプレー(ESP)により実施した;m/zの数値を示す;一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する;そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、(MH)+である;
(xi)他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び/又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(xii)合成について、先の実施例の記載に類似していると記載する場合、使用する量は、先の実施例で使用したものに対してミリモル濃度比の同等物である;
(xvi)以下の略語を使用した;
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド;
DMTMM 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル;
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
iPrMgCl 塩化マグネシウムイソプロピル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MCX 混合型陽イオン交換樹脂
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
RPHPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(xvii)合成について、酸付加塩(例、HCl塩)をもたらすものとして記載する場合、この塩の化学量論については註を付けない。他に述べなければ、すべてのNMRデータはフリー塩基材料に基づいて報告し、特性決定に先立って、単離塩をフリー塩基型へ変換する。
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温で使用して行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般に、反応の経過はTLC及び/又は分析用LC−MSにより追跡して、反応時間は例示用にのみ示す;
(v)最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを示した;
(vi)収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない;より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した;
(vii)示す場合、NMRデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として使用して300MHzで決定した;以下の略語を使用した:s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;b,ブロード;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)用語で示す;そして
(x)質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードにおいて70電子ボルトの電子エネルギーで操作した;ここで所定のイオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)、又はエレクトロスプレー(ESP)により実施した;m/zの数値を示す;一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する;そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、(MH)+である;
(xi)他に述べなければ、不斉に置換された炭素及び/又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(xii)合成について、先の実施例の記載に類似していると記載する場合、使用する量は、先の実施例で使用したものに対してミリモル濃度比の同等物である;
(xvi)以下の略語を使用した;
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド;
DMTMM 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル;
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
iPrMgCl 塩化マグネシウムイソプロピル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MCX 混合型陽イオン交換樹脂
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3 オキシ塩化リン
RPHPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(xvii)合成について、酸付加塩(例、HCl塩)をもたらすものとして記載する場合、この塩の化学量論については註を付けない。他に述べなければ、すべてのNMRデータはフリー塩基材料に基づいて報告し、特性決定に先立って、単離塩をフリー塩基型へ変換する。
実施例1
2−クロロ−N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
2−クロロ−N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]ピリミジン−4,6−ジアミン(中間体1)(225mg)のTHF(10mL)溶液へピリジン(0.16mL)に続いて塩化2−クロロベンゼンスルホニル(253mg)を加えた。この反応物をそのまま不活性気体下に周囲温度で48時間撹拌した。生じる沈殿を濾過し、THFで十分洗浄してから、DCM中0〜10% MeOHを溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーに続いて、DCMでの摩砕により精製して、表題化合物(86mg,22%)をベージュ色の固形物として得た;
1H NMR (DMSO-d6) 6.56 (s, 4H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 10.67 (s, 1H);MS m/e MH+ 400。
1H NMR (DMSO-d6) 6.56 (s, 4H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 10.67 (s, 1H);MS m/e MH+ 400。
中間体1の製法
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
4,6−ジアミノ−5−ヨードピリミジン(J. Med. Chem., 2001, 44, 2133-2138)(2.36g)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(350mg)、及びヨウ化銅(I)(40mg)をDMF(100mL)/トリエチルアミン(20mL)中で撹拌して、窒素で10分間脱気した。3−エチニルアニリン(1.29g)を加えて、この混合物を95℃まで20時間加熱した。溶媒を蒸発させて、DCM中1〜10%(MeOH中7Mアンモニア)を溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。DCM(20mL)での摩砕によるさらなる精製によって、表題化合物(970mg,43%)を茶褐色の固形物として得た;
1H NMR (DMSO-d6) 3.72 (bs, 2H), 5.17 (bs, 4H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 8.08 (s, 1H);MS m/e MH+ 226。
1H NMR (DMSO-d6) 3.72 (bs, 2H), 5.17 (bs, 4H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 8.08 (s, 1H);MS m/e MH+ 226。
以下の実施例は、実施例1に類似したやり方で製造した。
実施例2
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化(3−トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.59 (s, 4H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.99-8.08 (m, 3H), 10.54 (s, 1H);MS m/e MH+ 434。
1H NMR (DMSO-d6) 6.59 (s, 4H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.99-8.08 (m, 3H), 10.54 (s, 1H);MS m/e MH+ 434。
実施例3
2,3−ジクロロ−N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
2,3−ジクロロ−N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化2,3−ジクロロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.52 (s, 4H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 10.85 (s, 1H);MS m/e MH+ 434。
1H NMR (DMSO-d6) 6.52 (s, 4H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 10.85 (s, 1H);MS m/e MH+ 434。
実施例4
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化2−フルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.57 (s, 4H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 10.67 (s, 1H);MS m/e MH+384。
1H NMR (DMSO-d6) 6.57 (s, 4H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 10.67 (s, 1H);MS m/e MH+384。
実施例5
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化(2−トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.58 (s, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 10.69 (s, 1H);MS m/e MH+ 434。
1H NMR (DMSO-d6) 6.58 (s, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 10.69 (s, 1H);MS m/e MH+ 434。
実施例6
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化2,5−ジフルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.62 (s, 4H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 10.82 (s, 1H);MS m/e MH+ 402。
1H NMR (DMSO-d6) 6.62 (s, 4H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 10.82 (s, 1H);MS m/e MH+ 402。
実施例7
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
SM:中間体1、塩化1−メチルイミダゾール−4−スルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 3.67 (s, 3H), 6.59 (s, 4H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 10.27 (s, 1H);MS m/e MH+ 370。
1H NMR (DMSO-d6) 3.67 (s, 3H), 6.59 (s, 4H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 10.27 (s, 1H);MS m/e MH+ 370。
実施例8
5−クロロ−N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}チオフェン−2−スルホンアミド
5−クロロ−N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}チオフェン−2−スルホンアミド
SM:中間体1、塩化2−クロロチオフェン−4−スルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.64 (s, 4H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 10.67 (s, 1H);MS m/e MH+ 406。
1H NMR (DMSO-d6) 6.64 (s, 4H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 10.67 (s, 1H);MS m/e MH+ 406。
実施例9
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド
SM:中間体1、塩化3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 2.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.66 (s, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.55 (s, 1H);MS m/e MH+ 385。
1H NMR (DMSO-d6) 2.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.66 (s, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.55 (s, 1H);MS m/e MH+ 385。
実施例10
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化3−メトキシベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 3.79 (s, 3H), 6.57 (s, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.18-7.51 (m, 7H), 7.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H);MS m/e MH+ 396。
1H NMR (DMSO-d6) 3.79 (s, 3H), 6.57 (s, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.18-7.51 (m, 7H), 7.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H);MS m/e MH+ 396。
実施例11
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化ベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.52 (s, 4H), 7.23-7.52 (m, 8H), 7.83 (s, 2H), 10.17 (bs, 1H);MS m/e MH+ 366。
1H NMR (DMSO-d6) 6.52 (s, 4H), 7.23-7.52 (m, 8H), 7.83 (s, 2H), 10.17 (bs, 1H);MS m/e MH+ 366。
実施例12
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化4−フルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.58 (s, 4H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.83-7.85 (m, 3H), 10.35 (s, 1H);MS m/e MH+ 384。
1H NMR (DMSO-d6) 6.58 (s, 4H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.83-7.85 (m, 3H), 10.35 (s, 1H);MS m/e MH+ 384。
実施例13
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(4,6−ジアミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
SM:中間体1、塩化3−フルオロベンゼンスルホニル
1H NMR (DMSO-d6) 6.59 (s, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.43-7.66 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 10.44 (s, 1H);MS m/e MH+ 384。
1H NMR (DMSO-d6) 6.59 (s, 4H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.43-7.66 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 10.44 (s, 1H);MS m/e MH+ 384。
実施例14
N−[3−({2−[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−イル}エチニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
N−[3−({2−[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−イル}エチニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]−N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピリミジン−2−アミン(中間体2)(250mg)及びピリジン(118mg)のTHF(20mL)溶液へ塩化ベンゼンスルホニル(197mg)を加えた。4時間後、周囲温度で追加の塩化ベンゼンスルホニル(197mg)及びピリジン(118mg)を加えて、撹拌をさらに16時間続けた。溶媒を蒸発させて、DCM中1〜10% MeOH/NH3を溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物(255mg,72%)を無色のフォームとして得た;
1H NMR (DMSO-d6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 4H), 1.67 (五重項, 2H), 2.21-2.38 (m, 6H), 3.19-3.41 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 3H), 8.43 (s, 2H);MS m/e MH+476。
1H NMR (DMSO-d6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 4H), 1.67 (五重項, 2H), 2.21-2.38 (m, 6H), 3.19-3.41 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 3H), 8.43 (s, 2H);MS m/e MH+476。
中間体2
{3−[(2−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}アミン
{3−[(2−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}アミン
5−ブロモ−2−クロロピリミジン(12.76g)及び3−エチニルアニリン(9.28g)のDIPEA(120mL)撹拌溶液へパラジウム(10重量%)担持活性炭(1.5g)を不活性気体下で加えた。この反応混合物を80℃で4時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、DCMで洗浄した。DCM中0〜30% EtOAcを溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより濾液を精製した。生じる固形物をエーテルで摩砕して、表題化合物(4.28g,28%)をクリーム色の固形物として得た;
1H NMR (DMSO-d6) 5.31 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 8.94 (s, 2H);MS m/e (MH+ MeCN)+ 271。
1H NMR (DMSO-d6) 5.31 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 8.94 (s, 2H);MS m/e (MH+ MeCN)+ 271。
中間体3
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]−N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピリミジン−2−アミン
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]−N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)ピリミジン−2−アミン
{3−[(2−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}アミン(中間体1)(1.2g)と3−(1−ピペリジノ)プロピルアミン(3.7g)をMeCN(15mL)中で撹拌してから、HCl(1.0Mジエチルエーテル溶液)(6.27mL)を滴下した。この反応混合物を撹拌して、80℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させて、DCM中0〜10% MeOH/NH3を溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物(1.2g,69%)をオフホワイトの固形物として得た;
1H NMR (DMSO-d6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.66 (五重項, 2H), 2.19-2.37 (m, 6H), 3.25-3.35 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.53-6.63 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.40 (s, 2H);MS m/e MH+ 336。
1H NMR (DMSO-d6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.66 (五重項, 2H), 2.19-2.37 (m, 6H), 3.25-3.35 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.53-6.63 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.40 (s, 2H);MS m/e MH+ 336。
実施例15
N−{3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
N−{3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]ピリミジン−2−アミン(中間体3)(105mg)をTHF及びピリジン(0.08mL)中で撹拌して、塩化ベンゼンスルホニル(0.08mL)を加えた。4時間後、さらなるピリジン(0.08mL)及び塩化ベンゼンスルホニル(0.08mL)を加えた。20時間後、メチルエチレンジアミン−ポリスチレン(200mg)を加えて、撹拌を30分間続けた。この反応混合物を濾過し、濃縮して、黒い固形物を得た。DCM中0〜15% MeOHを溶出液として使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に続くDCM(10mL)での摩砕によって、黄色い固形物(15mg,8%)を得た;
1H NMR (DMSO-d6) 3.25 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 2H), 8.39 (bs, 2H), 10.42 (bs, 1H);MS m/e MH++MeCN 392。
1H NMR (DMSO-d6) 3.25 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 2H), 8.39 (bs, 2H), 10.42 (bs, 1H);MS m/e MH++MeCN 392。
中間体4
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]ピリミジン−2−アミン
5−[(3−アミノフェニル)エチニル]ピリミジン−2−アミン
2−アミノ−5−ヨードピリミジン(2.21g)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(350mg)、及びヨウ化銅(I)(40mg)をDMF(100mL)−トリエチルアミン(20mL)中で撹拌して、窒素で10分間脱気した。3−エチニルアニリン(1.29g)を加えて、この混合物を95℃まで2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(20mL)での摩砕により精製して、表題化合物(1.25g,60%)を茶褐色の固形物として得た;
1H NMR (DMSO-d6) 5.21 (bs, 2H), 6.58-6.70 (m, 3H), 7.03-7.07 (m, 3H), 8.40 (s, 2H);MS m/e MH+ 211。
1H NMR (DMSO-d6) 5.21 (bs, 2H), 6.58-6.70 (m, 3H), 7.03-7.07 (m, 3H), 8.40 (s, 2H);MS m/e MH+ 211。
Claims (28)
- 式I:
ここでR1とR2は、水素、(1−6C)アルキルスルホニル、フェニル(CH2)u−(ここでuは、0、1,2,3,4、5又は6である)、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキル(CH2)v−(ここでvは、0、1,2,3,4、5又は6である)、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択されるか、又はR1とR2は、それらが付く窒素原子と一緒に、N又はOより選択される別のヘテロ原子を含有してもよい、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環を表し;
ここで該(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルカノイル、及び(3−6C)シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRdは、水素又は(1−6C)アルキルである)、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで該(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、及び(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ基と、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル、ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び/又は−N(Rd)C(O)(1−6C)アルキル基の(1−6C)アルキル基は、1以上のヒドロキシ基により置換されてもよく;
ここで該フェニルは、ハロ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで該(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、又はジ[(1−6C)アルキル]アミノより独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
そしてここで、R1及び/又はR2内のどの複素環式及びヘテロアリール環も、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は−C(O)(CH2)zY(ここでzは、0、1、2又は3であり、Yは、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より選択される)の1以上により独立して置換されてもよく;
但し、R1及び/又はR2が(1C)アルカノイル基であるとき、該(1C)アルカノイルは、フルオロ又はヒドロキシにより置換されず;
それぞれのRw基は、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は(3−7C)シクロアルキルより独立して選択され{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい};
Aは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は1,3,5−トリアジニルより選択されるアリール基又は5若しくは6員ヘテロアリール環を表し;
R5は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、(1−6C)アルコキシ、又は(1−6C)アルキルより選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、シアノ又は1以上のフルオロにより置換されてもよく;
nは、0、1、2又は3であり;
Lは、環A上で、エチニル基の付加点に関してメタ又はパラで付き、−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−又は−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−:
{式中、Zは、直結合、−O−又は−N(R8)であり、
式中、xとyは、独立して、0、1、2又は3であり(但し、x+y>0及び<4である)、
式中、R8は、水素又は(1−6C)アルキルを独立して表し、そして
式中、RaとRbは、水素又は(1−6C)アルキルを独立して表すか、又はRaとRbは、それらが付く炭素原子と一緒に、(3−6C)シクロアルキルを表し;ここで、Ra及びRb中の(1−6C)アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環により置換されてもよい}を表し;
Bは、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、アリール基、5若しくは6員ヘテロアリール環、又は、N、O及びSより独立して選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含有してもよく、飽和、一部飽和、又は芳香族である8、9又は10員の二環系基を表し;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;又は、
R6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで、該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよく;そして
mは、0、1、2又は3であり;
そしてBが(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は飽和又は一部飽和の8、9又は10員の二環系基であるとき、該環と該二環系基は、1又は2のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい]の化合物とその塩又は溶媒和物。 - RyがNR1R2基である、請求項1に記載の化合物。
- RxがNR1R2基である、請求項1に記載の化合物。
- Rx、Ry、Rz、R5、R6、A、B、L、n、及びmが上記に定義される通りであり、;
但し、Zが−O−であるときは、x>0である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物とその塩又は溶媒和物。 - 式(IA):
R1、R2、A、B、L、R5、n、及びmは、上記に定義される通りであり、
R3aとR4aは、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択される{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ(1−6C)アルキルアミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい}
又は、R3aとR4aの一方は上記に定義される通りであり、他方は、上記に定義される−NR1R2基を表し、そして
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、及び−N(Rc)C(O)(1−6C)アルキル(ここでRcは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;
又はR6は、(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、又は(1−6C)アルコキシより選択され、
ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;そして
ここで該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい]の化合物である、請求項2に記載の化合物とその塩、特にその医薬的に許容される塩。 - R1、R2、A、B、L、n、m、R5、及びR6が、請求項5に定義される通りであり
R3aとR4aが、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより独立して選択され、ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい、請求項5に記載の化合物。 - 式IB:
R1、R2、R5、A、B、L、m、及びnは、式(I)に関連して上記に定義される通りであり、
R3bは、水素、(1−6C)アルキル、又は(1−6C)アルコキシより選択される{ここで該(1−6C)アルキル及び該(1−6C)アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、モノ(1−6C)アルキルカルバモイル若しくはジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、又は5若しくは6員ヘテロアリール環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく、ここで前記複素環式及びヘテロアリール環は、以下:(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ若しくはジ[(1−6C)アルキル]アミノ、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環の1以上により独立して置換されてもよい}
又は、R3bは、上記に定義される−NR1R2基を表し、
R4bは、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、又は(3−7C)シクロアルキルより選択され;
R6は、ハロ、シアノ、オキソ、(3−7C)シクロアルキル環、飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環、−S(O)p−(1−6C)アルキル(ここでpは、0、1又は2である)、−N(Ra)C(O)(1−6C)アルキル(ここで、Raは、水素又は(1−6C)アルキルである)より選択される;又は
R6は、(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシより選択され、ここで該(1−6C)アルキル、−S(O)p−(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、モノ(1−6C)アルキルアミノ、ジ[(1−6C)アルキル]アミノ、(3−7C)シクロアルキル環、又は飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環より独立して選択される1以上の基により置換されてもよく;
ここで該(3−7C)シクロアルキル環と飽和又は一部飽和の3〜7員複素環式環は、(1−6C)アルキル又はヒドロキシ(1−6C)アルキルより選択される1以上の基により独立して置換されてもよい]である、請求項3に記載の化合物とその塩又は溶媒和物。 - Lが、基:−N(R8)S(O)2−{式中、R8は、水素又は(1−6C)アルキルである}である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項7に記載の化合物。
- Aがフェニルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Bがフェニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0又は1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0以外であり、R5が(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシより選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- mが1又は2である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって;
方法(a) Lが−N(R8)S(O)2−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式Iの化合物では、式II:
方法(b) Lが−S(O)2N(R8)−(CRaRb)x−Z−(CRaRb)y−である式Iの化合物では、式IIa:
方法(c) Zが−O−又は−N(Ra)−である式Iの化合物では、式IX:
方法(d) Zが−O−又は−N(Ra)−である式Iの化合物では、式XIV:
方法(e)(i) 式(IA)の化合物の製造では、式XVIA:
方法(e)(ii) 式(IB)の化合物では、式XVIB:
方法(f) 式XVII:
方法(g) 式XVIIa:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;
iii)塩又は溶媒和物を生成することを含む、前記方法。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物におけるTie2受容体チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗血管新生効果の産生に使用のための医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における癌の治療に使用のための医薬品の製造における使用。
- 治療の必要なヒトのような温血動物においてTie2受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 治療の必要なヒトのような温血動物において抗血管新生効果を産生するための方法であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 治療の必要な温血動物において癌を治療する方法であって、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0501985A GB0501985D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-02-01 | Compounds |
GB0502543A GB0502543D0 (en) | 2005-02-08 | 2005-02-08 | Compounds |
GB0512613A GB0512613D0 (en) | 2005-06-21 | 2005-06-21 | Compounds |
PCT/GB2006/000272 WO2006082371A1 (en) | 2005-02-01 | 2006-01-27 | Pyrimidine compounds having tie2 (tek) inhibitory activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008528662A true JP2008528662A (ja) | 2008-07-31 |
Family
ID=36001144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007553682A Pending JP2008528662A (ja) | 2005-02-01 | 2006-01-27 | Tie2(TEK)阻害活性を有するピリミジン化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080146599A1 (ja) |
EP (1) | EP1846399A1 (ja) |
JP (1) | JP2008528662A (ja) |
WO (1) | WO2006082371A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503571A (ja) * | 2011-01-26 | 2014-02-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な5−アルキニル−ピリジン |
JP2014503570A (ja) * | 2011-01-26 | 2014-02-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な5−アルキニル−ピリジン |
JP2016503805A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-08 | ギリアード カリストガ エルエルシー | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンアミノアルキル−キナゾロン |
WO2018030466A1 (ja) * | 2016-08-10 | 2018-02-15 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
US11945799B2 (en) | 2020-06-09 | 2024-04-02 | Ip2Ipo Innovations Limited | 4-ethynylpyridine derivatives useful as GCN2 inhibitors |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2022785A1 (en) | 2007-06-20 | 2009-02-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors |
EP2671891A3 (en) | 2008-06-27 | 2014-03-05 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
PE20110196A1 (es) | 2008-07-29 | 2011-04-03 | Boehringer Ingelheim Int | 5-alquinil-pirimidinas |
US8618111B2 (en) | 2010-01-26 | 2013-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 5-alkynyl-pyrimidines |
US8633183B2 (en) | 2010-01-26 | 2014-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 5-alkynyl-pyrimidines |
EP2546249A1 (en) * | 2011-07-15 | 2013-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 5-Alkynyl-pyridines |
CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
CN112138013A (zh) * | 2020-10-26 | 2020-12-29 | 中国科学院大学 | I化合物在制备治疗糖尿病及相关病症的药中的用途 |
CN112107581A (zh) * | 2020-10-26 | 2020-12-22 | 中国科学院大学 | 式i化合物在制备治疗肥胖及相关病症的药中的用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE403657T1 (de) * | 2001-10-02 | 2008-08-15 | Smithkline Beecham Corp | Chemische verbindungen |
ATE402705T1 (de) * | 2003-12-24 | 2008-08-15 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität |
JP2007517007A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | Tie2(TEK)活性を持つピリミジン |
-
2006
- 2006-01-27 EP EP06701130A patent/EP1846399A1/en not_active Withdrawn
- 2006-01-27 JP JP2007553682A patent/JP2008528662A/ja active Pending
- 2006-01-27 US US11/815,269 patent/US20080146599A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-27 WO PCT/GB2006/000272 patent/WO2006082371A1/en active Application Filing
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503571A (ja) * | 2011-01-26 | 2014-02-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な5−アルキニル−ピリジン |
JP2014503570A (ja) * | 2011-01-26 | 2014-02-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な5−アルキニル−ピリジン |
JP2016503805A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-08 | ギリアード カリストガ エルエルシー | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンアミノアルキル−キナゾロン |
WO2018030466A1 (ja) * | 2016-08-10 | 2018-02-15 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JPWO2018030466A1 (ja) * | 2016-08-10 | 2019-07-18 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JP7118002B2 (ja) | 2016-08-10 | 2022-08-15 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
US11945799B2 (en) | 2020-06-09 | 2024-04-02 | Ip2Ipo Innovations Limited | 4-ethynylpyridine derivatives useful as GCN2 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1846399A1 (en) | 2007-10-24 |
WO2006082371A1 (en) | 2006-08-10 |
US20080146599A1 (en) | 2008-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008528662A (ja) | Tie2(TEK)阻害活性を有するピリミジン化合物 | |
US20080153838A1 (en) | Compounds Having Tie2 (Tek) Activity | |
US20080194552A1 (en) | Aminopyrimidine Derivatives With Tie2 Inhibiting Activity | |
JP2007517006A (ja) | Tie2(tek)活性のあるピリミジン | |
KR101435231B1 (ko) | 증식성 질환의 치료에 유용한 모르폴리노 피리미딘 유도체 | |
KR20080083188A (ko) | 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도 | |
ZA200504827B (en) | Therapeutic agents | |
JP2008528663A (ja) | Ties(TEK)阻害活性を有するピリミジン化合物 | |
ES2317079T3 (es) | Pirimidinas con actividad tie2 (tek). | |
US7476677B2 (en) | Substituted thieno- and thiazolo- [2,3-d]pyrimidines and [2,3-c]pyridines as inhibitors of Tie2 | |
CN101151261A (zh) | 具有tie2(tek)抑制活性的嘧啶化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081205 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120316 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120820 |