CN102015728A - 噻唑基-二氢-吲唑 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(1)化合物，其中R¹至R³如权利要求1所定义，该化合物适用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病；及其用于制备具有上述性质的药物的用途。

Description

噻唑基-二氢-吲唑

本发明涉及新的通式(1)的噻唑基-二氢-吲唑：

其中，R¹至R³基团具有权利要求及本说明书所赋予的含义；还涉及其异构体、制备这些噻唑基-二氢-吲唑的方法及其作为药物的用途。

发明背景

已证明在各种适应症中，例如，癌症及炎性与自身免疫性疾病中，许多蛋白质激酶为治疗干预的适合的标靶分子。由于迄今已鉴别出的与癌症发展相关的基因中有较高百分比的编码激酶，因此，这些酶为对于治疗癌症而言尤其有吸引力的标靶分子。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚家族，其催化磷酸基(phosphate group)转移至磷酸肌醇的肌醇环的3′-位。

它们在如细胞生长及分化过程的许多细胞过程、细胞支架变化的控制及胞内运输过程的调控中起重要作用。可根据PI3-激酶对于某些磷酸肌醇底物的体外特异性而将其分成不同种类。

发明内容

现已惊人地发现，通式(1)化合物充当特定细胞周期激酶的抑制剂，其中R¹至R³基团具有以下给出的含义。因而，本发明的化合物可用于(例如)治疗与特定细胞周期激酶的活性相关且以过度或异常细胞增殖为特征的疾病。

本发明涉及通式(1)化合物：

其中：

R¹选自-NHR^c、-NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-NHC(O)NR^cR^c、-NHC(O)N(R^g)OR^c和-NHC(O)SR^c；及

R²表示氢或选自以下的任选经一或多个相同或不同的R⁴取代的基团：C_1-6烷基、C_3-8环烷基、3-8员杂环烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基及5-10员杂芳基；及

R³表示经一或多个相同或不同的R^a和/或R^b取代的6员杂芳基，或

R³表示任选经一或多个相同或不同的R^e和/或R^f取代的8-10员杂芳基；且

各R⁴表示选自R^a、R^b及经一或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的R^a中的基团；且

各R^a彼此独立地表示任选经一或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；

各R^b表示适宜的基团且彼此独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c、-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c、-N＝R^cR^c和-N＝C(R^g)NR^cR^c；且

各R^c彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的R^d和/或R^e取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；且

各R^d表示适宜的基团且彼此独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e、-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e、-N＝R^eR^e和-N＝C(R^g)NR^eR^e；

各R^e彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的R^f和/或R^g取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；且

各R^f表示适宜的基团，且在各情况下彼此独立地选自＝O、-OR^g、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^g、＝NR^g、＝NOR^g、＝NNR^gR^g、＝NN(R^h)C(O)NR^gR^g、-NR^gR^g、-ONR^gR^g、-N(R^h)NR^gR^g、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^g、-S(O)OR^g、-S(O)₂R^g、-S(O)₂OR^g、-S(O)NR^gR^g、-S(O)₂NR^gR^g、-OS(O)R^g、-OS(O)₂R^g、-OS(O)₂OR^g、-OS(O)NR^gR^g、-OS(O)₂NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)SR^g、-C(O)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)OR^g、-C(NR^h)NR^gR^g、-C(NOH)R^g、-C(NOH)NR^gR^g、-OC(O)R^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)SR^g、-OC(O)NR^gR^g、-OC(NR^h)NR^gR^g、-SC(O)R^g、-SC(O)OR^g、-SC(O)NR^gR^g、-SC(NR^h)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]₂、-N(OR^h)C(O)R^g、-N(R^h)C(NR^h)R^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]NR^gR^g、-N(R^h)C(S)R^g、-N(R^h)S(O)R^g、-N(R^h)S(O)OR^g、-N(R^h)S(O)₂R^g、-N[S(O)₂R^g]₂、-N(R^h)S(O)₂OR^g、-N(R^h)S(O)₂NR^gR^g、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g、-N(R^h)C(O)OR^g、-N(R^h)C(O)SR^g、-N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(S)NR^gR^g、-[N(R^h)C(O)]₂R^g、-N(R^h)[C(O)]₂R^g、-N{[C(O)]₂R^g}₂、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g  、-N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g  、-N{[C(O)]₂OR^g}₂、-N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂、-[N(R^h)C(O)]₂OR^g、-N(R^h)C(NR^h)OR^g、-N(R^h)C(NOH)R^g、-N(R^h)C(NR^h)SR^g、-N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g、-N＝R^hR^h和-N＝C(R^h)NR^hR^h；及

各R^g彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的R^h取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；且

各R^h彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；

该化合物任选呈其前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药及其混合物的形式，以及任选其药理学上可接受的盐的形式。

本发明的一方面为通式(1)化合物，其中R³为选自任选经一或多个R⁴取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的基团。

本发明的另一方面为通式(1)化合物，其中R³为吡啶基。

本发明的另一方面为通式(1)化合物，其中R³被选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OR^c、-NR^cR^c及任选经R^b取代的C_1-6烷基。

本发明的另一方面为通式(1)化合物，其中R¹为-NHC(O)R^c。

本发明的另一方面为通式(1)化合物，其中R¹为-NHC(O)CH₃。

本发明的另一方面为通式(1)化合物或其药物活性盐，其用作药物。

本发明的另一方面为通式(1)化合物或其药理学上有效的盐，其用于制备具有抗增殖活性的药物。

本发明的另一方面为含有一或多种通式(1)化合物或其生理学上可接受的盐的活性物质，任选混有常规赋形剂和/或载体的药物制剂。

本发明的另一方面为通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的药物组合物中的用途。

本发明的另一方面为药物制剂，其包含通式(1)化合物及至少一种不同于式(1)的其他抑制细胞的或细胞毒性的活性物质；通式(1)化合物任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选其药理学上可接受的酸加成盐的形式。

定义

如本文所使用，除非另外说明，否则适用以下定义。

烷基取代基在各情况下是指饱和的、不饱和的、直链的或支链的脂肪族烃基(烷基)，其包括饱和的烷基与不饱和的烯基和炔基。烯基取代基在各情况下为直链或支链的具有至少一个双键的不饱和的烷基。炔基取代基在各情况下是指直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和的烷基。

术语杂烷基指衍生自如上文定义的最宽广意义上的烷基的基团，其中，烃链中一或多个-CH₃基团彼此独立地被-OH、-SH或-NH₂基团替换、一或多个-CH₂-基团彼此独立地被-O-、-S-或-NH-基团替换、一或多个基团被基团

替换、

一或多个＝CH-基团被＝N-基团替换、一或多个＝CH₂基团被＝NH基团替换，或一或多个≡CH基团被≡N基团替换；同时，杂烷基中总共仅可存在最多三个杂原子；在两个氧原子之间及两个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间，必须存在至少一个碳原子；且该基团作为整体必须具有化学稳定性。

由从烷基的间接定义/推导得出，杂烷基由具有杂原子的饱和烃链、杂烯基及杂炔基的子群构成，同时其可进一步细分为直链(未分支)与支链的。若假定杂烷基被取代，则可在所有携带氢的氧、硫、氮和/或碳原子处彼此独立地进行取代，在各情况下，进行单取代或多取代。杂烷基本身可通过碳原子及通过杂原子而作为取代基连接至分子。

举例而言，列出以下代表性化合物：

二甲基氨基甲基；二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基)；二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基)；二乙基氨基甲基；二乙基氨基乙基(1-二乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)；二乙基氨基丙基(1-二乙基氨基丙基、2-二乙基氨基丙基、3-二乙基氨基丙基)；二异丙基氨基乙基(1-二异丙基氨基乙基、2-二异丙基氨基乙基)；双-2-甲氧基乙基氨基；[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基；3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羟甲基；2-羟基-乙基；3-羟基丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲基；2-甲氧基乙基等。

卤代烷基是指其中一或多个氢原子被卤素原子替换的烷基。卤代烷基包括饱和的烷基与不饱和的烯基和炔基，如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF＝CF₂、-CCl＝CH₂、-CBr＝CH₂、-CI＝CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃和-CHFCH₂CF₃。

卤素是指氟、氯、溴和/或碘原子。

环烷基是指单环或双环，所述的环系统可为饱和的环，或不饱和的非芳香环，其亦任选含有双键，如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基及降冰片烯基。

环烷基烷基包括其中连接至碳原子(通常连接至末端C原子)的氢原子被环烷基替换的非环状烷基。

芳基指具有6-10个碳原子的单环或双环状芳香环，如，苯基和萘基。

芳基烷基包括其中连接至碳原子(通常连接至末端C原子)的氢原子被芳基替换的非环状烷基。

杂芳基是指单环或双环状芳香环，其含有一或多个相同或不同的杂原子(如，氮、硫或氧原子)替代一或多个碳原子。实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、

唑基、噻唑基、异

唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及三嗪基。双环杂芳基的实例为：吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并异

唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基及苯并三嗪基、吲嗪基、

唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、吲哚啉基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩

嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异

嗪基、苯并异

嗪基、苯并

嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色烯酮基(chromonyl)、色满酮基(chromanonyl)、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二

烷基、苯并

唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、吲哚啉基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异

唑基-N-氧化物、

唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、

二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物及苯并噻喃基-S，S-二氧化物。

杂芳基烷基包括其中连接至碳原子(通常连接至末端C原子)的氢原子被杂芳基替换的非环状烷基。

杂环烷基是指包含3-12个碳原子的饱和的或不饱和的、非芳香单环、双环或桥接双环状环，其具有如氮、氧或硫的杂原子替代一或多个碳原子。杂环烷基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S，S-二氧化物、

唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧杂硼杂环戊烷基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]-辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]-辛烷、3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷及2，6-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷。

杂环烷基烷基指其中连接至碳原子(通常，连接至末端C原子)的氢原子被杂环烷基替换的非环状烷基。

以下实施例用于示例性地说明本发明，而不是对其范围进行限制。

中间体A：

在较早的申请案中曾描述可作为本文的起始物的取代的5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮的合成法(参见WO2006/040281、WO2007/113245，及WO2007/113246)。其他起始物可根据其中描述的步骤制备。

通用步骤A1：由酰氯形成二酮

在惰性氛围下，添加一元酮至无水THF(例如，10mmol于90mL溶剂中)，并将悬浮液冷却至-78℃。缓慢添加LiHMDS(3.4当量)至反应混合物，以保持反应温度在-60℃以下。添加完毕之后，缓慢添加酰氯(1.2当量)的无水THF溶液(约2-2.5M)。搅拌反应混合物过夜使其回温至室温。为进行后处理，将混合物冷却至-20℃，并以稀盐酸及磷酸盐缓冲液(22g NaH₂PO₄，87g Na₂HPO₄，530mL H₂O)中止反应，得到最终pH约6。添加乙酸乙酯，并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水相3次，用MgSO₄干燥合并的有机相、过滤，并在减压下除去溶剂。以TBME处理剩余固体，滤出溶剂。产物可不经进一步纯化而使用。

通用步骤A2：由酯形成二酮

将一元酮(1.0当量)溶解于DMSO中(1M溶液)，并缓慢添加NaOtBu或叔戊醇钠(sodium tert.-pentoxide)(3.0当量)。在室温搅拌反应混合物30分钟，接着缓慢添加酯(1.1当量)。添加完毕后，在室温搅拌混合物4小时，倾于冰上，并以饱和氯化铵溶液中和。滤出沉淀物，用水洗涤，在真空下于40℃干燥过夜。或者，反应完毕之后蒸发溶剂，且粗产物可不经进一步纯化而用于下一步骤。

通用步骤A3：由活化酯形成二酮

a)形成活化酯

将羧酸(1.0当量)溶解于CH₂Cl₂中，添加CDI(1.0当量)，并在室温搅拌反应混合物过夜。在真空中除去溶剂，且粗产物不经进一步纯化而使用。

b)形成二酮

在惰性氛围下，以THF稀释LiHMDS(3当量)的THF的1M溶液，并将所得溶液冷却至-10℃。分小份添加一元酮(1.0当量)以保持反应温度在-10℃以下。在-10℃下再搅拌1小时之后，缓慢添加活化酯(2.0当量)于THF中的溶液。搅拌反应混合物过夜使其回温至室温。以NH₄Cl饱和水溶液中止反应，并用CH₂Cl₂萃取水相两次。用MgSO₄干燥合并的有机层、过滤，并在减压下除去溶剂。以RP-色谱法纯化产物。

通用步骤A4：邻-氟吡啶的亲核性芳香取代

将邻-氟吡啶与过量的胺溶解于EtOH或iPrOH/THF(0.1-0.2M)中，并在微波中于100℃加热混合物30-60分钟，或使其处于室温下而不加热(通常通过LC-MS监测反应直至所有起始物料均已反应)。反应完毕之后，在真空中除去溶剂，且通过色谱法(以MeOH/DCM的NP或以ACN/H₂O的RP)纯化产物或不经进一步纯化而使用。

A-01)N-[6-(6-氟-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由21.0g(100mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺及20.2g(120mmol，95％纯)6-氟烟酰氯(nicotinic acid chloride)起始，根据通用步骤A1合成标题化合物。产量：27.0g。

A-02)N-[6-(6-二甲基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由500mg(1.5mmol)的A-01及5.0mL的2M二甲胺溶液THF(10mmol)获得标题化合物。在EtOH中根据通用步骤A4进行该反应。通过NP-色谱法纯化产物。产量：205mg。

A-03)N-[6-(6-叔丁基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由160mg(0.39mmol，～81％纯度)的A-01与410μL(3.90mmol)叔丁胺获得标题化合物。在EtOH中根据通用步骤A4进行该反应。粗产物未经进一步纯化而使用。产量：157mg。

A-04)N-[6-(6-环丙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由160mg(0.39mmol，约81％纯度)的A-01与270μL(3.90mmol)环丙基胺获得标题化合物。在EtOH中根据通用步骤A4进行该反应。粗产物未经进一步纯化而使用。产量：168mg。

A-05)N-[6-(6-烯丙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由160mg(0.39mmol，约81％纯度)的A-01及290μL(3.87mmol)烯丙胺根据通用步骤A4获得标题化合物。在EtOH中进行该反应。粗产物未经进一步纯化而使用。产量：177mg。

A-06)N-[7-羟基-6-(6-异丙基氨基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由160mg(0.39mmol，约81％纯度)的A-01及335μL(3.89mmol)异丙胺获得标题化合物。在EtOH中根据通用步骤A4进行该反应。粗产物未经进一步纯化而使用。产量：179mg。

A-07)N-[7-羟基-6-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由27.0g(72.90mmol，约90％纯度)的A-01与27mL(319.7mmol)甲胺水溶液获得标题化合物。在THF与iPrOH的1∶1混合物中根据通用步骤A4进行该反应。为进行处理，在减压下除去大部分溶剂，滤出所形成的沉淀物并以少量iPrOH以及水洗涤。产量：17.8g。

A-08)N-{6-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-羰基]-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺(A-08)

由1.0g(3.00mmol)的A-01及1.56mL(14.1mmol)的N，N-二甲基乙二胺获得标题化合物。在THF与iPrOH的1∶1混合物中根据通用步骤A4进行该反应。为进行处理，在减压下除去溶剂，以水溶解残余物，用CH₂Cl₂萃取，用MgSO₄干燥有机相，过滤并在真空中除去溶剂。产量：1.49g。

A-09)N-{7-羟基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-3-羰基]-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺

由1.0g(3.0mmol)的A-01及1.22mL(14.1mmol)的2-甲氧基乙胺获得标题化合物。在THF与iPrOH的1∶1混合物中根据通用步骤A4进行该反应。为进行处理，在减压下除去溶剂，以水处理残余物。滤出沉淀物，用水洗涤两次并干燥。产量：1.03g。

A-10)N-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由25.0g(67.50mmol，约90％纯度)的A-01及25mL(314mmol)乙胺水溶液获得标题化合物。在THF与iPrOH的1∶1混合物中根据通用步骤A4进行该反应。为进行处理，在减压下除去大部分溶剂，添加水并滤出所形成的沉淀物。以iPrOH及水二者洗涤产物两次。产量：20.2g。

A-11)N-[6-(6-乙基氨基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由3.46g(9.96mmol)的N-[6-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(类似于A-01而制得)与3.46mL(43.5mmol)乙胺水溶液获得标题化合物。在THF与iPrOH的1∶1混合物中根据通用步骤A4进行该反应。粗产物未经进一步纯化而使用。产量：2.1g。

A-12)N-[6-(6-氯-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使3.34g(15.9mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与6.60g(31.8mmol)的(6-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。通过RP-HPLC(梯度5-70％ACN，25分钟，60mL/分钟)纯化产物。产量：570mg。

A-13)N-[6-(5-氟-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使500mg(2.38mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与909mg(4.76mmol)的(5-氟-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。以于4N HCl的二

烷溶液中止反应，接着添加磷酸盐缓冲液(pH 6-7)。萃取之后获得的粗产物未经进一步纯化而使用。产量：800mg。

A-14)N-[7-羟基-6-(5-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使786mg(3.74mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与1.40g(7.48mmol)的(5-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3(-60℃)反应获得标题化合物。以HCl的乙醚溶液(pH 3)中止反应，接着添加CH₂Cl₂及磷酸盐缓冲液(28.1g NaH₂PO₄×2H₂O，106.8g NaHPO₄×2H₂O，500mL H₂O)。通过RP-HPLC(梯度5-80％ACN，40min)纯化产物。产量：439mg。

A-15)N-[6-(6-乙基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使21.0g(210mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与19.0g(115mmol)的6-乙基-烟酸乙酯根据通用步骤A2反应获得标题化合物。产量：26.4g。

A-16)N-[7-羟基-6-(6-异丙基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使1.67g(7.92mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与2.13g(11.9mmol)的6-异丙基-烟酸乙酯根据通用步骤A2反应获得标题化合物。产量：3.82g。

A-17)N-[7-羟基-6-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使3.36g(16.0mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与6.50g(32.0mmol)的(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。以饱和NH₄Cl溶液中止反应，接着萃取。通过RP-色谱法(梯度：5-70％ACN，25分钟，60mL/分钟)纯化产物。产量：860mg。

A-18)N-[6-(5，6-二甲基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使5.00g(23.8mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与4.71g(28.5mmol)的5，6-二甲基烟酸甲酯根据通用步骤A2反应获得标题化合物。通过NP-HPLC(梯度DCM/MeOH 99∶1-80∶20，20分钟，60mL/分钟)纯化产物。产量：917mg。

A-19)N-[7-羟基-6-(喹啉-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使1.67g(7.95mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与2.66g(23.9mmol)咪唑-1-基-喹啉-3-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。反应期间形成沉淀物，在不中止反应的情况下滤出沉淀物，以THF洗涤，溶解于饱和NaHCO₃溶液与CH₂Cl₂的混合物中。用CH₂Cl₂萃取水相，用MgSO₄干燥合并的有机相，过滤，并在减压下除去溶剂。用乙醚处理剩余固体，滤出并干燥。产量：1.12g。

A-20)N-[6-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使1.91g(9.08mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与2.70g(13.6mmol)的(6-氰基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。添加饱和NaHCO₃溶液以中止反应。用CH₂Cl₂萃取水相，用MgSO₄干燥合并的有机相，过滤，并在减压下除去溶剂。通过RP-HPLC(梯度5-80％ACN，30分钟，60mL/分钟)纯化产物。产量：149mg。

A-23)N-[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

通过使3.82g(18.2mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺与6.80g(36.3mmol)的(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。通过添加饱和NH₄Cl溶液中止反应。用CH₂Cl₂萃取水相，用MgSO₄干燥合并的有机相，过滤，并在减压下除去溶剂。通过RP-HPLC(梯度5-70％ACN，25分钟，60mL/分钟)纯化产物。产量：4.68g。

A-24)[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯

通过使12.7g(56.3mmol)的(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯与13.7g(73.2mmol)的(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。滤出反应期间的沉淀产物，并分配于饱和NaHCO₃溶液与乙酸乙酯之间。用MgSO₄干燥有机相，过滤，并在减压下除去溶剂。用乙醚处理粗产物，过滤并干燥。产量：13.3g。

A-25)N-[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-丙酰胺

通过使4.10g(18.3mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺与6.79g(36.0mmol)的(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基-甲酮根据通用步骤A3反应获得标题化合物。添加完毕之后，已形成暗色粘稠胶状物。倾出THF并将胶状物溶解于NaHCO₃饱和水溶液中。用CH₂Cl₂萃取混合物，以水及盐水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。用乙醚及ACN研磨残余物。产量：1.50g。

A-26)(2-氯-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-基)-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮

由2.l0g(11.2mmol)的2-氯-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮与1.83g(11.4mmol)的6-氟烟酰氯根据通用步骤A1获得标题化合物。将粗产物溶解于DMSO中，添加水及ACN。形成沉淀物、滤出并用水洗涤。产量：1.20g。

A-27)(2-氨基-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮

添加4M HCl的二

烷溶液15mL至2.50g A-23于20mL二

烷中的溶液中。在80℃搅拌混合物2.5小时。在减压下除去溶剂，粗产物未经进一步纯化而使用。

A-28)[7-羟基-6-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯

由2.70g(7.73mmol)的[7-羟基-6-(6-氟-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(其类似于A-01而制得)及2.7mL(32.0mmol)甲胺水溶液获得标题化合物。在THF与iPrOH的1∶1混合物中根据通用步骤A4进行该反应。为进行处理，在减压下除去溶剂，过滤沉淀物并以iPrOH洗涤。产量：2.31g。

A-29)(2-环丙基氨基-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-基)-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-甲酮

将200mg(0.64mmol)的A-26于THF中的溶液冷却至0℃。添加甲胺的THF溶液(1.6mL，2M)，并在0℃搅拌混合物2小时，在室温搅拌2小时。接着，添加50μL(0.72mmol)环丙胺，且在室温搅拌混合物18小时。在减压下除去溶剂。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-30)(7-羟基-2-甲基氨基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-基)-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-甲酮

由100mg(0.32mmol)的A-26、160μL 2M甲胺的THF溶液及800μL(1.60mmol)乙胺于THF中的2M溶液以A-29的方法获得标题化合物。通过RP-HPLC纯化产物。产量：33mg。

A-31)氮杂环丁烷-1-羧酸[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-酰胺

添加DIPEA(2.74mL，16.0mmol)及氮杂环丁烷(540μL，8.0mmol)至2.0g(5.33mmol)的(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-硫代氨基甲酸S-乙酯(thiocarbamic acid S-ethyl ester)(其类似于A-32而制得)于20mL iPrOH中的悬浮液。在微波中于90℃加热混合物30分钟，并在110℃加热30分钟。在真空中除去溶剂之后，通过RP-HPLC纯化产物。产量：831mg。

A-32)[6-(6-氟-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

由12.0g(46.8mmol)的(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-硫代氨基甲酸S-乙酯及8.22g(51.1mmol)的6-氟-烟酰氯根据通用步骤A1获得标题化合物。以25mL 2M盐酸及100mL磷酸盐缓冲液(pH 6)中止反应。以TBME处理萃取之后所获得的粗产物。产量：18.5g。

A-33)[7-羟基-6-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

由1.50g(3.95mmol)的A-32及1.50mL(19.8mmol)甲胺水溶液根据通用步骤A4获得标题化合物。在THF/iPrOH中进行该反应。在真空中除去溶剂之后，以TBME处理剩余固体。产量：1.47g。

A-34)[7-羟基-6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

由18.5g(48.8mmol)的A-32及20.0mL(247mmol)乙胺水溶液根据通用步骤A4获得标题化合物。在室温下于THF/iPrOH中进行该反应。产量：19.8g。

A-35)[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯

在氩气氛下于-15℃，以小份添加3.90g(16.2mmol)的(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯至LiHMDS(1M于THF中，48mL)于75mL无水THF中的混合物中。搅拌混合物0.5小时，接着滴加咪唑-1-基-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮的预制溶液。添加完毕之后，已形成暗色粘稠胶状物。倾出THF，并将胶状物溶解于NaHCO₃饱和水溶液中。用CH₂Cl₂萃取混合物，以水及盐水洗涤有机相、用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。以ACN研磨残余物并在真空中于40℃干燥。产量：4.45g。

A-36)乙基-{5-[7-羟基-2-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-4，5-二氢-苯并噻唑-6-羰基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯

A-36a)6-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-烟酸

将6-氯-烟酸甲酯(60g，0.35mol)溶解于500mL 2M乙胺的THF溶液，并在100℃下于密封管内搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将残余物倾于冰上并搅拌15分钟。滤出沉淀物，用水洗涤，并在真空中干燥。将干燥的6-乙基氨基-烟酸甲酯(30g，0.17mol)溶解于150mLDCM及三乙胺(29mL，0.20mol)中，在0℃下依次添加DMAP(4.0g，33mmol)及BOC酐(100mL，0.42mol)。使反应混合物温至室温并搅拌16小时。添加100mL 10％柠檬酸水溶液至反应混合物，并搅拌反应混合物10分钟。分离有机相，用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。产量：60g。

将粗6-(叔丁氧羰基-乙基-氨基)-烟酸甲酯溶解于100mL二烷中，并添加氢氧化锂单水合物(13.5g，0.32mol)于100mL水中的溶液，并在室温搅拌反应混合物4小时。在减压下自反应混合物除去二

烷，添加水，并以10％柠檬酸水溶液将反应混合物酸化至pH 6。滤出所形成的沉淀物并在真空中干燥。产量：36g。¹H NMR(DMSO-d6)：δ13.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，4.0(四重峰，2H)，1.5(s，9H)，1.2(t，3H)。

A-36b)(5-氯羰基-吡啶-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯

将A-36a(6.40g，24.0mmol)溶解于150mL DCE中，添加1氯-N，N-2-三甲基丙烯基-胺(6.42mL，48.1mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，且粗产物未经纯化而用于下一步骤。

A-36c)3-甲氧基-N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺

将1-咪唑-1-基-3-甲氧基-丙-1-酮(6.9g，45mmol)于乙腈中的溶液添加至2-氨基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(3.0g，18mmol)与DBU(5.3mL，36mmol)于100mL乙腈中的混合物中。在室温搅拌反应混合物15分钟，接着在减压下浓缩。将残余物倾入水中，以6M HCl水溶液酸化至pH 5，且用乙酸乙酯萃取产物。用MgSO₄干燥合并的有机相，并在减压下浓缩。产量：3.8g。该产物未经纯化而用于下一步骤。

由3.8g(15mmol)的A-36c及6.8g(24mmol)的A-36b起始，根据通用步骤A1合成A-36。产量：1.23g。

A-37)4-二甲基氨基-N-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-丁酰胺

A-37a)(2-氨基-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-基)-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-甲酮

添加8.8mL浓HCl至4.0g(11mmol)的A-10于12mL二

烷中的混合物中，并在95℃搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，并以甲醇研磨残余物且在真空中于40℃干燥。产量：3.7g。

添加3.5mL(23mmol)DBU至3.7g(11mmol)的A-37a于45mL乙腈中的混合物中，并在室温搅拌反应混合物10分钟。接着添加5.3g(29mmol)的4-二甲基氨基-1-咪唑-1-基-丁-1-酮于乙腈中的溶液，且在100℃搅拌反应混合物2小时，并在60℃搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并通过HPLC(C-18，2-70％乙腈于水中)纯化产物。产量：2.9g。

A-38)N-叔丁氧羰基-[5-(2-乙酰基氨基-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-羰基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

A-38a)6-[N，N-二-(叔丁氧羰基)-氨基]-烟酸

将6-氨基-烟酸甲酯(13.7g，90.0mmol)、三乙胺(12.5mL，90.0mmol)及DMAP(3.30g，27.0mmol)溶解于200mL DCM中，并滴加焦碳酸二-叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(41.3g，189mmol)于40mL DCM中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。添加5％KHSO₄水溶液，并以DCM萃取反应混合物。以50％饱和KHCO₃水溶液洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥，并在减压下浓缩。产量：34.9g。

将此残余物中的17.3g溶解于150mL MeOH与300mL水的混合物中，添加氢氧化锂(2.33g，97.3mmol)，并在室温搅拌反应混合物3小时。以乙酸将反应混合物酸化至pH 4，并滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。产量：11.8g。¹H NMR(DMSO-d6)：δ9.0(s，1H)，8.2(d，1H)，7.2(d，2H)，1.4(s，18H)。

A-38b)N-叔丁氧羰基-(5-氯羰基-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

通过与甲苯共沸蒸馏来干燥A-38a(5.00g，14.8mmol)，且接着将其溶解于20mL无水THF中并冷却至0℃。滴加1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基-胺(3.95g，30.0mmol)，并在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，且粗产物未经纯化而用于下一步骤。

由8.0g(38mmol)的N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺及21.7g(61mmol)的A-38b起始，根据通用步骤A1合成A-38。产量：10.9g。

A-39)N-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酰胺

由0.30g(0.95mmol)的A-37a、0.21mL(1.4mmol)DBU及0.48g(2.4mmol)的1-咪唑-1-基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-酮起始，类似于实施例A-37制备实施例A-39。产量：66mg。

A-40){[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]-甲基}-甲基氨基甲酸叔丁酯

由0.30g(0.95mmol)的A-37a、0.21mL(1.4mmol)DBU及0.57g(2.4mmol)的(2-咪唑-1-基-2-氧代-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯起始，类似于实施例A-37制备实施例A-40。产量：0.16g。

A-41){[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯

由0.30g(0.95mmol)的A-37a、0.21mL(1.4mmol)DBU及0.53g(2.4mmol)的(2-咪唑-1-基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯起始，类似于实施例A-37制备实施例A-41。产量：0.19g。

A-42)2-二甲基氨基-N-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺

由0.30g(0.95mmol)的A-37a、0.21mL(1.4mmol)DBU及0.36g(2.4mmol)的2-二甲基氨基-1-咪唑-1-基-乙酮起始，类似于实施例A-37制备实施例A-42。产量：0.20g。

A-43)[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸3-甲氧基-丙酯

在100℃，搅拌0.30g(1.0mmol)的A-27、0.42g(2.6mmol)CDI及0.31mL(2.1mmol)DBU的混合物8小时。接着添加0.50mL(5.2mmol)3-甲氧基-1-丙醇，并在100℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并通过HPLC(C-18，于水中的5-80％乙腈)纯化产物。产量：87mg。

A-44)[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯

由0.30g(1.0mmol)的A-27、0.42g(2.6mmol)CDI、0.31mL(2.1mmol)DBU及0.50mL(5.2mmol)四氢糠醇起始，类似于实施例A-43制备实施例A-44。产量：0.14g。

A-45)[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基甲酯

由0.30g(1.0mmol)的A-27、0.42g(2.6mmol)CDI、0.31mL(2.1mmol)DBU及0.50mL(5.2mmol)(四氢-呋喃-3-基)-甲醇起始，类似于实施例A-43制备实施例A-45。产量：83mg。

A-46)N-叔丁氧羰基-{5-[2-(3，3-二甲基-脲基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-羰基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯

A-46a)1，1-二甲基-3-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-脲

在100℃，搅拌2-氨基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(10g，59mmol)、DBU(18mL，0.12mol)及CDI(24g，0.15mol)于400mL乙腈中的混合物5小时。接着添加二甲胺(150mL，2M于THF中)，在100℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并将残余物倾入水中。以于水中的6M HCl将混合物酸化至pH 5，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相，并在减压下浓缩。用乙醚研磨残余物。产量：9.1g。

由0.20g(2.5g，10mmol)的A-46a及6.0g(17mmol)的A-38b起始，根据通用步骤A1合成实施例A-46。产量：2.5g。

A-47)N-[6-(6-氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺

A-47a)(2-氨基-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-6-基)-(6-氨基-吡啶-3-基)-甲酮

由4.0g(7.6mmol)A-38起始，类似于实施例A-37a制备A-47a。产量：2.7g。

由2.0g(6.9mmol)的A-47a、2.1mL(14mmol)DBU及3.1g(17mmol)的4-二甲基氨基-1-咪唑-1-基-丁-1-酮起始，类似于实施例A-37制备A-47。产量：1.9g。

A-48)1-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-3-甲基-脲

将5.00g(12.4mmol)的A-34于2M甲胺的甲醇溶液(30mL)中的溶液在100℃加热20分钟。在减压下除去溶剂，且粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-49)1-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-脲

将0.90g(2.2mmol)的A-34在2M氨的甲醇溶液(5.5mL)中的溶液在100℃加热30分钟。在减压下除去溶剂且粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-50)1-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲

将450mg(1.1mmol)的A-34在2M乙胺的THF溶液(2.8mL)中的溶液在120℃加热20分钟。在减压下除去溶剂且粗反应产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-51)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-脲

将400mg(0.99mmol)的A-34及545μL(4.94mmol)的N，N-二甲基-乙二胺于2mL THF中的溶液在120℃加热20分钟。在减压下除去溶剂，且粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-52)1-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲

将300mg(0.74mmol)的A-34及322μl(3.71mmol)的2-甲氧基-乙胺于3mL THF中的溶液在120℃加热20分钟。在减压下除去溶剂，且粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-53)1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-脲

将300mg(0.74mmol)的A-34和467μL(3.71mmol)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺于3mL THF中的溶液在120℃加热20分钟。在减压下除去溶剂，且粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-54)1-[6-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-7-羟基-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-3-(3-甲氧基-丙基)-脲

将300mg(0.74mmol)的A-34及378μL(3.71mmol)的3-甲氧基-丙胺于3mL THF中的溶液在120℃加热20分钟。在减压下除去溶剂，且粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

A-55)1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[7-羟基-6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-4，5-二氢-苯并噻唑-2-基]-脲

添加1.0mL(6.52mmol)DBU至2.0g(6.96mmol)的A-27及2.26g(13.9mmol)CDI于7mL乙腈中的悬浮液中。在微波中于90℃加热反应混合物10分钟。添加1.56g(15.3mmol)N，N-二甲基-1，3-丙二胺，且在微波中于120℃加热反应混合物10分钟。添加DCM及水，且以浓HCl溶液将混合物调节至pH 1。相分离之后，以DCM洗涤水相5次。蒸发水相，并将残余物溶解于DMSO中。经由制备RP-HPLC进行纯化。除去溶剂之后，获得350mg(0.84mmol)所需化合物。

中间体B(肼)

B-01)3-氯-4-肼基-N，N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐

B-01a)3-氯-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺

添加羰基二咪唑(20.0g，126mmol)至3-氯-4-氟苯甲酸(20.0g，115mmol)于100mL THF中的混合物中，并在室温搅拌反应混合物0.5小时。接着添加二甲胺(1M于THF中，171mL)，并将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩、再溶解于DCM中、以饱和碳酸钠水溶液及盐水洗涤，并在真空中浓缩。产量：20.0g。

添加水合肼(150mL，4.96mol)至B-01a(20.0g，99.3mmol)于100mL二

烷中的混合物中，并在回流温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在真空中浓缩，添加DCM，并以水及盐水洗涤反应混合物、经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶解于二

烷中，冷却至0℃，并添加盐酸(4M于二

烷中，25mL)。搅拌反应混合物1小时，且接着在真空中浓缩。用乙醚研磨残余物。产量：21g。

B-02)4-肼基-N，N-二甲基-苯甲酰胺

B-02a)4-硝基-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在0℃，添加三乙胺(14.0mL，99.6mmol)至4-硝基苯甲酰氯(7.20g，38.8mmol)与二甲胺盐酸盐(3.20g，39.2mmol)于100mL DCM中的混合物中。除去冷却浴，并在室温搅拌反应混合物过夜。接着添加300mL DCM并以50％饱和氯化铵水溶液、水、50％饱和碳酸氢钠水溶液及0.1M NaOH水溶液洗涤反应混合物。用MgSO₄干燥有机相，并在真空中浓缩。产量：5.37g。

B-02b)4-氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺

将B-02a(2.0g，10.3mmol)溶解于120mL MeOH中，并添加10％钯/炭(palladium on coal)(200mg)。在4巴氢气的氛围搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物，并在真空中浓缩。产量：1.69g。

在-10℃，添加亚硝酸钠(755mg，10.9mmol)于7mL水中的溶液至B-02b(1.68g，10.2mmol)于30mL浓盐酸中的混合物中。在0℃搅拌反应混合物1小时，且接着在-5℃添加二水合氯化锡(II)(4.81g，21.4mmol)于10mL浓HCl中的溶液。除去冷却浴，并在室温搅拌反应混合物1小时。以8M氢氧化钠水溶液碱化反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。将残余物溶解于乙醚中，并添加于乙醚中的2M HCl直至不再有沉淀物形成。滤出沉淀物并在真空中于40℃干燥。产量：213mg。

B-03)[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-肼盐酸盐

B-03a)4-[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-吗啉

将4-溴-2-氟苯酚(16.7g，87.4mmol)溶解于100mL DMF中。添加N-(2-氯-乙基)吗啉盐酸盐(18.5g，99.4mmol)、碳酸钾(28.0g，203mmol)及碘化钾(100mg，0.602mmol)，并在65℃搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。产量：27.7g。

B-03b)N-二苯亚甲基-N′-[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-肼

将B-03a(27.7g，91.1mmol)溶解于300mL甲苯中，脱气且在氩气氛下滴加至二苯甲酮腙(18.8g，95.8mmol)、叔丁醇钠(13.1g，136mmol)、BINAP(2.0g，3.21mmol)及乙酸钯(II)(400mg，1.78mmol)的混合物中。将反应混合物温至100℃，并搅拌2小时。添加活性炭，并经硅藻土过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，并以快速色谱法(硅胶，于DCM中的0-10％MeOH)纯化残余物，继而以MeOH研磨。产量：27.6g。

将B-03b(27.6g，65.7mmol)溶解于50mL正丙醇中，并添加50mL浓盐酸。在120℃搅拌反应混合物3小时，且接着在真空中浓缩。将残余物溶解于新鲜正丙醇中，再次在真空中浓缩，以DCM研磨并在真空中干燥。产量：17.3g。

B-04)[1-(4-肼基-苯基)-环丙基]-二甲基-胺

根据WO 2007/113246制备该化合物。

B-05)2-氟-4-肼基-N，N-二甲基-苯甲酰胺

B-05a)2-氟-4-硝基-苯甲酰氯

添加亚硫酰氯(12.1mL，162mmol)至2-氟-4-硝基苯甲酸(5.0g，27.0mmol)于70mL DCM中的溶液中。在50℃搅拌反应混合物1.5小时，并在室温搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶解于新鲜DCM中，并再次在真空中浓缩。产量：5.12g。

B-05b)2-氟-N，N-二甲基-4-硝基-苯甲酰胺

将B-05a(5.12g，25.2mmol)溶解于60mL THF中并冷却至0℃。添加DIPEA(5.17ml，30.2mmol)，接着添加甲胺于THF中的2M溶液(12.6mL，25.2mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。接着，添加2o mL饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。产量：1.94g。

B-05c)4-氨基-2-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在室温下，在5巴氢气的氛围下将B-05b(1.94g，9.13mmol)与10％钯/炭(194mg)于50mL MeOH中的混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，并在真空中浓缩。产量：1.40g。

将B-05c(1.40g，7.68mmol)溶解于20mL浓HCl中，并冷却至-10℃。缓慢添加亚硝酸钠(1.36g，11.5mmol)于10mL水中的溶液，并搅拌反应混合物4小时。添加二水合氯化锡(II)(6.94g，30.7mmol)于10mL浓HCl中的溶液，并在室温搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物至0℃，以10M NaOH水溶液碱化，并以氯仿萃取。用水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。产量：1.0g。

B-06)(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-肼盐酸盐

B-06a)5-溴-2-甲基-异吲哚-1，3-二酮

将3-溴邻苯二甲酰亚胺(bromophthalimide)(10.0g，44.2mmol)、碳酸钾(12.2g，88.5mmol)及碘化钾(50mg，0.30mmol)的混合物于80mL DMF中搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，添加碘甲烷(3.04mL，48.7mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，以DMF洗涤固体，并将滤液倾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水洗涤合并的有机相若干次，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。产量：7.10g。

B-06b)5-溴-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚

将B-06a(5.8g，24.2mmol)溶解于60mL THF中，并冷却至0℃。添加硼烷二甲基硫醚络合物(borane dimethylsulfide complex)(9.18mL，121mmol)，并将反应混合物温至室温。在回流温度搅拌反应混合物过夜。再添加硼烷二甲基硫醚络合物(9.18mL，121mmol)，并在回流温度下再搅拌反应混合物20小时。将反应混合物冷却至室温，添加40mL MeOH及12mL浓HCl，并在80℃搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，用Na₂SO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。产量：4.56g。

B-06c)N-二苯亚甲基-N′-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-肼

由B-06b(3.5g，16.5mmol)、二苯甲酮腙(3.24g，16.5mmol)、叔丁醇钠(2.38g，24.8mmol)、(2-联苯基)-二-叔丁基膦(246mg，0.825mmol)及乙酸钯(II)(111mg，0.495mmol)起始，类似于B-03b制备B-06c。产量：1.25g。

由B-06c(1.55g，4.73mmol)起始，类似于B-03制备B-06。产量：620mg。

B-07)(4-肼基-苯甲基)-二甲基-胺盐酸盐

B-07a)(4-溴-苯甲基)-二甲基-胺

在5℃下，添加于100mL DMF中的4-溴苯甲基溴(100g，402mmol)至二甲胺(40％于水中，150mL，1.33mol)的混合物中。在室温搅拌0.5小时之后，添加6M HCl水溶液，并用乙醚萃取反应混合物。以盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。通过真空蒸馏纯化残余物(在2mbar下沸点为58℃)。产量：77.6g。

B-07b)[4-(N′-二苯亚甲基-肼基)-苯甲基]-二甲基-胺

由B-07a(77.6g，362mmol)、二苯甲酮腙(71.0g，362mmol)、叔戊醇钠(59.8g，543mmol)、BINAP(5.12mg，8.20mmol)及乙酸钯(II)(1.38g，6.16mmol)起始，类似于B-03b制备B-07b。产量：122g。以于正丙醇中的活性炭处理而纯化产物。

由B-07b(122g，362mmol)起始，类似于B-03制备B-07。产量：57.6g。

B-08)2-(4-肼基-苯基)-乙醇

由4-氨基苯乙基醇(7.3g，53.2mmol)、亚硝酸钠(3.7g，53.6mmol)及二水合氯化锡(II)(50.0g，222mmol)起始，类似于B-05制备B-08。产量：3.70g。

B-09)(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-肼盐酸盐

B-09a)4-(5-溴-2-氟-苯甲基)-吗啉

将5-溴-2-氟苯甲醛(2.5g，12.3mmol)及吗啉(1.62g，18.5mmol)溶解于50mL DCE中，并搅拌0.5小时。添加乙酸(0.42mL，7.4mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(3.92g，18.5mmol)，并搅拌反应混合物2小时。接着添加50mL饱和碳酸氢钠水溶液，并再搅拌反应混合物0.5小时。以DCM萃取反应混合物且用MgSO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。产量：3.02g。

B-09b)N-二苯亚甲基-N′-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-肼

由B-09a(3.0g，10.9mmol)、二苯甲酮腙(2.15g，10.9mmol)、叔丁醇钠(1.58g，16.4mmol)、(2-联苯基)-二-叔丁基膦(135mg，0.438mmol)及乙酸钯(II)(49mg，0.22mmol)起始，类似于B-03b制备B-09b。产量：2.40g。

由B-09b(2.40g，6.16mmol)起始，类似于B-03制备B-09。产量：1.64g。

B-10)[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-肼盐酸盐

B-10a)5-(4-溴-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯

在55℃，搅拌4′-溴-4-氯丙基苯基酮(4′-bromo-4-chlorobutyrophenone)(20.0g，76.5mmol)、叠氮化钠(7.46g，115mmol)及碘化钠(344mg，2.29mmol)的混合物过夜。将反应混合物倾于水上，并以DCM萃取。用MgSO₄干燥有机相，并在真空中浓缩。将残余物溶解于150mL环己烷中，添加三苯基膦(20.1g，76.5mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，并以冷乙醚洗涤固体。在真空中浓缩滤液，添加水并以DCM萃取混合物。以水及盐水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。用乙醚/环己烷混合物(1/1，v/v)处理残余物，过滤并在真空中浓缩滤液。产量：15.6g。

B-10b)2-(4-溴-苯基)-吡咯烷

在0℃下，添加硼氢化钠(1.93g，36.8mmol)至B-10a(5.50g，24.5mmol)在20％于MeOH中的乙酸中的混合物中。在0℃搅拌反应混合物1小时，且接着在室温搅拌4小时。接着，添加20mL 1M HCl，并用乙醚萃取反应混合物。以10M NaOH水溶液碱化水相，并以DCM萃取。以盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。产量：3.92g。

B-10c)2-(4-溴-苯基)-1-甲基-吡咯烷

在0℃下，添加碘甲烷(0.76mL，12mmol)至B-10b(2.5g，11.1mmol)及碳酸钾(3.06g，22.1mmol)于ACN中的混合物中。在室温搅拌反应混合物0.5小时且接着过滤。以ACN洗涤固体并在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯中，以0.01M NaOH水溶液及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，于DCM中含有0.5％氨的0-10％MeOH)纯化残余物。产量：1.35g。

B-10d)N-二苯亚甲基-N′-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-肼

由B-10c(1.35g，5.62mmol)、二苯甲酮腙(1.10g，5.62g)、叔丁醇钠(0.81g，8.4mmol)、(2-联苯基)二-叔丁基膦(84mg，0.28mmol)及乙酸钯(II)(38mg，0.17mmol)起始，类似于B-03b制备B-10d。产量：1.20g。

由B-10d(1.20g，3.38mmol)起始，类似于B-03制备B-10。产量：0.42g。

B-11)(4-肼基-苯基)-甲醇可自市面购得。

B-12)(3-甲磺酰基-苯基)-肼

由3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐(2.50g，11.4mmol)、亚硝酸钠(1.18g，17.1mmol)及二水合氯化锡(II)(14.9g，66.0mmol)起始，类似于B-05制备B-012。通过自乙酸乙酯与环己烷沉淀来纯化产物。产量：1.08g。

B-13)N-(3-氯-4-肼基-苯基)-N-甲基-乙酰胺

B-13a)N-(4-溴-3-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺

添加60％于矿物油中的氢化钠(2.40g，60.0mmol)至4-溴-3-氯乙酰苯胺(4-bromo-3-chloroacetanilide)(10.0g，40.2mmol)于50mL THF中的溶液中，并在室温搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至0℃，添加碘甲烷(2.49mL，40.0mmol)。2小时之后，再添加碘甲烷(0.25mL，4.0mmol)，并在室温搅拌反应混合物10分钟。以饱和氯化铵水溶液中止反应，过滤，并用乙醚萃取。以盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并蒸干。产量：10.3g。

B-13b)N-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-2-氯-苯基]-肼二甲酸二-叔丁酯

添加氯化异丙基镁于乙醚中的2M溶液(11.0mL，22.0mmol)至于20mLTHF中的氯化锂(906mg，21.0mmol)中，并在室温搅拌反应混合物0.5小时。将反应混合物冷却至-78℃，并添加B-13a(5.0g，19.0mmol)于10mL THF中的溶液。将反应混合物温至-15℃，并在2小时之后添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(4.39g，19.0mmol)。20min之后，添加饱和氯化铵水溶液，并用乙醚萃取反应混合物。以水及盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。通过色谱法(硅胶，50％至70％于环己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物。产量：3.91g。

将B-13b(1.96g，4.74mmol)溶解于20mL DCM中，冷却至0℃并添加20mL三氟乙酸。将反应混合物温至室温并搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，以5M NaOH水溶液中和，并以DCM萃取。以水及盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。产量：960mg。

B-14)(4-肼基-苯基)-乙酮O-甲基-肟盐酸盐

B-14a)N-(4-乙酰基-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

将4-甲氧羰基苯基硼酸(2.0g，12.2mmol)、偶氮-二甲酸二-叔丁酯(2.88g，12.5mmol)及乙酸铜(II)(220mg，1.21mmol)于35mL MeOH中的混合物在45℃搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物，添加DCM并用水洗涤混合物。以盐水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。以热正己烷研磨残余物。产量：2.46g。

B-14b)N-(4-{1-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙基}-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

将B-14a(2.10g，5.99mmol)及O-甲基羟胺盐酸盐(500mg，5.99mmol)于MeOH中搅拌4小时。以DCM稀释反应混合物，并以水及盐水洗涤。以饱和碳酸氢钠水溶液中和水相，并以DCM萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。产量：1.92g。

将B-14b(1.92g，5.09mmol)溶解于20mL二

烷中并添加12.8mL于二

烷中的4M HCl。在50℃搅拌反应混合物2小时，并在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，并在真空中干燥固体。产量：1.10g。

B-15)4-肼基-苯甲醛O-(2-甲氧基-乙基)-肟盐酸盐

B-15a)2-(2-甲氧基-乙氧基)-异吲哚-1，3-二酮

将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(30.0g，184mmol)及碳酸钾(25.4g，138mmol)于300mL NMP中的混合物加热至50℃。添加碘化钾(0.15g，0.90mmol)及2-溴乙基甲基醚(19.0ml，202mmol)，并在80℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倾于1M HCl水溶液上并用乙酸乙酯萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。以水研磨残余物且接着自EtOH结晶。产量：17.1g。

B-15b)O-(2-甲氧基-乙基)-羟胺盐酸盐

将B-15a(17.1g，77.3mmol)溶解于乙酸乙酯中，并添加乙醇胺(5.13mL，85.0mmol)且在80℃搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物，用乙醚研磨并过滤。添加于乙醚中的1M HCl(77.3mL，77.3mmol)至滤液，并滤出所形成的沉淀物且在真空中干燥。产量：4.76g。

B-15c)N-(4-甲酰基-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

由4-甲酰基苯基硼酸(3.52g，23.5mmol)、偶氮二甲酸二-叔丁酯(5.95g，25.8mmol)及乙酸铜(II)(230mg，1.27mmol)起始，类似于B-14a制备B-15c。通过快速色谱法(硅胶，于环己烷中的0-60％乙酸乙酯)纯化产物。产量：7.50g。

B-15d)N-{4-[(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯基}-肼二甲酸二-叔丁酯

由B-15c(3.96g，11.8mmol)及B-15b(1.50g，11.8mmol)起始，类似于B-14b制备B-15d。通过制备RP-HPLC(于水中的5-98％ACN)纯化产物。产量：4.25g。

由B-15d(4.25g，10.4mmol)及于二

烷中的4M HCl(25.9mL，104mmol)起始，类似于B-14制备B-15。产量：2.90g。

B-16)4-肼基-苯甲醛O-(2-吗啉-4-基-乙基)-肟盐酸盐

B-16a)2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐

由N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.0g，30.7mmol)、碳酸钾(4.24g，30.7mmol)及N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(6.27g，33.7mmol)起始，类似于B-15a制备B-16a。分离呈盐酸盐形式的产物。产量：4.22g。

B-16b)O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺盐酸盐

由B-16a(4.22g，15.3mmol)及乙醇胺(1.01mL，16.8mmol)起始，类似于B-15b制备B-16b。产量：1.31g。

B-16c)N-{4-[(2-吗啉-4-基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯基}-肼二甲酸二-叔丁酯

由B-16b(1.31g，7.17mmol)及B-15c(2.41g，7.17mmol)起始，类似于B-14a制备B-16c。通过制备RP-HPLC(于水中的5-98％ACN)纯化产物。产量：1.48g。

将B-16c溶解于5mL二

烷中并添加8.0mL HCl于二

烷中的4M溶液。在室温搅拌反应混合物过夜并接着在真空中浓缩。于DCM中研磨残余物。产量：0.52g。

B-17)2，6-二氟-4-肼基-苯甲醛O-(2-甲氧基-乙基)-肟盐酸盐

B-17a)N，N-(3，5-二氟-4-甲酰基-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

由3，5-二氟-4-甲酰基硼酸(5.0g，26.9mmol)、偶氮甲酸二-叔丁酯(6.81g，29.6mmol)及乙酸铜(II)(488mg，2.69mmol)起始，类似于B-14a制备B-17a。产量：9.93g。

B-17b)N，N-{3，5-二氟-4-[(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯基}-肼-二甲酸二-叔丁酯

由B-17a(1.46g，3.92mmol)及B-15b(500mg，3.92mmol)起始，类似于B-14b制备B-17b。通过制备RP-HPLC(于水中的5-98％ACN)纯化产物。产量：700mg。

由B-17b(700mg，1.57mmol)及于二烷中的4M HCl(3.93mL，15.7mmol)起始，类似于B-14制备B-17。产量：263mg。

B-18)2，3-二氟-4-肼基-苯甲醛O-(2-甲氧基-乙基)-肟盐酸盐

B-18a)N，N-(2，3-二氟-4-甲酰基-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

由2，3-二氟-4-甲酰基硼酸(5.0g，26.9mmol)、偶氮二甲酸二-叔丁酯(6.81g，29.6mmol)及乙酸铜(II)(488mg，2.69mmol)起始，类似于B-14a制备B-18a。产量：9.70g。

B-18b)N，N-{2，3-二氟-4-[(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-甲基]-苯基}-肼-二甲酸二-叔丁酯

由B-18a(1.46g，3.92mmol)及B-15b(500mg，3.92mmol)起始，类似于B-14b制备B-18b。通过制备RP-HPLC(于水中的5-98％ACN)纯化产物。产量：840mg。

由B-18b(840mg，1.89mmol)及于二

烷中的4M HCl(4.72ml，18.9mmol)起始，类似于B-14制备B-18。产量：276mg。

B-19)环丙基甲基-肼盐酸盐

B-19a)N′-[1-环丙基-亚甲基]-肼甲酸叔丁酯

将环丙基甲醛(4.07mL，14.3mmol)溶解于3mL MeOH中并添加肼基甲酸叔丁酯(tert-butylcarbazate)(1.89g，14.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，且接着在真空中浓缩。产量：2.57g。

B-19b)N′-环丙基甲基-肼甲酸叔丁酯

添加氰基硼氢化钠(877mg，13.9mmol)至B-19a(2.57g，13.9mmol)于13mL 50％乙酸水溶液中的混合物中，并在室温搅拌反应混合物过夜。以10M NaOH水溶液碱化反应混合物，并以DCM萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。产量：2.05g。

将B-19b(2.05g，11.0mmol)溶解于3mL二

烷中并添加于二

烷中的4M HCl(13.8mL，55.0mmol)。在室温搅拌反应混合物，且接着在真空中浓缩。产量：1.30g。

B-20)(1-乙基-丙基)-肼盐酸盐

B-20a)N′-(1-乙基-亚丙基)-肼甲酸叔丁酯

由3-戊酮(1.23mL，11.6mmol)及肼基甲酸叔丁酯(1.53g，11.6mmol)起始，类似于B-19a制备B-20a。产量：2.26g。

B-20b)N′-(1-乙基-丙基)-肼甲酸叔丁酯

由B-20a(2.26g，11.3mmol)及氰基硼氢化钠(709mg，11.3mmol)起始，类似于B-19b制备B-20b。产量：1.68g。

由B-20b(1.68g，8.31mmol)及于二烷中的4M盐酸(10.4ml，41.5mmol)起始，类似于B-19制备B-20。产量：1.20g。

B-21)异丁基-肼盐酸肼

B-21a)N′-[2-甲基-亚丙基]-肼甲酸叔丁酯

由异丁醛(1.26mL，13.9mmol)及肼基甲酸叔丁酯(1.83g，13.9mmol)起始，类似于B-19a制备B-21a。产量：2.56g。

B-21b)N′-异丁基-肼甲酸叔丁酯

由B-21a(2.56g，13.7mmol)及氰基硼氢化钠(864mg，13.7mmol)起始，类似于B-19b制备B-21b。产量：1.97g。

由B-21b(1.97g，10.5mmol)及于二

烷中的4M HCl(13.1mL，52.3mmol)起始，类似于B-19制备B-21。产量：1.30g。

B-22)(四氢-吡喃-4-基)-肼

B-22a)N′-(四氢-吡喃-4-亚基)-肼甲酸叔丁酯

由四氢-4H-吡喃-4-酮(923μL，9.99mmol)及肼基甲酸叔丁酯(1.32g，9.99mmol)起始，类似于B-19a制备B-22a。产量：2.15g。

B-22b)N′-(四氢-吡喃-4-基)-肼甲酸叔丁酯

由B-22a(2.15g，10.0mmol)及氰基硼氢化钠(631mg，10.0mmol)起始，类似于B-19b制备B-22b。产量：1.57g。

由B-22b(1.57g，7.26mmol)及于二烷中的4M HCl(9.07ml，36.3mmol)起始，类似于B-19制备B-22。产量：1.10g。

B-23)(2-甲基-烯丙基)-肼盐酸盐

B-23a)N′-[2-甲基-丙-2-烯-(E)-亚基]-肼甲酸叔丁酯

由异丁烯醛(1.18ml，14.3mmol)及肼基甲酸叔丁酯(1.89g，14.3mmol)起始，类似于B-19a制备B-23a。产量：2.61g。

B-23b)N′-(2-甲基-烯丙基)-肼甲酸叔丁酯

由B-23a(2.61g，14.2mmol)及氰基硼氢化钠(890mg，14.2mmol)起始，类似于B-19b制备B-23b。产量：1.88g。

由B-23b(1.88g，10.1mmol)及于二

烷中的4M HCl(12.6mL，50.5mmol)起始，类似于B-19制备B-23。产量：1.14g。

B-24)(2-甲氧基-乙基)-肼盐酸盐

B-24a)N′-亚异丙基-肼甲酸叔丁酯

添加10g MgSO₄及5mL乙酸至肼基甲酸叔丁酯(50.0g，378mmol)于40mL丙酮中的溶液中，并在回流温度搅拌反应混合物1小时。过滤反应混合物，并在真空中浓缩。残余物自乙醚/环己烷结晶。产量：49.4g。

B-24b)N′-亚异丙基-N-(2-甲氧基-乙基)-肼甲酸叔丁酯

将B-24a(5.0g，29.0mmol)溶解于70mL甲苯中，并添加氢氧化钾(2.12g，37.7mmol)及四丁基硫酸氢铵(986mg，2.90mmol)。将反应混合物加热至50℃，并添加2-溴乙基甲基醚(3.23mL，34.8mmol)。接下来，加热反应混合物至80℃，并搅拌2小时。用水洗涤反应混合物，用MgSO₄干燥有机相，并在真空中浓缩。产量：4.35g。

添加2M HCl水溶液(18.9mL，37.8mmol)至B-24b(4.25g，18.9mmol)于80mL THF中的溶液中，并在回流温度搅拌反应混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物，并与甲苯共蒸发若干次。产量：2.93g。

B-25)丙-2-炔基-肼盐酸盐

B-25a)N′-亚异丙基-N-丙-2-炔基-肼甲酸叔丁酯盐酸盐

由B-24a(2.34g，13.6mmol)、氢氧化钾(991mg，17.7mmol)、四丁基硫酸氢铵(461mg，1.36mmol)及炔丙基氯(70％于甲苯中，1.8mL，16.3mmol)起始，类似于B-24b制备B-25a。产量：1.99g。

由B-25a(1.99g，9.64mmol)及2M HCl水溶液(9.46mL，18.9mmol)起始，类似于B-24制备B-25。产量：1.03g。

B-26)哌啶-4-基-肼可自市面购得。

B-27)[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-肼盐酸盐

B-27a)N′-哌啶-4-亚基-肼甲酸叔丁酯盐酸盐

在室温搅拌单水合4-哌啶酮盐酸盐(31.2g，203mmol)及肼基甲酸叔丁酯(26.8g，203mmol)于100mL MeOH中的混合物整个周末，且接着在真空中浓缩。残余物自乙酸乙酯结晶。产量：47.5g。

B-27b)N′-哌啶-4-基-肼甲酸叔丁酯

将B-27a(40.2g，161mmol)溶解于50％乙酸水溶液(240mL)中并在以冰浴冷却下添加氰基硼氢化钠(12.1g，193mmol)且搅拌反应混合物1小时。碱化反应混合物，并以DCM萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。产量：21.1g。

B-27c)N′-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-肼甲酸叔丁酯

添加2-溴乙基甲基醚(1.23mL，12.8mmol)至B-27b(2.50g，11.6mmol)、碳酸钾(2.76g，20.0mmol)及碘化钾(50mg，0.30mmol)于25mL DMF中的混合物中，并在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾于水上，并用乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。产量：2.65g。

将B-27c溶解于二

烷中，以于二

烷中的4M盐酸(10.0mL，40.0mmol)处理，并在室温搅拌过夜。滤出所形成的沉淀物，并在真空中干燥。产量：1.2g。

B-28)(1-丙-2-炔基-哌啶-4-基)-肼盐酸盐

B-28a)N′-(1-丙-2-炔基-哌啶-4-基)-肼甲酸叔丁酯

由B-27b(10.0g，46.4mmol)、碳酸钾(4.0g，29.0mmol)及炔丙基溴(80％于甲苯中，5.26mL，48.8mmol)起始，类似于B-27c制备B-28a。产量：12.4g。

由B-28a(12.4g，约46.4mmol)及于二烷中的4M盐酸(61.3ml，245mmol)起始，类似于B27制备B-28。产量：9.30g。

B-29)(1-环丙基-哌啶-4-基)-肼盐酸盐

B-29a)N′-(1-环丙基-哌啶-4-亚基)-肼甲酸叔丁酯

在室温搅拌1-环丙基-4-哌啶酮(piperidon)(10.0g，71.8mmol)及肼基甲酸叔丁酯(9.50g，71.8mmol)于25mL THF中的混合物3小时，且接着在真空中浓缩。产量：19.2g。

B-29b)N′-(1-环丙基-哌啶-4-基)-肼甲酸叔丁酯

由B-29a(18.0g，71.1mmol)及氰基硼氢化钠(4.47g，71.1mmol)起始，类似于B-27b制备B-29b。产量：17.2g。

在以冰浴冷却下添加乙酰氯(14.3mL，201mmol)至40mL EtOH。接着添加B-29b(17.2g，67.3mmol)，并在室温搅拌反应混合物1小时。过滤反应混合物且在真空中于40℃干燥固体。产量：12.3g。

B-30)(1-甲基-哌啶-4-基)-肼可自市面购得。

B-31)4-肼基-苯甲醛O-甲基-肟盐酸盐

将B-15c(7.50g，22.3mmol)及甲氧基胺盐酸盐(1.95g，23.4mmol)于50mL MeOH中的混合物在回流下于75℃搅拌2小时。接着添加1mL浓盐酸，并在75℃下再搅拌反应混合物1小时，且接着在真空中浓缩。残余物在真空中于40℃干燥过夜，并以DCM研磨。产量：3.2g。

B-32)[1-(3-氟-4-肼基-苯基)-环丙基]-二甲基-胺盐酸盐

B-32a)[1-(4-溴-3-氟-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯

将1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷甲酸(7.4g，28.6mmol，由1-溴-4-溴甲基-2-氟苯，根据Peretto等人.J Med.Chem.2005，48，5705-20制得)、DIPEA(6.36mL，37.1mmol)、叔丁醇(67.0mL，714mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(7.37mL，34.3mmol)及分子筛

于100mL甲苯中的混合物在回流搅拌过夜。过滤反应混合物，并在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯并以5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。用MgSO₄干燥有机相，并在真空中浓缩。产量：9.37g。

B-32b)[1-(4-溴-3-氟-苯基)-环丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

添加氢化钠(60％于矿物油中，1.7g，42.6mmol)至B-32a(9.37g，28.4mmol)于120mL DMF中的溶液，并在室温搅拌反应混合物0.5小时。将反应混合物温至40℃，并添加碘甲烷(3.89mL，62.4mmol)。1小时之后将反应混合物倾于冰水上，并用乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。产量：8.54g。

B-32c)[1-(4-溴-3-氟-苯基)-环丙基]-甲基-胺盐酸盐

在室温搅拌B-32b(8.54g，24.8mmol)在于二

烷中的4M盐酸(31.0mL，124mmol)中的混合物1小时，且接着在真空中浓缩。产量：7.28g。

B-32d)[1-(4-溴-3-氟-苯基)-环丙基]-二甲基-胺

在室温下剧烈地搅拌B-32c(7.28g，25.9mmol)及甲醛(30％于水中，3.90mL，38.9mmol)于150mL 1，2-二氯乙烷中的混合物0.5小时。在以冰水冷却下添加乙酸(2.23mL，38.9mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(8.25g，38.9mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，并以DCM萃取反应混合物。用MgSO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。产量：7.07g。

B-32e){1-[4-(N′-二苯亚甲基-肼基)-3-氟-苯基]-环丙基}-二甲基-胺

将B-32d(7.07g，约25.9mmol)、二苯甲酮腙(5.38g，27.4mmol)、叔丁醇钠(3.95g，41.1mmol)及(2-联苯基)-二-叔丁基膦(422mg，1.37mmol)于200mL二

烷中的混合物脱气，并置于氩气氛下。添加乙酸钯(II)(122mg，548μmol)，并在80℃搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，于DCM中的1-5％MeOH)纯化残余物。产量：4.84g。

将B-32e(4.8g，12.9mmol)溶解于10mL正丙醇中，并添加10mL浓HCl。在100℃搅拌反应混合物1小时，且接着在真空中浓缩。将残余物溶解于新鲜正丙醇中，再次在真空中浓缩，以DCM研磨，并在真空中于40℃干燥。产量：1.93g。

B-33)4-肼基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，根据WO2007113245制备。

B-34)3-乙氧基-4-肼基-苯甲酸甲酯

B-34a)3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯

将3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(25.1g，125mmol)及溴乙烷(20mL，263mmol)于200mL ACN中的混合物冷却至15℃。添加碳酸钾(54.4g，390mmol)，并在60℃搅拌反应混合物过夜。再添加溴乙烷(10mL，131mmol)，并在95℃搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。以ACN研磨残余物，并在真空中干燥。产量：26.5g。

B-34b)4-氨基-3-乙氧基-苯甲酸甲酯

在室温下于10巴H₂氛围搅拌B-34a(26.5g，118mmol)及Raney-镍(1.5g，5.43mmol)于150mL THF中的混合物5天。过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。残余物自二烷冻干。产量：21.7g。

由B-34b(21.5g，108mmol)、亚硝酸钠(7.75g，110mmol)及二水合氯化锡(II)(104g，453mmol)起始，类似于B-05制备B-34。产物自二

烷冻干。产量：19.3g。

B-35)3-肼基-N，N-二甲基-苯磺酰胺盐酸盐

B-35a)N-(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

由3-(N，N-二甲基磺酰胺基)-苯硼酸(1.0g，4.37mmol)、偶氮二甲酸二-叔丁酯(1.11g，4.83mmol)及乙酸铜(II)(79mg，0.44mmol)起始，类似于B-14a制备B-35a。通过制备RP-HPLC(于水中的5-98％ACN)纯化产物。产量：1.15g。

由B-35a(1.15g，2.77mmol)及于二

烷中的4M HCl(6.92ml，27.8mmol)起始，类似于B-14制备B-35。产量：527mg。

B-36)(3-三氟甲氧基-苯基)-肼盐酸盐

B-36a)N-(3-三氟甲氧基-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

由3-(三氟甲氧基)苯硼酸(1.0g，4.86mmol)、偶氮二甲酸二-叔丁酯(1.23g，5.34mmol)及乙酸铜(II)(88mg，0.49mmol)起始，类似于B-14a制备B-36a。通过制备RP-HPLC(于水中的5-98％ACN)纯化产物。产量：1.26g。

由B-36a(1.26g，3.21mmol)及于二烷中的4M HCl(8.03ml，32.1mmol)起始，类似于B-14制备B-36。产量：557mg。

B-37)(3-吡唑-1-基-苯基)-肼盐酸盐

B-37a)N-(3-吡唑-1-基-苯基)-肼二甲酸二-叔丁酯

由3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(800mg，4.26mmol)、偶氮二甲酸二-叔丁酯(1.08g，4.68mmol)及乙酸铜(II)(77mg，0.43mmol)起始，类似于B-14a制备B-37a。产量：1.17g。

由B-37a(1.17g，3.13mmol)及于二

烷中的4M HCl(7.81mL，31.3mmol)起始，类似于B-14制备B-37。产量：518mg。

实施例C

可根据以下通用步骤之一来合成实施例C-01至C-118。合成所需的适宜的肼及二酮可自实施例的表判断。

通用步骤C1：

将适宜的二酮(1当量)及适宜的肼或肼盐酸盐(1当量)添加乙酸中，并在室温搅拌24小时。在减压下除去乙酸，将所得粗物料溶解于NMP中，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。收集所得产物级分，并经由冷冻干燥除去溶剂，获得所需产物。

通用步骤C2：

将适宜的二酮(1当量)及适宜的肼或肼盐酸盐(5-10当量)添加至乙酸中，并在微波中加热至85℃-160℃，持续1-6小时。在减压下除去乙酸，将所得粗物料溶解于NMP中，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化。收集所得产物级分，并经由冷冻干燥除去溶剂，获得所需产物。

通用步骤C3：

将适宜的二酮(1当量)及适宜的肼盐酸盐(1当量)添加至EtOH中，并在微波中加热至100℃-140℃，持续15-60分钟。在减压下除去EtOH，将所得粗物料溶解于NMP中，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化。收集所得产物级分，并经由冷冻干燥除去溶剂，获得所需产物。

通用步骤C4：

将适宜的二酮(1当量)及适宜的肼或肼盐酸盐(1.3当量)添加至乙酸中，并在70℃搅拌2天。在减压下除去乙酸，将所得粗物料溶解于DMSO/TFA中，并使用RP-LC/MS纯化。收集所得产物级分，并经由冷冻干燥除去溶剂，获得所需产物。

表1：实施例C-01-C-117

实施例D

D-01)N-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

D-01a)N-[1-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在60℃，搅拌5.0g(15.2mmol)的N-[6-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(A-23)及3.74g(16.7mmol)的(2-氯-4-硝基-苯基)-肼盐酸盐于100mL冰醋酸中的悬浮液。在60℃搅拌24小时之后，蒸发溶剂，将残余物溶解于200mL ACN中，并搅拌20分钟。滤出固体，并在40℃干燥，从而获得5.33g所需产物。

在室温下，以3巴的氢压力将5.30g(11.0mmol)的D-01a、596mg(2.20mmol)乙酰丙酮钒(vanadyl acetylacetonate)及530mg Pt/C(5％)于180mLDMF及270mL THF中的反应混合物氢化过夜。经硅藻土过滤反应混合物，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于ACN中。滤出固体物料并在60℃干燥，从而获得3.94g D-01。

D-02)N-[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

D-02a)N-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在40℃，搅拌2.30g(6.98mmol)的A-23及1.45g(6.98mmol)的(2-氟-4-硝基-苯基)-肼盐酸盐于40mL冰醋酸中的悬浮液过夜。蒸发溶剂，添加水并搅拌混合物30分钟。滤出所形成的沉淀物，并在真空干燥室中于40℃干燥，从而获得2.70g D-02a。

在室温下以4巴的氢压力将6.3g(13.6mmol)的D-02a、734mg(2.71mmol)氧钒基乙酰丙酮酸酯及700mg Pt/C(5％)于100mL DMF及150mLTHF中的反应混合物氢化过夜。经二氧化硅过滤反应混合物，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于ACN中，并滤出固体物料且在60℃干燥，从而获得5.34g D-02。

D-03)N-[1-(4-溴-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加7.46g(33.4mmol)的(4-溴-苯基)-肼盐酸盐至10.0g(30.4mmol)的A-23于40mL冰醋酸中的悬浮液中。在室温搅拌过夜之后，滤出沉淀物并以EtOH洗涤3次。干燥固体并获得11g D-03。

D-04)N-{3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺

在氩气氛下于105℃加热5.50g(11.4mmol)的D-03、3.20g(12.6mmol)双(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)、3.38g(34.4mmol)乙酸钾和468mg(0.572mmol)的1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁二氯化钯DCM络合物于40mL无水DMF中的溶液过夜。将悬浮液体积减半并滤出沉淀物，以5mL水及5mLEtOH洗涤两次并在减压干燥，从而获得5.6g D-04。产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-05)N-[1-(4-溴-苯基)-3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加3.11g(13.9mmol)的(4-溴-苯基)-肼盐酸盐至4.12g(11.5mmol)的A-10于30mL冰醋酸中的悬浮液中。在室温搅拌过夜，并在50℃搅拌1小时之后蒸发溶剂，将残余物悬浮于25mL MeOH中，并超声处理25分钟。滤出固体物料并干燥，从而获得1.66g D-05。

D-06)N-[1-(4-溴-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加3.11g(13.9mmol)的(4-溴-苯基)-肼盐酸盐至4.0g(11.6mmol)的A-07于30mL冰醋酸中的悬浮液中。在室温搅拌过夜，并在50℃搅拌1小时之后蒸发溶剂，将残余物悬浮于20mL MeOH中，并超声处理25分钟。滤出固体物料并干燥，从而获得2.66g D-06，其未经进一步纯化而使用。

D-07)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-顺式-环己烷甲酸

D-07a)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-顺式-环己烷甲酸乙酯

在65℃，搅拌1.30g(3.95mmol)的A-23及1.01g(4.74mmol)的4-肼基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐于30mL冰醋酸中的溶液50小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于DMF中。经由RP-制备HPLC色谱法(梯度2-60％ACN)进行纯化。冷冻干燥之后，获得510mg D-07a。

添加294mg(12.3mmol)的LiOH于14mL水中的溶液至737mg(1.54mmol)的D-07a于35mL THF中的溶液中。在30℃搅拌反应混合物3天。添加冰醋酸直至pH达到4-5，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM中，并添加水。滤出所形成的沉淀。再添加水至滤液以促使沉淀完毕。干燥合并的固体部份，从而获得372mg D-07。

D-08)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-顺式-环己烷甲酸

D-08a)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-反式-环己烷甲酸乙酯

在60℃，搅拌1.30g(3.95mmol)的A-23及0.967g(4.34mmol)的4-肼基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐于30mL冰醋酸中的溶液50小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于DMF中。经由RP-制备HPLC色谱法(梯度2％-60％ACN)进行纯化。冷冻干燥之后，获得298mg D-08a。

添加148mg(6.19mmol)的LiOH于7.0mL水中的溶液至371mg(0.774mmol)的D-08a于17mL THF中的溶液中。在室温搅拌反应混合物24小时。添加冰醋酸直至pH达到4-5，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM中，并添加水。滤出所形成的沉淀物。再添加水以促使沉淀完毕。在40℃干燥合并的固体部份过夜，从而获得284mg D-08。

D-09)N-[1-(4-氰基-2-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在45℃，搅拌2.50g(8mmol)的A-23及1.68g(11mmol)的4-肼基-3-甲基-苯甲腈于10mL冰醋酸中的溶液过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于10mLEtOH中。搅拌过夜后，滤出所形成的沉淀物，并干燥，从而获得1.4g D-09。

D-10)N-[1-(4-甲酰基-2-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加1.0g(21.7mmol)甲酸及300mg Raney-镍至600mg(1.36mmol)的D-09于2.0mL冰醋酸、2.0mL吡啶及2.0mL水中的反应混合物中，并在90℃搅拌30分钟。在不冷却的情况下过滤反应混合物，并以5mL冰醋酸洗涤。在减压下蒸发滤液，并添加10mL水至残余物。滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，从而获得450mg D-10，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-11)N-[1-(2-溴-4-氰基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在60℃，搅拌5.0g(15.2mmol)的A-23)及5.20g(22.1mmol)的3-溴-4-肼基-苯甲腈于20ml冰醋酸中的溶液3小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于10mL EtOH中。搅拌过夜之后，滤出所形成的沉淀物，并干燥，从而获得4.30g所需产物D-11。

D-12)N-[1-(2-溴-4-甲酰基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加1.0g(21.7mmol)甲酸及300mg Raney-镍至600mg(1.19mmol)的D-11于2mL冰醋酸、2mL吡啶及2mL水中的反应混合物中，并在90℃搅拌30分钟。在不冷却的情况下过滤反应混合物，并以20mL MeOH/DCM洗涤两次。在减压下蒸发滤液，并添加10mL水至残余物。滤出所形成的沉淀物，以3mL水洗涤两次，并在真空中干燥，从而获得588mg D-12，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-13)N-[1-[2-溴-4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在40℃，搅拌170mg(0.301mmol)的D-12及50.3mg(0.602mmol)的O-甲基-羟胺盐酸盐于2mL MeOH中的反应混合物过夜。在减压下蒸发反应混合物，并将残余物溶解于含5％三乙胺的2mL MeOH/DCM中。经由制备HPLC进行纯化，从而获得150mg D-13。

D-14)N-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在80℃，搅拌5.20g(15.8mmol)的A-23及3.6g(19.1mmol)的B-26于200mL冰醋酸中的混合物72小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于水及5％碳酸钾水溶液中。滤出所形成的沉淀物，并用水洗涤。经由MPLC(DCM/MeOH 93∶7作为洗脱液)纯化粗产物，从而获得4.0g D-14。

D-15)[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

添加153μL(0.895mmol)二异丙基乙胺及122mg(0.981mmol)氯-硫代甲酸乙酯至150mg(0.306mmol)的D-16于2mL NMP中的溶液中。在室温搅拌反应混合物过夜。添加水至反应，并以15mL DCM萃取所得混合物两次。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并在减压下蒸发，从而获得150mg D-15，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-16)4-[7-氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-苯甲醛O-甲基-肟

添加5mL 4M HCl二

烷溶液至500mg(1.09mmol)的D-29于10mLMeOH及3mL DCM中的溶液中。在60℃搅拌反应混合物6小时。在减压下蒸发溶剂，并将残余物溶解于水及DCM中。添加碳酸钾直至水相呈碱性。相分离之后，以50mL DCM萃取水相两次。以1M HCl水溶液洗涤合并的有机层。添加少许MeOH至有机层，用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发溶剂，从而获得113mg D-16，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-17)1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基胺

滴加2.14mL浓HCl水溶液至4.7g(13mmol)的C-73于5mL二

烷中的悬浮液中。添加完毕之后，在95℃加热反应混合物2小时。添加饱和NaHCO₃溶液至冷却的反应混合物直至pH达到8。滤出所形成的沉淀物，以5mL水洗涤两次，并在真空中干燥，从而获得3.70g D-17，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-18)[1-(4-溴-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-氨基甲酸甲酯

在50℃搅拌400mg(1.27mmol)的A-24及284mg(1.27mmol)的(4-溴-苯基)-肼盐酸盐于10mL冰醋酸中的混合物48小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于MeOH中，并超声处理15分钟。滤出固体物料，并干燥，从而获得780mgD-18。

D-19)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-氯-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在40℃搅拌1.50g(4.29mmol)的A-12及1.39g(5.58mmol)的B-01于35mL冰醋酸中的混合物过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM及饱和Na₂CO₃溶液中。以DCM萃取水层两次，用MgSO₄干燥合并的有机层，并在减压下蒸发，从而获得1.05g D-19。

D-20)[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

在80℃，搅拌2.50g(4.94mmol)的A-34及0.941g(1.11mmol)的2-甲基-苯基肼盐酸盐于10mL冰醋酸中的溶液过夜。在减压下蒸发溶剂，并将残余物溶解于DMSO/MeOH中。滤出固体物料，并经由制备HPLC纯化滤液，从而获得0.680g D-20，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-21)[1-(2-氯-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

添加275mg(1.54mmol)的2-氯苯基肼盐酸盐至200mg(0.512mmol)的A-33于15mL异丙醇中的悬浮液中。在80℃搅拌过夜之后，在减压下蒸发溶剂，从而获得150mg D-21，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

D-22)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

在60℃搅拌3g(8.93mmol)的A-23及2.5g(13mmol)的B-33于20mL冰醋酸中的反应混合物过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于10mL EtOH中。滤出沉淀物，以4mL EtOH洗涤两次并干燥，从而获得3.30g D-22。

D-23)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-甲氧基-苯甲酸

类似于D-25制得D-23。

D-24)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-乙氧基-苯甲酸甲酯

在室温搅拌6.72g(22mmol)的A-23和4.29g(20mmol)的B-34于50mL冰醋酸中的反应混合物过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于二

烷中。冷冻干燥之后，使残余物悬浮于40mL EtOH中，并超声处理几分钟。滤出固体物料并干燥，从而获得4.80g所需产物D-24。

D-25)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-乙氧基-苯甲酸

在室温搅拌4.80g(9.44mmol)的D-24及1.61g(37.8mmol)的LiOH于60mL二

烷及12mL水中的溶液2小时。添加100mL水及1M HCl水溶液至反应直至pH达到4。再添加水(150mL)，并滤出所形成的沉淀物，以20mL水洗涤5次，悬浮于水中，并在冷冻干燥机中干燥，从而获得4.30g D-25。

D-26)N-[1-(3-氰基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在室温搅拌5.04g(15mmol)的A-23及2.40g(16.2mmol)的3-肼基-苯甲腈于50mL冰醋酸中的反应混合物过夜。滤出所形成的沉淀物，以75mL冰醋酸洗涤两次，并干燥，从而获得4.04g D-26。

D-27)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-氯-苯甲酸甲酯

在室温搅拌4.16g(12mmol)的A-23及2.79g(13.2mmol)的3-氯-4-肼基-苯甲酸甲酯于30mL冰醋酸中的反应混合物过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于二

烷/水中。冷冻干燥之后，使残余物悬浮于50mL EtOH中，并超声处理几分钟。滤出固体物料，以50mL EtOH洗涤，并干燥，从而获得2.61gD-27。

D-28)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-氯-苯甲酸

在室温搅拌2.60g(5.16mmol)的D-27及879mg(20.6mmol)的LiOH于30mL二

烷及8mL水中的溶液2小时。添加150mL水及1M HCl水溶液至反应直至pH达到4。再添加水(150mL)，并滤出所形成的沉淀物，以20mL水洗涤5次，悬浮于水中，并在冷冻干燥机中干燥，从而获得1.72g D-28。

D-29)N-[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在室温搅拌2.00g(6.07mmol)的A-23及1.74g(7.29mmol)的B-31于20mL冰醋酸中的反应混合物过夜。在减压下蒸发溶剂。添加水至残余物，并以DCM萃取其7次。以饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发溶剂，从而获得2.68g D-29。

D-30)N-[3-(6-乙基-吡啶-3-基)-1-哌啶-4-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

可类似于D-14合成D-30。

实施例E

E-01)N-[1-(2-氯-4-{[1-环丁基-1-吡咯烷-1-基-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加330μL(3.9mmol)草酰氯于1mL CH₂Cl₂中的溶液至597mg(3mmol)环丁基-吡咯烷-1-基-甲酮于2mL无水CH₂Cl₂中的溶液中，并在室温搅拌反应混合物1小时。一次性添加1-(氯-环丁基-亚甲基)-吡咯烷鎓氯化物于3mL CH₂Cl₂中的新制溶液至100mg(0.23mmol)的D01于1mL NMP中的溶液中。在室温搅拌反应混合物10分钟。蒸发CH₂Cl₂并通过RP-HPLC及NP-HPLC自NMP溶液分离产物。产量：81mg。

以类似于实施例E-01的程序制备E-02至E-04。

E-05)N-[1-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-04(70mg)、2-氯-5-溴吡啶(38mg)及碳酸钾(73mg)添加至DMF(1mL)。以氩气脱气反应烧瓶，并添加四-(三苯基膦)合钯(0)(8mg)。反应加热至110℃，保持24小时。将混合物冷却至室温，过滤，并以MeOH(300μL)洗涤。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化所得滤液。产量：3mg。

E-06)N-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-(4-噻吩-3-基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-04(70mg)、3-溴噻吩(33mg)及碳酸钾(73mg)添加至DMF(1mL)。以氩气脱气反应烧瓶，并添加四-(三苯基膦)合钯(0)(8mg)。反应加热至110℃，保持24小时。将混合物冷却至室温，过滤，并以MeOH(300μL)洗涤。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化所得滤液。产量：2mg。

E-07)N-[1-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-04(70mg)、2-溴苯甲醚(37mg)及碳酸钾(73mg)添加至DMF(1mL)。以氩气脱气反应烧瓶，并添加四-(三苯基膦)合钯(0)(8mg)。反应加热至110℃，保持24小时。将混合物冷却至室温，过滤，并以MeOH(300μL)洗涤。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化所得滤液。产量：20mg，30。

E-08)N-{3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-[4-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺

将中间体D-04(150mg)、3-溴-4-甲基吡啶(50μL)及碳酸钾(390mg)添加至DMF(5mL)。以氩气脱气反应烧瓶，并添加四-(三苯基膦)合钯(0)(8mg)。反应加热至100℃，保持3.5小时。将混合物冷却至室温，并添加至DCM(15mL)。过滤所得混合物，并以DCM(15mL)洗涤。在减压下除去DCM并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化所得DMF溶液。产量：16mg。

E-09)N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(4-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-05(156mg)、吡啶-3-硼酸(80mg)及碳酸钾(275mg)添加至DMF(4mL)。以氩气脱气反应烧瓶，并添加四-(三苯基膦)合钯(0)(35mg)。反应加热至100℃，保持24小时。将混合物冷却至室温，并添加至DCM(15mL)。过滤所得混合物，并以DCM(15mL)洗涤。在减压下除去DCM并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化所得DMF溶液。产量：49mg。

E-10)N-{3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺

将中间体D-05(515mg)、4-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(480mg)及碳酸钾(990mg)添加至DMF(15mL)。以氩气脱气反应烧瓶，并添加四-(三苯基膦)合钯(0)(120mg)。反应加热至100℃，保持24小时。将混合物冷却至室温，并添加至DCM(15mL)。过滤所得混合物，并以DCM(15mL)洗涤。在减压下除去DCM并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化所得DMF溶液。产量：120mg。

E-11)N-{3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺

将中间体D-06(500mg)、2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(480mg)及碳酸钾(990mg)添加至DMF(15mL)。以氩气脱气反应烧瓶，并添加四(三苯基膦)合钯(0)(120mg)。反应在微波中加热至110℃，保持2小时。将混合物冷却至室温，并添加至DCM(15mL)。过滤所得混合物，并以DCM(15mL)洗涤。在减压下除去DCM并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化所得DMF溶液。产量：226mg。

E-12)44(S)-7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-环己烷羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

添加45μL(0.27mmol)DIPEA、40mg(0.11mmol)HATU至40mg(0.09mmol)D07于DMF中的悬浮液中。在室温搅拌混合物15分钟，接着添加14μL(0.10mmol)的1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶。搅拌混合物过夜。收集沉淀的产物并以NaHCO₃与水的饱和溶液洗涤。最后在真空中干燥产物。产量：30mg。

以类似于实施例E-12的程序制备E-13及E-14。若化合物不以足够的纯度沉淀，则通过制备HPLC-MS将其纯化。

E-15)N-[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-2-甲基-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-10(3.3g)及甲氧基胺盐酸盐(1.3g)添加至MeOH(20mL)，并在40℃搅拌30分钟。接着，在减压下除去溶剂，添加5mL NMP并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化所得溶液。产量：1.78g。

E-16)N-[1-[4-(异丙氧基亚氨基-甲基)-2-甲基-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-10(70mg)及异丙氧基胺盐酸盐(42mg)添加至MeOH(2mL)，并在40℃搅拌过夜。接着在减压下除去溶剂，溶解于MeOH/DCM的混合物中，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：48mg。

E-17)N-[1-[2-乙炔基-4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1l吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-13(70mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(15mg)、碘化铜(I)(1mg)、氯化双-(三苯基膦)合钯(II)(5mg)、三苯基膦(7mg)及二乙胺(500μL)添加至DMSO(500μL)。接着，在微波中将反应加热至115℃，保持100秒。过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。接着，将物料溶解于THF(1mL)中并添加TBAF(100μL于THF中的1M溶液)。在40℃加热反应混合物1小时。过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：7mg。

E-18)N-[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-2-丙-1-炔基-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-13(140mg)、氯化锂(33mg)、氯化双-(三苯基膦)合钯(II)(18mg)及三苯基膦(27mg)添加至DMSO并在室温搅拌5分钟。接着逐份添加三丁基(1-丙炔基)-锡(171mg)且接着在105℃加热反应混合物25分钟。过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：35mg。

E-19)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺

在0℃下，添加二甲基氨甲酰氯(33.7μL，367μmol)至D-14(15mg，367μmol)及三乙胺(76.3μL，551μmol)于2mL THF中的混合物中。在室温搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，并在真空中于40℃干燥固体。产量：15mg。

以类似于实施例E-19的程序制备E-20至E-26。

E-27)N-{3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-[1-(3-吡啶-3-基-丙-2-炔基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺

在氩气氛下于80℃，搅拌D-14(10mg，245μmol)、甲醛(37％于水中，92μL，1.22mmol)、溴化铜(I)(70.2mg，490μmol)、3-乙炔基吡啶(50.5mg，490μmol)及分子筛

于5mL无水二

烷中的混合物1小时。过滤反应混合物，添加DCM，并以水及盐水洗涤反应混合物。用MgSO₄干燥有机相，并在真空中浓缩。通过制备RP-HPLC(于水中的5-98％ACN)纯化残余物。产量：8.2mg。

类似于实施例E-27制备实施例E-28。

E-30)N-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-1l吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

在室温搅拌D-14(8.00g，19.6mmol)、2-吡啶甲醛(3.15g，29.4mmol)及乙酸(3.7mL，43.1mmol)于60mL MeOH/DCM(1/1，v/v)中的混合物2小时。接着，添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.5g，58.5mmol)，且在室温搅拌反应混合物过夜，并接着在40℃搅拌2小时。将反应混合物倾于饱和碳酸氢钠水溶液上，并以含10％MeOH的DCM萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，并在真空中浓缩。通过以乙酸乙酯研磨、快速色谱法(硅胶，于DCM中含0.5％氨的0-10％MeOH)且最后以EtOH及二

烷研磨来纯化残余物。产量：3.61g。

以类似于实施例E-30的程序制备E-29及E-31。

E-32)[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-脲

在90℃搅拌50mg(010mmol)D-15及氨于1mL NMP中的溶液过夜。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1-2)纯化反应混合物。产量：1.13mg。

E-33)N-[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-丙酰胺

添加60μL(0.351mmol)二异丙基乙胺及32μL(0.367mmol)丙酰氯至50mg(0.12mmol)D-16于1mL NMP中的溶液中并在室温搅拌6小时。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-甲酸pH 2-3)纯化反应混合物。产量：20mg。

E-34)2-甲氧基-N-[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加102μL(0.597mmol)二异丙基乙胺及60μL(0.658mmol)甲氧基-乙酰氯至100mg(0.204mmol)D-16于1mL NMP中的溶液中并在室温搅拌过夜。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-甲酸pH 2-3)纯化反应混合物。产量：46.9mg。

E-35)2-羟基-N-[1-[4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

添加165μL(0.964mmol)二异丙基乙胺及226μL(1.99mmol)乙酰氧基-乙酰氯至453mg(0.331mmol)D-16于1mL NMP中的溶液中，并在室温搅拌30分钟。添加20mL水至反应，并以25mL DCM萃取所得混合物3次。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并在减压下蒸发溶剂。将分离的粗产物溶解于5mL MeOH中并添加2mL(33.1mmol，32％)氨溶液。在室温搅拌2小时之后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物溶解于NMP中。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-甲酸pH 2-3)纯化反应混合物。产量：22.7mg。

E-36)环丁烷羧酸[1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-酰胺

将中间体D-17(150mg)及二异丙基乙胺(0.18g)溶解于NMP(1mL)中。接着添加环丁烷甲酰氯(0.16g)，并在室温搅拌反应混合物2小时。添加MeOH(1mL)及1滴HCL(浓)，并在室温搅拌10分钟。过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：52mg。

E-37)N-[1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-异丁酰胺

将中间体D-17(150mg)及二异丙基乙胺(0.18g)溶解于NMP(1mL)中。接着，添加异丁酰氯(0.15g)，并在室温搅拌反应混合物2小时。接着，添加MeOH(1mL)及1滴HCL(浓)，并在室温搅拌混合物10分钟。过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：57mg。

E-38)环丙烷羧酸[1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-酰胺

将环丙基甲酸(0.12g)、二异丙基乙胺(0.12g)及TBTU(0.44g)溶解于DCM(1mL)中，并使其在30℃反应30分钟。接着，滴加中间体D-17(150mg)于NMP(1mL)中的溶液至反应混合物，接着在90℃将其加热4小时。接着添加MeOH(1mL)及1滴HCL(浓)，并在室温搅拌混合物10分钟。过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：70mg。

E-39)N-[1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-甲酰胺

一起添加甲酸(0.53mL)及乙酸酐(0.65mL)，并在30℃搅拌30分钟。将溶液冷却至0℃，并添加中间体D-17(150mg)。使该反应在30℃反应过夜。接着，将反应混合物添加至异丙醇(10mL)，并经由过滤移出所得固体，且在真空中干燥。产量：119mg。

E-40)[1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-氨基甲酸甲酯

在氮气下，添加105mg(0.936mmol)的2-甲基-丙-2-醇钾、70mg(0.103mmol)PEPPSI及70μL(0.630mmol)1-甲基-哌嗪至200mg(0.302mmol)D-18于2mL DMSO中的溶液中。在微波照射下于130℃加热反应混合物45分钟。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化反应混合物。产量：10.9mg。

E-41)[1-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-氨基甲酸甲酯

在氮气下，添加105mg(0.936mmol)的2-甲基-丙-2-醇钾、70mg(0.103mmol)PEPPSI及110mg(0.600mmol)的1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪至200mg(0.302mmol)D-18于2mL DMSO中的溶液中。在微波照射(Biotage)下于130℃加热反应混合物45分钟。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化反应混合物。产量：4.6mg。

E-42)4-{7-乙酰基氨基-3-[6-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基}-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在氩气下，将70mg(0.133mmol)的D-19、13.2g(0.159mmol)二甲基-丙-2-炔基-胺、2.52mg(0.013mmol)的CuI、9.32mg(0.013mmol)双-(三苯基膦(phosphane))合钯(II)二氯化物及6.96mg(0.027mmol)三苯基膦(phosphane)于500μL二乙胺及500μL DMSO中的反应混合物在微波照射(Biotage)下于90℃加热90分钟。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-甲酸pH 2-3)纯化反应混合物。产量：20mg。

E-43)4-{7-乙酰基氨基-3-[6-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基}-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在氩气下，将100mg(0.190mmol)的D-19、29μL(0.341mmol)的3-甲氧基-丙炔、3.6mg(0.019mmol)的CuI、26.6mg(0.038mmol)二氯化双-(三苯基膦)合钯(II)及9.94mg(0.038mmol)三苯基膦于500μL二乙胺及500μLDMSO中的反应混合物在微波照射(Biotage)下于100℃加热120分钟。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化反应混合物。产量：30mg。

E-44)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-环丙基乙炔基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在氩气下，将70mg(0.133mmol)的D-19、15.8mg(0.239mmol)乙炔基-环丙烷、2.52mg(0.013mmol)的CuI、9.32mg(0.013mmol)二氯化双-(三苯基膦)合钯(II)及6.96mg(0.027mmol)三苯膦于500μL二乙胺及500μLDMSO中的反应混合物在微波照射下于100℃加热150分钟。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化反应混合物。产量：26mg。

E-45)4-{7-乙酰基氨基-3-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基}-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在氩气下，将70mg(0.133mmol)的D-19、8.93mg(0.159mmol)丙-2-炔-1-醇、2.52mg(0.013mmol)的CuI、9.32mg(0.013mmol)二氯化双-(三苯基膦)合钯(II)及6.96mg(0.027mmol)三苯膦于500μL二乙胺及500μL DMSO中的反应混合物在微波照射下于100℃加热30分钟。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化反应混合物。产量：23mg。

E-46)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在氩气下，将150mg(0.284mmol)的D-19、34.9mg(0.341mmol)乙炔基苯、5.4mg(0.028mmol)的CuI、20.0mg(0.028mmol)二氯化双-(三苯基膦)合钯(II)及14.9mg(0.057mmol)三苯膦于500μL二乙胺及500μL DMSO中的反应混合物在微波照射(Biotage)下于100℃加热60分钟。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化反应混合物。产量：8mg。

E-47)3-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-1，1-二甲基-脲

添加170mg(0.346mmol)的D-20至700μL二甲胺于THF中的1M溶液中。在85℃加热反应混合物2小时，添加TFA至反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1-2)进行纯化。产量：109mg。

E-48)1-乙基-3-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-1-甲基-脲

在85℃加热170mg(0.346mmol)的D-20及60μL(0.698mmol)乙基甲胺于200μL THF中的溶液2小时。滤出固体物料并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1-2)纯化滤液。产量：54.3mg。

E-49)氮杂环丁烷-1-羧酸[1-(2-氯-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-酰胺

在微波照射下于100℃加热200mg(0.42mmol)的D-2]、240μL(4.2mmol)氮杂环丁烷及271μL(2.1mmol)二异丙基乙胺于10mL异丙醇中的溶液40分钟。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于NMP中，并添加3滴TFA。使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1-2)纯化溶液。产量：65mg。

E-50)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3，N-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺

将中间体D-23(50O mg)、二异丙基乙胺(0.5g)及HATU(0.6g)溶解于DCM(10mL)中。在室温搅拌反应混合物10分钟，接着添加1，2-二甲基羟胺(0.12g)，并在室温搅拌1小时。接着在减压下除去溶剂并添加异丙醇(5mL)，之后添加水(5mL)。经由过滤收集所得沉淀物，以水(5mL)洗涤并在减压干燥固体。产量：460mg。

E-51)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-乙氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺

添加中间体D-25(500mg)、1，1′-羰基二咪唑(96mg)至乙酸乙酯(2.4mL)及NMP(0.6mL)。接着在室温搅拌反应混合物30分钟。接着添加二甲胺(250μL，于THF中的2M溶液)，并在室温下反应过夜。接着，在减压下除去溶剂，溶解于NMP中，过滤并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：124mg。

E-52)N-[1-[3-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-26(106mg)及甲氧基胺盐酸盐(128mg)溶解于DCM/MeOH(50∶50，20mL)中。接着，在室温下添加Raney-镍(220mg)及次磷酸钠水合物(220mg)，并搅拌反应混合物2小时。过滤所得混合物，并在减压下减少滤液。过滤所得油状物并将滤液溶解于NMP中，且使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-甲酸pH 2-3)纯化。产量：10mg。

E-53)4-[7-乙酰基氨基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-3-氯-苯甲酸乙酯

将中间体D-28(73mg)及HATU(0.67g)溶解于NMP(1mL)中并在室温搅拌20分钟。接着添加二异丙基乙胺(30μL)及EtOH(63μL)，并在室温搅拌4小时。接着过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-碳酸氢铵pH 9.3)纯化。产量：34mg。

E-54)N-[1-[2-氯-4-(4-氟-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将中间体D-28(100mg)、TBTU(100mg)、二异丙基乙胺(106μl)溶解于DMF(1mL)中并在35℃搅拌过夜。接着过滤反应混合物，并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化。产量：15mg。

E-55)N-[1-(4-乙酰基-2-甲氧基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺

将E-50(250mg)溶解于THF(15mL)中并置于氩气氛下。接着，经1分钟添加甲基锂溶液(1.5M，2.6mL)，并在室温下再搅拌反应混合物1小时。添加饱和氯化铵溶液(1mL)，并在减压下除去THF。将所得物料溶解于DMSO(1.8mL)及水(0.2mL)中并使用RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)纯化。产量：12mg。

表2：实施例E-01-E-55

实施例F

可根据以下通用步骤之一来合成实施例F-01至F-20。合成所需的适宜的酸或酰氯可由实施例的表判断。通过在40℃下于二

烷中搅拌过夜以HCl(5-10当量)除去Boc-基团。

通用步骤F1：

将实施例D-17(1当量)溶解于NMP中，并超声处理直至所有物料溶解。添加DMAP(0.1当量)、DIPEA(5当量)及酰氯(5当量)，并在室温搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾入水中，并以DCM萃取。在减压下浓缩有机相，并通过快速柱色谱法(硅胶，于DCM中的0-20％MeOH)纯化产物。

通用步骤F2：

将酸(1当量)溶解于DCE中，添加CDI(1当量)，并在室温搅拌反应混合物2小时。接着添加50％饱和盐水，并剧烈搅拌反应混合物1分钟。分离有机相，在减压下浓缩，溶解于乙腈中，并添加至实施例D-17(0.25当量)与DBU(0.5当量)的混合物。接着在100℃搅拌所得反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，倾入水中，通过添加饱和氯化铵水溶液使pH达到8，并以含5％MeOH的乙酸乙酯萃取。以1％柠檬酸水溶液及盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，于DCM中的0-20％MeOH)纯化产物。

通用步骤F3：

将酸(2当量)及2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(1当量)溶解于NMP中，并在室温搅拌15分钟。将实施例D-17(1当量)、DBU(4当量)及DMAP(0.1当量)溶解于NMP中并在室温搅拌10分钟。合并两份反应混合物，并在70℃搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，并以DCM萃取。在减压下浓缩有机相，并使用快速柱色谱法(硅胶，于DCM中的0-20％MeOH)纯化产物。

表3：实施例F-01-F-20

实施例G

可根据以下通用步骤来合成实施例G-01至G-05。合成所需的适宜的胺可由实施例的表判断。

通用步骤G：

将实施例F-20(1当量)溶解于NMP中，添加DIPEA(2当量)及胺(3当量)，并在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入水中，以DCM萃取，并将有机相装载于SCX柱上。以DCM及甲醇洗涤柱，并以DCM及甲醇中的7N氨的混合物洗脱产物。通过快速柱色谱法(硅胶，于DCM中的0-20％甲醇)进一步纯化产物。

表4：实施例G-01-G-05

实施例H

可根据以下通用步骤来合成实施例H-01至H-14。合成所需的适宜的胺或醇可由实施例的表判断。

通用步骤H：

将实施例D-17(1当量)、DBU(2当量)及CDI(2.5当量)溶解于乙腈中，并在100℃搅拌过夜。添加胺或醇(5当量)，并再在100℃搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并通过HPLC(C-18，于水中的2-98％乙腈)纯化产物。

表5：实施例H-01-H-14

实施例J

可根据以下通用步骤来合成实施例J-01至J-02。适宜的实施例C可由实施例的表判断。

通用步骤J：

添加10mL DME、2mL乙醇及1.37mL 2M Cs₂CO₃水溶液至400mg(0.92mmol)的N-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺、2.5mL(18.3mmol)三甲基硼氧化物(trimethylboroxide)及16mg(0.022mmol)双(三苯基膦)合钯(II)二氯化物的混合物中。在微波中于130℃加热反应混合物2小时。添加DCM(25mL)及水(25mL)，并分离各相。以DCM(2次，每次25mL)洗涤水相两次。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下除去溶剂。将粗物料溶解于DMSO/TFA中，并使用RP-LC/MS纯化。收集所得产物级分，并经由冷冻干燥除去溶剂以获得所需产物。

表6：实施例J-01-J-02

分析方法

HPLC：  Agilent 1100 Series

MS：    Agilent LC/MSD SL

柱：    Phenomenex，Mercury Gemini C18，3μm，2.0×20mm，

        件号：00M-4439-B0-CE

溶剂    A：5mM NH₄HCO₃/20mM NH₃

        B：乙腈HPLC级

检测：  MS：正及负

        质量范围：120-700m/z

        碎裂器电压(fragmentor)：70

        增益EMV：1

        阈值：150

        步长：0.25

        UV：315nm

        带宽：170nm

        参考：关

范围：  210-400nm

        步距(range step)：2.00nm

        峰宽：＜0.01min

        缝隙：2nm

注射：  5μL

流量：  1.00mL/分钟

柱温度：40℃

梯度：  0.00     分钟    5％B

        0.00-2.50分钟    5％-＞95％B

        2.50-2.80分钟    95％B

        2.81-3.10分钟    95％-＞5％B

仪器：         Agilent 1100-SL：incl.DAD/MSD

色谱法：

柱：           Waters X-Bridge^TM C18，50×2.1mm，3.5μ

方法″酸″

洗脱液A：     0.1％甲酸的乙腈溶液

洗脱液B：     0.1％甲酸的水溶液

线性梯度程序：t₀＝2％A，t_4 min＝98％A，t_6min＝98％A

流量：        0.8mL/分钟

柱加热炉温：  35℃

方法″碱″

洗脱液A：     10mM氨的乙腈溶液

洗脱液B：     10mM氨的水溶液

线性梯度程序：t₀＝2％A，t_4min＝98％A，t_6min＝98％A

流量：        0.8mL/分钟

柱加热炉温：  25℃

二极管阵列检测器(DAD)：

仪器：        Agilent G1316A

样本波长：    220-320nm

参考波长：    关

质谱分析(MSD)：

仪器：        Agilent LC/MSD-SL

电离：        ESI(正&负)

质量范围：    100-800

所使用的缩写

以下的实施例描述本发明的化合物的生物学活性，但本发明并不局限于这些实施例。

PC3增殖测试

本测试基于通过荧光染料结合来测量细胞DNA含量而进行的。由于细胞DNA含量被高度调控，因此其近似地与细胞数成比例。通过比较使用药物处理的样本与未经处理的对照的细胞数，从而确定增殖的程度。

将PC3(人前列腺癌细胞系)细胞接种于微量滴定板中，并于37℃及5％CO₂下于培养基中培养过夜。逐步稀释测试物质，并添加至细胞，以使总体积为200μL/孔。添加稀释剂而非物质的细胞充当对照。培养3天后，以100μL/孔的染料结合溶液替换培养基，并在37℃于暗处再培养细胞60分钟。为了测量荧光，在485nm的波长下进行激发，并在530nm测量发射。

使用GraphPad Prism程序计算EC₅₀值。

所列举的大部分实施例化合物具有小于0.5μM的EC₅₀(增殖PC3)。

PC3细胞中的P-AKT测量

PC3细胞中P-AKT水平通过基于细胞的ELISA检测。细胞在96孔板中培养，并使用系列稀释的试验物质处理2小时。以添加稀释剂而非物质的细胞充当对照。随后，快速将细胞固定以保存蛋白质修饰。接着，各孔使用对Ser473-磷酸化AKT特异的一抗培养。随后用HRP接合的二抗培养，且显影液(developing solution)在450nm下提供比色读数。使用GraphPadPrism程序计算EC₅₀值。

所列举实施例的大部分化合物具有小于0.5μM的EC₅₀(P-AKT PC3)。

本发明的物质为PI3激酶抑制剂。通式(1)的新化合物及其异构体及其生理学上耐受的盐基于其生物学性质而适用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病。

举例而言，这些疾病包括：病毒感染(例如，HIV及卡波西肉瘤)；炎症及自身免疫性疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿尔兹海默氏病、肾小球肾炎及创伤愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体瘤；皮肤病(例如，牛皮癣)；骨病；心血管疾病(例如，再狭窄及肥大)。此外，该化合物适用于保护增殖细胞(例如，毛发细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞)以免于因辐射、UV处理和/或抑制细胞处理所致的DNA损伤(Davis等人，2001)。

例如，可使用本发明化合物治疗以下癌症(但不限于此)：

脑瘤，如听神经鞘瘤、星形细胞瘤(如纤维性、原浆性、饲肥星型细胞性(gemistocytary)、间变性(anaplastic)、毛细胞性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下大细胞巨细胞星形细胞瘤及婴幼儿促结缔组织增生性星形细胞瘤)；脑淋巴瘤；脑转移；垂体肿瘤，如泌乳素瘤、垂体偶发瘤、产生HGH(人生长激素)的腺瘤及促肾上腺皮质腺瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤及少突神经胶质瘤；神经肿瘤，例如，如成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，chromaffinoma))及颈动脉球瘤的植物性神经系统肿瘤、如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经细胞瘤(神经鞘瘤(neurilemmoma)，神经鞘瘤(Schwannoma))及恶性神经鞘瘤(Schwannoma)的周围神经统肿瘤，以及如脑瘤及骨髓瘤的中枢神经系统肿瘤；肠癌，如直肠癌、结肠癌、肛门癌及十二指肠癌；眼睑肿瘤(眼睑器官的基底细胞癌或腺癌)；成视网膜细胞瘤；胰腺癌；膀胱癌；肺肿瘤(支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、如梭形细胞板上皮癌、腺癌(腺泡、乳头状、细支气管肺泡)及大细胞支气管癌(巨细胞癌、透明细胞癌)的非小细胞肺癌(NSCLC))；乳癌，如导管、小叶、粘液或管状癌，Paget氏癌；非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤(B-淋巴性或T-淋巴性NHL)，如毛细胞白血病、伯基特(Burkitt)淋巴瘤或蕈样真菌病(mucosis fungoides)；霍奇金病；子宫癌(子宫体癌或子宫内膜癌)；CUP综合征(原发不明的癌症)；卵巢癌(卵巢癌-粘液性或浆液性囊瘤、子宫内膜瘤(endometriodal tumour)、透明细胞瘤、布伦纳氏(Brenner)瘤)；胆囊癌；胆管癌，如Klatskin瘤；睾丸癌(胚生殖细胞瘤或非胚生殖细胞瘤)；喉癌，如声带的声门上肿瘤、声门肿瘤及声门下肿瘤；骨癌，如骨软骨瘤、软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、骨肉瘤、非骨化性骨纤维瘤、骨化纤维瘤、促结缔组织增生性骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、破骨细胞瘤或巨细胞肿瘤、尤因(Ewing)肉瘤及浆细胞瘤；头颈部肿瘤(HNO肿瘤)，如唇及口腔肿瘤(唇癌、舌癌、口腔癌)、鼻咽癌(鼻肿瘤、淋巴上皮癌)、咽癌、口咽癌、扁桃体癌(扁桃体黑色素瘤(malignoma))及舌(根)癌、下咽癌、喉癌(喉头癌)、鼻旁窦及鼻腔肿瘤、唾液腺及耳肿瘤；肝细胞癌(liver cell carcinoma，hepatocellular carcinoma(HCC))；白血病，如急性白血病，如急性淋巴性/成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性脊髓性白血病(AML)；慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性脊髓性白血病(CML)；胃癌(乳头状、管状或粘液腺癌、腺鳞状、鳞状或未分化癌)；恶性黑素瘤，如表浅散播型黑素瘤(SSM)、结节型黑素瘤(NMM)、恶性雀斑样黑素瘤(LMM)、肢端雀斑样痣性黑素瘤(ALM)或无黑色素性黑素瘤(AMM)；肾癌，如肾细胞癌(肾上腺样瘤或Grawitz氏瘤)；食管癌；阴茎癌；前列腺癌；阴道癌(vaginal cancer或vaginal carcinoma)；甲状腺癌，如乳头状、滤泡性、髓样或间变性甲状腺癌；胸腺癌(胸腺瘤)；尿道癌(尿道癌、尿道上皮癌)及外阴癌。

可使用新化合物来预防或者短期或长期治疗上述疾病，包括适宜时组合其他当前技术(state-of-the-art)化合物，如其他抗肿瘤物质、细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管新生物质、类固醇或抗体。

通式(1)化合物可单独使用或与本发明的其他活性化合物组合使用，以及适宜时组合其他药理学活性化合物。可与本发明的化合物组合给药的化学治疗剂包括但不限于以下化合物：激素、激素类似物及抗激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维斯群(fulvestrant)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、醋酸布舍瑞林(buserelinacetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)及奥曲肽(octreotide))；芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)及阿他美坦(atamestane))；LHRH激动剂及拮抗剂(例如，醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)及柳培林(luprolide))；生长因子抑制剂(如血小板衍生的生长因子及肝细胞生长因子的生长因子，抑制剂的实例为生长因子抗体、生长因子受体抗体及酪胺酸激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)、伊玛替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、

及曲妥单抗(trastuzumab))；抗代谢物(例如，如甲氨蝶呤(methotrexate)及雷替曲塞(raltitrexed)的抗叶酸物、如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)及吉西他滨(gemcitabine)的嘧啶类似物、如巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、克拉屈滨(cladribine)及喷司他汀(pentostatin)的嘌呤及腺苷类似物、阿糖胞苷(cytarabine)及氟达拉宾(fludarabine))；抗肿瘤抗生素(例如，如多柔比星(doxorubicin)、道柔红菌素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)的蒽环类抗生素(anthracycline)、丝裂霉素C(mitomycin C)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)及链佐星(streptozocin))；铂衍生物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)及卡铂(carboplatin))；烷化剂(例如，雌莫司汀(estramustine)、美洛斯安(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide)、如卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine)的亚硝基脲及塞替派(thiotepa))；抗有丝分裂剂(例如，如长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)及长春新碱(vincristine)的长春花生物碱(vinca alkaloids)；及如紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(docetaxel)的紫杉烷类(taxanes)；拓扑异构酶抑制剂(例如，如依托泊苷(etoposide)及凡毕复(etopophos)的鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxin)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及米托蒽醌(mitoxantrone))；及各种化学治疗剂，如氨磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelide)、氯屈膦酸盐(clodronate)、非尔司亭(filgrastin)、干扰素α、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、利妥昔单抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、米托坦(mitotan)、帕米膦酸盐(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。

适用的形式的实例为片剂、胶囊、栓剂、溶液，尤其用于注射的溶液(皮下(s.c.)，静脉内(i.v.)，肌内(i.m.))及输液剂、糖浆、乳液或可分散性粉末。就此而言，药物活性化合物的比例在各情况下应处于全部组合物0.1-90重量％的范围内，优选0.5-50重量％，其为足以达到以下规定的剂量范围的量。必要时，一天可若干次给予所提及的剂量。

例如，可通过混合活性化合物与已知助剂物质来获得适宜的片剂，该已知助剂物质例如为：如碳酸钙、磷酸钙或乳糖的惰性稀释剂；如玉米淀粉或藻酸的崩解剂；如淀粉或明胶的粘合剂；如硬脂酸镁或滑石的润滑剂；和/或用于达到积存效应的试剂，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含若干层。

相应地，可通过以通常用于糖衣中的试剂(例如，可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)涂布已以类似于片剂的方式制得的核，而制得糖衣片剂。该核也可包含若干层以达到积存效应或避免不相容性。

同样地，糖衣也可包含若干层以达到积存效应，在片剂的情况下有可能使用以上提及的助剂物质。

本发明的活性化合物或活性化合物组合的糖浆也可包含：甜味剂，如糖精、环已烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖；以及口味改良剂，例如，如香草醛(vanillin)或橙提取物的调味剂。其也可包含：助悬浮剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠；润湿剂，例如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物；或保护剂，如对羟基苯甲酸酯。

以惯常的方式制得注射及输注溶液，例如在添加等渗剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(如，乙二胺四乙酸的碱金属盐)的同时，适宜时使用乳化剂和/或分散剂，当使用水作为稀释剂时适宜时有可能使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，且等分试样至注射瓶或安瓿或输液瓶中。

例如，可通过混合活性化合物与如乳糖或山梨糖醇的惰性载体并将该混合物封装入明胶胶囊中而制得包含一或多种活性化合物或活性化合物组合的胶囊。例如，可通过与为此目的而设计的赋形剂(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得适合的栓剂。

举例而言，可提及的助剂物质为：水；药物可接受的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏分)、来源于植物的油(例如，花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如，EtOH或甘油)；载体物质，如天然矿物粉(例如，高岭土、粘土、滑石及白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)；及助流剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

以惯常方式进行给药，优选口服或经皮，尤其且优选地口服。在口服使用的情况下，除上述载体物质之外，片剂自然也可包含如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙的添加剂以及各种其他物质，如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及类似物。此外，也有可能使用助流剂来压片，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石。在水性悬浮液的情况下，除上述助剂物质之外，也可添加各种口味改良剂或染料至活性化合物。

对于肠胃外给药，有可能采用活性化合物的溶液，同时使用适合的液体载体材料。用于静脉内给药的剂量为1-1000毫克/小时，优选在5毫克/小时与500毫克/小时之间。

除此之外，视体重或给药途径的性质、个体对药物的反应、其制剂的性质及达成给药的时间或间隔而定，在适宜时可能有必要偏离上述量。因而，在某些情况下，小于先前提及的最低量可能为足够的；而在其他情况下，不得不超过上述上限。当给药相对较大的量时，可合理地将这些药物分成根据日程而给予的若干单一剂量。

以下制剂实施例用于示例性说明本发明，对其范围并不构成限制。

药物制剂实施例

A)片剂               每片

式(I)的活性化合物    100mg

乳糖                 140mg

玉米淀粉             240mg

聚乙烯吡咯烷酮       15mg

硬脂酸镁             5mg

                     500mg

将精细粉碎的活性化合物、乳糖及一部分玉米淀粉彼此混合。将混合物过筛，其后以聚乙烯吡咯烷酮于水中的溶液湿润、捏合、湿式制粒，并干燥。将粒状材料、其余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并彼此混合。将混合物压成适宜形状及大小的片剂。

B)片剂               每片

式(I)的活性化合物    80mg

乳糖                 55mg

玉米淀粉             190mg

微晶纤维素           35mg

聚乙烯吡咯烷酮       15mg

羧甲基淀粉钠         23mg

硬脂酸镁             2mg

                     400mg

将精细粉碎的活性化合物、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮彼此混合，其后将混合物过筛，并连同其余玉米淀粉及水加工成粒状材料，将粒状材料干燥，并过筛。接着，添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁至粒状材料并与其混合，将混合物压成适宜大小的片剂。

C)安瓿溶液

式(I)的活性化合物    50mg

氯化钠               50mg

注射用水             5ml

在其固有pH下或适宜时在pH 5.5-6.5下，将活性化合物溶解于水中，其后添加氯化钠作为等渗剂。通过过滤使所得溶液成为无热原的，并在无菌条件下将滤液等分于安瓿中，接着将安瓿杀菌并熔融密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg的活性化合物。

Claims (11)

1.通式(1)化合物，

其中：

R¹选自-NHR^c、-NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-NHC(O)NR^cR^c、-NHC(O)N(R^g)OR^c和-NIHC(O)SR^c；及

R²表示氢或选自以下的任选经一或多个相同或不同的R⁴取代的基团：C_1-6烷基、C_3-8环烷基、3-8员杂环烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基及5-10员杂芳基；及

R³表示经一或多个相同或不同的R^a和/或R^b取代的6员杂芳基；或

R³表示任选经一或多个相同或不同的R^e和/或R^f取代的8-10员杂芳基；且

各R⁴表示选自R^a、R^b及经一或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的R^a的基团；且

各R^a彼此独立地表示任选经一或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；

各R^b表示适宜的基团且彼此独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c、-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c、-N＝R^cR^c和-N＝C(R^g)NR^cR^c；且

各R^c彼此独立地表示氢，或任选经一或多个相同或不同的R^d和/或R^e取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；且

各R^d表示适宜的基团且彼此独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e、-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e、-N＝R^eR^e和-N＝C(R^g)NR^eR^e；

各R^e彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的R^f和/或R^g取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；且

各R^f表示适宜的基团且在各情况下彼此独立地选自＝O、-OR^g、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^g、＝NR^g、＝NOR^g、＝NNR^gR^g、＝NN(R^h)C(O)NR^gR^g、-NR^gR^g、-ONR_gR^g、-N(R^h)NR^gR^g、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^g、S(O)OR^g、-S(O)₂R^g、-S(O)₂OR^g、-S(O)NR^gR^g、-S(O)₂NR^gR^g、-OS(O)R^g、-OS(O)₂R^g、-OS(O)₂OR^g、-OS(O)NR^gR^g、-OS(O)₂NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)SR^g、-C(O)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)OR^g、-C(NR^h)NR^gR^g、-C(NOH)R^g、-C(NOH)NR^gR^g、-OC(O)R^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)SR^g、-OC(O)NR^gR^g、-OC(NR^h)NR^gR^g、-SC(O)R^g、-SC(O)OR^g、-SC(O)NR^gR^g、-SC(NR^h)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]₂、-N(OR^h)C(O)R^g、-N(R^h)C(NR^h)R^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]NR^gR^g、-N(R^h)C(S)R^g、-N(R^h)S(O)R^g、-N(R^h)S(O)OR^g、-N(R^h)S(O)₂R^g、-N[S(O)₂R^g]₂、-N(R^h)S(O)₂OR^g、-N(R^h)S(O)₂NR^gR^g、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g、-N(R^h)C(O)OR^g、-N(R^h)C(O)SR^g、-N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(S)NR^gR^g、-[N(R^h)C(O)]₂R^g、-N(R^h)[C(O)]₂R^g、-N{[C(O)]₂R^g}₂、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g、-N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g、-N{[C(O)]₂OR^g}₂、-N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂、-[N(R^h)C(O)]₂OR^g、-N(R^h)C(NR^h)OR^g、-N(R^h)C(NOH)R^g、-N(R^h)C(NR^h)SR^g、-N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g、-N＝R^hR^h及N＝C(R^h)NR^hR^h；且

各R^g彼此独立地表示氢或任选经一或多个相同或不同的R^h取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；且

各R^h彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、2-6员杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；

该化合物任选呈其前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药及其混合物的形式，以及任选呈其药理学上可接受的盐的形式。

2.权利要求1的化合物，其中R³为选自任选经一或多个R⁴取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的基团。

3.权利要求2的化合物，其中R³为吡啶基。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R³被选自卤素、-CN、-OR^c、-NR^cR^c及任选经R^b取代的C_1-6烷基的基团取代。

5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R¹为-NHC(O)R^c。

6.权利要求5的化合物，其中R¹为-NHC(O)CH₃。

7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上有效的盐，其用作药物。

8.权利要求1至5中任一项的化合物或其药理学上有效的盐，其用于制备具有抗增殖活性的药物。

9.药物制剂，其含有一或多种权利要求1至6中任一项的通式(1)化合物或其药理学上有效的盐作为活性物质，任选混有常规赋形剂和/或载体。

10.权利要求1至6中任一项的通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。

11.药物制剂，其包含权利要求1至6中任一项的通式(1)化合物及至少一种不同于式(1)的其他抑制细胞的或细胞毒性的活性物质，该通式(1)化合物任选呈互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选其药理学上可接受的盐的形式。