EA036876B1 - Ингибиторы pi3k киназы - Google Patents
Ингибиторы pi3k киназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA036876B1 EA036876B1 EA201790267A EA201790267A EA036876B1 EA 036876 B1 EA036876 B1 EA 036876B1 EA 201790267 A EA201790267 A EA 201790267A EA 201790267 A EA201790267 A EA 201790267A EA 036876 B1 EA036876 B1 EA 036876B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- chromen
- alkyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 338
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 46
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 133
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 94
- -1 1- (4-methoxyphenylamino) ethyl Chemical group 0.000 claims description 86
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 86
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 54
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- LCEZANJSRRVKPC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1F LCEZANJSRRVKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTABSGFAQKTTB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O OKTABSGFAQKTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFZUDZJMWWKSFI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 DFZUDZJMWWKSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRXYKDQCCQNRCT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 HRXYKDQCCQNRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULJMOLWIZZDUJO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F ULJMOLWIZZDUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGVZVBHQPLRXGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 GGVZVBHQPLRXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFFKEYMLNGCSTB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 QFFKEYMLNGCSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZENKUWRVROKAO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-bromo-3-phenylchromen-4-one Chemical compound NCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 XZENKUWRVROKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNYSFIDEHYMSDT-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=C(CBr)OC2=CC=CC=C2C1=O QNYSFIDEHYMSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSSVOEWACFLISH-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(CBr)OC2=CC=CC=C2C1=O YSSVOEWACFLISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGKCBJJKZOTFDG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound BrCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 VGKCBJJKZOTFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOLFXAAICDPNAL-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-methoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2OC(CBr)=C1C1=CC=CC=C1 KOLFXAAICDPNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOONUGWDZSVNEN-JTQLQIEISA-N 2-[(1s)-1-aminoethyl]-6-bromo-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C[C@H](N)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOONUGWDZSVNEN-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- FPRBGQZZTLZFSD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F FPRBGQZZTLZFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUTDQXMMOINHEV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 IUTDQXMMOINHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMBFPBNTNUTDLF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(C1=CC=CC=C1O1)=O)=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 JMBFPBNTNUTDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXOKGPNWEGKUPA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F KXOKGPNWEGKUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZDVZOZRAXTZQL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F BZDVZOZRAXTZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZXRCHLNYKHQSM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C(C3=CC=CC=C3OC=2CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=O)=C1 PZXRCHLNYKHQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCNLHTFDSWNBJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 XCNLHTFDSWNBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- YDAVFGOHSKDPLG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(7h-purin-6-ylsulfanylmethyl)chromen-4-one Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1SCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 YDAVFGOHSKDPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLCAEQPPVVYASY-ZDUSSCGKSA-N 3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 OLCAEQPPVVYASY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- XUHCZJLBWDGYEN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 XUHCZJLBWDGYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCCRMSZCCJAPRL-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 QCCRMSZCCJAPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMZNJTLHILUMBE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(1-bromoethyl)-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F OMZNJTLHILUMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNXBQBOQKBMBRQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(1-bromoethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 NNXBQBOQKBMBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROWBDNREYGYCOW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(bromomethyl)-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=C(CBr)OC2=CC=C(Br)C=C2C1=O ROWBDNREYGYCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDWJTQHFQKZXKE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(bromomethyl)-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(CBr)OC2=CC=C(Br)C=C2C1=O WDWJTQHFQKZXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWPCLNUVGDIRBO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(bromomethyl)-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(CBr)OC2=CC=C(Br)C=C2C1=O WWPCLNUVGDIRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQPLTWKCBGKLSL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(bromomethyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound BrCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 PQPLTWKCBGKLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLXLOQUUIWMREO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F LLXLOQUUIWMREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSQBJMIZTMFZAK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 QSQBJMIZTMFZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFNPHMPTPOPRPR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 UFNPHMPTPOPRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITQAWZIHUREVHD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C1=O ITQAWZIHUREVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVTIAVXWAMQQLP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 IVTIAVXWAMQQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJTHPGQHXQUIII-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-fluorophenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F CJTHPGQHXQUIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLTXAJHYRCVKNL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-fluorophenyl)-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F YLTXAJHYRCVKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYXYACKPSGXRLF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(4-fluorophenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 SYXYACKPSGXRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWJUUEHCNSBZSK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-(7h-purin-6-ylsulfanylmethyl)chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=CC=C2OC(CSC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=C1C1=CC=CC=C1 UWJUUEHCNSBZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCDVYDSKPOSJQL-LBPRGKRZSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 CCDVYDSKPOSJQL-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- KXSDOBIWKOBINP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=CC=C2OC(CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=C1C1=CC=CC=C1 KXSDOBIWKOBINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXGKROFPAVKEEX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-[1-(7h-purin-6-ylsulfanyl)ethyl]chromen-4-one Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1SC(C)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 KXGKROFPAVKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWACIAVCSXYWPH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 PWACIAVCSXYWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQRJJNURZCEMKL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C(C3=CC(F)=CC=C3OC=2CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=O)=C1 OQRJJNURZCEMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJMCRCOUOLVLCD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2OC(CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=C1C1=CC=CC=C1 YJMCRCOUOLVLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- LEMBJTYNTQDECJ-LBPRGKRZSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 LEMBJTYNTQDECJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 2
- SQBGCTBEXMOGNL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 SQBGCTBEXMOGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHWFKVVMPUTANI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1F OHWFKVVMPUTANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOFZSKWOUJCXNI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 BOFZSKWOUJCXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFPQLLDJUBITRR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-3-(3,5-difluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC(F)=CC(F)=C1 CFPQLLDJUBITRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSXWRCYPQKPHJA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 PSXWRCYPQKPHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLDVFUSVFBYQIK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-6-fluoro-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F KLDVFUSVFBYQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBMOQZWONAMEIL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 XBMOQZWONAMEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCPKUFYAICJQCP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CC(Br)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 MCPKUFYAICJQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZOLSLUWTRNFGM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromopropyl)-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F VZOLSLUWTRNFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWKDBNBGALMQRA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromopropyl)-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 GWKDBNBGALMQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSVXXTJMVMNCSG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromopropyl)-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 FSVXXTJMVMNCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVIHZTMRIICROR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromopropyl)-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCC(Br)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 JVIHZTMRIICROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSPACXYTXQOPAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromopropyl)-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCC(Br)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 JSPACXYTXQOPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBLSMMXMPULGBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1F WBLSMMXMPULGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAEFTVIGSVSCTA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IAEFTVIGSVSCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLZLLFGVXUKQFM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 MLZLLFGVXUKQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWLREUXRAKZBHI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound NCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F AWLREUXRAKZBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUPFVOYKJGRCLL-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C(C3=CC=CC=C3OC=2CBr)=O)=C1 NUPFVOYKJGRCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PERMSAXFUQYGKD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C(C3=CC(F)=CC=C3OC=2CBr)=O)=C1 PERMSAXFUQYGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHJXCDXHEAKBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2OC(CBr)=C1C1=CC=CC=C1 XHJXCDXHEAKBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEZBBORXLSXRIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1C DEZBBORXLSXRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDXYANXKXYATKS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 LDXYANXKXYATKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVLBHOTYWRJSLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-fluoro-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F RVLBHOTYWRJSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDAACWAODCOABJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 QDAACWAODCOABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZQSSNKIUKEBFX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 NZQSSNKIUKEBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLGWVUQDXVPUKO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C2OCCC2=CC(C2=NNC=3N=CN=C(C2=3)N)=C1 OLGWVUQDXVPUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBKGKPHSWSZPOI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C=2C3=C(N)N=CN=C3NN=2)=C1 LBKGKPHSWSZPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNZOROCRTDVWFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-difluorophenyl)-2-ethylchromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC(F)=CC(F)=C1 PNZOROCRTDVWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWFXYWDWSUERTP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-5-methoxyphenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3NN=2)=C1 OWFXYWDWSUERTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLGQUWUEXLWOLB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=NNC2=NC=NC(N)=C12 RLGQUWUEXLWOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCQAIMMIFAWZMO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HCQAIMMIFAWZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFGXEWUKYDTTPB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 UFGXEWUKYDTTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXACMWUYMVPTJA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2NN=C1C1=CC=CC(F)=C1 MXACMWUYMVPTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAJPAYVGHGNXJA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3NN=2)=C1 JAJPAYVGHGNXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVBRHEGQJDOZGK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 SVBRHEGQJDOZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZGGNWWIQJXMAR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2NN=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 OZGGNWWIQJXMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCMLWLWUZTXJHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1C PCMLWLWUZTXJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMBKTSHGDDRGMR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 PMBKTSHGDDRGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIENTYQTHDEUJN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(3-fluorophenyl)-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 CIENTYQTHDEUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYIJVXFBSPLFPS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(4-fluorophenyl)-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 LYIJVXFBSPLFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVCRNAJLAYTBIF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 WVCRNAJLAYTBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXRCPILJODBCHJ-LLVKDONJSA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-[(1r)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ZXRCPILJODBCHJ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- ZXRCPILJODBCHJ-NSHDSACASA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ZXRCPILJODBCHJ-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- WGPZAOOFYDAJBA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-methylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 WGPZAOOFYDAJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUSZXLCDUDCZGL-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 YUSZXLCDUDCZGL-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- IWFHZMDHGYYQDY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-propylchromen-4-one Chemical compound CCCC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 IWFHZMDHGYYQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 claims 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 abstract description 48
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 131
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 71
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 47
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 43
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 17
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 10
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 8
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 4
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 101001024630 Drosophila melanogaster RNA cytidine acetyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 101000652705 Drosophila melanogaster Transcription initiation factor TFIID subunit 4 Proteins 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 4
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 4
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 101000996915 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Nucleoporin NSP1 Proteins 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 3
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 3
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 2
- 102000004353 Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010017000 Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 2
- 102000003956 Fibroblast growth factor 8 Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 2
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101001052849 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fer Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 241000191851 Macacine gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500026845 Rattus norvegicus C3-beta-c Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 2
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 102100024537 Tyrosine-protein kinase Fer Human genes 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical class COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QPZPDEQXYWACLE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 QPZPDEQXYWACLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVURCXUQMQBAFD-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-phenylethanone Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 GVURCXUQMQBAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 1h-indolo[7,6-f]quinoline Chemical class C1=CC=C2C3=C(NC=C4)C4=CC=C3C=CC2=N1 SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPTRFSADOICSSK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1F RPTRFSADOICSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTHZBOCPVDIQB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(6-cyclohexyloxynaphthalen-2-yl)oxyphenyl]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C=C(OC2CCCCC2)C=C2)C2=C1 XNTHZBOCPVDIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- DMYWNTVBKTXBFW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 DMYWNTVBKTXBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UDQQUQGPUPSWJW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 UDQQUQGPUPSWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082078 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003737 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1O NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- DLPGZKAQLPJYRM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2OC(C)=C1C1=CC=CC=C1 DLPGZKAQLPJYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFODEXXVBBYOC-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(dimethylamino)butan-2-ylamino]quinolin-6-ol Chemical compound C1=CN=C2C(NC(CCN(C)C)C)=CC(O)=CC2=C1 BSFODEXXVBBYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058285 Allergy to arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010060937 Amniotic cavity infection Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- 101001010152 Aplysia californica Probable glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035821 Benign schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008158 Chorioamnionitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000041075 Class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091060777 Class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010011841 Dacryoadenitis acquired Diseases 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010051392 Diapedesis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108090001047 Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003969 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000381 Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003967 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003968 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000003957 Fibroblast growth factor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000367 Fibroblast growth factor 9 Proteins 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010072039 Histidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001040734 Homo sapiens Golgi phosphoprotein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 101710167887 Major outer membrane protein P.IA Proteins 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026061 Mannan-binding lectin serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056450 Mastocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027193 Meningioma malignant Diseases 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 101710161855 Methionine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710103983 Modulator of apoptosis 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101100268648 Mus musculus Abl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100216078 Mus musculus Ang4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 102100026379 Neurofibromin Human genes 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150037263 PIP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710151715 Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010019674 Proto-Oncogene Proteins c-sis Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101100130647 Rattus norvegicus Mmp7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100262439 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UBA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000003274 Sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010058141 Skin graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100031372 Thymidine phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108700023160 Thymidine phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073104 Tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046742 Urticaria contact Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940124382 agent for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229940124415 agent for irritable bowel syndrome Drugs 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- 201000004995 autoimmune glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003192 autonomic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000018420 bone fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000135 breast papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940098448 fibroblast growth factor 7 Drugs 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000030316 grade III meningioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003453 histamine agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000002696 invasive tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N jspy-st000261 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCOC(=O)CN(C)C)C4=C3CC2=C1 UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000011080 lentigo maligna melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical class C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 229940127082 non-receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035781 nonspecific defense system Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028780 ocular motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010030306 omphalitis Diseases 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000009234 osteosclerotic myeloma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002440 photoallergic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N potassium;isothiocyanate Chemical compound [K+].[N-]=C=S RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000015576 renal water retention Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000035886 specific defense system Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 108010008962 streptokinase-plasminogen complex Proteins 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 201000008262 subacute glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 229940072041 transforming growth factor beta 2 Drugs 0.000 description 1
- 108010033898 transforming growth factor beta1.2 Proteins 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 201000007423 tubular adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000009750 upstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- BLXZMHNVKCEIJX-LTZUVELHSA-N vinostatin Chemical compound CN[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@@H]1O[C@@H]1C2CC#CC3O[C@@]3(C3OC(=O)OC3)C#CC2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 BLXZMHNVKCEIJX-LTZUVELHSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
- C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
В изобретении предложены соединения формулы (I), представляющие собой ингибиторы протеинкиназы PI3K, фармацевтические композиции, содержащие их, а также их применение.
Description
Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент Индии №
2690/CHE/2009 от 5 ноября 2009 г. и 1429/CHE/2010 от 24 мая 2010 г., а также предварительной заявки на патент США № 61/364661 от 15 июля 2010 г., каждая из которых включена в настоящую заявку путем ссылки.
Область техники
В настоящем изобретении представлены модуляторы протеинкиназы PI3K, фармацевтические композиции, содержащие их, а также их применение.
Уровень техники
Недавно обширное исследование было посвящено открытию и пониманию структуры и функций ферментов и биомолекул, связанных с различными заболеваниями. Одним таким важным классом ферментов, ставшим предметом подробного исследования, является протеинкиназа.
В целом, протеинкиназы представляют группу структурно связанных фосфорил трансфераз, обладающих постоянной структурой и каталитическими функциями. Эти ферменты модифицируют белки путем химического присоединения фосфатныхгрупп (фосфорилирования). Фосфорилирование включает отщепление фосфатной группы от АТФ и ковалентное присоединение ее к аминокислотам, имеющим свободную гидроксильную группу, таким как серин, треонин или тирозин. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению белка-мишени (субстрата) путем изменения ферментной активности, клеточной локализации или связи с другими белками. До 30% всех белков может быть модифицировано за счет действия киназ.
Этот класс белков классифицируется на подгруппы в зависимости от субстрата, с которым они взаимодействуют, такие как тирозинкиназа, серин/треонин киназа, гистидинкиназа и т.п. Эти белки могут также классифицироваться на основании их локализации на рецепторные тирозинкиназы (РТК) или нерецепторные тирозинкиназы.
Рецепторные тирозинкиназы (РТК) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, тогда как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. Сигнальная трансдукция, опосредованная рецепторными тирозинкиназами, обычно инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом) с последующей димеризацией рецептора, стимуляцией собственной активности белка тирозинкиназы и фосфорилированием аминокислотных остатков. Результирующее конформационное изменение приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул и облегчает огромное количество ответов, таких как деление клеток, дифференцировка, метаболические эффекты и изменения во внеклеточной среде.
Известно, что протеинкиназы регулируют широкий ряд биологических процессов, таких как клеточный рост, выживание и дифференцировка, формирование органов и морфогенез, неоваскуляризация, восстановление и регенерация тканей. Помимо функции в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют специализированные роли в носителе заболеваний человека, включая рак. Подмножество протеинкиназ (также упоминаемых как онкогенные протеинкиназы) при дисрегуляции могут вызывать образование и рост опухоли и вносить вклад в сохранение и прогрессию опухоли (BlumeJensen P. et al., Nature 2001, 411(6835):355-365). Поэтому онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из крупнейших и наиболее привлекательных групп белков-мишеней для терапевтического вмешательства и разработки лекарств.
Считается, что рецепторные и нерецепторные протеинкиназы являются привлекательными мишенями для открытия низкомолекулярных лекарств, благодаря их воздействию на клеточную физиологию и сигналлинг. Поэтому дисрегуляция активности протеинкиназы приводит к изменению клеточных реакций, включая неконтролируемый рост клеток, связанный с раком. Помимо онкологических признаков, измененный киназный сигналлинг вовлечен во множество других патологических заболеваний. Они включают, но не ограничиваясь этим, иммунологические заболевания, сердечнососудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания.
Модулирование (в частности, ингибирование) клеточной пролиферации и ангиогенеза двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста и выживания опухоли, является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных лекарств (Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024). Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход к лечению твердых опухолей и других заболеваний, связанных с дисрегулированной васкуляризацией, включая ишемическую болезнь сердца, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Аналогично, антипролиферативные клеточные средства являются желательными для замедления или ингибирования роста опухолей.
Фосфатидилинозитол (далее используется аббревиатура PI) является одним из множества фосфолипидов, содержащихся в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что PI играет важную роль во внутриклеточной сигнальной трансдукции. Клеточный сигналлинг через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды вовлечен в различные клеточные процессы, например злокачественные преобразования, сигналлинг фактора роста, воспаление и иммунитет (Rameh et al. (1999) J. Biol Chem, 274:83478350). Фермент, ответственный за образование этих фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол 3-киназа (также упоминаемая как киназа PI3 или PI3K), был изначально определен как вещество, обладающее активностью в отношении вирусных онкогенных белков и рецепторных тирозин- 1 036876 киназ фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и ее фосфорилированные производные по З'-гидроксилу инозитольного кольца (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) являются семейством ферментов, регулирующих различные биологические функции в каждом типе клеток путем образования молекул вторичных мессенджеров фосфоинозитида. Поскольку активность этих вторичных мессенджеров фосфоинозитида определяется их состоянием фосфорилирования, то киназы и фосфатизы, действующие как модификаторы этих липидов, являются основой правильного осуществления событий внутриклеточного сигналлинга. Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664) с образованием фосфорилированных фосфолипидов (PIP3), которые действуют как вторичные мессенджеры, подбирая киназы с липид-связывающими доменами (включая области гомологии плекстрина (РН)), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt в плазматическую мембрану, приводя Akt в контакт с PDK1, который отвечает за активацию Akt. Фосфатаза, подавляющая опухоль, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и действует, таким образом, как отрицательный регулятор активации Akt. PI3-кuназы Akt и PDK1 являются важными для регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживание, апоптоз и подвижность, и являются существенными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).
Семейство PI3K состоит из четырех различных классов: классы I, II и III являются липидкиназами, тогда как члены класса IV являются Ser/Thr протеинкиназами.
Члены класса I семейства PI3K являются димерами регуляторной и каталитической субъединиц. Семейство класса I состоит из четырех изоформ, определяемых по каталитическим субъединицам α, β, γ и δ (см. Engelman J.A., Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A., Curr Cancer Drug Targets 2008; 8:187-98; Vanhaesebroeck B., Trends Biochem Sci 2005; 30:194-204). Класс I может быть подразделен на два подкласса: Ia, образованный комбинацией p110a β и δ и регуляторной субъединицы (р85, р55 или р50) и Ib, образованный регуляторными субъединицами p110 γ и р101. Регуляторная субъединица р85 содержит 2 домена гомологии Src, которые связываются с фосфотирозинами и приносят присоединенную каталитическую субъединицу p110 в комплексы, расположенные в мембране вокруг рецептора. Активация PI3K индуцируется факторами роста и инсулиновым таргетингом каталитической субъединицы на мембрану, где она находится в непосредственной близости со своими субстратами, в основном, PIP2. Альтернативно, GTP-связанный Ras может связываться и активировать субъединицы p110 р85-независимым образом. Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) класса I являются липидкиназами, которые фосфорилируют фосфатидил-инозитидные липиды (PI) в положении D3 инозитольного кольца, с получением липидных вторичных мессенджеров (PIP). Продукты действия PI3K, в основном, PI(3,4,5)-P3 (PIP3), в очень малых количествах присутствуют в покоящихся клетках, но они быстро вырабатываются при стимуляции клетки, и включены в регуляцию нескольких биологических реакций, включая митогенез, апоптоз, везикулярный транспорт и цитоскелетную перегруппировку. Результатом повышения уровня PIP3 является активация 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 и ее субстрата АКТ, которая запускает большинство биологических действий этого пути. Фосфатаза и тензиновый гомолог в хромосоме 10 (PTEN) является липидной фосфатазой, которая является основным отрицательным регулятором пути дефосфорилирования PIP3 до PI(4,5)-P2 (PIP2). Класс II проявляет способность фосфорилировать PI и PI-4 фосфат in vitro. Класс III, состоящий только из члена Vps34, фосфорилирует PI в положении 3 с образованием PI 3фосфата. Vps34 участвует в транспортировке белков Гольджи, аутофагии и активации мишени рапамиццна в клетках млекопитающих (mTOR) за счет аминокислот (см. Backer J.M. Biochem J 2008; 410:1-17), эти классы обычно являются устойчивыми к ингибиторам PI3K класса I. Тем не менее, класс IV является важным, поскольку он включает основные белки перекрестной активности для ингибиторов класса I. Этот класс включает ферменты, участвующие в сигнальной трансдукции и реакции на повреждение ДНК, такие как mTOR, ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-РК) или ATM. Этот четвертый класс PI3Kсвязанных ферментов содержит каталитическое ядро, аналогичное PI3K, которое может учитываться для перекрестного ингибирования селективными соединениями класса I. Однако небольшие отличия, особенно в шарнирной области, и раскрытие PI3K-связанных структур могут привести к точной регулировке различных паралоговых селективных членов PI3K (см. Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(9): 12651277).
В настоящее время рассматриваются данные, показывающие, что ферменты PI3K класса Ia участвуют в онкогенезе широкого разнообразия видов рака человека, прямо или косвенно (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Например, субъединица pi 10a усиливается в некоторых опухолях, таких как опухоль яичника (Shayesteh et al., Nature Genetics. 1999, 21: 99-102) и шейки (Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). В последнее время активирование мутаций на каталитическом центре pi 10а связывается с различными другими опухолями, такими как опухоли колоректальной зоны, груди и легких (Samuels et al., Science, 2004, 304, 554). Мутации в р85а, связанные с опухолями, были также установлены в карциномах, таких как рак яичника и толстой кишки (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61,
- 2 036876
7426-7429). Помимо этих непосредственных эффектов, предполагается, что активация PI3K класса 1а участвует в онкогенных событиях, возникающих выше в сигнальных путях, например, путем лигандзависимой или лиганд-независимой активации рецепторных тирозинкиназ, системы GPCR или интегринов (Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Примеры таких восходящих сигнальных путей включают сверхэкспрессию рецепторной тирозинкиназы Erb2 в различных опухолях, что приводит к активации PI3L-опосредованных путей (Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) и сверхэкспрессии онкогенного Ras (Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548). Кроме того, PBK класса 1а может косвенно участвовать в онкогенезе, обусловленном различными нисходящими сигнальными событиями. Например, снижение действия фосфатазы PTEN, подавляющей опухоль, которая катализирует превращение PI(3,4,5)P3 обратно в Р1(4,5)Р2, связано с очень широким рядом опухолей путем дерегулирования PI3K-опосредованной выработки PI(3,4,5)P3 (Simpson and Parsons, Exp.Cell Res. 2001, 264, 29-41). Далее, увеличение действия других PI3K-опосредованных сигнальных событий, предположительно, способствует различным видам рака, например, путем активации Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395).
Помимо роли в опосредовании сигналлинга пролиферации и выживания в клетках опухоли существует также достоверное доказательство того, что ферменты PI3K класса 1а способствуют также онкогенезу посредством их действия в стромальных клетках, связанных с раком. Например, известно, что сигналлинг PI3K играет важную роль в опосредовании ангиогенных событий в эндотелиальных клетках в ответ на про-ангиогенные факторы, такие, как VEGF (Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300). Поскольку ферменты PI3K класса I участвуют также в подвижности и миграции (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, J.J., 1-19), то ингибиторы PI3K должны обладать терапевтической пользой за счет ингибирования инвазии и метастаза клеток опухоли.
Кроме того, ферменты PI3K класса I играют важную роль в регуляции иммунных клеток с активностью PI3K, способствуя про-онкогенному действию воспалительных клеток (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Эти открытия позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы ферментов PI3K класса I должны иметь терапевтическое значение для лечения различных форм раковых заболеваний, включая твердые опухоли, такие, как карциномы и саркомы, а также лейкозы и лимфоидные злокачественные образования. В частности, ингибирование ферментов PI3K класса I должно иметь терапевтическое значение для лечения, например, рака груди, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и простаты, а также рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочнокишечных тканей, пищевода, яичников, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки и вульвы, а также лейкозов (включая ALL и CML), множественной миеломы и лимфом.
В недавнем обзоре Romina Marone et al. описана активация сигнального каскада PI3K, обладающая положительным действием на рост, выживание и пролиферацию клеток. Конститутивная повышающая регуляция сигналлинга PI3K может обладать пагубным действием на клетки, что приводит к неконтролируемой пролиферации, усиленной миграции и росту, не зависящему от адгезии. Эти события благоприятствуют не только образованию злокачественных опухолей, но также развитию воспалительных и аутоиммунных заболеваний, что показывает роль PI3L в различных заболеваниях, включая хроническое воспаление и аллергию, сердечнососудистые заболевания, рак и метаболические нарушения (см. Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185).
Несколько компонентов пути PI3-киназа/Akt/PTEN участвуют в онкогенезе.
Помимо рецепторных тирозинкиназ фактора роста, интегрин-зависимая клеточная адгезия и рецепторы, связанные с G-белком, активируют PI3K прямо или косвенно через молекулы адаптера. Функциональное снижение PTEN (наиболее часто мутированный ген подавления опухолей в карциноме после р53), онкогенные мутации киназы PI3 (Samuels et al. (2004) Science 304:554), амплификация PI3-кuназы и сверхэкспрессия Akt были установлены во многих злокачественных образованиях. Кроме того, устойчивый сигналлинг по пути PI3-кuназа/Akt посредством стимулирования рецептора инсулин-подобного фактора роста является механизмом устойчивости к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста, таким как AG1478 и трастузумаб. Было обнаружено, что онкогенные мутации p110a достаточно часто встречаются при твердых опухолях толстой кишки, груди, мозга, печени, яичников, желудка, легких и головы и шеи. Аномалии PTEN обнаружены при глиобластоме, меланоме, раке простаты, эндометрия, яичников, груди, легких, головы и шеи, гепатоцеллюлярном раке и раке щитовидной железы.
Уровни фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), первичного продукта активации PI3-кuназы, увеличиваются при обработке клеток различными агонистами. Поэтому предполагается, что активация PI3-киназы участвует в ряде клеточных реакций, включая клеточный рост, дифференцировку и апоптоз (Parker et al. (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao et al. (1995) Science, 267:2003-05). Хотя нисходящие мишени фосфорилированных липидов, образованных после активации PI3-кuназы, еще не были достаточно описаны, появляющиеся данные позволяют предположить, что белки, содержащие домен плекстрин-гомологии и домен выступа FYVE, активируются при связывании с различными липидами фосфатидилинозитола (Sternmark et al. (1999) J Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon et al. (1997) Trends Cell Biol, 7:23742). In vitro, некоторые изоформы протеинкиназы С (РКС) напрямую активируются при помощи PIP3, а
- 3 036876
РКС-связанная протеинкиназа, РКВ, активируется Р13-киназой (Burgering et al. (1995) Nature, 376:599602).
PI3-киназа также участвует в активации лейкоцитов. Показано, что активность PI3-киназы, связанная с р85, физически связана с цитоплазматическим доменом CD28, который является важной состимулирующей молекулой активации Т-клеток в ответ на антиген (Pages et al. (1994) Nature, 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34). Активация Т-клеток посредством CD28 снижает порог активации антигеном и увеличивает магнитуду и продолжительность пролиферативной реакции. Эти эффекты связаны с усилением транскрипции ряда генов, включая интерлейкин-2 (IL2), важного фактора роста Т-клеток (Fraser et al. (1991) Science, 251:313-16). Мутация CD28, не позволяющая ему более взаимодействовать с PI3киназой, приводит к сбою инициации выработки IL2, позволяя предположить критическую роль PI3киназы в активации Т-клеток.
Ингибирование киназы PI3 класса I вызывает апоптоз, блокирует ангиогенез, индуцированный опухолью in vivo, и увеличивает радиочувствительность некоторых опухолей. По меньшей мере два соединения, LY294002 и вортманнин, широко используются как ингибиторы PI3-кuназы. Однако эти соединения являются неспецифичными ингибиторами PI3K, поскольку они не различают четыре члена киназ PI3 класса I. Например, значения IC50 вортманнина (патент США № 6703414) по отношению к каждой из различных киназ PI3 класса I находится в диапазоне 1-10 наномоль/л (нМ). LY294002 (2-(4морфолинил)-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-он) является хорошо известным специфичным ингибитором киназ PI3 класса I и обладает противораковыми свойствами (Chiosis et al. (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11:909-913; Vlahos et al. (1994) J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248; Walker et al. (2000) Mol. Cell 6:909919; Fruman et al. (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507).
Патентная литература, относящаяся к различным группам мировых исследований, включает такие патенты и/или заявки на патент, а именно US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).WO 97/15658, US 7173029; US 7037915; US 6703414; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; включая US 2008/0207611 о связывающей активности p110 альфа; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740; US20090270430A1; US2006270673 A1; WO2009129211A1; US2009 0263398A1; US20090263397A1; WO2009129259A2; US7605160; US7605155; US7608622; US20090270621; US20090270445; US20090247567A1; US7592342; US2009 0239847A1; US7595320; US20090247538A1; US20090239936A1; US7595330; US20090239859A1; WO2009117482A1; WO2009117097A1; US20090247565A1; WO2009 120094A2; US20090258852A1; US7601724; WO2009126635A1; US7601718; US7598245; US20090239859A1 US20090247554;
US20090238828; WO2009114874A2; WO2009114870A2; US20090234132A1; WO2009112565A1;
US20090233950A1; US20090233926A1; US7589101; WO2009111547A1; WO2009111531A1;
WO2009109867A2 и WO2009105712A1.
Обзоры и исследования, касающиеся PI3K и путей родственных протеинкиназ, представлены в публикациях Pixu Liu et al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et al. (Mol Cancer Ther., 2009; 8 (1) Jan., 2009); Romina Marone et al. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185) и В. Markman et al. (Annals of oncology Advance access published August 2009). Все эти патенты и/или заявки на патент и описание литературы включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.
Несмотря на то что были достигнуты определенные успехи в области киназ и, в частности, касаемо роли, которую PI3K и родственные протеинкиназы играют в заболеваниях человека, остаются задачи, касающиеся комплексности вовлеченных мишеней, белковой структуры киназ, вопросов специфичности различных ингибиторов киназ, побочных эффектов и заданных клинических преимуществ, ожидаемых от ингибиторов PI3K. Соответственно, все еще существует неудовлетворенная и острая потребность в низкомолекулярных модуляторах киназ для регулирования и/или модулирования трансдукции киназ, в частности, PI3K и родственных протеинкиназ, для лечения заболеваний и нарушений, связанных с киназа-опосредованными событиями.
- 4 036876
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются полезными как модуляторы протеинкиназы PI3K и, в частности, ингибиторами PI3K. В одном варианте соединение настоящего изобретения имеет формулу
или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждом случае R независимо выбран из водорода, галогена, -ORa, или замещенного или незамещенного C1-6 алкила;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и они независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C1-6 алкила;
Cy1 является моноциклическим замещенным или незамещенным C6-12 арилом;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного C6-12 арила или замещенного или незамещенного гетероарила;
L1 представляет собой -S(=O)q- или -NRa-;
в каждом случае Ra представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C1-6)алкил;
n является целым числом от 1 до 4 и q равен 0, 1 или 2, причем термин замещенный относится к замещению любым из или любой комбинацией из следующих заместителей, которые независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (C2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (C6-20)арила, (C6-20)арил(С1-8)алкила, (C3-12)циклоалкила, (C3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (C3-8)циклоалкенила, (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry,
-NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-12)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, амино, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила или гетероциклил(С1-8)алкила, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может включать один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из N, О и S.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I-A)
^Су2 (I-A) или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждом случае R независимо выбран из водорода, галогена, -ORa, CN, замещенного или незамещенного C1-6 алкила;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и они независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C1-6 алкила;
Cy1 является моноциклическим замещенным или незамещенным C6-12 арилом;
Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероарила;
L1 представляет собой -S(=O)q- или -NRa-;
в каждом случае Ra представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (С1-6)алкил;
q равен 0, 1 или 2.
- 5 036876
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I), (I-A), где R выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6 алкила или ORa.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I), (I-A), где R выбран из водорода, галогена или ORa.
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), (I-A), где Cy1 выбран из замещенного или незамещенного C6-12 арила.
Иллюстративные примеры необязательно замещенных групп Cy1 включают группы, представленные ниже
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), где Cy1 выбран из
F
F
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), где Cy1 является замещенным или незамещенным фенилом.
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), где Cy1 является замещенным фенилом.
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), где Cy1 является 2метилфенилом или 3-фторфенилом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I), где R1 и R2 независимо представляют водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I), где L1 выбран из -S(=O)q- или -NRa-.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I), где q равен 0.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I), где Су2 выбран
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (I), где Cy1 выбран из
где X является CR3 и
R3 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного или незамещенного гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy,
- 6 036876
-RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкенилом, замещенным или незамещенным амино, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным гетероциклилалкильным кольцом, замещенным или незамещенным гетероарилалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут объединяться с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из О, NRx или S.
Например, Су2, представленный формулами a, b с, d или е выше, может быть
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IV).
(IA-IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где
R в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, -ORa, CN, замещенного или незамещенного C1-6 алкила;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C1-6 алкила;
Cy1 является моноциклической группой, выбранной из замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенной или незамещенной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
в каждом случае X независимо выбран из CR3 или N;
в каждом случае R3 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гуанидина,
-COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из вышепе речисленных групп может быть водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным
- 7 036876 алкинилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкенилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным гетероарилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкильным кольцом или замещенным или незамещенным амино, или любые два из Rx, Ry и Rz могут объединяться с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из О, NRx (например, Rx может быть водородом или замещенным или незамещенным алкилом) или S;
n является целым числом от 1 до 4 и q равен 0, 1 или 2.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IV), где R выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6 алкила или ORa.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IV), где R выбран из водорода, галогена или ORa.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IV), где Cy1 выбран из
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IV), где n равен 1.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IV), где R1 и R2 независимо представляют водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-III) или (IA-IV), где X является CR3, и в каждом случае R3 независимо является водородом, галогеном, гидроксилом или NH2.
Другой вариант является соединением формулы (IA-VI)
HN (IA-VI) или его фармацевтически приемлемой солью, где
R, R1, R2 и X являются такими, как определено выше, в отношении формул (I) и (IA-III);
в каждом случае R5 является водородом, C1-6 алкилом или галогеном и p равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где n равен 0.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где n равен 1, и R является галогеном (таким как фтор).
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где p равен 0.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где p равен 1, и R5 является 3фтором или 2-метилом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где R1 является метилом, a R2 является водородом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где R1 является этилом, a R2 является водородом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где R1 и R2 являются водородом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (IA-VI), где в каждом случае X независимо выбран из С-Н, C-F, C-Cl, C-NH2 или С-ОН.
Дополнительно предпочтительным является соединение формулы (IA-VI), где X является С-Н.
Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные ниже (включая табл. 1), а также их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует толковать как ограничивающееся ими.
2-((9Н-Пурин-6-илтио)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-[(9Н-Пурин-6-илтио)метил]-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-( 1-(9Н-Пурин-6-илтио)этил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-он;
2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
- 8 036876
2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
(8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
(К)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
(8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-он;
(8)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
(К)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
6-Фтор-(3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -(4-метоксифениламино)этил)-4Н-хромен-4-он; и их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 1
При мер | Структура | При мер | Структура | Пр ИМ ер | Структура | При мер | Структура |
1 | Вг\^\хАХС XXX h2n | 9 | z Nx--N. <А 7 N-VsN Cl | 18 | ХА 0 | 27 | н А XX X η2ν |
2 | ? А XX X °0 | 10 | и А Вг-—?\АА^7 XX X CI | 18a | XX 0” | 28 | 2 F3A ° CA Ν-Ά^Ν nh2 |
2а | н П Т Т JL I · HCI 0 | 11 | χ η 0QCvPnh N^N | 19 | ΒΓχχΧθ νη2 | 29 | ΒΓχ^^χΧ/ΧΧ1 XX К « Υ ν-\^ν νη2 |
3 | аЛ ААа^ X h2n | 12 | А) ζΐ I, X | 20 | и Π X- /ΝΛ | 30 | οΥ Ά Η2Ν |
4 | я о | 13 | п А OQCX N J NH | 21 | ΒΓχ^χΑΟ χχν \=Ν η2ν | 31 | XX η2ν |
4а | о о=/ о о | 14 | « A T ϊ Ϊ Xx h2n | 22 | ΒΓχ^χΑϋ ΓΗΝ | 32 | F X? η2ν |
5 | ? А XX X А | 15 | =.хш’ XXX A h2n | 23 | /χίΧ) X | 33 | Η2Ν |
6 | о А Вг— XX X °йр | 16 | XX 47 h2n | 24 | II Π ΒΓχ^χΑ/1^ XX X 1^ ΝΗ ΝΛ ΗΝ~^ | 34 | AX’ ΟΑ X η2ν |
7 | ^аХО οζχ | 17 | s atf ΧΑγ 0 | 25 | U Π Βΐ-χχίΧχΑχΑχΤ1 XX X 1^ ΝΗ Νχ^\ Τ ,Ν ΗΝ~^ | 35 | 0^5 X η2ν |
8 | о5Х < У 7 | 17а | vA XXX N ’ HCI Q | 26 | II Π Bl-x^xJtAxY ΌΟζΧ ΧχΝ7 η2ν | 36 | Ογό X η2ν |
- 9 036876
37 | OXO? h2n | 47 | ΗΝ—^ | 56 | θίγ^ χΝ нМ | 59 | s |
38 | =lfti н2м | 48 | 57 | с ΝΧ> | 60 | ||
39 | 49 | 57а | X | 61 | ноХу H’N | ||
40 | °”? | 50 | 'θ^ | 57b | θό^ | 62 | Xa HNXX / \_У H2N |
41 | /=-( Ον /° Ηςν/ | 51 | χ | 57с | οά? X | 63 | s |
42 | θχ^Ο n-Vn Μ Ηο4> Η2Ν | 51a | Ол но-θ ft | 57d | 64 | °X) __/ \=sN ho-X h2n | |
43 | ν3 | 52 | Oft Уру У | 57е | 65 | fto achnO Hft | |
44 | ftp | 53 | /ХХЭ °ft HO4) H2N | 57f | χώ^ | 66 | |
45 | .Γχ) ΟΟχ ιτγΗ ΝΛ ΗΝ~^ | 54 | fto /°~С/ нХ | 57g | 66а | ||
46 | ^οοό OQ? .Ν___ΝΗ ΟΝ ΗΝ-/ | 55 | F *Ху н°ХУ ч' | 58 | 1 jO αχ Cr) /-Х XsN Η2Ν | 67 | |
68 | 77 | ей? <п Y^V/Vn hnX \ / h2n | 86 | её? | 93 | cx**x^ |
- 10 036876
69 | UA / N Щ > H2N N H | 78 | _$Δ co% ip H | 86a | ,3¾ C|-/ / h2n OH | 94 | /=/ )=N ΗίΝ |
70 | /=\ / N HN —/ \ H2N | 79 | F NLFN') | 87 | h2n | 95 | .N. ., )¾ /=/ r®N /°¾ cr |
71 | кр f' h2n hcA | 80 | n?nts N^Z~^ | 88 | s | 95a | «Vs HO\y h2n |
72 | 'S | 81 | F ,Ν, m но^ VF ') y=/ A ff | 88a | HOZ | 96 | Cl >_(/ 7 /=/ / N V2 H2^ |
73 | οά? /γΝΗ ΝΛ HN— | 82 | s | 89 | 96a | φΡχό | |
74 | XN_NH il 1 hn^N | 82a | Vr) h°-0 H=N' | 90 | ρϊ· | 97 | n(Vs /=/¾^ Me0~W ΗϊΝ MeOZ |
75 | —η 'Cvs Λ H2N Ν<ϊΖ^ | 83 | OH | 90a | F G | 98 | |
76 | X | 84 | MeOZ | 91 | X? | 99 | H2N N^Z-' |
76a | F V! | 85 | Ογό X | 92 | CrP H^ A N^xZ—' | 100 | X |
- 11 036876
101 | /==/ \=N VXy H2^ | 110 | F C=/H2hj/ \-4 ,NH | 120a | O0(^ | 128 | О0с^ A |
102 | ^NH I o+oA | 111 | Э V-NH | 121 | V /7 Η2Ν | 129 | i' |
102a | ¢0^ ' iO / XscN C?s h2n 4h2 | 112 | F OP MeCi | 121a | F | 130 | |
103 | HN-< H2N N<s/--- | 113 | ОС**Х^ V | 122 | F 'ά HNJ' | 131 | |
104 | s | 114 | 5i | 123 | 'Όά° 4 HN-^ | 132 | F У |
105 | /=\ HN \ H2N —' | 115 | 124 | ΝΛ HN-^ | 133 | F ' in /=< л N /°·~Ά Λ H2N | |
106 | 0^0 M j_n /гЧ^ Н2^ N'h | 116 | э | 125 | S H | 134 | |
107 | 117 | F Jp h=n | 126 | 135 | or/ Y | ||
107a | s h2n | 118 | T Y T °<η \=N h2n | 126a | S’ | 136 | οδί 6^Ν |
108 | У | 119 | XX X h2n | 127 | X | 137 | F NCy h2n' 0 |
109 | У | 120 | F 7=/ /= N F V # nd | 127a | io F~Vk / H2N HO7 > | 138 | ο0Ρ |
139 | b F | 149 | р/р | 159 | Lx | 169 | |
140 | d | 150 | 160 | F | 170 | ix -УУ | |
141 | 151 | 161 | \ | 171 | od 'NK M NM 7 /==/ N N =/ \ H2N | ||
142 | 'i | 152 | Lx Cl' | 162 | Λ--ft /7 H2N | 172 | Lid |
143 | 153 | Ογό \_Λ\=Ν n'<Xn | 163 | F /XvO CxXd /=( / N Hd | 173 | Ο$χό i? | |
144 | 154 | 164 | F | 174 | CoCX MeO У—// 7 )=/ Vs N N ) H,N /-N MeO | ||
145 | 155 | мч> f=\ / N V H2M | 165 | 175 | odxL °; | ||
146 | 156 | 00 У ) | 166 | χό X Cl | 176 | iL P^NH /._/ \=sN | |
147 | 157 | /=( )=Ν Cl V Hd | 167 | F s | 177 | уУ | |
148 | 158 | ©d | 168 | 178 | р2НС0-у/ H2N | ||
179 | CHO |
Другой вариант настоящего изобретения является способом ингибирования PI3K у пациента путем введения этому пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения (например, соединения формулы (I), (IA-III), (IA-IV), или (IA-VI), как определено выше).
Другой вариант настоящего изобретения является способом лечения пролиферативного заболевания путем моделирования протеинкиназы (такой как PI3K) введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения. В
- 13 036876 одном варианте соединение настоящего изобретения ингибирует протеинкиназу (такую как PI3K).
Другой вариант настоящего изобретения является способом лечения пролиферативного заболевания путем моделирования протеинкиназы (такой как PI3K) введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения, в комбинации (одновременно или последовательно), по меньшей мере, с одним другим противораковым средством. В одном варианте соединение формулы (I), (IA-III), (IA-IV), или (IA-VI) ингибирует протеинкиназу (такую как PI3K).
Более конкретно, соединения формулы (I), (IA-III), (IA-IV), или (IA-VI) и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры или соли могут вводиться для лечения, предупреждения и/или облегчения заболеваний или нарушений, опосредованных PI3K и родственными протеинкиназами, включая, но не ограничиваясь этим, рак и другие пролиферативные заболевания или нарушения.
Соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения различных видов рака, включая, но не ограничиваясь этим, следующие:
карциному, включая карциному мочевого пузыря, груди, толстой кишки, почек, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая карциному сквамозных клеток;
гемопоэтические опухоли лимфоидной линии, включая лейкемию, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, лимфому Неходжкина, лимфому волосковых клеток и лимфому Буркетта;
гемопоэтические опухоли миелоидной линии, включая острую и хроническую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию;
опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому рабдомиосаркому;
опухоли центральной и периферийной нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерому, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
За счет ключевой роли протеинкиназ в регуляции клеточной пролиферации в целом, ингибиторы протеинкиназы настоящего изобретения могут действовать как обратимые цитостатические агенты, которые могут быть полезными для лечения любых болезненных процессов, которые характеризуются аномальной клеточной пролиферацией, например доброкачественной гиперплазии предстательной железы, наследственного аденоматозного полипоза, нейро-фиброматоза, атеросклероза, фиброза легких, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или сосудистой хирургии, гипертрофического формирования рубца, воспалительных заболеваний кишечника, отторжения при трансплантации, эндотоксического шока и грибковых инфекций.
Соединения настоящего изобретения, как модуляторы апоптоза, являются полезными для лечения рака (включая, но не ограничиваясь этим, вышеупомянутые типы), вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь этим, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирусы), профилактики развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных лиц, аутоиммунных заболеваний (включая, но не ограничиваясь этим, системную красную волчанку, волчанку, аутоиммунный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративных заболеваний (включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, деменцию, связанную со СПИДом, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, спинальную мышечную атрофию и мозжечковую дегенерацию), миелодиспластического синдрома, апластической анемии, ишемической травмы, связанной с инфарктом миокарда, инсульта и реперфузии, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, вызванных токсинами или алкоголем, гематологических заболеваний (включая, но не ограничиваясь этим, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата (включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз и артрит), аспирин-чувствительного риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, болезни почек и боли при раке.
Соединения настоящего изобретения могут модулировать уровень синтеза клеточной РНК и ДНК. Поэтому эти агенты являются полезными для лечения вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь этим, ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус).
Соединения настоящего изобретения являются полезными для химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика определяется как замедление развития инвазивного рака путем блокирования инициирующих мутагенных событий или путем блокирования развития предраковых клеток, которые являются уже поврежденными, или ингибирование рецидива опухоли. Эти соединения также являются полезными для замедления ангиогенеза опухоли и метастаза. Один вариант настоящего изобретения является способом ингибирования ангиогенеза опухоли или метастаза у нуждающегося пациента путем введения эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Другой вариант настоящего изобретения является способом лечения заболеваний, связанных с иммунной системой (например, аутоиммунных заболеваний), заболеваний или нарушений, включающих
- 14 036876 воспаление (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительных заболеваний, рассеянного склероза, увеита и нарушений иммунной системы), рака и других пролиферативных заболеваний, заболевания или нарушения печени, заболевания или нарушения почек. Этот способ включает введение эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Примеры иммунных нарушений включают псориаз, ревматоидный артрит, васкулиты, воспалительное заболевание кишечника, дерматит, остеоартрит, бронхиальную астму, воспалительные заболевания мышц, аллергический ринит, вагинит, интерстициальный цистит, склеродермию, остеопороз, экзему, отторжение аллогенных или ксеногенных трансплантатов (органов, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), заболевание трансплантат против хозяина, системную красную волчанку, воспалительные заболевания, диабет I типа, легочный фиброз, дерматомиозит, синдром Шегрена, тиреоидит (например, Хасимото и аутоиммунный тиреоидит), миастению, аутоиммунную гемолитическую анемию, рассеянный склероз, муковисцидоз, хронический рецидивирующий гепатит, первичный билиарный цирроз печени, аллергический конъюнктивит и аллергический дерматит.
В одном варианте соединения, описанные в настоящем документе, используются в качестве иммуносуппресантов для предотвращения отторжения трансплантата, отторжения аллогенных или ксеногенных трансплантатов (органы, костный мозг, стволовые клетки, другие клетки и ткани) и/или заболевания трансплантат против хозяина. В других вариантах отторжение трансплантата является результатом пересадки ткани или органа. В дополнительных вариантах заболевание трансплантат против хозяина является результатом пересадки костного мозга или стволовых клеток. Один вариант является способом предотвращения или снижения риска отторжения трансплантата, отторжения аллогенного или ксеногенного трансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток, других клеток и тканей) или заболевания трансплантат против хозяина путем введения эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения являются также полезными в комбинации (при совместном или последовательном введении) с известными противораковыми способами лечения, такими как лучевая терапия, или с цитостатическими или цитоксическими или противораковыми средствами, такими как, например, но не ограничиваясь этим, ДНК-взаимодействующие средства, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; тубулин-взаимодействующие средства, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны (например, иксабепилон), природного или синтетического происхождения; гормональными средствами, такими как тамоксифен; ингибиторами тимидилат синтазы, такими как 5-фторурацил; и антиметаболитами, такими как метотрексат, другими ингибиторами тирозинкиназы, такими как Iressa и OSI-774; ингибиторами ангиогенеза; ингибиторами EGF; ингибиторами VEGF; ингибиторами CDK; ингибиторами SRC; ингибиторами c-Kit; ингибиторами Her1/2 и моноклональными антителами, направленными против рецепторов фактора Роста, такими как эрбитукс (EGF) и герцептин (Her2), а также другими модуляторами протеинкиназы.
Соединения настоящего изобретения также полезны в комбинации (при совместном или последовательном введении) с одним или более стероидных противовоспалительных лекарств, нестероидных противовоспалительных лекарств (NSAID) или иммуноселективных противовоспалительных производных (ImSAID).
В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений настоящего изобретения (таких как соединения, имеющие формулу (I), IA-III), (IA-IV), (IA-VI), вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более активных компонентов, идентифицированных выше, таких как другие противораковые средства. В одном варианте фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (I), (IA-III), (IA-IV), или (IA-VI).
Другой вариант является способом лечения лейкоза у нуждающегося пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Например, соединения настоящего изобретения являются эффективными для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), неходжкинской лимфомы (NHL), острого миелоидного лейкоза (AML), множественной миеломы (MM), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и незаживающей неходжкинской лимфомы (INHL).
Другой вариант является способом лечения аллергического ринита у нуждающегося пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Подробное описание
В настоящем документе следует использовать следующие определения, если не указано иное. Дополнительно многие из групп, определенных в настоящем документе, могут быть необязательно замещенными. Перечень заместителей в определении является примерным, и его не следует толковать как ограничение заместителей, определенных где-либо в настоящем описании.
Термин алкил относится к углеводородному радикалу прямого или разветвленного строения, со- 15 036876 стоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему от одного до восьми атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1диметилэтил (трет-бутил). Термин (C1.6) алкил относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкенил относится к алифатической углевродородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, и который может иметь прямую или разветвленную цепь, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил. Термин (C2-6) алкенил относится к алкенильной группе, как определено выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, и имеющему от 2 до 12 атомов углерода (предпочтительными являются радикалы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода), например этинил, пропинил и бутинил. Термин (C2-6) алкинил относится к алкинильной группе, как определено выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкокси обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислородный мостик к остальной части молекулы. Термин замещенный алкокси относится к алкоксигруппе, в которой алкильная составляющая является замещенной (т.е. -O-(замещенный алкил), где термин замещенный алкил являются таким же, как определено выше для алкила. Например, алкокси относится к группе -O-алкил, включающей от 1 до 8 углеродных атомов прямого, разветвленного, циклического строения и их комбинаций, присоединенной к исходной структуре через кислород. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры мультициклических циклоалкильных групп включают пергидронафтиловую, адамантиловую и норборниловую группу, мостиковые циклические группы и спиробициклические группы, например спиро(4,4)нон-2-ил. Термин (C3-8) циклоалкил относится к циклоалкильной группе, как определено выше, имеющей до 8 атомов углерода.
Термин циклоалкилалкил относится к циклическому содержащему кольцо радикалу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, напрямую присоединенных к алкильной группе, которая затем присоединена к основной структуре любым углеродом в алкильной группе, что приводит к образованию стабильной структуры, такой как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин циклоалкенил относится к циклическому содержащему кольцо радикалу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, по меньшей мере, с одной двойной углерод-углеродной связью, такому как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Термин циклоалкенилалкил относится к циклоалкенильной группе, напрямую присоединенной к алкильной группе, которая затем присоединяется основной структуре по любому углероду алкильной группы, что приводит к образованию устойчивой структуры.
Термин арил относится к ароматическому радикалу, имеющему от 6 до 20 атомов углерода, такому как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин арилалкил относится к ариловой группе, как определено выше, напрямую связанной с алкильной группой, как определено выше, например -CH2C6H5 и -С2Н5С6Н5.
Термин гетероциклическое кольцо относится к неароматическому 3-15-членному радикалу, который состоит из атомов углерода и, по меньшей мере, одного гетероатома, выбранного из азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может быть моно-, би-, три- или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных окисленных состояний. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин гетероциклил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, как определено выше. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин гетероциклилалкил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, как определено выше, напрямую связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через атом углерода алкильной группы, что приводит к образованию устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидро- 16 036876 пиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин гетероарил относится к любому необязательно замещенному 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из N, О и S в качестве кольцевых атомов. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой. Примеры таких гетероциклических кольцевых или гетероариловых радикалов включают, но не ограничиваясь этим, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил, изохинолил, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиридазинил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклинидил, изотиазолидинил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Гетероариловый кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Термин замещенный гетероарил включает также кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-O-) заместителями, такими как пиридинил N-оксиды.
Термин гетероарилалкил относится к гетероариловому кольцевому радикалу, как определено выше, напрямую связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, что приводит к образованию устойчивой структуры.
Термин циклическое кольцо относится к циклическому кольцу, содержащему от 3 до 10 углеродных атомов.
Термин замещенный, если не указано иное, относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного или незамещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкенилом, замещенным или незамещенным амино, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным гетероарилалкилом, замещенным гетероциклическим кольцом или замещенным гетероциклилалкильным кольцом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут объединяться с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из О, NRx (например, Rx может быть водородом или C1-6 алкилом) или S.
Замещение или комбинация заместителей, предполагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию химически получаемого соединения. Термин стабильный, используемый в настоящем документе, относится к соединениям или структурам, которые не существенным образом не изменяются при условиях их получения, обнаружения и предпочтительно их выделения, очистки и внедрения в фармацевтическую композицию. Заместители в вышеупомянутых замещенных группах не могут быть дополнительно замещены. Например, если заместитель у замещенного алкила является замещенным арилом, то заместитель у замещенного арила не может быть замещенным алкенилом.
Термин гало, галид или, альтернативно, галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термины галоалкил, галоалкенил, галоалкинил и галоалкокси включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксиструктуры, которые замещены одной или более галогрупп или их комбинацией. На- 17 036876 пример, термины фторалкил и фторалкокси включают галоалкильные и галоалкоксигруппы, соответственно, в которых галогеном является фтор.
Термин защитная группа или PG относится к заместителю, который используется для блокировки или защиты определенной функциональной группы. Другие функциональные группы соединения могут остаться активными. Например, защитная группа для аминогруппы является заместителем, прикрепленным к аминогруппе, блокирующим или защищающим аминную функциональность соединения. Применимые защитные группы для аминогрупп включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, защитная группа для гидрокси-группы относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидроксильную функциональность. Подходящие защитные группы для гидрокси-групп включают, но не ограничиваясь этим, ацетил и силил. Термин защитная группа для карбокси-группы относится к заместителю карбокси-группы, который блокирует или защищает карбоксильную функциональность. Подходящие защитные группы для карбокси-групп включают, но не ограничиваясь этим, -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, -2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил и нитроэтил. Общее описание защитных групп и их применение описано в книге TW. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров, и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-. Химические объекты, фармацевтические композиции и способы настоящего изобретения включают все возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Например, неограничивающие примеры промежуточных смесей включают смесь изомеров в соотношении 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реактивов, или разделены с использованием стандартных способов. Если описанные в настоящем документе соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано обратное, то подразумевается, что эти соединения включают Е и Z геометрические изомеры.
Термин таутомер относится к соединениям, которые характеризуются относительно простым взаимопревращением изомерных форм в равновесии. Эти изомеры предполагаются входящими в настоящее изобретение. Таутомеры являются структурно различными изомерами, которые взаимопревращаются в результате таутомеризации. Таутомеризация является формой изомеризации и включает прототропную или протон-сдвиговую таутомеризацию, которая является разновидностью кислотно-основной химии. Прототропная таутомеризация или протон-сдвиговая таутомеризация включает миграцию протона, сопровождающуюся изменением кратности связи, часто взаимопревращением одинарной связи и соседней двойной связи. Если таутомеризация является возможной (например, в растворе), то может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации является кето-енольная таутомеризация. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризации является фенол-кето таутомеризация. Конкретным примером фенол-кето таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пиридин-4-ола и пиридин-4(1Н)-она.
Уходящая группа или атом является любой группой или атомом, которые в условиях реакции отщепляются от исходного материала, промотируя реакцию на заданном центре. Подходящими примерами таких групп, если не указано иное, являются атомы галогенов, мезилокси, п-нитробензолсульфонилокси и тозилоксигруппы.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые являются неактивными промежуточными веществами соединений, которые превращаются в свою активную форму в организме в ходе нормальных метаболических процессов. Разработка пролекарства обсуждается, главным образом, в публикации Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., c. 1116 (1996). Детальное рассмотрение представлено в публикациях Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, и Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Для примера, пролекарства могут превращаться в фармакологически активную форму путем гидролиза, например, сложноэфирной или амидной связи, с образованием или предоставлением функциональной группы у конечного продукта. Пролекарства могут быть разработаны так, чтобы реагировать с эндогенными соединениями с образованием водорастворимых конъюгатов, что дополнительно усиливает фармакологические свойства этого соединения, например увеличивает циркуляторный период полувыведения. Альтернативно, пролекарства могут быть разработаны так, чтобы подвергаться ковалентной модификации по функциональной группе, например, с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глютатионом, аминокислотами или ацетатом. Полученный конъюгат может быть инактивирован или экскретирован с мочой, или обладать большим действием по сравнению с исходным соединением. Высокомолекулярные конъюгаты также могут экскретироваться с желчью, подвергаясь ферментативному расщеплению, и выделяться обратно в кровоток, таким образом, эф- 18 036876 фективно увеличивая биологический период полувыведения исходного введенного соединения.
Термин сложный эфир относится к соединениям, которые образованы по реакции между кислотой и спиртом с отщеплением воды. Сложный эфир может быть представлен общей формулой RCOOR'.
Предполагается, что эти пролекарства и сложные эфиры также охватываются настоящим изобретением.
Дополнительно настоящее изобретение включает также соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенного атома, например заменой водорода дейтерием или тритием, или заменой углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод.
Соединения настоящего изобретения могут содержать также неестественные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих эти соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, как, например, тритий (3Н), йод-125 (125I) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединения настоящего изобретения, радиоактивные или не радиоактивные, включены в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Li, Na, K,Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; соли органических оснований, такие, как N,N'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; хиральные основания, такие как алкилфениламин, глицинол и фенил глицинол; соли природных аминокислот, такие, как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, омитин, лизин, аргинин и серин; четвертичные аммониевые соли соединений настоящего изобретения с алкилгалогенидами или алкилсульфатами, такие как MeI and (Me)2SO4; неприродных аминокислот, таких, как D-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидина или замещенного гуанидина, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммония, или замещенные аммониевые соли и алюминиевые соли. Соли могут включать соли присоединения кислот, где это уместно, которые являются сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, гидрогалогенидами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, фумаратами, сукцинатами, пальмитатами, метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, глицерофосфатами и кетоглутаратами.
Если для физических свойств, таких как молекулярный вес, или для химических свойств, таких как химическая формула, используется диапазон, то подразумеваются включенными все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретных вариантов. Термин около при упоминании числа или числового диапазона означает, что число или числовой диапазон упоминается в приближении относительно экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и поэтому число или числовой диапазон могут варьировать, например, от 1 до 15% от указанного числа или числового диапазона. Термин включение (и родственные термины, такие как включают или включает, или имеет, или содержит) включает те варианты, например вариант любой композиции вещества, композиции, способа или процесса и т.п., который состоит из или состоит, в основном, из указанных характеристик.
Следующие аббревиатуры и термины имеют в настоящем документе указанные значения: PI3К=фосфоинозитид 3-киназа; PI=фосфатидилинозиmол; PDK=фосфоинозитид зависимая киназа; ДНКPK=проτеинкиназа, зависящая от дезоксирибонуклеиновой кислоты; PTEN=гомолог фосфатазы и тензина, удаленный из десятой хромосомы; PIKK=фосфоинозиmид-киназа-подобная киназа; СПИД=синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ=вирус иммунодефицита человека; MeI=меτилйодид; РОС13=оксихлорид фосфора; KCNS=изотиоцианат калия; ТСХ=тонкослойная хроматография; МеОН=метанол; и СНС13=хлороформ.
Используемые в настоящем документе аббревиатуры имеют обычное значение в рамках химической и биологической наук.
Термин клеточная пролиферация относится к явлению, в котором количество клеток изменяется в результате деления. Этот термин также включает рост клеток, в результате которого изменяется морфология клеток (например, увеличенный размер), в соответствии с пролиферативным сигналом.
Термины совместное введение, введение в комбинации с и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают введение животному двух или более агентов так, что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в различное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточным для действия в заданном применении, включая, не ограничиваясь, лечение заболевания, как определено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от намеченного применения (in vitro или in vivo), или пациента и болезненного состояния, подлежащего лечению, например веса и возраста пациента, серьезности болезненного состояния, способа введения и т.п., что легко может определить специалист в данной области. Этот термин также относится к дозировке, вызывающей конкретную
- 19 036876 реакцию в целевых клетках, например снижение адгезии тромбоцитов и/или клеточной миграции. Конкретная доза варьирует в зависимости от конкретного выбранного соединения, режимов введения, возможности введения в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую осуществляется введение, и физической системы доставки, осуществляющей это введение.
При использовании в настоящем документе, лечение или облегчение используются взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу для получения благотворных или желаемых результатов, включая, не ограничиваясь, терапевтическую полезность и/или профилактическую полезность. Под терапевтической полезностью понимается уничтожение или улучшение основного заболевания, подлежащего лечению. Также терапевтическая полезность достигается при уничтожении или улучшении одного или более физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, так, что такое улучшение наблюдается у пациента, несмотря на то, что пациент все еще болен этим заболеванием. Для профилактической полезности композиции могут вводиться пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого наблюдается один или более физиологических симптомов заболевания, даже если не был поставлен диагноз этого заболевания.
Термин терапевтический эффект, используемый в настоящем документе, означает терапевтическую полезность и/или профилактическую полезность, как описано выше. Профилактический эффект включает отсрочку или исключение возникновения заболевания или состояния, отсрочку или исключение возникновения симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или реверсирование развития заболевания или состояния или любую их комбинацию.
Термин объект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее, например человек. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть пригодными как для лечения людей, так и для ветеринарных целей. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее, а в некоторых вариантах пациентом является человек.
Лучевая терапия означает воздействие на пациента, при помощи обычных способов и композиций, известных практикующему врачу, радиационных излучателей, таких как радионуклиды, излучающие альфа-частицы (например, радионуклиды актиния и тория), радиационных излучателей с низкой линейной потерей энергии (LET) (например, бета-излучатели), излучателей конверсионных электронов (например, стронций-89 и самарий-153-ЭДТФА), или излучения высокой энергии, включая, не ограничиваясь, рентгеновкие лучи, гамма-лучи и нейтроны.
Сигнальная трансдукция является процессом, во время которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри нее для возбуждения внутриклеточной реакции. Модулятор пути сигнальной трансдукции относится к соединению, которое модулирует активность одного или более клеточных белков, соответствующих тому же особому пути сигнальной трансдукции. Модулятор может увеличивать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
Термин селективное ингибирование или селективно ингибирует в отношении биологически активного агента относится к способности этого агента селективно снижать целевую сигнальную активность по сравнению с нецелевой сигнальной активностью, за счет прямого или косвенного взаимодействия с мишенью.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый наполнитель включает, но не ограничиваясь этим, любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и агенты замедления абсорбции, один или более пригодных разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрирующих средств, связующих, смазок, глидантов, смачивающих агентов, матриц для контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, формообразующих средств, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций. В той мере, в какой обычные среды или агенты являются несовместимыми с активным компонентом, их применение в терапевтических композициях настоящего изобретения является подразумеваемым. Дополнительные активные компоненты также могут вводиться в состав композиций.
В некоторых вариантах одно или более из рассматриваемых соединений связывается специфически с киназой PI3 или протеинкиназой, выбранной из группы, состоящей из mTor, ДНК-зависимой протеинкиназы (номер доступа белка Pubmed (PPAN) AAA79184), Ab1 тирозинкиназы (САА52387), Bcr-Ab1, киназы гемопоэтических клеток (PPAN CAI19695), Src (PPAN САА24495), рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста 2 (PPAN ABB 82619), рецептора эпидермального фактора роста (PPAN AG43241), рецептора ЕРН В4 (PPAN EAL23820), рецептора фактора стволовых клеток (PPAN AAF22141), рецептора тирозин-протеин-киназы TIE-2 (PPAN Q02858), fins-связанной тирозинкиназы 3 (PPAN NP_004110), альфа-рецептора фактора роста, полученного из тромбоцитов (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131) и любых других родственных протеинкиназ, а также их функциональных мутантов.
В некоторых вариантах IC50 описываемого соединения для pi 10α, pi 10β, pi 10γ или pi 10δ составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ. В некоторых вариантах IC50 описываемого соединения для mTor составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ. В некоторых других
- 20 036876 вариантах одно или более из описываемых соединений проявляет двойственную связывающую специфичность и способно ингибировать PI3 киназу (например, PI3 киназу класса I), а также протеинкиназу (например, mTor) со значениями IC50 менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения обладают одной или более функциональных характеристик, описанных в настоящем документе. Например, одно или более указанных соединений специфически связывается с PI3 киназой. В некоторых вариантах IC50 указанного соединения для pi 10α, pi 10β, pi 10γ или pi 10δ составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее, чем около 1 нМ, менее чем около 0,5 нМ, менее, чем около 100 пМ или менее, чем около 50 пМ.
В некоторых вариантах одно или более указанных соединений может селективно ингибировать один или более членов типа I или класса I фосфатидилинозитол 3-киназ (PI3-киназ) со значением IC50 около 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ, 5 нМ, 100 пМ, 10 пМ или 1 пМ, или менее, рассчитанное по анализу киназы in vitro.
В некоторых вариантах одно или более из указанных соединений могут селективно ингибировать один или два члена типа I или класса I фосфатидилинозитол 3-киназ (PI3-киназ), состоящего из PI3киназы α, PI3-киназы β, PI3-киназы γ и PI3-киназы δ. В некоторых аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют PI3-кuназу δ по сравнению со всеми остальными PI3-кuназами типа I. В других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют PI3-кuназу δ и PI3киназу γ по сравнению со всеми остальными PI3-киназами типа I. В других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют PI3-кuназу α и PI3-кuназу β по сравнению со всеми остальными PI3-киназами типа I. В других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют PI3-кuназу δ и PI3-кuназу α по сравнению со всеми остальными PI3-кuназами типа I. В некоторых других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют PI3-киназу δ и PI3-кuназу β по сравнению со всеми остальными PI3-кuназами типа I, или селективно ингибируют PI3-кuназу δ и PI3-кuназу α по сравнению со всеми остальными PI3-киназами типа I, или селективно ингибируют PI3киназу α и PI3-кuназу γ по сравнению со всеми остальными PI3-кuназами типа I, или селективно ингибируют PI3-кuназу γ и PI3-киназу β по сравнению со всеми остальными PI3-кuназами типа I.
В другом аспекте ингибитор, селективно ингибирующий один или более членов PI3-кuназ типа I, или ингибитор, селективно ингибирующий один или более сигнальных путей, опосредованных PI3киназами типа I, альтернативно, может пониматься как соединение, демонстрирующее 50% ингибирующей концентрации (IC50) по сравнению с данным типом PI3-кuназ типа I, которое, по меньшей мере, в 10 раз, по меньшей мере, в 20 раз, по меньшей мере, в 50 раз, по меньшей мере, в 100 раз, по меньшей мере, в 1000 раз, или меньше, чем IC50 ингибитора по сравнению с остальными PI3-киназами типа I.
При использовании в настоящем документе термин селективный ингибитор PI3-кuназы 5δв основном, относится к соединению, которое ингибирует активность изозима PI3-кuназы δ более эффективно, чем других изозимов семейства PI3K. Поэтому соединение, селективно ингибирующее PI3-кuназу δ является более селективным для PI3-киназы δ, чем обычные ингибиторы PI3K, такие как вортманнин и LY294002, которые являются неселективными ингибиторами PI3K.
Ингибирование PI3-кuназы δ может иметь терапевтическую пользу при лечении различных состояний, например состояний, характеризующихся воспалительной реакцией, включая, но не ограничиваясь этим, аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания и артритные заболевания. Важно, что ингибирование функции PI3-киназы δ не влияет на биологические функции, такие как выживаемость и фертильность.
Термин воспалительная реакция, используемый в настоящем документе, характеризуется покраснением, жаром, опуханием и болью (т.е. воспалением) и обычно включает повреждение или разрушение тканей. Воспалительная реакция обычно является локализованной, защитной реакцией, вызванной поражением или разрушением тканей, которая служит для разрушения, разбавления или закупорки (изолирования) повреждающего агента и поврежденной ткани. Воспалительные реакции заметно связаны с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом лейкоцитов (например, нейтрофилов). Воспалительные реакции могут быть результатом инфекции патогенных организмов и вирусов, неинфекционных способов, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или удара, иммунные реакции на чужеродные антигены и аутоиммунные заболевания. Воспалительные реакции, восприимчивые к лечению способами и соединениями согласно настоящему изобретению, включают состояния, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также состояния, связанные с реакциями неспецифической защитной системы.
Терапевтические способы настоящего изобретения включают способы для улучшения состояний, связанных с активацией воспалительных клеток. Активация воспалительных клеток относится к возбуждению посредством стимула (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативной клеточной реакции, выработке растворимых медиаторов (включая, но не
- 21 036876 ограничиваясь этим, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии поверхностью клеток новых или увеличенного количества медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, основные антигены гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь этим, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, Влимфоциты, гранулоциты (полиморфоядерные лейкоциты, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), мастоциты, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать инициации, сохранению или обострению воспалительного состояния.
Аутоиммунное заболевание, при использовании в настоящем документе, относится к любой группе нарушений, в которых поражение ткани связано с гуморальной или клеточно-опосредованной реакцией на собственные компоненты организма. Отторжение трансплантата, при использовании в настоящем документе, относится к любой иммунной реакции, направленной против пересаженной ткани (включая органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся снижением функции пересаженной и окружающих тканей, болью, опуханием, лейкоцитозом и тромбоцитопенией). Аллергическое заболевание, при использовании в настоящем документе, относится к любым симптомам, повреждению тканей или снижению функции ткани в результате аллергии. Артритное заболевание, при использовании в настоящем документе, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, свойственным различным этиологиям. Дерматит, при использовании в настоящем документе, относится к любому из обширного семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, свойственным различным этиологиям.
Как описано выше, термин селективный ингибитор PI3-киназы δ, в основном, относится к соединению, которое ингибирует активность изозима PI3-киназы δ более эффективно, чем других изозимов семейства PI3K. Относительные эффективности соединений в качестве ингибиторов активности ферментов (или другой биологической активности) могут быть установлены путем определения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность до заранее определенного уровня, с последующим сравнением результатов. Обычно, предпочтительное определение является концентрацией, ингибирующей 50% активности в биохимическом анализе, т.е. 50% ингибирующая концентрация или IC50. Определение IC50 может быть выполнено с использованием стандартных методик, известных в данной области. В целом, IC50 может быть определена путем измерения активности данного фермента в присутствии ряда концентраций исследуемого ингибитора. Экспериментально полученные значения активности фермента затем наносятся на график зависимости от используемых концентраций ингибитора. Концентрация ингибитора, демонстрирующая 50% активности фермента (по сравнению с активностью в отсутствие любого ингибитора) считается значением IC50. Аналогично, другие ингибирующие концентрации могут быть определены путем соответствующих определений активности. Например, в некоторых случаях может потребоваться определение 90% ингибирующей активности, т.е. IC90, и т.п.
Соответственно, селективный ингибитор PI3-киназы δ альтернативно можно понимать как соединение, демонстрирующее 50% ингибирующей концентрации (IC50) по отношению к PI3-киназе δ, которое, по меньшей мере, в 10 раз, в другом аспекте - по меньшей мере, в 20 раз и в другом аспекте - по меньшей мере, в 30 раз ниже, чем значение IC50 по отношению к любому или ко всем другим членам класса I семейства PI3K. В альтернативном варианте настоящего изобретения термин селективный ингибитор PI3-киназы δ можно понимать как соединение, демонстрирующее IC50 по отношению к PI3киназе δ, которое, по меньшей мере, в 50 раз, в другом аспекте - по меньшей мере, в 100 раз, и в дополнительном аспекте - по меньшей мере, в 200 раз, и в другом аспекте - по меньшей мере, в 500 раз ниже чем IC50 по отношению к любому или ко всем другим членам класса I семейства PI3K. Селективный ингибитор PI3-киназы δ обычно вводится в таких количествах, чтобы селективно ингибировать активность PI3-киназы δ, как описано выше.
Способы настоящего изобретения могут использоваться на клеточных популяциях in vivo или ex vivo. In vivo означает в пределах живого организма, как в организме животного, так и в организме человека, и в организме субъекта. В этом контексте способы настоящего изобретения могут использоваться терапевтически или профилактически у индивида. Ex vivo или in vitro означает за пределами живого организма. Примеры клеточных популяций ex vivo включают клеточные культуры in vitro и биологические образцы, включая, но не ограничиваясь этим, образцы жидкостей или тканей, полученных от индивидов. Такие образцы могут быть получены способами, известными в данной области. Примеры образцов биологических жидкостей включают кровь, цереброспинальную жидкость, мочу и слюну. Примеры тканевых образцов включают опухоли и их биопсии. В этом контексте настоящее изобретение может использоваться для различных целей, включая терапевтические и экспериментальные цели. Например, настоящее изобретение может использоваться ex vivo или in vitro для определения оптимального графика и/или дозировки введения селективного ингибитора PI3-киназы δ для данного определения, клеточного типа, пациента или других пар, а информация, полученная при таком применении, может использоваться для экспериментальных или диагностических целей, или в клинике для составления протоколов для лечения in vivo, метров. Другие применения ex vivo, для которых может использоваться настоящее изобре
- 22 036876 тение, описаны ниже или станут очевидными специалистам в данной области.
Фармацевтические композиции.
В настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция может включать один или более дополнительных активных компонентов, как описано в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может вводиться для любого нарушения, описанного в настоящем документе.
В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции для лечения заболеваний или состояний, связанных с нежелательным, сверхактивным, вредным или разрушительным иммунным ответом у млекопитающих. Такой нежелательный иммунный ответ может быть связан с или быть результатом, например, астмы, эмфиземы, бронхита, псориаза, аллергии, анафилаксии, ауто-иммунных нарушений, ревматоидного артрита, реакции трансплантат против хозяина и красной волчанки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться для лечения других респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхи, трахею, верхние дыхательные пути или дыхательные нервы и мышцы.
В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции для лечения заболеваний, таких как гиперпролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь этим, рак, такой как острый миелоидный лейкоз, рак вилочковой железы, мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаз, ретинобластому, внутриглазную меланому, рак полости рта и ротоглотки, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почек, печени, яичников, предстательной железы, толстой кишки, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или вирусно-индуцированный рак. В некоторых вариантах указанные фармацевтические композиции предназначены для лечения нераковых гиперпролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или простата (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ)).
Настоящее изобретение относится также к композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которое может проявляться в виде опухолевого ангиогенеза, хронических воспалительных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит, воспалительных заболеваний кишечника, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.
В настоящем изобретении представлены также композиции для лечения заболеваний печени (включая диабеты), заболеваний поджелудочной железы или почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и диабет-индуцированное заболевание почек) или боли у млекопитающих.
В настоящем изобретении дополнительно представлена композиция для предотвращения имплантации бластоцитов у млекопитающих.
Указанные фармацевтические композиции обычно изготавливаются для предоставления фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в качестве активного компонента, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. При необходимости фармацевтические композиции содержат соединение настоящего изобретения в качестве активного компонента или фармацевтически приемлемую соль и/или координационный комплекс соединения, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильные водные растворы и различные органические растворители, добавки для улучшения проникновения, солюбилизаторы и адъюванты.
Указанные фармацевтические композиции могут вводиться по отдельности или в комбинации с одним или более других агентов, которые также обычно вводятся в форме фармацевтических композиций. При необходимости указанные соединения и другие агенты могут быть смешаны в композицию, или оба компонента могут быть введены в отдельные композиции для их комплексного применения по отдельности или в разное время.
Способы включают введение ингибитора самостоятельно или в комбинации, описанной в настоящем документе, и в каждом случае необязательно включая один или более подходящих разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрирующих средств, связующих, смазок, глидантов, смачивающих агентов, матриц для контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, формообразующих средств, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их композиций.
Препараты для различных фармацевтических композиций хорошо известны в данной области. См., например, Anderson, Philip О.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The
- 23 036876
Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); все из которых включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться любым путем, обеспечивающим доставку этих соединений к центру действия, таким как пероральный способ, интрадуоденальный способ, парентеральная инъекция (включая внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутримышечное, интраваскулярное, интраперитонеальное введение или инфузию), местное введение (например, трансдермальное применение), ректальное введение, путем локальной доставки через катетер или стент, или путем ингаляции. Соединения могут также вводиться внутрижировым или интратекальным способом.
Композиции могут вводиться в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, или могут быть в виде высушенного порошка, такого как лиофилизированная форма. Фармацевтические композиции могут упаковываться в формы, удобные для доставки, включая, например, твердые лекарственные формы, такие как капсулы, саше, облатки, желатиновые капсулы, бумажные пакетики, таблетки, капсулы, суппозитории, гранулы, пилюли, пастилки и лепешки. Тип упаковки зависит, в основном, от заданного способа введения. Подразумеваются также имплантируемые композиции с непрерывным высвобождением, в качестве трансдермальных композиций.
Способы введения.
В способах настоящего изобретения ингибирующие соединения могут вводиться различными путями. Например, фармацевтические композиции могут быть предназначены для инъекций, для перорального, назального, трансдермального или другого способа введения, включая, например, внутривенные, внутрикожные, внутримышечные, интрамаммарные, интраперитонеальные, интратекальные, интраокулярные, ретробульбарные, интрапульмонарные (например, аэрозиольные лекарства) или подкожные инъекции (включая введение депо для продолжительного высвобождения, например введение капсулы под селезенку, в мозг или в роговицу); сублингвальное, анальное или вагинальное введение, или хирургическая имплантация, например введение капсулы под селезенку, в мозг или в роговицу. Лечение может состоять из единичной дозы или множества доз за определенный период времени. В целом, способы настоящего изобретения включают введение эффективных количеств модулятора настоящего изобретения вместе с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, адъювантов и/или носителей, как описано выше.
Указанная фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для орального введения, такой как таблетки, капсулы, пилюли, порошок, композиции непрерывного высвобождения, растворы, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения, такой как мазь или крем, или для ректального введения в виде суппозиториев. Фармацевтическая композиция может быть в единых лекарственных формах, пригодных для разового введения точной дозировки. Фармацевтические композиции включают обычный фармацевтический носитель или наполнитель, и соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного компонента. Кроме того, они могут включать другие медицинские или фармацевтические средства, носители и адъюванты.
В одном аспекте настоящего изобретения представлены способы перорального введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Пероральные твердые лекарственные формы описаны, в основном, в публикации Remington Pharmaceutical Sciences, выше в главе 89. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, пастилки или лепешки, а также облатки или гранулы. Также для составления композиций могут использоваться липосомальное или протеиноидное инкапсулирование (как, например, протеиноидные микросферы, описанные в патенте США № 4925673). Липосомальное инкапсулирование может включать липосомы, которые являются производными различных полимеров (например, патент США № 5013556). Композиция может включать соединение настоящего изобретения и инертные компоненты, которые защищают от разрушения в желудке, и которые обеспечивают высвобождение биологически активного материала в кишечнике.
Токсичность и терапевтическая эффективность соединений, селективных в отношении PI3-киназы δ, может определяться стандартными фармацевтическими приемами на клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, при определении LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Кроме того, эта информация может определяться в клеточных культурах или на экспериментальных животных, дополнительно обработанных другими терапиями, включая, но не ограничиваясь этим, облучение, химиотерапевтические средства, фотодинамическую терапию, радиочастотное иссечение, антиангиогенные средства и их комбинации.
Количество вводимого соединения зависит от млекопитающего, подлежащего лечению, серьезности заболевания или состояния, скорости введения, характера соединения и мнения предписывающего врача. Однако эффективная дозировка находится в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от около 1 до около 35 мг/кг/день, в виде единой дозы или частями. Для 70 кг человека это составляет от около 0,05 до 7 г/день, предпочтительно от около 0,05 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях могут быть более правильными уровни дозировки, находящиеся ниже нижнего предела указанного диапазона, тогда как в других случаях могут использоваться гораздо большие дози- 24 036876 ровки, не вызывающие вредных побочных эффектов, например, путем разделения этих больших доз на несколько небольших доз для введения в течение дня.
В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения вводится в виде разовой дозы. Как правило, такое введение осуществляется путем инъекции, например внутривенной инъекции, для быстрого введения агента. Однако при необходимости могут использоваться другие способы. Разовая доза соединения настоящего изобретения может использоваться для лечения острого состояния.
При практическом применении способов настоящего изобретения фармацевтические композиции обычно предоставляются в дозировках в диапазоне от 1 пг соединения/кг веса тела до 1000 мг/кг, от 0,1 до 100 мг/кг, от 0,1 до 50 мг/кг и от 1 до 20 мг/кг, вводимых в ежедневных дозах или в эквивалентных дозах за более продолжительные или более короткие интервалы, например через день, дважды в неделю, раз в неделю или два или три раза в день. Ингибирующие композиции могут вводиться в виде первоначального болюса с последующей непрерывной инфузией для поддержания терапевтических циркулирующих концентраций лекарственного вещества. Специалисты в данной области легко могут оптимизировать эффективные дозировки и режимы введения, что определяется врачебной практикой и клиническим состоянием пациента, подлежащего лечению. Частота введения доз зависит от фармакокинетических параметров агентов и способа введения. Оптимальная фармацевтическая композиция определяется специалистом в данной области в зависимости от способа введения и заданной дозировки [см., например, публикацию Remington's Pharmaceutical Sciences, с. 1435-1712, описание которой включено в настоящий документ путем ссылки]. Такие композиции могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения in vivo вводимых агентов. В зависимости от способа введения, подходящая дозировка может быть рассчитана в соответствии с весом тела, площадью поверхности организма или размером органа. Дальнейшее уточнение расчетов необходимо для определения соответствующей дозы для лечения, включающего каждую из вышеупомянутых композиций, и оно выполняется специалистом в данной области обычными способами без лишних экспериментов, особенно в свете информации о дозировках и анализов, описанных в настоящем документе, а также фармакокинетических данных, наблюдаемых в клинических испытаниях на человеке. Соответствующие дозировки могут быть установлены использованием определенных анализов для определения уровней дозировки в крови в сочетании с учетом лечащим врачом соответствующих факторов, которые изменяют действие лекарств, например специфической активности, серьезности симптомов и реакцией пациента, возрастом, состоянием, весом тела, полом и рационом пациента, временем введения и другими клиническими факторами. По мере выполнения исследований будет появляться дополнительная информация относительно соответствующих уровней дозировок и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний, которые могут лечиться способами настоящего изобретения.
В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения вводится в виде многократных доз. Дозирование может составлять один, два, три, четыре, пять, шесть или более шести раз в день. Дозирование может составлять около одного раза в месяц, одного раза в две недели, раз в неделю или через день. В другом варианте соединение настоящего изобретения и другой агент вводятся вместе, примерно от одного раза в день до около 6 раз в день. В другом варианте введение соединения настоящего изобретения и другого агента продолжается примерно в течение менее 7 дней. В другом варианте введение продолжается в течение более 6, 10, 14, 28 дней, двух месяцев, шести месяцев или одного года. В некоторых случаях непрерывное введение достигается и сохраняется так долго, как это необходимо.
Введение агентов настоящего изобретения может продолжаться так долго, как это необходимо. В некоторых вариантах агент настоящего изобретения вводится в течение более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах агент настоящего изобретения вводится в течение менее чем 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах агент настоящего изобретения вводится постоянно в непрерывном режиме, например, для лечения хронических заболеваний.
Эффективное количество соединения настоящего изобретения может вводиться разовой или многократной дозами с использованием одного из режимов введения агентов, имеющих аналогичное действие, включая, ректальное, буккальное, интраназальное и трансдермальное введение, введение внутриартериальными инъекциями, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, орально, локально или путем ингаляции.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться дозами. В данной области техники известно, что из-за вариабельности фармакокинетики соединения у различных пациентов, для оптимальной терапии необходима индивидуализация режимов дозирования. Дозирование соединения настоящего изобретения может быть установлено путем обычных экспериментов в свете настоящего описания.
При введении соединения настоящего изобретения в композиции, включающей один или более агентов, и если этот агент имеет более короткий период полувыведения, чем соединение настоящего изобретения, то может потребоваться соответствующая регулировка единичных лекарственных форм этого агента и соединения настоящего изобретения.
Ингибиторы настоящего изобретения могут ковалентно или нековалентно связываться с молекулой носителя, включая, но не ограничиваясь этим, линейный полимер (например, полиэтиленгликоль, полилизин, декстран и т.п.), и полимер с разветвленной цепью (см. патенты США №№ 4289872 и 5229490;
- 25 036876 публикацию PCT № WO 93/21259), липид, холестериновую группу (такую как стероид) или углевод или олигосахарид. Конкретные примеры носителей для применения в фармацевтических композициях настоящего изобретения включают полимеры на основе углеводов, таких как трегалоза, манит, ксилит, сахароза, лактоза, сорбит, декстраны, такие как циклодекстран, целлюлоза и производные целлюлозы. Также подразумевается применение липосом, микрокапсул или микросфер, соединений-включений или других типов носителей.
Другие носители включают присоединение к одному или более водорастворимых полимеров, таких как полиоксиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, как описано в патентах США №№ 4640835, 4496689, 4301144, 4670417, 4791192 и 4179337. Другие пригодные полимерные носители, известные в данной области, включают монометокси-полиэтиленгликоль, поли-(N-винилпирролидон)полиэтиленгликоль, пропиленгликоля гомополимеры, полипропиленоксид-этиленоксидный сополимер, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин) и поливиниловый спирт, а также смеси этих полимеров.
Получение производных с бифункциональными агентами является полезным для поперечного сшивания соединения настоящего изобретения с матрицей подложки или носителем. Один такой носитель является полиэтиленгликолем (ПЭГ). Группа ПЭГ может иметь любой подходящий молекулярный вес и может быть прямого или разветвленного строения. Средний молекулярный вес ПЭГ может находиться в диапазоне от около 2 до около 100 кДа, в другом аспекте от около 5 до около 50 кДа, и в другом аспекте от около 5 до около 10 кДа. Группы ПЭГ обычно связываются с соединениями настоящего изобретения путем ацилирования, восстановительного алкинилрования, присоединения Михаэля, тиолового алкилирования или других химиоселективных способов конъюгации/сшивания реактивной группы на группе ПЭГ (например, альдегидной, амино, сложноэфирной, тиоловой, а-галоацетиловой, малеимидо- или гидроазиногруппе) с рективной группой на заданном ингибирующем соединении (например, альдегидной, амино, сложноэфирной, тиоловой, а-галоацетиловой, малеимидо- или гидразиногруппой). Агенты поперечного связывания могут включать, например, сложные эфиры с 4-азидосалициловой кислотой, гомобифункциональные имидоэфиры, включая дисукцинимидиловые эфиры, такие как 3,3'дитиобис(сукцинимидилпропионат) и бифункциональные малеимиды, такими как бис-N-мαлеимидо-1,8октан. Агенты для получения производных, таких как метил-3-[(п-азидофенил)дитиолпропиоимидат дают фотоактивируемые промежуточные соединения, способные образовывать поперечные связи в присутствии света. Альтернативно, реактивные водорастворимые матрицы, такие как бромцианактивируемые углеводы, и реактивные субстраты, описанные в патентах США №№ 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537; и 4330440 могут использоваться для иммобилизации ингибитора.
Способы лечения.
В настоящем изобретении представлены также способы применения соединений или фармацевтических композиций настоящего изобретения для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, связанные с дисфункцией одного или более типов PI3 киназы.
Подробное описание состояний и нарушений, опосредованных активностью киназы pi 10δ представлено далее в публикациях WO 2001/81346 и US 2005/043239, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.
Способы лечения, представленные в настоящем документе, включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В одном варианте настоящего изобретения представлен способ лечения воспалительного нарушения, включая аутоиммунные заболевания млекопитающих. Способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного.
Нарушения, заболевания или состояния, которые могут лечиться соединениями, представленными в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, воспалительные и аллергические заболевания, включая системную анафилаксию и нарушения гиперчувствительности, атопический дерматит, крапивницу, аллергию на лекарства, аллергию на укусы насекомых, пищевую аллергию (в том числе целиакию и т.п.), анафилаксию, сывороточную болезнь, реакцию на лекарства, аллергию на яды насекомых, аллергическая пневмония, ангионевротический отек, множественную эритему, синдром СтивенсаДжонсона, атопический кератоконъюнктивит, венерический кератоконъюнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит и мастоцитоз;
воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, илеит, энтерит и некротический энтероколит;
васкулит и синдром Бехчета;
псориаз и воспалительные дерматозы, включая дерматит, экзему, аллергический контактный дерматит, вирусные кожные патологии, в том числе производные от вируса папилломы человека, ВИЧинфекцию или инфекцию резусного лимфокриптовируса (RLV), бактериальные, грибковые и другие кожные паразитные патологии и кожную красную волчанку;
астму и респираторные аллергические заболевания, включая аллергическую астму, бронхиальную астму физического напряжения, аллергический ринит, средний отит, заболевание гиперчувствительности легких, хроническое обструктивное заболевание легких и другие респираторные заболевания;
- 26 036876 аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, включая, но не ограничиваясь этим, острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром (АФС), апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет (типа 1), синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (СГБ), синдром Рейнауда, болезнь Хасимото, красную волчанку, системную красную волчанку (СКВ), рассеянный склероз, миастению, синдром опсоклонуса-миоклонуса (ОМС), неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пемфигус, полиартриты, первичный билиарный цирроз печени, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит, спондилит, реактивный артрит, хронический или острый гломерулонефрит, волчаночный нефрит, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит (также известный как гигантский артериит), теплую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, алопецию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, гнойный гидраденит, интерстициальный цистит, нейромиотонию, саркоидоз, склеродермию, неспецифический язвенный колит, болезнь соединительной ткани, аутоиммунное воспаление легких, аутоиммунный тироидит, аутоиммунное воспалительное заболевание глаз, витилиго и вульводинию. Другие заболевания включают резорбцию костной ткани и тромбоз;
нарушения отторжения пересаженной ткани или органа, включая, но не ограничиваясь этим, отторжение трансплантата (в том числе отторжение аллотрансплантата и заболевание трансплантат против хозяина), например отторжение трансплантата кожи, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение трансплантата костного мозга;
лихорадку;
сердечно-сосудистые заболевания, включая острую сердечную недостаточность, гипотонию, гипертонию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, рестеноз и сосудистый стеноз;
цереброваскулярные расстройства, включая черепно-мозговую травму, инсульт, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризм;
рак груди, кожи, простаты, шейки матки, матки, яичников, яичек, мочевого пузыря, легких, печени, гортани, ротовой полости, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы фиброзы, заболевания соединительной ткани и саркоидоз;
генитальные и репродуктивные состояния, включая эректильную дисфункцию;
желудочно-кишечные нарушения, включая гастрит, язву, тошноту, панкреатит и рвоту; неврологические расстройства, включая болезнь Альцгеймера;
нарушения сна, включая бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ во сне и синдром Пиквика; боль, миалгию в результате инфекции;
почечные нарушения;
глазные нарушения, включая глаукому;
инфекционные заболевания, включая ВИЧ;
сепсис; септический шок; эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис; грамположительный сепсис; синдром токсического шока, вторичный от септицемии синдром множественного поражения органов, травму или кровоизлияние;
заболевания легких или респираторные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, астму, хронический бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), хронические воспалительные заболевания легких (например, хроническую обструктивную болезнь легких), силикоз, легочной саркоидоз, плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, бронхоэктатическую болезнь, наследственную эмфизему и легочную кислородную токсичность;
ишемическое реперфузионное повреждение, например, миокарда, головного мозга или конечностей;
фиброз, включая, но не ограничиваясь этим, муковисцидоз; келоидные образования или формирование рубцовой ткани;
воспалительные заболевания центральной или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, менингит (например, острый гнойный менингит), энцефалит, и повреждение головного мозга или спинного мозга в связи с незначительными травмами;
синдром Сьоргрена; заболевания, сопровождающиеся диапедезом лейкоцитов; алкогольный гепатит, бактериальную пневмонию, внебольничную пневмонию (ВП), пневмоцистную пневмонию (ПЦП), заболевание, опосредованное комплексом антиген-антитело; гиповолемический шок, гиперчувствительность острого и замедленного типа; болезненные состояния, связанные с лейкоцитарной дискразией и метастазами; термическую травму, синдром, связанный с переливанием гранулоцитов; цитокининдуцированную токсичность; инсульт; панкреатит; инфаркт миокарда; инфекцию респираторносинцитиального вируса (RSV) и травмы спинного мозга.
В некоторых вариантах рак или раковые заболевания, которые могут лечиться способами, представленными в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, лейкемии, включая, но не
- 27 036876 ограничиваясь этим, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острые миелоцитарные лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритромиелозный лейкозы и миелодисплатический синдром или их симптомы (такие как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, бицитопения или панцитопения), рефрактерную анемию (РА), РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС), РА с избытком бластов (РАИБ), РАИБ в трансформации (РАИБ-Т), прелейкемию и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ);
хронические лейкозы, включая, но не ограничиваясь этим, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и лейкоз волосковых клеток;
истинную полицитемию;
лимфомы, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Ходжкина и неходжкинскую болезнь;
множественные миеломы, включая, но не ограничиваясь этим, вялотекущую множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому, лейкоз плазматических клеток, одиночную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому;
макроглобулинемию Вальденстрёма;
моноклональную гаммопатию неопределенного значения;
доброкачественную моноклональную гаммопатию;
заболевание тяжелых цепей;
саркому костной и соединительной тканей, включая, но не ограничиваясь этим, саркому костей, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гигантскую опухоль, фибросаркому костей, хордому, периостальную саркому, саркому мягких тканей, ангиосаркому (гемангиосаркому), фибросаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лифангиосаркому, метастатический рак, неврилеммому, рабдомиосаркому и синовиальную саркому;
опухоли головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, глиому, астроцитому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, олигодендроглиому, неглиальную опухоль, акустическую невриному, краниофарингиому, медуллобластому, менингиому, пинеоцитому, пинеобластому и первичную лимфому мозга;
рак молочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному молочной железы, очаговый (мелкоклеточный) рак, внутрипротоковый рак, медуллярный рак молочной железы, коллоидный рак груди, трубчатый рак молочной железы, папиллярный рак молочной железы, первичный рак, болезнь Педжета и воспалительный рак груди;
рак надпочечников, включая, но не ограничиваясь этим, феохромоцитому и рак коры надпочечников;
рак щитовидной железы, включая, но не ограничиваясь этим, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы;
рак поджелудочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, инсулиному, гастриному, глюкагоному, випому, соматостатин-секретирующие опухоли, карциноид или опухоли островковых клеток;
рак гипофиза, включая, но ограничиваясь этим, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующие опухоли, акромегалию и несахарный диабет;
рак глаз, включая, но не ограничиваясь этим, глазные меланомы, такие как меланома диафрагмы, меланома хориоидеи и меланома мерцательного тела, и ретинобластома;
рак влагалища, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, аденокарциному и меланому;
рак вульвы, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, меланому, аденокарциному, базально-клеточный рак, саркому и болезнь Педжета;
рак шейки матки, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак и аденокарциному;
рак матки, включая, но не ограничиваясь этим, рак эндометрия и саркому матки;
рак яичников, включая, но не ограничиваясь этим, эпителиальный рак яичников, пограничные опухоли, опухоли половых клеток и стромальные опухоли;
рак пищевода, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, аденокарциному, лимфоидный кистозный рак, мукоэпидермоидный рак, аденосквамозный рак, саркому, меланому, плазмоцитому, бородавчатый рак и овсяно-клеточный (мелкоклеточный) рак;
рак желудка, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, образование некротических (полиповидных) язв с неприятным запахом, язву, поверхностное распространение, диффузное распространение, злокачественную лимфому, липосаркому, фибросаркому и карциносаркому;
рак ободочной кишки;
рак прямой кишки;
рак печени, включая, но не ограничиваясь этим, гепатоцеллюлярную карциному и гепатобластому;
рак желчного пузыря, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному;
холангиокарциному, включая, но не ограничиваясь этим, папиллярную, нодулярную и диффузную;
рак легких, включая, но не ограничиваясь этим, немелкоклеточный рак легких, карциному сквамозных клеток (эпидермоидную карциному), аденокарциному, крупноклеточную карциному и мелкоклеточный рак легких;
- 28 036876 рак яичек, включая, но не ограничиваясь этим, терминальную опухоль, семиному, анапластическую, классическую (обычную), сперматоцитарную, несеминому, эмбриональную карциному, рак тератомы и хориокарциному (опухоль желточного мешка);
рак простаты, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, лейомиосаркому и рабдомиосаркому;
рак почек;
рак ротовой полости, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак;
базальный рак;
рак слюнных желез, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, мукоэпидермоидный рак и аденоидцистозную карциному;
рак глотки, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак и веррукоз;
рак кожи, включая, но не ограничиваясь этим, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак и меланому, поверхностное распространение меланомы, узловую меланому, злокачественную меланому лентиго и акральную пятнистую меланому;
рак почек, включая, но не ограничиваясь этим, рак клеток почек и аденокарциному;
гипернефрому, фибросаркому и рак переходных клеток (почечной лоханки и/или мочеточника); опухоль Вильмса;
рак мочевого пузыря, включая, но не ограничиваясь этим, переходно-клеточный рак, плоскоклеточный рак, аденокарциному и карциносаркому, а также другие онкологические заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, миксосаркому, остеогенную саркому, эндотелиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенный рак, рак потовых желез, рак сальных желез, папиллярный рак и папиллярные аденокарциномы.
См. публикации Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America.
Следует понимать, что способы лечения настоящего изобретения являются полезными в области медицины человека и ветеринарной медицины. Так, пациентом, подлежащим лечению, может быть млекопитающее, предпочтительно человек, или другие животные. Для ветеринарных целей пациенты включают, но не ограничиваясь этим, сельскохозяйственных животных, включая коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических и/или животных зоопарка; лабораторных животных, включая мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; и домашних птиц, таких как куры, индюки, утки и гуси.
В некоторых вариантах способ лечения воспаления или аутоиммунных нарушений включает введение пациенту (например, млекопитающему) терапевтически эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения, которые селективно ингибируют PI3K-δ и/или PI3K-Y по сравнению со всеми остальными PI3 киназами типа I. Такое селективное ингибирование PI3K-δ и/или PI3K-Y может быть полезным для лечения любых заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе. Например, селективное ингибирование PI3K-δ может замедлять воспалительные реакции, связанные с воспалительными заболеваниями, аутоиммунным заболеванием или болезнями, связанными с нежелательной иммунной реакцией, включая, не ограничиваясь, астму, эмфизему, аллергию, дерматиты, ревматоидный артрит, псориаз, красную волчанку или реакцию трансплантат против хозяина. Селективное ингибирование PI3K-δ может дополнительно обеспечивать снижение воспаления или нежелательной иммунной реакции без сопутствующего снижения способности ослаблять бактериальную, вирусную и/или грибковую инфекцию. Селективное ингибирование обоих PI3K-δ и PI3K-Y может быть полезным для ингибирования воспалительной реакции у пациента в большей степени, по сравнению с ингибиторами, селективно ингибирующими PI3K-δ или PI3K-Y по отдельности. В одном аспекте один или более указанных способов являются эффективными для снижения антиген-специфичной выработки антител in vivo примерно в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 7,5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 250 раз, 500 раз, 750 раз или около 1000 раз или более.
В другом аспекте один или более указанных способов являются эффективными для снижения антиген-специфичной выработки IgG3 и/или IgGM in vivo примерно в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 7,5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 250 раз, 500 раз, 750 раз или около 1000 раз или более.
В одном аспекте один или более указанных способов являются эффективными для улучшения симптомов, связанных с ревматоидным артритом, включая, но не ограничиваясь этим, снижение припухлости суставов, снижение анти-коллагенового уровня в сыворотке крови и/или сокращение патологии суставов, таких как резорбция костей, повреждение хрящей, паннус и/или воспаление. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения воспаления лодыжки, по меньшей мере, примерно на 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% или от около 75 до 90%. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения воспаления колена, по меньшей мере, примерно на 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% или от около 75 до 90% или более. В другом аспекте
- 29 036876 указанные способы являются эффективными для снижения уровня коллагена анти-типа II в сыворотке крови, по меньшей мере, примерно на 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87% или около 90% или более. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения показателей гистопатологии лодыжки примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% или более. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения показателей гистопатологии колена примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% или более.
В других вариантах настоящего изобретения предложены способы применения соединений или фармацевтических композиций для лечения респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхи, трахею, верхние дыхательные пути или дыхательные нервы и мышцы. Например, представлены способы для лечения обструктивного заболевания легких. Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является зонтичным термином для группы заболеваний дыхательных путей, характеризующихся обструкцией или ограничением потока воздуха. Состояния, включенные в этот зонтичный термин: хронические бронхиты, эмфизема и бронхоэктазия.
В другом варианте соединения, описанные в настоящем документе, используются для лечения астмы. Также соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения эндотоксикоза и сепсиса. В одном варианте соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, используются для лечения ревматоидного артрита (РА). В другом варианте соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, используются для лечения контактного или атопического дерматита. Контактный дерматит включает простой контактный дерматит, фототоксический дерматит, аллергический дерматит, фотоаллергический дерматит, контактную крапивницу, системные дерматиты контактного типа и т.п. Простой контактный дерматит может возникать при нанесении на кожу слишком большого количества вещества или если кожа является чувствительной к определенным веществам. Атопический дерматит, иногда называемый экземой, является видом дерматита, атопическим кожным заболеванием.
Настоящее изобретение также связано со способом лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. В некоторых вариантах указанный способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак вилочковой железы, мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаз, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак полости рта и ротоглотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почек, печени, яичников, предстательной железы, толстой кишки, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или вирусно-индуцированный рак. В некоторых вариантах указанный способ связан с лечением нераковых гиперпролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ)).
Настоящее изобретение также связано со способом лечения заболеваний, связанных с образованием и развитием сосудов или ангиогенеза у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. В некоторых вариантах указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, атеросклероза, воспалительных заболеваний кишечника, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.
Пациенты, которые могут проходить лечение соединениями настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами, пролекарствами, сольватами, гидратами или производными указанных соединений, в соответствии со способами настоящего изобретения, включают, например, пациентов с диагнозом псориаз, рестеноз, атеросклероз, доброкачественная гипертрофия простаты, рак молочной железы, такой как карцинома из эпителия протоков в железистой ткани молочной железы, рак мозга, слизистый рак, трубчатая карцинома и воспалительный рак молочной железы; рак яичников, в том числе эпителиальная опухоль яичников, такая как аденокарцинома в яичнике и аденокарцинома, которая мигрировала из яичника в брюшную полость, рак матки, рак шейки матки, такой как аденокарцинома шейки матки, в том числе эпителиальный плоскоклеточный рак и аденокарцинома, рак простаты, такой как рак простаты, выбранный из следующих: аденокарцинома или аденокарцинома, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, такой как карцинома эпителия в ткани протока поджелудочной железы и аденокарцинома в протоке поджелудочной железы; рак мочевого пузыря, та
- 30 036876 кой как переходно-клеточный рак мочевого пузыря, карцинома уротелия (переходная карцинома), опухоли в клетках уротелия, ограничивающих мочевой пузырь, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, и мелкоклеточный рак; лейкемия, такая как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, лейкоз ворсистых клеток, миелодисплазия, миелопролиферативные расстройства, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (МДС); рак костей; рак легких, такой как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), который разделен на плоскоклеточный рак, аденокарциному, и крупноклеточную недифференцированную карциному и мелкоклеточный рак легкого; рак кожи, такой как карцинома базальных клеток, меланома, плоскоклеточный рак и актинический кератоз, который является состоянием кожи, иногда перерастающим в плоскоклеточный рак; ретинобластома глаз; кожная или внутриглазная меланома, первичный рак печени (рак, который начинается в печени); рак почек, рак щитовидной железы, такой как папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; лимфома, связанная со СПИДом, такая как диффузная крупноклеточная лимфома В-клеток, иммунобластная лимфома В-клеток и лимфома мелких клеток с нерасщепленным ядром, саркома Капоши, вирусно-индуцированные раки, в том числе вируса гепатита В (ВГВ), вируса гепатита С (ВГС) и гепатоцеллюлярная карцинома; лимфотропный вирус человека типа 1 (ЛТВЧ-1) и возрастная Т-клеточная лейкемия/лимфома; вирус папилломы человека (ВПЧ), рак шейки матки, рак центральной нервной системы (ЦНС), такой как первичная опухоль головного мозга, которая включает в себя глиомы (астроцитому, анапластическую астроцитому или мультиформную глиобластому), олигодендроглиому, эпендимому, менингиому, лимфому, шванному и медуллобластому; раковые заболевания периферической нервной системы (ПНС), такие как акустические невриномы и злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (ЗООПН), включая нейрофибромы и шванномы, злокачественная фиброзная цитома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная менингиома, злокачественная мезотелиома, и злокачественные смешанные опухоли Мюллера, рак полости рта и ротоглотки, такой как гипофарингеальный рак, рак гортани, рак носоглотки и рак ротоглотки; рак желудка, такой как лимфома, стромальная опухоль желудка и карциноидная опухоль; рак яичек, такой как опухоль половых клеток (ОПК), которая включает семиномные, несеминомные и половые стромальные опухоли, в том числе опухоль клеток Лейдига и опухоли клеток Сертоли; рак тимуса, такой как тимома, рак вилочковой железы, болезнь Ходжкина, карциноиды неходжкинской лимфомы или карциноидные опухоли; рак прямой кишки; а также рак толстой кишки.
Настоящее изобретение также связано со способом лечения диабета у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения угревой болезни.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения артериосклероза, включая атеросклероз. Артериосклероз является основным термином, описывающим любые затвердевания средних или крупных артерий. Атеросклероз является затвердеванием артерии исключительно за счет атеросклеротических бляшек.
Дополнительно соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения гломерулонефрита. Гломерулонефрит является первичным или вторичным аутоиммунным заболеванием почек, характеризующимся воспалением клубочков. Он может быть бессимптомным или сопровождаться истинной гематурией и/или протеинурией. Существует много известных типов, которые подразделяются на острый, подострый или хронический гломерулонефрит. Причинами являются инфекции (бактериальные, вирусные или паразитические патогены), аутоиммунные или паранеопластические причины.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения бурсита, волчанки, острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), болезни Аддисона, антифосфолипидного синдрома (АФС), апластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, болезни Крона, сахарного диабета (типа 1), синдрома Гудпасчера, Базедовой болезни, синдрома Гийена-Барре (СГБ), болезни Хашимото, воспалительных заболеваний кишечника, системной красной волчанки, миастении, синдрома миоклонуса опсоклонуса (ОМС), неврита зрительного нерва, тиреоидита Орда, остеоартрита, увеоретинита, пузырчатки, полиартритов, первичного билиарного цирроза печени, синдрома Рейтера, артериита Такаясу, временного артериита, теплой аутоиммунной гемолитической анемии, гранулематоза Вегенера, алопеции, болезни Шагаса, синдрома хронической усталости, вегетативной дистонии, эндометриоза, гнойного гидраденита, интерстициального цистита, нейромиотонии, саркоидоза, склеродермии, неспецифического язвенного колита, витилиго, вульводинии, аппендицита, артериита, артрита, блефарита, бронхиолита, бронхита, цервицита, холангита, холецистита, хориоамнионита, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматомиозита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, воспаления десен, гепатита, гидраденита, илеита, ирита, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, омфалита, оофорита, орхита, остеомиелита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарин- 31 036876 гита, плеврита, флебита, пневмонита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
Настоящее изобретение также связано со способом лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. Примеры сердечно-сосудистых состояний включают, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, рестеноз, окклюзию сосудов и обструктивное заболевание сонной артерии.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы нарушения функции лейкоцитов или нарушения функции остеокластов. Способ включает взаимодействие лейкоцитов или остеокластов с таким количеством соединения настоящего изобретения, которое нарушает их функцию.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы лечения офтальмических заболеваний путем введения одного или более указанных соединений или фармацевтических композиций в глаза пациента.
Настоящее изобретение дополнительно представляет способы модулирования активности киназы путем взаимодействия киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для модулирования активности этой киназы. Модулированием может быть ингибирование или активация активности киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы путем взаимодействия киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в растворе путем взаимодействия указанного раствора с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном растворе. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в клетке путем взаимодействия указанной клетки с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанной клетке. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в ткани путем взаимодействия указанной ткани с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанной ткани. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме путем взаимодействия указанного организма с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме животного путем взаимодействия указанного организма животного с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме животного. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме млекопитающего путем взаимодействия указанного организма млекопитающего с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в организме млекопитающего. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме человека путем взаимодействия указанного организма человека с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме человека. В некоторых вариантах % активности киназы после взаимодействия киназы с соединением настоящего изобретения составляет менее чем 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 или 99% активности киназы в отсутствие указанного этапа взаимодействия.
В некоторых вариантах киназой является липидкиназа или протеинкиназа. В некоторых вариантах киназа выбрана из группы, состоящей из PI3 киназ, включающей различные изоформы, такие как PI3 киназа α, PI3 киназа β, PI3 киназа γ, PI3 киназа δ; ДНК-PK; mTor; Abl, VEGFR, рецептор эфрина В4 (EphB4); тирозинкиназа рецептора ТЕК (НЕ2); FMS-связанная тирозинкиназа 3 (FLT-3); рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; рецептор эпидермального фактора роста (EGFR); KIT; инсулиновый рецептор (IR) и IGFR.
Настоящее изобретение дополнительно представляет способы модулирования активности PI3 киназы путем взаимодействия PI3 киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для модулирования активности этой PI3 киназы. Модулированием может быть ингибирование или активация активности PI3 киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности PI3 киназы путем взаимодействия PI3 киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой PI3 киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности PI3 киназы. Такое ингибирование может иметь место в растворе, в клетке, экспрессирующей одну или более PI3 киназ, в ткани, включающей клетки, которые экспрессируют одну или более PI3 киназ, или в организме, экспрессирующем одну или более PI3 киназ. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности PI3 киназы в организме животного (включая мле- 32 036876 копитающих, таких как человек) путем взаимодействия указанного организма животного с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой
PI3 киназы в указанном организме животного.
Способность соединений настоящего изобретения лечить артрит может быть продемонстрирована на модели коллаген-индуцированного артрита на мышах [Kakimoto, et al., Cell. Immunol., 142:326-337 (1992)], на модели коллаген-индуцированного артрита на крысах [Knoerzer, et al., Toxicol. Pathol, 25:1319-(1997)], на модели адъювантного артрита на крысах [Halloran, et al., Arthritis Rheum., 39:810-819 (1996)], на модели артрита, индуцированного оболочками стрептококковых клеток, на крысах [Schimmer, et al., J. Immunol., 160:1466-1477 (1998)], или на модели ревматоидного артрита человека на ТКИНмышах [Oppenheimer-Marks, et al., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272(1998)].
Способность соединений настоящего изобретения лечить артрит Лайма может быть продемонстрирована в соответствии со способом, описанным в публикации Gross, et al., Science, 218:703-706, (1998).
Способность соединений настоящего изобретения лечить астму может быть продемонстрирована на модели аллергической астмы на мышах по способу, описанному в публикации Wegner, et al., Science, 247:456-459 (1990), или на модели неаллергической астмы на мышах в соответствии со способом, описанным в публикации Bloemen, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153:521-529 (1996).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное поражение легких может быть продемонстрирована на модели кислород-индуцированного поражения легких на мышах в соответствии со способом, описанным в публикации Wegner, et al., Lung, 170:267-279 (1992), на модели поражения легких, индуцированного иммунным комплексом, на мышах, по способу, описанному в публикации Mulligan, et al., J. Immunol., 154:1350-1363 (1995), или на модели поражения легких, индуцированного кислотой, на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Nagase, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:504-510(1996).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное заболевание кишечника может быть продемонстрирована на модели колита, индуцированного химическими веществами, на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Bennett, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280:988-1000 (1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить аутоиммунные диабеты может быть продемонстрирована на модели на голых мышах в соответствии со способом, описанным в публикации Hasagawa, et al., Int. Immunol., 6:831-838 (1994), или на модели стрептозотоцин-индуцированного диабета на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Herrold, et al., Cell Immunol., 157:489500 (1994).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное поражение печени может быть продемонстрирована на модели поражения печени на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Tanaka, et al., J. Immunol., 151:5088-5095 (1993).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное гломерулярное поражение может быть продемонстрирована на модели нефротоксического сывороточного нефрита на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Kawasaki, et al., J. Immunol., 150:1074-1083 (1993).
Способность соединений настоящего изобретения лечить энтерит, индуцированный облучением, может быть продемонстрирована на модели абдоминальной иррадиации на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Panes, et al., Gastroenterology, 108:1761-1769 (1995).
Способность селективных ингибиторов PI3K дельта лечить лучевой пневмонит может быть продемонстрирована на модели легочной иррадиации на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Hallahan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 94:6432-6437 (1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить реперфузионное поражение может быть продемонстрирована на изолированном сердце, в соответствии со способом, описанным в публикации Tamiya, et al., Immunopharmacology, 29:53-63 (1995), или на анестезированных собаках, в соответствии с моделью, описанной в публикации Hartman, et al., Cardiovasc. Res., 30:47-54 (1995).
Способность соединений настоящего изобретения лечить легочное реперфузионное поражение может быть продемонстрирована на модели поражения легочного аллогенного трансплантата на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации DeMeester, et al., Transplantation, 62:1477-1485 (1996), или на модели отека легких на кроликах, в соответствии со способом, описанным в публикации Horgan, et al., Am. J. Physiol., 261:H1578-H1584 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить приступы может быть продемонстрирована на модели приступа церебральной эмболии на кроликах, в соответствии со способом, описанным в публикации Bowes, et al., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993), на модели ишемии-реперфузии средней мозговой артерии на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Chopp, et al., Stroke, 25:869-875 (1994), или на модели обратимой спинномозговой ишемии на кроликах, в соответствии со способом, описанным в публикации Clark, et al., Neurosurg., 75:623-627 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить спазм мозговых сосудов может быть продемонстрирована на модели экспериментального ваз спазма на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Oshiro, et al., Stroke, 28:2031-2038 (1997).
- 33 036876
Способность соединений настоящего изобретения лечить закупорку периферийной артерии может быть продемонстрирована на модели ишемии/реперфузии скелетных мышц на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Gute, et al., Mol. Cell Biochem., 179:169-187(1998).
Способность соединений настоящего изобретения лечить отторжение трансплантата может быть продемонстрирована на модели отторжения сердечного аллотрансплантата на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Isobe, et al., Science, 255:1125-1127 (1992), на модели почечной капсулы щитовидной железы на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Talento, et al., Transplantation, 55:418-422 (1993), на модели ренального аллотрансплантата яванских макак, в соответствии со способом, описанным в публикации Cosimi, et al., J. Immunol., 144:4604-4612 (1990), на модели аллотрансплантата нервов на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Nakao, et al., Muscle Nerve, 18:93-102 (1995), на модели кожного аллотрансплантата на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Gorczynski and Wojcik, J. Immunol., 152:2011-2019 (1994), на модели роговичного аллотрансплантата на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации He, et al., Opthalmol. Vis. Sci., 35:3218-3225 (1994), или на модели ксеногенной трансплантации островковых клеток поджелудочной железы, в соответствии со способом, описанным в публикации Zeng, et al., Transplantation, 58:681-689 (1994).
Способность соединений настоящего изобретения лечить заболевание трансплантат против хозяина (GVHD) может быть продемонстрирована на модели летального GVHD на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Haming, et al., Transplantation, 52:842-845 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить раковые заболевания может быть продемонстрирована на модели метастаза лимфомы человека (на мышах), в соответствии со способом, описанным в публикации Aoudjit, et al., J. Immunol., 161:2333-2338 (1998).
Комплексное лечение.
В настоящем изобретении представлены также способы комплексного лечения, в которых используется известное средство модулирования других путей или другие компоненты тех же путей, или даже перекрывающиеся наборы целевых ферментов, в комбинации с соединением настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, пролекарством, сольватом, гидратом или его производным. В одном аспекте такая терапия включает, не ограничиваясь, комбинацию указанного соединения с химиотерапевтическими средствами, терапевтическими антителами, лучевым лечением, для обеспечения синергического или аддитивного терапевтического эффекта.
В одном аспекте соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут давать синергическую или аддитивную эффективность при введении в комбинации с агентами, ингибирующими выработку или активность IgE. Такая комбинация может снижать нежелательный эффект высокого уровня IgE, связанный с использованием одного или более ингибиторов PI3Kδ, если такой эффект имеет место. Это может быть особенно полезно при лечении аутоиммунных и воспалительных нарушений (AIID), таких как ревматоидный артрит. Кроме того, введение ингибиторов PI3Kδ или PI3Kδ/γ настоящего изобретения в комбинации с ингибиторами mTOR также может демонстрировать синергию за счет усиленного ингибирования пути РБК.
В отдельном, но родственном аспекте настоящего изобретения представлено комплексное лечение заболевания, связанного с PI3Kδ, включающее введение ингибитора PI3Kδ и агента, ингибирующего выработку или активность IgE. Другие типичные ингибиторы PI3Kδ являются применимыми для этой комбинации, и они описаны, например, в патенте США № 6800620. Такое комплексное лечение особенно полезно для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (AIID), включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит.
Агенты, ингибирующие выработку IgE, являются известными в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, один или более из TEI-9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2-нафтилокси)фенилацетамид)бензойной кислоты, рапамицина, аналогов рапамицина (т.е. рапалогов), ингибиторов TORC1/mTORC1, ингибиторов mTORC2/TORC2, и любых других соединений, ингибирующих TORC1/mTORC1 и mTORC2/TORC2. Агенты, ингибирующие активность IgE, включают, например, анти-IgE антитела, такие как, например, омализумаб и TNX-901.
Для лечения аутоиммунных заболеваний указанные соединения или фармацевтические композиции могут использоваться в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами, включая, но не ограничиваясь этим, Энбрел®, Ремикад®, Хумира®, Авонекс® и Ребиф®. Для лечения респираторных заболеваний указанные соединения или фармацевтические композиции могут использоваться в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами, включая, но не ограничиваясь этим, Ксолар®, Адвар®, Сингуляр® и Спирива®.
Соединения настоящего изобретения могут входить в композиции или вводиться пациенту в сочетании с другими средствами, которые действуют для ослабления симптомов воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие заболевания, описанные в настоящем документе. Эти средства включают нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs), например ацетилсалициловую кислоту; ибупрофен; напроксен; индометацин; набуметон; толметин и т.п. Кортикостероиды использу- 34 036876 ются для снижения воспаления и подавления активности иммунной системы. Наиболее часто прописываемым лекарством этого типа является преднизон. Хлорохин (арален) или гидроксихлорохин (плаквенил) также могут быть очень полезными для некоторых пациентов с волчанкой. Их наиболее часто прописывают при кожных и суставных симптомах волчанки. Азатиоприн (имуран) и циклофосфамид (цитоксан) подавляют воспаление и склонны к подавлению иммунной системы. Другие агенты, например метотрексат и циклоспорин, используются для регуляции симптомов волчанки. Антикоагулянты используются для предотвращения быстрого свертывания крови. Их ассортимент варьирует от аспирина в очень низких концентрациях, который предотвращает слипание тромбоцитов, до гепарина/кумадина.
В другом аспекте настоящее изобретение связано также с фармацевтической композицией для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающих, которая включает определенное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или его производного в комбинации с определенным количеством противоракового средства (например, химиотерапевтического средства). В настоящее время в данной области известно много химиотерапевтических средств, которые могут использоваться в комбинации с соединениями настоящего изобретения.
В некоторых вариантах химиотерапевтические средства выбраны из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, анти-гормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические средства, цитотоксичные агенты, непептидные маленькие молекулы, такие как Гливек (иматиниб мезилат), Велкад (бортезомиб), Иресса (гефитиниб), Сприцел (дазатиниб) и Адриамицин, а также носители химиотерапевтических агентов. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, в том числе альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизин, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицин, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, Казодекс™, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицин, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-надпочечники, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; подкрепители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил, бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK.R™; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (АраС); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например паклитаксел (Таксол™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси) и доцетаксел (Таксотер™, Rhone-Poulenc Rorer, Антоний, Франция); ретиноевая кислота; эсперамицин; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из выше перечисленных. Также в качестве пригодных химиотерапевтических средств улучшения клеток включены анти-гормональные средства, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как анти-эстрогены, включая, например, тамоксифен (Нолвадекс™), ралоксифен, ароматаза-ингибирующие 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид (Казодекс), лейпролид и гозерелин (Золадекс); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP16); изофосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; кампротецин-11 (ЦПТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО), 17-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метил-тестостерон, преднизолон,
- 35 036876 триацинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, медроксипрогестеронацетат, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, ингибиторы EGFR, ингибиторы Pan Her, ингибиторы VEGF, включая такие антитела VEGF, как авастин, и низкомолекулярные вещества, такие как ZD6474 и SU6668, ваталаниб, BAY-43-9006, SU11248, СР-547632 и СЕР-7055. Анти-Her2 антитела (такие как герцептин производства Genentech) также могут использоваться. Пригодные ингибиторы EGFR включают гефитиниб, эрлотиниб и цетуксимаб. Ингибиторы Pan Her включают канертиниб, EKB-569 и GW-572016. Дополнительно пригодные противораковые средства включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы Scr, ингибиторы киназы МЕК-1, ингибиторы киназы МАРК, ингибиторы киназы PI3 и ингибиторы PDGF, такие как иматиниб. Также включены антиангиогенные и антиваскулярные средства, которые, нарушая приток крови к твердым опухолям, отключают покоящиеся раковые клетки, лишая их питания. Кастрация, которая также предотвращает пролиферацию андроген-зависимых карцином, также может использоваться. Также включены ингибиторы IGF1R, ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ и ингибиторы интегринового сигналлинга. Дополнительные противораковые средства включают стабилизаторы микротрубочек, 7-O-метилтиометилпаклитаксел (описанный в патенте США № 5646176), 4дезатецил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3 '-трет-бутил-3 '-N-трет-бутилоксикарбонил-4-дезацетил-3 'дефенил-3'-N-дебензоил-4-О-метоксикарбонил-паклитаксел (описанные в публикации США № 09/712352, зарегистрированной 14 ноября 2000 г.), С-4 метил карбонат паклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, дезоксиэпотилон А, дпзоксиэпотилон В, [1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (описанный в WO 99/02514), [1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксобицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион (как описано в патенте США № 6262094) и их производные; и средства, разрушающие микротрубочки. Также пригодны ингибиторы CDK, антипролиферативные ингибиторы клеточного цикла, эпидофиллотоксин; антинеопластические ферменты; модификаторы биологической реакции; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур и гемопоэтические факторы роста.
Дополнительные цитотоксические средства включают гексаметил меламин, идатрексат, Lаспарагиназу, камптотецин, топотекан, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины. При необходимости соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с обычно прописываемыми противораковыми лекарствами, такими как Герцептин®, Авастин®, Эрбитукс®, Ритуксан®, Таксол®, Аримидекс®, Таксотер® и Велкад®.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения соединений или фармацевтических композиций в комбинации с лучевой терапией для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих. Процедуры применения лучевой терапии известны в данной области, и эти процедуры могут использоваться в комплексной терапии, описанной в настоящем документе. Введение соединения настоящего изобретения в этой комплексной терапии может быть определено так, как описано в настоящем документе.
Лучевая терапия может применяться одним из нескольких способов или комбинацией способов, включая, без ограничения, терапию внешними лучами, внутреннюю лучевую терапию, излучение имплантируемых источников, стереотактическую радиохирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и постоянную или временную интерстициальную брахитерапию. Термин брахитерапия, используемый в настоящем документе, относится к лучевой терапии, которая применяется при помощи пространственно ограниченного радиоактивного материала, внедренного в организм в опухоль или возле нее, или в другой участок пролиферативного заболевания ткани. Подразумевается, что этот термин включает, без ограничений, воздействие радиоактивных изотопов (например, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивных изотопов Lu). Пригодные источники радиации для использования в качестве средств, изменяющих клетку, в настоящем изобретении включают твердые вещества и жидкости. В качестве неограничивающего примера источником радиации может быть радионуклид, такой как I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, I-125 в качестве жидкого источника, или другие радионуклиды, испускающие протоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивным материалом также может быть жидкость, полученная из любых 5 растворов радионуклидов, например раствора I-125 или I-131, или радиоактивная жидкость может быть получена при помощи суспензии подходящей жидкости, содержащей небольшие частицы твердых радионуклидов, таких как Au-198, Y-90. Более того, радионуклид(ы) может быть внедрен в гель или радиоактивные микросферы.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, соединения настоящего изобретения могут воздействовать на аномальные клетки, более чувствительные к обработке радиацией, в целях уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации аномальных клеток млекопитающих для лечения радиацией, который включает введение млекопитающему такого количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или его производного, которое является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток для лечения радиацией. Количество со- 36 036876 единения, соли или сольвата в этом способе может быть определено в соответствии со средствами определения эффективных количеств таких соединений, описанными в настоящем документе.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с определенным количеством одного или более веществ, выбранных из агентов антиангиогенеза, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
Агенты анти-ангиогенеза, такие как ингибиторы ММП-2 (матрикс-металлопротиеназы 2), ингибиторы ММП-9 (матрикс-металлопротиеназы 9) и ингибиторы ЦОГ-Н (циклооксигеназы 11) могут использоваться в сочетании с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе. Примеры пригодных ингибиторов СОХ-II включают Целебрекс™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в публикациях WO 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на Европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на Европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), заявке на Международный патент PCT № PCT/IB98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации Европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), которые включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, которые слабо ингибируют или не ингибируют ММР-1. Более предпочтительными являются те, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9 по сравнению с другими матрикс-металлопротеиназами (т.е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, пригодных в настоящем изобретении, являются AG-3340, RO 32-3555 и RS 13-0830.
Настоящее изобретение также относится к способу и фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, который включает определенное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или его производного, или его производного, меченного изотопом, и определенного количества одного или более терапевтических агентов, используемых для лечения сердечнососудистых заболеваний.
Примерами для применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний являются антитробмозные агенты, например простациклин и салицилаты, тромболитические агенты, например стрептокиназа, урокиназа, активатор плазминогена ткани (ТРА) и анизоилированный активатор комплекса стрептокиназы и плазминогена (APSAC), антитробмоцитные агенты, например ацетилсалициловая кислота (ASA) и клопидогрель, сосудорасширяющие средства, например нитраты, лекарства, блокирующие кальциевый канал, антипролиферативные агенты, например колхицин и алкилирующие агенты, интеркалирующие агенты, факторы модуляции роста, такие как интерлейкины, трансформационный фактор-бета роста и родственные тромбоцитные производные факторы роста, моноклональные антитела, направленные против факторов роста, противовоспалительные средства, как стероидные, так и нестероидные, и другие средства, которые могут модулировать тонус сосудов, функцию, артериосклероз и реакцию заживления на повреждение сосуда или органа после вмешательства. Также в комбинации могут быть включены антибиотики или покрытия, включенные в настоящее изобретения. Кроме того, покрытия могут использоваться для фокусной терапевтической доставки на стенку сосуда. Путем внедрения активного агента в разбухающий полимер, активный агент может высвобождаться при набухании этого полимера.
Другие типичные терапевтические средства, пригодные для комплексной терапии, включают, но не ограничиваясь этим, агенты, описанные выше, лучевую терапию, гормональные антагонисты, гормоны и их рилизинг-факторы, тироиды и антитироидные лекарства, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропные гормоны; адренокортикоидные стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия адренокортикоидных гормонов, инсулин, оральные гипогликемические агенты, и фармакологию эндокринной поджелудочной железы, агенты, действующие на кальцификацию и ремоделирование кости: кальций, фосфат, паратироидный гормон, витамин D, кальцитонин, витамины, такие как водорастворимые витамины, комплекс витаминов В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины А, K и Е, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты мускариновых рецепторов; агенты антихолинэстеразы; агенты, действующие на нервно-мышечные соединения и/или вегетативные ганглии; катехоламины, симпатомиметические лекарства и агонисты или антагонисты ад- 37 036876 ренергических рецепторов и агонисты и антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-ГТ, серотонин).
Терапевтические агенты также включают средства против боли и воспалений, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, полученные при биотрансформации продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, бейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, обезболивающие-жаропонижающие средства, агенты, ингибирующие синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы-2, физиологически активные вещества, гормоны паракрина, соматостатин, гастрин, цитокины, опосредующие взаимодействия, входящие в гуморальную и клеточную иммунную реакцию, липид-производные физиологически активные вещества, эйкозаноиды, β-адренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокираторы натриевого канала, агонисты опиоидных рецепторов, блокираторы кальциевого канала, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриена.
Дополнительные терапевтические средства, рассмотренные в настоящем документе, включают диуретики, вазопрессин, агенты, действующие на удержание воды в почках, ренин, ангиотензин, агенты, пригодные для лечения ишемии миокарда, антигипертонические средства, ингибиторы ферментов, преобразующих ангиотензин, антагонисты β-адренергического рецептора, средства для лечения гиперхолестеринемии и средства для лечения дислипидемии.
Другие рассмотренные терапевтические средства включают лекарства, пригодные для регуляции желудочной кислотности, агенты для лечения пептической язвы, агенты для лечения желудочнопищеводного рефлюксов, прокинетические агенты, противорвотные средства, агенты, используемые при синдроме раздраженной толстой кишки, средства, используемые при диарее, средства, используемые при запоре, средства, используемые при воспалительной болезни кишечника, средства, используемые при желчной болезни, средства, используемые при панкреатическом заболевании. Терапевтические средства, используемые для лечения протозойных инфекций, препараты для лечения малярии, амебиаза, лямблиоза, трихомониаза, трипаносомоза, и/или лейшманиоза, и/или препараты, используемые в химиотерапии гельминтозов. Другие терапевтические агенты включают противомикробные препараты, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметоксазол хинолоны и агенты против инфекций мочевыводящих путей, пенициллины, цефалоспорины и другие, β-лактамные антибиотики, агент, включающий аминогликозиды, ингибиторы синтеза белка, препараты, используемые в химиотерапии туберкулеза, комплекса Mycobacterium avium и проказы, противогрибковые препараты, противовирусные средства, включая неретровирусные средства и антиретровирусные препараты.
Примеры терапевтических антител, которые могут комбинироваться с соединениями настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь, анти-рецепторные антитела тирозин-киназы (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), анти CD20 антитела (ритуксимаб, тозитумомаб) и другие антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб и гемтузумаб.
Более того, в представленных в настоящем документе способах подразумеваются терапевтические агенты, используемые для иммуномодулирования, такие как иммуномодуляторы, иммуноподавляющие агенты, толерогены и иммуностимулирующие средства. Кроме того, терапевтические агенты, действующие на кровь и кроветворные органы, гематопоэтические средства, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянты, тромболиты и антитромбоцитарные лекарства.
Дополнительные терапевтические средства, которые могут комбинироваться с соединениями настоящего изобретения, можно найти в публикации Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, десятое издание, под редакцией Hardman, Limbird и Gilman или в публикации Physician's Desk Reference, которые включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться в комбинации с агентами, описанными в настоящем документе, или с другими пригодными агентами, в зависимости от состояния, подлежащего лечению. Поэтому в некоторых вариантах соединения настоящего изобретения вводятся совместно с другими агентами, как описано выше. При использовании в комплексной терапии, соединения, описанные в настоящем документе, могут вводиться со вторым агентом одновременно или раздельно. Комбинированное введение может включать одновременное введение двух агентов в одной лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах или раздельное введение. То есть соединение, описанное в настоящем документе, и любой из агентов, описанных выше, могут быть смешаны вместе в одной лекарственной форме и вводиться одновременно. Альтернативно, соединение настоящего изобретения и любой из агентов, описанных выше, могут вводиться одновременно, при этом оба агента присутствуют в виде отдельных композиций. В другой альтернативе соединение настоящего изобретения может вводиться непосредственно перед введением любого из агентов, описанных выше, или наоборот. В протоколе раздельного введения соединение настоящего изобретения и один из агентов, описанных выше, может вводиться с интервалом в несколько минут, или в несколько часов, или в несколько дней.
- 38 036876
Способы настоящего изобретения могут включать введения селективного ингибитора Р13-киназы δ вместе с одним или более других агентов, которые усиливают активность этого ингибитора или дополняют его активность или применения при лечении. Такие дополнительные факторы и/или агенты могут давать усиленный или даже синергетический эффект при введении с селективным ингибитором PI3киназы δ, или минимизировать побочные эффекты.
В одном варианте способы настоящего изобретения могут включать введения композиций, включающих селективный ингибитор PI3-киназы δ настоящего изобретения с определенным цитокином, лимфокином, другим гематопоэтическим фактором, тромболитическим или антитромботическим фактором или противовоспалительным средством до, во время или после введения селективного ингибитора PI3-киназы δ. Специалист в данной области может легко определить, будет ли определенный цитокин, лимфокин, гематопоэтический фактор, тромболитический или анти-тромботический фактор и/или противовоспалительный агент усиливать или дополнять действие или применение селективного ингибитора PI3-киназы δ при лечении.
Более конкретно, и без ограничений, способы настоящего изобретения могут включать введение селективного ингибитора Р13-кинязы δ с одним или более агентов из TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, G-CSF, Meg-CSF, GMCSF, тромбопоэтина, фактора стволовых клеток и эритропоэтина. Композиции настоящего изобретения могут также включать другие известные ангиопоэтины, такие как Ang-2, Ang4 и Ang-Y, факторы роста, такие как костный морфогенный белок-1, костный морфогенный белок-2, костный морфогенный белок3, костный морфогенный белок-4, костный морфогенный белок-5, костный морфогенный белок-6, костный морфогенный белок-7, костный морфогенный белок-8, костный морфогенный белок-9, костный морфогенный белок-10, костный морфогенный белок-11, костный морфогенный белок-12, костный морфогенный белок-13, костный морфогенный белок-14, костный морфогенный белок-15, рецептор костного морфогенного белка IA, рецептор костного морфогенного белка IB, мозговой нейротрофический фактор, мерцательный нейротрофический фактор, рецептор мерцательного нейротрофического фактора а, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 1, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 2 альфа, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 2 бета, бета эндотелиальный клеточный фактор роста, эндотелии 1, эпидермальный фактор роста, эпителиальный нефтрофильный аттрактант, фибробластный фактор роста 4, фибробластный фактор роста 5, фибробластный фактор роста 6, фибробластный фактор роста 7, фибробластный фактор роста 8, фибробластный фактор роста 8b, фибробластный фактор роста 8с, фибробластный фактор роста 9, фибробластный фактор роста 10, кислотный фибробластный фактор роста, основной фибробластный фактор роста, рецептор 1а нейрофического фактора, полученный из глиальной клеточной линии, рецептор а2 нейрофического фактора, полученный из глиальной клеточной линии, белок, связанный с ростом, белок а, связанный с ростом, белок.бета, связанный с ростом, белок.гамма, связанный с ростом, гепаринсвязанный эпидермальный фактор роста, гепатоцитарный фактор роста, рецептор гепатоцитарного фактора роста, инсулин-подобный фактор роста I, рецептор инсулин-подобного фактора роста, инсулинподобный фактор роста II, инсулин-подобный фактор роста, связывающий белок, фактор роста кератиноцитов, ингибирующий фактор лейкемии, альфа-рецептор ингибирующего фактора лейкемии, фактор роста нервов, рецептор фактора роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, фактор роста плаценты, фактор роста плаценты 2, фактор роста эндотелиальных клеток из тромбоцитов, фактор роста из тромбоцитов, цепочка фактора роста А из тромбоцитов, фактор роста АА из тромбоцитов, фактор роста АВ из тромбоцитов, цепочка фактора роста В из тромбоцитов, фактор роста ВВ из тромбоцитов, рецептор фактора роста а из тробоцитов, рецептор фактора роста бета из тромбоцитов, стимулирующий фактор роста пре-В-клеток, фактор стволовых клеток, рецептор фактора стволовых клеток, трансформирующий фактор роста альфа, трансформирующий фактор роста бета, трансформирующий фактор роста бета 1, трансформирующий фактор роста бета 1.2, трансформирующий фактор роста бета 2, трансформирующий фактор роста бета 3, трансформирующий фактор роста бета 5, латентный трансформирующий фактор роста бета 1, трансформирующий фактор роста бета, связывающий белок I, трансформирующий фактор роста бета, связывающий белок II, трансформирующий фактор роста бета, связывающий белок III, рецептор фактора некроза опухоли типа I, рецептор фактора некроза опухоли типа II, активирующий плазминогенный рецептор урокиназного типа и химерные белки, а также их биологически или иммунологически активные фрагменты.
В следующей общей методологии, описанной в настоящем документе, представлен способ и методика получения и использования соединений настоящего изобретения, которые являются скорее иллюстративными, чем ограничивающими. Также могут быть разработаны дополнительные модификации представленной методологии и дополнительные новые способы для достижения и осуществления целей настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что могут быть и другие варианты, которые охватываются общей идеей и рамками настоящего изобретения, как определено в представленном здесь описании.
Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные выше в табл. 1, а
- 39 036876 также их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует толковать как ограничивающееся ими.
Общий способ получения соединений настоящего изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть получены по следующим способам. Если не указано иное, то все переменные (например, R, R1, R2, Li, Cy1 и Су2), при использовании в представленной ниже формуле, следует понимать как представляющие те группы, которые описаны выше в отношении формулы (I). Эти способы могут точно так же применяться для других соединений формулы IA, IA-I, IAII, IA-III и/или IA-FV.
Схема 1.
На этой схеме представлен общий способ синтеза соединений формулы (I), где все переменные R, R1, R2, Li, Cy1 и Су2 являются такими, как описано выше в отношении формулы (I).
Схема 1
Соединение формулы (1), где Ra является водородом или алкилом, может быть превращено в соединение формулы (3) по реакции с соединением формулы (2), где LG является уходящей группой, такой как галоген или ациловая группа, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия или трифторид бора. Соединение формулы (3) может быть превращено в соединение формулы (5) по реакции ацилирования Костанеки, т.е. путем обработки ангидридом формулы (4), где R1 и R2 являются водородом или замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, в присутствии основания (см. Von Kostanecki, S., Rozycki, А., в Ber. 1901, 34, 102 и Baker, W. в J. Chem. Soc, 1933, 1381). Соединение формулы (5) может быть затем превращено в соединение формулы (6) с использованием подходящих условий галогенирования, известных специалистам в данной области. Например, путем использования брома в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или N,N-диметилформамид или путем использования N галосукцинимида в присутствии соответствующего радикального инициатора, такого как азабис(изобутиронитрил) или перекись бензоила. Соединение формулы (6) может затем реагировать с соединением формулы Cy2-Li-H в присутствии соответствующего неорганического основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, или органического основания, такого как триэтиламин или N,Nдиизопропилэтиламин, для получения заданного соединения формулы (I), где R1 и R2 являются водородом или C1-C6 алкилом, Cy1 является моноциклическим или бициклическим замещенным или незамещенным арилом, и L1, R и Су2 являются такими же, как описано выше в отношении формулы (I).
Схема 1А.
На этой схеме представлен общий способ синтеза соединения формулы (I), где Cy1 является νΛ OnHj
Су2 является х X является CRa или N, и все переменные R, R1, R2, L1 и Ra являются такими, как описано выше, в отношении формулы (I).
Схема 1А
Исходя из соответствующего производного анизола (1а) и производного фенилуксусной кислоты (2а) могут быть синтезированы соединения формулы (6а), как описано на схеме 1, для синтеза соединения формулы (6). Соединение формулы (6а) может реагировать с соединением формулы (7), где X выбирается из СН или N, а другой X может быть таким же или другим, и Y выбирается из N, Ch, C-Hal или СAr, или С-Het, в присутствии основания для получения заданного соединения формулы (I), где Cy1 явля- 40 036876 <φ. '-Ν-’ί.
X) Скнг ется Су2 является х=х ΝΗ2 X является CRa или N, и все переменные R, R1, R2, L1 и Ra являются такими, как описано выше в отношении формулы (I).
Используя такие же способы, как описано выше на схемах 1 и 1А с определенными модификациями, известными специалистам в данной области, можно синтезировать соединения формулы IA-I и/или IA-II
где переменные следует понимать как представляющие такие группы, которые описаны выше в отношении формулы IA-I, IA-II и/или IA-FV, используя соответствующие промежуточные вещества и ре активы.
Например, как показано ниже
Схема 1В.
На этой схеме представлен способ получения соединений формулы IA-II, где R1 и R2 являются водородом или замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, R3 является замещенным или незамещенным арилом или гетероарилом, Cy1 является моноциклическим замещенным или незамещенным арилом и R является таким же, как описано выше в отношении формулы (I).
Схема 1В
Как показано на схеме 1В, соединение формулы (1а), где Y=С-Hal, т.е. соединение формулы (Ib) может быть дополнительно подвержено реакции Сузуки для получения соединения формулы (IA-IIa), где R3 является замещенным или незамещенным арилом или гетероарилом.
Так, соединение формулы (Ib) может реагировать с бороновой кислотой или ее эфиром формулы (8), где кольцо R3 является замещенным или незамещенным арилом или гетерооматическим или гете роароматическим кольцом, в присутствии соответствующего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий(П) в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, для получения соединения формулы (IA-IIa). Альтернативно, в условиях реакции Соногашира, соединение формулы (Ib) может реагировать с соединением формулы (9), где Ra является таким же, как описано выше, в отношении формулы (I), в присутствии палладиевого катализатора, для получения соединения формулы (IA-IIb), где R3 является замещенным или незамещенным алкинилом. Реакция Сузуки и реакция Соногашира могут быть выполнены в стандартных тепловых условиях или необязательно могут быть осуществлены с помощью микроволно вого излучения.
Схема 2.
На этой схеме представлен способ получения соединения формулы I, где R1 и R2 являются водородом или замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, Cy1 является моноциклическим замещенным или незамещенным арилом, и L1, R и Су2 являются такими же, как описано выше, в отношении формулы (I).
- 41 036876
Схема 2
Соединение формулы (3) может быть превращено в соединение формулы (6b) по реакции с соединением формулы (4b), где L1 является функциональной группой с гетероатомом, a PG является защитной группой, в присутствии сложноэфирного связывающего реагента, такого как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметил урония гексафторфосфат (HATU) или 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил урония гексафторфосфат (HBTU). Снятие защиты с соединения формулы (6b) может дать соединение формулы (6с). Соединение формулы (6с) затем может реагировать с соединением формулы Cy2-Lg, где Lg является хорошей уходящей группой, такой как галоген, в присутствии соответствующего основания, такого, как карбонат калия или гидрид натрия, для получения заданных соединений формулы (I), где R1 и R2 являются водородом или замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, Cy1 является моноциклическим замещенным или незамещенным арилом, a L1, R и Су2 являются такими же, как описано выше, в отношении формулы (I).
Схема 2А.
На этой схеме представлен способ получения соединения формулы IA-IIIa, где R1 и R2 являются водородом или замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, Су1 является замещенным или незамещен. „ Ю „К __ Г2 . . .. _ .
ным фенилом, Су является N , L1 является NH, а R, n и Су являются такими же, как описано выше, в отношении формулы (IA-III).
Схема 2А
Соединение формулы (3 а) может реагировать с N-защищенной аминокислотой формулы (4b1) в присутствии сложноэфирного связывающего агента, такого как 2-(1Н-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметил урония гексафторфосфат (HATU) или 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил урония гексафторфосфат (HBTU) для получения соединения формулы (6b1). Защитную группу с аминогруппы соединения (6b1) можно снять для получения соединения формулы (6с1). Соединение формулы (6с1) по реакции с соединением формулы (7а) дает соединение формулы (IA-IIIa), где R1 и R2 являются водородом или замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, Су1 является замещенным или незамещенным Л фенилом, Су2 является L1 является NH и R, n и Су2 являются такими же, как описано выше, в отношении формулы (IA-III). Необязательно связывание (6c1) по реакции с соединением формулы (7 а) может быть выполнено в отсутствие основания, при помощи микроволнового излучения.
Используя такие же способы, как описано выше на схемах 2 и 2А с определенными модификациями, известными специалистам в данной области, можно синтезировать соединения формулы IA-III
ΙΑ-ΙΠ
- 42 036876 где переменные следует понимать как представляющие такие группы, которые описаны выше, в отношении формулы IA-III и/или IA-IV, используя соответствующие промежуточные вещества и реактивы.
Например, как показано ниже с
где Li является
NH
Экспериментальная часть.
Если не упомянуто иное, то выделение продукта реакции включает распределение реакционной смеси между водной и органической фазами, указанными в круглых скобках, разделение и высушивание над Na2SO4 органического слоя и выпаривание растворителя для получения остатка. RT означает комнатную температуру (25-28°С).
Термины растворитель, органический растворитель и инертный растворитель означают растворитель, инертный в условиях реакции, описанный в связи с ней, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, N-метилпирролидон (NMP), пиридин и т.п. Если не указано обратное, то растворители, используемые в реакциях, описанных в настоящем документе, являются инертными органическими растворителями. Если не указано обратное, то каждый грамм лимитирующего реагента, один кубический сантиметр (или мл) растворителя составляет объемный эквивалент.
Выделение и очистка химических соединений и промежуточных веществ, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены, при необходимости, любым подходящим способом разделения или очистки, таким как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография или толстослойная хроматография, или комбинацией этих способов. Конкретные иллюстрации пригодных способов разделения и выделения могут быть получены по ссылке на примеры, представленные ниже. Однако могут использоваться также другие аналогичные способы разделения или выделения. Если не указано иное, то очистка включает колоночную хроматографию с использованием силикагеля в качестве неподвижной фазы и смеси петролейного эфира (кипящего при 6080°С) и этилацетата или дихлорметана и метанола соответствующей полярности в качестве подвижных фаз.
При необходимости, (R)- и (S)-изомеры соединений настоящего изобретения, при их наличии, могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области, например, путем образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; путем образования диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией; селективной реакцией одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением с последующим разделением модифицированного и немодифицированного энантиомеров; или газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например на хиральной подложке, такой как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Альтернативно, конкретный энантиомер может быть синтезирован путем асимметричного синтеза, с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой посредством асимметричного превращения.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут необязательно взаимодействовать с фармацевтически приемлемой кислотой для получения соответствующих кислотно-аддитивных солей.
Многие необязательно замещенные исходные соединения и другие реагенты являются доступными в продаже, например, производства компании Sigma Aldrich Chemical Company Alfa Aesar (), или легко могут быть получены специалистом в данной области с использованием обычных способов синтеза. Например, различные применяемые бороновые кислоты могут быть закуплены из различных источников.
Соединения настоящего изобретения могут быть, как правило, синтезированы путем соответствующей комбинации общеизвестных способов синтеза. Методики, пригодные для синтеза этих химических соединений являются очевидными и доступными для специалиста в данной области, на момент раскрытия настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы соответствующей комбинацией известных в данной области способов синтеза. Описание, представленное ниже, предназначено для иллюстрации некоторых из многочисленных способов, пригодных для применения при получении соединений настоящего изобретения, и не является ограничивающим рамки реакций или реакционных последовательностей, которые могут использоваться для получения соединений настоящего изобретения.
Примеры и препараты, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примером соединений настоящего изобретения и способов получения таких соединений. Следует понимать, что
- 43 036876 рамки настоящего изобретения никоим образом не ограничиваются рамками следующих примеров и препаратов. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральных центров, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Промежуточное соединение 1. 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-фенилэтанон.
Фенилуксусную кислоту (1,09 г, 8,0 ммоль) растворили в 5 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (1,01 г, 8,0 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 5 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-броманизол (1 г, 5,34 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (1,06 г, 8,0 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1 г, выход 66%). Т.пл.: 83-86°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 11,56 (с, 1Н), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,29 (м, 3Н), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 2. 6-Бром-2-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 1 (8,9 г, 30,56 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (59 мл) и ацетат натрия (17,5 г, 213 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (9,4 г, выход 97%). Т.пл.: 119-121°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=11,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 3. 6-Бром-2-(бромметил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 2 (4,5 г, 14,27 ммоль) в четыреххлористом углероде (60 мл) добавили N-бромсукцинимид (2,5 г, 14,27 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (45 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт перекристаллизовали из этилацетата: петролейного эфира (5:95) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (3,3 г, выход 59%). Т.пл.: 172-175°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (м, 6Н), 4,23 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 4. 2-Метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 2 (3 г, 9,51 ммоль) в этаноле (30 мл) добавили формиат аммония (6 г, 95,18 ммоль) и палладий на углероде (10%, 300 мг), и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,98 г, выход 86%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,17 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,61 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 7,25 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 5. 2-(Бромметил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 4 (1,9 г, 8,07 ммоль) в четыреххлористом углероде (30 мл) добавили N-бромсукцинимид (1,43 г, 8,07 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (20 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,62 г, выход 65%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,06 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 4Н), 7,35 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 6. 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(4-фторфенил)этанон.
4-Фторфенилуксусную кислоту (12,3 г, 79,79 ммоль) растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (10,17 г, 79,79 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4броманизол (10 г, 53,47 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (10,6 г, 79,79 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом/петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (6,1 г, выход 37%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 12,05 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,24 (дт, J=5,4, 1,9 Гц, 2Н), 7,09 (дт, J=8,6, 2,1 Гц, 2Н), 6,79 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,27
- 44 036876 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 7. 6-Бром-3-(4-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 6 (6,1 г, 19,73 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (40 мл) и ацетат натрия (11,3 г, 137,75 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (4,1 г, выход 63%). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,35 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 7,17 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 8. 6-Бром-2-(бромметил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 7 (2 г, 6,00 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили N-бромсукцинимид (1,06 г, 5,95 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (20 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,20 г, выход 50%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,38 (дт, J=5,4, 2,0 Гц, 2Н), 7,20 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 4,22 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 9. 3-(4-Фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 7 (1,5 г, 4,50 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (2,8 г, 45,02 ммоль) и палладий на углероде (10%, 15 мг), и дефлегмировали раствор в течение 4 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом/петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (0,8 г, выход 72%). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, J=7,35 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=9,5 Гц, 2Н), 7,16 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 10. 2-(Бромметил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 9 (0,80 г, 3,146 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,560 г, 3,146 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (8 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,7 г, выход 67%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,23 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,74 (дт, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 7,19 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 4,24 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 11. 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-о-толилэтанон.
2-Метилфенилуксусную кислоту (9,60 г, 64,15 ммоль) растворили в 10 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (7 мл, 80,19 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 100 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4броманизол (10 г, 53,47 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (10,6 г, 80,19 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (5,5 г, выход 33%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 11,52 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,16 (м, 4Н), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 12. 6-Бром-2-метил-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 11 (5,5 г, 16,38 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (50 мл) и ацетат натрия (9,40 г, 114,69 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1,8 г, выход 30%). Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,35 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (м, 3Н), 7,09 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 13. 6-Бром-2-(бромметил)-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 12 (0,20 г, 0,607 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавили бром (0,03 мл, 1,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до 60°С. Через 3 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили добавлением воды. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,176 г, выход 71%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц):
- 45 036876 δ 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,17 (д, J=7,3 Гц),
7,12 (д, J=7,5 Гц) (общий 1Н), 4,20 (д, J=10,8 Гц), 4,08 (д, J=10,7 Гц) (общий, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 14. 6-Бром-2-этил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 1 (2,0 г, 6,86 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (16 мл) и пропионовый ангидрид (2,80 г, 21,50 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,78 г, выход 31%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,27 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 2,55 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 15. 6-Бром-2-(1-бромэтил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 14 (1,0 г, 3,03 ммоль) в четыреххлористом углероде (25 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,540 г, 3,03 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (5 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,6 г, выход 50%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,11 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,32 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 2Н), 4,97 (к, J=6,8 Гц, 1Н), 1,96 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 16. (S)-mрет-Бутил 1-(6-бром-4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2ил)этилкарбамат.
К раствору промежуточного соединения 1 (5 г, 17,17 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавили триэтиламин (5,2 г, 51,52 ммоль), а затем L-N-Boc-аланин (3,5 г, 18,89 ммоль). К этой смеси добавили HATU (13 г, 34,34 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (1,6 г, выход 21%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,47 (м, 3Н), 7,29 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 4,49 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,33 (с, 9Н), 1,29 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 17. (S)-2-(1-Аминоэтил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 16 (0,81 г, 1,821 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1,4 мл, 18,21 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,675 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,46 (м, 4Н), 7,30 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 3,78 (к, J=6,7 Гц, 1Н), 1,29 (д, J=6,7 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 18. трет-Бутил(6-бром-4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2-ил)метилкарбамат.
К раствору промежуточного соединения 1 (2 г, 6,86 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (2,08 г, 51,52 ммоль), а затем N-Boc-глицин (1,3 г, 7,55 ммоль). К этой смеси добавили HATU (5,2 г, 13,67 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (1,0 г, выход 33%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,476 (м, 4Н), 7,31 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 4,06 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 19. 2-(Аминометил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 18 (0,440 г, 1,02 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (0,400 г). Неочищенный продукт использовали для следующего этапа.
Промежуточное соединение 20. 1-(2-Гидрокси-5-метоксифенил)-2-фенилэтанон.
Фенилуксусную кислоту (7,39 г, 54,28 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана.
К этой смеси добавили оксалилхлорид (4,74 г, 54,28 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемеши- 46 036876 вали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-метоксианизол (10 г, 53,47 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (9,63 г, 72,37 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (4,3 г, выход 49%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 11,30 (с, 1Н), 7,42 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (м, 5Н), 7,17 (дд, J=9,0, 3,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,43 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 21. 6-Метокси-2-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 20 (4 г, 16,51 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (40 мл) и ацетат натрия (9,48 г, 115,57 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (3 г, выход 68%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 7,60 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,29 (м, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 22. 2-(Бромметил)-6-метокси-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 21 (2,0 г, 7,501 ммоль) в четыреххлористом углероде (25 мл) добавили N-бромсукцинимид (1,30 г, 7,510 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (25 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (2,6 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-П6, 400 М Гц): δ 7,68 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,53 (м, 5Н), 7,34 (д, J=6,7, 2Н), 4,36 (с,2Н), 3,85 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 23. 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)этанон.
2-Фторфенилуксусную кислоту (2,96 г, 19,24 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (2,1 мл, 24,05 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-броманизол (3,0 г, 16,03 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (3,21 г, 24,05 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (4,0 г, выход 81%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 11,97 (с, 1Н), 8,01 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=8,8, 2,31 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 24. 6-Бром-2-этил-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 23 (1,1 г, 3,55 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (10 мл) и пропионовый ангидрид (1,44 г, 11,13 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,800 г, выход 65%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 2,54 (м, 2Н), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 25. 6-Бром-2-(1-бромэтил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 24 (0,620 г, 1,785 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,317 г, 1,785 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества, состоящего из двух атроп-изомеров (0,625 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,13 (т, J=2,3 Гц, 1Н), [8,07 (дд, J=2,4, 1,0 Гц), 8,04 (дд, J=2,5, 1,1 Гц), 1Н], 7,81 (дц, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,39 (м, 3Н), [4,99 (к, J=6,8 Гц), 4,93 (к, J=6,8 Гц), 1Н], [1,99 (к, J=6,8 Гц), 1,44 (k, J=6,8 Гц), 3Н].
Промежуточное соединение 26. 6-Бром-3-(2-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 23 (5 г, 16,17 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (40 мл) и ацетат натрия (9,2 г, 82,03 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под ва- 47 036876 куумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (3,81 г, выход 71%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,34 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,8, 2,2 Гц,
1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,18 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 27. 6-Бром-2-(бромметил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 26 (2,0 г, 6,00 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили N-бромсукцинимид (1,0 г, 6,00 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (25 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,86 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,34 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), [4.22 (д, J=11,0 Гц), 4,17 (д, J=11,1 Гц), 2Н].
Промежуточное соединение 28. 2-Этил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 24 (1,0 г, 3,03 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,9 г, 30,14 ммоль) и палладий на углероде (10%, 100 мг), и дефлегмировали раствор в течение 4 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,50 г, выход 66%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,24 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 5Н), 7,28 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 2Н), 2,62 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 29. 2-(1-Бромэтил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 28 (0,550 г, 2,20 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,392 г, 2,20 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (5 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,680 г, выход 94%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,24 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (дт, J=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,26 (м, 6Н), 4,99 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,99 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 30. 6-Бром-3-фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 1 (3,0 г, 10,30 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и масляный ангидрид (5,12 г, 32,37 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (2,0 г, выход 56%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,26 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 2Н), 2,49 (т, J=1,6 Гц, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 31. 3-Фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 30 (1,5 г, 4,37 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (2,7 г, 43,70 ммоль) и палладий на углероде (10%, 100 мг), и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,43 г, выход %). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,24 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (дт, J=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (м, 5Н), 7,27 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,78 (м, 2Н0, 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 32. 2-(1-Бромпропил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 31 (0,900 г, 3,40 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,606 г, 3,40 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (9 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,880 г, выход 75%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,24 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,74 (дт, J=7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,49-7,20 (м, 6Н), 4,71 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 0,97 (д, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 33. 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанон.
3-Фторфенилуксусную кислоту (4,90 г, 32,07 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (3,5 мл, 40,08 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30
- 48 036876 мин. Растворитель выпарили и растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-броманизол (5,0 г, 26,72 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (5,3 г, 40,08 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (6,6 г, выход 80%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 12,02 (с, 1Н), 7,94 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,9, 2,41 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 34. 6-Бром-2-этил-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 33 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и пропионовый ангидрид (3,94 г, 30,37 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (1,30 г, выход 39%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,51 (к, J=7,9 Гц, 1Н), 7,25 (дт, J=10,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 2,57 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 35. 2-Этил-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 34 (1,0 г, 2,88 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,81 г, 28,80 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (0,792 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,24 (дт, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=12,3 Гц, 2Н), 2,55 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 36. 2-(1-Бромэтил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 35 (0,700 г, 2,60 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,464 г, 2,60 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,820 г, выход 91%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,06 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,89 (дт, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,31 (дт, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 5,02 (к, J=6,8 Гц, 1Н), 1,97 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 37. 3-(2-Фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 26 (0,5 г, 1,50 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили формиат аммония (0,945 г, 15,0 ммоль) и палладий на углероде (10%, 40 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,302 г, выход 79%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,37 (дт, J=7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 38. 2-(Бромметил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 37 (0,300 г, 1,17 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,210 г, 1,17 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,281 г, выход 71%).
Промежуточное соединение 39. 2-Этил-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 24 (0,770 г, 2,21 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,39 г, 22,18 ммоль) и палладий на углероде (10%, 60 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (0,560 г, выход 94%).1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=7,9 1,5 Гц 1 Н), 7,85 (дт, J=7,3 1,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 40. 2-(1-Бромэтил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 39 (0,600 г, 2,27 ммоль) в четыреххлористом углероде (10
- 49 036876 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,404 г, 2,27 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,420 г, выход 53%). 'H-ЯМР (δ ppm, ДМСО-dfe 400 М Гц): δ 8,07 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,92 (дт, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,41 (м, 3Н), [4,99 (к, J=6,8 Гц), 4,93 (к, J=6,7 Гц), 1Н], [2,00 (д, J=6,8 Гц), 1,95 (д, J=6,8 Гц), 3Н].
Промежуточное соединение 41. 6-Бром-3-(2-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 23 (2,0 г, 6,46 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (20 мл) и масляный ангидрид (3,19 г, 20,25 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (1,60 г, выход 69%).
Промежуточное соединение 42. 3-(2-Фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 41 (1,60 г, 4,43 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (2,79 г, 63,03 ммоль) и палладий на углероде (10%, 130 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (1,0 г, выход 81%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (к, J=7,7 Гц, 2Н), 7,34 (м, 3Н), 2,49 (м, 2Н), 1,68 (к, J=7,4 Гц, 2Н), 1,17 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 43. 2-(1-Бромпропил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 42 (1,00 г, 3,59 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,639 г, 3,59 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,700 г, выход 54%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,36 (м, 3Н), [4,69 (т, J=7,6 Гц), 4,64 (т, J=7,5 Гц), 1Н], 2,38 (м, 2Н), [0,97 (т, J=7,3 Гц), 0,88 (т, J=7,2 Гц), 3Н].
Промежуточное соединение 44. 6-Бром-3-(3-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 33 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (3 мл) и масляный ангидрид (4,55 г, 30,37 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом/петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,794 г, выход 23%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,51 (к, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (дт, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,14 (дт, J=9,9, 2,3 Гц, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,68 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 45. 3-(3-Фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 44 (0,750 г, 2,07 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,30 г, 20,76 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,51 г, выход 87%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дт, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,24 (дт, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 46. 2-(1-Бромпропил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 45 (0,48 г, 1,70 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,302 г, 1,70 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,540 г, выход 88%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,07 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (к, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (дт, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н),7,17 (дт, J=8,4, 2,3 Гц, 2Н), 4,70 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
- 50 036876
Промежуточное соединение 47. 6-Бром-3-(4-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 6 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и масляный ангидрид (4,55 г, 30,37 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (2,55 г, выход 71%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,33 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=8,7, 5,6 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 48. 3-(4-Фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 47 (1,00 г, 2,76 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,70 г, 27,60 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,750 г, выход 96%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,23 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,69 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 49. 2-(1-Бромпропил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 48 (0,700 г, 2,47 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,441 г, 2,47 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (7 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,1 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,23 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 (дт, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,19 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 4,68 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 50. 1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-фенилэтанон.
Фенилуксусную кислоту (8,09 г, 59,46 ммоль) растворили в 15 мл дихлорметана.
К этой смеси добавили оксалилхлорид (5,2 мл, 59,46 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 15 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-фторанизол (5,0 г, 39,64 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (7,92 г, 59,46 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (5,1 г, выход 56%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 11,43 (с, 1Н), 7,77 (дд, J=9,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=8,7, 3,2 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,26 (м, 3Н), 7,01 (к, J=4,6 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 51. 6-Фтор-3-фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 50 (1,6 г, 6,94 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (16 мл) и масляный ангидрид (3,43 г, 21,72 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали.
Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (1,40 г, выход 71%). 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,79 (дд, J=10,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,73 (дт, J=6,4, 3,1 Гц, 2Н), 7,46 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,26 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 2Н), 2,52 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 52. 2-(1-Бромпропил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 51 (1,30 г, 4,60 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,818 г, 4,60 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,40 г, выход 84%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,88 (дд, J=9,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,80-7,71 (м, 2Н), 7,52-7,42 (м, 3Н), 7,29 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,68 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 2,34-2,15 (м, 2Н), 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 53. 6-Бром-2-этил-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 6 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и пропионовый ангидрид (3,94 г, 30,37 ммоль) и дефлегмировали смесь в те
- 51 036876 чение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (1,60 г, выход 47%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 2Н), 7,16 (дт, J=11,4, 2,8 Гц, 2Н), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,27 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 54. 2-Этил-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 53 (1,00 г, 2,88 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,70 г, 27,60 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,640 г, выход 83%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,24 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 2,62 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 55. 2-(1-Бромэтил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 54 (0,600 г, 2,23 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,398 г, 2,23 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,10 г), которое использовали на следующем этапе.
Промежуточное соединение 56. 2-Этил-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 50 (3,0 г, 13,63 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и пропионовый ангидрид (5,30 г, 40,78 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (2,27 г, выход 65%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,79 (дд, J=7,1, 4,4 Гц, 1Н), 7,73 (дт, J=7,7, 3,1 Гц, 2Н), 7,46 (т, J=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,27 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 2Н), 2,55 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 57. 2-(1-Бромэтил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 56 (1,0 г, 3,72 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,662 г, 3,72 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,37 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,89 (дд, J=9,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,79 (дт, J=8,3, 3,2 Гц, 2Н), 7,73 (дд, J=8,3, 3,1 Гц, 2Н), 7,51-7,42 (м, 3Н), 7,32 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,97 (к, J=6,8 Гц, 1Н), 1,96 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 58. 3-(3-Метоксифенил)-1Н-пuрαзоло[3,4-d]пuримuдин-4-αмин.
К раствору 3-йод-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримидин-4-амина (0,522 г, 2,0 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3-метоксифенилбороновую кислоту (0,395 г, 2,59 ммоль) и карбонат натрия (1,05 г, 10 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,455 г, 0,39 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь нейтрализовали 1,5н. раствором HCl, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,130 г, выход 27%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,57 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2.4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 59. 1-(2-Гидроксифенил)-2-фенилэтанон.
К раствору промежуточного соединения 1 (1,00 г, 3,43 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (2,16 г, 34,34 ммоль) и палладий на углероде (10%, 100 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,560 г, выход 77%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 11,80 (с, 1Н), 8,02 (дд, J=5,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,54 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,33 (м, 5Н), 6,98 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 60. 6-Бром-2-этил-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
- 52 036876
Промежуточное соединение 11 (3,0 г, 9,83 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (25 мл) и пропионовый ангидрид (4,00 г, 30,76 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,700 г, выход 20%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 7,73 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (м, 4Н), 2,63 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 61. 2-Этил-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 60 (0,950 г, 2,76 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (1,73 г, 27,60 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,620 г, выход 85%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДΜСО-d6, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=4,3 Гц, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 62. 2-(2-Фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанон.
К раствору промежуточного соединения 23 (9,0 г, 29,13 ммоль) в этаноле (90 мл) добавили формиат аммония (18,3 г, 291,13 ммоль) и палладий на углероде (10%, 0,50 г) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (3,5 г, выход 52%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 12,08 (с, 1Н), 7,90 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,51 (дт, J=7,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 63. трет-Бутил (3-(2-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2ил)метилкарбамат.
К раствору промежуточного соединения 62 (2 г, 8,68 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (2,6 г, 26,06 ммоль), а затем N-Boc-глицин (1,8 г, 10,27 ммоль). К этой смеси добавили HATU (6,6 г, 17,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,72 г, выход 23%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДΜСО-D6, 400 М Гц): δ 8,06 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,87 (дт, J=7,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 4,04 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 64. 2-(Аминометил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 63 (0,700 г, 1,89 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (0,440 г, 86%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,87 (дт, J=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,40 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 65. 2-(3-Фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанон.
К раствору промежуточного соединения 33 (11,0 г, 35,58 ммоль) в этаноле (110 мл) добавили формиат аммония (22,4 г, 355,83 ммоль) и палладий на углероде (10%, 0,550 г), и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (5,6 г, выход 70%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДΜСО-D6, 400 Μ Гц): δ 11,68 (с, 1Н), 8,00 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (дт, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,14-7,04 (м, 3Н), 6,99 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 66. 1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)этанон.
2-Фторфенилуксусную кислоту (2,0 г, 13,14 ммоль) растворили в 20 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (1,66 г, 13,14 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 20 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-фторанизол (1,10 г, 8,76 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (1,75 г, 13,14 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацета- 53 036876 том:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,17 г, выход 54%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 11,25 (с, 1Н), 7,73 (дд,
J=9,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,43 (дт, J=8,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,2
Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 67. 2-Этил-6-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 66 (1,1 г, 4,43 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (10 мл) и пропионовый ангидрид (1,80 г, 13,86 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,800 г, выход 63%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,82 (дд, J=9,0 4,4 Гц, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,37-7,28 (м, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 68. 2-(1-Бромэтил)-6-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 67 (0,790 г, 2,75 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,491 г, 2,75 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,824 г). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ [7,93 (д, J=4,3 Гц,) 7,91 (д, J=4,2 Гц), 1Н], 7,83 (дт, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,41 (м, 3Н), [5,00 (к, J=6,9 Гц), 4,93 (к, J=6,9 Гц, 1Н], [1,99 (д, J=6,9 Гц), 1,95 (д, J=6,8 Гц), 3Н).
Промежуточное соединение 69. 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(3,5-дифторфенил)этанон.
3,5-Дифторфенилуксусную кислоту (5,0 г, 29,0 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (3,8 мл, 43,57 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4броманизол (5,42 г, 29,0 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (5,80 г, 47,57 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (7,21 г, выход 77%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 11,44 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,13 (тт, J=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,02 (м, 3Н), 4,50 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 70. 2-(3,5-Дифторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанон.
К раствору промежуточного соединения 69 (7,20 г, 22,01 ммоль) в этаноле (70 мл) добавили формиат аммония (13,8 г, 220,17 ммоль) и палладий на углероде (10%, 0,250 г) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (4,1 г, выход 76%).
1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 11,58 (с, 1Н), 7,97 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,14 (тт, J=7,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,03-6,96 (м, 4Н), 4,52 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 71. 3-(3,5-Дифторфенил)-2-этил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 70 (2,0 г, 8,08 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (20 мл) и пропионовый ангидрид (3,26 г, 25,2 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелой жидкости (1,65 г, выход 72%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,84 (дт, J=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,30 (тт, J=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 2,58 (к, J=7,5 Гц, 1Н), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 72. 2-(1-Бромэтил)-3-(3,5-дифторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 71 (1,60 г, 5,58 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,994 г, 5,58 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (30 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,95 г, выход 96%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,06 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н),7,90 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,38 (тт, J=9,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 2Н), 5,05 (к, J=6,8 Гц, 1Н), 1,97 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 73. 1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанон.
- 54 036876
3-Фторфенилуксусную кислоту (7,33 г, 47,56 ммоль) растворили в 25 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (7,54 г, 59,46 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 25 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-фторанизол (5,00 г, 39,64 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили AlCl3 (7,95 г, 59,46 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2н. раствора HCl и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,5 г, выход 45%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 11,34 (с, 1Н), 7,75 (дд, J=9,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,12 (м, 3Н), 7,05 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 74. 2-Этил-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 73 (3,00 г, 12,08 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (25 мл) и пропионовый ангидрид (4,92 г, 37,82 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1н. раствора HCl, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (1,80 г, выход 52%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-d6, 400 М Гц): δ 7,80 (м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,51 (дд, J=8,0, 6,4 Гц), 7,22 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 2,56 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 75. 2-(1-Бромэтил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 74 (1,80 г, 6,28 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили N-бромсукцинимид (1,11 г, 6,28 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,25 г, выход 55%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-d6, 400 М Гц): δ 7,91 (дд, J=9,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,81 (дт, J=8,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,57 (м, 1H), 7,32 (дт, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н),7,19 (м, 2Н), 5,00 (к, J=6,8 Гц, 1Н),1,97 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 76. 3-(3-Фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 65 (1,50 г, 6,51 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (15 мл) и ацетат натрия (3,74 г, 45,60 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,1 г, выход 68%).
1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-дб, 400 М Гц): δ 8,05 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,24-7,13 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 77. 2-(Бромметил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 76 (1,00 г, 3,99 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (0,711 г, 3,99 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,990 г, выход 74%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-d6, 400 М Гц): δ 8,07 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,73 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,32 (дт J=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 4,40 (с,2Н).
Промежуточное соединение 78. 3-(3-Фторфенил)-1Н-пиразоло[3.4]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,50 г, 5,74 ммоль) в ДМФ (12 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 3-фторфенилбороновую кислоту (1,6 г, 49 ммоль) и карбонат натрия (3,0 г, 28,73 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (1,90 г, 1,72 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь нейтрализовали 1,5н. раствором HCl, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,240 г, выход 18%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-d6, 400 М Гц): δ 13,66 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,50 (д, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,45 (м,1Н), 7,31 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 79. 3-(3-Фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,700 г, 2,68 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3-фтор-5-метоксифенилбороновую кислоту (0,592 г, 3,48 ммоль) и карбонат натрия (1,42 г, 13,40 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,588 г, 0,509 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реак- 55 036876 ционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,260 г, выход 37%). Ή-ЯМР (δ ppm,
ДМСО-de, 400 М Гц): δ 13,64 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,93 (тд, J=11,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 80. 3-(4-Фтор-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,500 г, 1,91 ммоль) в ДМФ (8 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили 4-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (0,423 г, 2,49 ммоль) и карбонат натрия (1,01 г, 9,57 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,436 г, 0,377 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,240 г, выход 48%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,64 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (с,1Н), 7,54 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 81. 3-(3-Фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (12 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту (0,781 г, 4,59 ммоль) и карбонат натрия (2,03 г, 19,15 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,872 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (0,136 г, выход 14%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 13,53 (с, 1H), 8,19 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,33 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 82. 3-(3-Хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,700 г, 2,68 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (6 мл) и воде (6 мл) добавили 3-хлор-5-метоксифенилбороновую кислоту (0,600 г, 3,21 ммоль) и карбонат натрия (1,40 г, 13,40 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,610 г, 0,528 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,198 г, выход 27%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,66 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,24 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,11 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 83. 3-(3-(Трифторметокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (14 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 3-трифторметоксифенилбороновую кислоту (1,025 г, 4,97 ммоль) и карбонат натрия (2,02 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,871 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,465 г, выход 41%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,71 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,46 (тд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 84. 3-(4-Метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (14 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 4-метоксифенилбороновую кислоту (0,873 г, 5,746 ммоль) и карбонат натрия (2,03 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,871 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,250 г, выход 27%). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,46 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,59 (тд, J=9,5, 2,8 Гц, 2Н) 7,11 (тд, J=11,6, 2,6, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 85. 3-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (14 мл), этано- 56 036876 ле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,846 г, 4,979 ммоль) и карбонат натрия (2,06 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,754 г, 0,652 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,350 г, выход 35%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-dfe 400 М Гц): δ 13,46 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,40 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=11,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,91 (дт, J=8,4, 2,4 Гц 1Н), 3,78 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 86. 3-(4-Хлор-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,430 г, 1,65 ммоль) в ДМФ (3,6 мл), этаноле (1,8 мл) и воде (1,8 мл) добавили 4-хлор-3-метоксифенилбороновую кислоту (0,400 г, 2,145 ммоль) и карбонат натрия (0,873 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,374 г, 0,313 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого зеленого вещества (0,060 г, выход 10%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,62 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 87. 3-(2-Хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0770 г, 4,12 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 2-хлор-5-метоксифенилбороновую кислоту (1,00 г, 5,364 ммоль) и карбонат натрия (2,186 г, 20,63 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,905 г, 0,783 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого зеленого вещества (0,090 г, выход 16%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,61 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,51 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 88. 3-(3,4-Метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту (1,04 г, 5,746 ммоль) и карбонат натрия (2,03 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,872 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,220 г, выход 21%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,46 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,19 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 89. 6-Фтор-2-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 50 (50 г, 0,217 моль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (424 мл) и ацетат натрия (124 г, 1,51 моль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (44 г, выход 80%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 7,87 (дд, J=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,47-7,35 (м, 5Н), 7,29 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 90. 2-(Бромметил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 89 (44 г, 0,16 моль) в четыреххлористом углероде (400 мл) добавили N-бромсукцинимид (29,1 г, 0,16 моль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (500 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (40,2 г, выход 75%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,87 (дд, J=8,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=9,1, 4,2 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (м, 6Н), 4,24 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 91. 6-Фтор-3-(3-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он.
Промежуточное соединение 73 (24 г, 0,096 моль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (230 мл) и ацетат натрия (55,2 г, 0,673 моль) и дефлегмировали смесь в течение
- 57 036876
ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (26 г, количественный выход). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 7,87 (дд, J=8,2, 3,0 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (м,
3Н), 7,10-6,99 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 92. 2-(Бромметил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 91 (39 г, 0,143 моль) в четыреххлористом углероде (400 мл) добавили N-бромсукцинимид (25,5 г, 0,143 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (500 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (27 г, выход 54%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-dg, 400 М Гц): δ 7,87 (дд, J=8,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=9,2, 5,1 Гц, 1Н), 7,49 (м,2Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 4,23 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 93. 1-(4-Бром-2-фторфенил)этанол.
К ледяному раствору метилмагния йодида, полученному из магния (1,7 г, 73,88 ммоль) и метилйодида (4,58 мл, 73,88 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавили 4-бром-2-фторбензальдегид (5 г, 24,62 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (5 г, выход 94%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 7,40 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=9,9, 1,9 Гц, 1Н), 5,17 (к, J=6,4 Гц, 1Н), 1,49 (д, J=6,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 94. 1-(4-Бром-2-фторфенил)этанон.
К раствору промежуточного соединения 93 (5,0 г, 22,82 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавили пиридиния дихромат (12,8 г, 34,23 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь погасили водой, разбавили этилацетатом и отфильтровали через целит. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (4,1 г, выход 84%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,76 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=10,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=5,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,55 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 95. 6-Бром-3-метил-1Н-индазол.
К раствору промежуточного соединения 94 (3,7 г, 17,04 ммоль) в 1,2-этандиоле (25 мл) добавили гидразингидрат (1,65 мл, 34,09 ммоль) при комнатной температуре и нагрели до 165°С. Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, и отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество, высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,5 г, выход 72%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,74 (с, 1Н), 7,67 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,19 (дд, J=8,6, 1,4 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 96. трет-Бутил 6-бром-3-метил-1Н-индазол-1-карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 95 (10,0 г, 47,39 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), охлажденному до 20°С, добавили Вос-ангидрид (10,3 г, 34,09 ммоль), а затем DMAP (0,579 г, 4,73 ммоль) и триэтиламин (4,7 г, 47,39 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали и погасили водой, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (10,3 г, выход 70%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,19 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 97. 3-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,.3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндазол.
К раствору промежуточного соединения 95 (1,0 г, 4,73 ммоль) в диоксане (16 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,3 г, 5,21 ммоль) и ацетат калия (0,930 г, 9,47 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,387 г, 0,473 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,1 г, выход 91%), которое использовали на следующем этапе.
Промежуточное соединение 98. трет-Бутил 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-индазол-1 -карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 96 (2,70 г, 8,67 ммоль) в диоксане (44 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (2,4 г, 9,54 ммоль) и ацетат калия (1,70 г, 17,35 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,354 г, 0,433 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через
- 58 036876 целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (2,70 г, выход 87%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,46 (с, 1Н), 7,82 (д, J=7,9
Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 99. 1-(4-Бром-2-фторфенил)пропан-1-ол.
К ледяному раствору этилмагния йодида, полученному из магния (2,39 г, 98,51 ммоль) и этилйодида (7,88 мл, 98,51 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавили 4-бром-2-фторбензальдегид (5 г, 24,62 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (5,8 г, выход 99%), которое использовали на следующем этапе.
Промежуточное соединение 100. 1-(4-Бром-2-фторфенил)пропан-1-он.
К раствору промежуточного соединения 99 (5,8 г, 24,89 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили пиридиния дихромат (14,04 г, 37,33 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь погасили водой, разбавили этилацетатом и отфильтровали через целит. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (4,4 г, выход 76%). 1НЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,78 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 101. 6-Бром-3-этил-1Н-индазол.
К раствору промежуточного соединения 100 (4,3 г, 18,53 ммоль) в ДМСО (4,5 мл) добавили гидразингидрат (17,3 мл, 357,7 ммоль) при комнатной температуре и нагрели до 130°С. Через 22 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, и отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество, высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,8 г, выход 91%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,73 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,92 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 102. трет-Бутил 6-бром-3-этил-1Н-индазол-1-карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 101 (3,0 г, 13,32 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), охлажденному до 20°С, добавили Вос-ангидрид (5,81 г, 26,65 ммоль), а затем DMAP (0,162 г, 1,33 ммоль) и триэтиламин (1,34 г, 13,32 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали и погасили водой, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,04 г, выход 93%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,31 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 2,99 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,71 (с, 9Н), 1,42 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 103. трет-Бутил 3-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-индазол-1 -карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 102 (1,50 г, 4,61 ммоль) в диоксане (24 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,40 г, 5,53 ммоль) и ацетат калия (0,9050 г, 9,22 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,188 г, 0,230 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,46 г, выход 85%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,47 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,98 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,62 (с, 9Н), 1,31 (с, 12Н), 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 104. 6-Бром-3-гидрокси-3-метилиндолин-2-он.
К ледяному раствору метилмагния йодида, полученному из магния (1,7 г, 70,78 ммоль) и метилйодида (4,40 мл, 70,78 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) добавили 6-бромизатин (4 г, 17,69 ммоль) в ТГФ (120 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (4,2 г, выход 93%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 10,34 (с, 1Н), 7,23 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 1,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 105. 6-Бром-3-метил-1Н-индол.
К раствору промежуточного соединения 104 (3,0 г, 12,48 ммоль) в ТГФ (120 мл), охлажденному до 0°С, добавили бор-диметилсульфид (2M в ТГФ, 62,44 ммоль) и нагрели до 50°С. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили метанолом и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,15 г, выход 44%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 10,85 (с, 1Н), 7,48 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=1,1 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,4, 1,8
- 59 036876
Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 106. 3-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол.
К раствору промежуточного соединения 105 (1,10 г, 5,23 ммоль) в диоксане (33 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,60 г, 6,28 ммоль) и ацетат калия (1,54 г, 15,70 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,128 г, 0,157 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,651 г, выход 48%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 10,81 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 2,23 (с, 3Н),1,28 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 107. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,70 г, 2,68 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (6 мл) и воде (6 мл) добавили 2,3-дигидробензофуран-5-бороновую кислоту (0,527 г, 3,21 ммоль) и карбонат натрия (0,852 г, 8,04 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракистрифенилфосфин (0,610 г, 0,528 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (0,198 г, выход 29%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 13,42 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 3,27 (д, J=8,7 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 108. трет-Бутил 6-бром-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат.
К раствору 6-бром-2-метилбензимидазола (1,00 г, 4,737 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до 20°С, добавили Вос-ангидрид (1,034 г, 4,737 ммоль), а затем DMAP (0,057 г, 0,473 ммоль) и триэтиламин (0,479 г, 4,73 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали и погасили водой, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в виде смеси двух региоизомеров (1,22 г, выход 83%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДΜСО-d6, 400 Μ Гц): δ 8,00 (д, J=1,9 Гц, 0,53Н), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 0,47Н), 7,78 (с, 0,47Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 0,53Н), 7,47 (м, 1Н), 2,69 (с, 1,4Н), 2,68 (с, 1,6Н), 1,63 (с,9Н).
Промежуточное соединение 109. трет-Бутил-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1H-бензо [d]имидазол-1 -карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 108 (0,500 г, 1,606 ммоль) в диоксане (24 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (0,489 г, 1,928 ммоль) и ацетат калия (0,946 г, 9,64 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,196 г, 0,241 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества в виде смеси двух региоизомеров (0,324 г, выход 56%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДΜСО-d6, 400 Μ Гц): δ 8,42 (с, 0,65Н), 8,15 (с, 0,35Н), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 0,35Н), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=7,9 Гц, 0,65Н), 2,88 (с, 3Н), 1,72 (с, 5,85Н), 1,71 (с, 3,5 Н), 1,35 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 110. 4-Бром-2,6-дифторфенол.
К раствору 2,6-дифторфенола (10,0 г, 76,86 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавили N-бромсукцинимид (13,68 г, 76,86 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (15,1 г, выход 93%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДΜСО-d6, 400 Μ Гц): δ 10,49 (с, 1Н), 7,35 (д, J=6,2 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 111. 5-Бром-1,3-дифтор-2-метоксибензол.
К раствору промежуточного соединения 110 (15,0 г, 71,73 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавили карбонат калия (29,75 г, 215,32 ммоль) при 0°С, а затем метилйодид (22 мл, 358,86 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (11 г, выход 68%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 Μ Гц): δ 7,08 (д, J=7,8 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 112. 2-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
К раствору промежуточного соединения 111 (2,0 г, 8,968 ммоль) в диоксане (40 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (2,73 г, 10,76 ммоль) и ацетат калия (2,64 г, 26,90 ммоль), и дегазировали систему
- 60 036876 в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,219 г, 0,269 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (2,2 г, выход 90%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 7,318 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 1,32 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 113. 3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили промежуточное соединение 112 (1,55 г, 5,74 ммоль) и карбонат натрия (1,21 г, 11,49 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракистрифенилфосфин палладий (0,221 г, 0,19 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,210 г, выход 19%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-dg, 400 М Гц): δ 13,66 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,36 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 6,96 (шс, 2Н), 3,97 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 114. 6-Бром-1,3-диметил-1H-индазол(а) и 6-бром-2,3-диметил-2Ниндазолф).
К раствору промежуточного соединения 95 (2 г, 9,47 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденному до 0°С, добавили гидрид натрия (0,454 г, 60% в парафиновом масле, 11,37 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавили метилйодид (2,0 г, 14,21 ммоль) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Фракция I (114а, 0,90 г, выход 43%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,87 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=9,5, 1,5 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н). Фракция II (114b, 0,80 г, выход 38%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,72 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 115. 1,3-Диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндазол.
К раствору промежуточного соединения 114а (0,90 г, 4,00 ммоль) в диоксане (14 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,1 г, 4,4 ммоль) и ацетат калия (0,785 г, 8,0 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий·CH2Cl2 (0,163 г, 0,200 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,85 г, выход 78%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 7,84 (с, 1Н),7,65 (д, J=8,0, 0,7 Гц, 1Н),7,53 (д, J=8,1 Гц, 1Н),4,03 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 1,38 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 116. 2,3-Диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Ниндазол.
К раствору промежуточного соединения 114b (0,80 г, 3,55 ммоль) в диоксане (14 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (0,992 г, 3,90 ммоль) и ацетат калия (0,697 г, 7,10 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий·CH2Cl2 (0,145 г, 0,177 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,80 г, выход 83%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 7,85 (с,1 Н), 7,62 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,29 (с, 12Н).
Пример 1. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,685 г, 5,07 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,701 г, 5,07 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 3 (1 г, 2,53 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,496 г, выход 43%). Т.пл.: 207-209°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,11 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 7,92 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 6Н), 7,21 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н). Масса: 448,20 (М+).
Пример 2. 6-Бром-2-(морфолинометил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 3 (0,30 г, 0,761 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили морфолин
- 61 036876 (0,066 г, 0,761 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,40 г, выход 79%). 1НЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 8,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (м, 3Н), 7,29 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,50 (т, J=4,2 Гц, 4Н), 3,40 (с, 2Н), 2,32 (шс, 4Н).
Пример 2а. 6-Бром-2-(морфолинометил)-3-фенил-4Н-хромен-4-она гидрохлорид.
К раствору примера 2 (0,10 г, 0,249 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили хлороводородную кислоту в диэтиловом эфире (2 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли пентаном и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (0,110 г, выход 99%). Т.пл.: 229-230°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,13 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (м, 3Н), 7,32 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 4,35 (шс, 2Н), 3,80 (шс, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,25 (шс, 2Н). Масса: 402,04 (М++1-НС1).
Пример 3. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 1 (0,1 г, 0,22 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили палладий на углероде (10 мг) и гидрогенировали раствор при комнатной температуре под давлением водорода 5 кг/см2 в течение 3 ч. Раствор отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого бледно-желтого вещества (0,030 г, выход 37%). Т.пл.: 173-175°С. 'Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,48-7,41 (м, 6Н), 7,22 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), Масса: 370,05 (М++1).
Пример 4. 2-(Морфолинометил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 2 (0,1 г, 0,249 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили палладий на углероде (20 мг), и гидрогенировали раствор при комнатной температуре под давлением водорода 5 кг/см2 в течение 4 ч. Раствор отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,080 г, выход 87%).: 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,90 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,31 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,72 (шс, 4Н), 3,42 (шс, 6Н).
Пример 4а. 2-(Морфолинометил)-3-фенил-4Н-хромен-4-она гидрохлорид.
К раствору примера 4 (0,065 г, 0,202 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили хлороводородную кислоту в диэтиловом эфире (2 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли пентаном и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,043 г, выход 60%). Т.пл.: 208-209°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 11,42 (шс, 1Н), 8.08 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,90 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 3Н), 7,33 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 4,24 (шс, 2Н), 3,81 (шс, 5Н), 3,08 (шс, 3Н). 322,10 (М++1-НС1).
Пример 5. 2-[(1Н-Бензо [d]имидазол-1 -ил)метил] -6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 3 (0,10 г, 0,258 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили бензимидазол (0,059 г, 0,507 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,040 г, выход 40%). Т.пл.: 192-197°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,15 (с, 1Н), 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,54 (м, 4Н), 7,41 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 5,43 (с, 2Н). 432,77 (М++1).
Пример 6. 6-Бром-2-[(4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил]-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 3 (0,10 г, 0,258 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили 4метилбензимидазол (0,066 г, 0,507 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,040 г, выход 35%). Т.пл.: 176-179°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,10 (с, 1Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,41 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н). Масса: 445,13 (М+).
Пример 7. 2-[(1Н-Бензо [d]имидазол-1 -ил)метил] -3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 5 (0,10 г, 0,317 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили бензимидазол (0,074 г, 0,634 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Ор- 62 036876 ганический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,050 г, выход 44%). Т.пл.: 186191°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,16 (с, 1H), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=8,3 Гц, 1Н),
7,64 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (м, 7Н), 7,18 (с, 3Н), 5,43 (с, 2Н). Масса: 352,83 (М+).
Пример 8. 2-[(4-Метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил]-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 5 (0,10 г, 0,317 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили 4метилбензимидазол (0,083 г, 0,634 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,060 г, выход 51%). Т.пл.: 204-208°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,11 (с, 1Н), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,77(т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,55 (м, 7Н), 7,08 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н). Масса: 367,25 (М++1).
Пример 9. 2-[(6-Хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору 6-хлорпурина (0,146 г, 0,951 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,131 г, 0,951 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,150 г, 0,475 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневато-желтого вещества (0,053 г, выход 28%). Т.пл.: 187-190°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,05 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,79 (дт, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 7,43 (м, 5Н), 5,53 (с, 2Н). 389,09 (М++1).
Пример 10. 6-Бром-2-[(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору 6-хлорпурина (0,117 г, 0,761 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,105 г, 0,761 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 3 (0,150 г, 0,380 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневато-желтого вещества (0,041 г, выход 22%). Т.пл.: 234-236°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,11 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,41 (м, 5Н), 5,52 (с, 2Н). Масса: 466,79 (М+-1).
Пример 11. 2-((9Н-Пурин-6-илтио)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору 6-меркаптопурина (0,162 г, 0,951 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,131 г, 0,951 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,150 г, 0,475 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,061 г, выход 33%). Т.пл.: 208-209°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 13,56 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,81 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,39 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н). Масса: 386,78 (М+).
Пример 12. 2-[(1H-Имидазол-1-ил)метил]-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 5 (0,10 г, 0,317 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили имидазол (0,043 г, 0,634 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневато-желтого твердого вещества (0,040 г, выход 41%). Т.пл.: 168-171°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,06 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,51 (м, 4Н), 7,36 (дд, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н). Масса: 303,29 (М++1).
Пример 13. 2-[(9Н-Пурин-6-илтио)метил] -6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору 6-меркаптопурина (0,097 г, 0,570 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,079 г, 0,570 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 3 (0,150 г, 0,380 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хромато- 63 036876 графией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (0,050 г, выход 28%). Т.пл.: 214-218°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц):
δ 13,54 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=9,0
Гц, 1H), 7,45 (т 3Н), 7,34 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н). Масса: 465,11 (М+).
Пример 14. 2-((4-Амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4он.
К раствору 4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидина (0,102 г, 0,761 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,105 г, 0,761 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 3 (0,150 г, 0,380 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневато-желтого твердого вещества (0,031 г, выход 18%). Т.пл.: 236-240°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,16 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,89 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,72 (шс, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 5,41 (с, 2Н). Масса: 449,78 (М++1).
Пример 15. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-6-бром-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,0983 г, 0,727 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,125 г, 0,727 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 8 (0,150 г, 0,364 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,030 г, выход 18%). Т.пл.: 238-242°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,10 (с, 2Н), 8,06 (с,1Н), 7,93 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=8,2 Гц, 2Н), 7,29 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н). Масса: 466,11 (М+).
Пример 16. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,121 г, 0,899 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,155 г, 0,899 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 10 (0,150 г, 0,450 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,040 г, выход 22%). Т.пл.: 212-216°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,11 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,29 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н). Масса: 388,21 (М+1).
Пример 17. 6-Бром-3-(4-фторфенил)-2-(морфолинометил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 8 (0,150 г, 0,364 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили морфолин (0,0634 г, 0,728 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,50 г, выход 32%). 1HЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,35 (с, 1Н), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,18 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 3,80 (шст, 6Н), 2,64 (шс, 4Н).
Пример 17а. 6-Бром-3-(4-фторфенил)-2-(морфолинометил)-4Н-хромен-4-она гидрохлорид.
К раствору примера 17 (0,050 г, 0,1192 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили хлороводородную кислоту в диэтиловом эфире (2 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли пентаном и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,030 г, выход 55%). Т.пл.: 232-236°С. 1Н-ЯМP(δ ppm, ДМСО-D6,400М Гц):δ 8,13(д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,38 (м, 4Н), 4,24 (шс, 2Н), 3,83 (шс, 4Н), 3,62 (шс, 2Н), 3,08 (шс, 2Н). Масса: 419,75 (М++1-НС1).
Пример 18. 3-(4-Фторфенил)-2-(морфолинометил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 10 (0,150 г, 0,450 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили морфолин (0,0784 г, 0,90 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,80 г, выход 52%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,06 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,84 (дт, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (дт, J=6,0, 2,9 Гц, 2Н), 7,28 (т, J=8,9 Гц, 2Н), 3,50 (шс, 4Н), 3,39 (шс, 2Н), 2,49 (шс, 4Н).
- 64 036876
Пример 18а. 3-(4-Фторфенил)-2-(морфолинометил)-4Н-хромен-4-она гидрохлорид.
К раствору Примера 18 (0,080 г, 0,235 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили хлороводородную кислоту в диэтиловом эфире (2 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли пентаном и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, выход 90%). Т.пл.: 225-229°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,08 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,95 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,38 (м, 4Н), 4,30 (шс, 2Н), 3,88 (шс, 6Н), 3,12 (шс, 2Н). Масса: 340,09 (М++1-На).
Пример 19. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-6-бром-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,099 г, 0,735 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,101 г, 0,735 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 13 (0,150 г, 0,367 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,046 г, выход 27%). Т.пл.: 252-255°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-П6, 400 М Гц): δ 8,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,94 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,31-7,22 (м, 6Н), 5,22 (с, 2Н), 2,00 (с, 3Н). Масса: 463,85 (М+1).
Пример 20. 7-[(6-Бром-4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2-ил)метил]-1,3-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион.
К раствору теофиллина (0,137 г, 0,761 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,105 г, 0,761 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 3 (0,150 г, 0,380 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 21%). Т.пл.: 253-255°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,11 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,31 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,13 (с, 6Н). Масса: 492,69 (М+).
Пример 21. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,266 г, 1,969 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,272 г, 1,969 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 15 (0,400 г, 0,984 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,200 г, выход 44%). Т.пл.: 230-231°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,45 (с, 1Н), 8,08 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,47 (м, 3Н), 7,35 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,20 (с, 2Н), 5,69 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 463,92 (М+1).
Пример 22. 2-(1-(9Н-Пурин-6-илтио)этил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору 6-меркаптопурина (0,251 г, 1,477 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,255 г, 1,846 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 15 (0,300 г, 0,738 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светлозеленого твердого вещества (0,130 г, выход 37%). Т.пл.: 234-237°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 13,54 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,39 (м, 4Н), 7,26 (с, 2Н), 5,47 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,79 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 478,83 (М+).
Пример 23. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 21 (0,080 г, 0,173 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили палладий на углероде (10%, 16 мг) и гидрогенировали раствор при комнатной температуре под давлением водорода 5 кг/см2 в течение 24 ч. Раствор отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,025 г, выход 38%). Т.пл.: 254-257°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (дт, J=7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,37 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1Н),7,22 (с, 2Н), 5,67 (к, J=7,3 Гц, 1Н), 1,89 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 384,19 (М+1).
Пример 24. (S)-2-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 17 (0,20 г, 0,581 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) добавили N,N-диизопропилэтилαмин (0,2 мл, 1,162 ммоль) и 6-бромпурин (0,087 г, 0,435 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом.
- 65 036876
Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением.
Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,065 г, выход 24%). Т.пл.: 151154°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 12,94 (с, 1H), 8,09 (шс, 3Н), 7,94 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (д,
J=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (м, 6Н), 5,22 (шт, 1Н), 1,82 (д, J=6,4 Гц, 3Н). Масса: 463,99 (М+1).
Пример 25. 2-((9Н-Пурин-6-иламино)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 19 (0,20 г, 0,605 ммоль) в трет-бутаноле (4 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,211 ммоль) и 6-бромпурин (0,096 г, 0,484 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,065 г, выход 24%). Т.пл.: 151154°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,90 (с, 1Н), 8,20 (мс, 4Н), 7,91 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (м, 6Н), 4,64 (шс, 2Н). Масса: 448,17 (М+).
Пример 26. 2-(1 -(4-Амино-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4он.
К раствору 4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидина (0,299 г, 2,215 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,382 г, 2,769 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 15 (0,450 г, 1,107 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,80 г, выход 16%). Т.пл.: 239-240°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,10 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,09 (с,1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,69 (шс, 2Н), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,31 (шс, 3Н), 7,12 (шс, 2Н), 5,83 (к, J=7,1 Гц, 1H), 1,83 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 461,96 (М+).
Пример 27. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-метокси-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,234 г, 1,738 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,240 г, 1,738 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 22 (0,300 г, 0,869 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,052 г, выход 15%). Т.пл.: 197-198°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,08 (с, 1H), 8,06 (с, 1Н), 7,47 (м, 7Н), 7,35 (дд, J=9,0, 3,1 Гц, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н). Масса: 400,03 (М++1).
Пример 28. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-бром-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,190 г, 1,408 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,194 г, 1,408 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 25 (0,300 г, 0,704 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого твердого вещества, состоящего из смеси двух атроп-изомеров (0,082 г, выход 24%). Т.пл.: 256-258°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ [8,47 (с), 8,38 (с), 1Н], 8,09 (д, J=2,5 Гц, 1Н), [8,05 (дд, J=9,0, 3,0 Гц), 8,00 (дд, J=9,0, 2,5 Гц), 1Н], [8,01 (с), 7,91 (с), 1Н], [7,81 (д, J=9,0 Гц), 7,69 (д, J=8,9 Гц), 1Н], 7,50 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), [7,22 (с), 7,16 (с), 2Н], [5,71 (к, J=7,0 Гц), 5,64 (к, J=7,2 Гц), 1Н], 1,96 (д, J=7,2 Гц), 1,86 (д, J=7,2 Гц), 3Н]. Масса: 481,73 (М+1).
Пример 29. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-бром-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,131 г, 0,970 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,133 г, 0,970 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 27 (0,200 г, 0,485 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,031 г, выход 14%). Т.пл.: 231-233°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,11 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,96 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,30 (м, 4Н), [5,42 (д, J=16,5 Гц), 5,30 (д, J=16,5 Гц) 2Н]. Масса: 466,23 (М+).
Пример 30. 2-(1-(4-Амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору 4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидина (0,279 г, 2,58 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавили карбонат калия (0,357 г, 2,58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой
- 66 036876 смеси добавили промежуточное соединение 29 (0,340 г, 1,03 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,80 г, выход 16%). Т.пл.: 226-227°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82 (дт, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (т, J=7,4 Гц, 2Н),7,31 (шс, 3Н), 5,83 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,84 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 383,40 (М+).
Пример 31. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,190 г, 1,408 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,194 г, 1,408 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 32 (0,300 г, 0,704 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом :дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,082 г, выход 24%). Т.пл.: 223-225°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,03 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (дт, J=7,1, 1,6 Гц), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (м, 4Н), 7,33 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 2Н), 7,23 (с, 2Н), 5,52 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 0,74 (т, J=7,3 Гц, 3Н). Масса: 398,12 (М+1).
Пример 32. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,233 г, 1,728 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,238 г, 1,728 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,300 г, 0,864 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,200 г, выход 57%). Т.пл.: 155-158°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,02 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (дт, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 5Н), 5,70 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 402,25 (М+1).
Пример 33. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,227 г, 1,68 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,232 г, 1,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 38 (0,280 г, 0,840 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,046 г, выход 13%). Т.пл.: 202-205°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (дт, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,53-7,441 (м, 4Н), 7,30 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,22 (с, 2Н), [5,43 (д, J=16,4 Гц), 5,30 (д, J=16,4 Гц), 2Н]. Масса: 387,83 (М+).
Пример 34. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,179 г, 1,32 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,183 г, 1,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 40 (0,230 г, 0,662 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,080 г, выход 30%). Т.пл.: 247-250°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ [8,48 (с), 8,39 (с), 1Н], [8,05 (с), 7,91 (с), 1Н], 8,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (м, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,36-7,18 (м, 4Н), 5,68 (к, J=7,3 Гц, 1Н), [1,97 (д, J=7,2 Гц), 1,87 (д, J=7,1 Гц), 3Н]. Масса: 402,32 (М+1).
Пример 35. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3 -(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,524 г, 3,87 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,535 г, 3,87 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 43 (0,700 г, 1,93 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,060 г, выход 7%). Т.пл.: 160-163°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ [8,57 (с), 8,45 (с), 1Н], [8,08 (с), 7,92 (с), 1Н], 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,35-7,17 (м, 4Н), [5,48 (т, J=7,9 Гц), 5,46 (т, J=7,0 Гц), 1Н], 2,48 (м, 2Н), [0,82 (т, J=7,4 Гц), 0,75 (т, J=7,3 Гц), 3Н]. Масса: 416,04 (М+1).
- 67 036876
Пример 36. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,404 г, 2,99 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавили карбонат калия (0,413 г, 2,99 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 46 (0,540 г, 1,49 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневатожелтого твердого вещества (0,115 г, выход 19%). Т.пл.: 102-107°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,18 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,51 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,3 Гц, 3Н). Масса: 415,97 (М+).
Пример 37. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,389 г, 2,87 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавили карбонат калия (0,497 г, 2,87 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 49 (0,520 г, 1,43 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,55 г, выход 9%). Т.пл.: 223-227°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,54 (с,1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (дт, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (дт, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=8,1 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (с, 2Н), 5,50 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,3 Гц, 3Н). Масса: 416,11 (М+1).
Пример 38. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,374 г, 2,76 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,382 г, 2,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 52 (0,500 г, 1,38 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,110 г, выход 19%). Т.пл.: 266-272°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,92 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,78 (дт, J=8,6, 3,2 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=8,3, 5,3 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,32 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,21 (с, 2Н), 5,53 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 0,74 (т, J=7,3 Гц, 3Н). Масса: 416,11 (М+1).
Пример 39. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3 -(4-фтофенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,412 г, 3,05 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,527 г, 3,81 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 55 (0,530 г, 1,52 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,050 г, выход 8%). Т.пл.: 210-212°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,02 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,83 (дт, J=7,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=8,9 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 5,68 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 402,32 (М+1).
Пример 40. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,389 г, 2,88 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавили карбонат калия (0,398 г, 2,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 57 (0,500 г, 1,44 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,210 г, выход 36%). Т.пл.: 264-269°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=9,1, 4,4 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,36 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 5,68 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 402,11 (М+1).
Пример 41. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 58 (0,498 г, 2,06 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,356 г, 2,50 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 29 (0,340 г, 1,03 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоноч- 68 036876 ной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,160 г, выход 32%). Т.пл.: 176-178°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОD6, 400 М Гц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,51 (т,
J=7,3 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,12 (м, 4Н), 7,06 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 5,98 (к, J=6,7
Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 490,10 (М+1).
Пример 42. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 41 (0,130 г, 0,265 ммоль) в дихлорметане (26 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 2,6 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,070 г, выход 56%). Т.пл.: 212-216°С. !Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 9,78 (с, 1Н), 8,24 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,36-7,02 (м, 9Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,03 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,91 (д, J=7,3 Гц, 3Н). Масса: 476,17 (М+1).
Пример 43. 2-((9Н-Пурин-6-иламино)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 59 (1,50 г, 7,06 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили триэтиламин (2,9 г, 21,20 ммоль), а затем N-Boc-глицин (1,3 г, 7,77 ммоль). К этой смеси добавили HATU (5,3 г, 14,13 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (1,12 г). К раствору этого промежуточного соединения (0,60 г) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,38 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,37 г, 1,47 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,94 ммоль) и 6-хлорпурин (0,226 г, 1,47 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,131 г, выход 24%). Т.пл.: 155-158°С. !Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,96 (с, 1Н), 8,14-8,040 (м, 4Н), 7,77 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (м, 7Н), 4,60 (шс, 2Н). Масса: 369,91 (М+).
Пример 44. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 61 (0,610 г, 2,30 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) добавили бром (0,23 мл, 4,61 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до 60°С. Через 6 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили добавлением воды. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили под пониженным давлением для получения бромсодержащего промежуточного соединения (0,700 г). Это промежуточное соединение (0,650 г, 1,88 ммоль) добавили к раствору аденина (0,510 г, 3,77 ммоль) и карбоната калия (0,521 г, 3,77 ммоль) в ДМФ (15 мл). Через 12 ч реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества в виде атроп-изомеров (0,030 г, выход 4%). Т.пл.: 202-205°С. !Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,42 (д, J=3,5 Гц, 1Н), [8,07 (с), 7,95 (с), 1Н], 8,04 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,84 (к, J=7,2 Гц, 1Н), [7,70 (д, J=8,2 Гц), 7,68 (д, J=8,1 Гц), 1Н], 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,20 (м, 6Н), 5,56 (м, 1Н), [2,09 (с), 1,90 (с), 3Н], [1,95 (д, J=7,1 Гц), 1,84 d, J=7,3 Гц), 3Н]. Масса: 397,77 (М+).
Пример 45. 2-((9Н-Пурин-6-иламино)метил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 64 (0,330 г, 1,22 ммоль) в трет-бутаноле (4 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,42 мл, 2,45 ммоль) и 6-бромпурин (0,195 г, 0,980 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,040 г, выход 8%). Т.пл.: 143147°С. !Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,90 (с, 1Н), 8,20 (шс, 1Н), 8,10 (с,1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (дт, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, 4Н), 7,28 (м, 2Н), 4,64 (шс, 2Н). Масса: 387,90 (М+).
Пример 46. 2-((9Н-Пурин-6-иламино)метил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 65 (1,50 г, 6,51 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили
- 69 036876 триэтиламин (2,7 г, 19,54 ммоль), а затем N-Boc-глицин (1,3 г, 7,81 ммоль). К этой смеси добавили HATU (4,9 г, 13,03 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (0,80 г). К раствору этого промежуточного соединения (0,80 г) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,471 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,30 г, 1,14 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,94 ммоль) и 6-бромпурин (0,177 г, 0,891 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,235 г, выход 55%). Т.пл.: 211-214°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 12,97 (с, 1Н), 8,20 (шс, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,78 (дт, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,27-7,17 (м, 3Н), 4,10 (q, J=5,3 Гц, 1Н), 3,16 (д, J=5,0 Гц, 2Н). Масса: 387,90 (М+).
Пример 47. (S)-2-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 65 (2,0 г, 8,68 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (3,6 г, 26,06 ммоль), а затем N-Boc-аланин (1,97 г, 10,42 ммоль). К этой смеси добавили HATU (6,6 г, 17,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (1,70 г). К раствору этого промежуточного соединения (1,7 г) в дихлорметане (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,641 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,30 г, 1,05 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,36 мл, 2,17 ммоль) и 6-бромпурин (0,168 г, 0,847 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,041 г, выход 10%). Т.пл.: 135-138°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,95 (с, 1Н), 8,15 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,03 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,25 (м, 3Н), 5,19 (шм, 1Н), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3Н). Масса: 402,18 (М++1).
Пример 48. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,443 г, 3,28 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,453 г, 3,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 68 (0,600 г, 1,64 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, состоящего из смеси двух атроп-изомеров (0,082 г, выход 24%). Т.пл.: 245-248°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ [8,49 (с), 8,39 (с), 1Н], [8,05 (с), 7,91 (с), 1Н], 7,92 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,36 (м, 4Н), [5,69 (к, J=7,2 Гц), 5,64 (к, J=7,2 Гц), 1Н], 1,96 (д, J=7,1 Гц), 1,86 (д, J=7,2 Гц), 3Н]. Масса: 419,82 (М+).
Пример 49. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3 -(3,5-дифторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,370 г, 2,73 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,378 г, 2,73 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 72 (0,500 г, 1,36 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,121 г, выход 21%). Т.пл.: 267-269°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,45 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,01 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,70 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
- 70 036876
Масса: 419,82 (М+).
Пример 50. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фтофенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,370 г, 2,73 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,378 г, 2,73 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 75 (0,500 г, 1,36 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,150 г, выход 26%). Т.пл.: 252-255°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Dg, 400 М Гц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,72 (тд, J=6,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,51 (к, J=7,8 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 5Н), 5,70 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,89 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 420,03 (М++1).
Пример 51. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -метоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 58 (0,484 г, 2,01 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,345 г, 2,50 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,350 г, 1,00 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,302 г, выход 59%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дт, J=6,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (шс, 1Н), 7,19 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,10 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 7,07 (дт, J=8,6,4,0 Гц, 2Н), 6,90 (шс, 2Н), 6,05 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 51а. 2-(1-(4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]nиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 51 (0,150 г, 0,290 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1,5 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (0,110 г, выход 75%). Т.пл.: 282-285°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 9,69 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (дт, J=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,53 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (шс,1Н), 7,06-6,84 (м, 6Н), 6,03 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 493,95 (М+).
Пример 52. 2-((4-Амино-3 -(3 -метоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 58 (0,765 г, 3,17 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавили карбонат калия (0,548 г, 3,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,500 г, 1,58 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,280 г, выход 37%). Т.пл.: 111-115°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОD6, 400 М Гц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,49-7,31 (м, 8Н), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,04 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н). Масса: 475,89 (М+).
Пример 53. 2-((4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 52 (0,150 г, 0,315 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1,5 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,040 г, выход 27%). Т.пл.: 154-158°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 9,69 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 6Н), 7,03 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,86 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н). Масса: 462,03 (М++1).
Пример 54. 2-((4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1H-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 58 (0,278 г, 1,15 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,363 г, 2,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси
- 71 036876 добавили промежуточное соединение 77 (0,350 г, 1,05 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,220 г, выход 40%). Т.пл.: 175-178°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Эв, 400 М Гц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,18-7,08 (м, 5Н), 7,04 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н). Масса: 493,81 (М+).
Пример 55. 2-((4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 54 (0,200 г, 0,383 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 2,0 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,070 г, выход 36%). Т.пл.: 280-283°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 9,69 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,11 (дт, J=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,86 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н). Масса: 479,88 (М+).
Пример 56. (R)-2-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 65 (1,00 г, 4,34 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили триэтиламин (1,8 г, 13,02 ммоль), а затем N-Boc-D-аланин (0,986 г, 5,21 ммоль). К этой смеси добавили HATU (3,3 г, 8,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (1,70 г). К раствору этого промежуточного соединения (0,8 г) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,410 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,41 г, 1,52 ммоль) в трет-бутаноле (7 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,53 мл, 3,04 ммоль) и 6-бромпурин (0,242 г, 1,21 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,130 г, выход 21%). Т.пл.: 274-276°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,96 (с, 1Н), 8,14-8,01 (м, 4Н), 8,11 (с, 1Н), 7,81 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,25-7,19 (м, 3Н), 5,18 (шм, 1Н), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 402,04 (М++1).
Пример 57. (S)-2-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 50 (2,50 г, 10,85 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавили триэтиламин (4,5 г, 32,57 ммоль), а затем N-Boc-L-аланин (2,46 г, 13,03 ммоль). К этой смеси добавили HATU (8,25 г, 21,71 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (1,45 г). К раствору этого промежуточного соединения (1,40 г) в дихлорметане (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,850 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,450 г, 1,52 ммоль) в трет-бутаноле (7 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,17 ммоль) и 6-хлорпурин (0,194 г, 1,27 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,100 г, выход 15%). Т.пл.: 196198°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,95 (с, 1Н), 8,11 (м, 3Н), 7,69 (м, 3Н), 7,42 (м, 5Н), 5,20 (шм, 1Н), 1,54 (д, J=6,7 Гц, 3Н). Масса: 402,18 (М++1).
Пример 57а. 2-((4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4
- 72 036876 он.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,404 г, 5,36 ммоль) в ДМФ (28 мл) добавили карбонат калия (1,85 г, 13,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (2,11 г, 6,70 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,10 г, выход 41%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДΜСО-D6, 400 М Гц): δ 8,18 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,50 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 6Н), 5,44 (с, 2Н).
Пример 57b. 2-(1-(4-Амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4он.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-αмина (6,0 г, 23 ммоль) в ДМФ (110 мл) добавили карбонат калия (7,94 г, 57,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 29 (9,5 г, 28,76 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,0 г, выход 17%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,12 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 8,10 (с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,60 (дт, J=7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 7,18 (м, 2Н), 5,93 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 57с. 2-(1 -(4-Амино-3 -йод-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-αмина (1,30 г, 5,299 ммоль) в ДМФ (23 мл) добавили карбонат калия (1,80 г, 13,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (2,3 г, 6,62 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,800 г, выход 24%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 Μ Гц): δ 8,04 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (дт, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,09 (дт, J=7,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 5,93 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,83 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 57d. 2-((4-Амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3 -фенил-4Нхромен-4-он.
К раствору 3-йод-1Н-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 3,01 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 6,02 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 90 (1,3 г, 5,11 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,351 г, выход 23%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОD6, 400 Μ Гц): δ 8,17 (с, 1Н), 7,76-7,63 (м, 2Н), 7,55 (дд, J=9,1, 4,2 Гц, 1Н), 7,39-7,28 (м, 5Н), 5,44 (с, 2Н).
Пример 57е. 2-(1 -(4-Амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3 -фенил-4Нхромен-4-он.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-aмина (12,8 г, 49,03 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавили карбонат цезия (18,7 г, 57,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 57 (10 г, 28,81 ммоль) и перемешивали ч течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (3,8 г, выход 25%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 Μ Гц): δ 8,02 (с, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,28 (м, 3Н), 7,09 (шс, 2Н), 5,86 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,82 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 57f. 2-(1-(4-Амино-3 -йод-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-αмина (10,9 г, 41,90 ммоль) в ДМФ (45 мл) добавили карбонат цезия (16,0 г, 49,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 75 (9,0 г, 24,65 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соеди- 73 036876 нения в виде светло-желтого твердого вещества (3,2 г, выход 24%). 'H-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М
Гц): δ 8,01 (с, 1Н), 7,81-7,69 (м, 3Н), 7,28 (с, 1Н), 7,08 (дт, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 6,88 (шс, 2Н), 5,93 (к, J=7,0
Гц, 1Н) 1,83 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 57g. 2-(1 -(4-Амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,44 г, 5,52 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавили карбонат калия (0,763 г, 5,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 46 (1,0 г, 2,76 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,440 г, выход 29%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,04 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 (с,1Н), 7,87 (м, 1Н) 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,09 (дт, J=8,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,88 (м, 2Н),5,72 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 2,42 (квинтет, J=7,4 Гц, 2Н), 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 58. 2-((4-Амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,250 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-пиридинилбороновую кислоту (0,080 г, 0,65 ммоль) и карбонат натрия (0,264 г, 2,5 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,109 г, 0,095 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, выход 13%). Т.пл.: 253-255°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,00 (тд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,54-7,43 (м, 3Н), 7,37-7,30 (м, 5Н), 7,12 (шс, 2Н), 5,54 (с, 2Н). Масса: 447,19 (М++1).
Пример 59. 2-((4-Амино-3-(3-гидроксипроп-1-инил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,180 г, 0,363 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили пропаргиловый спирт (0,051 г, 0,436 ммоль), диизопропиламин (0,31 мл, 1,81 ммоль), йодид меди(1) (7 мг, 0,036 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (0,042 г, 0,0363 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин, и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этилацетатом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,118 г, выход 77%). Т.пл.: 171-173°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,50 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 6Н), 5,43 (с, 2Н), 4,33 (д, J=6,1 Гц, 2Н). Масса: 423,88 (М+).
Пример 60. 2-((4-Амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,500 г, 1,00 ммоль) в ДМФ (7 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили N-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,445 г, 1,51 ммоль) и карбонат натрия (0,534 г, 5,04 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,229 г, 0,198 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,131 г, выход 29%). Т.пл.: 235-237°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,20 (с, 1H), 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1H), 8,05 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,49 (дт, J=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (м, 6Н), 5,45 (с, 2Н). Масса: 436,20 (М++1).
Пример 61. 2-((4-Амино-3 -(3 -гидроксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3 фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,250 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-гидроксиметилфенилбороновую кислоту (0,115 г, 0,757 ммоль) и карбонат натрия (0,267 г, 2,53 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,115 г, 0,099 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,116 г, выход 44%). Т.пл.: 219-223°С. 1Н-ЯМР (δ ppm,
- 74 036876
ДМСО-de, 400 М Гц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (м, 3Н),
7,44 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 6Н), 5,52 (с,2 Н), 5,27 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=5,7 Гц, 2Н). Масса:
476,31 (М++1).
Пример 62. 2-((4-Амино-3-(1Н-индазол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,500 г, 1,00 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 4-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,491 г, 2,00 ммоль) и карбонат натрия (0,533 г, 5,02 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,229 г, 0,197 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 8%). Т.пл.: 248-252°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОd6, 400 М Гц): δ 13,24 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,07 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,78 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51-7,32 (м, 10Н), 7,14 (шс, 1Н), 5,56 (с, 1Н). Масса: 486,04 (М++1).
Пример 63. 2-((4-Амино-3 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Нхромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 78 (0,150 г, 0,654 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,180 г, 1,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,413 г, 1,30 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,130 г, выход 43%). Т.пл.: 244-247°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОDe, 400 М Гц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,49-7,17 (м, 10Н), 5,52 (с, 2Н). Масса: 463,92 (М+).
Пример 64. 2-((4-Амино-3 -(3 -гидроксипропил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 59 (0,170 г, 0,401 ммоль) в метаноле (4 мл) добавили палладий на древесном угле (10%, 0,050 г) и гидрогенировали при давлении 5 кг/см2 в течение 48 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли метанолом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,072 г, выход 42%). Т.пл.: 182-184°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,11 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,49 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,39-7,20 (м, 8Н), 4,62 (т, J=4,6 Гц, 1H), 3,45 (к, J=6,1 Гц, 2Н), 2,92 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,78 (м, 2Н). Масса: 427,87 (М+).
Пример 65. N-(3-(4-Амино-1-((4-оксо-3 -фенил-4Н-хромен-2-ил)метил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-3 -ил)фенил)ацетамид.
К раствору примера 57а (0,250 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,50 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-ацетамидофенилбороновую кислоту (0,116 г, 0,65 ммоль) и карбонат натрия (0,264 г, 2,50 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,109 г, 0,095 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, выход 23%). Т.пл.: 122-123°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 10,13 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1H), 7,77 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 3Н), 7,48 (м, 3Н), 7,377,29 (м, 6Н), 5,52 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н). Масса: 503,05 (М++1).
Пример 66. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 79 (0,150 г, 0,58 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,160 г, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,366 г, 1,16 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,120 г, выход 42%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,49 (дт, J=8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 5Н), 6,98 (м, 2Н), 6,96 (дт, J=7,9, 2,3 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
Пример 66а. 2-((4-Амино-3 -(3 -фтор-5-гидроксифенил)- lH-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)3-фенил-4Н-хромен-4-он.
- 75 036876
К раствору примера 66 (0,100 г, 0,202 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1,0 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,035 г, выход 36%). Т.пл.: 260-262°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОD6, 400 М Гц): δ 10,16 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,50 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 5Н), 6,86 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 6,82 (дт, J=7,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (тд, J=10,9, 2,3 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н). Масса: 480,02 (М++1).
Пример 67. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору промежуточного соединения 79 (0,150 г, 0,58 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,160 г, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 77 (0,366 г, 1,16 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,120 г, выход 42%). Т.пл.: 115-117°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОDe, 400 М Гц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,39 (к, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,97 (м, 3Н), 5,54 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н). Масса: 511,80 (М+).
Пример 68. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору примера 67 (0,080 г, 0,156 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 0,8 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,035 г, выход 45%). Т.пл.: 235-237°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D=, 400 М Гц): δ 10,17 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,38 (к, J=7,8 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (м, 3Н), 6,84 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 6,81 (тд, J=79,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,66 (тд, J=10,2, 2,2 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н). Масса: 497,87 (М+).
Пример 69. 2-(1-(4-Амино-3-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57b (0,400 г, 0,78 ммоль) в ДМФ (8 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили N-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,344 г, 1,17 ммоль) и карбонат натрия (0,413 г, 3,9 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,171 г, 0,148 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,070 г, выход 19%). Т.пл.: 214-217°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н),7,82 (м, 2Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), (м, 3Н), 7,31-6,87 (м, 5Н), 5,92 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 449,852 (М+).
Пример 70. 2-(1-(4-Амино-3-(1H-индазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57b (0,500 г, 0,98 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили 6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,478 г, 1,96 ммоль) и карбонат натрия (0,519 г, 4,90 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,214 г, 0,185 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, выход 10%). Т.пл.: 176-178°С. 'Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,18 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дт, J=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,31-7,16 (м, 5Н), 6,01 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,92 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 500,04 (М++1).
Пример 71. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-инил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 ил)этил)-3 -фенил-4Н-хромен-4 -он.
К раствору примера 57b (0,500 г, 0,981 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавили 2-метил-3-бутин-2-ол (0,1 мл, 1,178 ммоль), диизопропиламин (0,70 мл, 4,90 ммоль), йодид меди (I) (18,6 мг, 0,098 ммоль) и тетра
- 76 036876 кис трифенилфосфин палладий (0,113 г, 0,098 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин, и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этилацетатом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,311 г, выход 68%). Т.пл.: 109-113°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 8,05 (м, 3Н), 7,83 (дт, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,30-7,11 (м, 4Н), 5,84 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1H), 1,82 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,46 (с, 6Н). Масса: 466,09 (М++1).
Пример 72. 2-(1-(4-Амино-3-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (5,3 мл), этаноле (2,7 мл) и воде (2,7 мл) добавили N-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,334 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,401 г, 3,79 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,172 г, 0,149 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,040 г, выход 11%). Т.пл.: 223-226°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,22 (с, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,07-6,93 (м, 3Н), 5,92 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,87 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 467,84 (М+).
Пример 73. (S)-2-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 59 (2,0 г, 9,42 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (3,9 г, 28,26 ммоль), а затем N-Boc-аланин (1,90 г, 10,42 ммоль). К этой смеси добавили HATU (6,6 г, 17,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (1,70 г). К раствору этого промежуточного соединения (1,7 г) в дихлорметане (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,641 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,30 г, 1,05 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,36 мл, 2,17 ммоль) и 6-бромпурин (0,168 г, 0,847 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,041 г, выход 10%). Т.пл.: 135-138°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,95 (с, 1H), 8,15 (т, J=6,8 Гц, 1H), 8,11 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,25 (м, 3Н), 5,19 (шм, 1Н), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3Н). Масса: 384,12 (М++1).
Пример 74. (S)-2-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 73 (2,0 г, 8,05 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (3,3 мл, 24,17 ммоль), а затем N-Boc-L-аланин (1,82 г, 9,66 ммоль). К этой смеси добавили HATU (6,12 г, 16,11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (2,15 г). К раствору этого промежуточного соединения (2,1 г) в дихлорметане (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,700 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,450 г, 1,49 ммоль) в трет-бутаноле (7 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,52 мл, 2,98 ммоль) и 6-хлорпурин (0,184 г, 1,194 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,060 г, выход 12%). Т.пл.: 203-206°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 12,96 (с, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,70 (м,
- 77 036876
3Н), 7,49 (к, J=7,3 Гц, 1Н), 7,24 (м, 3Н), 5,18 (шм, 1Н), 1,55 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 420,17 (М++1).
Пример 75. 2-((4-Амино-3-(1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,700 г, 1,40 ммоль) в ДМФ (7 мл), этаноле (3,2 мл) и воде (3,2 мл) добавили 6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,687 г, 2,81 ммоль) и карбонат натрия (0,745 г, 7,03 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,320 г, 0,277 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,020 г, выход 3%). Т.пл.: 140-143°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 13,18 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,06 (дц, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,49-7,30 (м, 7Н), 6,89 (к, J=7,7 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н). Масса: 485,76 (М++1)
Пример 76. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-5 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 79 (0,160 г, 0,617 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,171 г, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,429 г, 1,23 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,160 г, выход 49%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,53 (дт, J=7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (шс, 1Н), 7,07 (дт, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,97 (м, 5Н), 6,03 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 76а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 76 (0,160 г, 0,304 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавили BBr3 (1М в дихлорметане, 1,6 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,080 г, выход 51%). Т.пл.: 271-273°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 10,17 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (дт, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н),7,53 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,05 (дт, J=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,91 (шс, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,79 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 6,66 (тд, J=10,3, 2,1 Гц, 1Н),6,05 (к, J=6,7 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 511,80 (М+).
Пример 77. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,350 г, 1,00 ммоль) в ДМФ (8 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили 4-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,322 г, 1,32 ммоль) и карбонат натрия (0,349 г, 3,3 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,150 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,045 г, выход 13%). Т.пл.: 231-233°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,25 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,66 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,33 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 7,11-7,06 (м, 3Н), 6,07 (к, J=7,1 Гц, 1Н),1,94 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 517,96 (М+).
Пример 78. (2-(1-(4-Амино-3-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,661 ммоль) в ДМФ (6 мл), этаноле (3 мл) и воде (3 мл) добавили 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,191 г, 0,859 ммоль) и карбонат натрия (0,350 г, 3,30 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,150 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,025 г, выход 7%). Т.пл.: 240-243°С. Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,44 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,61 (д,
- 78 036876
J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дт, J=7,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,33 (шм, 1Н), 7,12-6,95 (м, 3Н), 5,97 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,09 (с,
6Н), 1,86 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 495,84 (М+).
Пример 79. 2-(1-(4-Амино-3-(метил-1Н-индαзол-6-ил)-1Н-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метилиндазол-6-бороновой кислоты пинаколовый эфир 97 (0,391 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,401 г, 3,79 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,172 г, 0,149 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,095 г, выход 23%). Т.пл.: 214-217°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,31 (шс, 1Н), 7,07 (дт, J=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6,07 (к, J=6,7 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 532,03 (М++1).
Пример 80. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-индазол-6-ил)-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,500 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4,5 мл), этаноле (2,3 мл) и воде (2,3 мл) добавили индазол-6-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,462 г, 1,89 ммоль) и карбонат натрия (0,502 г, 4,74 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,215 г, 0,186 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,080 г, выход 16%). Т.пл.: 206-208°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,19 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,07 (дт, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,92 (шм, 2Н), 6,06 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 517,96 (М+).
Пример 81. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-гидроксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,300 г, 0,568 ммоль) в ДМФ (3 мл), этаноле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) добавили 2-гидроксиметилфенилбороновую кислоту (0,173 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,301 г, 2,844 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,129 г, 0,112 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,090 г, выход 31%). Т.пл.: 185-189°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,66-7,35 (м, 10Н), 7,17 (дт, J=10,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,04 (м, 1H), 6,01 (к, J=6,7 Гц, 1Н), 5,13 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,54 (м, 2Н), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Масса: 508,16 (М++1).
Пример 82. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 80 (0,120 г, 0,617 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,128 г, 0,925 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,323 г, 1,23 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,075 г, выход 31%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,07 (с, 1Н), 8,04 (д, J=7, 0 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,61 (м, 1Н), 7,53 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,07 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,03 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 82а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 82 (0,075 г, 0,142 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили
- 79 036876 колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,040 г, выход 55%). Т.пл.: 241-244°С. 1Н-ЯМР (δ ppm,
ДМСО-De, 400 М Гц): δ 10,15 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,86 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,4
Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,20 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,05 (м, 4Н), 6,04 (к, J=7,1 Гц, 1Н),
1,88 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 511,94 (М+).
Пример 83. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидроксипроп-1-инил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,755 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили пропаргиловый спирт (0,051 г, 0,906 ммоль), диизопропиламин (0,53 мл, 3,77 ммоль), йодид меди(1) (14 мг, 0,075 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (0,087 г, 0,075 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин, и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этилацетатом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,106 г, выход 23%). Т.пл.: 171-173°С. /1-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 11,36 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (дт, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,07 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 6,99 (м, 2Н),6,00 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 1,97 (д, J=7,1 Гц, 1Н). Масса: 456,08 (М++1).
Пример 84. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 81 (0,130 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,139 г, 1,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,350 г, 1,00 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,163 г, выход 60%). Т.пл.: 222-224°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,06 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (м, 4Н), 7,07 (дт, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,93 (шс,2Н), 6,05 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 1,89 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 525,94 (М+).
Пример 85. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 84 (0,100 г, 0,190 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,061 г, выход 63%). Т.пл.: 244-247°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 10,19 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,24 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,09-6,91 (м, 4Н), 6,00 (к, J=7,0 Гц, 1Н),1,88 (д, J=7,0 Гц, 1Н). Масса: 511,94 (М+).
Пример 86. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 82 (0,100 г, 0,362 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,100 г, 0,725 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,252 г, 0,725 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,132 г, выход 67%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,05-6,94 (м, 4Н), 6,03 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 86а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -хлор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 86 (0,100 г, 0,184 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,032 г, выход 33%). Т.пл.: 122-124°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 10,19 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,06-6,87 (м, 6Н), 6,03 (к, J=6,9 Гц, 1Н),1,88 (д, J=7,1 Гц, 1Н).
- 80 036876
Масса: 528,11 (М++1).
Пример 87. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 83 (0,200 г, 0,677 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,187 г, 1,354 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,472 г, 1,354 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,058 г, выход 15%). Т.пл.: 155-157°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Dg, 400 М Гц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=6,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,68-7,45 (м, 8Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,03-6,91 (м, 3Н), 6,06 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 562,13 (М++1).
Пример 88. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-метоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 84 (0,200 г, 0,829 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,229 г, 1,658 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,576 г, 1,658 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,180 г, выход 43%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,05 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,09-6,90 (м, 5Н), 6,01 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 88а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-гидроксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 88 (0,150 г, 0,295 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1,5 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,048 г, выход 33%). Т.пл.: 244-247°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 9,79 (с, 1Н), 8,04 (с, 1H), 8,04 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,06 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,91 (шс, 2Н), 6,00 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 492,69 (М+-1).
Пример 89. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-(3-фтофенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,243 г, 1,80 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,248 г, 1,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 77 (0,300 г, 0,900 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, выход 23%). Т.пл.: 224-227°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,12 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,28-7,21 (м, 5Н), 5,36 (с, 2Н). Масса: 388,04 (М++1).
Пример 90. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору промежуточного соединения 85 (0,120 г, 0,462 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,127 г, 0,924 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,321 г, 0,924 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,080 г, выход 33%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,04 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,85 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 7,66-7,49 (м, 4Н), 7,38 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,08-6,85 (м, 5Н), 5,99 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 90а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-фтор-2-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 90 (0,080 г, 0,152 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 0,8 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили
- 81 036876 колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,027 г, выход 35%). Т.пл.: 235-237°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 10,66 (с, 1Н), 8,04 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,84 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 7,10 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (шс, 2Н), 6,79 (м,
2Н), 5,98 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 512,22 (М++1).
Пример 91. 2-((4-Амино-3 -(3 -аминофенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Нхромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,400 г, 0,804 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3-ацетамидофенилбороновую кислоту (0,187 г, 1,045 ммоль) и карбонат натрия (0,426 г, 4,02 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,183 г, 0,158 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. К концентрату добавили этанол (5 мл) и концентрированную HCl (0,5 мл) и дефлегмировали в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелочили раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,140 г, выход 38%). Т.пл.: 157-159°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,77 (дт, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 5Н), 7,17 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н). Масса: 460,84 (М+).
Пример 92. 2-((4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)метил)-3 фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57а (0,462 г, 0,930 ммоль) в ДМФ (6 мл), этаноле (3 мл) и воде (3 мл) добавили N-Boc-метилиндазол-6-бороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,500 г, 1,39 ммоль) и карбонат натрия (0,295 г, 2,79 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,057 г, 0,046 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, выход 26%). Т.пл.: 294-295°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-D6,400 М Гц): δ 12,74 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 8,06 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,49 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 6Н), 5,53 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н). Масса: 499,90 (М+).
Пример 93. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-аминопиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 2-аминопиримидин-5-бороновую кислоту (0,184 г, 1,327 ммоль) и карбонат натрия (0,351 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,151 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, выход 14%). Т.пл.: 264-268°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,38 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,07-6,93 (м, 5Н), 5,99 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 494,86 (М+).
Пример 94. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 6-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,213 г, 1,327 ммоль) и карбонат натрия (0,351 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,151 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, выход 15%). Т.пл.: 222-225°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 11,27 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1H), 7,69 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,06-6,89 (м, 3Н), 6,50 (с, 1Н), 6,04 (к, J=7,1 Гц, 1Н),1,91 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 516,84 (М+).
Пример 95. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-хлор-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
- 82 036876
К раствору промежуточного соединения 86 (0,90 г, 0,3262 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,090 г, 0,653 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,227 г, 0,653 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (0,055 г, выход 31%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,25 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,08 (дт, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (шс, 2Н), 6,02 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 1,90 (д, J=7,1 Гц, Н).
Пример 95а. 2-(1-(4-Амино-3-(4-хлор-3-гuдроксифенил)-1H-пuразоло[3,4-d]пuримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 95 (0,055 г, 0,1012 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 0,5 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,025 г, выход 86%). Т.пл.: 134-136°С. 'H-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 10,50 (с, 1Н),8,18 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,21 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,07-6,93 (м, 4Н), 6,07 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 527,76 (М+).
Пример 96. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору промежуточного соединения 87 (0,060 г, 0,217 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили карбонат калия (0,060 г, 0,435 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,151 г, 0,435 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (0,030 г, выход 30%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,32 (шс, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,00 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 6,99 (шс, 1Н), 6,02 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 96а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-хлор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 96 (0,030 г, 0,055 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 0,27 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,018 г, выход 62%). Т.пл.: 192-195°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 9,95 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,65-7,49 (м, 4Н), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,35 (шс, 1Н), 7,11 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=7,6, 3,2 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,07 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 527,90 (М+).
Пример 97. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3.4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 88 (0,220 г, 0,808 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,223 г, 1,61 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,562 г, 1,61 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,163 г, выход 60%). Т.пл.: 232-235°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,13-6,93 (м, 6Н), 6,01 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 3,80 (с, 6Н), 1,90 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 538,05 (М++1).
Пример 98. 2-(1-(4-Амино-3-(3,4-дигuдроксифенил)-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримuдин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 97 (0,180 г, 0,335 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили BBr3 (1M в дихлорметане, 1,8 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого бледного твердого вещества (0,040 г, выход 24%). Т.пл.: 193- 83 036876
195°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-В& 400 М Гц): δ 9,27 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (шс, 1Н), 7,05-6,86 (м,
5Н), 6,02 (к, J=7,0 Гц, 1Н),1,87 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 509,84 (М+).
Пример 99. 2-((4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)метил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору примера 57с (0,477 г, 0,930 ммоль) в ДМФ (5,3 мл), этаноле (2,6 мл) и воде (2,6 мл) добавили N-Boc-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,500 г, 1,395 ммоль) и карбонат натрия (0,295 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,053 г, 0,046 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,100 г, выход 20%). Т.пл.: 246-248°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,12 (дт, J=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н). Масса: 517,51 (М+).
Пример 100. 2-(1-(4-Амино-3-(1H-индол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 5-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,213 г, 1,327 ммоль) и карбонат натрия (0,351 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,151 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,044 г, выход 13%). Т.пл.: 197-199°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 11,30 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,44 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,09-6,94 (м, 3Н), 6,54 (м, 1Н), 6,05 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 516,91 (М+).
Пример 101. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,757 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-метил-5-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,292 г, 1,136 ммоль) и карбонат натрия (0,240 г, 2,272 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 13%). Т.пл.: 171-173°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 10,96 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,08 (дт, J=11,2, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,04 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,92 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 530,98 (М+).
Пример 102. трет-Бутил-(5-(4-амино-1 -(1 -(3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Hпиразоло [3,4-d]пиримидин-3 -ил)тиофен-2-ил)метилкарбамат.
К раствору примера 57с (0,300 г, 0,566 ммоль) в диоксане (4 мл) добавили 2-N-Bocаминометилтиофен-5-бороновую кислоту (0,186 г, 0,725 ммоль) и ацетат калия (0,168 г, 1,887 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,052 г, 0,045 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,070 г, выход 20%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,85 (м, 1Н), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,32-7,22 (м, 3Н), 7,12 (м, 2Н), 6,98 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,92 (шс, 1H), 5,99 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 4,29 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 1,87 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 102а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(5-(аминометил)тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 102 (0,070 г, 0,114 ммоль) в дихлорметане (3 мл), добавили ТФК (0,1 мл) под атмосферой азота и перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищен- 84 036876 ный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,030 г, выход 51%). Т.пл.: 275-278°С.
1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСОД& 400 М Гц): δ 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,66 (д,
J=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,28 (м, 2Н), 7,09 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,05 (дт, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (шс, 2Н), 6,02 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 1,87 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 513,27 (М++1).
Пример 103. 2-((4-Амино-3 -(3 -метил-1H-индазол-6-ил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)метил)6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57d (0,300 г, 0,584 ммоль) в ДМФ (3 мл), этаноле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) добавили N-Boc-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,314 г, 0,877 ммоль) и карбонат натрия (0,185 г, 1,754 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,033 г, 0,029 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,012 г, выход 4%). Т.пл.: 277-279°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1H), 8,23 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,2, 3,0 Гц, 1Н),7,66 (м, 2Н), 7,59 (дд, J=9,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 6Н), 6,54 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н). Масса: 518,17 (М++1).
Пример 104. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -метил-1H-индазол-6-ил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57b (0,350 г, 0,684 ммоль) в ДМФ (3,5 мл), этаноле (1,7 мл) и воде (1,7 мл) добавили 3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 97 (0,353 г, 1,369 ммоль) и карбонат натрия (0,217 г, 2,05 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,040 г, 0,034 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,073 г, выход 21%). Т.пл.: 249-252°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=9,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,29 (м, 3Н), 7,15 (шс, 2Н), 6,01 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,92 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 514,18 (М++1).
Пример 105. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57е (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовыйэфир 97 (0,391 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,044 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,065 г, выход 15%). Т.пл.: 253-255°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,63 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,14 (шс, 2Н), 6,00 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 532,03 (М++1).
Пример 106. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили N-Вос-3-метил-5-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,356 г, 0,994 ммоль) и карбонат натрия (0,210 г, 0,98 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,038 г, 0,033 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,050 г, выход 14%). Т.пл.: 254-256°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,79 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (м, 3Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,07 (дт, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,05 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 532,03 (М++1).
Пример 107. N-4-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4d]пиримидин-3 -ил)фенил)ацетамид.
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (3,5 мл), этаноле (1,75 мл) и воде (1,75 мл) добавили 4-ацетамидофенилбороновую кислоту (0,237 г, 1,32 ммоль) и карбонат натрия (0,211 г, 1,99
- 85 036876 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,038 г, 0,033 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, выход 24%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 10,12 (с, 1Н), 8,06 (с, 1H), 8,04 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,06 (дт, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 6,02 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 107а. 2-(1-(4-Амино-3-(4-аминофенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 107 (0,080 г, 0,149 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили конц. HCl (0,5 мл) и дефлегмировали в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,020 г, выход 27%). Т.пл.: 91-94°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): 8,04 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н),7,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,29 (м, 3Н), 7,06 (дт, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (шс, 1Н), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,00 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 1,87 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 492,83 (М+).
Пример 108. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57f (0,400 г, 0,733 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили N-Boc-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,393 г, 1,099 ммоль) и карбонат натрия (0,233 г, 2,19 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, выход 11%). Т.пл.: 234-236°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,86-7,70 (м, 4Н), 7,61 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,06 (дт, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 6,07 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,91 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 549,95 (М+).
Пример 109. 2-(1-(4-Амино-3-(2.3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 107 (0,100 г, 0,394 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,109 г, 0,789 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,217 г, 0,789 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,085 г, выход 41%). Т.пл.: 238-241°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-D6, 400 М Гц): δ 8,04 (с, 1Н), 8,02 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н),7,53 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,31 (м, 3Н), 7,05 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,01 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 4,60 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 520,00 (М+).
Пример 110. 2-(1-(4-Амино-3-(3-этил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили N-Boc-3-этил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 103 (0,423 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,060 г, выход 15%). Т.пл.: 270273°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДMСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,53 (д, J=7,2 Гц, 1Н),7,33 (д, J=8,3 Гц, 1Н),7,29 (шс, 1Н), 7,07 (дт, J=8,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,95 (шс, 2Н), 6,07 (к, J=6, 9 Гц, 1Н),2,98 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 1,92 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3Н). Масса: 546,04 (М+).
Пример 111. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1H-индол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
- 86 036876
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метил-6-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир 106 (0,390 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,040 г, выход 10%). Т.пл.: 269-272°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-de, 400 М Гц): δ 10,91 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (д, J=7,8 Гц, 1Н),7,85 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,53 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1H), 7,21 (с, 1Н), 7,06 (дт, J=9,0,2,8 Гц, 1Н), 6,98 (шс, 2Н), 6,04 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 530,99 (М+).
Пример 112. 2-(1-(4-Амино-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 2-метоксипиримидин-5-бороновую кислоту (0,233 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,200 г, выход 51%). Т.пл.: 224-227°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,72 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н),7,84 (м, 1Н), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,12-6,95 (м, 5Н), 6,03 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 509,99 (М+).
Пример 113. 4-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1H-пирaзоло[3,4d] пиримидин-3 -ил)тиофен-2 -карбальдегид.
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 2-формил-4-тиофенбороновую кислоту (0,155 г, 0,995 ммоль) и карбонат натрия (0,210 г, 1,98 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,038 г, 0,033 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,065 г, выход 19%). Т.пл.: 192-195°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 10,01 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,06 (т, J=8,8 Гц, 1Н),6,93 (шс, 2Н), 6,04 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,89 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 511,95 (М+).
Пример 114. 2-(1-(4-Амино-3-(5-гидроксипиримидин-3-ил)-1Н-пирaзоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,300 г, 0,568 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 2-гидроксиметил-4-тиофенбороновую кислоту (0,133 г, 0,853 ммоль) и карбонат натрия (0,180 г, 1,70 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,033 г, 0,028 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,042 г, выход 14%). Т.пл.: 154-156°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н),7,67 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,53 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,06 (дт, J=8,8,2,1 Гц, 1Н), 6,98 (шс, 2Н), 6,02 (к, J=6, 9 Гц, 1Н), 5,54 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 514,19 (М++1).
Пример 115. 2-(1-(4-Амино-3-(2-метил-1Н-бензо[d]имидaзол-5-ил)-1Н-пирaзоло[3,4-d]пиримидин1-ил)этил)-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили промежуточное соединение 109 (0,407 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,274 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,025 г, выход 6%). Т.пл.: 154-156°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6,
- 87 036876
400 М Гц): δ 12,34 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,53 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 3Н), 7,05 (дт, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 1Н), 6,05 (к, J=6,9
Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 531,97 (М+).
Пример 116. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57g (0,400 г, 0,738 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили N-Boc-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,397 г, 1,108 ммоль) и карбонат натрия (0,157 г, 1,47 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,023 г, выход 6%). Т.пл.: 268-270°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н),7,86 (м, 2Н),7,69 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,53 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 (шс, 1H), 7,09 (дт, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (шс, 2Н), 5,85 (т, J=6,1 Гц, 1H), 2,51 (с, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3Н). Масса: 545,96 (М+).
Пример 117. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1H-индол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору примера 57b (0,290 г, 0,583 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метил-6-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир 106 (0,299 г, 1,163 ммоль) и карбонат натрия (0,185 г, 1,749 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,033 г, 0,029 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,014 г, выход 5%). Т.пл.: 262-265°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 10,92 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,10 (м, 7Н), 5,97 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,91 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 512,99 (М+).
Пример 118. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,162 г, 1,20 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) добавили карбонат калия (0,165 г, 1,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 90 (0,200 г, 0,600 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 17%). Т.пл.: 207-209°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,73 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,66 (дт, J=8,1, 3,1 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 5Н), 7,22 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н). Масса: 388,18 (М++1).
Пример 119. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-фтор-3-(3-фтофенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,153 г, 1,13 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) добавили карбонат калия (0,156 г, 1,13 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 92 (0,200 г, 0,567 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (0,020 г, выход 9%). Т.пл.: 180-183°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,11 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,62 (дд, J=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,50 (к, J=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (м, 5Н), 5,36 (с, 2Н). Масса: 406,10 (М++1).
Пример 120. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-6фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 79 (0,110 г, 0,424 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,109 г, 0,848 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 92 (0,298 г, 0,848 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,075 г, выход 33%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,20 (с, 1Н), 7,73-7,61 (м, 3Н), 7,38 (к, J=7,6 Гц, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 6,95 (м, 3Н), 5,55 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н). Масса: 515,93 (М+).
- 88 036876
Пример 120а. 2-((4-Амино-3 -(3 -фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)6-фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Н-хромен-4 -он.
К раствору примера 120 (0,075 г, 0,140 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили BBr3 (1 М в дихлорметане, 1,0 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,023 г, выход 31%). Т.пл.: 127-129°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 10,18 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,74-7,61 (м, 3Н), 7,38 (к, J=7,8 Гц, 1Н), 7,15 (м, 3Н), 6,84 (с, 1Н), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,65 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н). Масса: 515,54 (М+).
Пример 121. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору промежуточного соединения 58 (0,254 г, 1,054 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,331 г, 2,39 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 75 (0,350 г, 0,958 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,210 г, выход 42%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 8,07 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,0, 3,1 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1H), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,10 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 6,04 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 121а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-6фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 121 (0,180 г, 0,324 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили BBr3 (1 М в дихлорметане, 1,6 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (0,045 г, выход 27%). Т.пл.: 193-196°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 9,74 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,83-7,70 (м, 4Н), 7,63 (м, 1Н), 7,35 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,12 (м, 4Н), 6,99 (м, 2Н), 6,08 (к, J=6,8 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 511,87 (М+).
Пример 122. 2-((9Н-Пурин-6-иламино)метил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 73 (3,0 г, 12,03 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили триэтиламин (5,0 мл, 36,11 ммоль), а затем N-Boc-глицин (2,53 г, 14,44 ммоль). К этой смеси добавили HATU (9,15 г, 24,07 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (4 г). К раствору этого промежуточного соединения (4,0 г) добавили трифторуксусную кислоту (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (2,5 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,500 г, 1,74 ммоль) в трет-бутаноле (8 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,6 мл, 2,94 ммоль) и 6-хлорпурин (0,268 г, 1,74 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,090 г, выход 13%). Т.пл.: 229-232°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6,400 М Гц): δ 12,97 (с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,73 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,46 (к, J=6,4 Гц), 7,26-7,20 (м, 3Н), 4,60 (шс, 2Н). Масса: 406,17 (М++1).
Пример 123. 2-((9Н-Пурин-6-иламино)метил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 50 (3,0 г, 13,03 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили триэтиламин (5,4 мл, 39,09 ммоль), а затем N-Boc-глицин (2,73 г, 15,63 ммоль). К этой смеси добавили HATU (9,90 г, 26,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (2,5 г). К раствору этого промежуточного соединения (2,5 г) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь
- 89 036876 концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (1,7 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,500 г, 1,85 ммоль) в трет-бутаноле (8 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,64 мл, 3,71 ммоль) и 6-хлорпурин (0,286 г, 1,85 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,070 г, выход 10%). Т.пл.: 183-186°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6,400 М Гц): δ 12,96 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,73 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,45-7,35 (м, 5Н), 4,59 (шс, 2Н). Масса: 388,25 (М++1).
Пример 124. (R)-2-(1-(9Н-Пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 73 (3,0 г, 12,03 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили триэтиламин (5,0 мл, 36,11 ммоль), а затем N-Boc-D-аланин (2,70 г, 14,44 ммоль). К этой смеси добавили HATU (9,15 г, 24,07 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом: петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (1,8 г). К раствору этого промежуточного соединения (1,8 г) добавили трифторуксусную кислоту (1,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (1,1 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (1,0 г, 3,31 ммоль) в трет-бутаноле (20 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (1,15 мл, 6,63 ммоль) и 6-хлорпурин (0,384 г, 2,48 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,100 г, выход 7%). Т.пл.: 194-197°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6,400 М Гц): δ 12,96 (с, 1Н), 8,14 (м, 3Н), 7,70 (м, 3Н), 7,49 (к, J=7,3 Гц, 1Н), 7,25 (м, 3Н), 5,20 (шс, 1Н), 1,55 (д, J=6,9 Гц, 3Н). Масса: 419,96 (М+).
Пример 125. 2-((4-Амино-3 -(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)метил)-6-фтор-3 фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57d (0,400 г, 0,77 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили N-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,344 г, 1,16 ммоль) и карбонат натрия (0,165 г, 1,16 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракистрифенилфосфин палладий (0,027 г, 0,023 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,120 г, выход 34%). Т.пл.: 211-214°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 13,19 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73 (дд, J=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,71 (дт, J=8,75, 3,1 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,40-7,20 (м, 5Н), 6,92 (шс, 2Н), 5,46 (с, 2Н). Масса: 454,26 (М+).
Пример 126. 2-(1-(4-Амино-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 113 (0,110 г, 0,396 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат цезия (0,258 г, 0,792 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,275 г, 0,792 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,122 г, выход 56%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=8,3 Гц, 1H), 7,63 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,07 (дт, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,04 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 126а. 2-(1-(4-Амино-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 126 (0,122 г, 0,224 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили BBr3 (1 М в дихлорметане, 1,2 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлормета- 90 036876 ном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,086 г, выход 72%). Т.пл.: 253-257°С. ΉЯМР (δ ppm, ДМСО-De, 400 М Гц): δ 9,64 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н),
7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,06 (дт, J=8,7, 2,2 Гц, 1Н),
6,98 (шс, 2Н), 6,00 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 5530,14 (М++1).
Пример 127. 2-((4-Амино-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)метил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 113 (0,080 г, 0,288 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,074 г, 0,577 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 92 (0,203 г, 0,577 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,109 г, выход 68%). 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-В6, 400 М Гц): δ 8,20 (с, 1Н), 7,73-7,52 (м, 4Н), 7,38 (м, 1Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,16-7,07 (м, 4Н), 5,53 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н).
Пример 127а. 2-((4-Амино-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)метил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 127 (0,099 г, 0,180 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили BBr3 (1 М в дихлорметане, 0,99 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5н. раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,022 г, выход 23%). Т.пл.: 274-278°С. 1HЯМР (δ ppm, ДМСО-Э6, 400 М Гц): δ 10,20 (с, 1Н), 58,18 (с, 1Н), 7,72-7,60 (м, 4Н), 7,38 (м, 1Н), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,17-7,10 (м, 4Н), 5,51 (с, 2Н). Масса: 534,06 (М++1).
Пример 128. (+)-2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Пример 129. (-)-2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Два энантиомерно чистых изомера получили разделением препаративной хиральной ВЭЖХ из примера 79 на колонке CHIRALPAK IA (250x20 мм; 5 μ), используя дихлорметан:ацетонитрил:метанол (90:08:02, об./об./об.) в качестве подвижной фазы.
(+)-Изомер: грязновато-белое твердое вещество, э.и. 99,68%. Время удержания: 5,55 мин (CHIRALPAK IA, условия как описно выше). Т.пл.: 158-161°С. [a]25D 196,56 (с=0,40, CH2Cl2). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-dfe 400 М Гц): δ 12,74 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, J=7,8 Гц, 1Н),7,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,07 (дт, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,93 (шс, 2Н), 6,07 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,92 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 532,39 (М++1).
(-)-Изомер: грязновато-белое твердое вещество, э.и. 98,33%. Время удержания: 7,39 мин (CHIRALPAK IA, условия как описно выше). Т.пл.: 157-160°С. [a]25D -191,54 (с=0,40, CH2Cl2). Ή-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,07 (дт, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,94 (шс, 2Н), 6,07 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 2,51 (с,3Н),1,92 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 532,39 (М++1).
Пример 130. 2-(1-(4-Амино-3-(3,5-диметоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (100 мг, 0,190 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и воде (0,5 мл) добавили 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль) и карбонат натрия (40 мг, 0,380 ммоль) и дегазировали систему в течение 5 мин. Под атмосферой азота добавили 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (27,8 мг, 0,038 ммоль) и нагревали смесь до 90°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Анализ ЖХ-МС показал полный расход соединения примера 57с, затем добавили этилацетат (2 мл) и воду (0,5 мл).
Две фазы разделили и экстрагировали водный слой этилацетатом (1 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4 и упарили до сухости. Остаток очистили препаративной ТСХ, используя смесь этилацетата: петролейного эфира в соотношении 2:1 в качестве элюента для получения заданного соединения. Коричневое твердое вещество (23,4 мг, 23%). Т.пл.: 224-227°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 6,79 (д, J=2,3 Гц, 2Н), 6,56 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 6,11 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 537,8 (М+).
Пример 131. 2-(1-(4-Амино-3-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3,5-диметил-4-метоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль).
- 91 036876
Коричневое твердое вещество (20 мг, 20%). Т.пл.: 234-236°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н),
7,29 (м, 1Н), 7,02-6,95 (м, 3Н), 6,10 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,36 (с, 6Н), 2,01 (д, J=7,1
Гц, 3Н). Масса: 535,9 (М+).
Пример 132. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-фтор-5 -изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 2-фтор-5-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (50,6 мг, 48%). Т.пл.: 198-201°С. 'H-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,18 (т, J=9,9 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (м, 5Н), 6,13 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,53 (квинтет, J=6,0 Гц, 1Н), 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (д, J=6,0 Гц, 6Н). Масса: 553,8 (М+).
Пример 133. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2,3-дигидробензо [b] [ 1,4]диоксин-6-ил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на -2, 3дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (22 мг, 22%). Т.пл.: 225-226°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,19 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,03-6,95 (м, 4Н), 6,09 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 4,31 (с, 4Н), 2,00 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 535,8 (М+).
Пример 134. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1 -бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на 1-бензилпиразол-4бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (35 мг, 33%). Т.пл.: 140-142°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 7Н), 6,98 (м, 3Н), 6,05 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 1,98 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 557,8 (М+).
Пример 135. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 (3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 2-метилпиридин-4-бороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (30 мг, 32%). Т.пл.: 266-268°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,68 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,49-7,32 (м, 5Н), 7,04-6,92 (м, 3Н), 6,13 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 492,8 (М+).
Пример 136. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3.4-дигидро-2Н-бензо [b] [ 1,4] -диоксепин-7-ил)-1H-пиразоло [3,4d] пиримидин-1 -ил)этил) -3-(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-7-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневоее твердое вещество (15 мг, 14%). Т.пл.: 234-237°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (дт, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,23 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,20 (м, 3Н), 6,10 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 4,31 (д, J=5,7 Гц, 4Н),2,27 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,01 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 549,5 (М+).
Пример 137. 2-(1-(4-Амино-3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-морфолинопиридин-3-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (36 мг, 34%). Т.пл.: 269-271°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,49 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,02-6,91 (м, 3Н), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,12 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,86 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,61 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 563,8 (М+).
Пример 138. 2-(1-(4-Амино-3-дибензо[b,d]фуран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на дибензо[b,d]фуран-4-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (52,6 мг, 49%). Т.пл.: 238-240°С. Ή-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,28 (с, 1Н), 8,23 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,54-7,49 (м, 4Н), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 6,20 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,07 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 567,8 (М+).
Пример 139. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-феноксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]nиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 - 92 036876 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-феноксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (61,9 мг, 57%). Т.пл.: 218-220°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 3Н), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,41 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 3Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,11 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 2,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 569,8 (М+).
Пример 140. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(бензилокси)-3 -хлорфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(бензилокси)-3-хлорфенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (58 мг, 49%). Т.пл.: 214-216°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,49-7,31 (м, 9Н), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,94 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,10 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 2,00 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 618,8 (М+).
Пример 141. 2-(1-(4-Амино-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-хлор-4-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (52,8 мг, 49%). Т.пл.: 198-200°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,42 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,09 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,03-6,91 (м, 3Н), 6,12 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,67 (квинтет, J=6,2 Гц, 1Н), 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,44 (д, J=6,0 Гц, 6Н). Масса: 570,8 (М+).
Пример 142. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -(диметиламино)фенил)-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(диметиламино)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (60 мг, 60%). Т.пл.: 218-220°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,01-6,95 (м, 4Н), 6,83 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,11 (к, J=7, 1 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 3,01 (с, 6Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 520,8 (М+).
Пример 143. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-этокси-3 -фторфенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-этокси-3-фторфенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (47,5 мг, 46%). Т.пл.: 216-218°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,49-7,35 (м, 5Н), 7,13 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (м, 3Н), 6,10 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 4,19 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,01 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 539,8 (М+). Данные МС
Пример 144. 2-(1-(4-Амино-3-(4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (23,2 мг, 23%). Т.пл.: 224-226°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (м, 1H), 7,58 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1H), 7,04-6,98 (м, 5Н), 6,12 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,65 (квинтет, J=6,1 Гц, 1Н), 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 6Н). Масса: 535,8 (М+).
Пример 145. 2-(1-(4-Амино-3-(4-трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (46,6 мг, 48%). Т.пл.: 224-226°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,12 (к, J=7,2 Гц, 1H), 5,39 (с, 2Н), 2,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 561,8 (М+).
Пример 146. 2-(1-(3-(4-Ацетилфенил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-ацетилфенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязноватобелое твердое вещество (20 мг, 20%). Т.пл.: 218-221°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,43 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,04-6,92 (м, 3Н), 6,13 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 2,67 (с,
- 93 036876
3Н), 2,03 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 519,8 (М+).
Пример 147. 2-(1-(4-Амино-3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(бензилокси)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (68,2 мг, 61%). Т.пл.: 176-178°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48-7,23 (м, 11Н), 7,12-6,92 (м, 4Н), 6,12 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 583,9 (М+).
Пример 148. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(диметиламино)фенил)-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(диметиламино)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (12,6 мг, 13%). Т.пл.: 214-217°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,21 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,54-7,48 (м, 3Н), 7,41 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 7,31 (м, 1Н), 7,02-6,95 (м, 3Н), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,09 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 2,01 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 520,89 (М+).
Пример 149. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (48,9 мг, 46%). Т.пл.: 259-262°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,27 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (м, 1Н), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,43 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,03-6,90 (м, 3Н), 6,16 (к, J=7,1 Гц, 1H), 5,56 (с, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 555,8 (М+).
Пример 150. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -этоксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-этоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязноватобелое твердое вещество (42,6 мг, 43%). Т.пл.: 162-165°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,15 (м, 2Н), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 7,11 (м, 3Н), 6,95 (м, 4Н), 6,04 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,03 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,95 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н). Масса 521,8 (М+).
Пример 151. 2-(1-(4-Амино-3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на бензо[Ь]тиофен-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (25 мг, 24%). Т.пл.: 242-245°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,30-8,20 (м, 2Н), 7,91 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,50-7,25 (м, 5Н), 7,07 (м, 3Н), 6,12 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 2,04 (д, J=7, 2 Гц, 3Н). Масса 533,8 (М+).
Пример 152. 2-(1-(4-Амино-3-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 5-хлортиофен-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (14,5 мг, 15%). Т.пл.: 226-229°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,25 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,16 (дт, J=3,8 Гц, 1Н), 7,04 (м, 3Н),6,96 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,08 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 2,00 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 517,88 (М+).
Пример 153. 2-(1-(4-Амино-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3,5-диметилизоксазол-4-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (23,1 мг, 24%). Т.пл.: 218-222°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,27 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,11-6,99 (м, 3Н), 6,12 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,99 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 496,9 (М+).
Пример 154. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -пропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-пропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (65,4, 64%). Т.пл.: 178-182°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48-7,38 (м, 3Н), 7,31 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,04-6,93 (м, 4Н), 6,13 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,00 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,07 (т, J=7,4 Гц, 3Н). Масса: 535,8 (М+).
- 94 036876
Пример 155. 2-(1 -(4-Амино-3 -(фуран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]nupuMuguH-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на -фуран-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (24,6 мг, 28%). Т.пл.: 234-236°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,59 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 7,40 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 6,99-6,96 (м, 4Н), 6,61 (к, J=1,7 Гц, 1Н), 6,07 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,99 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 467,9 (М+).
Пример 156. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-этоксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-этоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (53,4 мг, 54%). Т.пл.: 229-232°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,22 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,59 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,06 (м, 5Н), 6,11 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 4,11 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н),1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 521,9 (М+).
Пример 157. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на 3-хлор-4метоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (30 мг, 29%). Т.пл.: 246249°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,55 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,12 (к, J=7,3 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 541,8 (М+).
Пример 158. 2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изоnропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-фтор-4-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (23 мг, 22%). Т.пл.: 218-221°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44-7,30 (м, 4H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,03-6,91 (м, 3Н), 6,12 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,66 (квинтет, J=6,2 Гц, 1Н), 2,00 (д, J=7,1 Гц, 3Н) 1,42 (д, J=6,1 Гц, 6Н). Масса: 553,8 (М+).
Пример 159. 2-(1-(4-Амино-3-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (56,6 мг, 60%). Т.пл.: 203-206°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,16 (дт, J=7,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,47 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,15 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,13 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 496,9 (М+).
Пример 160. 2-(1-(4-Амино-3-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]nиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на пиримидин-5-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (34 мг, 37%). Т.пл.: 207-211°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 9,35 (с,1Н), 9,11 (с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1H), 7,06 (м, 2Н), 6,95 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 6,15 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,03 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 479,9 (М+).
Пример 161. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -(метоксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (60,5 мг, 61%). Т.пл.: 167-170°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,27 (м, 2Н), 7,69-7,23 (м, 8Н), 7,04-6,94 (м, 3Н), 6,12 (к, J=7,0 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 521,9 (М+).
Пример 162. 2-(1 -(4-Амино-3 -(6-гидроксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-гидроксинафталин-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (32 мг, 31%). Т.пл.: 281-285°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,26 (с,
- 95 036876
1Н), 8,22 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц,
1Н), 7,42 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,16 (к, J=7,1 Гц, 1H),
5,46 (с, 2Н), 2,05 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 543,8 (М+).
Пример 163. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -изопропоксифенил)-1H-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (65 мг, 64%). Т.пл.: 153-157°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,04-6,93 (м, 4Н), 6,11 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,63 (квинтет, J=6,1 Гц, 1Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,37 (д, J=6,1 Гц, 6Н). Масса: 535,9 (М+).
Пример 164. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на 1-метил-1Нпиразол-4-илбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,209 ммоль). Желтое полутвердое вещество (30 мг, 33%). 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,21 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=7,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,00-6,93 (м, 3Н), 6,06 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,54 (д, J=1,3 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,01 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 481,9 (М+).
Пример 165. 6-Фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -(4-метоксифениламино)этил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору 4-метоксианилина (0,201 г, 1,637 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили N,Nдиизопропилэтиламин (0,158 г, 1,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 75 (0,300 г, 0,818 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом 1: петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (0,105 г, выход 31%). Т.пл.: 152156°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-D6, 400 М Гц): δ 7,73-7,66 (м, 3Н), 7,58 (к, J=7,7 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 5,72 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3Н). Масса: 408,27 (М++1).
Пример 166. 2-(1 -(4-Хлор-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4он.
К раствору 6-хлор-7-деазапурина 6 (0,100 г, 0,651 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат цезия (0,424 г, 1,302 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,452 г, 1,302 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,105 г, выход 38%). Т.пл.: 71-75°С 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,53 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,61 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,44-7,36 (м, 3Н), 7,177,06 (м, 3Н), 6,69 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 6,14 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 420,10 (М+).
Пример 167. 2-(1-(4-Хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиридин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина (0,100 г, 0,711 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат цезия (0,463 г, 1,422 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,495 г, 1,422 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,080 г, выход 27%). Т.пл.: 173-176°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,29 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,20 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,47 (д,, J=8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,12 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,03-6,95 (м, 3Н), 6,20 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 2,02 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Масса: 419,96 (М++1).
Пример 168. 2-(1-(4-Хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4он.
К раствору 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиримидина (0,100 г, 0,745 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат цезия (0,485 г, 1,49 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,517 г, 1,49 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 13%). Т.пл.: 197-201°С. 1Н-ЯМР (δ ppm,
- 96 036876
CDCl3, 400 М Гц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,19 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н),
7,41 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,327 (м, 1H), 7,03 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,05 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,95 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Масса: 419,87 (М++1).
Пример 169. 2-(1 -(4-Хлор-5Н-пирроло [3,2-d]пиримидин-5-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4он.
К раствору 4-хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,100 г, 0,653 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат цезия (0,425 г, 1,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,455 г, 1,30 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,080 г, выход 29%). Т.пл.: 166-168°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 400 М Гц): δ 8,66 (с, 1Н), 8,24 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,09 (дт, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,50 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 1,99 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 419,89 (М+).
Пример 170. 2-(1-(4-Амино-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили промежуточное соединение 115 (0,309 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,071 г, выход 17%). Т.пл.: 270-272°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,69 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,03-6,95 (м, 3Н), 6,06 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 1,92 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Масса: 546,24 (М++1).
Пример 171. 2-(1-(4-Амино-3-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили промежуточное соединение 116 (0,309 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,100 г, выход 24%). Т.пл.: 269-274°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, ДМСО-d6, 400 М Гц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (д, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, J=4,2 Гц, 2Н), 7,53 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,07-6,84 (м, 3Н), 6,06 (к, J=6,9 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 1,92 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 546,03 (М++1).
Пример 172. 2-(1-(4-Амино-3-(6-метоксинафталин-2-ил)-1H-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-метоксинафталин-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (44,2 мг, 42%). Т.пл.: 285-287°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,066,95 (м, 3Н), 6,16 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,05 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 558,3 (М++1).
Пример 173. 2-(1-(4-Амино-3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-1H-пирaзоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на бензо[Ь]тиофен-3-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (22,4 мг, 22%). Т.пл.: 226-229°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,28 (с, 1Н), 8,23 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48-7,37 (м, 6Н), 7,11-6,99 (м, 2Н), 6,19 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,05 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 534,3 (М++1).
Пример 174. 2-(1-(4-Амино-3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1Н-пирaзоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (28,2 мг, 26%). Т.пл.: 286-290°С 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,25
- 97 036876 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м,
2Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,05-6,75 (м, 4Н), 6,14 (к,
J=1,2 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,21 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 2,04 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н). Масса: 572,3 (М++1).
Пример 175. 2-(1 -(4-Амино-3 -(6-этоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-этоксинафталин-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (28,2 мг, 26%). Т.пл.: 286-290°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,25 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,05-6,75 (м, 4Н), 6,14 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,21 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 2,04 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н). Масса: 572,3 (М++1).
Пример 176. 3-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -N-циклопропилбензамид.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(циклопропилкарбамоил)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Красновато-коричневое твердое вещество (47 мг, 44%). Т.пл.: 127-132°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,69-7,47 (м, 4Н), 7,42 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,03-6,93 (м, 3Н), 6,32 (с, 1Н), 6,13 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 0,89 (м, 2Н), 0,66 (м, 2Н). Масса: 561,3 (М++1).
Пример 177. 2-(1-(4-Амино-3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (30 мг, 26%). Т.пл.: 104-106°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,25 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,77-7,32 (м, 9Н), 7,01 (м, 2Н), 6,12 (к, J=7,2 Гц, 1H), 5,44 (с, 2Н), 3,78-3,55 (м, 8Н), 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 591,3 (М++1).
Пример 178. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(дифторметокси)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (56 мг, 54%). Т.пл.: 176-179°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,55-7,32 (м, 7Н), 7,05-6,93 (м, 3Н), 6,12 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,02 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 544,3 (M++1).
Пример 179. 5-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1H-пиразоло[3,4d]пиримидин-3-ил)фуран-2-карбальдегид.
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 5-формилфуран-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Желтое твердое вещество (25 мг, 27%). Т.пл.: 215-217°С. 1Н-ЯМР (δ ppm, CDCl3, 300 М Гц): δ 9,65 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,17 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 6,10 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 1,99 (д, J=7,1 Гц, 3Н). Масса: 496.3 (М+1).
Биологические анализы
Фармакологические свойства соединений настоящего изобретения могут быть подтверждены рядом фармакологических анализов. Фармакологические анализы, которые можно выполнить с соединениями настоящего изобретения и/или их фармацевтически приемлемыми солями, представлены на примерах ниже.
Анализ 1. Флуоресцентное определение ферментной киназной активности PI3 киназы.
Фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) принадлежат к классу липид-киназ, которые играют критическую роль в регуляции некоторых ключевых клеточных процессов. PI3K способны фосфорилировать 3гидрокси положение фосфоинозитолов, генерируя таким образом вторичные мессенджеры, участвующие в нисходящих сигнальных событиях. Анализ гомогенной флуоресценцией с временным разрешением (HTRF) позволяет обнаружить 3,4,5-трифосфат (PIP3), образованный в результате фосфорилирования фосфотидилинозитол 4,5-бифосфата (PIP2) посредством изоформ PI3K, таких как α, β, γ или δ.
Активность изоформ PI3K для α, β, γ или δ была определена с использованием аналитического набора HTRF™ PI3K человека (Millipore, Billerica, MA) с модификациями. Инкубирование во всех случаях выполняли при комнатной температуре. Вкратце, 0,5 мкл 40Х ингибитора (в 100% ДМСО) или 100 ДМСО добавили в каждую лунку 384-луночного черного планшета (Greiner Bio-One, Monroe, NC), содержащую смесь 14,5 мкл 1X реакционного буфера/PIP2 (10 мМ MgCl2, 5 мМ DTT, 1,38 мкМ PIP2) с ферментом или без него, и инкубировали в течение 10 мин. После первоначальной инкубации добавили 5 мкл/лунку 400 мкМ АТФ и инкубировали еще 30 мин. Реакцию оборвали добавлением 5 мкл/лунку рас
- 98 036876 твора для остановки реакции (Millipore, Billerica, MA). Затем добавили 5 мкл смеси для обнаружения (Millipore, Billerica, MA) в каждую лунку и инкубировали в течение 6-18 ч в темноте. Отношение HRTF измерили на микропланшет-ридере (BMG Labtech, Германия) при длине волны возбуждения 337 нм и длине волны эмиссии 665 и 620 нм со временем интегрирования 400 мкс. Данные анализировали с использованием Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) для определения IC50. Процентное ингибирование рассчитали на основании значений для пустого контрольного образца и контрольного образца с ферментом. Результаты представлены в табл. 2 и 3.
Анализ 2. Селективность PI3Kδ в изоформа-специфичном анализе на клетках.
Специфичность исследуемых соединений по отношению к PI3Kδ может быть подтверждена с использованием изоформа-специфичного анализа на клетках, как показано ниже.
PI3Ka: клетки NIH-3T3 высеяли в концентрации 0,5x106 клеток на лунку в 6-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали в течение ночи. Полную среду заменили бессывороточной питательной средой на следующий день и добавили соединения в заданных концентрациях. Через 15 мин добавили 20 нг/мл PDGF и инкубировали еще 10 мин. Затем клетки лизировали и определили АКТ фосфорилирование по вестерн-блоттингу. Интенсивность полос рАКТ нормализовали по Актину и анализировали данные с использованием Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA), и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемых соединений по сравнению с контрольным образцом.
PI3Ke: клетки NIH-3T3 высеяли в концентрации 0,5x 106 клеток на лунку в 6-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали в течение ночи. Полную среду заменили бессывороточной питательной средой на следующий день и добавили соединения в заданных концентрациях. Через 15 мин добавили 5 мкМ LPA и инкубировали еще 5 мин. Затем клетки лизировали и определили АКТ фосфорилирование по вестерн-блоттингу. Интенсивность полос рАКТ нормализовали по Актину и анализировали данные с использованием Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA), и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемых соединений по сравнению с контрольным образцом.
PI3Ky: клетки RAW высеяли в концентрации 1x106 клеток на лунку в 6-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали в течение ночи. Полную среду заменили бессывороточной питательной средой на следующий день, и добавили соединения в заданных концентрациях. Через 15 мин добавили 50 нг/мл с5а и инкубировали еще 10 мин. Затем клетки лизировали и определили АКТ фосфорилирование по вестерн-блоттингу. Интенсивность полос рАКТ нормализовали по Актину и анализировали данные с использованием Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA), и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемых соединений по сравнению с контрольным образцом.
PI3Kδ: специфичность соединений по отношению к PI3Kδ определили в ходе анализа IgMиндуцированной пролиферации В-клеток. Вкратце, Т-клетки получили розеткообразованием из цельной крови человека, используя RBC овец, и отделили В-клетки на градиенте ФиколлТипак. Очищенные Вклетки высеяли в концентрации 0,1 x 106 клеток на лунку в 96-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали с заданными концентрациями исследуемых соединений в течение 30 мин. Клетки стимулировали 5 мкг/мл очищенным анти-человеческим IgM коз. Рост оценили с использованием теста восстановления красителя 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ) в 0 ч (перед добавлением исследуемого соединения) и через 48 ч после добавления исследуемого соединения. Поглощение считывали на приборе Fluostar Optima (BMG Labtech, Германия) при длине волны 450 нм. Данные проанализировали с использованием Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемого соединения по сравнению с контрольным образцом.
Соединения настоящего изобретения при тестировании в концентрации 1 мкМ не показали какоголибо существенного ингибирования изоформы PI3Ka.
- 99 036876
Таблица 2
Ρ110δ/ΡΙ3Κδ | |||||
Соединение | % ингибирования (1 мкМ) | IC50 нМ | Соединение | % ингибирования (1 мкМ) | IC 50 нМ |
Пример 1 | + | А | Пример 40 | ++ | - |
Пример 2а | - | - | Пример 41 | ++ | - |
Пример 3 | + | - | Пример 42 | ++ | А |
Пример 4а | + | - | Пример 43 | + | - |
Пример 5 | - | - | Пример 44 | ++ | - |
Пример 6 | + | - | Пример 45 | + | - |
Пример 7 | + | - | Пример 46 | + | - |
Пример 8 | - | - | Пример 47 | ++ | А |
Пример 9 | + | - | Пример 48 | + | - |
Пример 10 | - | - | Пример 49 | + | - |
Пример 11 | + | - | Пример 50 | ++ | - |
Пример 12 | + | - | Пример 51а | ++ | А |
Пример 13 | + | - | Пример 52 | + | |
Пример 14 | + | - | Пример 53 | ++ | А |
Пример 15 | + | - | Пример 54 | + | - |
Пример 16 | + | - | Пример 55 | ++ | А |
Пример 17а | - | - | Пример 56 | + | - |
Пример 18а | + | - | Пример 57 | ++ | А |
Пример 19 | - | - | Пример 58 | + | - |
Пример 20 | + | - | Пример 59 | ++ | В |
Пример 21 | + | - | Пример 60 | ++ | А |
Пример 22 | + | - | Пример 61 | + | - |
Пример 23 | ++ | А | Пример 62 | + | - |
Пример 24 | + | - | Пример 63 | + | - |
Пример 25 | + | - | Пример 64 | + | - |
Пример 26 | + | - | Пример 65 | + | - |
Пример 27 | + | - | Пример 66а | ++ | А |
Пример 28 | + | - | Пример 67 | + | - |
Пример 29 | + | - | Пример 68 | ++ | А |
Пример 30 | + | - | Пример 69 | ++ | - |
Пример 31 | ++ | В | Пример 70 | ++ | - |
Пример 32 | ++ | А | Пример 71 | + | - |
Пример 33 | + | - | Пример 72 | ++ | А |
Пример 34 | ++ | - | Пример 73 | ++ | - |
Пример 35 | + | - | Пример 74 | ++ | А |
Пример 36 | + | - | Пример 75 | ++ | - |
Пример 37 | + | - | Пример 76а | ++ | - |
Пример 38 | + | - | Пример 77 | ++ | - |
Пример 39 | + | - |
+ Означает менее чем равное 50% ингибированию при 1 мкМ;
++ означает менее чем равное 100% ингибированию, но более чем равное 50% ингибированию при 1 мкМ;
А представляет значение IC50, меньшее или равное 250 нМ;
В представляет значение IC50 250-500 нМ;
С представляет значение IC50 более 500 нМ.
- 100 036876
Таблица 2
Ρ110δ/ΡΙ3Κδ | |||||
Соединение | % ингибирования * | IC50 нМ | Соединение | % ингибирования* | IC 50 нМ |
Пример 78 | + | - | Пример 131 | + | |
Пример 79 | ++ | А | Пример 132 | + | |
Пример 80 | + | - | Пример 133 | + | |
Пример 81 | + | - | Пример 134 | + | |
Пример 82 | ++ | - | Пример 135 | + | |
Пример 83 | ++ | - | Пример 136 | + | |
Пример 84 | ++ | А | Пример 137 | + | |
Пример 85 | ++ | - | Пример 138 | - | |
Пример 86а | ++ | - | Пример 139 | + | |
Пример 87 | ++ | Пример 140 | + | ||
Пример 88а | ++ | А | Пример 141 | ++ | А |
Пример 89 | + | Пример 142 | + | ||
Пример 90 | + | Пример 143 | + | ||
Пример 91 | + | Пример 144 | ++ | А | |
Пример 92 | ++ | Пример 145 | + | ||
Пример 93 | ++ | Пример 146 | ++ | ||
Пример 94 | ++ | Пример 147 | + | ||
Пример 95а | ++ | А | Пример 148 | ++ | |
Пример 96а | ++ | Пример 149 | + | ||
Пример 97 | ++ | Пример 150 | + | ||
Пример 98 | ++ | А | Пример 151 | ++ | А |
Пример 99 | ++ | А | Пример 152 | + | |
Пример 100 | ++ | Пример 153 | + | ||
Пример 101 | + | Пример 154 | + | ||
Пример 102а | + | Пример 155 | ++ | ||
Пример 103 | ++ | А | Пример 156 | + |
- 101 036876
Пример 104 | ++ | А | Пример 157 | + | |
Пример 105 | ++ | А | Пример 158 | ++ | А |
Пример 106 | + | Пример 159 | + | ||
Пример 107а | + | Пример 160 | + | ||
Пример 108 | ++ | А | Пример 161 | + | |
Пример 109 | ++ | Пример 162 | ++ | ||
Пример ПО | ++ | Пример 163 | + | ||
Пример 111 | ++ | Пример 164 | + | ||
Пример 112 | + | Пример 165 | + | ||
Пример 113 | ++ | Пример 166 | + | ||
Пример 114 | ++ | Пример 167 | + | ||
Пример 115 | ++ | А | Пример 168 | + | |
Пример 116 | ++ | - | Пример 169 | + | |
Пример 117 | ++ | Пример 170 | ++ | ||
Пример 118 | + | Пример 171 | + | ||
Пример 119 | + | Пример 172 | + | ||
Пример 120а | ++ | Пример 173 | ++ | ||
Пример 121а | ++ | Пример 174 | - | ||
Пример 122 | + | Пример 175 | - | ||
Пример 123 | + | Пример 176 | + | ||
Пример 124 | + | Пример 177 | + | ||
Пример 125 | + | Пример 178 | ++ | ||
Пример 126а | + | Пример 179 | ++ | ||
Пример 127а | + | ||||
Пример 128 | - | А | |||
Пример 129 | - | С | |||
Пример 130 | + |
+ Означает менее чем равное 50% ингибированию при 1 мкМ;
++ означает менее чем равное 100% ингибированию, но более чем равное 50% ингибированию при 1 мкМ;
А представляет значение IC50, меньшее или равное 250 нМ;
В представляет значение IC50 250-500 нМ;
С представляет значение IC50 более 500 нМ;
* при 0,3 мкМ.
- 102 036876
Таблица 3
Соединение | % ингибирования(1 мкМ) | Соединение | % ингибирования (1 мкМ) | ||||
РПОа | ΡΙΙΟβ | ΡΙΙΟγ | РПОа | ΡΙΙΟβ | ΡΙΙΟγ | ||
Пример 1 | + | + | - | Пример 46 | - | - | - |
Пример 2 | - | - | - | Пример 47 | + | ++ | ++ |
Пример 3 | - | - | - | Пример 48 | - | - | - |
Пример 4 | - | - | - | Пример 49 | - | - | - |
Пример 5 | - | - | - | Пример 50 | - | - | - |
Пример 6 | - | - | - | Пример 51 | + | +++ | + |
Пример 7 | - | - | - | Пример 52 | - | - | - |
Пример 8 | - | - | - | Пример 53 | + | +++ | + |
Пример 9 | - | - | - | Пример 54 | - | - | - |
Пример 10 | + | + | - | Пример 55 | + | + | +++ |
Пример 11 | - | - | - | Пример 56 | - | - | - |
Пример 12 | - | - | - | Пример 57 | + | ++ | - |
Пример 13 | - | - | - | Пример 58 | - | - | - |
Пример 14 | - | - | - | Пример 59 | - | - | - |
Пример 15 | - | - | Пример 60 | - | - | - | |
Пример 16 | - | - | - | Пример 61 | - | - | - |
Пример 17 | - | + | - | Пример 62 | - | - | - |
Пример 18 | - | - | - | Пример 63 | - | - | - |
Пример 19 | - | - | - | Пример 64 | - | - | - |
Пример 20 | - | - | - | Пример 65 | - | - | - |
Пример 21 | - | - | - | Пример 66 | - | - | - |
Пример 22 | - | - | - | Пример 67 | - | - | - |
Пример 23 | + | + | - | Пример 68 | + | ++ | + |
- 103 036876
Пример 24 | - | - | - | Пример 69 | - | - | - |
Пример 25 | - | - | - | Пример 70 | - | - | - |
Пример 26 | - | - | - | Пример 71 | - | - | - |
Пример 27 | - | - | - | Пример 72 | - | - | - |
Пример 28 | - | - | - | Пример 73 | - | - | - |
Пример 29 | - | - | - | Пример 74 | - | ++ | ++ |
Пример 30 | - | - | - | Пример 75 | - | - | - |
Пример 31 | - | - | - | Пример 76 | - | - | - |
Пример 32 | + | + | + | Пример 77 | - | - | - |
Пример 33 | - | - | - | Пример 78 | - | - | - |
Пример 34 | - | - | - | Пример 79 | + | ++ | ++ |
Пример 35 | - | - | - | Пример 80 | - | - | - |
Пример 36 | - | - | - | Пример 81 | - | - | - |
Пример 37 | - | - | - | Пример 82 | - | - | - |
Пример 3 8 | - | - | - | Пример 83 | - | - | - |
Пример 39 | - | - | - | Пример 84 | + | + | - |
Пример 40 | - | - | - | Пример 85 | ++ | ++ | - |
Пример 41 | - | - | - | Пример 86 | |||
Пример 42 | + | ++ | + | Пример 87 | |||
Пример 43 | - | - | - | Пример 88 | |||
Пример 44 | - | - | - | Пример 89 | |||
Пример 45 | - | - | - | Пример 90 | |||
Пример 91 | Пример 128 | + | + | ++ | |||
Пример 92 | Пример 129 | - | ++ | - | |||
Пример 93 | Пример 130 | + | + | - | |||
Пример 94 | Пример 131 | ++ | + | - | |||
Пример 95 | Пример 132 | ||||||
Пример 96 | Пример 133 | + | +++ | - | |||
Пример 97 | Пример 134 | - | ++ | - | |||
Пример 98 | Пример 135 | - | ++ | - | |||
Пример 99 | Пример 136 | - | ++ | - | |||
Пример 100 | Пример 137 | - | ++ | - | |||
Пример 101 | Пример 138 | - | ++ | - | |||
Пример 102 | Пример 139 | - | ++ | ++ |
- 104 036876
Пример 103 | Пример 140 | - | ++ | ++ | |||
Пример 104 | Пример 141 | - | ++ | +++ | |||
Пример 105 | - | +++ | +++ | Пример 142 | - | ++ | + |
Пример 106 | - | + | ++ | Пример 143 | - | ++ | + |
Пример 107 | Пример 144 | - | +++ | - | |||
Пример 108 | - | ++ | +++ | Пример 145 | - | ++ | - |
Пример 109 | + | + | ++ | Пример 146 | + | - | |
Пример ПО | - | + | +++ | Пример 147 | ++ | - | |
Пример 111 | + | + | +++ | Пример 148 | +++ | - | |
Пример 112 | + | + | - | Пример 149 | ++ | - | |
Пример 113 | - | + | - | Пример 150 | ++ | ||
Пример 114 | - | + | - | Пример 151 | ++ | ||
Пример 115 | + | + | - | Пример 152 | + | ||
Пример 116 | + | + | - | Пример 153 | + | ||
Пример 117 | - | + | - | Пример 154 | + | ||
Пример 118 | + | ++ | - | Пример 155 | + | ||
Пример 119 | + | + | - | Пример 156 | ++ | ||
Пример 120 | + | + | - | Пример 157 | - | ||
Пример 121 | Пример 158 | ||||||
Пример 122 | - | +++ | - | Пример 159 | |||
Пример 123 | - | + | - | Пример 160 | |||
Пример 124 | + | + | - | Пример 161 | |||
Пример 125 | + | + | - | Пример 162 | |||
Пример 126 | - | + | - | Пример 163 | |||
Пример 127 | - | +++ | - | Пример 164 | |||
Пример 165 | Пример 166 | ||||||
Пример 167 | Пример 168 | ||||||
Пример 169 | Пример 170 | ||||||
Пример 171 | Пример 172 | ||||||
Пример 173 | Пример 174 | ||||||
Пример 175 | Пример 176 | ||||||
Пример 177 | Пример 178 | ||||||
Пример 179 | |||||||
+ Означает менее чем равное 25% ингибированию при 1 мкМ;
++ означает менее чем равное 50% ингибированию, но более чем равное 25% при 1 мкМ;
+++ означает менее чем равное 100% ингибированию, но более чем равное 50% при 1 мкМ.
Анализ 3. Анализ клеточной пролиферации in vitro в лейкемических клеточных линиях.
Анализы ингибирования роста выполнили с использованием 10% дополненной среды FBS. Клетки высеяли в концентрации 5000-20000 клеток/лунку в 96-луночный планшет. Исследуемые соединения в диапазоне концентраций от 0,01 до 10000 нМ добавили через 24 ч. Рост оценили с использованием теста восстановления красителя 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ) в 0 ч (до добавления исследуемого соединения) и через 48 ч после добавления исследуемого соединения. Поглощение считывали на приборе Fluostar Optima (BMG Labtech, Германия) при длине волны 450 нм. Данные проанализировали с использованием Graphpad Prism и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемого соединения по сравнению с контрольным образцом. Примеры соединений настоящего изобретения, исследуемые при @1 мкМ в клеточных линиях ТНР-1; DLBCL; HL-60; MDA-MB-468; RPMI8226 и TOLEDO, продемонстрировали от 20 до 80% ингибирования.
Анализ 4. Определение цитотоксичности в лейкемических клеточных линиях.
Цитотоксичность исследуемых соединений определили с использованием аналитического набора лактат дегидрогеназы (Cayman Chemicals, MI) по инструкциям производителя с небольшими изменениями. Вкратце, 20000 клеток/лунку в полной среде RPMI-1640 высеяли в 96-луночный культуральный тканевый планшет и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% CO2. В лунки добавили ингибиторы при заданных концентрациях в трех экземплярах. В качестве позитивного контроля использовали доксору- 105 036876 бицин и/или 1% Тритон-Х. Через 48 ч среду удалили и проанализировали на лактат дегидрогеназу колориметрическим анализом. Оптическую плотность измерили на микропланшет-ридере (BMG Labtech.,
Германия) при 490 нМ. Данные анализировали с использованием Graphpad Prism (Graphpad software; San
Diego CA).
Результаты.
Было установлено, что соединения примеров настоящего изобретения являются нетоксичными при исследуемой концентрации 10 мкМ.
Анализ 5. Ингибирование сигналлинга PI3K8 в базофилах цельной крови человека.
Сигналлинг PI3Kδ в базофилах, проявленных изменением экспрессии CD63, индуцированной антиFcεR1, является полезным фармакодинамическим маркером, определенным с использованием набора Flow2CAST® (Buhlmann Laboratories, Швейцария). Вкратце, он включает следующие этапы:
перемешивание анти-коагулированного образца крови переворачиванием пробирки для венопункции несколько раз;
подготовка чистых и не содержащих пирогенных веществ 3,5 мл полипропиленовых или полистирольных пробирок, пригодных для измерений поточной цитометрии;
добавление 49 мкл цельной крови пациента в каждую пробирку;
добавление 1 мкл 10% ДМСО (фон) или соединения (10% ДМСО) во вспомогательные пробирки и аккуратное перемешивание. Инкубирование при комнатной температуре в течение 15 мин;
отбор пипеткой 50 мкл стимулирующего буфера (фон) или анти-FcεR1 Ab в каждую пробирку;
добавление 100 мкл стимулирующего буфера в каждую пробирку;
осторожное перемешивание. Добавление 20 мкл окрашивающего реагента (смесь 1:1 FITC-CD63 и PE-CCR3) в каждую пробирку;
осторожное перемешивание, закрывание пробирок и инкубация в течение 15 мин при 37°С на водяной бане (использование инкубатора увеличит время инкубации примерно на 10 мин из-за менее эффективной теплопередачи);
добавление 2 мл предварительно нагретого (18-28°С) лизирующего реагента в каждую пробирку, осторожное перемешивание;
инкубирование в течение 5-10 мин при 18-28°С;
центрифугирование пробирок в течение 5 мин при 500xg;
декантация надосадочной жидкости с использованием блоттинг-бумаги;
повторное суспендирование клеточных гранул в 300-800 мкл промывочного буфера;
осторожное перемешивание на вортексе и сбор данных на поточном цитометре в течение одного дня;
процент положительных клеток CD3 в ограниченной популяции базофилов определяется в различных обрабатываемых группах и нормализуется по контрольному образцу с носителем;
Анализ 6. Ингибирование апоптоза в лейкемических клеточных линиях.
Апоптозы в лейкемических клетках определили с использованием набора Caspase 3 (Millipore, США) in situ, как показано ниже:
высеяли лейкемические клетки при плотности 1х 106 клеток на лунку в 6-луночный планшет;
добавили исследуемое соединение/ДМСО в заданных концентрациях;
инкубировали планшет в течение 24 ч при 37°С в инкубаторе с 5% CO2; собрали клетки в 2-мл пробирку для центрифугирования;
добавили 1,6 мкл свежеприготовленного 5Х реагента FLICA и смешали клетки легким постукиванием по пробирке;
инкубировали пробирки в течение 1 ч при 37°С под 5% CO2; добавили 2 мл 1X промывочного буфера в каждую пробирку и перемешали;
центрифугировали клетки при <400xg в течение 5 мин при комнатной температуре;
осторожно удалили и отбросили надосадочную жидкость, и аккуратно перемешали на вортексе клеточные гранулы для разрушения возможных склеек клеток с клетками;
повторно суспендировали клеточные гранулы в 300 мкл 1X промывочного буфера;
поместили 100 мкл каждой клеточной суспензии в каждую из двух лунок черного микротитровального планшета. Следует избегать образования пузырьков;
считали абсорбцию каждой микролунки, используя длину волны возбуждения 490 нм и длину волну эмиссии 520 нм;
рассчитали процентное увеличение активности каспазы-3, обнаруженное по увеличению флуоресценции по сравнению с контрольным пустым образцом.
Несмотря на то что настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты, следует понимать, что эти варианты только иллюстрируют принципы и применение настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что могут быть сделаны многочисленные модификации иллюстративных вариантов, и что могут быть разработаны другие схемы без отклонения от общей идеи и в рамках настоящего изобретения, как описано выше. Подразумевается, что приложенная формула изобретения
- 106 036876 определяет границы настоящего изобретения, и таким образом охватываются способы и структуры в этой формуле, а также их эквиваленты.
Все публикации, патенты и/или заявки на патенты, цитируемые в этом описании, являются включенными в настоящую заявку путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент были бы указаны конкретно и отдельно для включения путем ссылки.
Claims (23)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулыили его фармацевтически приемлемая соль, гдеR в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, -ORa или замещенного или незамещенного C1-6 алкила;R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C1-6 алкила;Су1 представляет собой моноциклический замещенный или незамещенный C6-12 арил;Су2 выбран из замещенного или незамещенного C6-12 арила и замещенного или незамещенного гетероарила;L1 представляет собой -S(=O)q- или -NRa-;Ra в каждом случае представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил;n является целым числом от 1 до 4 и q равен 0, 1 или 2;причем термин замещенный относится к замещению любым из или любой комбинацией следующих заместителей, которые независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (C2-10)алкенила, (C2-12)алкинила, (C6-20)арила, (C6-20)арил(С1-8)αлкила, (C3-12)циклоαлкила, (C3-12)циклоалкил(С1-8)αлкила, (C3-8)циклоαлкенила, (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxQS)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (C6-20)арила, (C6-20)арил(С1-8)αлкила, (C3-12)циклоαлкила, (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (C3-8)циклоалкенила, амино, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила или гетероциклил(С1-8)алкила, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может включать один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из N, О и S.
- 2. Соединение по п.1, которое имеет формулуили его фармацевтически приемлемая соль, гдеR, Су1, R1, R2 и L1 являются такими, как определено в п.1; и Су2 выбран из замещенного или незамещенного гетероарила.- 107 036876
- 3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (IA-III) или (IA-IV)(IA-III) (IA-IV) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR, Су1, R1, R2 и L1 являются такими, как определено в п.1;X в каждом случае независимо выбран из CR3 или N иR3 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного (С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси, замещенного или незамещенного (C2.6)αлкенила, замещенного или незамещенного (C2.6)αлкинuла, замещенного или незамещенного (С6.12)арила, замещенного или незамещенного (C6.12)арил(С1.8)αлкила, замещенного или незамещенного (C3.8)циклоαлкила, замещенного или незамещенного (С3.8)циклоалкил(С1.8)алкила, замещенного или незамещенного (C3.8)циклоαлкенил(С1.8)αлкила, замещенного или незамещенного (C3.8)циклоaлкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, замещенным или незамещенным (С1-8)алкилом, замещенным или незамещенным (С1-8)алкокси, замещенным или незамещенным (C2.6)aлкенилом, замещенным или незамещенным (C2.6)aлкинилом, замещенным или незамещенным (С6.12)арилом, замещенным или незамещенным (C6.12)арил(С1.8)алкuлом, замещенным или незамещенным (C3.8)циклоαлкилом, замещенным или незамещенным (С3.8)циклоалкил(С1.8)алкилом, замещенным или незамещенным (С3-8)циклоалкенилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным гетероарил(С1-8)алкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклил(С1-8)алкилом или замещенным или незамещенным амино, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRx или S (где Rx может быть водородом или замещенным или незамещенным C1-6 алкилом).
- 4. Соединение формулы (IA-VI)(IA-VI) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, -ORa или замещенного или незамещенного C1-6 алкила;R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C1-6 алкила;X в каждом случае независимо выбран из CR3 или N иR3 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного (С1.6)алкила, замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси, замещенного или незамещенного (С2-6)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-6)алкинила, замещенного или незамещенного (С6-12)арила, замещенного или незамещенного (C6.12)арил(С1.8)αлкила, замещенного или незамещенного (C3.8)циклоαлкила, замещенного или незамещенного (С3.8)циклоалкил(С1.8)алкила, замещенного или незамещенного (C3.8)циклоαлкенил(С1.8)αлкила, замещенного или незамещенного (C3.8)циклоaлкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного гетероциклил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx,- 108 036876-C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, замещенным или незамещенным (С1.8)алкилом, замещенным или незамещенным (С1.8)алкокси, замещенным или незамещенным (С2.6)алкенилом, замещенным или незамещенным (С2.6)алкинилом, замещенным или незамещенным (C6.12)арилом, замещенным или незамещенным (C6.12)арил(С1.8)αлкилом, замещенным или незамещенным (C3.8)циклоaлкилом, замещенным или незамещенным (С3.8)циклоалкил(С1.8)алкилом, замещенным или незамещенным (С3-8)циклоалкенилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным гетероарил(С1.8)алкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклил(С1.8)алкилом или замещенным или незамещенным амино, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, NRx или S (где Rx может быть водородом или замещенным или незамещенным (С1-6)алкилом);в каждом случае R5 является водородом, C1-6 алкилом или галогеном;n равен 0, 1, 2, 3 или 4 и p равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;причем термин замещенный относится к замещению любым из или любой комбинацией следующих заместителей, которые независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=S), (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (C2-10)алкенила, (C2-12)алкинила, (C6-20)арила, (C6-20)арил(С1-8)αлкила, (C3-12)циkлоαлкила, (C3-12)циклоалкил(С1-8)αлкила, (C3-8)циклоαлкенила, (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где (i) Rx, Ry и Rz в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-12)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, амино, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила или гетероциклил(С1-8)алкила, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может включать один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и NRx, где Rx представляет собой водород или C1-6 алкил;гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из N, О и S.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R является водородом, галогеном, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом или ORa.
- 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Ra является C1-6 алкилом.
- 7. Соединение по любому из пп.1-3, 5 и 6, отличающееся тем, что Су1 выбран из ό /ю ,ό А
- 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R1 и R2 представляют собой водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил.
- 9. Соединение по любому из пп.1-3, 5-7 и 8, отличающееся тем, что L1 выбран из S(=O)q- и -NRa-.
- 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что q равен 0.
- 11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1-Cy2 представляет собойd е где X является CR3 иR3 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного (С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси, замещенного или незамещенного (С2-6)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-6)алкинила, замещенного или незамещенного (С6-12)арила, замещенного или незамещенного (С6-12)арил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкенила, замещенного или неза- 109 036876 мещенного (С6-12)арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного гетероциклил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероарил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гуанидина, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx,-C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx и -ONO2, где Rx, Ry и Rz в каждой из вышепе речисленных групп могут быть водородом, замещенным или незамещенным (С1-8)алкилом, замещенным или незамещенным (C1-8)αлкокси, замещенным или незамещенным (С2-6)алкенилом, замещенным или незамещенным (С2-6)алкинилом, замещенным или незамещенным (C6-12)арилом, замещенным или незамещенным (C6-12)арил(С1-8)алкилом, замещенным или незамещенным (C3-8)циклоалкилом, замещенным или незамещенным (С3-8)циклоалкенилом, замещенным или незамещенным амино, замещенным или незамещенным (C6-12)арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным гетероциклил(С1-8)алкилом, замещенным или незамещенным гетероарил(С1-8)алкилом или замещенным или незамещенным гетероциклилом, или любые два из Rx, Ry и Rz могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из О, NRx или S; и q равен 0, 1 или 2.
- 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Су2 является
- 13. Соединение по п.3 или 4, отличающееся тем, что X является CR3 и в каждом случае R3 независимо является водородом, галогеном, гидроксилом или NH2.
- 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что R3 является водородом.
- 15. Соединение, выбранное из2-((9Н-пурин-6-илтио)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-она;2-[(9Н-пурин-6-илтио)метил]-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-она;2-(1 -(9Н-пурин-6-илтио)этил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-она;2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-она;2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;(S)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-она;(R)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-фтор-(3-(3-фторфенил)-2-(1-(4-метоксифениламино)этил))-4Н-хромен-4-она и их фармацевтически приемлемых солей.
- 16. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или состояния, на которое оказывает положительное влияние ингибирование каталитической активности фосфоинозитид 3-киназы (PI3 киназы), содержащая соединение по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания и нарушений или состояний, связанных с пролиферативным заболеванием.
- 18. Применение по п.17, отличающееся тем, что пролиферативное заболевание представляет собой- 110 036876 рак.
- 19. Применение по п.17, отличающееся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние выбрано из гемопоэтических опухолей лимфоидной линии; гемопоэтических опухолей миелоидной линии; карциномы мочевого пузыря, карциномы молочной железы, карциномы толстой кишки, карциномы почек, карциномы печени, карциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты, рака кожи, плоскоклеточного рака, опухолей мезенхимального происхождения, опухолей центральной и периферической нервной системы, фолликулярного рака щитовидной железы, саркомы Капоши или множественной миеломы.
- 20. Применение по п.17, отличающееся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние выбрано из лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосковых клеток и лимфомы Беркитта; хронического миелогенного лейкоза, миелодисплатического синдрома, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксенодеромы, кератоакантомы, вялотекущей множественной миеломы, несекреторной миеломы, остеосклеротической миеломы, лейкоза плазматических клеток, одиночной плазмоцитомы, экстрамедуллярной плазмоцитомы, острого миелоидного лейкоза (AML); множественной миеломы (ММ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL) и вялотекущей неходжкинской лимфомы (I-NHL).
- 21. Соединение, выбранное из6-бром-2-метил-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-(бромметил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;2-(бромметил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-3-(4-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-(бромметил)-3 -(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;3-(4-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-она;2-(бромметил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-метил-3-о-толил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-(бромметил)-3-о-толил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-этил-3-фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-( 1 -бромэтил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;(S)-трет-бутил 1-(6-бром-4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2-ил)этилкарбамата;(S)-2-( 1 -аминоэтил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;трет-бутил (6-бром-4-оксо-3 -фенил-4Н-хромен-2-ил)метилкарбамата;2-(аминометил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;2-(бромметил)-6-метокси-3-фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-этил-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-(1-бромэтил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-бром-3-(2-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-(бромметил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-3-фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-она;3-фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромпропил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-этил-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-этил-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;3-(2-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-она;2-(бромметил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-этил-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-3 -(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-бром-3-(2-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-она;3-(2-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-она;2-(1-бромпропил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-бром-3-(3-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-она;3-(3-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромпропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-бром-3-(4-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-она;3-(4-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-она;2-(1-бромпропил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-фтор-3-фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-она;- 111 0368762-(1-бромпропил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-этил-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-этил-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-3 -(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-этил-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;6-бром-2-этил-3-о-толил-4Н-хромен-4-она;2-этил-3-о-толил-4Н-хромен-4-она;трет-бутил (3-(2-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)метилкарбамата;2-(аминометил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-этил-6-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-6-фтор-3 -(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;3-(3,5-дифторфенил)-2-этил-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-3 -(3,5-дифторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-этил-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;2-(1 -бромэтил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;3-(3-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-она;2-(бромметил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;6-фтор-2-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-она;2-(бромметил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-она;6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-она;2-(бромметил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она и их солей.
- 22. Соединение, выбранное из1-(5-бром-2-гидроксифенил)-2-(4-фторфенил)этанона;1-(5-бром-2-гидроксифенил)-2-о-толилэтанона;1-(5-бром-2-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)этанона;1-(5-бром-2-гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанона;2-(2-фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанона;2-(3-фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанона;1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)этанона;1-(5-бром-2-гидроксифенил)-2-(3,5-дифторфенил)этанона;2-(3,5-дифторфенил)-1 -(2-гидроксифенил)этанона;1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанона и их солей.
- 23. Соединение, выбранное из3 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-амина;3 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-αмина;3-(3 -фтор-4 -метоксифенил) -1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-амина;3 -(3 -хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-амина;3 -(3 -(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-амина;3-(4-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-αмина;3 -(4-хлор-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-амина;3 -(2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-амина;3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина и их солей.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2690CH2009 | 2009-11-05 | ||
IN1429CH2010 | 2010-05-24 | ||
US36466110P | 2010-07-15 | 2010-07-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201790267A1 EA201790267A1 (ru) | 2017-10-31 |
EA036876B1 true EA036876B1 (ru) | 2020-12-30 |
Family
ID=43970461
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201790267A EA036876B1 (ru) | 2009-11-05 | 2010-11-03 | Ингибиторы pi3k киназы |
EA201290209A EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2010-11-03 | Ингибиторы киназы pi3k |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201290209A EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2010-11-03 | Ингибиторы киназы pi3k |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US10442783B2 (ru) |
EP (3) | EP3050876A3 (ru) |
JP (3) | JP5889795B2 (ru) |
KR (2) | KR102012398B1 (ru) |
CN (2) | CN105801550B (ru) |
AP (1) | AP2012006294A0 (ru) |
AU (2) | AU2010316780B2 (ru) |
BR (1) | BR112012010640A2 (ru) |
CA (2) | CA2779574C (ru) |
CO (1) | CO6551721A2 (ru) |
CY (1) | CY1119766T1 (ru) |
DK (1) | DK2496567T3 (ru) |
EA (2) | EA036876B1 (ru) |
ES (1) | ES2651682T3 (ru) |
HK (1) | HK1178518A1 (ru) |
HR (1) | HRP20171537T1 (ru) |
HU (1) | HUE035059T2 (ru) |
IL (1) | IL219585A (ru) |
LT (1) | LT2496567T (ru) |
MX (1) | MX352661B (ru) |
MY (1) | MY173795A (ru) |
NZ (1) | NZ599830A (ru) |
PH (1) | PH12015501806B1 (ru) |
PL (1) | PL2496567T3 (ru) |
PT (1) | PT2496567T (ru) |
RS (1) | RS56432B1 (ru) |
SG (1) | SG10201500895XA (ru) |
SI (1) | SI2496567T1 (ru) |
WO (1) | WO2011055215A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201203849B (ru) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2725014C (en) | 2008-05-30 | 2014-06-17 | Amgen Inc. | Inhibitors of pi3 kinase |
ME01838B (me) | 2009-06-29 | 2014-12-20 | Lncyte Holdings Corp | Pirimidinoni kao inhibitori pi3k |
MX371027B (es) * | 2009-11-05 | 2020-01-13 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Moduladores novedosos de benzopiran cinasa. |
DK2496567T3 (en) | 2009-11-05 | 2017-10-30 | Rhizen Pharmaceuticals S A | PRESENT UNKNOWN BENZOPYRANKINA MODULATORS |
US8759359B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
EP2558463A1 (en) | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as i3 inhibitors |
US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
EP2655374B1 (en) | 2010-12-20 | 2019-10-23 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
RS58326B1 (sr) * | 2011-05-04 | 2019-03-29 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza |
WO2013010136A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
KR102371532B1 (ko) | 2011-09-02 | 2022-03-07 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
WO2013090725A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Philadelphia Health & Education Corporation | NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
EA029473B1 (ru) | 2011-12-15 | 2018-03-30 | Новартис Аг | Применение ингибиторов pi3k для лечения острой и церебральной малярии |
CN104470909B (zh) | 2012-03-23 | 2018-04-24 | Ptc医疗公司 | 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物 |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
SI2844647T1 (sl) * | 2012-05-04 | 2020-12-31 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Postopek za pripavo optično čistih in po izbiri substituiranih derivatov 2-(1-hidroksi-alkil)-kromen-4-ona in njihova uporaba pri pripravi zdravil |
US10130635B2 (en) * | 2012-05-04 | 2018-11-20 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals |
KR101988079B1 (ko) | 2012-07-04 | 2019-06-11 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | 선택적 pi3k 델타 억제제 |
ES2712717T3 (es) * | 2012-07-27 | 2019-05-14 | Sato Pharma | Compuesto de difluorometileno |
EP2914260A1 (en) * | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
JP6437441B2 (ja) * | 2012-11-02 | 2018-12-12 | ティージー セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗cd20抗体およびpi3キナーゼ選択的阻害剤の組み合わせ |
CN111904962A (zh) * | 2012-11-08 | 2020-11-10 | 理森制药股份公司 | 含有PDE4抑制剂和PI3 δ或双重PI3 δ-γ激酶抑制剂的药物组合物 |
AU2014276476B2 (en) | 2013-06-07 | 2018-05-10 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Dual selective PI3 delta and gamma kinase inhibitors |
WO2015001491A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Pi3k protein kinase inhibitors, particularly delta and/or gamma inhibitors |
AR098776A1 (es) * | 2013-12-18 | 2016-06-15 | Chiesi Farm Spa | Derivados del isocromeno como inhibidores de las fosfoinositido-3 quinasas |
WO2015101957A2 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel glutaminase inhibitors |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
CA2951370A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Substituted chromene derivatives as selective dual inhibitors of pi3 delta and gamma protein kinases |
CN105315252A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-02-10 | 中国药科大学 | 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
KR20170082490A (ko) | 2014-07-04 | 2017-07-14 | 루핀 리미티드 | Pi3k 억제제로서 퀴놀리지논 유도체 |
EP3701950A1 (en) | 2014-09-03 | 2020-09-02 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Method of treatment and compositions comprising a dual pl3k delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid |
US9950194B2 (en) | 2014-09-09 | 2018-04-24 | Mevion Medical Systems, Inc. | Patient positioning system |
NZ734993A (en) | 2015-02-27 | 2024-03-22 | Incyte Holdings Corp | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
CN106008479B (zh) * | 2015-03-06 | 2020-01-10 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用 |
US9968604B2 (en) * | 2015-04-16 | 2018-05-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
GB201506786D0 (en) * | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic use |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
US20180215727A1 (en) * | 2015-07-23 | 2018-08-02 | Pharmakea, Inc. | Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
WO2017139274A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Pharmakea, Inc. | Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
GB201602527D0 (en) * | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
ES2886587T3 (es) | 2016-04-15 | 2021-12-20 | Cancer Research Tech Ltd | Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET |
US10844067B2 (en) | 2016-04-15 | 2020-11-24 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors |
CA3024123A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of anti-cd20 antibody, p13 kinase-delta selective inhibitor, and btk inhibitor to treat b-cell proliferative disorders |
KR20190068521A (ko) | 2016-09-09 | 2019-06-18 | 티지 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 혈액암을 치료하기 위한 항-cd20 항체, pi3 키나아제-델타 억제제, 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 조합 |
ES2948194T3 (es) | 2017-01-18 | 2023-09-01 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN111770776A (zh) * | 2017-12-06 | 2020-10-13 | 瑞真药业公司 | 治疗外周t细胞淋巴瘤和皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法 |
JP7060694B2 (ja) * | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 |
JP7061195B2 (ja) * | 2018-01-18 | 2022-04-27 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物 |
CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
WO2020038394A1 (zh) * | 2018-08-21 | 2020-02-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用 |
CN112996794A (zh) | 2018-09-10 | 2021-06-18 | 阿雷生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
EP4126835A1 (en) * | 2020-03-31 | 2023-02-08 | Janssen Pharmaceutica NV | Inhibitors of antigen presentation by hla-dr |
AR121719A1 (es) * | 2020-04-03 | 2022-06-29 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
US20230167116A1 (en) | 2020-05-14 | 2023-06-01 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Purine derivatives as sik-3 inhibitors |
CN111499619B (zh) * | 2020-05-20 | 2021-05-18 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法 |
US20220143026A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-12 | Tg Therapeutics, Inc. | Triple combination to treat b-cell malignancies |
CN113337457B (zh) * | 2021-06-01 | 2024-06-25 | 澳门大学 | 一种无血清调控干细胞的细胞状态的方法以及调节剂的应用 |
WO2023123742A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 同润生物医药(上海)有限公司 | PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法 |
WO2023130334A1 (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | 同润生物医药(上海)有限公司 | 一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法 |
CN114891005B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-01-19 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺 |
US11884740B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11965032B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-04-23 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11814439B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-14 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0245518A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Isoflavone derivatives, salts thereof, and oncostatic and immunosuppressive agents |
US20040082638A1 (en) * | 2002-04-17 | 2004-04-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
Family Cites Families (127)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1223531A (fr) * | 1959-01-29 | 1960-06-17 | Rech S & Documentation Chimiqu | Application des oxalates d'aryle à un nouveau mode de préparation des esters gamma-benzopyrone-2-carboxyliques |
US3691016A (en) | 1970-04-17 | 1972-09-12 | Monsanto Co | Process for the preparation of insoluble enzymes |
CA1023287A (en) | 1972-12-08 | 1977-12-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for the preparation of carrier-bound proteins |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JPS5126877A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-05 | Tanabe Seiyaku Co | Shinkikisantonjudotaino seiho |
US4195128A (en) | 1976-05-03 | 1980-03-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeric carrier bound ligands |
US4330440A (en) | 1977-02-08 | 1982-05-18 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Activated matrix and method of activation |
CA1093991A (en) | 1977-02-17 | 1981-01-20 | Hideo Hirohara | Enzyme immobilization with pullulan gel |
US4229537A (en) | 1978-02-09 | 1980-10-21 | New York University | Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands |
US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
FR2516922A1 (fr) | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
AT386415B (de) | 1986-05-16 | 1988-08-25 | Greber Gerd | Verfahren zur herstellung von neuen loeslichen und/oder schmelzbaren polyimiden und polyamidimiden |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
NL8720442A (nl) | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
US5229490A (en) | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
CA2118130A1 (en) | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Jean M. J. Frechet | Dendritic based macromolecules and method of production |
US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
JPH0817590A (ja) | 1994-06-28 | 1996-01-19 | Achilles Corp | 除電ロール |
JPH08175990A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | Pi3キナーゼ阻害剤とその製造法 |
JPH08176070A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | ジデプシド誘導体及びpi3キナーゼ阻害剤 |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
PT780386E (pt) | 1995-12-20 | 2003-02-28 | Hoffmann La Roche | Inibidores de metaloprotease de matriz |
JP3195756B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-08-06 | 公子 吉水 | 潤滑補助体 |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
CN1225639A (zh) | 1996-07-18 | 1999-08-11 | 美国辉瑞有限公司 | 基于次膦酸酯的基质金属蛋白酶抑制剂 |
PL331895A1 (en) | 1996-08-23 | 1999-08-16 | Pfizer | Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid |
IT1289154B1 (it) | 1997-01-03 | 1998-09-29 | Chiesi Farma Spa | Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico |
US6077864A (en) | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
ID22799A (id) | 1997-02-03 | 1999-12-09 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan asam arilsulfonilamino hidroksamat |
CA2279863A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
EP0960098A1 (en) | 1997-02-11 | 1999-12-01 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
TR200000368T2 (tr) | 1997-08-08 | 2000-07-21 | Pfizer Products Inc. | Ariloksiariarilsülfonilamino hidroksamik asit türevleri. |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP4462654B2 (ja) | 1998-03-26 | 2010-05-12 | ソニー株式会社 | 映像素材選択装置及び映像素材選択方法 |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
US6114361A (en) | 1998-11-05 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives |
EE04852B1 (et) | 1999-02-22 | 2007-06-15 | Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh | C-21 modifitseeritud epotioloonid, nende valmistamise meetod ning kasutamine ja ravimkoostise kasutamine vähkkasvajate või teiste proliferatiivsete haiguste ravimisel |
US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
ATE502941T1 (de) | 2000-04-25 | 2011-04-15 | Icos Corp | Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3- kinase delta |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
EP1353693B1 (en) | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
CA2454976C (en) | 2001-07-26 | 2011-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for glaucoma comprising compound having pi3 kinase inhibitory action as active ingredient |
US6703414B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-03-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Device and method for treating restenosis |
AU2002357667A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
WO2003035618A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
EP1444010A2 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-11 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
BR0312650A (pt) | 2002-07-10 | 2005-05-03 | Applied Research Systems | Derivados de benzeno fundido azolidinona-vinila |
WO2004006916A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Applied Research Systems Ars Holding Nv | Use of compounds for increasing spermatozoa motility |
US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Thomas Ruckle | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
EP1537102A4 (en) * | 2002-08-16 | 2010-12-08 | Astrazeneca Ab | INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE BETA |
WO2004017950A2 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
US7601724B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7605155B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-20 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7601718B2 (en) | 2003-02-06 | 2009-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
GB0305152D0 (en) * | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0409063A (pt) * | 2003-04-03 | 2006-03-28 | Semafore Pharmaceuticals Inc | pró medicamentos de inibidor de pi-3 cinase |
ATE446752T1 (de) | 2003-04-24 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | Hemmer der akt aktivität |
ATE471513T1 (de) | 2003-07-30 | 2010-07-15 | Hoffmann La Roche | Neue chemilumineszenzverbindungen und ihre verwendung |
WO2005013982A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2005016348A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
WO2006036883A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
FR2882751B1 (fr) | 2005-03-04 | 2007-09-14 | Aventis Pharma Sa | Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation |
CA2612841A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of checkpoint kinases |
WO2007022268A2 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
MX2008003173A (es) | 2005-09-06 | 2008-03-18 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de bencimidazol-tiofeno como inhibidores de plk. |
EP2322523B1 (en) | 2005-10-07 | 2019-01-02 | Exelixis, Inc. | Process for the preparation of Pyridopyrimidinone Inhibitors of PI3Kalpha |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
EP1951047A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-08-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7514566B2 (en) | 2006-01-18 | 2009-04-07 | Amgen, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
JP2009528335A (ja) | 2006-03-02 | 2009-08-06 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
US20090247554A1 (en) | 2006-03-30 | 2009-10-01 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
MX2008012928A (es) * | 2006-04-04 | 2009-03-06 | Univ California | Antagonistas de pi3-cinasa. |
CL2007001166A1 (es) | 2006-04-26 | 2008-01-25 | Piramed Ltd | Compuestos derivados de pirimidina condensada, inhibidores de pi3-quinasa; procesos para preparar los compuestos; composicion farmaceutica que los comprende; uso de los compuestos en la preparacion de medicamentos; proceso para preparar la composicion farmaceutica; y kit que incluye a la composicion farmaceutica |
NZ572812A (en) | 2006-04-26 | 2010-09-30 | Hoffmann La Roche | THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR |
WO2007132867A1 (ja) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 癌の予防及び治療剤 |
GB0610243D0 (en) | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2049106A2 (en) | 2006-07-14 | 2009-04-22 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2049542B1 (en) | 2006-08-09 | 2012-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
CN101563340A (zh) | 2006-09-14 | 2009-10-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物 |
EP2114950B1 (en) | 2006-12-07 | 2016-03-09 | Genentech, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
ES2544082T3 (es) | 2006-12-07 | 2015-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso |
WO2008118455A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Amgen Inc. | δ3- SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE ( PI3K) INHIBITORS |
JP2010526823A (ja) | 2007-05-10 | 2010-08-05 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体 |
EP2173338A1 (en) | 2007-07-06 | 2010-04-14 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
WO2009081105A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ucb Pharma S.A. | Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors |
CN104926815B (zh) * | 2008-01-04 | 2017-11-03 | 英特利凯恩有限责任公司 | 某些化学实体、组合物和方法 |
BRPI0908849A2 (pt) | 2008-02-22 | 2015-08-25 | Irm Llc | Composto e composições como c-kit e inibidores de pdgfr quinase |
WO2009108912A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase modulators |
WO2009111547A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Wyeth | 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis |
GEP20135882B (en) | 2008-03-04 | 2013-07-25 | Natco Pharma Ltd | Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives |
WO2009111531A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
UY31700A (es) | 2008-03-13 | 2009-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Tiazolil-dihidro-indazoles |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
MX2010010272A (es) | 2008-03-19 | 2011-05-25 | Chembridge Corp | Nuevos inhibidores de tirosina quinasa. |
US8557814B2 (en) | 2008-03-19 | 2013-10-15 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR inhibitor salt forms |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
WO2009120094A2 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
PL2276767T3 (pl) | 2008-03-31 | 2014-09-30 | Genentech Inc | Związki benzopiranowe i benzoksepinowe będące inhibitorami pi3k oraz metody ich stosowania |
US20090258907A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Abbott Laboratories | Compounds useful as inhibitors of rock kinases |
WO2009129259A2 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polymorphs of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide and methods of use therefor |
NZ588700A (en) | 2008-04-16 | 2012-07-27 | Vertex Pharma | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) |
DK2496567T3 (en) | 2009-11-05 | 2017-10-30 | Rhizen Pharmaceuticals S A | PRESENT UNKNOWN BENZOPYRANKINA MODULATORS |
WO2011099978A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Chromone inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase |
RS58326B1 (sr) | 2011-05-04 | 2019-03-29 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza |
SI2844647T1 (sl) | 2012-05-04 | 2020-12-31 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Postopek za pripavo optično čistih in po izbiri substituiranih derivatov 2-(1-hidroksi-alkil)-kromen-4-ona in njihova uporaba pri pripravi zdravil |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
KR101988079B1 (ko) | 2012-07-04 | 2019-06-11 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | 선택적 pi3k 델타 억제제 |
CN111904962A (zh) | 2012-11-08 | 2020-11-10 | 理森制药股份公司 | 含有PDE4抑制剂和PI3 δ或双重PI3 δ-γ激酶抑制剂的药物组合物 |
-
2010
- 2010-11-03 DK DK10803619.5T patent/DK2496567T3/en active
- 2010-11-03 PT PT108036195T patent/PT2496567T/pt unknown
- 2010-11-03 CA CA2779574A patent/CA2779574C/en active Active
- 2010-11-03 AP AP2012006294A patent/AP2012006294A0/xx unknown
- 2010-11-03 KR KR1020187001585A patent/KR102012398B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-03 EA EA201790267A patent/EA036876B1/ru unknown
- 2010-11-03 EP EP16159544.2A patent/EP3050876A3/en not_active Withdrawn
- 2010-11-03 MX MX2012005301A patent/MX352661B/es active IP Right Grant
- 2010-11-03 WO PCT/IB2010/002804 patent/WO2011055215A2/en active Application Filing
- 2010-11-03 SG SG10201500895XA patent/SG10201500895XA/en unknown
- 2010-11-03 CN CN201610136199.XA patent/CN105801550B/zh active Active
- 2010-11-03 NZ NZ599830A patent/NZ599830A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-03 KR KR1020127014647A patent/KR101821768B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-03 AU AU2010316780A patent/AU2010316780B2/en active Active
- 2010-11-03 LT LTEP10803619.5T patent/LT2496567T/lt unknown
- 2010-11-03 ES ES10803619.5T patent/ES2651682T3/es active Active
- 2010-11-03 SI SI201031561T patent/SI2496567T1/en unknown
- 2010-11-03 US US12/938,609 patent/US10442783B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-03 EP EP10803619.5A patent/EP2496567B1/en active Active
- 2010-11-03 CA CA3022722A patent/CA3022722A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-03 PL PL10803619T patent/PL2496567T3/pl unknown
- 2010-11-03 CN CN201080060611.5A patent/CN102812013B/zh active Active
- 2010-11-03 EP EP18196806.6A patent/EP3444242A3/en not_active Withdrawn
- 2010-11-03 HU HUE10803619A patent/HUE035059T2/hu unknown
- 2010-11-03 BR BR112012010640A patent/BR112012010640A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-11-03 MY MYPI2012002000A patent/MY173795A/en unknown
- 2010-11-03 RS RS20171017A patent/RS56432B1/sr unknown
- 2010-11-03 JP JP2012537454A patent/JP5889795B2/ja active Active
- 2010-11-03 EA EA201290209A patent/EA027123B1/ru unknown
-
2011
- 2011-11-09 US US13/292,746 patent/US8642607B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-03 IL IL219585A patent/IL219585A/en active IP Right Grant
- 2012-05-25 ZA ZA2012/03849A patent/ZA201203849B/en unknown
- 2012-06-04 CO CO12093609A patent/CO6551721A2/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-02 HK HK13105288.5A patent/HK1178518A1/zh unknown
- 2013-11-26 US US14/090,517 patent/US9018375B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-09 US US14/642,423 patent/US9421209B2/en active Active
- 2015-08-17 PH PH12015501806A patent/PH12015501806B1/en unknown
- 2015-10-16 AU AU2015243070A patent/AU2015243070B2/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-02-17 JP JP2016027735A patent/JP6385966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-13 US US15/208,984 patent/US10538501B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-10-11 HR HRP20171537TT patent/HRP20171537T1/hr unknown
- 2017-10-12 CY CY20171101071T patent/CY1119766T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079763A patent/JP2018111727A/ja active Pending
-
2019
- 2019-08-30 US US16/557,553 patent/US11858907B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0245518A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Isoflavone derivatives, salts thereof, and oncostatic and immunosuppressive agents |
US20040082638A1 (en) * | 2002-04-17 | 2004-04-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DAIA G. Elena et al. The directed lithiation of some 3-acylchromone acetals. Tetrahedron Letters 39 (1998) 1215-1218, табл. 1, последнее соединение, схема 2, соединение 6 * |
ELLIS G.P. et al. Benzopyrones.1 Synthesis and antiallergic properties of some N-tetrazolylcarboxamides and related compounds. Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol. 21, No. 11, с. 1120-1126, табл. 1, соединение 27, 28 * |
IIJIMA Ikuo et al. Synthesis utilising the -carbonyl system. Part 5.1 A synthesis directed towards the fungal xanthone bikaverin. Chemical Society, Letchworth, 1979, no. 12, p. 3190-3195, с. 3191, соединение 6a, 6b * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11858907B2 (en) | Kinase modulators | |
US11020399B2 (en) | Intermediates useful in the synthesis of compounds as modulators of protein kinases | |
EA039266B1 (ru) | Производные 4н-хромен-4-она в качестве модуляторов протеинкиназ | |
OA16775A (en) | Novel compounds as modulators of protein kinases. | |
KR20190097318A (ko) | 신규한 벤조피란 키나제 조절제 |