EA027123B1 - Ингибиторы киназы pi3k - Google Patents

Ингибиторы киназы pi3k Download PDF

Info

Publication number
EA027123B1
EA027123B1 EA201290209A EA201290209A EA027123B1 EA 027123 B1 EA027123 B1 EA 027123B1 EA 201290209 A EA201290209 A EA 201290209A EA 201290209 A EA201290209 A EA 201290209A EA 027123 B1 EA027123 B1 EA 027123B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
pyrazolo
pyrimidin
fluorophenyl
ethyl
Prior art date
Application number
EA201290209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290209A1 (ru
Inventor
Мейяппан Мутуппаланиаппан
Срикант Висванадха
Говиндараджулу Бабу
Сваруп Кумар В.С. Ваккаланка
Original Assignee
Ризен Фармасьютикалз С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ризен Фармасьютикалз С.А. filed Critical Ризен Фармасьютикалз С.А.
Publication of EA201290209A1 publication Critical patent/EA201290209A1/ru
Publication of EA027123B1 publication Critical patent/EA027123B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены модуляторы протеинкиназы PI3K, представленные соединениями формулы (IA-II)способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, а также способы лечения, предупреждения и/или улучшения киназа-опосредованных заболеваний или нарушений, связанных с ней.

Description

В настоящем изобретении представлены модуляторы протеинкиназы ΡΙ3Κ, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, а также способы лечения, предупреждения и/или улучшения киназа-опосредованных заболеваний или нарушений, связанных с ней.
Уровень техники
Недавно обширное исследование было посвящено открытию и пониманию структуры и функций ферментов и биомолекул, связанных с различными заболеваниями. Одним таким важным классом ферментов, ставшим предметом подробного исследования, является протеинкиназа.
В целом, протеинкиназы представляют группу структурно связанных фосфорил трансфераз, обладающих постоянной структурой и каталитическими функциями. Эти ферменты модифицируют белки путем химического присоединения фосфатных групп (фосфорилирования). Фосфорилирование включает отщепление фосфатной группы от АТФ и ковалентное присоединение ее к аминокислотам, имеющим свободную гидроксильную группу, таким как серии, треонин или тирозин. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению белка-мишени (субстрата) путем изменения ферментной активности, клеточной локализации или связи с другими белками. До 30% всех белков может быть модифицировано за счет действия киназ.
Этот класс белков классифицируется на подгруппы в зависимости от субстрата, с которым они взаимодействуют, такие как тирозинкиназа, серин/треонин киназа, гистидинкиназа и т.п. Эти белки могут также классифицироваться на основании их локализации на рецепторные тирозинкиназы (РТК) или нерецепторные тирозинкиназы.
Рецепторные тирозинкиназы (РТК) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, тогда как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. Сигнальная трансдукция, опосредованная рецепторными тирозинкиназами, обычно инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом) с последующей димеризацией рецептора, стимуляцией собственной активности белка тирозинкиназы и фосфорилированием аминокислотных остатков.
Результирующее конформационное изменение приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул и облегчает огромное количество ответов, таких как деление клеток, дифференцировка, метаболические эффекты и изменения во внеклеточной среде.
Известно, что протеинкиназы регулируют широкий ряд биологических процессов, таких как клеточный рост, выживание и дифференцировка, формирование органов и морфогенез, неоваскуляризация, восстановление и регенерация тканей. Помимо функции в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют специализированные роли в носителе заболеваний человека, включая рак. Подмножество протеинкиназ (также упоминаемых как онкогенные протеинкиназы), при дисрегуляции, могут вызывать образование и рост опухоли, и вносить вклад в сохранение и прогрессию опухоли (В1ите.Тепзеп Ρ е1 а1., Ма1иге 2001, 411(6835): 355-365). Поэтому онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из крупнейших и наиболее привлекательных групп белков-мишеней для терапевтического вмешательства и разработки лекарств.
Считается, что рецепторные и нерецепторные протеинкиназы являются привлекательными мишенями для открытия низкомолекулярных лекарств, благодаря их воздействию на клеточную физиологию и сигналлинг. Поэтому дисрегуляция активности протеинкиназы приводит к изменению клеточных реакций, включая неконтролируемый рост клеток, связанный с раком. Помимо онкологических признаков измененный киназный сигналлинг вовлечен во множество других патологических заболеваний. Они включают, но не ограничиваясь этим, иммунологические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания.
Модулирование (в частности, ингибирование) клеточной пролиферации и ангиогенеза двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста и выживания опухоли, является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных лекарств (Майет А. Эгид Э|5С Тесйпо1 2001, 6, 1005-1024). Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход к лечению твердых опухолей и других заболеваний, связанных с дисрегулированной васкуляризацией, включая ишемическую болезнь сердца, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Аналогично, антипролиферативные клеточные средства являются желательными для замедления или ингибирования роста опухолей.
Фосфатидилинозитол (далее используется аббревиатура ΡΙ) является одним из множества фосфолипидов, содержащихся в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что ΡΙ играет важную роль во внутриклеточной сигнальной трансдукции. Клеточный сигналлинг через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды вовлечен в различные клеточные процессы, например, злокачественные преобразования, сигналлинг фактора роста, воспаление и иммунитет (Катей е1 а1. (1999) 1. Вю1 Сйет, 274:83478350). Фермент, ответственный за образование этих фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфа- 1 027123 тидилинозитол 3-киназа (также упоминаемая как киназа ΡΙ3 или ΡΙ3Κ), был изначально определен как вещество, обладающее активностью в отношении вирусных онкогенных белков и рецепторных тирозинкиназ фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (ΡΙ) и ее фосфорилированные производные по З'-гидроксилу инозитольного кольца (РаиауоЩи с1 а1 (1992) Тгеийк Се11 ΒίοΙ. 2: 358-60).
Фосфоинозитид 3-киназы (ΡΙ3Κ) являются семейством ферментов, регулирующих различные биологические функции в каждом типе клеток путем образования молекул вторичных мессенджеров фосфоинозитида. Поскольку активность этих вторичных мессенджеров фосфоинозитида определяется их состоянием фосфорилирования, то киназы и фосфатизы, действующие как модификаторы этих липидов, являются основой правильного осуществления событий внутриклеточного сигналлинга. Фосфоинозитид 3-киназы (ΡΙ3Κ) фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (АУНйшап е1 а1 (1988) ЫаШге, 332:664) с образованием фосфорилированных фосфолипидов (ΡΙΡ3), которые действуют как вторичные мессенджеры, подбирая киназы с липид-связывающими доменами (включая области гомологии плекстрина (РН)), такие как Ак1 и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (ΡΌΚ1). Связывание Ак1 с мембранными ΡΙΡ3 вызывает транслокацию Ак1 в плазматическую мембрану, приводя Ак1 в контакт с ΡΌΚ1, который отвечает за активацию Ак1. Фосфатаза, подавляющая опухоль, ΡΤΕΝ, дефосфорилирует ΡΙΡ3 и действует, таким образом, как отрицательный регулятор активации Акт ΡI3-киназы Ак1 и ΡΌΚ1 являются важными для регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживание, апоптоз и подвижность, и являются существенными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (УАаисо е1 а1. (2002) №Шге Кеу. Саисег 2:489; ΡΗί11ίρδ е1 а1. (1998) Саисег 83:41).
Семейство ΡΙ3Κ состоит из четырех различных классов: классы Ι, ΙΙ и ΙΙΙ являются липидкиназами, тогда как члены класса Ιν являются 8ег/ТНг протеинкиназами.
Члены класса Ι семейства ΡΙ3Κ являются димерами регуляторной и каталитической субъединиц. Семейство класса Ι состоит из четырех изоформ, определяемых по каталитическим субъединицам α, β, γ и δ (см. Еиде1таи 1А, №·ιΙ Кеу Сепе1 2006; 7:606-19; Сагпего А., Сигг Саисег Эгид Тагде18 2008; 8:187-98; VаηНаеδеЬ^οеск Β., Тгепйз ВюсНеш 8ш 2005; 30:194-204). Класс Ι может быть подразделен на два подкласса: образованный комбинацией р110а, β и δ и регуляторной субъединицы (р85, р55 или р50) и Ι6. образованный регуляторными субъединицами р110 γ и р101. Регуляторная субъединица р85 содержит 2 домена гомологии 8гс, которые связываются с фосфотирозинами и приносят присоединенную каталитическую субъединицу р110 в комплексы, расположенные в мембране вокруг рецептора. Активация ΡΙ3Κ индуцируется факторами роста и инсулиновым таргетингом каталитической субъединицы на мембрану, где она находится в непосредственной близости со своими субстратами, в основном ΡΙΡ2. Альтернативно, ΟΤΡ-связанный Кае может связываться и активировать субъединицы р110 р85-независимым образом. Фосфоинозитид 3-киназы (ΡΙ3Κ) класса Ι являются липидкиназами, которые фосфорилируют фосфатидил-инозитидные липиды (ΡΙ) в положении Ό3 инозитольного кольца, с получением липидных вторичных мессенджеров (ΡΙΡ). Продукты действия ΡΙ3Κ, в основном ΡΙ(3,4,5)-Ρ3 (ΡΙΡ3), в очень малых количествах присутствуют в покоящихся клетках, но они быстро вырабатываются при стимуляции клетки, и включены в регуляцию нескольких биологических реакций, включая митогенез, апоптоз, везикулярный транспорт и цитоскелетную перегруппировку. Результатом повышения уровня ΡΙΡ3 является активация 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 и ее субстрата АКТ, которая запускает большинство биологических действий этого пути. Фосфатаза и тензиновый гомолог в хромосоме 10 ^ТЕЩ является липидной фосфатазой, которая является основным отрицательным регулятором пути дефосфорилирования ΡΙΡ3 до ΡΙ(4,5)-Ρ2 (ΡΙΡ2). Класс ΙΙ проявляет способность фосфорилировать ΡΙ и ΡΙ-4 фосфат ίη νίίτο. Класс ΙΙΙ, состоящий только из члена νρδ34, фосфорилирует ΡΙ в положении 3 с образованием ΡΙ 3фосфата. νρδ34 участвует в транспортировке белков Гольджи, аутофагии и активации мишени рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК) за счет аминокислот (см. Васкег 1М. ВюсНеш 1 2008; 410:1-17), эти классы обычно являются устойчивыми к ингибиторам ΡΙ3Κ класса Ι. Тем не менее, класс Ιν является важным, поскольку он включает основные белки перекрестной активности для ингибиторов класса Ι. Этот класс включает ферменты, участвующие в сигнальной трансдукции и реакции на повреждение ДНК, такие как тТОК, ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-РК) или АТМ. Этот четвертый класс ΡΙ3Κсвязанных ферментов содержит каталитическое ядро, аналогичное ΡΙ3Κ, которое может учитываться для перекрестного ингибирования селективными соединениями класса Ι. Однако небольшие отличия, особенно в шарнирной области, и раскрытие ΡΠΚ-связанных структур могут привести к точной регулировке различных паралоговых селективных членов ΡΙ3Κ (см. Ехрей Ορίη. Iηνеδί^д. Ότ^δ (2009) 18(9):12651277).
В настоящее время рассматриваются данные, показывающие, что ферменты ΡΙ3Κ класса Ш участвуют в онкогенезе широкого разнообразия видов рака человека, прямо или косвенно ^Аапсо аий 8а\\уещ №-1Шге Ре\ае\\ъ Сапсег, 2002, 2, 489-501). Например, субъединица ρί 10а усиливается в некоторых опухолях, таких как опухоль яичника (δНауеδΐеН е1 а1., №Ш.1ге Сепе1^. 1999, 21: 99-102) и шейки (Ма е1 а1, Оисодеие, 2000, 19: 2739-2744). В последнее время активирование мутаций на каталитическом центре ρί 10а связывается с различными другими опухолями, такими как опухоли колоректальной зоны, груди и
- 2 027123 легких (§атиек с! а1., 8с1спсс. 2004, 304, 554). Мутации в р85а, связанные с опухолями, были также установлены в карциномах, таких как рак яичника и толстой кишки (РЫ1р с! а1., Сапссг КсксагсЬ, 2001, 61, 7426-7429). Помимо этих непосредственных эффектов предполагается, что активация Р13К класса 1а участвует в онкогенных событиях, возникающих выше в сигнальных путях, например, путем лигандзависимой или лиганд-независимой активации рецепторныхтирозинкиназ, системы ОРСК или интегринов (Уага с! а1., Сапссг ТгсаОпсШ Ксуютек, 2004, 30, 193-204). Примеры таких восходящих сигнальных путей включают сверхэкспрессию рецепторной тирозинкиназы ЕгЬ2 в различных опухолях, что приводит к активации Р13Ь-опосредованных путей (Натай с! а1., Опсодспс, 2000, 19, 6102-6114) и сверхэкспрессии онкогенного Как (КаиГГтапп-2сН с! а1., №!игс, 1997, 385, 544-548). Кроме того, РВК класса 1а может косвенно участвовать в онкогенезе, обусловленном различными нисходящими сигнальными событиями. Например, снижение действия фосфатазы ΡΤΕΝ, подавляющей опухоль, которая катализирует превращение Р1(3,4,5)Р3 обратно в Р1(4,5)Р2, связано с очень широким рядом опухолей путем дерегулирования Р13К-опосредованной выработки Р1(3,4,5)Р3 (Ытркоп апб Рагкопк, Ехр.Сс11 Кск. 2001, 264, 29-41). Далее увеличение действия других Р13К-опосредованных сигнальных событий предположительно способствует различным видам рака, например, путем активации Ак! (№ско1коп апб Апбсгкоп, Сс11и1аг §1дпаШпд, 2002, Н, 381-395).
Помимо роли в опосредовании сигналлинга пролиферации и выживания в клетках опухоли существует также достоверное доказательство того, что ферменты Р13К класса 1а способствуют также онкогенезу посредством их действия в стромальных клетках, связанных с раком. Например, известно, что сигналлинг Р13К играет важную роль в опосредовании ангиогенных событий в эндотелиальных клетках в ответ на проангиогенные факторы, такие как УЕОР (АЬМ с! а1., Айсгюкскг. ТЬготЬ. Уакс. Вю1., 2004, 24, 294-300). Поскольку ферменты Р13К класса I участвуют также в подвижности и миграции (§атеусг, Ехрсг! Ор1шоп 1пус5Йд. Лгидк, 2004, Л., 1-19), то ингибиторы Р13К должны обладать терапевтической пользой за счет ингибирования инвазии и метастаза клеток опухоли.
Кроме того, ферменты Р13К класса I играют важную роль в регуляции иммунных клеток с активностью Р13К, способствуя проонкогенному действию воспалительных клеток (Соиккспк апб ^сгЬ, №!игс, 2002, 420, 860-867). Эти открытия позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы ферментов Р13К класса I должны иметь терапевтическое значение для лечения различных форм раковых заболеваний, включая твердые опухоли, такие как карциномы и саркомы, а также лейкозы и лимфоидные злокачественные образования. В частности, ингибирование ферментов Р13К класса I должно иметь терапевтическое значение для лечения, например, рака груди, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и простаты, а также рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочнокишечных тканей, пищевода, яичников, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки и вульвы, а также лейкозов (включая АЕЬ и СМЬ), множественной миеломы и лимфом.
В недавнем обзоре Котта Магопс с! а1. описана активация сигнального каскада РПК, обладающая положительным действием на рост, выживание и пролиферацию клеток. Конститутивная повышающая регуляция сигналлинга РНК может обладать пагубным действием на клетки, что приводит к неконтролируемой пролиферации, усиленной миграции и росту, не зависящему от адгезии. Эти события благоприятствуют не только образованию злокачественных опухолей, но также развитию воспалительных и аутоиммунных заболеваний, что показывает роль РПЬ в различных заболеваниях, включая хроническое воспаление и аллергию, сердечнососудистые заболевания, рак и метаболические нарушения (см. ВюсЫтюа с! ВюрЬукюа Ас!а 1784 (2008), 159-185).
Несколько компонентов пути РI3-кинза/Акι/РΤΕN участвуют в онкогенезе. Помимо рецепторных тирозинкиназ фактора роста, интегрин-зависимая клеточная адгезия и рецепторы, связанные с О-белком, активируют РНК прямо или косвенно через молекулы адаптера. Функциональное снижение РΤΕN (наиболее часто мутированный ген подавления опухолей в карциноме после р53), онкогенные мутации киназы РЮ (§атис1к с! а1. (2004) Бсюпсс 304:554), амплификация РП-киназы и сверхэкспрессия Ак! были установлены во многих злокачественных образованиях. Кроме того, устойчивый сигналлинг по пути РЮкиназа/Ак! посредством стимулирования рецептора инсулин-подобного фактора роста является механизмом устойчивости к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста, таким как АО1478 и трастузумаб. Было обнаружено, что онкогенные мутации р110альфа достаточно часто встречаются при твердых опухолях толстой кишки, груди, мозга, печени, яичников, желудка, легких и головы и шеи. Аномалии РΤΕN обнаружены при глиобластоме, меланоме, раке простаты, эндометрия, яичников, груди, легких, головы и шеи, гепатоцеллюлярном раке и раке щитовидной железы.
Уровни фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (РГР3), первичного продукта активации РП-киназы, увеличиваются при обработке клеток различными агонистами. Поэтому предполагается, что активация РП-киназы участвует в ряде клеточных реакций, включая клеточный рост, дифференцировку и апоптоз (Рагксг с! а1. (1995) Сиггсп! Вю1оду, 5:577-99; Уао с! а1. (1995) §сюпсс, 267:2003-05). Хотя нисходящие мишени фосфорилированных липидов, образованных после активации РП-киназы, еще не были достаточно описаны, появляющиеся данные позволяют предположить, что белки, содержащие домен плекстрин-гомологии и домен выступа РУУЕ, активируются при связывании с различными липидами фосфати- 3 027123 дилинозитола (81егптагк е! а1. (1999) 1 Се11 δοΐ, 112:4175-83; Ьештоп е! а1. (1997) Тгепйк Се11 ΒίοΙ, 7: 23742). Ιη νίίΓο, некоторые изоформы протеинкиназы С (РКС) напрямую активируются при помощи ΡΙΡ3, а
РКС-связанная протеинкиназа, РКВ, активируется Р13-киназой (Вигдетшд е! а1. (1995) ЫаШге, 376: 599602).
Р13-киназа также участвует в активации лейкоцитов. Показано, что активность Р13-киназы, связанная с р85, физически связана с цитоплазматическим доменом СБ28, который является важной состимулирующей молекулой активации Т-клеток в ответ на антиген (Радек е! а1. (1994) №щ.1ге. 369:327-29; Кийй, (1996) 1ттипйу 4:527-34). Активация Т-клеток посредством СБ28 снижает порог активации антигеном и увеличивает магнитуду и продолжительность пролиферативной реакции. Эти эффекты связаны с усилением транскрипции ряда генов, включая интерлейкин-2 (ГЬ2), важного фактора роста Т-клеток (Ргакег е! а1 (1991) δ^ιτ^, 251:313-16). Мутация СБ28, не позволяющая ему более взаимодействовать с ΡΙ3киназой, приводит к сбою инициации выработки 1Ь2, позволяя предположить критическую роль ΡΙ3киназы в активации Т-клеток.
Ингибирование киназы ΡΙ3 класса I вызывает апоптоз, блокирует ангиогенез, индуцированный опухолью ίη νίνο, и увеличивает радиочувствительность некоторых опухолей. По меньшей мере два соединения, ЬУ294002 и вортманнин, широко используются как ингибиторы ΡI3-киназы. Однако эти соединения являются неспецифичными ингибиторами ΡΙ3Κ, поскольку они не различают четыре члена киназ ΡΙ3 класса Ι. Например, значения Ιί'.'5() вортманнина (патент США № 6703414) по отношению к каждой из различных киназ ΡΙ3 класса Ι находится в диапазоне 1-10 наномоль/л (нМ). ЬУ294002 (2-(4морфолинил)-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-он) является хорошо известным специфичным ингибитором киназ ΡΙ3 класса Ι и обладает противораковыми свойствами (СЫоык е! а1. (2001) Вюотдаше & Мей. Скет. Ье!!. 11:909-913; У1аЬок е! а1. (1994) 1. Βίοι. СЬет. 269(7):5241-5248; \\з1кег е! а1. (2000) Мо1. Се11 6:909919; Ргитап е! а1 (1998) Апп Кеи ВюсЬет, 67:481-507).
Патентная литература, относящаяся к различным группам мировых исследований, включает такие патенты и/или заявки на патент, а именно: υδ 6608056; υδ 6608053; υδ 6838457; υδ 6770641; υδ 6653320; υδ 6403588; №0 2004017950; υδ 2004092561; №0 2004007491; №0 2004006916; №0 2003037886; υδ 2003149074; №0 2003035618; №0 2003034997; υδ 2003158212; ΕΡ 1417976; υδ 2004053946; ίΡ 2001247477; ΙΡ 08175990; ίΡ 08176070).№0 97/15658, υδ 7173029; υδ 7037915; υδ 6703414; №0 2006/046031; №0 2006/046035; №0 2006/046040; №0 2007/042806; №0 2007/042810; №0 2004/017950; υδ 2004/092561; №0 2004/007491; №02004/006916; №0 2003/037886; υδ 2003/149074; №0 2003/035618; №0 2003/034997; включая υδ 2008/0207611 о связывающей активности р110 альфа; υδ 2008/0039459; υδ 2008/0076768; №0 2008/073785; №0 2008/070740; υδ 20090270430А1; υδ 2006270673 А1; №0 2009129211А1; υδ 20090263398А1; υδ 20090263397А1; №0 2009129259А2; υδ 7605160; υδ 7605155; υδ 7608622; υδ 20090270621; υδ 20090270445; υδ 20090247567А1; υδ 7592342; υδ 20090239847А1; υδ 7595320; υδ 20090247538А1; υδ 20090239936А1; υδ 7595330; υδ 20090239859А1; №0 2009117482А1; №0 2009117097А1; υδ 20090247565А1; №0 2009120094А2; υδ 20090258852А1; υδ 7601724; №0 2009126635А1; υδ 7601718; υδ 7598245; υδ 20090239859А1 υδ 20090247554; υδ 20090238828; №0 2009114874А2; №0 2009114870А2; υδ 20090234132А1; №0 2009112565А1; υδ 20090233950А1; υδ 20090233926А1; υδ 7589101; №0 2009111547А1; №0 2009111531А1; №0 2009109867А2 и №0 2009105712А1.
Обзоры и исследования, касающиеся ΡΙ3Κ и путей родственных протеинкиназ, представлены в публикациях Ρίχυ Ьш е!. а1. (Ха!ите Ке\зе\ук Эгид Бщсоиету, 2009, 8, 627-644); Ыа!Ьап Т. е!. а1. (Мо1 Сапсег ТЬеп, 2009;8 (1) 1ап., 2009); Котта Магопе е!, а1. (ВюсЫтюа е! ВюрЬукюа Ас!а 1784 (2008) 159-185) и В. Магктап е!. а1. (Аппа1к оГ опсо1оду Айуапсе ассекк риЪНккей Аидик! 2009). Все эти патенты и/или заявки на патент и описание литературы включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.
Несмотря на то, что были достигнуты определенные успехи в области киназ и, в частности, касаемо роли, которую ΡΙ3Κ и родственные протеинкиназы играют в заболеваниях человека, остаются задачи, касающиеся комплексности вовлеченных мишеней, белковой структуры киназ, вопросов специфичности различных ингибиторов киназ, побочных эффектов и заданных клинических преимуществ, ожидаемых от ингибиторов ΡΙ3Κ. Соответственно, все еще существует неудовлетворенная и острая потребность в низкомолекулярных модуляторах киназ для регулирования и/или модулирования транедукции киназ, в частности, ΡΙ3Κ и родственных протеинкиназ, для лечения заболеваний и нарушений, связанных с киназа-опосредованными событиями.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются полезными как модуляторы протеинкиназы ΡΙ3Κ и, в частности, ингибиторами ΡΙ3Κ. В одном варианте соединение настоящего изобретения имеет формулу (ΙΑ-ΙΙ).
- 4 027123
или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждом случае К независимо выбран из водорода, галогена и -ОКа;
К1 и К2 независимо выбраны из водорода и С1-6 алкила;
Су1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из галогена и С1-6 алкила;
в каждом случае X независимо представляет собой СН;
в каждом случае К3 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклилазамещенного гетероциклилалкила, замещенного или незамещенного гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ,
С(О)МКХКУ, -С(О)ОЫКХКУ, -ΝΗΉ''. -НКХСОХКУК2, -Ы(КХ)§ОКУ, -Ы(КХ)§О2КУ, -( Ν-Ν(ΐηΗ'). -МКХС(О)ОКУ, -НКХКУ, -ЫКХС(О)КУ-, -МКХС(8)КУ -ΝΗΧ'(δ)ΝΗ'Η''. -δί)ΝΗΊί-. -8О2ЫКХКУ-, -ОКХ, -ОКХС(О)МКУК2, -ОКХС(О)ОКУ-, -ОС(О)КХ, -ОС(О)\К'К·. -КХМКУС(О)К2, -КХОКУ, -КХС(О)ОКУ, -КХС(О)МКУК2,
-КХС(О)КХ, -КХОС(О)КУ, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -ОЫО2, где КХ, КУ и Κζ в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила или амино, или любые два из КХ, КУ и Κζ могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, независимо выбранные из О, ΝΚ.'' (КХ может быть водородом или алкилом) или 8;
η является целым числом от 1 до 4 и д равен 0, 1 или 2.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где К выбран из водорода, галогена, С1-6 алкила или ОКа.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где К выбран из водорода, галогена или ОКа.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где Су1 выбран из
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где η равен 1.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где К1 и К2 независимо представляют водород или С1-6 алкил.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где К3 выбран из йода, циано, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где К3 выбран из замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где К3 выбран из
- 5 027123
где в каждом случае X независимо является СК4 или Ν;
X1 является О, 8 или ΝΚ4; и в каждом случае К4 независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного гетероциклилалкила, замещенного или незамещенного гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, ^Ο)ΝΚΧΚζ -^Ο)ΟΝΚΧΚζ -ΝΚΥΚΖ, -ΝΚΤΟΝΚ'Κ. -Ν(ΚΧ)8ΟΚΥ, -Ν(ΚΧ)8Ο2ΚΥ, -(=Ν-Ν(ΚΧ)ΚΥ), -ΝΚΤ(Ο)ΟΚ'. -ΝΚΧΚΥ, -ХЮСЮЩ7-, - НКхС(8)Ку -ΝΚ?Ό(8)ΝΚΚΖ, -8ΟΝΚΧΚΥ-, -8Ο2ΝΚΧΚΥ-, -ΟΚΧ, ЮКСдаКК2, -ΟΚΤ(Ο)ΟΚ'-. -Ο(·(Ο)Κ \ -Ο^Ο)ΝΚΧΚΥ, -ΚΧΝΚ^(Ο)ΚΖ, -ΚΧΟΚΥ, -ΚΤ(Ο)ΟΚ'. -ΚΧΟΟ)ΝΚΥΚΖ, -ΚΤ(Ο)Κ\ -Κ'Όί'.’(Ο)Κγ. -8КХ, -8ΟΚΧ, -8Ο2Κχ и -ΟΝΟ2, где Кх, Ку и ΚΖ в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкилаили амино, или любые два из Кх, Ку и ΚΖ могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, независимо выбранные из О, ΝΚΧ (Кх может быть водородом или алкилом) или 8.
Например, К3 может быть любым из следующих:
- 6 027123
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где К3 выбран из
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ), где X является СК3, и в каждом случае К3 независимо является водородом, галогеном, гидроксилом или ΝΗ2.
Другой вариант является соединением формулы (ΙΑ-У)
или его фармацевтически приемлемой солью, где
К, К1, К2, К3 и X являются такими, как определено выше в отношении формулы (ΙΑ-ΙΙ); в каждом случае К5 является галогеном и р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где η равен 0.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где η равен 1 и К является галогеном (таким как фтор).
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где р равен 0.
- 7 027123
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где р равен 1 и К5 является 3фтором или 2-метилом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где К1 является метилом, а К2 является водородом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΆ-У), где К1 является этилом, а К2 является водородом.
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где К1 и К2 являются водородом. Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где К3 является
Другой вариант является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-У), где X является С-Н, С-Р, С-С1, СΝΗ2 или С-ОН.
Дополнительно предпочтительным является соединение формулы (ΙΑ-У), где X является С-Н. Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные ниже (включая табл. 1), а также их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует толковать, как ограничивающееся ими.
- 8 027123
2-({4-Амино-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4он;
2- (1 -(4-амино-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4он;
2-(1 -(4-Амино-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-(1-(4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-сГ|пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2- (1 -(4-амино-3-(3-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фтор фенил) -4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фтор фенил) -4Н-хромен-4-он;
2-((4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-({4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-({4-амино-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фтор фенил) -4Н-хромен-4-он;
2-({4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фтор фенил) -4Н-хромен-4-он;
2-((4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-он;
2-((4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен4-он;
2-(1 -(4-амино-3-йод-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4он;
- 9 027123
2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-он;
2-{1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)пропил)-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-он;
2-{(4-амино-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3-гидроксипроп-1 -инил)-1 Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1 -ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3-(гидроксиметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он;
2-{(4-амино-3-(1 Н-индазол-4-ил)-1 Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-{(4-амино-3-(3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-{(4-амино-3-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
М-(3-(4-амино-1-((4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-3ил) фенил)ацетамид;
2-((4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1 Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-1 -ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он;
2-{(4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-1 -ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он;
2-({4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1 Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил)метил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
- 10 027123
2- (1-(4-амино-3-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)-1Н-пиразоло[3,4-сЧпиримидин-1-ил)этил)
3- фен ил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(1Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -(4-амино-3-(1 Н-индазол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2- (1 -(4-амино-3-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)3- (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-{1 -(4-амино-3-{3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-{1-(4-амино-3-(1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(2-(гидроксиметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3:4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -(4-амино-3-(3-гидроксипроп-1 -инил)-1 Н-пиразоло[3,4-с)]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с)]пиримидин-1-ил)этил)-3-{3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
- 11 027123
2-(1-{4-амино-3-(3-хлор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-{3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3· фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -(4-амино-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -<4-амино-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3-аминофенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -{4-амино-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -{4-амино-3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -{4-амино-3-(2-хлор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3- 12 027123 фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-9]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-{1-(4-амино-3-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с)]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)·
4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-Амино-3-(3-метил-1 Н-индол-5-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
трет-бутил-(5-(4-амино-1 -(1 -(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1 Нпиразоло[3,4-ά]π и римид и н-3-ил)тиофен-2- ил)метилкарбамат;
2-(1-(4-амино-3-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с)]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-({4-амино-3-(3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)метил)-6фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3фенил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-6фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-мет ил-1 Н-инд азол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
М-{4-{4-амино-1 -(1 -(3-{3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1 Н-пиразоло[3,40]пиримидин-3-ил) фенил)ацетамцд;
2-(1-(4-амино-3-(4-аминофенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримцдин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-6фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -(4-амино-3-(2,3-дигидроксибензофуран-5-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-{1-(4-амино-3-(3-этил-1Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримцдин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(3-метил-1Н -индол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримцдин -1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -(4-амино-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3- 13 027123 фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
4-(4-амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-3-ил)тиофен-2-карбальдегид;
2- ( 1 -(4-амино-3-(5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3- (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)пропил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;2-((4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-6-фтор-3фенил-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2- (1-(4-амино-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)3- (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенип)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-((4-амино-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
(+)-2-{1-{4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
- 14 027123 (-)-2-(1 -(4-амино-3-(3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфени л)-4 Н-хро мен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2- {1-(4-амино-3-(4-метокеи-3,5-диметилфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)3- (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(2-фтор-5-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3· (3-фторфени л)-4 Н-хро мен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(2,3-дигид робензо[Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)-1 Н-п и разоло[3,4-фпи римидин-1ил)эти л)-3- (3-фторфенил)-4 Н-хромен -4-он;
2-(1 -(4-амино-3-( 1 -бензил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1 -ил) этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-{1-(4-амино-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с)]пиримидин-1-ил)этил)-3-{3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(3,4-дигид ро-2 Н -бензо[Ь][1,4]диоксепин7-ил)-1 Н-п и разоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-{1-(4-амино-3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфени л)-4 Н-хро мен-4-он;
2-{1-(4-амино-3-(дибензо[Ь,б]фуран-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(4-(бензилокси)-3-хлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфени л)-4 Н-хро мен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфени л)-4 Н-хро мен-4-он;
2-{1-(4-амино-3-(3-(диметиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -(4-амино-3-(4-этокси-3-фторфенил)-1Н- пиразоло[3,4-6] пиримидин-1 -ил) этил)-3-( 3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
- 15 027123
2-(1-(4-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримцдин-1-ил)этил)-3-(3· фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{3-{4-ацетилфенил)-4-амино-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен -4-он;
2-(1 -(4-амино-3-(4-(диметиламино)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с)]пиримидин-1 -ил)этил)-3-{3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(3-этоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримцдин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-( 1 -{4-амино-3-(5-хлортиофен-2-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-{3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -{4-амино-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримцдин-1 -ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -{4-амино-3-(3-пропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(фуран-2-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-{3-фторфенил)4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(4-этоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-{4-амино-3-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
- 16 027123
2-(1-(4-амино-3-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-(метоксиметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-{3фторфени л)-4 Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(6-гидроксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфени л)-4 Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(3-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфени л)-4 Н-хромен-4-он;
2-(1 -(4-амино-3-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-п и разоло[3,4-ф пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфени л)-4 Н-хромен-4-он;
2- (1-(4-амино-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)3- (З-фторфенил) -4Н-хромен-4-он;
2- (1-(4-амино-3-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)3- (З-фторфенил) -4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(6-метоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфени л)-4 Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1-(4-амино-3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил) (3-фторфен и л)-4Н-хромен-4-он;
2- (1 -{4-амино-3-(6-этоксинафталин-2-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 -ил)этил)-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
3- (4-амино-1 -{1 -{3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1 Н-пиразоло[3,4с!]п ирим ид и н-3-ил)-Ν-ци клопропилбензамид;
2-(1-{4-амино-3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он;
2-(1 -{4-амино-3-(3-(дифторметокси)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4-фпиримидин-1 -ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он; и
5-(4-амино-1-{1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4фп ирим ид и н-3-ил) фу ран-2-ка рбальдегид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
- 17 027123
Таблица 1
При мер Структура При мер Структура Пр им ер Структура При мер Структура
1 χά° ΗίΝ 27 “тХ3 X НгН
28 ХЙ? со νη2
19 XX т ΝΗ, 29 Оф ьн2
3 30 гХХ
X НгМ Н/4
21 ύΛ9 31 рДХ)
ΖΝ4-Μ ч? Η^Ν ΗτΝ
14 ίΓΌά° νΧ η2ν 32 χΧ -¾
15 αύΫ ИгП 23 о&? $3 НгМ 33 θγ δτ Η^Ν
16 οά° 34
НгН Ύ Η»Ν
35 НеН
При мер Структура При мер Структура Пр им ер Структура При мер Структура
26 36 χΧ
Η}Ν χ НгН
- 18 027123
Прим ер Структура При мер Структура пр им θΕ Структура Прим ер Структура
37 сд? ‘р НгН 59 об?
33 Η4Ν 43 хб? НгН 60 СЙЙ сЙ3 Я
39 об?г НгН 49 θφ^Ρ X НаН 57а офф и/ 61 об?
40 Н;Ы 50 Хф? £п \ί=Ν н»и' 57Ь сЛ° 62 X?
41 об? 51 о/1 57с °'й 63 о$Й О?
42 С0ф Η. Ν “-θ НгН 51а οάΦ 57<1 χώ^ 64 об? X ы
52 об? ЛЛ /-СМ* 57е хб? ,ψ 65 О? ~~сбР
Прим ер Структура При мер Структура Пр им ер Структура Прим ер Структура
44 об? йр Η,Ν 53 οά° -X 571 хбх^ 66 аЬЙ X
54 Р οΐ? Н. о? 57д οόΧ 66а сф° X
55 Об? Лл н°х/нр 53 <? 67 οόφ •X
- 19 027123
При мер Структура Пр им ер Структура Пр им ер Структура При мер Структура
63 оА А? 77 С0^* А? 36 оЬ^1 •У? 93 сб/? β
69 с//? β 73 сдф 36а 94 <β β
70 сб? 79 о5? 87 сбР Άϊ” 95 ςβ β1
71 εά? β 80 С?' .А2 88 сб? рР 95а θφ? «Р?
72 81 εά? о *· 88а ср? рР2 96 сб? β
При мер Структура Пр им ер Структура Пр им ер Структура При мер Структура
82 оА л 89 οάΡ ¥ 96а εβ β
82а β β 90 оА р? 97 Ά А?
75 С&? 33 οά?' 90а 93 ст? «ρί3
76 /х·' ~рР 34 СОр -ρίΡ 91 сбр 99 □6? ~Η· τΜΗ,Ν
76а -АрР 35 όί£ β 92 сбр Η,^Γ 100
При мер Структура При мер Структура При мер Структура Прим ер Структура
101 сА 110 л 120а χάε Р? 128 οί/? β
102 А сЛА 111 л β 121 р’ 129 Об? ,ρΡ
102а θά? 112 ¢0^ А? 121а ’υά? р?2 130 (β β
- 20 027123
При мер Структура При мер Структура При мер Структура Прим ер Структура
103 л 113 оБ* %УМч? онс-ν НгМ 131 <γ γ
104 сб? 114 «γ γ? 132
105 Υ5 115 л 133 οό4*
106 сУ? Б55 116 л 125 л? 134 О
107 А'' 117 Л л 126 135 саЛ 4?
107а сА$ Л 118 Оэ ΗιΝ 126а οά? 136 к?
103 хАЛ л 119 ρόΥ Υ; Η/Ν 127 Л 137 οό4 <г
109 саЛ Л 120 ур 127а ’ϊΧΐ° γ* 138 θό4 аур
139 αΥ Б1 149 γ к 159 οά? γί“
- 21 027123
При мер Структура При мер Структура При мер Структура Прим ер Структура
140 С/ ό 150 О?? 160 об/ Л-ч, Ά НаН -Ν 170 об/
141 оЬ? 151 у? 161 Υ 171 ντ / __/ ум М«*( ) η2ν
142 об/ 152 X? 162 172 об? у?
143 153 об/ ,Ν. „ V® 163 об/ 173 об/ Об?
144 θί/ Г 154 164 об/ А? /—( У· 174 об/ МеО 5М? ? )-/ г м Ν, ) нам /—N МеО
145 οίΧ А 155 γ сЙ5 175 сА N. . )
146 ау) Υ 156 ©У ρ 176 сА Ач м
147 οά? ςΥΡ 157 об/ 177
При мер Структура При мер Структура При мер Структура Прим ер Структура
148 «А А Л 158 сб? Λ 179 А м О>п/ СНО 178 сА -А
Другой вариант настоящего изобретения является способом ингибирования РВК у пациента путем введения этому пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения (например, соединения формулы ^А-Н) или ДА-У), как определено выше).
Другой вариант настоящего изобретения является способом лечения пролиферативного заболевания путем моделирования протеинкиназы (такой как РВК) введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения. В одном варианте соединение настоящего изобретения ингибирует протеинкиназу (такую, как РВК).
Другой вариант настоящего изобретения является способом лечения пролиферативного заболевания путем моделирования протеинкиназы (такой как РВК) введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения, в комбинации (одновременно или последовательно), по меньшей мере, с одним другим противораковым средством. В одном варианте соединение формулы ^А-Н) или ДА-У) ингибирует протеинкиназу (такую, как И3К).
- 22 027123
Более конкретно, соединения формулы (ΙΑ-ΙΙ) или (ΙΑ-У) и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться для лечения, предупреждения и/или облегчения заболеваний или нарушений, опосредованных ΡΙ3Κ и родственными протеинкиназами, включая, но не ограничиваясь этим, рак и другие пролиферативные заболевания или нарушения.
Соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения различных видов рака, включая, но не ограничиваясь этим, следующие:
карциному, включая карциному мочевого пузыря, груди, толстой кишки, почек, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая карциному сквамозных клеток;
гемопоэтические опухоли лимфоидной линии, включая лейкемию, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, лимфому Неходжкина, лимфому волосковых клеток и лимфому Буркетта;
гемопоэтические опухоли миелоидной линии, включая острую и хроническую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию;
опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, рабдомиосаркому;
опухоли центральной и периферийной нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерому, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
За счет ключевой роли протеинкиназ в регуляции клеточной пролиферации в целом, ингибиторы протеинкиназы настоящего изобретения могут действовать как обратимые цитостатические агенты, которые могут быть полезными для лечения любых болезненных процессов, которые характеризуются аномальной клеточной пролиферацией, например доброкачественной гиперплазии предстательной железы, наследственного аденоматозного полипоза, нейрофиброматоза, атеросклероза, фиброза легких, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или сосудистой хирургии, гипертрофического формирования рубца, воспалительных заболеваний кишечника, отторжения при трансплантации, эндотоксического шока и грибковых инфекций.
Соединения настоящего изобретения, как модуляторы апоптоза, являются полезными для лечения рака.
Соединения настоящего изобретения могут модулировать уровень синтеза клеточной РНК и ДНК. Поэтому эти агенты являются полезными для лечения вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь этим, ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус).
Соединения настоящего изобретения являются полезными для химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика определяется как замедление развития инвазивного рака путем блокирования инициирующих мутагенных событий или путем блокирования развития предраковых клеток, которые являются уже поврежденными, или ингибирование рецидива опухоли. Эти соединения также являются полезными для замедления ангиогенеза опухоли и метастаза. Один вариант настоящего изобретения является способом ингибирования ангиогенеза опухоли или метастаза у нуждающегося пациента путем введения эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Другой вариант настоящего изобретения является способом лечения заболеваний, связанных с иммунной системой (напр., аутоиммунных заболеваний), заболеваний или нарушений, включающих воспаление (напр., астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительных заболеваний, рассеянного склероза, увеита и нарушений иммунной системы), рака и других пролиферативных заболеваний, заболевания или нарушения печени, заболевания или нарушения почек. Этот способ включает введение эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
В одном варианте соединения, описанные в настоящем документе, используются в качестве иммуносуппресантов для предотвращения отторжения трансплантата, отторжения аллогенных или ксеногенных трансплантатов (органы, костный мозг, стволовые клетки, другие клетки и ткани) и/или заболевания трансплантат против хозяина. В других вариантах отторжение трансплантата является результатом пересадки ткани или органа. В дополнительных вариантах заболевание трансплантат против хозяина является результатом пересадки костного мозга или стволовых клеток. Один вариант является способом предотвращения или снижения риска отторжения трансплантата, отторжения аллогенного или ксеногенного трансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток, других клеток и тканей) или заболевания трансплантат против хозяина путем введения эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения являются также полезными в комбинации (при совместном или последовательном введении) с известными противораковыми способами лечения, такими как лучевая терапия, или с цитостатическими или цитоксическими или противораковыми средствами, такими как, например, но не ограничиваясь этим, ДНК-взаимодействующие средства, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы Ι, такие
- 23 027123 как СРТ-11 или топотекан; тубулин-взаимодействующие средства, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны (например, иксабепилон), природного или синтетического происхождения; гормональными средствами, такими как тамоксифен; ингибиторами тимидилат синтазы, такими как 5-фторурацил; и анти-метаболитами, такими как метотрексат, другими ингибиторами тирозинкиназы, такими как Резка и О8I-774; ингибиторами ангиогенеза; ингибиторами ЕОР; ингибиторами УБОР; ингибиторами СОК; ингибиторами 8КС; ингибиторами с-Κίΐ; ингибиторами Нег1/2 и моноклинальными антителами, направленными против рецепторов фактора Роста, такими как эрбитукс (ЕОР) и герцептин (Нег2), а также другими модуляторами протеинкиназы.
Соединения настоящего изобретения также полезны в комбинации (при совместном или последовательном введении) с одним или более стероидных противовоспалительных лекарств, нестероидных противовоспалительных лекарств (Ν8ΑΙΌ) или иммуноселективных противовоспалительных производных (^8ΑΙΌ).
В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений настоящего изобретения (таких как соединения, имеющие формулу (ΙΑΙΙ) или (ΙΑ-У) вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более активных компонентов, идентифицированных выше, таких как другие противораковые средства. В одном варианте фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (ΙΑ-ΙΙ) или (ΙΑ-У).
Другой вариант является способом лечения лейкоза у нуждающегося пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Например, соединения настоящего изобретения являются эффективными для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), неходжкинской лимфомы (ΝΗΡ), острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), множественной миеломы (ММ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (8ЬЬ) и незаживающей неходжкинской лимфомы (ΙЫНЬ).
Другой вариант является способом лечения аллергического ринита у нуждающегося пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Подробное описание
В настоящем документе следует использовать следующие определения, если не указано иное. Дополнительно многие из групп, определенных в настоящем документе, могут быть необязательно замещенными. Перечень заместителей в определении является примерным, и его не следует толковать как ограничение заместителей, определенных где-либо в настоящем описании.
Термин алкил относится к углеводородному радикалу прямого или разветвленного строения, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему от одного до восьми атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1диметилэтил (трет-бутил). Термин (С1-6)алкил относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкенил относится к алифатической углевродородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, и который может иметь прямую или разветвленную цепь, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил. Термин (С2-6)алкенил относится к алкенильной группе, как определено выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, и имеющему от 2 до 12 атомов углерода (предпочтительными являются радикалы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода), например этинил, пропинил и бутинил. Термин (С2-6)алкинил относится к алкинильной группе, как определено выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкокси обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислородный мостик к остальной части молекулы. Термин замещенный алкокси относится к алкоксигруппе, в которой алкильная составляющая является замещенной (т.е., -О-(замещенный алкил), где термин замещенный алкил являются таким же, как определено выше для алкила. Например, алкокси относится к группе -О-алкил, включающей от 1 до 8 углеродных атомов прямого, разветвленного, циклического строения и их комбинаций, присоединенной к исходной структуре через кислород. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры мультициклических циклоалкильных групп включают пергидронафтиловую, адамантиловую и норборниловую группу, мостиковые циклические группы и спиробициклические группы, например, спиро (4,4) нон-2-ил. Термин (С3-8)циклоалкил относится к циклоалкильной группе, как определено выше, имеющей до 8 атомов углерода.
Термин циклоалкилалкил относится к циклическому содержащему кольцо радикалу, содержаще- 24 027123 му от 3 до 8 атомов углерода, напрямую присоединенных к алкильной группе, которая затем присоединена к основной структуре любым углеродом в алкильной группе, что приводит к образованию стабильной структуры, такой как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин циклоалкенил относится к циклическому, содержащему кольцо радикалу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью, такому как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Термин циклоалкенилалкил относится к циклоалкенильной группе, напрямую присоединенной к алкильной группе, которая затем присоединяется к основной структуре по любому углероду алкильной группы, что приводит к образованию устойчивой структуры.
Термин арил относится к ароматическому радикалу, имеющему от 6 до 20 атомов углерода, такому как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин арилалкил относится к ариловой группе, как определено выше, напрямую связанной с алкильной группой, как определено выше, например, -СН2С6Н5 и -С2Н5С6Н5.
Термин гетероциклическое кольцо относится к неароматическому 3-15-членному радикалу, который состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может быть моно-, би-, три- или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных окисленных состояний.
Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин гетероциклил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, как определено выше. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин гетероциклилалкил относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, как определено выше, напрямую связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через атом углерода алкильной группы, что приводит к образованию устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин гетероарил относится к любому необязательно замещенному 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из Ν, О и 8 в качестве кольцевых атомов. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой. Примеры таких гетероциклических кольцевых или гетероариловых радикалов включают, но не ограничиваясь этим, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил, изохинолил, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиридазинил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклинидил, изотиазолидинил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Гетероариловый кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Термин замещенный гетероарил включает также кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-О-) заместителями, такими, как пиридинил Ν-оксиды.
Термин гетероарилалкил относится к гетероариловому кольцевому радикалу, как определено выше, напрямую связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы, что приводит к образованию устойчивой структуры.
Термин циклическое кольцо относится к циклическому кольцу, содержащему от 3 до 10 углеродных атомов.
Термин замещенный, если не указано иное, относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны
- 25 027123 из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного или незамещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гуанидина, -С00Кх, КхКУ,
Ν(Κ)Κ), -ΝΚΤ(0)0Κ, -ΝΚχΚ,
-0ΚΧ, -0ΡΌ0)ΝΒ;'Κζ, -0КхС(0)0КУ-С(0)Кх, -С(8)Кх, -С(0)'Р''РУ, -С(0)0'Р''РУ, -ΝΚ'ΚΛ -ΝΙΟΌΝΙΟΟ -'(Р'')80РУ, -Ν(Ι080;Ι0 -(=Ν-'КхС(0)КУ-, -ΝΚΟ(8)ΙΟ -ΝΡΌ8)ΝΒ;'Κζ, -80ΝΙΟΟ, -802ΝΚχΚ'-, -0С(0)Кх, -000)ΝΚΊΟ -ΚζΝΡ;'Ό0)Βζ, -Кх0КУ, -КхС(0)0КУ,
-ΒΌ0)ΝΒ;'Κζ, -КхС(0)Кх, -Кх0С(0)КУ, -8ΚΧ, -80Κχ, -802Κχ и -0Ν02, где Κχ, КУ и Κζ в каждой из вышеперечисленных групп могут быть водородом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом амино, гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероциклическим кольцом или замещенным гетероциклилалкильным кольцом, или любые два из Κχ, КУ и Κζ могут объединяться с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из О, ΝΚχ (Κχ может быть водородом или С1-6алкилом) или 8. Замещение или комбинация заместителей, предполагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию химически получаемого соединения. Термин стабильный, используемый в настоящем документе, относится к соединениям или структурам, которые не существенным образом не изменяются при условиях их получения, обнаружения и предпочтительно их выделения, очистки и внедрения в фармацевтическую композицию. Заместители в вышеупомянутых замещенных группах не могут быть дополнительно замещены. Например, если заместитель у замещенного алкила является замещенным арилом, то заместитель у замещенного арила не может быть замещенным алкенилом.
Термин гало, галид или, альтернативно, галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термины галоалкил, галоалкенил, галоалкинил и галоалкокси включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксиструктуры, которые замещены одной или более галогрупп или их комбинацией. Например, термины фторалкил и фторалкокси включают галоалкильные и галоалкоксигруппы, соответственно, в которых галогеном является фтор.
Термин защитная группа или РС относится к заместителю, который используется для блокировки или защиты определенной функциональной группы. Другие функциональные группы соединения могут остаться активными. Например, защитная группа для аминогруппы является заместителем, прикрепленным к аминогруппе, блокирующим или защищающим аминную функциональность соединения. Применимые защитные группы для аминогрупп включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒζ) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Ртос). Аналогично, защитная группа для гидроксигруппы относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидроксильную функциональность. Подходящие защитные группы для гидроксигрупп включают, но не ограничиваясь этим, ацетил и силил. Термин защитная группа для карбоксигруппы относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбоксильную функциональность. Подходящие защитные группы для карбоксигрупп включают, но не ограничиваясь этим, -СН2СН2802РЬ, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, -2-(птолуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил и нитроэтил. Общее описание защитных групп и их применение описано в книге Т. О. Сгеепе, РгоЮсОус Сгоирк ίη 0тдатс 8уп111сО, 1оЬп ОПсу & 8опк, 'е\у Уотк, 1991.
Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров, и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (Κ)- или (8)-. Химические объекты, фармацевтические композиции и способы настоящего изобретения включают все возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Например, неограничивающие примеры промежуточных смесей включают смесь изомеров в соотношении 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (Κ)- и (8)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реактивов, или разделены с использованием стандартных способов. Если описанные в настоящем документе соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано обратное, то подразумевается, что эти соединения включают Е и Ζ геометрические изомеры.
Уходящая группа или атом является любой группой или атомом, которые в условиях реакции отщепляются от исходного материала, промотируя реакцию на заданном центре. Подходящими примерами таких групп, если не указано иное, являются атомы галогенов, мезилокси, п-нитробензолсульфонилокси и тозилоксигруппы.
Дополнительно настоящее изобретение включает также соединения, которые отличаются только
- 26 027123 наличием одного или более изотопно обогащенного атома, например заменой водорода дейтерием или тритием, или заменой углерода на 13С- или |4С-обогащенный углерод.
Соединения настоящего изобретения могут содержать также неестественные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих эти соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, как, например, тритий (3Н), йод-125 (125Ι) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединения настоящего изобретения, радиоактивные или не радиоактивные, включены в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Ы, Иа, К, Са, Мд, Ре, Си, Ζη и Мп; соли органических оснований, такие как Ν,Ν'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; хиральные основания, такие как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол; соли природных аминокислот, такие как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, омитин, лизин, аргинин и серин; четвертичные аммониевые соли соединений настоящего изобретения с алкилгалогенидами или алкилсульфатами, такие как Ме1 и (Ме)8Ο4; неприродных аминокислот, таких как И-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидина или замещенного гуанидина, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммония, или замещенные аммониевые соли и алюминиевые соли. Соли могут включать соли присоединения кислот, где это уместно, которые являются сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, гидрогалогенидами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, фумаратами, сукцинатами, пальмитатами, метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, глицерофосфатами и кетоглутаратами.
Если для физических свойств, таких как молекулярный вес, или для химических свойств, таких как химическая формула, используется диапазон, то подразумеваются включенными все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретных вариантов. Термин около при упоминании числа или числового диапазона означает, что число или числовой диапазон упоминается в приближении относительно экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и поэтому число или числовой диапазон могут варьировать, например, от 1 до 15% от указанного числа или числового диапазона. Термин включение (и родственные термины, такие как включают или включает, или имеет, или содержит) включает те варианты, например, вариант любой композиции вещества, композиции, способа или процесса и т.п., который состоит из или состоит, в основном, из указанных характеристик.
Следующие аббревиатуры и термины имеют в настоящем документе указанные значения: Р13-К = фосфоинозитид 3-киназа; ΡΙ = фосфатидилинозитол; РИК = фосфоинозитид зависимая киназа; ДНК-РК = протеинкиназа, зависящая от дезоксирибонуклеиновой кислоты; ΡΤΕΝ = гомолог фосфатазы и тензина, удаленный из десятой хромосомы;
ΡΙΚΚ = фосфоинозитид-киназа-подобная киназа; СПИД = синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; Ме1 = метилйодид; ΡΟΟ3, = оксихлорид фосфора; Κί'.'Ν8 = изотиоцианат калия; ТСХ = тонкослойная хроматография; МеОН = метанол и СНС13 = хлороформ.
Используемые в настоящем документе аббревиатуры имеют обычное значение в рамках химической и биологической наук.
Термин клеточная пролиферация относится к явлению, в котором количество клеток изменяется в результате деления. Этот термин также включает рост клеток, в результате которого изменяется морфология клеток (например, увеличенный размер), в соответствии с пролиферативным сигналом.
Термины совместное введение, введение в комбинации с и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают введение животному двух или более агентов так, что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в различное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточным для действия в заданном применении, включая, не ограничиваясь, лечение заболевания, как определено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от намеченного применения (ίη νίίτο или ίη νίνο), или пациента и болезненного состояния, подлежащего лечению, например веса и возраста пациента, серьезности болезненного состояния, способа введения и т.п., что легко может определить специалист в данной области. Этот термин также относится к дозировке, вызывающей конкретную реакцию в целевых клетках, например снижение адгезии тромбоцитов и/или клеточной миграции. Конкретная доза варьирует в зависимости от конкретного выбранного соединения, режимов введения, возможности введения в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую осуществляется введение, и физической системы доставки, осуществляющей это введение.
При использовании в настоящем документе лечение или облегчение используются взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу для получения благотворных или желаемых результатов, включая, не ограничиваясь, терапевтическую полезность и/или профилактическую полезность. Под те- 27 027123 рапевтической полезностью понимается уничтожение или улучшение основного заболевания, подлежащего лечению. Также терапевтическая полезность достигается при уничтожении или улучшении одного или более физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, так, что такое улучшение наблюдается у пациента, несмотря на то, что пациент все еще болен этим заболеванием. Для профилактической полезности композиции могут вводиться пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого наблюдается один или более физиологических симптомов заболевания, даже если не был поставлен диагноз этого заболевания.
Термин терапевтический эффект, используемый в настоящем документе, означает терапевтическую полезность и/или профилактическую полезность, как описано выше. Профилактический эффект включает отсрочку или исключение возникновения заболевания или состояния, отсрочку или исключение возникновения симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или реверсирование развития заболевания или состояния или любую их комбинацию.
Термин объект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее, например человек. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть пригодными как для лечения людей, так и для ветеринарных целей. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее, а в некоторых вариантах пациентом является человек.
Лучевая терапия означает воздействие на пациента при помощи обычных способов и композиций, известных практикующему врачу, радиационных излучателей, таких как радионуклиды, излучающие альфа-частицы (например, радионуклиды актиния и тория), радиационных излучателей с низкой линейной потерей энергии (ЬЕТ) (например, бета-излучатели), излучателей конверсионных электронов (например, стронций-89 и самарий-153-ЭДТФА), или излучения высокой энергии, включая, не ограничиваясь, рентгеновкие лучи, гамма-лучи и нейтроны.
Сигнальная трансдукция является процессом, во время которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри нее для возбуждения внутриклеточной реакции. Модулятор пути сигнальной трансдукции относится к соединению, которое модулирует активность одного или более клеточных белков, соответствующих тому же особому пути сигнальной трансдукции. Модулятор может увеличивать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
Термин селективное ингибирование или селективно ингибирует в отношении биологически активного агента относится к способности этого агента селективно снижать целевую сигнальную активность по сравнению с нецелевой сигнальной активностью, за счет прямого или косвенного взаимодействия с мишенью.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый наполнитель включает, но не ограничиваясь этим, любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и агенты замедления абсорбции, один или более пригодных разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрирующих средств, связующих, смазок, глидантов, смачивающих агентов, матриц для контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, формообразующих средств, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций. В той мере, в какой обычные среды или агенты являются несовместимыми с активным компонентом, их применение в терапевтических композициях настоящего изобретения является подразумеваемым. Дополнительные активные компоненты также могут вводиться в состав композиций.
В некоторых вариантах одно или более из рассматриваемых соединений связывается специфически с киназой ΡΙ3 или протеинкиназой, выбранной из группы, состоящей из тТог, ДНК-зависимой протеинкиназы (номер доступа белка РиЬтей (ΡΡΑΝ) ААА79184), АЫ тирозинкиназы (САА52387), Всг-АЫ, киназы гемопоэтических клеток (ΡΡΑΝ САМ9695), §гс (ΡΡΑΝ САА24495), рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста 2 (ΡΡΑΝ АВВ 82619), рецептора эпидермального фактора роста (ΡΡΑΝ АС43241), рецептора ЕРН В4 (ΡΡΑΝ ЕЛБ23820). рецептора фактора стволовых клеток (ΡΡΑΝ ΑΑΕ22141), рецептора тирозин-протеин-киназы ΤΙΕ-2 (ΡΡΑΝ 002858), £тз-связанной тирозинкиназы 3 (ΡΡΑΝ ΝΡ_004110), альфа-рецептора фактора роста, полученного из тромбоцитов (ΡΡΑΝ ΝΡ_990080), КЕТ (ΡΡΑΝ САА73131) и любых других родственных протеинкиназ, а также их функциональных мутантов.
В некоторых вариантах Ιί'.'5() описываемого соединения для ρί 10α, ρί 10β, ρί 10γ или ρί 10δ составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ. В некоторых вариантах Ιί'.'5() описываемого соединения для тТог составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ. В некоторых других вариантах одно или более из описываемых соединений проявляет двойственную связывающую специфичность и способно ингибировать ΡΙ3 киназу (напр., ΡΙ3 киназу класса Ι), а также протеинкиназу (напр., тТог) со значениями Ιί'.'50 менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ.
В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения обладают одной или более функциональных характеристик, описанных в настоящем документе. Например, одно или более указанных соединений специфически связывается с ΡΙ3 киназой. В некоторых вариантах Ιί'.'50 указанного соединения
- 28 027123 для ρί 10α, ρί 10β, ρί 10γ или ρί 10δ составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее, чем около 1 нМ, менее чем около 0,5 нМ, менее, чем около 100 пМ или менее, чем около 50 пМ.
В некоторых вариантах одно или более указанных соединений может селективно ингибировать один или более членов типа Ι или класса Ι фосфатидилинозитол 3-киназ (РП-киназ) со значением Ιί'.'5() около 100, 50, 10, 5 нМ, 100, 10 или 1 пМ, или менее, рассчитанное по анализу киназы ίη νίίτο.
В некоторых вариантах одно или более из указанных соединений могут селективно ингибировать один или два члена типа Ι или класса Ι фосфатидилинозитол 3-киназ (РП-киназ), состоящего из ΡΙ3киназы α, РП-киназы β, РП-киназы γ и РП-киназы δ. В некоторых аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РП-киназу δ по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι. В других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РП-киназу δ и РЮкиназу γ по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι. В других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РП-киназу α и РП-киназу β по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι. В других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РП-киназу β и РП-киназу α по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι. В некоторых других аспектах некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РП-киназу δ и РП-киназу β по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι, или селективно ингибируют РП-киназу β и РП-киназу α по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι, или селективно ингибируют РЮкиназу α и РП-киназу γ по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι, или селективно ингибируют РП-киназу γ и РП-киназу β по сравнению со всеми остальными РП-киназами типа Ι.
В другом аспекте ингибитор, селективно ингибирующий один или более членов РП-киназ типа Ι, или ингибитор, селективно ингибирующий один или более сигнальных путей, опосредованных РЮкиназами типа Ι, альтернативно, может пониматься как соединение, демонстрирующее 50% ингибирующей концентрации ^С50) по сравнению с данным типом РП-киназ типа Ι, которое по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 1000 раз, или меньше, чем Ιί'.'50 ингибитора по сравнению с остальными РП-киназами типа Ι.
При использовании в настоящем документе термин селективный ингибитор РП-киназы δ, в основном, относится к соединению, которое ингибирует активность изозима РП-киназы δ более эффективно, чем других изозимов семейства РПК. Поэтому соединение, селективно ингибирующее РП-киназу δ, является более селкитивным для РП-киназы δ, чем обычные ингибиторы РПК, такие как вортманнин и ЬУ294002, которые являются неселективными ингибиторами РПК.
Ингибирование РП-киназы δ может иметь терапевтическую пользу при лечении различных состояний, например состояний, характеризующихся воспалительной реакцией, включая, но не ограничиваясь этим, аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания и артритные заболевания. Важно, что ингибирование функции РП-киназы δ не влияет на биологические функции, такие как выживаемость и фертильность.
Термин воспалительная реакция, используемый в настоящем документе, характеризуется покраснением, жаром, опуханием и болью (т.е. воспалением) и обычно включает повреждение или разрушение тканей. Воспалительная реакция обычно является локализованной, защитной реакцией, вызванной поражением или разрушением тканей, которая служит для разрушения, разбавления или закупорки (изолирования) повреждающего агента и поврежденной ткани. Воспалительные реакции заметно связаны с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом лейкоцитов (например, нейтрофилов). Воспалительные реакции могут быть результатом инфекции патогенных организмов и вирусов, неинфекционных способов, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или удара, иммунные реакции на чужеродные антигены и аутоиммунные заболевания. Воспалительные реакции, восприимчивые к лечению способами и соединениями согласно настоящему изобретению, включают состояния, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также состояния, связанные с реакциями неспецифической защитной системы.
Терапевтические способы настоящего изобретения включают способы для улучшения состояний, связанных с активацией воспалительных клеток. Активация воспалительных клеток относится к возбуждению посредством стимула (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативной клеточной реакции, выработке растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии поверхностью клеток новых или увеличенного количества медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, основные антигены гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь этим, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, Влимфоциты, гранулоциты (полиморфоядерные лейкоциты, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), мастоциты, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать инициации, сохранению или обострению воспалительного состояния.
- 29 027123
Аутоиммунное заболевание при использовании в настоящем документе относится к любой группе нарушений, в которых поражение ткани связано с гуморальной или клеточно-опосредованной реакцией на собственные компоненты организма. Отторжение трансплантата при использовании в настоящем документе относится к любой иммунной реакции, направленной против пересаженной ткани (включая органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся снижением функции пересаженной и окружающих тканей, болью, опуханием, лейкоцитозом и тромбоцитопенией). Аллергическое заболевание при использовании в настоящем документе, относится к любым симптомам, повреждению тканей или снижению функции ткани в результате аллергии. Артритное заболевание при использовании в настоящем документе, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, свойственным различным этиологиям. Дерматит при использовании в настоящем документе относится к любому из обширного семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, свойственным различным этиологиям.
Как описано выше, термин селективный ингибитор Р13-киназы δ, в основном, относится к соединению, которое ингибирует активность изозима Р13-киназы δ более эффективно, чем других изозимов семейства Р13К. Относительные эффективности соединений в качестве ингибиторов активности ферментов (или другой биологической активности) могут быть установлены путем определения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность до заранее определенного уровня, с последующим сравнением результатов. Обычно предпочтительное определение является концентрацией, ингибирующей 50% активности в биохимическом анализе, т.е., 50% ингибирующая концентрация или 1С50. Определение 1С50 может быть выполнено с использованием стандартных методик, известных в данной области. В целом, 1С50 может быть определена путем измерения активности данного фермента в присутствии ряда концентраций исследуемого ингибитора. Экспериментально полученные значения активности фермента затем наносятся на график зависимости от используемых концентраций ингибитора. Концентрация ингибитора, демонстрирующая 50% активности фермента (по сравнению с активностью в отсутствие любого ингибитора) считается значением 1С50. Аналогично, другие ингибирующие концентрации могут быть определены путем соответствующих определений активности. Например, в некоторых случаях может потребоваться определение 90% ингибирующей активности, т.е., 1С90 и т.п.
Соответственно селективный ингибитор Р13-киназы δ альтернативно можно понимать как соединение, демонстрирующее 50% ингибирующей концентрации (1С50) по отношению к Р13-киназе δ, которое по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение 1С50 поотношению к любому или ко всем другим членам класса I семейства Р13К. В альтернативном варианте настоящего изобретения термин селективный ингибитор Р13киназы δ можно понимать как соединение, демонстрирующее 1С50 по отношению к Р13-киназе δ, которое по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз и в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз, и в другом аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже чем 1С50 по отношению к любому или ко всем другим членам класса I семейства Р13К. Селективный ингибитор Р13-киназы δ обычно вводится в таких количествах, чтобы селективно ингибировать активность Р13-киназы δ, как описано выше.
Способы настоящего изобретения могут использоваться на клеточных популяциях ίη νίνο или ех νίνο. Ιη νίνο означает в пределах живого организма, как в организме животного, так и в организме человека, и в организме субъекта. В этом контексте способы настоящего изобретения могут использоваться терапевтически или профилактически у индивида. Ех νίνο или ίη νίίτο означает за пределами живого организма. Примеры клеточных популяций ех νίνο включают клеточные культуры ίη νίίτο и биологические образцы, включая, но не ограничиваясь этим, образцы жидкостей или тканей, полученных от индивидов. Такие образцы могут быть получены способами, известными в данной области. Примеры образцов биологических жидкостей включают кровь, цереброспинальную жидкость, мочу и слюну. Примеры тканевых образцов включают опухоли и их биопсии. В этом контексте настоящее изобретение может использоваться для различных целей, включая терапевтические и экспериментальные цели. Например, настоящее изобретение может использоваться ех νίνο или ίη νίίτο для определения оптимального графика и/или дозировки введения селективного ингибитора Р13-киназы δ для данного определения, клеточного типа, пациента или других. Информация, полученная при таком применении, может использоваться для экспериментальных или диагностических целей, или в клинике для составления протоколов для лечения ίη νίνο. Другие применения ех νίνο, для которых может использоваться настоящее изобретение, описаны ниже или станут очевидными специалистам в данной области.
Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция может включать один или более дополнительных активных компонентов, как описано в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может вводиться для любого нарушения, описанного в настоящем документе.
В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции для лечения заболеваний или состояний, связанных с нежелательным, сверхактивным, вредным или разру- 30 027123 шительным иммунным ответом у млекопитающих. Такой нежелательный иммунный ответ может быть связан с или быть результатом, например, астмы, эмфиземы, бронхита, псориаза, аллергии, анафилаксии, ауто-иммунных нарушений, ревматоидного артрита, реакции трансплантат против хозяина и красной волчанки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться для лечения других респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхи, трахею, верхние дыхательные пути или дыхательные нервы и мышцы.
В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции для лечения заболеваний, таких как гиперпролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь этим, рак, такой как острый миелоидный лейкоз, рак вилочковой железы, мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаз, ретинобластому, внутриглазную меланому, рак полости рта и ротоглотки, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта,, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почек, печени, яичников, предстательной железы, толстой кишки, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или вирусно-индуцированный рак. В некоторых вариантах указанные фармацевтические композиции предназначены для лечения нераковых гиперпролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или простата (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ)).
Настоящее изобретение относится также к композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которое может проявляться в виде опухолевого ангиогенеза, хронических воспалительных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит, воспалительных заболеваний кишечника, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.
В настоящем изобретении представлены также композиции для лечения заболеваний печени (включая диабеты), заболеваний поджелудочной железы или почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и диабет-индуцированное заболевание почек) или боли у млекопитающих.
В настоящем изобретении дополнительно представлена композиция для предотвращения имплантации бластоцитов у млекопитающих.
Указанные фармацевтические композиции обычно изготавливаются для предоставления фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в качестве активного компонента, или его фармацевтически приемлемой соли. При необходимости фармацевтические композиции содержат соединение настоящего изобретения в качестве активного компонента или фармацевтически приемлемую соль и/или координационный комплекс соединения, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильные водные растворы и различные органические растворители, добавки для улучшения проникновения, солюбилизаторы и адъюванты.
Указанные фармацевтические композиции могут вводиться по отдельности или в комбинации с одним или более других агентов, которые также обычно вводятся в форме фармацевтических композиций. При необходимости указанные соединения и другие агенты могут быть смешаны в композицию, или оба компонента могут быть введены в отдельные композиции для их комплексного применения по отдельности или в разное время.
Способы включают введение ингибитора самостоятельно или в комбинации, описанной в настоящем документе, и в каждом случае необязательно включая один или более подходящих разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрирующих средств, связующих, смазок, глидантов, смачивающих агентов, матриц для контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, формообразующих средств, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их композиций.
Препараты для различных фармацевтических композиций хорошо известны в данной области. См., например, Αηйе^коη, Ρΐιίΐίρ О.; КпоЬеп, .Гашек Е.; ТгоиГтап, ХУППат О, ейк., НапйЬоок о£ С1ипса1 Игид Иа1а. ТепГЬ ЕйШоп, МсОга^-НШ, 2002; Ргай апй ТаУ1ог, ейк., Ргшар1ек о£ Эгид Αсΐ^оη, ТШгй ЕйШоп, СЬигсЫ11 ЫушдкГоп, Νον Уогк, 1990; КаРипд, ей., Вакю апй Сйшса1 РЬагтасо1одУ, Νίπΐΐι ЕйШоп, МсОгате НШ, 2003; Ооойтап апй Ойтап, ейк., ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ваык о£ ТЬегареийск, ТепГЬ ЕйШоп, МсОга\у НШ, 2001; КетшдГопк РЬагтасеийса1 8с1епсек, 20Ш Ей., Ырршсой ХУППатк & Уйкшк., 2000; Магйпйа1е, ТЬе Е.\1га РЬагтасорое1а, ТЫг1у-8есопй ЕйШоп (ТЬе РЬагтасеийса1 Ргекк, Ьопйоп, 1999); все из которых включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться любым путем, обеспечивающим доставку этих соединений к центру действия, таким как пероральный способ, интрадуоденальный способ, парентеральная инъекция (включая внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутримышечное, интраваскулярное, интраперитонеальное введение или инфузию), местное введение (напр., трансдермальное применение), ректальное введение, путем локальной доставки через катетер или стент, или путем ингаляции. Соединения могут также вводиться внутрижировым или интра- 31 027123 текальным способом.
Композиции могут вводиться в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме или могут быть в виде высушенного порошка, такого как лиофилизированная форма. Фармацевтические композиции могут упаковываться в формы, удобные для доставки, включая, например, твердые лекарственные формы, такие как капсулы, саше, облатки, желатиновые капсулы, бумажные пакетики, таблетки, капсулы, суппозитории, гранулы, пилюли, пастилки и лепешки. Тип упаковки зависит, в основном, от заданного способа введения. Подразумеваются также имплантируемые композиции с непрерывным высвобождением, в качестве трансдермальных композиций.
Способы введения
В способах настоящего изобретения ингибирующие соединения могут вводиться различными путями. Например, фармацевтические композиции могут быть предназначены для инъекций, для перорального, назального, трансдермального или другого способа введения, включая, например, внутривенные, внутрикожные, внутримышечные, интрамаммарные, интраперитонеальные, интратекальные, интраокулярные, ретробульбарные, интрапульмонарные (например, аэрозиольные лекарства) или подкожные инъекции (включая введение депо для продолжительного высвобождения, напр., введение капсулы под селезенку, в мозг или в роговицу); сублингвальное, анальное или вагинальное введение, или хирургическая имплантация, напр., введение капсулы под селезенку, в мозг или в роговицу. Лечение может состоять из единичной дозы или множества доз за определенный период времени. В целом, способы настоящего изобретения включают введение эффективных количеств модулятора настоящего изобретения вместе с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, адъювантов и/или носителей, как описано выше.
Указанная фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для орального введения, такой как таблетки, капсулы, пилюли, порошок, композиции непрерывного высвобождения, растворы, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения, такой как мазь или крем, или для ректального введения в виде суппозиториев. Фармацевтическая композиция может быть в единых лекарственных формах, пригодных для разового введения точной дозировки. Фармацевтические композиции включают обычный фармацевтический носитель или наполнитель, и соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного компонента. Кроме того, они могут включать другие медицинские или фармацевтические средства, носители и адъюванты.
В одном аспекте настоящего изобретения представлены способы перорального введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Пероральные твердые лекарственные формы описаны, в основном, в публикации ВспипдЮп РЬагтасеиОса1 8с1спес5. выше в Главе 89. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, пастилки или лепешки, а также облатки или гранулы. Также для составления композиций могут использоваться липосомальное или протеиноидное инкапсулирование (как, например, протеиноидные микросферы, описанные в патенте США № 4925673). Липосомальное инкапсулирование может включать липосомы, которые являются производными различных полимеров (например, патент США № 5013556). Композиция может включать соединение настоящего изобретения и инертные компоненты, которые защищают от разрушения в желудке, и которые обеспечивают высвобождение биологически активного материала в кишечнике.
Токсичность и терапевтическая эффективность соединений, селективных в отношении Р13-киназы δ, может определяться стандартными фармацевтическими приемами на клеточных культурах или на экспериментальных животных, напр., при определении ΤΌ50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ΕΌ50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Кроме того, эта информация может определяться в клеточных культурах или на экспериментальных животных, дополнительно обработанных другими терапиями, включая, но не ограничиваясь этим, облучение, химиотерапевтические средства, фотодинамическую терапию, радиочастотное иссечение, анти-ангиогенные средства и их комбинации.
Количество вводимого соединения зависит от млекопитающего, подлежащего лечению, серьезности заболевания или состояния, скорости введения, характера соединения и мнения предписывающего врача. Однако эффективная дозировка находится в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от около 1 до около 35 мг/кг/день, в виде единой дозы или частями. Для 70 кг человека это составляет от около 0,05 до 7 г/день, предпочтительно от около 0,05 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях могут быть более правильными уровни дозировки, находящиеся ниже нижнего предела указанного диапазона, тогда как в других случаях могут использоваться гораздо большие дозировки, не вызывающие вредных побочных эффектов, напр., путем разделения этих больших доз на несколько небольших доз для введения в течение дня.
В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения вводится в виде разовой дозы. Как правило, такое введение осуществляется путем инъекции, например, внутривенной инъекции, для быстрого введения агента. Однако при необходимости могут использоваться другие способы. Разовая доза соединения настоящего изобретения может использоваться для лечения острого состояния.
При практическом применении способов настоящего изобретения фармацевтические композиции обычно предоставляются в дозировках в диапазоне от 1 пг соединения/кг веса тела до 1000 мг/кг, от 0,1
- 32 027123 до 100 мг/кг, от 0,1 до 50 мг/кг и от 1 до 20 мг/кг, вводимых в ежедневных дозах или в эквивалентных дозах за более продолжительные или более короткие интервалы, например, через день, дважды в неделю, раз в неделю или два или три раза в день. Ингибирующие композиции могут вводиться в виде первоначального болюса с последующей непрерывной инфузией для поддержания терапевтических циркулирующих концентраций лекарственного вещества. Специалисты в данной области легко могут оптимизировать эффективные дозировки и режимы введения, что определяется врачебной практикой и клиническим состоянием пациента, подлежащего лечению. Частота введения доз зависит от фармакокинетических параметров агентов и способа введения. Оптимальная фармацевтическая композиция определяется специалистом в данной области в зависимости от способа введения и заданной дозировки [см., напр., публикацию КепнпдЮпУ ΡЬа^тасеиΐ^са1 δ^ι^δ, с. 1435-1712, описание которой включено в настоящий документ путем ссылки]. Такие композиции могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения ίη νί\Ό и скорость выведения ίη νί\Ό вводимых агентов. В зависимости от способа введения подходящая дозировка может быть рассчитана в соответствии с весом тела, площадью поверхности организма или размером органа. Дальнейшее уточнение расчетов необходимо для определения соответствующей дозы для лечения, включающего каждую из вышеупомянутых композиций, и оно выполняется специалистом в данной области обычными способами без лишних экспериментов, особенно в свете информации о дозировках и анализов, описанных в настоящем документе, а также фармакокинетических данных, наблюдаемых в клинических испытаниях на человеке. Соответствующие дозировки могут быть установлены использованием определенных анализов для определения уровней дозировки в крови в сочетании с учетом лечащим врачом соответствующих факторов, которые изменяют действие лекарств, напр., специфической активности, серьезности симптомов и реакцией пациента, возрастом, состоянием, весом тела, полом и рационом пациента, временем введения и другими клиническими факторами. По мере выполнения исследований будет появляться дополнительная информация относительно соответствующих уровней дозировок и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний, которые могут лечиться способами настоящего изобретения.
В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения вводится в виде многократных доз. Дозирование может составлять один, два, три, четыре, пять, шесть или более шести раз в день. Дозирование может составлять около одного раза в месяц, одного раза в две недели, раз в неделю или через день. В другом варианте соединение настоящего изобретения и другой агент вводятся вместе, примерно от одного раза в день до около 6 раз в день. В другом варианте введение соединения настоящего изобретения и другого агента продолжается примерно в течение менее 7 дней. В другом варианте введение продолжается в течение более 6, 10, 14, 28 дней, двух месяцев, шести месяцев или одного года. В некоторых случаях непрерывное введение достигается и сохраняется так долго, как это необходимо.
Введение агентов настоящего изобретения может продолжаться так долго, как это необходимо. В некоторых вариантах агент настоящего изобретения вводится в течение более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах агент настоящего изобретения вводится в течение менее чем 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах агент настоящего изобретения вводится постоянно в непрерывном режиме, напр., для лечения хронических заболеваний.
Эффективное количество соединения настоящего изобретения может вводиться разовой или многократной дозами с использованием одного из режимов введения агентов, имеющих аналогичное действие, включая, ректальное, буккальное, интраназальное и трансдермальное введение, введение внутриартериальными инъекциями, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, орально, локально или путем ингаляции.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться дозами. В данной области техники известно, что из-за вариабельности фармакокинетики соединения у различных пациентов, для оптимальной терапии необходима индивидуализация режимов дозирования. Дозирование соединения настоящего изобретения может быть установлено путем обычных экспериментов в свете настоящего описания.
При введении соединения настоящего изобретения в композиции, включающей один или более агентов, и если этот агент имеет более короткий период полувыведения, чем соединение настоящего изобретения, то может потребоваться соответствующая регулировка единичных лекарственных форм этого агента и соединения настоящего изобретения.
Ингибиторы настоящего изобретения могут ковалентно или нековалентно связываться с молекулой носителя, включая, но не ограничиваясь этим, линейный полимер (например, полиэтиленгликоль, полилизин, декстран и т.п.) и полимер с разветвленной цепью (см. патенты США №№ 4289872 и 5229490; публикацию РСТ № \УО 93/21259), липид, холестериновую группу (такую как стероид) или углевод или олигосахарид. Конкретные примеры носителей для применения в фармацевтических композициях настоящего изобретения включают полимеры на основе углеводов, таких как трегалоза, манит, ксилит, сахароза, лактоза, сорбит, декстраны, такие как циклодекстран, целлюлоза и производные целлюлозы. Также подразумевается применение липосом, микрокапсул или микросфер, соединений-включений или других типов носителей.
Другие носители включают присоединение к одному или более водорастворимых полимеров, таких как полиоксиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, как описано в патентах США №№ 4640835,
- 33 027123
4496689, 4301144, 4670417, 4791192 и 4179337. Другие пригодные полимерные носители, известные в данной области, включают монометоксиполиэтиленгликоль, поли-^-винилпирролидон)полиэтиленгликоль, пропиленгликоля гомополимеры, полипропиленоксид-этиленоксидный сополимер, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин) и поливиниловый спирт, а также смеси этих полимеров.
Получение производных с бифункциональными агентами является полезным для поперечного сшивания соединения настоящего изобретения с матрицей подложки или носителем. Один такой носитель является полиэтиленгликолем (ПЭГ). Группа ПЭГ может иметь любой подходящий молекулярный вес и может быть прямого или разветвленного строения. Средний молекулярный вес ПЭГ может находиться в диапазоне от около 2 до около 100 кДа, в другом аспекте от около 5 до около 50 кДа и в другом аспекте от около 5 до около 10 кДа. Группы ПЭГ обычно связываются с соединениями настоящего изобретения путем ацилирования, восстановительного алкинилирования, присоединения Михаэля, тиолового алкилирования или других химиоселективных способов конъюгации/сшивания реактивной группы на группе ПЭГ (например, альдегидной, амино, сложноэфирной, тиоловой, а-галоацетиловой, малеимидо- или гидроазиногруппе) с рективной группой на заданном ингибирующем соединении (напр., альдегидной, амино, сложноэфирной, тиоловой, а-галоацетиловой, малеимидо- или гидразиногруппой). Агенты поперечного связывания могут включать, например, сложные эфиры с 4-азидосалициловой кислотой, гомобифункциональные имидоэфиры, включая дисукцинимидиловые эфиры, такие как 3,3'дитиобис(сукцинимидилпропионат) и бифункциональные малеимиды, такими как бис^-малеимидо-1,8октан. Агенты для получения производных, таких как метил-3-[(п-азидофенил)дитиолпропиоимидат дают фотоактивируемые промежуточные соединения, способные образовывать поперечные связи в присутствии света. Альтернативно, реактивные водорастворимые матрицы, такие как бромцианактивируемые углеводы, и реактивные субстраты, описанные в патентах США №№ 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537 и 4330440 могут использоваться для иммобилизации ингибитора.
Способы лечения
В настоящем изобретении представлены также способы применения соединений или фармацевтических композиций настоящего изобретения для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, связанные с дисфункцией одного или более типов ΡΙ3 киназы.
Подробное описание состояний и нарушений, опосредованных активностью киназы ρί 10δ представлено далее в публикациях \УО 2001/81346 и И8 2005/043239, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.
Способы лечения, представленные в настоящем документе, включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В одном варианте настоящего изобретения представлен способ лечения воспалительного нарушения, включая аутоиммунные заболевания млекопитающих. Способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли.
Нарушения, заболевания или состояния, которые могут лечиться соединениями, представленными в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, воспалительные и аллергические заболевания, включая системную анафилаксию и нарушения гиперчувствительности, атопический дерматит, крапивницу, аллергию на лекарства, аллергию на укусы насекомых, пищевую аллергию (в том числе целиакию и т.п.), анафилаксию, сывороточную болезнь, реакцию на лекарства, аллергию на яды насекомых, аллергическая пневмония, ангионевротический отек, множественную эритему, синдром СтивенсаДжонсона, атопический кератоконъюнктивит, венерический кератоконъюнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит и мастоцитоз;
воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, илеит, энтерит и некротический энтероколит;
васкулит и синдром Бехчета;
псориаз и воспалительные дерматозы, включая дерматит, экзему, аллергический контактный дерматит, вирусные кожные патологии, в том числе производные от вируса папилломы человека, ВИЧинфекцию или инфекцию резусного лимфокриптовируса (РТУ), бактериальные, грибковые и другие кожные паразитные патологии и кожную красную волчанку;
астму и респираторные аллергические заболевания, включая аллергическую астму, бронхиальную астму физического напряжения, аллергический ринит, средний отит, заболевание гиперчувствительности легких, хроническое обструктивное заболевание легких и другие респираторные заболевания; аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, включая, но не ограничиваясь этим, острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром (АФС), апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет (типа 1), синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (СГБ), синдром Рейнауда, болезнь Хасимото, красную волчанку, системную красную волчанку (СКВ), рассеянный склероз, миастению, синдром опсоклонусамиоклонуса (ОМС), неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пемфигус, полиартриты, первичный билиарный цирроз печени, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит, спондилит, реактивный артрит, хронический или острый гломерулонефрит, волчаночный нефрит, син- 34 027123 дром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит (также известный как гигантский артериит), теплую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, алопецию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, гнойный гидраденит, интерстициальный цистит, нейромиотонию, саркоидоз, склеродермию, неспецифический язвенный колит, болезнь соединительной ткани, аутоиммунное воспаление легких, аутоиммунный тироидит, аутоиммунное воспалительное заболевание глаз, витилиго и вульводинию. Другие заболевания включают резорбцию костной ткани и тромбоз;
нарушения отторжения пересаженной ткани или органа, включая, но не ограничиваясь этим, отторжение трансплантата (в том числе отторжение аллотрансплантата и заболевание трансплантат против хозяина), например, отторжение трансплантата кожи, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение трансплантата костного мозга; лихорадку;
сердечно-сосудистые заболевания, включая острую сердечную недостаточность, гипотонию, гипертонию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, рестеноз и сосудистый стеноз; цереброваскулярные расстройства, включая черепно-мозговую травму, инсульт, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризм; рак груди, кожи, простаты, шейки матки, матки, яичников, яичек, мочевого пузыря, легких, печени, гортани, ротовой полости, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы фиброзы, заболевания соединительной ткани и саркоидоз;
генитальные и репродуктивные состояния, включая эректильную дисфункцию; желудочно-кишечные нарушения, включая гастрит, язву, тошноту, панкреатит и рвоту; неврологические расстройства, включая болезнь Альцгеймера;
нарушения сна, включая бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ во сне и синдром Пиквика; боль, миалгию в результате инфекции; почечные нарушения;
глазные нарушения, включая глаукому; инфекционные заболевания, включая ВИЧ;
сепсис; септический шок; эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис; грамположительный сепсис; синдром токсического шока, вторичный от септицемии синдром множественного поражения органов, травму или кровоизлияние;
заболевания легких или респираторные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, астму, хронический бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), хронические воспалительные заболевания легких (например, хроническую обструктивную болезнь легких), силикоз, легочной саркоидоз, плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, бронхоэктатическую болезнь, наследственную эмфизему и легочную кислородную токсичность;
ишемическое реперфузионное повреждение, например, миокарда, головного мозга или конечностей;
фиброз, включая, но не ограничиваясь этим, муковисцидоз; келоидные образования или формирование рубцовой ткани;
воспалительные заболевания центральной или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, менингит (например, острый гнойный менингит), энцефалит, и повреждение головного мозга или спинного мозга в связи с незначительными травмами;
синдром Сьоргрена; заболевания, сопровождающиеся диапедезом лейкоцитов; алкогольный гепатит, бактериальную пневмонию, внебольничную пневмонию (ВП), пневмоцистную пневмонию (ПЦП), заболевание, опосредованное комплексом антиген-антитело; гиповолемический шок, гиперчувствительность острого и замедленного типа; болезненные состояния, связанные с лейкоцитарной дискразией и метастазами; термическую травму, синдром, связанный с переливанием гранулоцитов; цитокининдуцированную токсичность; инсульт; панкреатит; инфаркт миокарда; инфекцию респираторносинцитиального вируса (К§У) и травмы спинного мозга.
В некоторых вариантах рак или раковые заболевания, которые могут лечиться способами, представленными в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, лейкемии, включая, но не ограничиваясь этим, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острые миелоцитарные лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритромиелозный лейкозы и миелодисплатический синдром или их симптомы (такие как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, бицитопения или панцитопения), рефрактерную анемию (РА), РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС), РА с избытком бластов (РАИБ), РАИБ в трансформации (РАИБ-Т), прелейкемию и хронический миеломоноцитцарный лейкоз (ХММЛ);
хронические лейкозы, включая, но не ограничиваясь этим, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и лейкоз волосковых клеток;
истинную полицитемию;
лимфомы, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Ходжкина и неходжкинскую болезнь;
- 35 027123 множественные миеломы, включая, но не ограничиваясь этим, вялотекущую множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому, лейкоз плазматических клеток, одиночную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому;
макроглобулинемию Вальденстрёма; моноклональную гаммопатию неопределенного значения; доброкачественную моноклональную гаммопатию; заболевание тяжелых цепей;
саркому костной и соединительной тканей, включая, но не ограничиваясь этим, саркому костей, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гигантскую опухоль, фибросаркому костей, хордому, периостальную саркому, саркому мягких тканей, ангиосаркому (гемангиосаркому), фибросаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лифангиосаркому, метастатический рак, неврилеммому, рабдомиосаркому и синовиальную саркому;
опухоли головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, глиому, астроцитому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, олигодендроглиому, неглиальную опухоль, акустическую невриному, краниофарингиому, медуллобластому, менингиому, пинеоцитому, пинеобластому и первичную лимфому мозга;
рак молочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному молочной железы, очаговый (мелкоклеточный) рак, внутрипротоковый рак, медуллярный рак молочной железы, коллоидный рак груди, трубчатый рак молочной железы, папиллярный рак молочной железы, первичный рак, болезнь Педжета и воспалительный рак груди;
рак надпочечников, включая, но не ограничиваясь этим, феохромоцитому и рак коры надпочечников;
рак щитовидной железы, включая, но не ограничиваясь этим, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы;
рак поджелудочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, инсулиному, гастриному, глюкагоному, випому, соматостатин-секретирующие опухоли, карциноид или опухоли островковых клеток;
рак гипофиза, включая, но ограничиваясь этим, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующие опухоли, акромегалию и несахарный диабет;
рак глаз, включая, но не ограничиваясь этим, глазные меланомы, такие как меланома диафрагмы, меланома хориоидеи и меланома мерцательного тела, и ретинобластома;
рак влагалища, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, аденокарциному и меланому;
рак вульвы, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, меланому, аденокарциному, базально-клеточный рак, саркому и болезнь Педжета;
рак шейки матки, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак и аденокарциному;
рак матки, включая, но не ограничиваясь этим, рак эндометрия и саркому матки;
рак яичников, включая, но не ограничиваясь этим, эпителиальный рак яичников, пограничные опухоли, опухоли половых клеток и стромальные опухоли;
рак пищевода, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, аденокарциному, лимфоидный кистозный рак, мукоэпидермоидный рак, аденосквамозный рак, саркому, меланому, плазмоцитому, бородавчатый рак и овсяно-клеточный (мелкоклеточный) рак;
рак желудка, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, образование некротических (полиповидных) язв с неприятным запахом, язву, поверхностное распространение, диффузное распространение, злокачественную лимфому, липосаркому, фибросаркому и карциносаркому;
рак ободочной кишки; рак прямой кишки;
рак печени, включая, но не ограничиваясь этим, гепатоцеллюлярную карциному и гепатобластому; рак желчного пузыря, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному;
холангиокарциному, включая, но не ограничиваясь этим, папиллярную, нодулярную и диффузную; рак легких, включая, но не ограничиваясь этим, немелкоклеточный рак легких, карциному сквамозных клеток (эпидермоидную карциному), аденокарциному, крупноклеточную карциному и мелкоклеточный рак легких;
рак яичек, включая, но не ограничиваясь этим, терминальную опухоль, семиному, анапластическую, классическую (обычную), сперматоцитарную, несеминому, эмбриональную карциному, рак тератомы и хориокарциному (опухоль желточного мешка);
рак простаты, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, лейомиосаркому и рабдомиосаркому;
рак почек;
рак ротовой полости, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак; базальный рак;
рак слюнных желез, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, мукоэпидермоидный рак и аденоидцистозную карциному;
- 36 027123 рак глотки, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак и веррукоз;
рак кожи, включая, но не ограничиваясь этим, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак и меланому, поверхностное распространение меланомы, узловую меланому, злокачественную меланому лентиго и акральную пятнистую меланому;
рак почек, включая, но не ограничиваясь этим, рак клеток почек и аденокарциному; гипернефрому, фибросаркому и рак переходных клеток (почечной лоханки и/или мочеточника); опухоль Вильмса;
рак мочевого пузыря, включая, но не ограничиваясь этим, переходно-клеточный рак, плоскоклеточный рак, аденокарциному и карциносаркому, а также другие онкологические заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, миксосаркому, остеогенную саркому, эндотелиосаркому, лимфангио-эндотелиосаркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенный рак, рак потовых желез, рак сальных желез, папиллярный рак и папиллярные аденокарциномы.
См. публикации Икйтаи с1 а1., 1985, Мебюше, 2ά Еб., кВ. Ырртсоб Со., РЬбабе1рЬ1а апб МигрЬу с1 а1., 1997, 1пГогтеб Эесыопу ТЬе Сотр1е1е Воок оГ Сапсег П1адпо818, Тгеа1теп1, апб Кесоуегу, УПлпд Репдшп, Репдшп Воок5 υ.δ.Ά., 1пс., ИпЬеб 81а1е5 оГ Лтепса.
Следует понимать, что способы лечения настоящего изобретения являются полезными в области медицины человека и ветеринарной медицины. Так, пациентом, подлежащим лечению, может быть млекопитающее, предпочтительно человек или другие животные. Для ветеринарных целей пациенты включают, но не ограничиваясь этим, сельскохозяйственных животных, включая коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических и/или животных зоопарка; лабораторных животных, включая мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; и домашних птиц, таких как куры, индюки, утки и гуси.
В некоторых вариантах способ лечения воспаления или аутоиммунных нарушений включает введение пациенту (например, млекопитающему) терапевтически эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения, которые селективно ингибируют Р13К-5 и/или ΡΙ3Κ-γ по сравнению со всеми остальными Р13 киназами типа I. Такое селективное ингибирование Р13К-5 и/или РНК-γ может быть полезным для лечения любых заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе. Например, селективное ингибирование Р13К-5 может замедлять воспалительные реакции, связанные с воспалительными заболеваниями, аутоиммунным заболеванием или болезнями, связанными с нежелательной иммунной реакцией, включая, не ограничиваясь, астму, эмфизему, аллергию, дерматиты, ревматоидный артрит, псориаз, красную волчанку или реакцию трансплантат против хозяина. Селективное ингибирование Р13К-5 может дополнительно обеспечивать снижение воспаления или нежелательной иммунной реакции без сопутствующего снижения способности ослаблять бактериальную, вирусную и/или грибковую инфекцию. Селективное ингибирование обоих Р13К-5 и РНК-γ может быть полезным для ингибирования воспалительной реакции у пациента в большей степени, по сравнению с ингибиторами, селективно ингибирующими Р13К-5 или РНК-γ по отдельности. В одном аспекте один или более указанных способов являются эффективными для снижения антиген-специфичной выработки антител ш У1уо примерно в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 7,5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 250 раз, 500 раз, 750 раз или около 1000 раз или более.
В другом аспекте один или более указанных способов являются эффективными для снижения антиген-специфичной выработки 1дС3 и/или 1дСМ ш У1уо примерно в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 7,5 раз, 10 раз, 25 раз, 50 раз, 100 раз, 250 раз, 500 раз, 750 раз или около 1000 раз или более.
В одном аспекте один или более указанных способов являются эффективными для улучшения симптомов, связанных с ревматоидным артритом, включая, но не ограничиваясь этим, снижение припухлости суставов, снижение антиколлагенового уровня в сыворотке крови и/или сокращение патологии суставов, таких как резорбция костей, повреждение хрящей, паннус и/или воспаление. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения воспаления лодыжки по меньшей мере примерно на 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60 или от около 75 до 90%. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения воспаления колена по меньшей мере примерно на 2, 5, 10, 15, 20%, 25, 30, 50, 60 или от около 75 до 90% или более. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения уровня коллагена анти-типа II в сыворотке крови по меньшей мере примерно на 10, 12, 15, 20, 24, 25, 30, 35, 50, 60, 75, 80, 86, 87, или около 90% или более. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения показателей гистопатологии лодыжки примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90% или более. В другом аспекте указанные способы являются эффективными для снижения показателей гистопатологии колена примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90% или более.
В других вариантах настоящего изобретения предложены способы применения соединений или фармацевтических композиций для лечения респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхи, трахею, верхние дыхательные пути или дыхательные нервы и мышцы. Например, представлены способы для лечения обструктив- 37 027123 ного заболевания легких. Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является зонтичным термином для группы заболеваний дыхательных путей, характеризующихся обструкцией или ограничением потока воздуха. Состояния, включенные в этот зонтичный термин: хронические бронхиты, эмфизема и бронхоэктазия.
В другом варианте соединения, описанные в настоящем документе, используются для лечения астмы. Также соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения эндотоксикоза и сепсиса. В одном варианте соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, используются для лечения ревматоидного артрита (РА). В другом варианте соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, используются для лечения контактного или атопического дерматита. Контактный дерматит включает простой контактный дерматит, фототоксический дерматит, аллергический дерматит, фотоаллергический дерматит, контактную крапивницу, системные дерматиты контактного типа и т.п. Простой контактный дерматит может возникать при нанесении на кожу слишком большого количества вещества или если кожа является чувствительной к определенным веществам. Атопический дерматит, иногда называемый экземой, является видом дерматита, атопическим кожным заболеванием.
Настоящее изобретение также связано со способом лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах указанный способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак вилочковой железы, мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаз, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак полости рта и ротоглотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почек, печени, яичников, предстательной железы, толстой кишки, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или вирусно-индуцированный рак. В некоторых вариантах указанный способ связан с лечением нераковых гиперпролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ)).
Настоящее изобретение также связано со способом лечения заболеваний, связанных с образованием и развитием сосудов или ангиогенеза у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, атеросклероза, воспалительных заболеваний кишечника,, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.
Пациенты, которые могут проходить лечение соединениями настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемыми солями указанных соединений, в соответствии со способами настоящего изобретения, включают, например, пациентов с диагнозом псориаз, рестеноз, атеросклероз, доброкачественная гипертрофия простаты, рак молочной железы, такой как карцинома из эпителия протоков в железистой ткани молочной железы, рак мозга, слизистый рак, трубчатая карцинома и воспалительный рак молочной железы; рак яичников, в том числе эпителиальная опухоль яичников, такая как аденокарцинома в яичнике и аденокарцинома, которая мигрировала из яичника в брюшную полость, рак матки, рак шейки матки, такой как аденокарцинома шейки матки, в том числе эпителиальный плоскоклеточный рак и аденокарцинома, рак простаты, такой как рак простаты, выбранный из следующих: аденокарцинома или аденокарцинома, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, такой как карцинома эпителия в ткани протока поджелудочной железы и аденокарцинома в протоке поджелудочной железы; рак мочевого пузыря, такой как переходно-клеточный рак мочевого пузыря, карцинома уротелия (переходная карцинома), опухоли в клетках уротелия, ограничивающих мочевой пузырь, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, и мелкоклеточный рак; лейкемия, такая как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, лейкоз ворсистых клеток, миелодисплазия, миелопролиферативные расстройства, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (МДС); рак костей; рак легких, такой как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), который разделен на плоскоклеточный рак, аденокарциному, и крупноклеточную недифференцированную карциному и мелкоклеточный рак легкого; рак кожи, такой как карцинома базальных клеток, меланома, плоскоклеточный рак и актинический кератоз, который является состоянием кожи, иногда перерастающим в плоскоклеточный рак; ретинобластома глаз; кожная или внутриглазная меланома, первичный рак печени (рак, который начинается в печени); рак почек, рак щитовидной железы, такой как папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; лимфома, связанная со СПИДом, такая как диффузная крупноклеточная лимфома В-клеток, иммунобластная лимфома В-клеток
- 38 027123 и лимфома мелких клеток с нерасщепленным ядром, саркома Капоши, вирусно-индуцированные раки, в том числе вируса гепатита В (ВГВ), вируса гепатита С (ВГС) и гепатоцеллюлярная карцинома; лимфотропный вирус человека типа 1 (ЛТВЧ-1) и возрастная Т-клеточная лейкемия/лимфома; вирус папилломы человека (ВПЧ), рак шейки матки, рак центральной нервной системы (ЦНС), такой как первичная опухоль головного мозга, которая включает в себя глиомы (астроцитому, анапластическую астроцитому или мультиформную глиобластому), олигодендроглиому, эпендимому, менингиому, лимфому, шванному и медуллобластому; раковые заболевания периферической нервной системы (ПНС), такие как акустические невриномы и злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (ЗООПН), включая нейрофибромы и шванномы, злокачественная фиброзная цитома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная менингиома, злокачественная мезотелиома, и злокачественные смешанные опухоли Мюллера, рак полости рта и ротоглотки, такой как гипофарингеальный рак, рак гортани, рак носоглотки и рак ротоглотки; рак желудка, такой как лимфома, стромальная опухоль желудка и карциноидная опухоль; рак яичек, такой как опухоль половых клеток (ОПК), которая включает семиномные, несеминомные и половые стромальные опухоли, в том числе опухоль клеток Лейдига и опухоли клеток Сертоли; рак тимуса, такой как тимома, рак вилочковой железы, болезнь Ходжкина, карциноиды неходжкинской лимфомы или карциноидные опухоли; рак прямой кишки; а также рак толстой кишки.
Настоящее изобретение также связано со способом лечения диабета у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения угревой болезни.
Кроме того, содениения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения артериосклероза, включая атеросклероз. Артериосклероз является основным термином, описывающим любые затвердевания средних или крупных артерий. Атеросклероз является затвердеванием артерии исключительно за счет атеросклеротических бляшек.
Дополнительно соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения гломерулонефрита. Гломерулонефрит является первичным или вторичным аутоиммунным заболеванием почек, характеризующимся воспалением клубочков. Он может быть бессимптомным или сопровождаться истинной гематурией и/или протеинурией. Существует много известных типов, которые подразделяются на острый, подострый или хронический гломерулонефрит. Причинами являются инфекции (бактериальные, вирусные или паразитические патогены), аутоиммунные или паранеопластические причины.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения бурсита, волчанки, острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), болезни Аддисона, антифосфолипидного синдрома (АФС), апластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, болезни Крона, сахарного диабета (типа 1), синдрома Гудпасчера, Базедовой болезни, синдрома Гийена-Барре (СГБ), болезни Хашимото, воспалительных заболеваний кишечника, системной красной волчанки, миастении, синдрома миоклонуса опсоклонуса (ОМС), неврита зрительного нерва, тиреоидита Орда, остеоартрита, увеоретинита, пузырчатки, полиартритов, первичного билиарного цирроза печени, синдрома Рейтера, артериита Такаясу, временного артериита, теплой аутоиммунной гемолитической анемии, гранулематоза Вегенера, алопеции, болезни Шагаса, синдрома хронической усталости, вегетативной дистонии, эндометриоза, гнойного гидраденита, интерстициального цистита, нейромиотонии, саркоидоза, склеродермии, неспецифического язвенного колита, витилиго, вульводинии, аппендицита, артериита, артрита, блефарита, бронхиолита, бронхита, цервицита, холангита, холецистита, хориоамнионита, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматомиозита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, воспаления десен, гепатита, гидраденита, илеита, ирита, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, омфалита, оофорита, орхита, остеомиелита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
Настоящее изобретение также связано со способом лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры сердечно-сосудистых состояний включают, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, рестеноз, окклюзию сосудов и обструктивное заболевание сонной артерии.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы нарушения функции лейкоцитов или нарушения функции остеокластов. Способ включает взаимодействие лейкоцитов или остеокластов с таким количеством соединения настоящего изобретения, которое нарушает их функцию.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы лечения офтальмических заболеваний путем введения одного или более указанных соединений или фармацевтических композиций в глаза пациента.
Настоящее изобретение дополнительно представляет способы модулирования активности киназы путем взаимодействия киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого дос- 39 027123 таточно для модулирования активности этой киназы. Модулированием может быть ингибирование или активация активности киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы путем взаимодействия киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в растворе путем взаимодействия указанного раствора с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном растворе. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в клетке путем взаимодействия указанной клетки с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанной клетке. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в ткани путем взаимодействия указанной ткани с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанной ткани. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме путем взаимодействия указанного организма с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме животного путем взаимодействия указанного организма животного с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме животного. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме млекопитающего путем взаимодействия указанного организма млекопитающего с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в организме млекопитающего. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме человека путем взаимодействия указанного организма человека с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме человека. В некоторых вариантах % активности киназы после взаимодействия киназы с соединением настоящего изобретения составляет менее чем 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 или 99% активности киназы в отсутствие указанного этапа взаимодействия.
В некоторых вариантах киназой является липидкиназа или протеинкиназа. В некоторых вариантах киназа выбрана из группы, состоящей из ΡΙ3 киназ, включающей различные изоформы, такие как ΡΙ3 киназа α, ΡΙ3 киназа β, ΡΙ3 киназа γ, ΡΙ3 киназа δ; ДНК-РК; тТог; ЛЫ, УЕСРК, рецептор эфрина В4 (ЕрЬВ4); тирозинкиназа рецептора ТЕК (НЕ2); РМ8-связанная тирозинкиназа 3 (РЬТ-3); рецептор фактора роста тромбоцитов (ΡΌΟΡΚ); КЕТ; АТМ; АТК; Ь8т§-1; Нек; 8гс; рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРК); ЮТ; инсулиновый рецептор (ТК) и ЮРК.
Настоящее изобретение дополнительно представляет способы модулирования активности ΡΙ3 киназы путем взаимодействия ΡΙ3 киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для модулирования активности этой ΡΙ3 киназы. Модулированием может быть ингибирование или активация активности ΡΙ3 киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы путем взаимодействия ΡΙ3 киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой ΡΙ3 киназы. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы. Такое ингибирование может иметь место в растворе, в клетке, экспрессирующей одну или более ΡΙ3 киназ, в ткани, включающей клетки, которые экспрессируют одну или более ΡΙ3 киназ, или в организме, экспрессирующем одну или более ΡΙ3 киназ. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы в организме животного (включая млекопитающих, таких как человек) путем взаимодействия указанного организма животного с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой ΡΙ3 киназы в указанном организме животного.
Способность соединений настоящего изобретения лечить артрит может быть продемонстрирована на модели коллаген-индуцированного артрита на мышах |Какипо1о еί а1., Се11. ^типок, 142:326-337 (1992)], на модели коллаген-индуцированного артрита на крысах [Кпоегаег еί а1., Тох1со1. ΡαΐΗο1., 25:1319-(1997)], на модели адъювантного артрита на крысах [На11огап еί а1., Ληΐιπίίδ Кйеит., 39:810-819 (1996)], на модели артрита, индуцированного оболочками стрептококковых клеток, на крысах [8сЫттег, еί а1., 1. Iттиηο1., 160:1466-1477(1998)], или на модели ревматоидного артрита человека на ТКИН-мышах [Οрреηке^те^-Ма^к8 еί а1., 1. СНп. Ιηνοδί., 101:1261-1272(1998)].
Способность соединений настоящего изобретения лечить артрит Лайма может быть продемонстрирована в соответствии со способом, описанным в публикации Ого88 еί а1., 8с1епсе, 218:703-706, (1998).
Способность соединений настоящего изобретения лечить астму может быть продемонстрирована на модели аллергической астмы на мышах по способу, описанному в публикации Уедпег еί а1., 8с1епсе, 247:456-459 (1990), или на модели неаллергической астмы на мышах в соответствии со способом, описанным в публикации В1оетеп еί а1, Ат. 1. Ке8р1г. СпЕ Саге Мей., 153:521-529 (1996).
- 40 027123
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное поражение легких может быть продемонстрирована на модели кислород-индуцированного поражения легких на мышах в соответствии со способом, описанным в публикации ^едпег е1 а1., Ьипд, 170:267-279 (1992), на модели поражения легких, индуцированного иммунным комплексом, на мышах, по способу, описанному в публикации МиШдап е1 а1., 1. 1ттипо1., 154:1350-1363 (1995), или на модели поражения легких, индуцированного кислотой, на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Ыадазе е1 а1., Ат. 1. Кезрй. Сгй. Саге Мей., 154:504-510 (1996).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное заболевание кишечника может быть продемонстрирована на модели колита, индуцированного химическими веществами, на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Веппей е1 а1., 1. РНагтасо! Ехр. Тйег., 280:988-1000 (1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить аутоиммунные диабеты может быть продемонстрирована на модели на голых мышах в соответствии со способом, описанным в публикации Назада\\а е1 а1., Ιπί. 1ттипо1., 6:831-838 (1994), или на модели стрептозотоцин-индуцированного диабета на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Негго1й е1 а1., Се11 1ттипо1., 157:489500 (1994).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное поражение печени может быть продемонстрирована на модели поражения печени на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Тапака е1 а1., 1. 1ттипо1., 151:5088-5095 (1993).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное гломерулярное поражение может быть продемонстрирована на модели нефротоксического сывороточного нефрита на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Ка\уазакк ек а1., 1. 1ттипо1., 150:1074-1083 (1993).
Способность соединений настоящего изобретения лечить энтерит, индуцированный облучением, может быть продемонстрирована на модели абдоминальной иррадиации на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Рапез, е1 а1., Оазкгоепкего1оду, 108:1761-1769 (1995).
Способность селективных ингибиторов ΡΙ3Κ дельта лечить лучевой пневмонит может быть продемонстрирована на модели легочной иррадиации на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации На11айап, е1 а1., Ргос. ЫаН. Асай. δα (υδΑ), 94:6432-6437(1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить реперфузионное поражение может быть продемонстрирована на изолированном сердце, в соответствии со способом, описанным в публикации Тат1уа, е1 а1., 1тгпипорйагтасо1оду, 29:53-63 (1995), или на анестезированных собаках, в соответствии с моделью, описанной в публикации Найтап е1 а1., Сагйюуазс. Кез., 30:47-54 (1995).
Способность соединений настоящего изобретения лечить легочное реперфузионное поражение может быть продемонстрирована на модели поражения легочного аллогенного трансплантата на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации ЭеМеез1ег е1 а1., Тгап8р1апкайоп, 62:1477-1485 (1996), или на модели отека легких на кроликах, в соответствии со способом, описанным в публикации Ногдап е1 а1., Ат. 1. Рйузюк, 261 :Н1578-Н1584 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить приступы может быть продемонстрирована на модели приступа церебральной эмболии на кроликах, в соответствии со способом, описанным в публикации Во\\ез е1 а1., Ехр. №иго1., 119:215-219 (1993), на модели ишемии-реперфузии средней мозговой артерии на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Сйорр, е1 а1., δίΐΌΐ^. 25:869-875 (1994), или на модели обратимой спинномозговой ишемии на кроликах, в соответствии со способом, описанным в публикации С1агк е1 а1., Ыеигозигд., 75:623-627 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить спазм мозговых сосудов может быть продемонстрирована на модели экспериментального ваз спазма на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации ОзЫго е1 а1., δίΐΌΐ^, 28:2031-2038 (1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить закупорку периферийной артерии может быть продемонстрирована на модели ишемии/реперфузии скелетных мышц на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Оике е1 а1., Мо1. Се11 Вюсйет., 179:169-187 (1998).
Способность соединений настоящего изобретения лечить отторжение трансплантата может быть продемонстрирована на модели отторжения сердечного аллотрансплантата на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации 1зоЬе е1 а1., δ^ιτ^, 255:1125-1127 (1992), на модели почечной капсулы щитовидной железы на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Та1еп1о е1 а1., Тгапзр1апкайоп, 55:418-422 (1993), на модели ренального аллотрансплантата яванских макак, в соответствии со способом, описанным в публикации Соз1т1 е1 а1., 1. 1ттипо1., 144:4604-4612 (1990), на модели аллотрансплантата нервов на крысах, в соответствии со способом, описанным в публикации Ыакао е1 а1., Мизс1е Ыегуе, 18:93-102 (1995), на модели кожного аллотрансплантата на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Согс/упзЫ апй \Уо)ак, 1. 1ттипо1., 152:2011-2019 (1994), на модели роговичного аллотрансплантата на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Не е1 а1., Ор1йа1то1. У1з. δά., 35:3218- 3225 (1994), или на модели ксеногенной трансплантации островковых клеток поджелудочной железы, в соответствии со способом, описанным в публикации 2епд е1 а1., Тгапзр1апкайоп, 58:681-689 (1994).
- 41 027123
Способность соединений настоящего изобретения лечить заболевание трансплантат против хозяина (ОУНЭ) может быть продемонстрирована на модели летального ОУНЭ на мышах, в соответствии со способом, описанным в публикации Натшд с! а1., Тгап8р1ап!а!юп, 52:842-845 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить раковые заболевания может быть продемонстрирована на модели метастаза лимфомы человека (на мышах), в соответствии со способом, описанным в публикации Аоидр! с! а1., 1. Iттипо1., 161:2333-2338 (1998).
Комплексное лечение
В настоящем изобретении представлены также способы комплексного лечения, в которых используется известное средство модулирования других путей или другие компоненты тех же путей, или даже перекрывающиеся наборы целевых ферментов, в комбинации с соединением настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой солью. В одном аспекте такая терапия включает, не ограничиваясь, комбинацию указанного соединения с химиотерапевтическими средствами, терапевтическими антителами, лучевым лечением, для обеспечения синергического или аддитивного терапевтического эффекта.
В одном аспекте соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут давать синергическую или аддитивную эффективность при введении в комбинации с агентами, ингибирующими выработку или активность I§Ε. Такая комбинация может снижать нежелательный эффект высокого уровня ЦЕ, связанный с использованием одного или более ингибиторов РВК5, если такой эффект имеет место. Это может быть особенно полезно при лечении аутоиммунных и воспалительных нарушений (ΛΝΏ), таких как ревматоидный артрит. Кроме того, введение ингибиторов РВК5 или РВК5/у настоящего изобретения в комбинации с ингибиторами тТОК также может демонстрировать синергию за счет усиленного ингибирования пути РВК.
В отдельном, но родственном аспекте настоящего изобретения представлено комплексное лечение заболевания, связанного с РВК5, включающее введение ингибитора РВК5 и агента, ингибирующего выработку или активность ЦЕ.
Другие типичные ингибиторы РВК5 являются применимыми для этой комбинации, и они описаны, например, в патенте США № 6800620. Такое комплексное лечение особенно полезно для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (АНО), включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит.
Агенты, ингибирующие выработку I§Ε, являются известными в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, один или более из ТЕИ9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2-нафтилокси)фенилацетамид)бензойной кислоты, рапамицина, аналогов рапамицина (т.е. рапалогов), ингибиторов ТОКС1/тТОКС1, ингибиторов тТОКС2/ТОКС2, и любых других соединений, ингибирующих ТОКС1/тТОКС1 и тТОКС2/ТОКС2. Агенты, ингибирующие активность I§Ε, включают, например, анти-ЦЕ антитела, такие как, например, омализумаб и ΤNX-901.
Для лечения аутоиммунных заболеваний указанные соединения или фармацевтические композиции могут использоваться в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами, включая, но не ограничиваясь этим, Энбрел®, Ремикад®, Хумира®, Авонекс® и Ребиф®. Для лечения респираторных заболеваний указанные соединения или фармацевтические композиции могут использоваться в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами, включая, но не ограничиваясь этим, Ксолар®, Адвар®, Сингуляр® и Спирива®.
Соединения настоящего изобретения могут входить в композиции или вводиться пациенту в сочетании с другими средствами, которые действуют для ослабления симптомов воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие заболевания, описанные в настоящем документе. Эти средства включают нестероидные противовоспалительные лекарства ^§АГОк), например ацетилсалициловую кислоту; ибупрофен; напроксен; индометацин; набуметон; толметин и т.п. Кортикостероиды используются для снижения воспаления и подавления активности иммунной системы. Наиболее часто прописываемым лекарством этого типа является преднизон. Хлорохин (арален) или гидроксихлорохин (плаквенил) также могут быть очень полезными для некоторых пациентов с волчанкой. Их наиболее часто прописывают при кожных и суставных симптомах волчанки. Азатиоприн (имуран) и циклофосфамид (цитоксан) подавляют воспаление и склонны к подавлению иммунной системы. Другие агенты, напр., метотрексат и циклоспорин, используются для регуляции симптомов волчанки. Антикоагулянты используются для предотвращения быстрого свертывания крови. Их ассортимент варьирует от аспирина в очень низких концентрациях, который предотвращает слипание тромбоцитов, до гепарина/кумадина.
В другом аспекте настоящее изобретение связано также с фармацевтической композицией для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающих, которая включает определенное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с определенным количеством противоракового средства (напр., химиотерапевтического средства). В настоящее время в данной области известно много химиотерапевтических средств, которые могут использоваться в комбинации с соединениями настоящего изобретения.
В некоторых вариантах химиотерапевтические средства выбраны из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, инги- 42 027123 биторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, анти-гормонов, ингибиторов ангиогенеза и анти-андрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические средства, цитотоксичные агенты, непептидные маленькие молекулы, такие как Гливек (иматиниб мезилат), Велкад (бортезомиб), Пресса (гефитиниб), Сприцел (дазатиниб) и Адриамицин, а также носители химиотерапевтических агентов. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, в том числе альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизин, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицин, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, Казодекс™, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицин, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антинадпочечники, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; подкрепители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид;
аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил, бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Ρ8Κ.Ρ™; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ара-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (Таксол™, Β^^δΐο1-Муе^δ δςυίόό Опсо1оду, Принстон, Нью-Джерси) и доцетаксел (Таксотер™, КЬοηе-Ροи1еηс Когег, Антоний, Франция); ретиноевая кислота; эсперамицин; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из выше перечисленных. Также в качестве пригодных химиотерапевтических средств улучшения клеток включены антигормональные средства, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен (Нолвадекс™), ралоксифен, ароматаза-ингибирующие 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид (Казодекс), лейпролид и гозерелин (Золадекс); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (νΡ-16); изофосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; кампротецин-11 (ЦПТ-11); ингибитор топоизомеразы КР§ 2000; дифторметилорнитин (ДФМО), 17-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метил-тестостерон, преднизолон, триацинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, медроксипрогестеронацетат, ингибиторы матриксметаллопротеиназы, ингибиторы ЕОРК, ингибиторы Ρаη Нег, ингибиторы νΕΟΡ, включая такие антитела νΕΟΡ, как авастин, и низкомолекулярные вещества, такие как ΖΌ6474 и §И6668, ваталаниб, ВАУ-439006, 8Ш1248, СР-547632 и СЕР-7055. Анти-Нег2 антитела (такие как герцептин производства Оепеп1есН) также могут использоваться. Пригодные ингибиторы ЕОРК включают гефитиниб, эрлотиниб и цетуксимаб. Ингибиторы Ρаη Нег включают канертиниб, ЕКВ-569 и О\У-572016. Дополнительно пригодные противораковые средства включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы §сг, ингибиторы киназы МЕК-1, ингибиторы киназы МАРК, ингибиторы киназы ΡΙ3 и ингибиторы ΡΌΟΡ, такие как иматиниб. Также включены антиангиогенные и антиваскулярные средства, которые, нарушая приток крови к твердым опухолям, отключают покоящиеся раковые клетки, лишая их питания. Кастрация, которая также предотвращает пролиферацию андрогензависимых карцином, также может использоваться. Также включены ингибиторы ЮР1К, ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ и ингибиторы интегринового сигналлинга. Дополнительные противораковые средства включают стабилизаторы микротрубочек, 7-О-метилтиометилпаклитаксел (описанный в патенте США № 5646176), 4-дезатецил-4метилкарбонатпаклитаксел, 3 '-трет-бутил-3'-^трет-бутилоксикарбонил-4-дезацетил-3 '-дефенилО'-Νдебензоил-4-О-метоксикарбонил-паклитаксел (описанные в публикации США № 09/712352, зарегистри- 43 027123 рованной 14 ноября 2000 года), С-4 метил карбонат паклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, дезоксиэпотилон А, дпзоксиэпотилон В, [1δ-[1Κ*,3Κ*(Ε),7Κ*,10δ*,11Κ*,12Κ*,16δ*]]-7,11дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (описанный в АО 99/02514), [1δ-[1Κ*,3Κ*(Ε),7Κ*,10δ*,11Κ*,12Κ*,16δ*]]3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-диоксобицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион (как описано в патенте США № 6262094) и их производные; и средства, разрушающие микротрубочки. Также пригодны ингибиторы СГОК, антипролиферативные ингибиторы клеточного цикла, эпидофиллотоксин; антинеопластические ферменты; модификаторы биологической реакции; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур и гемопоэтические факторы роста.
Дополнительные цитотоксические средства включают гексаметил меламин, идатрексат, Ьаспарагиназу, камптотецин, топотекан, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины. При необходимости соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с обычно прописываемыми противораковыми лекарствами, такими как Герцептин®, Авастин®, Эрбитукс®, Ритуксан®, Таксол®, Аримидекс®, Таксотер® и Велкад®.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения соединений или фармацевтических композиций в комбинации с лучевой терапией для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих. Процедуры применения лучевой терапии известны в данной области, и эти процедуры могут использоваться в комплексной терапии, описанной в настоящем документе. Введение соединения настоящего изобретения в этой комплексной терапии может быть определено так, как описано в настоящем документе.
Лучевая терапия может применяться одним из нескольких способов или комбинацией способов, включая, без ограничения, терапию внешними лучами, внутреннюю лучевую терапию, излучение имплантируемых источников, стереотактическую радиохирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и постоянную или временную интерстициальную брахитерапию. Термин брахитерапия, используемый в настоящем документе, относится к лучевой терапии, которая применяется при помощи пространственно ограниченного радиоактивного материала, внедренного в организм в опухоль или возле нее, или в другой участок пролиферативного заболевания ткани. Подразумевается, что этот термин включает, без ограничений, воздействие радиоактивных изотопов (напр., Αΐ-211, 1-131, 1-125, Υ-90, Ке186, Ке-188, §т-153, Βί-212, Р-32 и радиоактивных изотопов Ьи). Пригодные источники радиации для использования в качестве средств, изменяющих клетку, в настоящем изобретении включают твердые вещества и жидкости. В качестве неограничивающего примера источником радиации может быть радионуклид, такой как 1-125, 1-131, УЪ-169, 1г-192 в качестве твердого источника, 1-125 в качестве жидкого источника, или другие радионуклиды, испускающие протоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивным материалом также может быть жидкость, полученная из любых 5 растворов радионуклидов, например раствора 1-125 или 1-131, или радиоактивная жидкость может быть получена при помощи суспензии подходящей жидкости, содержащей небольшие частицы твердых радионуклидов, таких как Аи-198, Υ-90. Более того, радионуклид(ы) может быть внедрен в гель или радиоактивные микросферы.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, соединения настоящего изобретения могут воздействовать на аномальные клетки, более чувствительные к обработке радиацией, в целях уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации аномальных клеток млекопитающих для лечения радиацией, который включает введение млекопитающему такого количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которая является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток для лечения радиацией. Количество соединения, соли в этом способе может быть определено в соответствии со средствами определения эффективных количеств таких соединений, описанными в настоящем документе.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с определенным количеством одного или более веществ, выбранных из агентов антиангиогенеза, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
Агенты антиангиогенеза, такие как ингибиторы ММП-2 (матрикс-металлопротиеназы 2), ингибиторы ММП-9 (матрикс-металлопротиеназы 9) и ингибиторы ЦОГ-Н (циклооксигеназы 11) могут использоваться в сочетании с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе. Примеры пригодных ингибиторов СОХ-ΙΙ включают Целебрекс™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в публикациях АО 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), АО 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на Европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на Европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), АО 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), АО 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), АО 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), АО 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), АО 98/33768 (опубликованной 6 августа
- 44 027123
1998 г.), \νϋ 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), νθ 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), νθ 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), νθ 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), νθ 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), заявке на Международный патент РСТ № РСТ/Ш98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 года), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (поданной 12 августа
1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации Европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), которые включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, которые слабо ингибируют или не ингибируют ММР-1. Более предпочтительными являются те, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9 по сравнению с другими матрикс-металлопротеиназами (т.е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР, пригодных в настоящем изобретении, являются ΑΟ-3340, КО 32-3555 и К§ 13-0830.
Настоящее изобретение также относится к способу и фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, который включает определенное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, меченного изотопом, и определенного количества одного или более терапевтических агентов, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Примерами для применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний являются антитробмозные агенты, например простациклин и салицилаты, тромболитические агенты, например стрептокиназа, урокиназа, активатор плазминогенаткани (ТРА) и анизоилированный активатор комплекса стрептокиназы и плазминогена (ΑРδΑС), антитробмоцитные агенты, например ацетилсалициловая кислота (ΑδΑ) и клопидогрель, сосудорасширяющие средства, например нитраты, лекарства, блокирующие кальциевый канал, антипролиферативные агенты, например колхицин и алкилирующие агенты, интеркалирующие агенты, факторы модуляции роста, такие как интерлейкины, трансформационный фактор-бета роста и родственные тромбоцитные производные факторы роста, моноклональные антитела, направленные против факторов роста, противовоспалительные средства, как стероидные, так и нестероидные, и другие средства, которые могут модулировать тонус сосудов, функцию, артериосклероз и реакцию заживления на повреждение сосуда или органа после вмешательства. Также в комбинации могут быть включены антибиотики или покрытия, включенные в настоящее изобретения. Кроме того, покрытия могут использоваться для фокусной терапевтической доставки на стенку сосуда. Путем внедрения активного агента в разбухающий полимер активный агент может высвобождаться при набухании этого полимера.
Другие типичные терапевтические средства, пригодные для комплексной терапии, включают, но не ограничиваясь этим, агенты, описанные выше, лучевую терапию, гормональные антагонисты, гормоны и их рилизинг-факторы, тироиды и антитироидные лекарства, эстроены и прогестины, андрогены, адренокортикотропные гормоны; адренокортикоидные стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия адренокортикоидных гормонов, инсулин, оральные гипогликемические агенты, и фармакологию эндокринной поджелудочной железы, агенты, действующие на кальцификацию и ремоделирование кости: кальций, фосфат, паратироидный гормон, витамин Ό, кальцитонин, витамины, такие как водорастворимые витамины, комплекс витаминов В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины А, К и Е, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты мускриновых рецепторов; агенты антихолинэстеразы; агенты, действующие на нервно-мышечные соединения и/или вегетативные ганглии; катехоламины, симпатомиметические лекарства и агонисты или антагонисты адренерических рецепторов; и агонисты и антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-ГТ, серотонин).
Терапевтические агенты также включают средства против боли и воспалений, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, полученные при биотрансформации продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, бейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, обезболивающие-жаропонижающие средства, агенты, ингибирующие синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы-2, физиологически активные вещества, гормоны паракрина, соматостатин, гастрин, цитокины, опосредующие взаимодействия, входящие в гуморальную и клеточную иммунную реакцию, липид-производные физиологически активные вещества, эйкозаноиды, β-адренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокираторы натриевого канала, агонисты опиоидных рецепторов, блокираторы кальциевого канала, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриена.
Дополнительные терапевтические средства, рассмотренные в настоящем документе, включают диуретики, вазопрессин, агенты, действующие на удержание воды в почках, ренин, ангиотензин, агенты, пригодные для лечения ишемии миокарда, антигипертонические средства, ингибиторы ферментов, пре- 45 027123 образующих ангиотензин, антагонисты β-адренергического рецептора, средства для лечения гиперхолестеринемии и средства для лечения дислипидемии.
Другие рассмотренные терапевтические средства включают лекарства, пригодные для регуляции желудочной кислотности, агенты для лечения пептической язвы, агенты для лечения желудочнопищеводного рефлюкса, прокинетические агенты, противорвотные средства, агенты, используемые при синдроме раздраженной толстой кишки, средства, используемые при диарее, средства, используемые при запоре, средства, используемые при воспалительной болезни кишечника, средства, используемые при желчной болезни, средства, используемые при панкреатическом заболевании. Терапевтические средства, используемые для лечения протозойных инфекций, препараты для лечения малярии, амебиаза, лямблиоза, трихомониаза, трипаносомоза, и/или лейшманиоза, и/или препараты, используемые в химиотерапии гельминтозов. Другие терапевтические агенты включают противомикробные препараты, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметоксазол хинолоны и агенты против инфекций мочевыводящих путей, пенициллины, цефалоспорины и другие, β-лактамные антибиотики, агент, включающий аминогликозиды, ингибиторы синтеза белка, препараты, используемые в химиотерапии туберкулеза, комплекса МуссЪасίе^^ит ανίιιιη и проказы, противогрибковые препараты, противовирусные средства, включая неретровирусные средства и антиретровирусные препараты.
Примеры терапевтических антител, которые могут комбинироваться с соединениями настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь, антирецепторные антитела тирозин-киназы (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), анти СЭ20 антитела (ритуксимаб, тозитумомаб) и другие антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб и гемтузумаб.
Более того, в представленных в настоящем документе способах подразумеваются терапевтические агенты, используемые для иммуномодулирования, такие как иммуномодуляторы, иммуноподавляющие агенты, толерогены и иммуностимулирующие средства. Кроме того, терапевтические агенты, действующие на кровь и кроветворные органы, гематопоэтические средства, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянты, тромболиты и антитромбоцитарные лекарства.
Дополнительные терапевтические средства, которые могут комбинироваться с соединениями настоящего изобретения, можно найти в публикации Οοοώηαη и СПикт'к ТЬе Р^гта^^ка! Ва818 οΓ ТЬегареийск, десятое издание, под редакцией Нагйтащ ЫтЪйй и СПтам или в публикации Р^к^акк Пекк КеГеге1'1се. которые включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться в комбинации с агентами, описанными в настоящем документе, или с другими пригодными агентами, в зависимости от состояния, подлежащего лечению. Поэтому в некоторых вариантах соединения настоящего изобретения вводятся совместно с другими агентами, как описано выше. При использовании в комплексной терапии, соединения, описанные в настоящем документе, могут вводиться со вторым агентом одновременно или раздельно. Комбинированное введение может включать одновременное введение двух агентов в одной лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах или раздельное введение. То есть соединение, описанное в настоящем документе, и любой из агентов, описанных выше, могут быть смешаны вместе в одной лекарственной форме и вводиться одновременно. Альтернативно, соединение настоящего изобретения и любой из агентов, описанных выше, могут вводиться одновременно, при этом оба агента присутствуют в виде отдельных композиций. В другой альтернативе, соединение настоящего изобретения может вводиться непосредственно перед введением любого из агентов, описанных выше, или наоборот. В протоколе раздельного введения соединение настоящего изобретения и один из агентов, описанных выше, может вводиться с интервалом в несколько минут, или в несколько часов, или в несколько дней.
Способы настоящего изобретения могут включать введения селективного ингибитора Р13-киназы δ вместе с одним или более других агентов, которые усиливают активность этого ингибитора или дополняют его активность или применения при лечении. Такие дополнительные факторы и/или агенты могут давать усиленный или даже синергетический эффект при введении с селективным ингибитором Р13киназы δ, или минимизировать побочные эффекты.
В одном варианте способы настоящего изобретения могут включать введения композиций, включающих селективный ингибитор Р13-киназы δ настоящего изобретения с определенным цитокином, лимфокином, другим гематопоэтическим фактором, тромболитическим или антитромботическим фактором или противовоспалительным средством до, во время или после введения селективного ингибитора Р13-киназы δ. Специалист в данной области может легко определить, будет ли определенный цитокин, лимфокин, гематопоэтический фактор, тромболитический или анти-тромботический фактор и/или противовоспалительный агент усиливать или дополнять действие или применение селективного ингибитора Р13-киназы δ при лечении.
Более конкретно, и без ограничений, способы настоящего изобретения могут включать введение селективного ингибитора Р13-киназы δ с одним или более агентов из ΤΝΤ, 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-7, 1Ь-8, 1Ь-9, 1Б-10, 1Б-11, 1Б-12, 1Б-13, 1Б-14, 1Б-15, 1Ь- 16, 1Б-17, 1Б-18, ΙΡΝ, С-С8Р, Ме§-С8Р, СМС8Р, тромбопоэтина, фактора стволовых клеток и эритропоэтина. Композиции настоящего изобретения
- 46 027123 могут также включать другие известные ангиопоэтины, такие как Апд-2, Апд4 и Апд-Υ, факторы роста, такие как костный морфогенный белок-1, костный морфогенный белок-2, костный морфогенный белок3, костный морфогенный белок-4, костный морфогенный белок-5, костный морфогенный белок-6, костный морфогенный белок-7, костный морфогенный белок-8, костный морфогенный белок-9, костный морфогенный белок-10, костный морфогенный белок-11, костный морфогенный белок-12, костный морфогенный белок-13, костный морфогенный белок-14, костный морфогенный белок-15, рецептор костного морфогенного белка ΙΑ, рецептор костного морфогенного белка ГВ, мозговой нейротрофический фактор, мерцательный нейротрофический фактор, рецептор мерцательного нейротрофического фактора а, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 1, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 2 альфа, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 2 бета, бетаэндотелиальный клеточный фактор роста, эндотелии 1, эпидермальный фактор роста, эпителиальный нефтрофильный аттрактант, фибробластный фактор роста 4, фибробластный фактор роста 5, фибробластный фактор роста 6, фибробластный фактор роста 7, фибробластный фактор роста 8, фибробластный фактор роста 8Ъ, фибробластный фактор роста 8с, фибробластный фактор роста 9, фибробластный фактор роста 10, кислотный фибробластный фактор роста, основной фибробластный фактор роста, рецептор 1а нейрофического фактора, полученный из глиальной клеточной линии, рецептор а2 нейрофического фактора, полученный из глиальной клеточной линии, белок, связанный с ростом, белок а, связанный с ростом, белок бета, связанный с ростом, белок гамма, связанный с ростом, гепаринсвязанный эпидермальный фактор роста, гепатоцитарный фактор роста, рецептор гепатоцитарного фактора роста, инсулин-подобный фактор роста Ι, рецептор инсулин-подобного фактора роста, инсулинподобный фактор роста ΙΙ, инсулин-подобный фактор роста, связывающий белок, фактор роста кератиноцитов, ингибирующий фактор лейкемии, альфа-рецептор ингибирующего фактора лейкемии, фактор роста нервов, рецептор фактора роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, фактор роста плаценты, фактор роста плаценты 2, фактор роста эндотелиальных клеток из тромбоцитов, фактор роста из тромбоцитов, цепочка фактора роста А из тромбоцитов, фактор роста АА из тромбоцитов, фактор роста АВ из тромбоцитов, цепочка фактора роста В из тромбоцитов, фактор роста ВВ из тромбоцитов, рецептор фактора роста а из тробоцитов, рецептор фактора роста бета из тромбоцитов, стимулирующий фактор роста пре-В-клеток, фактор стволовых клеток, рецептор фактора стволовых клеток, трансформирующий фактор роста альфа, трансформирующий фактор роста бета, трансформирующий фактор роста бета 1, трансформирующий фактор роста бета 1.2, трансформирующий фактор роста бета 2, трансформирующий фактор роста бета 3, трансформирующий фактор роста бета 5, латентный трансформирующий фактор роста бета 1, трансформирующий фактор роста бета, связывающий белок Ι, трансформирующий фактор роста бета, связывающий белок ΙΙ, трансформирующий фактор роста бета, связывающий белок ΙΙΙ, рецептор фактора некроза опухоли типа Ι, рецептор фактора некроза опухоли типа ΙΙ, активирующий плазминогенный рецептор урокиназного типа и химерные белки, а также их биологически или иммунологически активные фрагменты.
В следующей общей методологии, описанной в настоящем документе, представлен способ и методика получения и использования соединений настоящего изобретения, которые являются скорее иллюстративными, чем ограничивающими. Также могут быть разработаны дополнительные модификации представленной методологии и дополнительные новые способы для достижения и осуществления целей настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что могут быть и другие варианты, которые охватываются общей идеей и рамками настоящего изобретения, как определено в представленном здесь описании.
Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные выше в табл. 1, а также их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует толковать как ограничивающееся ими.
Общий способ получения соединений настоящего изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть получены по следующим способам. Если не указано иное, то все переменные (например К, К1, К2, Ы, Су1 и Су2), при использовании в представленной ниже формуле, следует понимать как представляющие те группы, которые описаны выше в отношении формулы (Ι). Эти способы могут точно так же применяться для других соединений формулы ΙΑ-ΙΙ и/или ΙΑ-Ιν.
Схема 1: На этой схеме представлен общий способ синтеза соединений формулы (Ι), где все переменные К, К1, К2, Ы, Су1 и Су2 являются такими, как описано выше в отношении формулы (Ι).
- 47 027123
Соединение формулы (1), где Ра является водородом или алкилом, может быть превращено в соединение формулы (3) по реакции с соединением формулы (2), где ЬС является уходящей группой, такой как галоген или ациловая группа, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия или трифторид бора. Соединение формулы (3) может быть превращено в соединение формулы (5) по реакции ацилирования Костанеки, т.е. путем обработки ангидридом формулы (4), где Р1 и Р2 являются водородом или замещенным или незамещенным С1-6 алкилом, в присутствии основания (см. Уоп Ко51апсск| 8., Ро/ус1л А., в Вег. 1901, 34, 102 и Вакег в 1. СЬет. 8ос, 1933, 1381). Соединение формулы (5) может быть затем превращено в соединение формулы (6) с использованием подходящих условий галогенирования, известных специалистам в данной области. Например, путем использования брома в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или Ν,Ν-диметилформамид или путем использования Νгалосукцинимида в присутствии соответствующего радикального инициатора, такого как азабис(изобутиронитрил) или перекись бензоила. Соединение формулы (6) может затем реагировать с соединением формулы Су2-Ы-Н в присутствии соответствующего неорганического основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, или органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин, для получения заданного соединения формулы (Ι), где Р1 и Р2 являются водородом или С1-С6 алкилом, Су1 является моноциклическим или бициклическим замещенным или незамещенным арилом, и Ьь Р и Су2 являются такими же, как описано выше в отношении формулы (I).
Схема 1А: На этой схеме представлен общий способ синтеза соединения формулы (I), где Су1 является
Су2 является
X является СРа или Ν, и все переменные Р, Р1, Р2, Ь1 и Ра являются такими, как описано выше, в отношении формулы (I).
Исходя из соответствующего производного анизола (1а) и производного фенилуксусной кислоты (2а) могут быть синтезированы соединения формулы (6а), как описано на схеме 1, для синтеза соединения формулы (6). Соединение формулы (6а) может реагировать с соединением формулы (7), где X выбирается из СН или Ν, а другой X может быть таким же или другим, и Υ выбирается из Ν, СЬ, С-На1 или С- 48 027123
Аг, или С-Не1, в присутствии основания для получения заданного соединения формулы (I), где Су1 является
Су2 является
X является СКа или Ν, и все переменные Κ, Κ1, Κ2, Ц и Ка являются такими, как описано выше в отношении формулы (I).
Используя такие же способы, как описано выше на схемах 1 и 1А с определенными модификациями, известными специалистам в данной области, можно синтезировать соединения формулы ΙΑ-ΙΙ
где переменные следует понимать как представляющие такие группы, которые описаны выше в отношении формулы ΙΑ-1, ΙΑ-ΙΙ и/или ΙΑ-ΐν, используя соответствующие промежуточные вещества и реактивы.
Схема 1В: На этой схеме представлен способ получения соединений формулы ΙΑ-ΙΙ, где Κ1 и Κ2 являются водородом или замещенным или незамещенным С1-6 алкилом, Κ3 является замещенным или незамещенным арилом или гетероарилом, Су1 является моноциклическим замещенным или незамещенным арилом, и Κ является таким же, как описано выше в отношении формулы (Ι).
Как показано на схеме 1В, соединение формулы (Ια), где Υ = С-На1, т.е., соединение формулы (Ιό) может быть дополнительно подвержено реакции Сузуки для получения соединения формулы (ΙΑ-Па), где Κ3 является замещенным или незамещенным арилом или гетероарилом.
Так, соединение формулы (Ιό) может реагировать с бороновой кислотой или ее эфиром формулы (8), где кольцо Κ3 является замещенным или незамещенным арилом или гетерооматическим или гетероароматическим кольцом, в присутствии соответствующего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий (ΙΙ) в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, для получения соединения формулы (ΙΑ-Па). Альтернативно, в условиях реакции Соногашира, соединение формулы (Ιό) может реагировать с соединением формулы (9), где Ка является таким же, как описано выше, в отношении формулы (Ι), в присутствии палладиевого катализатора, для получения соединения формулы (ΙΑ-11ό), где Κ3 является замещенным или незамещенным алкинилом. Реакция Сузуки и реакция Соногашира могут быть выполнены в стандартных тепловых условиях или необязательно могут быть осуществлены с помощью микроволного излучения.
Схема 2: На этой схеме представлен способ получения соединения формулы Ι, где Κ1 и Κ2 являются водородом или замещенным или незамещенным С1-6 алкилом, Су1 является моноциклическим замещенным или незамещенным арилом и и, Κ и Су2 являются такими же, как описано выше, в отношении формулы (Ι).
- 49 027123
Соединение формулы (3) может быть превращено в соединение формулы (6Ь) по реакции с соединением формулы (4Ь), где Ц является функциональной группой с гетероатомом, а РО является защитной группой, в присутствии сложноэфирного связывающего реагента, такого как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (ΗΑΤυ) или 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил урония гексафторфосфат (ΗΒΤυ). Снятие защиты с соединения формулы (6Ь) может дать соединение формулы (6с). Соединение формулы (6с) затем может реагировать с соединением формулы Су2-Ьд, где Ь§ является хорошей уходящей группой, такой как галоген, в присутствии соответствующего основания, такого, как карбонат калия или гидрид натрия, для получения заданных соединений формулы (Ι), где К1 и К2 являются водородом или замещенным или незамещенным С4-6 алкилом, Су1 является моноциклическим замещенным или незамещенным арилом, а Ьь К и Су2 являются такими же, как описано выше, в отношении формулы (Ι).
Экспериментальная часть
Если не упомянуто иное, то выделение продукта реакции включает распределение реакционной смеси между водной и органической фазами, указанными в круглых скобках, разделение и высушивание над Να28Θ4 органического слоя и выпаривание растворителя для получения остатка. КТ означает комнатную температуру (25-28°С).
Термины растворитель, органический растворитель и инертный растворитель означают растворитель, инертный в условиях реакции, описанный в связи с ней, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, Ν-метилпирролидон (ΝΜ^), пиридин и т.п. Если не указано обратное, то растворители, используемые в реакциях, описанных в настоящем документе, являются инертными органическими растворителями. Если не указано обратное, то каждый грамм лимитирующего реагента, один кубический сантиметр (или мл) растворителя составляет объемный эквивалент.
Выделение и очистка химических соединений и промежуточных веществ, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены, при необходимости, любым подходящим способом разделения или очистки, таким как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография или толстослойная хроматография, или комбинацией этих способов. Конкретные иллюстрации пригодных способов разделения и выделения могут быть получены по ссылке на примеры, представленные ниже. Однако могут использоваться также другие аналогичные способы разделения или выделения. Если не указано иное, то очистка включает колоночную хроматографию с использованием силикагеля в качестве неподвижной фазы и смеси петролейного эфира (кипящего при 6080°С) и этилацетата или дихлорметана и метанола соответствующей полярности в качестве подвижных фаз.
При необходимости, (К)- и (8)-изомеры соединений настоящего изобретения, при их наличии, могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области, например, путем образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; путем образования диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией; селективной реакцией одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, ферментативным окислением или восстановлением с последующим разделением модифицированного и немодифицированного энантиомеров; или газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральной подложке, такой как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Альтернативно, конкретный энантиомер может быть синтезирован путем асимметричного синтеза, с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой посредством асимметричного превращения.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут необязательно взаимодействовать с фармацевтически приемлемой кислотой для получения соответствующих кислотно-аддитивных солей.
Многие необязательно замещенные исходные соединения и другие реагенты являются доступными в продаже, напр., производства компании §1§та Л1йг1сН СНсписа! Сοтρаηу Л1Га Лс%аг (), или легко могут
- 50 027123 быть получены специалистом в данной области с использованием обычных способов синтеза. Например, различные применяемые бороновые кислоты могут быть закуплены из различных источников.
Соединения настоящего изобретения могут быть, как правило, синтезированы путем соответствующей комбинации общеизвестных способов синтеза. Методики, пригодные для синтеза этих химических соединений являются очевидными и доступными для специалиста в данной области, на момент раскрытия настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы соответствующей комбинацией известных в данной области способов синтеза. Описание, представленное ниже, предназначено для иллюстрации некоторых из многочисленных способов, пригодных для применения при получении соединений настоящего изобретения, и не является ограничивающим рамки реакций или реакционных последовательностей, которые могут использоваться для получения соединений настоящего изобретения.
Примеры и препараты, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примером соединений настоящего изобретения и способов получения таких соединений. Следует понимать, что рамки настоящего изобретения никоим образом не ограничиваются рамками следующих примеров и препаратов. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральных центров, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известнымиспециалистам в данной области.
Промежуточное соединение 1: 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-фенилэтанон
Фенилуксусную кислоту (1,09 г, 8,0 ммоль) растворили в 5 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (1,01 г, 8,0 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 5 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-броманизол (1 г, 5,34 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили Α1Ο3 (1,06 г, 8,0 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1 г, выход 66%). Т.пл.: 83-86°С. 'Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк, 400 МГц): δ 11,56 (с, 1Н), 8,01 (д, 1= 2,2Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1 = 8,8, 2,5Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,29 (м, 3Н), 6,96 (д, I = 8,8Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 2: 6-Бром-2-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
Промежуточное соединение 1 (8,9 г, 30,56 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (59 мл) и ацетат натрия (17,5 г, 213 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (9,4 г, выход 97%). Т.пл.: 119-121°С.
1 Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,35 (д, 1 = 2,4Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1 = 11,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,39 (д, 1 = 7,2Гц, 1Н), 7,36 (д, 1 = 8,8Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 3: 6-Бром-2-(бромметил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он;
К раствору промежуточного соединения 2 (4,5 г, 14,27 ммоль) в четыреххлористом углероде (60 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (2,5 г, 14,27 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (45 мг). Через 12 часов реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт перекристаллизовали из этилацетата: петролейного эфира (5:95) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (3,3 г, выход 59%).
Т.пл.: 172-175°С.
!Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,35 (д, 1 = 2,4Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1 = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (м, 6Н), 4,23 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 4: 2-Метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он:
К раствору промежуточного соединения 2 (3 г, 9,51 ммоль) в этаноле (30 л) добавили формиат аммония (6 г, 95,18 ммоль) и палладий на углероде (10%, 300 мг), и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,98 г, выход 86%).
!Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,17 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,61 (дт, 1 = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,387,28 (м, 5Н), 7,25 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 5: 2-(Бромметил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 4 (1,9 г, 8,07 ммоль) в четыреххлористом углероде (30 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (1,43 г, 8,07 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (20 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной темпера- 51 027123 туры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,62 г, выход 65%). 'Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ
8,06 (д, 1 = 7,6Гц, 1Н), 7,87 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1 = 8,5Гц, 1Н), 7,53- 7,41 (м, 4Н), 7,35 (д, 1 = 6,8Гц,
2Н), 4,37 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 6: 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(4-фторфенил)этанон:
4-Фторфенилуксусную кислоту (12,3 г, 79,79 ммоль) растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (10,17 г, 79,79 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. Растворитель выпарили и растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4броманизол (10 г, 53,47 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили А1С13 (10,6 г, 79,79 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом/петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (6,1 г, выход 37%).
1 Н-ЯМР (δ ρρт, СНС1;, 400 МГц): δ 12,05 (с, 1Н), 7,96 (д, 1 = 2,3Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1 = 8,9, 2,4Гц, 1Н), 7,24 (дт, 1 = 5,4, 1,9Гц, 2Н), 7,09 (дт, 1 = 8,6, 2,1Гц, 2Н), 6,79 (д, 1 = 8,7Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 7: 6-Бром-3-(4-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 6 (6,1 г, 19,73 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (40 мл) и ацетат натрия (11,3 г, 137,75 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (4,1 г, выход 63%).
!Н-ЯМР (δ ρρт, СНС1;, 400 МГц): δ 8,35 (д, 1 = 1,9Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1 = 8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1 =
8,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 7,17 (т, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 8: 6-Бром-2-(бромметил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 7 (2 г, 6,00 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (1,06 г, 5,95 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (20 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,20 г, выход 50%).
11-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,35 (д, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1 = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1 =
8,9 Гц, 1Н), 7,38 (дт, 1 = 5,4, 2,0 Гц, 2Н), 7,20 (т, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 4,22 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 9: 3-(4-Фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 7 (1,5 г, 4,50 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (2,8 г, 45,02 ммоль) и палладий на углероде (10%, 15 мг) и дефлегмировали раствор в течение 4 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом/петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (0,8 г, выход 72%).
!Н-ЯМР (δ ρρт, СНС1;, 400 МГц): δ 8,71 (д, 1 = 7,8Гц, 1Н), 7,69 (т, 1 = 7,35 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1 = 9,5 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 10: 2-(Бромметил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 9 (0,80 г, 3,146 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,560 г, 3,146 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (8 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,7 г, выход 67%).
Ίί-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,23 (дд, 1 = 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,74 (дт, 1 = 8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 7,19 (т, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 4,24 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 11: 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-о-толилэтанон
2-Метилфенилуксусную кислоту (9,60 г, 64,15 ммоль) растворили в 10 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (7 мл, 80,19 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 100 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4броманизол (10 г, 53,47 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили А1С13 (10,6 г, 80,19 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:
- 52 027123 петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (5,5 г, выход 33%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-ά... 400 МГц): δ 11,52 (с, 1Н), 8,02 (д, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1 = 8,8, 2,5 Гц,
1Н), 7,16 (м, 4Н), 6,97 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 12: 6-Бром-2-метил-3-о-толил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 11 (5,5 г, 16,38 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (50 мл) и ацетат натрия (9,40 г, 114,69 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1,8 г, выход 30%).
’Н-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 400 МГц): δ 8,35 (д, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (м, 3Н), 7,09 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 13: 6-Бром-2-(бромметил)-3-о-толил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 12 (0,20 г, 0,607 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавили бром (0,03 мл, 1,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до 60°С. Через 3 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили добавлением воды. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,176 г, выход 71%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,35 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1 = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1 = 8,9Гц, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,17 (д, 1 = 7,3 Гц), 7,12 (д, 1 = 7,5 Гц) (общий 1Н), 4,20 (д, 1 = 10,8 Гц), 4,08 (д, 1 = 10,7 Гц)(общий, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 14: 6-Бром-2-этил-3-фенил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 1 (2,0 г, 6,86 ммоль) поместили в круглодонную колбу, добавили к нему триэтиламин (16 мл) и пропионовый ангидрид (2,80 г, 21,50 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,78 г, выход 31%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,10 (д, 1 = 2,4Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1 = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 =
8,9 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,27 (д, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 2,55 (к, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 15: 6-Бром-2-(1-бромэтил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 14 (1,0 г, 3,03 ммоль) в четыреххлористом углероде (25 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,540 г, 3,03 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (5 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,6 г, выход 50%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,11 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,32 (дд, 1 = 8,1, 1,7 Гц, 2Н), 4,97 (к, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 1,96 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 16: (8)-трет-бутил 1-(6-бром-4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2ил)этилкарбамат
К раствору промежуточного соединения 1 (5 г, 17,17 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавили триэтиламин (5,2 г, 51,52 ммоль), а затем Ь-Ы-Вос-аланин (3,5 г, 18,89 ммоль). К этой смеси добавили НАТИ (13 г, 34,34 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (1,6 г, выход 21%).
Ή-ΝΜΚ. (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,10 (д, 1 = 2,4Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1 = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,47 (м, 3Н), 7,29 (д, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,49 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,33 (с, 9Н), 1,29 (д, 1= 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 17: (8)-2-(1-аминоэтил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 16 (0,81 г, 1,821 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1,4 мл, 18,21 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,675 г).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,10(дД = 2,4Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1 = 8,9, 2,5Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 =
- 53 027123
8,9 Гц, 1Н), 7,46 (м, 4Н), 7,30 (д, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 3,78 (к, 1 = 6,7Гц, 1Н), 1,29 (д, 1 = 6,7Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 18: трет-Бутил(6-бром-4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2-ил)метилкарбамат
К раствору промежуточного соединения 1 (2 г, 6,86 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (2,08 г, 51,52 ммоль), а затем Ν-Вос-глицин (1,3 г, 7,55 ммоль). К этой смеси добавили НАТИ (5,2 г, 13,67 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (1,0 г, выход 33%).
'Η-ΝΜΗ (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,12 (д, 1 = 2,3Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1 = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,476 (м, 4Н), 7,31 (д, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 4,06 (д, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 19: 2-(Аминометил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 18 (0,440 г, 1,02 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (0,400 г). Неочищенный продукт использовали для следующего этапа.
Промежуточное соединение 20: 1-(2-Гидрокси-5-метоксифенил)-2-фенилэтанон
Фенилуксусную кислоту (7,39 г, 54,28 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (4,74 г, 54,28 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-метоксианизол (10 г, 53,47 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили А1С13 (9,63 г, 72,37 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этил ацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (4,3 г, выход 49%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 11,30 (с, 1Н), 7,42 (д, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 7,33-7,21 (м, 5Н), 7,17 (дд, 1= 9,0, 3,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 21: 6-Метокси-2-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 20 (4 г, 16,51 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (40 мл) и ацетат натрия (9,48 г, 115,57 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (3 г, выход 68%).
'Η-ΝΜΗ (δ ррт, СОСЪ. 400 МГц): δ 7,60 (д, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,29 (м, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 22: 2-(Бромметил)-6-метокси-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 21 (2,0 г, 7,501 ммоль) вчетыреххлористом углероде (25 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (1,30 г, 7,510 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (25 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (2,6 г).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 7,68 (д, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,53 (м, 5Н), 7,34 (д, 1 = 6,7, 2Н), 4,36 (с ,2Н), 3,85 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 23: 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)этанон
2-Фторфенилуксусную кислоту (2,96 г, 19,24 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (2,1 мл, 24,05 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 30 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-броманизол (3,0 г, 16,03 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили А1С13 (3,21 г, 24,05 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (4,0 г, выход 81%).
’Н-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 400 МГц): δ 11,97 (с, 1Н), 8,01 (д, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1 = 8,8, 2,31 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,23 (д, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 6,92 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 24: 6-Бром-2-этил-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 23 (1,1 г, 3,55 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к
- 54 027123 нему триэтиламин (10 мл) и пропионовый ангидрид (1,44 г, 11,13 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,800 г, выход 65%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-ά, 400 МГц)Д 8,10(д, I = 2,5 Гц, 1Н), 8,00 (дд, I = 9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, I = 9,0Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 2,54 (м, 2Н), 1,19 (т, I = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 25: 6-Бром-2-(1-бромэтил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 24 (0,620 г, 1,785 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,317 г, 1,785 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества, состоящего из двух атроп-изомеров (0,625 г).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,13 (т, I = 2,3 Гц, 1Н), [8,07 (дд, I = 2,4, 1,0 Гц), 8,04 (дд, I = 2,5, 1,1 Гц), 1Н], 7,81 (дд, 1= 8,8, 1,6 Гц, 1Н),7,57(м, 1Н), 7,39 (м, 3Н), [4,99 (к, I = 6,8 Гц), 4,93 (к, I = 6,8 Гц), 1Н], [1,99 (к, 1= 6,8 Гц), 1,44 (к, I = 6,8 Гц), 3Н].
Промежуточное соединение 26: 6-Бром-3-(2-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 23 (5 г, 16,17 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (40 мл) и ацетат натрия (9,2 г, 82,03 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (3,81 г, выход 71%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СОС13, 400 МГц): δ 8,34 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 7,76 (дд, I = 8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,18 (т, I = 8,9 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 27: 6-Бром-2-(бромметил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 26 (2,0 г, 6,00 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (1,0 г, 6,00 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (25 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,86 г).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-П.., 400 МГц): δ 8,34 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 7,82 (дд, I = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, I = 8,8Гц, 1Н), 7,38 (т, I = 6,2Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), [4,22 (д, 4=11,0 Гц), 4,17 (д, 1=11,1 Гц), 2Н].
Промежуточное соединение 28: 2-Этил-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 24 (1,0 г, 3,03 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,9 г, 30,14 ммоль) и палладий на углероде (10%, 100 мг) и дефлегмировали раствор в течение 4 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,50 г, выход 66%).
’Н-ЯМР (δ ррт, П)С'к 400 МГц): δ 8,24 (дд, I = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (дт, I = 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,487,35 (м, 5Н), 7,28 (дд, I = 8,3, 1,4 Гц, 2Н), 2,62 (к, I = 7,5 Гц, 2Н), 1,28 (т, I = 7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 29: 2-(1-Бромэтил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 28 (0,550 г, 2,20 ммоль) в хлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,392 г, 2,20 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (5 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,680 г, выход 94%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ΠΧΊ,, 400 МГц): δ 8,24 (дд, I = 8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (дт, I = 7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,26 (м, 6Н), 4,99 (к, 1= 6,9 Гц, 1Н), 1,99 (д, I = 6,9 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 30: 6-Бром-3-фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 1 (3,0 г, 10,30 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и масляный ангидрид (5,12 г, 32,37 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато- 55 027123 белого твердого вещества (2,0 г, выход 56%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 8,10 (д, 1 = 2,4Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1 = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 =
8,9 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,26 (дд, 1 = 8,2, 1,3 Гц, 2Н), 2,49 (т, 1 = 1,6Гц, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 0,84 (т, 1 = 7,4Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 31: 3-Фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 30 (1,5 г, 4,37 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (2,7 г, 43,70 ммоль) и палладий на углероде (10%, 100 мг), и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,43 г, выход %).
’Н-ЯМР (δ ррт, СБС13, 400 МГц): δ 8,24 (дд, 1= 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (дт, 1= 7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,467,35 (м, 5Н), 7,27 (дд, 1 = 7,2, 1,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,78 (м, 2Н, 0,93 (т, 1 = 7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 32: 2-(1-Бромпропил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 31 (0,900 г, 3,40 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,606 г, 3,40 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (9 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,880 г, выход 75%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СБС13, 400 МГц): δ 8,24 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,74 (дт, 1 = 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,49-7,20 (м, 6Н), 4,71 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 0,97 (д, 1 = 7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 33: 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанон
3-Фторфенилуксусную кислоту (4,90 г, 32,07 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (3,5 мл, 40,08 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-броманизол (5,0 г, 26,72 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили А1С13 (5,3 г, 40,08 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (6,6 г, выход 80%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СБС13, 400 МГц): δ 12,02 (с, 1Н), 7,94 (д, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1 = 8,9, 2,41 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 6,90 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 34: 6-Бром-2-этил-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 33 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и пропионовый ангидрид (3,94 г, 30,37 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением
н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (1,30 г, выход 39%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-йе, 400 МГц): δ 8,10 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1 = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 =
8,9 Гц, 1Н), 7,51 (к, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,25 (дт, 1 = 10,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1 = 12,2 Гц, 2Н), 2,57 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 35: 2-Этил-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 34 (1,0 г, 2,88 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,81 г, 28,80 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение
ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (0,792 г).
’Н-ЯМР (δ ррт, СБС13, 400 МГц): δ 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1 = 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,24 (дт, 1 = 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1= 12,3 Гц, 2Н), 2,55 (к, 1= 7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 36: 2-(1-Бромэтил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 35 (0,700 г, 2,60 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,464 г, 2,60 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,820 г, выход 91%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,06 (дд, 1 = 7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,89 (дт, 1 = 8,4, 1,3 Гц, 1Н),
- 56 027123
7,77 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,31 (дт, 1 = 8,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,19 (т, = 9,0 Гц, 2Н), 5,02 (к, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 1,97 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 37: 3-(2-Фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 26 (0,5 г, 1,50 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили формиат аммония (0,945 г, 15,0 ммоль) и палладий на углероде (10%, 40 мг) и дефлегмировали раствор в течение
ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,302 г, выход 79%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СОС13, 400 МГц): δ 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,37 (дт, 1= 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 38: 2-(Бромметил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 37 (0,300 г, 1,17 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,210 г, 1,17 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,281 г, выход 71%).
Промежуточное соединение 39: 2-Этил-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 24 (0,770 г, 2,21 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,39 г, 22,18 ммоль) и палладий на углероде (10%, 60 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (0,560 г, выход 94%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СОС13, 400 МГц): δ 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц 1Н), 7,85 (дт, 1 = 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 1,19 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 40: 2-(1-Бромэтил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 39 (0,600 г, 2,27 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,404 г, 2,27 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,420 г, выход 53%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,07 (дд, 1 = 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,92 (дт, 1 = 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,41 (м, 3Н), [4,99 (к, 1 = 6,8 Гц), 4,93 (к, 1 = 6,7 Гц), 1Н], [2,00 (д, 1 =
6,8 Гц), 1,95 (д, 1 = 6,8 Гц), 3Н].
Промежуточное соединение 41: 6-Бром-3-(2-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 23 (2,0 г, 6,46 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (20 мл) и масляный ангидрид (3,19 г, 20,25 ммоль), и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (1,60 г, выход 69%).
Промежуточное соединение 42: 3-(2-Фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 41 (1,60 г, 4,43 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (2,79 г, 63,03 ммоль) и палладий на углероде (10%, 130 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (1,0 г, выход 81%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СОС13, 400 МГц): δ 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (дт, 1 = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (к, 1 = 7,7 .Гц, 2Н), 7,34 (м, 3Н), 2,49 (м, 2Н), 1,68 (к, 1 = 7,4Гц, 2Н), 1,17 (т, 1 = 7,4Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 43: 2-(1-Бромпропил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 42 (1,00 г, 3,59 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,639 г, 3,59 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (15 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,700 г, выход 54%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,07 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,91 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1 = 8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,36 (м, 3Н), [4,69 (т, 1 = 7,6 Гц), 4,64 (т, 1 = 7,5 Гц), 1Н], 2,38 (м,
- 57 027123
2Н), [0,97 (т, 1 = 7,3 Гц), 0,88 (т, 1 = 7,2 Гц), 3Н].
Промежуточное соединение 44: 6-Бром-3-(3-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 33 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (3 мл) и масляный ангидрид (4,55 г, 30,37 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом/петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,794 г, выход 23%).
1 Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Щ 400 МГц): δ 8,10 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1 = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,51 (к, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,26 (дт, 1 = 8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,14 (дт, 1 = 9,9, 2,3 Гц, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,68 (к, 1 =
7,5 Гц, 2Н), 0,85 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 45: 3-(3-Фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 44 (0,750 г, 2,07 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,30 г, 20,76 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 2 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,51 г, выход 87%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СИС13, 400 МГц): δ 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1 = 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,24 (дт, 1 = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 0,85 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 46: 2-(1-Бромпропил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 45 (0,48 г, 1,70 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,302 г, 1,70 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,540 г, выход 88%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400МГц): δ 8,07 (дд, 1 = 7,9, 1,5Гц, 1Н), 7,89 (дт, 1 = 8,5,1,5Гц, 1Н), 7,75 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (к, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,32 (дт, 1 = 8,6, 2,5 Гц, 1Н),7,17 (дт, 1 = 8,4, 2,3Гц, 2Н), 4,70 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 0,92 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 47: 6-Бром-3-(4-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 6 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и масляный ангидрид (4,55 г, 30,37 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этил ацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (2,55 г, выход 71%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ΟΟΟ, ,400 МГц): δ 8,33(д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1 = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1 =
8,9 Гц, 1Н),7,23(дд 1 = 8,7, 5,6 Гц,2Н), 7,15 (т, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 0,93 (т, 1 = 7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 48: 3-(4-Фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 47 (1,00 г, 2,76 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,70 г, 27,60 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,750 г, выход 96%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,23 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,69 (дт, 1 = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (т, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 0,94 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 49: 2-(1-Бромпропил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 48 (0,700 г, 2,47 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,441 г, 2,47 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (7 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,1 г).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,23 (дд, 1 = 8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 (дт, 1 = 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,19 (т, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 4,68 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 0,97 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
- 58 027123
Промежуточное соединение 50: 1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-фенилэтанон
Фенилуксусную кислоту (8,09 г, 59,46 ммоль) растворили в 15 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (5,2 мл, 59,46 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 15 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-фторанизол (5,0 г, 39,64 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили А1С13 (7,92 г, 59,46 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (5,1 г, выход 56%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 11,43 (с, 1Н), 7,77 (дд, 1 = 9,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 1 = 8,7,
3.2 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 7,26 (м, 3Н), 7,01 (к, 1 = 4,6 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 51: 6-Фтор-3-фенил-2-пропил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 50 (1,6 г, 6,94 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (16 мл) и масляный ангидрид (3,43 г, 21,72 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (1,40 г, выход 71%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-П6, 400 МГц): δ 7,79 (дд, 1 = 10,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,73 (дт, 1 = 6,4, 3,1 Гц, 2Н), 7,46 (т, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,26 (дд, 1 = 8,3, 1,5 Гц, 2Н), 2,52 (т, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 0,84 (т, 1 = 7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 52: 2-(1-Бромпропил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 51 (1,30 г, 4,60 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,818 г, 4,60 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,40 г, выход 84%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 7,88 (дд, 1 = 9,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,80-7,71 (м, 2Н), 7,52-7,42 (м, 3Н), 7,29 (д, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 4,68 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 2,34-2,15 (м, 2Н), 0,91 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 53: 6-Бром-2-этил-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 6 (3,0 г, 9,70 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и пропионовый ангидрид (3,94 г, 30,37 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (1,60 г, выход 47%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,33 (д, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1 = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1 =
8,8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1 = 5,5, 2,0 Гц, 2Н), 7,16 (дт, 1 = 11,4, 2,8 Гц, 2Н), 2,61 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1 =
7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 54: 2-Этил-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 53 (1,00 г, 2,88 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (1,70 г, 27,60 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,640 г, выход 83%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,24 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (дт, 1 = 8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1 =
8.3 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,24 (м,2Н), 7,15 (т, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 2,62 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 55: 2-(1-Бромэтил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 54 (0,600 г, 2,23 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,398 г, 2,23 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,10 г), которое использовали на следующем этапе.
- 59 027123
Промежуточное соединение 56: 2-Этил-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 50 (3,0 г, 13,63 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (30 мл) и пропионовый ангидрид (5,30 г, 40,78 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (2,27 г, выход 65%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-δ... 400 МГц): δ 7,79(дд, 1 =7,1, 4,4 Гц, 1Н), 7,73 (дт, 1 = 7,7, 3,1 Гц, 2Н), 7,46 (т, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1 = 8,2, 1,4 Гц, 2Н), 2,55 (к, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 57: 2-(1-Бромэтил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 56 (1,0 г, 3,72 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,662 г, 3,72 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,37 г).
'ίί-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О... 400 МГц): δ 7,89 (дд, 1 = 9,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,79 (дт, 1 = 8,3, 3,2 Гц, 2Н), 7,73 (дд, 1 = 8,3, 3,1 Гц, 2Н), 7,51-7,42 (м, 3Н), 7,32 (д, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 4,97 (к, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 1,96 (д, 1 =
6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 58: 3-(3-Метоксифенил)-1Н-пиразололо[3,4-й]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,522 г, 2,0 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3-метоксифенилбороновую кислоту (0,395 г, 2,59 ммоль) и карбонат натрия (1,05 г, 10 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,455 г, 0,39 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь нейтрализовали 1,5 н. раствором НС1, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,130 г, выход 27%).
Ίί-ЯМР (δ ррт, ДМСО-ά, 400 МГц): δ 13,57 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,46 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1 =7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1 = 8,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 59: 1-(2-Гидроксифенил)-2-фенилэтанон
К раствору промежуточного соединения 1 (1,00 г, 3,43 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили формиат аммония (2,16 г, 34,34 ммоль) и палладий на углероде (10%, 100 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,560 г, выход 77%).
' Н-ЯМР (δ ррт, СИС13, 400 МГц): δ 11,80 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1 = 5,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,54 (дт, 1 = 8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,33 (м, 5Н), 6,98 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 60: 6-Бром-2-этил-3-о-толил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 11 (3,0 г, 9,83 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (25 мл) и пропионовый ангидрид (4,00 г, 30,76 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,700 г, выход 20%).
'ίί-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Н... 400 МГц): δ 7,73 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1 = 8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (м, 4Н), 2,63 (к, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 0,94 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 61: 2-Этил-3-о-толил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 60 (0,950 г, 2,76 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили формиат аммония (1,73 г, 27,60 ммоль) и палладий на углероде (10%, 80 мг) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,620 г, выход 85%).
'ίί-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Н... 400 МГц): δ 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1 = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1 = 4,3 Гц, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,13 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 1,15 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 62: 2-(2-Фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанон
К раствору промежуточного соединения 23 (9,0 г, 29,13 ммоль) в этаноле (90 мл) добавили формиат аммония (18,3 г, 291,13 ммоль) и палладий на углероде (10%, 0,50 г) и дефлегмировали раствор в течение
- 60 027123
ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (3,5 г, выход 52%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЕ 400 МГц): δ 12,08 (с, 1Н), 7,90 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1 = 7,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 7,01 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 63: трет-Бутил (3-(2-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)метил карбамат
К раствору промежуточного соединения 62 (2 г, 8,68 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили триэтиламин (2,6 г, 26,06 ммоль), а затем Ν-Вос-глицин (1,8 г, 10,27 ммоль). К этой смеси добавили НАТИ (6,6 г, 17,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,72 г, выход 23%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400МГц): δ 8,06 (д, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,87 (дт, 1 = 7,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 4,04 (д, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 64: 2-(Аминометил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 63 (0,700 г, 1,89 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (0,440 г, 86%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,06 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,87 (дт, 1 = 8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,40 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 65: 2-(3-Фторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанон
К раствору промежуточного соединения 33 (11,0 г, 35,58 ммоль) в этаноле (110 мл) добавили формиат аммония (22,4 г, 355,83 ммоль) и палладий на углероде (10%, 0,550 г) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (5,6 г, выход 70%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 11,68 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1 = 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (дт, 1 = 8,5,
1,6 Гц, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,14-7,04 (м, 3Н), 6,99 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 66: 1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-(2-фторфенил)этанон
2-Фторфенилуксусную кислоту (2,0 г, 13,14 ммоль) растворили в 20 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (1,66 г, 13,14 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 20 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-фторанизол (1,10 г, 8,76 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили А1С13 (1,75 г, 13,14 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,17 г, выход 54%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 11,25 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1 =9,5, 3,2 Гц, 1Н), 7,43 (дт, 1 =8,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1 = 9,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 67: 2-Этил-6-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 66 (1,1 г, 4,43 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (10 мл) и пропионовый ангидрид (1,80 г, 13,86 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,800 г, выход 63%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 7,82 (дд, 1 = 9,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,377,28 (м, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 1,19 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 68: 2-(1-Бромэтил)-6-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 67 (0,790 г, 2,75 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,491 г, 2,75 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной темпе- 61 027123 ратуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,824 г).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-й6, 400 МГц): δ [7,93 (д, 1 = 4,3 Гц,) 7,91 (д, 1 = 4,2 Гц), 1Н], 7,83 (дт, 1 = 8,2, 3,1 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,41 (м, 3Н), [5,00 (к, 1 = 6,9 Гц), 4,93 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н], [1,99 (д, 1 =
6,9 Гц), 1,95 (д, 1 = 6,8 Гц), 3Н).
Промежуточное соединение 69: 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-(3,5-дифторфенил)этанон
3,5-Дифторфенилуксусную кислоту (5,0 г, 29,0 ммоль) растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (3,8 мл, 43,57 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 50 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4броманизол (5,42 г, 29,0 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили Α1Ο3 (5,80 г, 47,57 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (7,21 г, выход 77%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 11,44 (с, 1Н), 7,98 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1 = 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,13 (тт, 1 = 9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,02 (м, 3Н), 4,50 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 70: 2-(3,5-Дифторфенил)-1-(2-гидроксифенил)этанон
К раствору промежуточного соединения 69 (7,20 г, 22,01 ммоль) в этаноле (70 мл) добавили формиат аммония (13,8 г, 220,17 ммоль) и палладий на углероде (10%, 0,250 г) и дефлегмировали раствор в течение 1 ч. Раствор отфильтровали через целит, разбавили этилацетатом, промыли 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (4,1 г, выход 76%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 11,58 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1 = 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (дт, 1 = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,14 (тт, 1 =7,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,03-6,96 (м, 4Н), 4,52 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 71: 3-(3,5-Дифторфенил)-2-этил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 70 (2,0 г, 8,08 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему триэтиламин (20 мл) и пропионовый ангидрид (3,26 г, 25,2 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НСф экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелой жидкости (1,65 г, выход 72%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,84 (дт, 1 = 8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,30 (тт, 1 = 7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1 = 6,1 Гц, 2Н),2,58(к, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 1,21 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 72: 2-(1-Бромэтил)-3-(3,5-дифторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 71 (1,60 г, 5,58 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,994 г, 5,58 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (30 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,95 г, выход 96%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,06 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н),7,90 (дт, 1 = 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,38 (тт, 1 = 9,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1 = 8,3, 2,2 Гц, 2Н), 5,05 (к, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 1,97 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 73: 1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-(3-фторфенил)этанон
3-Фторфенилуксусную кислоту (7,33 г, 47,56 ммоль) растворили в 25 мл дихлорметана. К этой смеси добавили оксалилхлорид (7,54 г, 59,46 ммоль) и ДМФ (3 капли) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпарили и растворили в 25 мл дихлорметана. К этой смеси добавили 4-фторанизол (5,00 г, 39,64 ммоль) и охладили до 0°С. При 0°С добавили Α1Ο3 (7,95 г, 59,46 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 2 н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,5 г, выход 45%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 11,34 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1 = 9,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,12 (м, 3Н), 7,05 (дд, 1 = 9,0, 4,5 Гц, 1Н),4,47(с, 2Н).
Промежуточное соединение 74: 2-Этил-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 73 (3,00 г, 12,08 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к
- 62 027123 нему триэтиламин (25 мл) и пропионовый ангидрид (4,92 г, 37,82 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкислили добавлением 1 н. раствора НС1, экстрагировали этилацетатом, промыли раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (1,80 г, выход 52%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 7,80 (м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,51 (дд, ί = 8,0, 6,4 Гц), 7,22 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 2,56 (к, ί = 7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, ί = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 75: 2-(1-Бромэтил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 74 (1,80 г, 6,28 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (1,11 г, 6,28 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,25 г, выход 55%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 7,91 (дд, ί = 9,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,81 (дт, ί = 8,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (дд, ί = 8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,32 (дт, ί = 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 5,00 (к, ί = 6,8 Гц, 1Н),1,97 (д, ί = 6,8Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 76: 3-(3-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 65 (1,50 г, 6,51 ммоль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (15 мл) и ацетат натрия (3,74 г, 45,60 ммоль) и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,1 г, выход 68%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-П6, 400 МГц): δ 8,05 (дд, ί = 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,66 (д, ί 8,1 Гц, 1Н), 7,50 (м,2Н), 7,24-7,13 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 77: 2-(бромметил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 76 (1,00 г, 3,99 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,711 г, 3,99 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (10 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,990 г, выход 74%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,07 (дд, ί = 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,73 (д, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,32 (дт, ί = 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 4,40 (с,2Н).
Промежуточное соединение 78: 3-(3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амина (1,50 г, 5,74 ммоль) в ДМФ (12 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 3-фторфенилбороновую кислоту (1,6 г, 49 ммоль) и карбонат натрия (3,0 г, 28,73 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (1,90 г, 1,72 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь нейтрализовали 1,5 н. раствором НС1, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,240 г, выход 18%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 13,66 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,50 (д, ί = 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 79: 3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амина (0,700 г, 2,68 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3-фтор-5-метоксифенилбороновую кислоту (0,592 г, 3,48 ммоль) и карбонат натрия (1,42 г, 13, 40 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,588 г, 0,509 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,260 г, выход 37%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,64 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,93 (тд, ί = 11,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 80: 3-(4-Фтор-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амина (0,500 г, 1,91 ммоль) в ДМФ (8 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили 4-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (0,423 г, 2,49 ммоль) и кар- 63 027123 бонат натрия (1,01 г, 9,57 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,436 г, 0,377 ммоль) и нагрели до 80 °С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,240 г, выход 48%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,64 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (с,1Н), 7,54 (д, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 81: 3-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (12 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 3-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту (0,781 г, 4,59 ммоль) и карбонат натрия (2,03 г, 19,15 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,872 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (0,136 г, выход 14%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 13,53 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,33 (т, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 82: 3-(3-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0,700 г, 2,68 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (6 мл) и воде (6 мл) добавили 3-хлор-5-метоксифенилбороновую кислоту (0,600 г, 3,21 ммоль) и карбонат натрия (1,40 г, 13,40 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,610 г, 0,528 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,198 г, выход 27%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-ф, 400 МГц): δ 13,66 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н),7,24(т, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 83: 3-(3-(Трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (14 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 3-трифторметоксифенилбороновую кислоту (1,025 г, 4,97 ммоль) и карбонат натрия (2,02 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,871 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С.
Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,465 г, выход 41%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,71 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,46 (тд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 84: 3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (14 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 4-метоксифенилбороновую кислоту (0,873 г, 5,746 ммоль) и карбонат натрия (2,03 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,871 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,250 г, выход 27%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 13,46 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,59 (тд, 1 = 9,5, 2,8 Гц, 2Н) 7,11 (тд, 1 = 11,6, 2,6, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 85: 3-(4-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (14 мл), этаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавили 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,846 г, 4,979 ммоль) и карбонат натрия (2,06 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,754 г, 0,652 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный
- 64 027123 продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,350 г, выход 35%).
1 Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1М 400 МГц): δ 13,46 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,40 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1 =
11,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,91 (дт, 1 = 8,4, 2,4 Гц 1Н), 3,78 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 86: 3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,430 г, 1,65 ммоль) в ДМФ (3,6 мл), этаноле (1,8 мл) и воде (1,8 мл) добавили 4-хлор-3-метоксифенилбороновую кислоту (0,400 г, 2,145 ммоль) и карбонат натрия (0,873 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,374 г, 0,313 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого зеленого вещества (0,060 г, выход 10%).
1 Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400МГц): δ 13,62(с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,56 (д, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н),
7,23 (д, 1= 8,1 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 87: 3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,0770 г, 4,12 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 2-хлор-5-метоксифенилбороновую кислоту (1,00 г, 5,364 ммоль) и карбонат натрия (2,186 г, 20,63 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,905 г, 0,783 ммоль) и нагрели до 80°С.
Через 12 часов реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого зеленого вещества (0,090 г, выход 16%).
1 Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,61 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,51 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1 =
8,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1 = 2,6 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 88: 3-(3,4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту (1,04 г, 5,746 ммоль) и карбонат натрия (2,03 г, 19,15 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,872 г, 0,754 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,220 г, выход 21%).
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,46 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,19 (д, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1 =8,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 89: 6-фтор-2-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 50 (50 г, 0,217 моль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (424 мл) и ацетат натрия (124 г, 1,51 моль) и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (44 г, выход 80%).
!Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 7,87 (дд, 1 = 8,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,47-7,35 (м, 5Н), 7,29 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 90: 2-(бромметил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 89 (44 г, 0,16 моль) в четыреххлористом углероде (400 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (29,1 г, 0,16 моль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (500 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (40,2 г, выход 75%).
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 7,87 (дд, 1 = 8,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1 = 9,1, 4,2 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (м, 6Н), 4,24 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 91: 6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он
Промежуточное соединение 73 (24 г, 0,096 моль) поместили в круглодонную колбу и добавили к нему уксусный ангидрид (230 мл) и ацетат натрия (55,2 г, 0,673 моль) и дефлегмировали смесь в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь погасили добавлением ледяной воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и промыли водой. Продукт высушили под ва- 65 027123 куумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (26 г, количественный выход).
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): δ 7,87 (дд, 1 = 8,2, 3,0 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (м, 3Н), 7,10-6,99 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 92: 2-(бромметил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 91 (39 г, 0,143 моль) в четыреххлористом углероде (400 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (25,5 г, 0,143 ммоль) и нагрели до 80°С. К реакционной смеси при 80°С добавили азобисизобутиронитрил (500 мг). Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (27 г, выход 54%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 7,87 (дд, 1 = 8,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1 = 9,2, 5,1 Гц, 1Н), 7,49 (м,2Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 4,23 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 93: 1-(4-бром-2-фторфенил)этанол
К ледяному раствору метилмагния йодида, полученному из магния (1,7 г, 73,88 ммоль) и метилйодида (4,58 мл, 73,88 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавили 4-бром-2-фторбензальдегид (5 г, 24,62 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (5 г, выход 94%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): δ 7,40 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1 = 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1 = 9,9, 1,9 Гц, 1Н), 5,17 (к, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 1,49 (д, 1 = 6,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 94: 1-(4-бром-2-фторфенил)этанон
К раствору промежуточного соединения 93 (5,0 г, 22,82 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавили пиридиния дихромат (12,8 г, 34,23 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь погасили водой, разбавили этилацетатом и отфильтровали через целит. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (4,1 г, выход 84%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 7,76 (т, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1 = 10,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1 = 5,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,55 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 95: 6-Бром-3-метил-1Н-индазол
К раствору промежуточного соединения 94 (3,7 г, 17,04 ммоль) в 1,2-этандиоле (25 мл) добавили гидразин гидрат (1,65 мл, 34,09 ммоль) при комнатной температуре и нагрели до 165°С. Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой и отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество, высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,5 г, выход 72%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-йе, 400 МГц): δ 12,74 (с, 1Н), 7,67 (д, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1 = 8,6,
1,4 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 96: трет-Бутил 6-бром-3-метил-1Н-индазол-1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 95 (10,0 г, 47,39 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), охлажденному до 20°С, добавили Вос-ангидрид (10,3 г, 34,09 ммоль), а затем ОМАР (0,579 г, 4,73 ммоль) и триэтиламин (4,7 г, 47,39 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали и погасили водой, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (10,3 г, выход 70%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,19 (д, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1 = 8,5, 1,7 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 97: 3-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндазол
К раствору промежуточного соединения 95 (1,0 г, 4,73 ммоль) в диоксане (16 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,3 г, 5,21 ммоль) и ацетат калия (0,930 г, 9,47 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,387 г, 0,473 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,1 г, выход 91%), которое использовали на следующем этапе.
Промежуточное соединение 98: трет-Бутил 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-индазол-1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 96 (2,70 г, 8,67 ммоль) в диоксане (44 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (2,4 г, 9,54 ммоль) и ацетат калия (1,70 г, 17,35 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палла- 66 027123 дий-СН2С12 (0,354 г, 0,433 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (2,70 г, выход 87%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,46 (с, 1Н), 7,82 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 99: 1-(4-бром-2-фторфенил)пропан-1-ол
К ледяному раствору этилмагния йодида, полученному из магния (2,39 г, 98,51 ммоль) и этилйодида (7,88 мл, 98,51 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавили 4-бром-2-фторбензальдегид (5 г, 24,62 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (5,8 г, выход 99%), которое использовали на следующем этапе.
Промежуточное соединение 100: 1-(4-бром-2-фторфенил)пропан-1-он
К раствору промежуточного соединения 99 (5,8 г, 24,89 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили пиридиния дихромат (14,04 г, 37,33 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь погасили водой, разбавили этилацетатом и отфильтровали через целит. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (4,4 г, выход 76%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 7,78 (т, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,21 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 101: 6-Бром-3-этил-1Н-индазол
К раствору промежуточного соединения 100 (4,3 г, 18,53 ммоль) в ДМСО (4,5 мл) добавили гидразингидрат (17,3 мл, 357,7 ммоль) при комнатной температуре и нагрели до 130°С. Через 22 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, и отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество, высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,8 г, выход 91%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 12,73 (с, 1Н), 7,70 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1 = 1,1 Гц, 1Н),
7,18 (дд, 1 = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,92 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,30 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 102: трет-Бутил 6-бром-3-этил-1Н-индазол-1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 101 (3,0 г, 13,32 ммоль) в ацетонитриле (30 мл), охлажденному до 20°С, добавили Вос-ангидрид (5,81 г, 26,65 ммоль), а затем ΌΜΑΡ (0,162 г, 1,33 ммоль) и триэтиламин (1,34 г, 13,32 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали и погасили водой, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,04 г, выход 93%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 8,31 (с, 1Н), 7,54 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1 = 8,4, 1,3 Гц, 1Н), 2,99 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,71 (с, 9Н), 1,42 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 103: трет-Бутил 3-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-индазол-1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 102 (1,50 г, 4,61 ммоль) в диоксане (24 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,40 г, 5,53 ммоль) и ацетат калия (0,9050 г, 9,22 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,188 г, 0,230 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,46 г, выход 85%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 8,47 (с, 1Н), 7,86 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 2,98 (к, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,62 (с, 9Н), 1,31 (с, 12Н), 1,30 (т, 1 = 7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 104: 6-бром-3-гидрокси-3-метилиндолин-2-он
К ледяному раствору метилмагния йодида, полученному из магния (1,7 г, 70,78 ммоль) и метилйодида (4,40 мл, 70,78 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) добавили 6-бромизатин (4 г, 17,69 ммоль) в ТГФ (120 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (4,2 г, выход 93%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СОС13, 400 МГц): δ 10,34 (с, 1Н), 7,23 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1 = 7,9, 1,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 1,33 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 105: 6-бром-3-метил-1Н-индол
К раствору промежуточного соединения 104 (3,0 г, 12,48 ммоль) в ТГФ (120 мл), охлажденному до
- 67 027123
0°С, добавили бор-диметилсульфид (2М в ТГФ, 62,44 ммоль) и нагрели до 50°С. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили метанолом и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,15 г, выход 44%).
!Н-ЯМР (δ ρρт, СОСк 400 МГц): δ 10,85 (с, 1Н), 7,48 (д, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,12 (Т, 1 = 1,1 Гц, 1Н),7,09(дд, 1 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 106: 3-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндол
К раствору промежуточного соединения 105 (1,10 г, 5,23 ммоль) в диоксане (33 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,60 г, 6,28 ммоль) и ацетат калия (1,54 г, 15,70 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,128 г, 0,157 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,651 г, выход 48%).
!Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 10,81 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,45 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1 =
7,9 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 2,23 (с, 3Н),1,28 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 107: 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,70 г, 2,68 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (6 мл) и воде (6 мл) добавили 2,3-дигидробензофуран-5-бороновую кислоту (0,527 г, 3,21 ммоль) и карбонат натрия (0,852 г, 8,04 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракистрифенилфосфин (0,610 г, 0,528 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества (0,198 г, выход 29%).
1 Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 13,42 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 4,61 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 3,27 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 108: трет-Бутил 6-бром-2-метил-1Н-бензо[а]имидазол-1-карбоксилат
К раствору 6-бром-2-метилбензимидазола (1,00 г, 4,737 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до 20°С, добавили Вос-ангидрид (1,034 г, 4,737 ммоль), а затем ΌΜΑΡ (0,057 г, 0,473 ммоль) и триэтиламин (0,479 г, 4,73 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали и погасили водой, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в виде смеси двух региоизомеров (1,22 г, выход 83%).
!Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,00 (д, 1 = 1,9 Гц, 0,53Н), 7,80 (д, 1 = 7,5 Гц, 0,47Н), 7,78 (с, 0,47Н), 7,55 (д, 1 = 8,5 Гц, 0,53Н), 7,47 (м, 1Н), 2,69 (с, 1,4Н), 2,68 (с, 1,6Н), 1,63(с,9Н).
Промежуточное соединение 109: трет-Бутил 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1 Н-бензо [ά] имидазол-1 -карбоксилат:
К раствору промежуточного соединения 108 (0,500 г, 1,606 ммоль) в диоксане (24 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (0,489 г, 1,928 ммоль) и ацетат калия (0,946 г, 9,64 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий. СН2С12 (0,196 г, 0,241 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества в виде смеси двух региоизомеров (0,324 г, выход 56%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,42 (с, 0,65Н), 8,15 (с, 0,35Н), 7,92 (д, 1 = 8,3 Гц, 0,35Н), 7,78 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1 = 7,9 Гц, 0,65Н), 2,88 (с, 3Н), 1,72 (с, 5,85Н), 1,71 (с, 3,15Н), 1,35 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 110: 4-Бром-2,6-дифторфенол
К раствору 2,6-дифторфенола (10,0 г, 76,86 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (13,68 г, 76,86 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (15,1 г, выход 93%).
!Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 10,49 (с, 1Н), 7,35 (д, 1 = 6,2 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 111: 5-Бром-1,3-дифтор-2-метоксибензол
К раствору промежуточного соединения 110 (15,0 г, 71,73 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавили карбонат калия (29,75 г, 215,32 ммоль) при 0°С, а затем метилйодид (22 мл, 358,86 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали
- 68 027123 под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (11 г, выход 68%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 7,08 (д, 1 = 7,8 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 112: 2-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан
К раствору промежуточного соединения 111 (2,0 г, 8,968 ммоль) в диоксане (40 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (2,73 г, 10,76 ммоль) и ацетат калия (2,64 г, 26,90 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий. СН2С12 (0,219 г, 0,269 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 часов реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (2,2 г, выход 90%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 7,318 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 1,32 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 113: 3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амин
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,0 г, 3,83 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили промежуточное соединение 112 (1,55 г, 5,74 ммоль) и карбонат натрия (1,21 г, 11,49 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракистрифенилфосфин палладий (0,221 г, 0,19 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,210 г, выход 19%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 13,66 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,36 (д, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 6,96 (шс, 2Н), 3,97 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 114: 6-Бром-1,3-диметил-1Н-индазол(а) и 6-бром-2,3-диметил-2Ниндазол(Ь)
К раствору промежуточного соединения 95 (2 г, 9,47 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденному до 0°С, добавили гидрид натрия (0,454 г, 60% в парафиновом масле, 11,37 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавили метилйодид (2,0 г, 14,21 ммоль) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Фракция I (114а, 0,90 г, выход 43%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 7,87 (д, 1 = 1,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1 = 9,5, 1,5 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н). Фракция II (114Ь, 0,80 г, выход 38%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й... 400 МГц): δ 7,72 (д, 1 = 1,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1 =
8,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 115: 1,3-Диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ниндазол
К раствору промежуточного соединения 114а (0,90 г, 4,00 ммоль) в диоксане (14 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (1,1 г, 4,4 ммоль) и ацетат калия (0,785 г, 8,0 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлор палладий-СН2С12 (0,163 г, 0,200 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,85 г, выход 78%).
’Н-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 400 МГц): δ 7,84 (с, 1Н),7,65 (д, 1 = 8,0, 0,7 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н),4,03 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 1,38 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 116: 2,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Ниндазол
К раствору промежуточного соединения 114Ь (0,80 г, 3,55 ммоль) в диоксане (14 мл) добавили бис(пинакалото)дибор (0,992 г, 3,90 ммоль) и ацетат калия (0,697 г, 7,10 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий-СН2С12 (0,145 г, 0,177 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,80 г, выход 83%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й... 400 МГц): δ 7,85 (с,1 Н), 7,62 (дд, 1 = 8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,29 (с, 12Н).
- 69 027123
Пример 1. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,685 г, 5,07 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,701 г, 5,07 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 3 (1 г, 2,53 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (0,496 г, выход 43%). Т.пл.: 207-209°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,11(д,и = 2,4Гц, 1Н), 8,09 (д, I =10,4 Гц, 2Н), 7,92 (дд, I = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 6Н), 7,21 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н). Масса: 448,20 (М+).
Пример 3. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил1-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 1 (0,1 г, 0,22 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили палладий на углероде (10 мг) и гидрогенировали раствор при комнатной температуре под давлением водорода 5 кг/см2 в течение 3 ч. Раствор отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого бледно-желтого вещества (0,030 г, выход 37%).
Т.пл.: 173-175°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,10 (д, I = 12,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, I =8,0 Гц, 1Н), 7,77 (т, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,48-7,41 (м, 6Н), 7,22 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), Масса: 370,05 (М++1).
Пример 14. 2-((4-Амино-1Н-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил)метил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4он
К раствору 4-аминопиразоло[3,4-Д]пиримидина (0,102 г, 0,761 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,105 г, 0,761 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 3 (0,150 г, 0,380 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневато-желтого твердого вещества (0,031 г, выход 18%). Т.пл.: 236-240°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,16 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,89 (дд, I = 8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,72 (шс, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 5,41 (с, 2Н). Масса: 449,78 (М++1).
Пример 15. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил1-6-бром-3 -(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,0983 г, 0,727 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,125 г, 0,727 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 8 (0,150 г, 0,364 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,030 г, выход 18%). Т.пл.: 238-242°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,10 (с, 2Н), 8,06 (с,1Н), 7,93 (дд, I = 8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,45 (т, I = 8,2 Гц, 2Н), 7,29 (т, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,22 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н). Масса: 466,11 (М+).
Пример 16. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил1-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,121 г, 0,899 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,155 г, 0,899 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 10 (0,150 г, 0,450 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,040 г, выход 22%). Т.пл.: 212-216°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,11 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (д, I =8,2 Гц, 1Н), 7,78 (т, I =
8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,29 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н). Масса: 388,21 (М+1).
Пример 18. 3-(4-Фторфенил)-2-(морфолинометил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 10 (0,150 г, 0,450 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили морфолин (0,0784 г, 0,90 ммоль) при комнатной температуре и дефлегмировали в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили водным бикарбонатным раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,80 г, выход 52%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,06 (дд, I = 7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,84 (дт, I = 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,36 (дт, I = 6,0, 2,9 Гц, 2Н), 7,28 (т, I = 8,9 Гц, 2Н), 3,50
- 70 027123 (шс, 4Н), 3,39 (шс, 2Н), 2,49 (шс, 4Н).
Пример 19. 2-[(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил1-6-бром-3-о-толил-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,099 г, 0,735 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,101 г, 0,735 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 13 (0,150 г, 0,367 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,046 г, выход 27%). Т.пл.: 252-255°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,11 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1 =
8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,31-7,22 (м, 6Н), 5,22 (с, 2Н), 2,00 (с, 3Н). Масса: 463,85 (М+1).
Пример 21. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,266 г, 1,969 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,272 г, 1,969 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 15 (0,400 г, 0,984 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,200 г, выход 44%). Т.пл.: 230-23°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,45 (с, 1Н), 8,08 (д, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1 =
8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,47 (м, 3Н), 7,35 (д, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,20 (с, 2Н), 5,69 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 463,92 (М+1).
Пример 23. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил1-3 -фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 21 (0,080 г, 0,173 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили палладий на углероде (10%, 16 мг) и гидрогенировали раствор при комнатной температуре под давлением водорода 5 кг/см2 в течение 24 ч. Раствор отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,025 г, выход 38%). Т.пл.: 254-257°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (д, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1 = 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,37 (дд, 1 = 8,1, 1,7 Гц, 1Н),7,22 (с, 2Н), 5,67 (к, 1 =
7,3 Гц, 1Н), 1,89 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 384,19 (М+1).
Пример 26. 2-(1-(4-амино-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-бром-3-фенил-4Н-хромен-4он
К раствору 4-аминопиразоло[3,4-б]пиримидина (0,299 г, 2,215 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,382 г, 2,769 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 15 (0,450 г, 1,107 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,80 г, выход 16%). Т.пл.: 239-240°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 8,10 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 8,09 (с,1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1 =
8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,69 (шс, 2Н), 7,60 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,31 (шс, 3Н),7,12(шс, 2Н), 5,83 (к, 1= 7,1 Гц, 1Н), 1,83 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 461,96 (М+).
Пример 30. 2-(1-(4-Амино-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору 4-аминопиразоло[3,4-б]пиримидина (0,279 г, 2,58 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавили карбонат калия (0,357 г, 2,58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 29 (0,340 г, 1,03 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,80 г, выход 16%).Т.пл.: 226-227°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82 (дт, 1 = 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (т, 1 = 7,4 Гц, 2Н),7,31 (шс, 3Н), 5,83 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,84 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). Масса: 383,40 (М+).
Пример 31. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,190 г, 1,408 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,194 г, 1,408 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 32 (0,300 г, 0,704 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого
- 71 027123 твердого вещества (0,082 г, выход 24%). Т.пл.: 223-225°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1 = 7,1, 1,6 Гц), 7,78 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,51 (м, 4Н), 7,33 (дд, 1 = 7,8, 1,6 Гц, 2Н), 7,23 (с, 2Н), 5,52 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 0,74 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н). Масса: 398,12 (М+1).
Пример 32. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,233 г, 1,728 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,238 г, 1,728 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,300 г, 0,864 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,200 г, выход 57%). Т.пл.: 155-158°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1 = 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (дт, 1 = 8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 5Н), 5,70 (к, 1 = 7,2 Гц,1Н), 1,90 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 402,25 (М+1).
Пример 33. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,227 г, 1,68 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,232 г, 1,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 38 (0,280 г, 0,840 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,046 г, выход 13%). Т.пл.: 202-205°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (дт, 1 = 8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,53-7,441 (м, 4Н), 7,30 (д, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,22 (с, 2Н), [5,43 (д, 1 = 16,4 Гц), 5,30 (д, 1 = 16,4 Гц), 2Н]. Масса: 387,83 (М+).
Пример 34. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,179 г, 1,32 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,183 г, 1,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 40 (0,230 г, 0,662 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,080 г, выход 30%). Т.пл.: 247-250°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ [8,48 (с), 8,39 (с), 1Н], [8,05 (с), 7,91 (с), 1Н], 8,03 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,36-7,18 (м, 4Н), 5,68 (к, 1 = 7,3 Гц, 1Н), [1,97 (д, 1 = 7,2 Гц), 1,87 (д, 1 = 7,1 Гц), 3Н]. Масса: 402,32 (М+1).
Пример 35. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3 -(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,524 г, 3,87 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,535 г, 3,87 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 43 (0,700 г, 1,93 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,060 г, выход 7%). Т.пл.: 160-163°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ [8,57 (с), 8,45 (с), 1Н], [8,08 (с), 7,92 (с), 1Н], 8,03 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,35-7,17 (м, 4Н), [5,48 (т, 1 = 7,9 Гц), 5,46 (т, 1 = 7,0 Гц), 1Н], 2,48 (м, 2Н), [0,82 (т, 1 = 7,4 Гц), 0,75 (т, 1 = 7,3 Гц), 3Н]. Масса: 416,04 (М+1).
Пример 36. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,404 г, 2,99 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавили карбонат калия (0,413 г, 2,99 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 46 (0,540 г, 1,49 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневатожелтого твердого вещества (0,115 г, выход 19%). Т.пл.: 102-107°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (д, 1= 10,1 Гц, 1Н), 7,87 (т, 1=
8,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,18 (д, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 5,51 (т, 1 =
7,9 Гц, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 0,76 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н). Масса: 415,97 (М+).
Пример 37. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,389 г, 2,87 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавили карбонат калия (0,497 г, 2,87
- 72 027123 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 49 (0,520 г, 1,43 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,55 г, выход 9%). Т.пл.: 223-227°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,54 (с,1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1 = 8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,23 (с, 2Н), 5,50 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 0,76 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н). Масса: 416,11 (М+1).
Пример 38. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)пропил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,374 г, 2,76 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,382 г, 2,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 52 (0,500 г, 1,38 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,110 г, выход 19%).Т.пл.: 266-272°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,54 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1 = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,78 (дт, 1 = 8,6, 3,2 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1 = 8,3, 5,3 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,32 (д, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 7,21 (с, 2Н), 5,53 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 0,74 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н). Масса: 416,11 (М+1).
Пример 39. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3 -(4-фтофенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,412 г, 3,05 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,527 г, 3,81 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 55 (0,530 г, 1,52 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,050 г, выход 8%). Т.пл.: 210-212°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1 = 7,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1 =
8,4 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 5,68 (к, 1= 6,9 Гц, 1Н), 1,90 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 402,32 (М+1).
Пример 40. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,389 г, 2,88 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавили карбонат калия (0,398 г, 2,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 57 (0,500 г, 1,44 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,210 г, выход 36%).Т.пл.: 264-269°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1 = 9,1, 4,4 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,36 (дд, 1 = 8,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 5,68 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 402,11 (М+1).
Пример 41. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 58 (0,498 г, 2,06 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,356 г, 2,50 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 29 (0,340 г, 1,03 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,160 г, выход 32%). Т.пл.: 176-178°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н),7,83(т, 1 =7,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 7,51 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н),7,46(т, 1 =8,1 Гц, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,12 (м, 4Н), 7,06 (дд, 1 = 8,2, 2,3 Гц, 1Н), 5,98 (к, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 1,90 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). Масса: 490,10 (М+1).
Пример 42. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 41 (0,130 г, 0,265 ммоль) в дихлорметане (26 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 2,6 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Ор- 73 027123 ганический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,070 г, выход
56%). Т.пл.: 212-216°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 9,78 (с, 1Н), 8,24 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н),
7.85 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,36-7,02 (м, 9Н), 6,90 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,03 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,91 (д, 1 = 7,3 Гц, 3Н). Масса: 476,17 (М+1).
Пример 43. 2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 59 (1,50 г, 7,06 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили триэтиламин (2,9 г, 21,20 ммоль), а затем Ν-Вос-глицин (1,3 г, 7,77 ммоль). К этой смеси добавили НАТИ (5,3 г, 14,13 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения изофлавонового промежуточного соединения (1,12 г). К раствору этого промежуточного соединения (0,60 г) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, подщелочили раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения аминного промежуточного соединения (0,38 г). К раствору этого аминного промежуточного соединения (0,37 г, 1,47 ммоль) в трет-бутаноле (6 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,94 ммоль) и 6-хлорпурин (0,226 г, 1,47 ммоль) и дефлегмировали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,131 г, выход 24%).Т.пл.: 155-158°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 12,96 (с, 1Н), 8,14-8,040 (м, 4Н), 7,77 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (м, 7Н), 4,60 (шс, 2Н). Масса: 369,91 (М+).
Пример 44. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3-о-толил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 61 (0,610 г, 2,30 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) добавили бром (0,23 мл, 4,61 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до 60°С. Через 6 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили добавлением воды. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили под пониженным давлением для получения бромсодержащего промежуточного соединения (0,700 г). Это промежуточное соединение (0,650 г, 1,88 ммоль) добавили к раствору аденина (0,510 г, 3,77 ммоль) и карбоната калия (0,521 г, 3,77 ммоль) в ДМФ (15 мл). Через 12 ч реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества в виде атроп-изомеров (0,030 г, выход 4%).Т.пл.: 202-205°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,42 (д, 1 = 3,5 Гц, 1Н), [8,07 (с), 7,95 (с), 1Н], 8,04 (т, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 7,84 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), [7,70 (д, 1= 8,2 Гц), 7,68 (д, 1 = 8,1 Гц), 1Н], 7,51 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,357,20 (м, 6Н), 5,56 (м, 1Н), [2,09 (с), 1,90 (с), 3Н], [1,95 (д, 1 = 7,1 Гц), 1,84 й, 1 = 7,3 Гц), 3Н]. Масса: 397,77 (М+).
Пример 48. 2-(1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он К раствору аденина (0,443 г, 3,28 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (0,453 г, 3,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 68 (0,600 г, 1,64 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, состоящего из смеси двух атроп-изомеров (0,082 г, выход 24%). Т.пл.: 245-248°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ [8,49 (с), 8,39 (с), 1Н], [8,05 (с), 7,91 (с), 1Н], 7,92 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,36 (м, 4Н), [5,69 (к, 1 = 7,2 Гц), 5,64 (к, 1 = 7,2 Гц), 1Н], 1,96 (д, 1 = 7,1 Гц),
1.86 (д, 1 = 7,2 Гц), 3Н]. Масса: 419,82 (М+).
Пример 49. 2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3 -(3,5-дифторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,370 г, 2,73 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,378 г, 2,73 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 72 (0,500 г, 1,36 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,121 г, выход 21%). Т.пл.: 267-269°С.
- 74 027123 ’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,45 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,01 (д, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1 =
8.5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1 = 9,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 7,11 (д, 1 =
7.6 Гц, 2Н), 5,70 (к, 1= 7,2 Гц, 1Н), 1,91 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 419,82 (М+).
Пример 50. 2-(1-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фтофенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,370 г, 2,73 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,378 г, 2,73 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 75 (0,500 г, 1,36 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,150 г, выход 26%). Т.пл.: 252-255°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,46 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1 = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1 = 8,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,72 (тд, 1 = 6,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,51 (к, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 5Н), 5,70 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,89 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 420,03 (М++1).
Пример 51. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 58 (0,484 г, 2,01 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,345 г, 2,50 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,350 г, 1,00 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,302 г, выход 59%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (дт, 1 = 6,9,
1.4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,31 (шс, 1Н), 7,19 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,07 (дт, 1 = 8,6,4,0 Гц, 2Н), 6,90 (шс, 2Н), 6,05 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 1,90 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 51а. 2-(1-(4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 51 (0,150 г, 0,290 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1,5 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (0,110 г, выход 75%). Т.пл.: 282-285°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 9,69 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1 = 7,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,53 (дт, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,29 (шс,1Н), 7,06-6,84 (м, 6Н), 6,03 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 1,89 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 493,95 (М+).
Пример 52. 2-((4-Амино-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 58 (0,765 г, 3,17 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавили карбонат калия (0,548 г, 3,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,500 г, 1,58 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,280 г, выход 37%). Т.пл.: 111-115°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (дт, 1 = 8,5,
1.5 Гц, 1Н), 7,49-7,31 (м, 8Н), 7,20 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,04 (дд, 1 = 8,0, 2,1 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н). Масса: 475,89 (М+).
Пример 53. 2-((4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 52 (0,150 г, 0,315 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1,5 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,040 г, выход 27%).Т.пл.: 154-158°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 9,69 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 6Н), 7,03 (д, 1= 7,9 Гц, 2Н), 6,86 (дд, 1 = 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н). Масса: 462,03 (М++1).
- 75 027123
Пример 54. 2-((4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 58 (0,278 г, 1,15 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,363 г, 2,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 77 (0,350 г, 1,05 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,220 г, выход 40%). Т.пл.: 175-178°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,45 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,18-7,08 (м, 5Н), 7,04 (дд, 1 = 8,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н). Масса: 493,81 (М+).
Пример 55. 2-((4-Амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 54 (0,200 г, 0,383 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 2,0 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,070 г, выход 36%). Т.пл.: 280-283°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): (δ 9,69 (с,1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,11 (дт, 1 = 8,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1 = 7,7, 1,8Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н). Масса: 479,88 (М+).
Пример 57а. 2-((4-Амино-3 -йод- 1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,404 г, 5,36 ммоль) в ДМФ (28 мл) добавили карбонат калия (1,85 г, 13,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (2,11 г, 6,70 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,10 г, выход 41%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,18 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,50 (дт, 1 =8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 6Н), 5,44 (с, 2Н).
Пример 57Ь. 2-(1-(4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4он
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (6,0 г, 23 ммоль) в ДМФ (110 мл) добавили карбонат калия (7,94 г, 57,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 29 (9,5 г, 28,76 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,0 г, выход 17%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1!.. 400 МГц): δ 8,12 (дд, 1 = 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 =8,2 Гц, 1Н), 7,60 (дт, 1 = 7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 7,18 (м, 2Н), 5,93 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 1,91 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 57с. 2-(1-(4-Амино-3-йод-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-он
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,30 г, 5,299 ммоль) в ДМФ (23 мл) добавили карбонат калия (1,80 г, 13,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (2,3 г, 6,62 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,800 г, выход 24%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,04 (д, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (дт, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,09 (дт, 1 = 7,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 5,93 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,83 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 57Д 2-((4-Амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3 -фенил-4Нхромен-4-он
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,0 г, 3,01 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 6,02 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение
- 76 027123 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 90 (1,3 г, 5,11 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,351 г, выход 23%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,17 (с, 1Н), 7,76-7,63 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1 = 9,1, 4,2 Гц, 1Н), 7,39-7,28 (м, 5Н), 5,44 (с, 2Н).
Пример 57е. 2-(1 -(4-Амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3 -фенил-4Нхромен-4-он
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (12,8 г, 49,03 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавили карбонат цезия (18,7 г, 57,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 57 (10 г, 28,81 ммоль) и перемешивали ч течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (3,8 г, выход 25%).
’Η-ΝΜΗ (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,02 (с, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,28 (м, 3Н), 7,09 (шс, 2Н), 5,86 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 1,82 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 57Г. 2-(1 -(4-Амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (10,9 г, 41,90 ммоль) в ДМФ (45 мл) добавили карбонат цезия (16,0 г, 49,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 75 (9,0 г, 24,65 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (3,2 г, выход 24%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,01 (с, 1Н), 7,81-7,69 (м, 3Н), 7,28 (с, 1Н), 7,08 (дт, 1 = 8,5, 1,8Гц, 1Н), 6,88 (шс, 2Н), 5,93 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н) 1,83 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 57д. 2-(1 -(4-Амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,44 г, 5,52 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавили карбонат калия (0,763 г, 5,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 46 (1,0 г, 2,76 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,440 г, выход 29%).
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,4Гц, 1Н), 8,01 (с,1Н), 7,87 (м, 1Н) 7,68 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,09 (дт, 1 = 8,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,88 (м, 2Н),5,72 (ΐ, 1 =
7,5 Гц, 1Н), 2,42 (квинтет, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 0,75 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Пример 58. 2-((4-Амино-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-он
К раствору примера 57а (0,250 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-пиридинилбороновую кислоту (0,080 г, 0,65 ммоль) и карбонат натрия (0,264 г, 2,5 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,109 г, 0,095 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, выход 13%). Т.пл.: 253-255°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,78 (д, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 1 = 4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,00 (тд, 1 = 7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1 = 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,54-7,43 (м, 3Н), 7,37-7,30 (м, 5Н), 7,12 (шс, 2Н), 5,54 (с, 2Н). Масса: 447,19 (М++1).
Пример 59. 2-((4-Амино-3-(3-гидроксипроп-1-инил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57а (0,180 г, 0,363 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили пропаргиловый спирт (0,051 г, 0,436 ммоль), диизопропиламин (0,31 мл, 1,81 ммоль), йодид меди (Ι) (7 мг, 0,036 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (0,042 г, 0,0363 ммоль), дегазировали систему в течение 30 мин и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этилацетатом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Не- 77 027123 очищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,118 г, выход 77%). Т.пл.:
171-173°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,06 (дд, ί = 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,50 (дт, ί = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 6Н), 5,43 (с, 2Н), 4,33 (д, ί = 6,1 Гц, 2Н). Масса: 423,88 (М+).
Пример 60. 2-((4-Амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57а (0,500 г, 1,00 ммоль) в ДМФ (7 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили №Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,445 г, 1,51 ммоль) и карбонат натрия (0,534 г, 5,04 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,229 г, 0,198 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,131 г, выход 29%). Т.пл.: 235-237°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 13,20 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,05 (дд, ί = 8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,49 (дт, ί = 8,0, 0,8Гц, 1Н), 7,39-7,31 (м, 6Н), 5,45 (с, 2Н). Масса: 436,20 (М++1).
Пример 61. 2-((4-Амино-3-(3-гидроксиметил)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57а (0,250 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-гидроксиметилфенилбороновую кислоту (0,115 г, 0,757 ммоль) и карбонат натрия (0,267 г, 2,53 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,115 г, 0,099 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,116 г, выход 44%).Т.пл.: 219-223°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, ί =8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,44 (д, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 6Н), 5,52 (с,2 Н), 5,27 (т, ί = 5,8 Гц, 1Н), 4,57 (д, ί = 5,7 Гц, 2Н). Масса: 476,31 (М++1).
Пример 62. 2-((4-Амино-3-(1 Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57а (0,500 г, 1,00 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 4-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,491 г, 2,00 ммоль) и карбонат натрия (0,533 г, 5,02 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,229 г, 0,197 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 8%). Т.пл.: 248-252°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 13,24 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,07 (дд, ί = 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,63 (д, ί = 8,4Гц, 1Н), 7,51-7,32 (м, 10Н), 7,14 (шс, 1Н), 5,56 (с, 1Н). Масса: 486,04 (М++1).
Пример 63. 2-((4-Амино-3 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Нхромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 78 (0,150 г, 0,654 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,180 г, 1,30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,413 г, 1,30 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,130 г, выход 43%). Т.пл.: 244-247°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, ί = 7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,49-7,17 (м, 10Н), 5,52 (с, 2Н). Масса: 463,92 (М+).
Пример 64. 2-((4-Амино-3 -(3 -гидроксипропил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 59 (0,170 г, 0,401 ммоль) в метаноле (4 мл) добавили палладий на древесном угле (10%, 0,050 г) и гидрогенировали при давлении 5 кг/см2 в течение 48 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли метанолом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографи- 78 027123 ей с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,072 г, выход 42%). Т.пл.: 182-184°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,11 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,49 (т, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,39-7,20 (м, 8Н), 4,62 (т, 1 = 4,6 Гц, 1Н), 3,45 (к, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1 = 7,4 Гц, 2Н),
1,78 (м, 2Н). Масса: 427,87 (М+).
Пример 65. N-(3 -(4-Амино-1 -((4-оксо-3 -фенил-4Н-хромен-2-ил)метил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-3-ил)фенил)ацетамид
К раствору примера 57а (0,250 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,50 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-ацетамидофенилбороновую кислоту (0,116 г, 0,65 ммоль) и карбонат натрия (0,264 г, 2,50 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,109 г, 0,095 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, выход 23%). Т.пл.: 122-123°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 10,13 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 3Н), 7,48 (м, 3Н), 7,37-7,29 (м, 6Н), 5,52 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н). Масса: 503,05 (М++1).
Пример 66. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 79 (0,150 г, 0,58 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,160 г, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 5 (0,366 г, 1,16 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,120 г, выход 42%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,49 (дт, 1 = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 5Н), 6,98 (м, 2Н), 6,96 (дт, 1 = 7,9, 2,3Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
Пример 66а. 2-((4-Амино-3 -(3 -фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 66 (0,100 г, 0,202 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1,0 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,035 г, выход 36%). Т.пл.: 260-262°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 10,16 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,50 (дт, 1 = 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 5Н), 6,86 (т, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 6,82 (дт, 1 = 7,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (тд, 1 = 10,9, 2,3 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н). Масса: 480,02 (М++1).
Пример 67. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 79 (0,150 г, 0,58 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,160 г, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 77 (0,366 г, 1,16 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,120 г, выход 42%). Т.пл.: 115-117°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1= 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,39 (к, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,97 (м, 3Н), 5,54 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н). Масса: 511,80 (М+).
Пример 68. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 67 (0,080 г, 0,156 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 0,8 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,035 г, выход 45%). Т.пл.: 235-237°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 10,17 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,38 (к, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (м, 3Н), 6,84 (т, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 6,81 (тд, 1 = 79,3, 2,1
- 79 027123
Гц, 1Н), 6,66 (тд, 1 = 10,2, 2,2 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н). Масса: 497,87 (М+).
Пример 69. 2-(1-(4-Амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57Ь (0,400 г, 0,78 ммоль) в ДМФ (8 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили №Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,344 г, 1,17 ммоль) и карбонат натрия (0,413 г, 3,9 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,171 г, 0,148 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,070 г, выход 19%). Т.пл.: 214-217°С.
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 13,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н),7,82 (м, 2Н), 7,61 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), (м, 3Н), 7,31-6,87 (м, 5Н), 5,92 (к, I = 7,1 Гц, 1Н), 1,87 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 449,852 (М+).
Пример 70. 2-(1-(4-Амино-3-(1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57Ь (0,500 г, 0,98 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили 6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,478 г, 1,96 ммоль) и карбонат натрия (0,519 г, 4,90 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,214 г, 0,185 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, выход 10%).Т.пл.: 176-178°С.
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 13,18 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,63 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дт, 1 = 7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1 = 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,31-7,16 (м, 5Н), 6,01 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,92 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 500,04 (М++1).
Пример 71. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-инил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3 -фенил-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57Ь (0,500 г, 0,981 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавили 2-метил-3-бутин-2-ол (0,1 мл, 1,178 ммоль), диизопропиламин (0,70 мл, 4,90 ммоль), йодид меди (Ι) (18,6 мг, 0,098 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (0,113 г, 0,098 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин, и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этилацетатом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,311 г, выход 68%). Т.пл.: 109-113°С.
1 Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,05 (м, 3Н), 7,83 (дт, 1 = 8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,30-7,11 (м, 4Н), 5,84 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 1,82 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н), 1,46 (с, 6Н). Масса: 466,09 (М++1).
Пример 72. 2-(1-(4-Амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (5,3 мл), этаноле (2,7 мл) и воде (2,7 мл) добавили ^Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,334 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,401 г, 3,79 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,172 г, 0,149 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,040 г, выход 11%). Т.пл.: 223-226°С.
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,22 (с, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 7,68 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,25 (м,1 Н), 7,07-6,93 (м, 3Н), 5,92 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,87 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 467,84 (М+).
Пример 75. 2-((4-Амино-3-(1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57а (0,700 г, 1,40 ммоль) в ДМФ (7 мл), этаноле (3,2 мл) и воде (3,2 мл) добавили 6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,687 г, 2,81 ммоль) и карбонат натрия (0,745 г, 7,03 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,320 г, 0,277 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над
- 80 027123 сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,020 г, выход 3%). Т.пл.: 140-143°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 13,18 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 7,9, 1,6
Гц, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,49-7,30 (м, 7Н), 6,89 (к, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н). Масса: 485,76 (М++1)
Пример 76. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-5 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 79 (0,160 г, 0,617 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,171 г, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,429 г, 1,23 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,160 г, выход 49%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,53 (дт, 1 = 7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (шс, 1Н), 7,07 (дт, 1= 8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,97 (м, 5Н), 6,03 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,90 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 76а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 76 (0,160 г, 0,304 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавили ВВг3 (1Μ в дихлорметане, 1,6 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,080 г, выход 51%). Т.пл.: 271-273°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 10,17 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,4Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1 = 8,5, 1,5Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,3 Гц, 1 Н),7,53 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,05 (дт, 1 = 6,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,91 (шс, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,79 (д, 1 = 9,4 Гц, 1Н), 6,66 (тд, 1 = 10,3, 2,1 Гц, 1Н),6,05 (к, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 511,80 (М+).
Пример 77. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,350 г, 1,00 ммоль) в ДМФ (8 мл), этаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавили 4-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,322 г, 1,32 ммоль) и карбонат натрия (0,349 г, 3,3 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,150 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,045 г, выход 13%). Т.пл.: 231-233°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 13,25 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,06 (м,2Н), 7,86 (м, 1Н),7,66(т, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,33 (т, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 7,11-7,06 (м, 3Н), 6,07 (к, 1 =7,1 Гц, 1Н),1,94(д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 517,96 (М+).
Пример 78. (2-(1-(4-амино-3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-4Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,661 ммоль) в ДМФ (6 мл), этаноле (3 мл) и воде (3 мл) добавили 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,191 г, 0,859 ммоль) и карбонат натрия (0,350 г, 3,30 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,150 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,025 г, выход 7%). Т.пл.: 240-243°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 12,44 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,61 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дт, 1 = 7,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,33 (шм, 1Н), 7,12-6,95 (м, 3Н), 5,97 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,09 (с, 6Н), 1,86 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 495,84 (М+).
Пример 79. 2-(1-(4-Амино-3-(метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метилиндазол-6-бороновой кислоты пинаколовый эфир 97 (0,391 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,401 г, 3,79 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,172 г, 0,149 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь от- 81 027123 фильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,095 г, выход 23%). Т.пл.: 214-217°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,31 (шс, 1Н), 7,07 (дт, 1 = 8,9, 2,1 Гц, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 6,07 (к, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,91 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 532,03 (М++1).
Пример 80. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,500 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4,5 мл), этаноле (2,3 мл) и воде (2,3 мл) добавили индазол-6-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,462 г, 1,89 ммоль) и карбонат натрия (0,502 г, 4,74 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,215 г, 0,186 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,080 г, выход 16%). Т.пл.: 206-208°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,19 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,5Гц, 1Н), 7,90 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,69 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1 = 8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,07 (дт, 1 = 8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,92 (шм, 2Н), 6,06 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 1,91 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). Масса: 517,96 (М+).
Пример 81. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-гидроксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,300 г, 0,568 ммоль) в ДМФ (3 мл), этаноле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) добавили 2-гидроксиметилфенилбороновую кислоту (0,173 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,301 г, 2,844 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,129 г, 0,112 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,090 г, выход 31%). Т.пл.: 185-189°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,667,35 (м, 10Н), 7,17 (дт, 1 = 10,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,01 (к, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 5,13 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 4,54 (м, 2Н), 1,87 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Масса: 508,16 (М++1).
Пример 82. 2-(1-(4-Амино-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 80 (0,120 г, 0,617 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,128 г, 0,925 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,323 г, 1,23 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,075 г, выход 31 %).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,07 (с, 1Н), 8,04 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,07 (т, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,03 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 1,90 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 82а. 2-(1 -(4-амино-3 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 82 (0,075 г, 0,142 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,040 г, выход 55%). Т.пл.: 241-244°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 10,15 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,6, 1,5Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,20 (дд, 1 = 8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,05 (м,
4Н), 6,04 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 511,94 (М+).
- 82 027123
Пример 83. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидроксипроп-1-инил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,755 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили пропаргиловый спирт (0,051 г, 0,906 ммоль), диизопропиламин (0,53 мл, 3,77 ммоль), йодид меди (Ι) (14 мг, 0,075 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (0,087 г, 0,075 ммоль), дегазировали систему в течение 30 мин и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этилацетатом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,106 г, выход 23%). Т.пл.: 171-173°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): δ 11,36 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1 = 7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (дт, 1 =8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,07 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,99 (м, 2Н),6,00 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 1,97 (д, 1 = 7,1 Гц, 1Н). Масса: 456,08 (М++1).
Пример 84. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 81 (0,130 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,139 г, 1,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,350 г, 1,00 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,163 г, выход 60%). Т.пл.: 222-224°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,06 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (м, 4Н), 7,07 (дт, 1 = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,93 (шс,2Н), 6,05 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 1,89 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). Масса: 525,94 (М+).
Пример 85. 2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 84 (0,100 г, 0,190 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,061 г, выход 63%). Т.пл.: 244-247°С. 1Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 10,19 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7.52 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1= 8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,09-6,91 (м, 4Н), 6,00 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н),1,88 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н). Масса: 511,94 (М+).
Пример 86. 2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 82 (0,100 г, 0,362 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,100 г, 0,725 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,252 г, 0,725 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,132 г, выход 67%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (д, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,05-6,94 (м, 4Н), 6,03 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,90 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 86а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -хлор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 86 (0,100 г, 0,184 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,032 г, выход 33%). Т.пл.: 122-124°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 10,19 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,06-6,87 (м, 6Н), 6,03 (к, 1 = 6,9 Гц,
1Н),1,88 (д, 1 = 7,1 Гц, 1Н). Масса: 528,11 (М++1).
- 83 027123
Пример 87. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 83 (0,200 г, 0,677 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,187 г, 1,354 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,472 г, 1,354 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,058 г, выход 15%). Т.пл.: 155-157°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, I = 6,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,687,45 (м, 8Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,03-6,91 (м, 3Н), 6,06 (к, I = 7,2 Гц, 1Н), 1,90 (д, I = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 562,13 (М++1).
Пример 88. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 84 (0,200 г, 0,829 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,229 г, 1,658 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,576 г, 1,658 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,180 г, выход 43%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,05 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, I = 8,4, 5,7 Гц, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,09-6,90 (м, 5Н), 6,01 (к, I = 7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,89 (д, I = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 88а. 2-(1 -(4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 88 (0,150 г, 0,295 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили ΒΒγ3 (1М в дихлорметане, 1,5 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,048 г, выход 33%). Т.пл.: 244-247°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 9,79 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,04 (дд, I = 8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,06 (т, I = 8,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, I = 8,5 Гц, 2Н), 6,91 (шс, 2Н), 6,00 (к, I = 7,1 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). Масса: 492,69 (М+-1).
Пример 89. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-(3-фтофенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,243 г, 1,80 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,248 г, 1,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 77 (0,300 г, 0,900 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, выход 23%). Т.пл.: 224-227°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,12 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (дд, I = 7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,28-7,21 (м, 5Н), 5,36 (с, 2Н). Масса: 388,04 (М++1).
Пример 90. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 85 (0,120 г, 0,462 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,127 г, 0,924 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,321 г, 0,924 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,080 г, выход 33%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,04 (д, I = 6,6 Гц,1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,85 (т, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,66-7,49 (м, 4Н), 7,38 (т, I = 7,3 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,08-6,85 (м, 5Н), 5,99 (к, I = 7,0 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 1,87 (д, I = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 90а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-фтор-2-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 90 (0,080 г, 0,152 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 0,8 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в
- 84 027123 течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,027 г, выход 35%). Т.пл.: 235-237°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 10,66 (с, 1Н), 8,04 (д, 1 = 9,8 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,84 (т, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,10 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (шс, 2Н), 6,79 (м, 2Н), 5,98 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 512,22 (М++1).
Пример 91. 2-((4-Амино-3 -(3 -аминофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Нхромен-4-он
К раствору примера 57а (0,400 г, 0,804 ммоль) в ДМФ (10 мл), этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавили 3-ацетамидофенилбороновую кислоту (0,187 г, 1,045 ммоль) и карбонат натрия (0,426 г, 4,02 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,183 г, 0,158 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. К концентрату добавили этанол (5 мл) и концентрированную НС1 (0,5 мл) и дефлегмировали в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелочили раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,140 г, выход 38%). Т.пл.: 157-159°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й... 400 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 =7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,77 (дт, 1 = 8,6, 1,5Гц, 1Н), 7,49 (т, 1 =7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 5Н), 7,17 (т, 1 =7,7 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,71 (д, 1 =7,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1 =7,9 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н). Масса: 460,84 (М+).
Пример 92. 2-((4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57а (0,462 г, 0,930 ммоль) в ДМФ (6 мл), этаноле (3 мл) и воде (3 мл) добавили ^Вос-метилиндазол-6-бороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,500 г, 1,39 ммоль) и карбонат натрия (0,295 г, 2,79 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,057 г, 0,046 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, выход 26%). Т.пл.: 294-295°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 12,74 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 8,06 (дд, 1 = 7,9, 1,5Гц, 1Н), 7,84 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,49 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 6Н), 5,53 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н). Масса: 499,90 (М+).
Пример 93. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-аминопиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 2-аминопиримидин-5-бороновую кислоту (0,184 г, 1,327 ммоль) и карбонат натрия (0,351 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,151 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, выход 14%). Т.пл.: 264-268°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 8,38 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,03 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,07-6,93 (м, 5Н), 5,99 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 494,86 (М+).
Пример 94. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 6-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,213 г, 1,327 ммоль) и карбонат натрия (0,351 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,151 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, выход 15%). Т.пл.: 222-225°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-1)... 400 МГц): δ 11,27 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,69 (д, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н),
- 85 027123
7,06-6,89 (м, 3Н), 6,50 (с, 1Н), 6,04 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н),1,91 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 516,84 (М+).
Пример 95. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-хлор-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 86 (0,90 г, 0,3262 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили карбонат калия (0,090 г, 0,653 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,227 г, 0,653 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (0,055 г, выход 31%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,25 (д, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1 = 8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,08 (дт, 1 = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (шс, 2Н), 6,02 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 1,90 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 95а. 2-(1-(4-Амино-3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 95 (0,055 г, 0,1012 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 0,5 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1.5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,025 г, выход 86%). Т.пл.: 134-136°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 10,50 (с, 1Н),8,18 (с, 1Н), 8,05 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,87 (т, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,21 (д, 1 =1,6 Гц, 1Н), 7,07-6,93 (м, 4Н), 6,07 (к, 1 =6,9 Гц, 1Н), 1,90 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 527,76 (М+).
Пример 96. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору промежуточного соединения 87 (0,060 г, 0,217 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили карбонат калия (0,060 г, 0,435 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,151 г, 0,435 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (0,030 г, выход 30%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,63 (д, 1 =
8.1 Гц, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,32 (шс, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,00 (д, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 6,99 (шс, 1Н), 6,02 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 1,90 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 96а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-хлор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 96 (0,030 г, 0,055 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 0,27 мл) при 0°С, и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,018 г, выход 62%). Т.пл.: 192-195°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): δ 9,95 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,65-7,49 (м, 4Н), 7,39 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,35 (шс, 1Н), 7,11 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1 = 7,6,
3.2 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 6,07 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 527,90 (М+).
Пример 97. 2-( 1 -(4-Амино-3 -(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 88 (0,220 г, 0,808 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили карбонат калия (0,223 г, 1,61 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,562 г, 1,61 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,163 г, выход 60%). Т.пл.: 232-235°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,13-6,93 (м, 6Н), 6,01 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 3,80 (с, 6Н), 1,90 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 538,05 (М++1).
Пример 98. 2-(1-(4-Амино-3-(3,4-дигидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 97 (0,180 г, 0,335 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлор- 86 027123 метане, 1,8 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого бледного твердого вещества (0,040 г, выход 24%). Т.пл.: 193195°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 9,27 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (шс, 1Н), 7,05-6,86 (м, 5Н), 6,02 (к, 1 =7,0 Гц, 1Н),1,87 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 509,84 (М+).
Пример 99. 2-((4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,477 г, 0,930 ммоль) в ДМФ (5,3 мл), этаноле (2,6 мл) и воде (2,6 мл) добавили М-Вос-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,500 г, 1,395 ммоль) и карбонат натрия (0,295 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,053 г, 0,046 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,100 г, выход 20%). Т.пл.: 246-248°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1 = 8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (д, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,12 (дт, 1 = 8,3, 2,6 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н). Масса: 517,51 (М+).
Пример 100. 2-(1-(4-Амино-3-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 5-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,213 г, 1,327 ммоль) и карбонат натрия (0,351 г, 3,318 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,151 г, 0,130 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,044 г, выход 13%). Т.пл.: 197-199°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 11,30 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,69 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,44 (т, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,09-6,94 (м, 3Н), 6,54 (м, 1Н), 6,05 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,91 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 516,91 (М+).
Пример 101. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,757 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 3-метил-5-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,292 г, 1,136 ммоль) и карбонат натрия (0,240 г, 2,272 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 13%). Т.пл.: 171-173°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 10,96 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1 = 8,2, 1,4 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,08 (дт, 1 = 11,2, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,04 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,92 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 530,98 (М+).
Пример 102. трет-Бутил-(5-(4-амино-1 -(1 -(3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-3 -ил)тиофен-2-ил)метилкарбамат
К раствору примера 57с (0,300 г, 0,566 ммоль) в диоксане (4 мл) добавили 2-М-Восаминометилтиофен-5-бороновую кислоту (0,186 г, 0,725 ммоль) и ацетат калия (0,168 г, 1,887 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,052 г, 0,045 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,070 г, выход 20%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,65 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,32-7,22 (м, 3Н), 7,12 (м, 2Н), 6,98 (д, 1 = 3,5 Гц, 1Н), 6,92 (шс, 1Н), 5,99
- 87 027123 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 4,29 (д, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 1,87 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 102а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(5-(аминометил)тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 102 (0,070 г, 0,114 ммоль) в дихлорметане (3 мл), добавили ТФК (0,1 мл) под атмосферой азота и перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,030 г, выход 51%). Т.пл.: 275-278°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,06 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,66 (д, 1 = 8, 3Гц, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,09 (д, 1 = 3,5 Гц, 1Н), 7,05 (дт, 1 = 8,7, 2,4Гц, 1Н), 6,92 (шс, 2Н), 6,02 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 1,87 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 513,27 (М++1).
Пример 103. 2-((4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57й (0,300 г, 0,584 ммоль) в ДМФ (3 мл), этаноле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) добавили ^Вос-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,314 г, 0,877 ммоль) и карбонат натрия (0,185 г, 1,754 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,033 г, 0,029 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,012 г, выход 4%). Т.пл.: 277-279°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,84 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1 = 8,2, 3,0 Гц, 1Н),7,66 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1 = 9,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 6Н), 6,54 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н). Масса: 518,17 (М++1).
Пример 104. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57Ъ (0,350 г, 0,684 ммоль) в ДМФ (3,5 мл), этаноле (1,7 мл) и воде (1,7 мл) добавили 3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 97 (0,353 г, 1,369 ммоль) и карбонат натрия (0,217 г, 2,05 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,040 г, 0,034 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,073 г, выход 21%). Т.пл.: 249-252°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1 = 9,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,29 (м, 3Н), 7,15 (шс, 2Н), 6,01 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,92 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 514,18 (М++1).
Пример 105. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57е (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 97 (0,391 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,044 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,065 г, выход 15%). Т.пл.: 253-255°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Б6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,85 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,63 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1 = 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,14 (шс, 2Н), 6,00 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,91 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 532,03 (М++1).
Пример 106. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 1М-Вос-3-метил-5-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,356 г, 0,994 ммоль) и карбонат натрия (0,210 г, 0,98 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,038 г, 0,033 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в
- 88 027123 заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,050 г, выход 14%). Т.пл.: 254256°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 12,79 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,69 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (м, 3Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,07 (дт, 1 = 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,05 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,91 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 532,03 (М++1).
Пример 107. ^4-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-3 -ил)фенил)ацетамид
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (3,5 мл), этаноле (1,75 мл) и воде (1,75 мл) добавили 4-ацетамидофенилбороновую кислоту (0,237 г, 1,32 ммоль) и карбонат натрия (0,211 г, 1,99 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин.
Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,038 г, 0,033 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, выход 24%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 10,12 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,74 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,06 (дт, 1= 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 6,02 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,89 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 107а. 2-(1-(4-Амино-3-(4-аминофенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 107 (0,080 г, 0,149 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили конц. НС1 (0,5 мл) и дефлегмировали в течение 2 ч. Реакционную смесь подщелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом/дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,020 г, выход 27%). Т.пл.: 91-94°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-а6, 400 МГц): 8,04 (дд, 1 =8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,67 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н),7,53 (т, 1 =7,6 Гц, 2Н), 7,29 (м, 3Н), 7,06 (дт, 1 =8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (шс, 1Н), 6,68 (д, 1 =8,4 Гц, 2Н), 6,00 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 1,87 (д, 1 = 7,0Гц, 3Н). Масса: 492,83 (М+).
Пример 108. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)6-фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57Г (0,400 г, 0,733 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили ^Вос-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,393 г, 1,099 ммоль) и карбонат натрия (0,233 г, 2,19 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, выход 11%). Т.пл.: 234-236°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,86-7,70 (м, 4Н), 7,61 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,06 (дт, 1 = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 6,07 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,91 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 549,95 (М+).
Пример 109. 2-(1-(4-Амино-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 107 (0,100 г, 0,394 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,109 г, 0,789 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,217 г, 0,789 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,085 г, выход 41%). Т.пл.: 238-241°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,04 (с, 1Н), 8,02 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н),7,53 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,31 (м, 3Н), 7,05 (т, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,01 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 4,60 (т, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 3,27 (т, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 1,88 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 520,00 (М+).
Пример 110. 2-(1-(4-Амино-3-(3-этил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили ^Вос-3-этил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 103 (0,423 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную
- 89 027123 смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,060 г, выход 15%). Т.пл.: 270273°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, ί = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,68 (д, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,53 (д, ί = 7,2 Гц, 1Н),7,33 (д, ί = 8,3 Гц, 1Н),7,29 (шс, 1Н), 7,07 (дт, ί = 8,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,95 (шс, 2Н), 6,07 (к, ί = 6, 9 Гц, 1Н),2,98 (к, ί = 7,5 Гц, 2Н), 1,92 (д, ί= 7,1 Гц, 3Н), 1,34 (т, ί = 7,6 Гц, 3Н). Масса: 546,04 (М+).
Пример 111. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метил-6-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир 106 (0,390 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,040 г, выход 10%). Т.пл.: 269-272°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 10,91 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (д, ί = 7,8 Гц, 1Н),7,85 (т, ί =
7,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, ί = 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, ί = 7,1 Гц, 1Н),7,56(с, 1Н), 7,53 (т, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, ί =
8,1 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,06 (дт, ί = 9,0 ,2,8 Гц, 1Н), 6,98 (шс, 2Н), 6,04 (к, ί = 7,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,91 (д, ί = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 530,99 (М+).
Пример 112. 2-(1-(4-Амино-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 2-метоксипиримидин-5-бороновую кислоту (0,233 г, 1,517 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,200 г, выход 51%). Т.пл.: 224-227°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-И6, 400 МГц): δ 8,72 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, ί = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,69 (д, ί = 8,3 Гц, 1Н), 7,52 (т, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,12-6,95 (м, 5Н), 6,03 (к, ί = 7,1 Гц, 1Н), 1,90 (д, ί = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 509,99 (М+).
Пример 113. 4-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4а] пиримидин-3 -ил)тиофен-2 -карбальдегид
К раствору примера 57с (0,350 г, 0,663 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили 2-формил-4-тиофенбороновую кислоту (0,155 г, 0,995 ммоль) и карбонат натрия (0,210 г, 1,98 ммоль), и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,038 г, 0,033 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,065 г, выход 19%). Т.пл.: 192-195°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 10,01 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (дд, ί= 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,69 (д, ί = 8, 4Гц, 1Н), 7,53 (т, ί = 7,8 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,06 (т, ί = 8,8 Гц, 1Н),6,93 (шс, 2Н), 6,04 (к, ί = 7,0 Гц, 1Н), 1,89 (д, ί = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 511,95 (М+).
Пример 114. 2-(1-(4-Амино-3-(5-гидроксипиримидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,300 г, 0,568 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 2-гидроксиметил-4-тиофенбороновую кислоту (0,133 г, 0,853 ммоль) и карбонат натрия (0,180 г, 1,70 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,033 г, 0,028 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,042 г, выход 14%). Т.пл.: 154-156°С.
- 90 027123 ’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1= 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н),7,67 (д, = 6,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,29 (шс, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,06 (дт, 1 = 8,8 ,2,1 Гц, 1Н),
6,98 (шс, 2Н), 6,02 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 5,54 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 1,88 (д, 1 = 7,0 Гц,
3Н). Масса: 514,19 (М++1).
Пример 115. 2-(1-(4-Амино-3-(2-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин1-ил)этил)-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили промежуточное соединение 109 (0,407 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,274 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,025 г, выход 6%). Т.пл.: 154-156°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-а6, 400 МГц): δ 12,34(с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,53 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 3Н), 7,05 (дт, 1 = 8,5, 1,9 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 1Н), 6,05 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,91 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 531,97 (М+).
Пример 116. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57д (0,400 г, 0,738 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили ^Вос-3-метил-6-индазолбороновой кислоты пинаколовый эфир 98 (0,397 г, 1,108 ммоль) и карбонат натрия (0,157 г, 1,47 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,023 г, выход 6%). Т.пл.: 268-270°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н),7,86 (м, 2Н),7,69 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1 = 8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 (шс, 1Н), 7,09 (дт, 1 = 8,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (шс, 2Н), 5,85 (т, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 0,82 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н). Масса: 545,96 (М+).
Пример 117. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 57Ь (0,290 г, 0,583 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили 3-метил-6-индолбороновой кислоты пинаколовый эфир 106 (0,299 г, 1,163 ммоль) и карбонат натрия (0,185 г, 1,749 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили палладия тетракис трифенилфосфин (0,033 г, 0,029 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,014 г, выход 5%). Т.пл.: 262-265°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 10,92 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,04 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,64 (д, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,10 (м, 7Н), 5,97 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,91 (д, 1 = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 512,99 (М+).
Пример 118. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,162 г, 1,20 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) добавили карбонат калия (0,165 г, 1,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 90 (0,200 г, 0,600 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, выход 17%). Т.пл.: 207-209°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,09 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1 = 8,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,66 (дт, 1 = 8,1, 3,1 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1 = 9,1, 4,3 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 5Н), 7,22 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н). Масса:
388,18 (М++1).
Пример 119. 2-((6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-фтор-3-(3-фтофенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору аденина (0,153 г, 1,13 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) добавили карбонат калия (0,156 г, 1,13 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 92 (0,200 г, 0,567 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографи- 91 027123 ей с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (0,020 г, выход 9%). Т.пл.: 180-183°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,11 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,62 (дд, 1 = 9,2,
4,4 Гц, 1Н), 7,50 (к, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,26 (м, 5Н), 5,36 (с, 2Н). Масса: 406,10 (М++1).
Пример 120. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 79 (0,110 г, 0,424 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,109 г, 0,848 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 92 (0,298 г, 0,848 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,075 г, выход 33%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,20 (с, 1Н), 7,73-7,61 (м, 3Н), 7,38 (к, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 6,95 (м, 3Н), 5,55 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н). Масса: 515,93 (М+).
Пример 120а. 2-((4-Амино-3 -(3 -фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)6-фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Н-хромен-4 -он
К раствору примера 120 (0,075 г, 0,140 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1,0 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,023 г, выход 31%). Т.пл.: 127-129°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 10,18 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,74-7,61 (м, 3Н), 7,38 (к, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,15 (м, 3Н), 6,84 (с, 1Н), 6,81 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1= 10,8 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н). Масса: 515,54 (М+).
Пример 121. 2-(1-(4-Амино-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 58 (0,254 г, 1,054 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили карбонат калия (0,331 г, 2,39 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 75 (0,350 г, 0,958 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч.
Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,210 г, выход 42%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О.., 400 МГц): δ 8,07 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1 = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1 = 8,0,
3,1 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1 = 8,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,28 (шс, 1Н), 7,18 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 6,04 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 1,89 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 121а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-6фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 121 (0,180 г, 0,324 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1,6 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (0,045 г, выход 27%). Т.пл.: 193-196°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 9,74 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,83-7,70 (м, 4Н), 7,63 (м, 1Н), 7,35 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,12 (м, 4Н), 6,99 (м, 2Н), 6,08 (к, 1= 6,8 Гц, 1Н), 1,90 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). Масса: 511,87 (М+).
Пример 125. 2-((4-Амино-3-(1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор3-фенил-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57й (0,400 г, 0,77 ммоль) в ДМФ (5 мл), этаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавили ^Вос-пиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,344 г, 1,16 ммоль) и карбонат натрия (0,165 г, 1,16 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракистрифенилфосфин палладий (0,027 г, 0,023 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,120 г, выход 34%). Т.пл.: 211-214°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 13,19 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1 = 8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,71 (дт, 1 = 8,75, 3,1 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1 = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,40-7,20 (м, 5Н), 6,92 (шс,
- 92 027123
2Н), 5,46 (с, 2Н). Масса: 454,26 (М+).
Пример 126. 2-(1-(4-Амино-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 113 (0,110 г, 0,396 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат цезия (0,258 г, 0,792 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 36 (0,275 г, 0,792 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,122 г, выход 56%).
1 Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,07 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,30 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,07 (дт, 1 = 8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,04 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 1,88 (Д, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 126а. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3 -4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 126 (0,122 г, 0,224 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 1,2 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,086 г, выход 72%). Т.пл.: 253-257°С.
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 9,64 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,06 (дт, 1 = 8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (шс, 2Н), 6,00 (к, 1 =7,0 Гц, 1Н), 1,88 (д, 1= 7,0 Гц, 3Н). Масса: 5530,14 (М++1).
Пример 127. 2-((4-Амино-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору промежуточного соединения 113 (0,080 г, 0,288 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,074 г, 0,577 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 92 (0,203 г, 0,577 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,109 г, выход 68%).
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,20 (с, 1Н), 7,73-7,52 (м, 4Н), 7,38 (м, 1Н), 7,30 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,16-7,07 (м, 4Н), 5,53 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н).
Пример 127а. 2-((4-Амино-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 127 (0,099 г, 0,180 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили ВВг3 (1М в дихлорметане, 0,99 мл) при 0°С и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили 1,5 н. раствором НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,022 г, выход 23%). Т.пл.: 274-278°С.
1 Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 10,20 (с, 1Н), 5 8,18 (с, 1Н), 7,72-7,60 (м, 4Н), 7,38 (м, 1Н), 7,20 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,17-7,10 (м, 4Н), 5,51 (с, 2Н). Масса: 534,06 (М++1).
Пример 128. (+)-2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Пример 129. (-)-2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Два энантиомерно чистых изомера получили разделением препаративной хиральной ВЭЖХ из примера 79 на колонке СНIΚЛ^РЛΚ ΙΑ (250 х 20 мм; 5 μ), используя дихлорметан:ацетонитрил:метанол (90:08:02, об./об./об.) в качестве подвижной фазы.
(+)-Изомер: Грязновато-белое твердое вещество, э.и. 99,68%. Время удержания: 5,55 мин. (СНГ ΚЛ^РЛΚ ΙΑ, условия как описно выше). Т.пл.: 158-161°С. [а]25с 196,56 (с = 0,40, СН2С12).
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 12,74 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н),7,34 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,07 (дт, 1 = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 2Н), 6,07 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,92 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 532,39 (М++1).
(-)-Изомер: Грязновато-белое твердое вещество, э.и. 98,33%. Время удержания: 7,39 мин. (СНГ ΚЛ^РЛΚ ΙΑ, условия как описно выше). Т.пл.: 157-160°С. [а]25с -191,54 (с = 0,40, СН2С12).
!Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 12,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,68 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1 = 8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,07 (дт, 1 = 8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,94 (шс, 2Н), 6,07 (к, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 2,51 (с , 3Н),1,92 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
- 93 027123
Масса: 532,39 (М++1).
Пример 130. 2-(1-(4-Амино-3-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (100 мг, 0,190 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и воде (0,5 мл) добавили 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль) и карбонат натрия (40 мг, 0,380 ммоль) и дегазировали систему в течение 5 мин. Под атмосферой азота добавили 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (27,8 мг, 0,038 ммоль) и нагревали смесь до 90°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Анализ ЖХ-МС показал полный расход соединения примера 57с, затем добавили этилацетат (2 мл) и воду (0,5 мл). Две фазы разделили и экстрагировали водный слой этилацетатом (1 мл). Объединенный органический слой высушили над Ν;·ι2δΟ2 и упарили до сухости. Остаток очистили препаративной ТСХ, используя смесь этилацетата: петролейного эфира в соотношении 2:1 в качестве элюента для получения заданного соединения. Коричневое твердое вещество (23,4 мг, 23%). Т.пл.: 224-227°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,4
Гц, 1Н), 7,42 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 6,79 (д, 1 = 2,3 Гц, 2Н), 6,56 (т, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 6,11 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 2,02 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 537,8 (М+).
Пример 131. 2-(1-(4-Амино-3-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3,5-диметил-4-метоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (20 мг, 20%). Т.пл.: 234-236°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 8,0, 1,5Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 =
8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,02-6,95 (м, 3Н), 6,10 (к, 1 = 7,1 Гц,1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,36 (с, 6Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 535,9 (М+).
Пример 132. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-фтор-5 -изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 2-фтор-5-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (50,6 мг, 48%). Т.пл.: 198-201°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 7,9, 1,5Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,47 (д, 1 =
8,0 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,18 (т, 1 = 9,9 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (м, 5Н), 6,13 (к, 1 =
7,1 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,53 (квинтет, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,35 (д, 1= 6,0 Гц, 6Н). Масса: 553,8 (М+).
Пример 133. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на -2,3дигидробензо[Ь][1,4]-диоксин-6-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (22 мг, 22%). Т.пл.: 225-226°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1 = 8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н),7,48 (д, I =
8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дт, I = 8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,19 (д, I = 2,1 Гц, 1Н), 7,15 (дд, I = 8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,03-6,95 (м, 4Н), 6,09 (к, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 4,31 (с, 4Н), 2,00 (д, I = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 535,8 (М+).
Пример 134. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на 1-бензилпиразол-4бороновой кислоты пинаколовый эфир (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (35 мг, 33%). Т.пл.: 140-142°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, 300 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,21 (дд, I = 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,73 (с,
1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,47 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 7Н), 6,98 (м, 3Н), 6,05 (к, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 1,98 (д, I = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 557,8 (М+).
Пример 135. 2-(1 -(4-Амино-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 (3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 2-метилпиридин-4-бороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (30 мг, 32%). Т.пл.: 266-268°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт СОС1;. 300 МГц): δ 8,68 (д, I = 5,4 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (дд, I = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,49-7,32 (м, 5Н), 7,04-6,92 (м, 3Н), 6,13 (к, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,02 (д, I = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 492,8 (М+).
- 94 027123
Пример 136. 2-(1-(4-Амино-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]-диоксепин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневоее твердое вещество (15 мг, 14%). Т.пл.: 234-237°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 300 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1 = 7,5, 1,8 Гц, 1Н),7,69(м, 1Н), 7,48 (д, 1 =
8,4 Гц, 1Н), 7,43 (дт, 1 = 7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,23 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (м, 3Н), 6,10 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 4,31 (д, 1 = 5,7 Гц, 4Н),2,27 (т, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 2,01 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 549,5 (М+).
Пример 137. 2-(1-(4-Амино-3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-морфолинопиридин-3-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (36 мг, 34%). Т.пл.: 269-271°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц): δ 8,49 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 8,0, 1,5Гц, 1Н),
7,82 (дд, 1 = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,026,91 (м, 3Н), 6,77 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,12 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,86 (т, 1 = 4,6 Гц, 4Н), 3,61 (т, 1 = 5,0 Гц, 4Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 563,8 (М+).
Пример 138. 2-(1 -(4-Амино-3 -дибензо[Ь,а] фуран-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на дибензо[Ь,а]фуран-4-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (52,6 мг, 49%). Т.пл.: 238-240°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,28 (с, 1Н), 8,23 (д, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,54-7,49 (м, 4Н), 7,46 (т, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,11 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 6,20 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,07 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 567,8 (М+).
Пример 139. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-феноксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (61,9 мг, 57%). Т.пл.: 218-220°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 3Н), 7,42 (д, 1 = 8,2
Гц, 1Н), 7,41 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 3Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,11 (к, 1 = 7,1 Гц,1Н), 5,39 (с, 2Н), 2,02 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 569,8 (М+).
Пример 140. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(бензилокси)-3 -хлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(бензилокси)-3-хлорфенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (58 мг, 49%). Т.пл.: 214-216°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,49-7,31 (м, 9Н), 7,12 (д, 1 = 8, 5Гц, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,94 (д, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 6,10 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 2,00 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 618,8 (М+).
Пример 141. 2-(1-(4-Амино-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-хлор-4-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (52,8 мг, 49%). Т.пл.: 198-200°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,42 (дт, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,09 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,03-6,91 (м, 3Н), 6,12 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,67 (квинтет, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1= 6,0 Гц, 6Н). Масса: 570,8 (М+).
Пример 142. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -(диметиламино)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для Примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(диметиламино)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (60 мг, 60%). Т.пл.: 218-220°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,2
Гц, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,05 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (м, 4Н), 6,83 (дд, 1 = 8,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,11 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 3,01 (с, 6Н), 2,02 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 520,8 (М+).
- 95 027123
Пример 143. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-этокси-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-этокси-3-фторфенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (47,5 мг, 46%). Т.пл.: 216-218°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,49-7,35 (м, 5Н), 7,13 (т, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,07 (м, 3Н), 6,10 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 4,19 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,01 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,52 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 539,8 (М+). Данные МС
Пример 144. 2-(1-(4-Амино-3-(4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (23,2 мг, 23%). Т.пл.: 224-226°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,58 (дд, 1 = 6,7,
1.9 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 1 = 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,04-6,98 (м, 5Н), 6,12 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,65 (квинтет, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,38 (д, 1= 6,0 Гц, 6Н). Масса: 535,8 (М+).
Пример 145. 2-(1-(4-Амино-3-(4-трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (46,6 мг, 48%). Т.пл.: 224-226°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,40 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,93 (д, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 6,12 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 2,02 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 561,8 (М+).
Пример 146. 2-(1-(3-(4-Ацетилфенил)-4-амино-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-ацетилфенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязноватобелое твердое вещество (20 мг, 20%). Т.пл.: 218-221°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н),
7,82 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (дт, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,046,92 (м, 3Н), 6,13 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,03 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 519,8 (М+).
Пример 147. 2-(1-(4-Амино-3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(бензилокси)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (68,2 мг, 61%).Т.пл.: 176-178°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 9,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48-7,23 (м, 11Н), 7,12-6,92 (м, 4Н), 6,12 (к, 1 = 7,1 Гц,1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса:
583.9 (М+).
Пример 148. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(диметиламино)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(диметиламино)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (12,6 мг, 13%). Т.пл.: 214-217°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,21 (дд, 1 = 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,54-7,48 (м, 3Н), 7,41 (дт, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,02-6,95 (м, 3Н), 6,84 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 6,09 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 2,01 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 520,89 (М+).
Пример 149. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (48,9 мг, 46%). Т.пл.: 259-262°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц): δ 8,27 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н),
7,93 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,69 (м, 1Н), 7,47 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (дт, 1 = 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,036,90 (м, 3Н), 6,16 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 2,02 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 555,8 (М+).
Пример 150. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -этоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-этоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато- 96 027123 белое твердое вещество (42,6 мг, 43%). Т.пл.: 162-165°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,15 (м, 2Н), 7,38 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 7,11 (м, 3Н),
6,95 (м, 4Н), 6,04 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,03 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 1,95 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,39 (т, 1=
7,2 Гц, 3Н). Масса 521,8 (М+).
Пример 151. 2-(1-(4-Амино-3-(бензо[Ъ]тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на бензо[Ъ]тиофен-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (25 мг, 24%). Т.пл.: 242-245°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,30-8,20 (м, 2Н), 7,91 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,50-7,25 (м, 5Н), 7,07 (м, 3Н), 6,12 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 2,04 (д, 1 = 7, 2 Гц, 3Н). Масса 533,8 (М+).
Пример 152. 2-(1-(4-Амино-3-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 5-хлортиофен-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (14,5 мг, 15%). Т.пл.: 226-229°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,25 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 1 = 8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,16 (дт, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 7,04 (м, 3Н),6,96 (д, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 6,08 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 2,00 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 517,88 (М+).
Пример 153. 2-(1-(4-Амино-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3,5-диметилизоксазол-4-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (23,1 мг, 24%). Т.пл.: 218-222°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,27 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,11-6,99 (м, 3Н), 6,12 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,99 (д, 1 =7,2 Гц, 3Н). Масса: 496,9 (М+).
Пример 154. 2-(1-(4-Амино-3-(3-пропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-пропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (65,4, 64%). Т.пл.: 178-182°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48-7,38 (м, 3Н), 7,31 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,04-6,93 (м, 4Н), 6,13 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,00 (т, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 2,02 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,07 (т, 1 = 7,4 Гц, 3Н). Масса: 535,8 (М+).
Пример 155. 2-(1 -(4-Амино-3 -(фуран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на -фуран-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (24,6 мг, 28%). Т.пл.: 234-236°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1 = 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,59 (д, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 6,99-6,96 (м, 4Н), 6,61 (к, 1= 1,7 Гц, 1Н), 6,07 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 1,99 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 467,9 (М+).
Пример 156. 2-(1 -(4-Амино-3 -(4-этоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 4-этоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (53,4 мг, 54%). Т.пл.: 229-232°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,22 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,59 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,06 (м, 5Н), 6,11 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 4,11 (к, 1 =
7,2 Гц, 2Н), 2,02 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н),1,48 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 521,9 (М+).
Пример 157. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на 3-хлор-4метоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (30 мг, 29%). Т.пл.: 246249°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1 = 8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,09 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,93 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,12 (к, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 541,8 (М+).
- 97 027123
Пример 158. 2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-фтор-4-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль).
Коричневое твердое вещество (23 мг, 22%). Т.пл.: 218-221°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СИС13, 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,49 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (м, 4Н), 7,14 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,03-6,91 (м, 3Н), 6,12 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,66 (квинтет, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 2,00 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н) 1,42 (д, 1 = 6,1 Гц, 6Н). Масса: 553,8 (М+).
Пример 159. 2-(1-(4-Амино-3-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-фторпиридин-3-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (56,6 мг, 60%). Т.пл.: 203-206°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 300 МГц): δ 8,57 (д, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,16 (дт, 1 = 7,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,47 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1 = 8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,93 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,13 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,02 (д, 1= 7,1 Гц, 3Н). Масса: 496,9 (М+).
Пример 160. 2-(1-(4-Амино-3-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на пиримидин-5-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (34 мг, 37%). Т.пл.: 207-211°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 300 МГц): δ 9,35 (с,1Н), 9,11 (с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 6,95 (д, 1 = 9,9 Гц, 1Н), 6,15 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2.03 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 479,9 (М+).
Пример 161. 2-(1-(4-Амино-3-(3-(метоксиметил)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(метоксиметил)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (60,5 мг, 61%). Т.пл.: 167-170°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 300 МГц): δ 8,27 (м, 2Н), 7,69-7,23 (м, 8Н), 7,04-6,94 (м, 3Н), 6,12 (к, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,02 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 521,9 (М+).
Пример 162. 2-(1 -(4-Амино-3 -(6-гидроксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-гидроксинафталин-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (32 мг, 31%). Т.пл.: 281-285°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 300 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 9,1, 1.4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,81 (д, 1 =
8,5 Гц, 2Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,51 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 1 = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,05 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,16 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 2,05 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 543,8 (М+).
Пример 163. 2-(1-(4-Амино-3-(3-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Грязновато-белое твердое вещество (65 мг, 64%). Т.пл.: 153-157°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 300 МГц): δ 8,24 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,04-6,93 (м, 4Н), 6,11 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,63 (квинтет, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 2,02 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,37 (д, 1= 6,1 Гц, 6Н). Масса: 535,9 (М+).
Пример 164. 2-(1 -(4-Амино-3 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту (или пинаколовый эфир бороновой кислоты) на 1-метил-1Нпиразол-4-илбороновой кислоты пинаколовый эфир (0,209 ммоль). Желтое полутвердое вещество (30 мг, 33%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 300 МГц): δ 8,21 (дд, 1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 1 = 7,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,00-6,93 (м, 3Н), 6,06 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,54 (д, 1 = 1,3 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,01 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Масса: 481,9 (М+).
Пример 170. 2-(1-(4-Амино-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили промежуточное соединение 115 (0,309 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегази- 98 027123 ровали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,071 г, выход 17%). Т.пл.: 270-272°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (д, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,69 (д, I = 10,8 Гц, 1Н), 7,53 (т, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,03-6,95 (м, 3Н), 6,06 (к, I = 7,1 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 1,92 (д, I = 7,0 Гц, 3Н). Масса: 546,24 (М++1).
Пример 171. 2-(1-(4-Амино-3-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
К раствору примера 57с (0,400 г, 0,758 ммоль) в ДМФ (4 мл), этаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавили промежуточное соединение 116 (0,309 г, 1,137 ммоль) и карбонат натрия (0,241 г, 2,27 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис трифенилфосфин палладий (0,043 г, 0,037 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,100 г, выход 24%). Т.пл.: 269-274°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (д, 1= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, I = 4,2 Гц, 2Н), 7,53 (т, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,07-6,84 (м, 3Н), 6,06 (к, I = 6,9 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 1,92 (д, I = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 546,03 (М++1).
Пример 172. 2-(1-(4-Амино-3-(6-метоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-метоксинафталин-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (44,2 мг, 42%). Т.пл.: 285-287°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОС13, 300 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, I = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91 (д, I =
8,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,76 (дд, I = 8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,50 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, I = 8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,06-6,95 (м, 3Н), 6,16 (к, I = 7,1 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,05 (д, I = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 558,3 (М++1).
Пример 173. 2-(1-(4-Амино-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на бензо[Ь]тиофен-3-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (22,4 мг, 22%). Т.пл.: 226-229°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ΠΧΊ,, 300 МГц): δ 8,28 (с, 1Н), 8,23 (дд, I = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, I = 9,1 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,48-7,37 (м,6Н), 7,11- 6,99 (м, 2Н), 6,19 (к, I = 7,1 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 2,05 (д, I = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 534,3 (М++1).
Пример 174. 2-(1-(4-Амино-3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 2,4-диметоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (28,2 мг, 26%). Т.пл.: 286-290°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, П)С1„ 300 МГц): δ 8,25 (с, 1Н), 8,22 (дд, I = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,87 (д, I =
8,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,50 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, I = 8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,05-6,75 (м, 4Н), 6,14 (к, I = 1,2 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,21 (к, I = 6,9 Гц, 2Н), 2,04 (д, I = 7,1 Гц, 3Н), 1,52 (т, I = 6,9 Гц, 3Н). Масса: 572,3 (М++1).
Пример 175. 2-(1 -(4-Амино-3 -(6-этоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 6-этоксинафталин-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (28,2 мг, 26%). Т.пл.: 286-290°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, П)С1„ 300 МГц): δ 8,25 (с, 1Н), 8,22 (дд, I = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,87 (д, I =
8,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, I = 8,9 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,50 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, I = 8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,05-6,75 (м, 4Н), 6,14 (к, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,21 (к, I = 6,9 Гц, 2Н), 2,04 (д, I = 7,1 Гц, 3Н), 1,52 (т, I = 6,9 Гц, 3Н). Масса: 572,3 (М++1).
Пример 176. 3-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-3 -ил) -Ν-циклопропилбензамид
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(циклопропилкарбамоил)фенилбороновую кислоту (0,209
- 99 027123 ммоль). Красновато-коричневое твердое вещество (47 мг, 44%). Т.пл.: 127-132°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 300 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,84 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,69-7,47 (м, 4Н), 7,42 (т, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,03-6,93 (м, 3Н), 6,32 (с, 1Н), 6,13 (к, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,02 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 0,89 (м, 2Н), 0,66 (м, 2Н). Масса: 561,3 (М++1).
Пример 177. 2-(1-(4-Амино-3-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (30 мг, 26%). Т.пл.: 104-106°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСЪ. 300 МГц): δ 8,25 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,77- 7,32 (м, 9Н), 7,01 (м, 2Н), 6,12 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,78-3,55 (м, 8Н), 2,01 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 591,3 (М++1).
Пример 178. 2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 3-(дифторметокси)фенилбороновую кислоту (0,209 ммоль). Коричневое твердое вещество (56 мг, 54%). Т.пл.: 176-179°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПСЙ. 300 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,55-7,32 (м, 7Н), 7,05-6,93 (м, 3Н), 6,12 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,02 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 544,3 (М++1).
Пример 179. 5-(4-Амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-3-ил)фуран-2-карбальдегид
Соединение получили по методике, представленной выше для примера 130, заменив 3,5диметоксифенилбороновую кислоту на 5-формилфуран-2-илбороновую кислоту (0,209 ммоль). Желтое твердое вещество (25 мг, 27%). Т.пл.: 215-217°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 300 МГц): δ 9,65 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н), 7,17 (д, 1 = 3,7 Гц, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 6,10 (к, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 1,99 (д, 1 = 7,1 Гц, 3Н). Масса: 496.3(М+1).
Биологические анализы
Фармакологические свойства соединений настоящего изобретения могут быть подтверждены рядом фармакологических анализов. Фармакологические анализы, которые можно выполнить с соединениями настоящего изобретения и/или их фармацевтически приемлемыми солями, представлены на примерах ниже.
Анализ 1: Флуоресцентное определение ферментной киназной активности ΡΙ3 киназы
Фосфоинозитид-3 киназы (ΡΙ3Κ) принадлежат к классу липид-киназ, которые играют критическую роль в регуляции некоторых ключевых клеточных процессов. ΡΙ3Κ способны фосфорилировать 3гидрокси положение фосфоинозитолов, генерируя таким образом вторичные мессенджеры, участвующие в нисходящих сигнальных событиях. Анализ гомогенной флуоресценцией с временным разрешением (НТКР) позволяет обнаружить 3,4,5-трифосфат (ΡΙΡ3), образованный в результате фосфорилирования фосфотидилинозитол 4,5-бифосфата (ΡΙΡ2) посредством изоформ ΡΙ3Κ, таких как α, β, γ или δ.
Активность изоформ ΡΙ3Κ для α, β, γ или δ была определена с использованием аналитического набора НТКР™ ΡΙ3Κ человека (МйНроге, ВШепса, МА) с модификациями. Инкубирование во всех случаях выполняли при комнатной температуре. Вкратце, 0,5 мкл 40Х ингибитора (в 100% ДМСО) или 100 ДМСО добавили в каждую лунку 384-луночного черного планшета (Огешег Вю-Опе, Мопгое, ΝΟ), содержащую смесь 14,5 мкл 1Х реакционного буфера/ΡIΡ2 (10 мМ МдС12, 5 мМ ΌΤΤ, 1,38 мкМ ΡΙΡ2) с ферментом или без него, и инкубировали в течение 10 мин. После первоначальной инкубации добавили 5 мкл/лунку 400 мкМ АТФ и инкубировали еще 30 мин. Реакцию оборвали добавлением 5 мкл/лунку раствора для остановки реакции (МгШроге, ВШепса, МА). Затем добавили пять микролиторв смеси для обнаружения (МйИроге, ВШепса, МА) в каждую лунку и инкубировали в течение 6-18 ч в темноте. Отношение НКТР измерили на микропланшет-ридере (ВМО ЬаШесЬ, Германия) при длине волны возбуждения 337 нм и длине волны эмиссии 665 и 620 нм со временем интегрирования 400 мкс. Данные анализировали с использованием ОгарЬрай Ρπκιη (ОгарЬрай койтаге; 8ап Э|едо СА) для определения Ιί\0. Процентное ингибирование рассчитали на основании значений для пустого контрольного образца и контрольного образца с ферментом. Результаты представлены в табл. 2 и 3.
Анализ 2: Селективность ΡΙ3Κ5 в изоформа-специфичном анализе на клетках
Специфичность исследуемых соединений по отношению к ΡΙ3Κ5 может быть подтверждена с использованием изоформа-специфичного анализа на клетках, как показано ниже.
ΡΙ3Κα: Клетки №Н-3Т3 высеяли в концентрации 0,5 х 106 клеток на лунку в 6-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали в течение ночи. Полную среду заменили бессывороточной питательной средой на следующий день и добавили соединения в заданных концентрациях. Через 15 мин добавили 20 нг/мл ΡΌΟΡ и инкубировали еще 10 мин. Затем клетки лизировали и определили АКТ фосфорилирование по вестерн-блоттингу. Интенсивность полос рАКТ нормализовали по Актину и анализировали данные с использованием ОгарЬрай Ρπκιη (ОгарЬрай койтаге; 8ап Э|едо СА) и соответственно рас- 100 027123 считали % ингибирование исследуемых соединений по сравнению с контрольным образцом.
Р13Кр: Клетки ΝΙΗ-3Τ3 высеяли в концентрации 0,5 х ’06 клеток на лунку в 6-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали в течение ночи. Полную среду заменили бессывороточной питательной средой на следующий день и добавили соединения в заданных концентрациях. Через ’5 мин добавили 5 мкМ ЬРЛ и инкубировали еще 5 мин. Затем клетки лизировали и определили АКТ фосфорилирование по вестерн-блоттингу. Интенсивность полос рАКТ нормализовали по Актину и анализировали данные с использованием ОтарЬраб Рп5т (ОгарЬраб 5оН\уаге; 8ап Б1е§о СА), и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемых соединений по сравнению с контрольным образцом.
Р13^: Клетки КАА высеяли в концентрации ’ х ’06 клеток на лунку в 6-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали в течение ночи. Полную среду заменили бессывороточной питательной средой на следующий день, и добавили соединения в заданных концентрациях. Через ’5 мин добавили 50 нг/мл с5а и инкубировали еще ’0 мин. Затем клетки лизировали и определили АКТ фосфорилирование по вестерн-блоттингу. Интенсивность полос рАКТ нормализовали по Актину и анализировали данные с использованием СгарЬраб Рп5т (ОгарЬраб 5оН\уаге; 8ап Б1е§о СА), и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемых соединений по сравнению с контрольным образцом.
Р13^: Специфичность соединений по отношению к Р13К определили в ходе анализа 1дМиндуцированной пролиферации В-клеток. Вкратце, Т-клетки получили розеткообразованием из цельной крови человека, используя КВС овец, и отделили В-клетки на градиенте Фиколл-Гипак. Очищенные Вклетки высеяли в концентрации 0,’ х ’06 клеток на лунку в 96-луночный планшет для тканевых культур и инкубировали с заданными концентрациями исследуемых соединений в течение 30 мин. Клетки стимулировали 5 мкг/мл очищенным анти-человеческим 1дМ коз. Рост оценили с использованием теста восстановления красителя 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ) в 0 ч (перед добавлением исследуемого соединения) и через 48 ч после добавления исследуемого соединения. Поглощение считывали на приборе Т1ио51аг ОрНта (ВМС ЬаЬ1есЬ, Германия) при длине волны 450 нм. Данные проанализировали с использованием СгарЬраб Рп5т (СгарЬраб 5оП\уаге; 8ап Б1е§о СА) и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемого соединения по сравнению с контрольным образцом.
Соединения настоящего изобретения при тестировании в концентрации ’ мкМ не показали какоголибо существенного ингибирования изоформы Р13Ка.
Таблица ’
Ρ110δ/ΡΙ3Κδ
Соединение % ингибировани я (1 мкМ) 1С 50 нМ Соединение % ингибирования (1 мкМ) 1С50нМ
Пример 1 + А Пример 40 ++ -
Пример 41 ++ -
Пример 3 + - Пример 42 ++ А
Пример 44 ++ -
Пример 48 + -
Пример 49 + -
Пример 50 ++ -
Пример 51а ++ А
Пример 52 +
Пример 14 + - Пример 53 ++ А
Пример 15 + - Пример 54 + -
Пример 16 + - Пример 55 ++ А
Пример 19 - - Пример 58 + -
Пример 59 ++ В
- ’0’ 027123
Пример 21 + Пример 60 ++ А
Пример 61 + -
Пример 23 ++ А Пример 62 + -
Пример 63 + -
Пример 64 + -
Пример 26 + - Пример 65 + -
Пример 27 + - Пример 66а ++ А
Пример 28 + - Пример 67 + -
Пример 29 + - Пример 68 ++ А
Пример 30 + - Пример 69 ++ -
Пример 31 ++ В Пример 70 ++ -
Пример 32 ++ А Пример 71 + -
Пример 33 + - Пример 72 ++ А
Пример 34 ++ -
Пример 35 + -
Пример 36 + - Пример 75 ++ -
Пример 37 + - Пример 76а ++ -
Пример 38 + - Пример 77 ++ -
Пример 39 + -
+ означает менее чем равное 50% ингибированию при ’ мкМ;
++ означает менее чем равное ’00% ингибированию, но более чем равное 50% ингибированию при ’ мкМ;
А представляет значение ГС50, меньшее или равное 250 нМ;
В представляет значение ГС50 250-500 нМ;
С представляет значение ГС50 более 500 нМ.
Т аблица 2
Ρ1105/ΡΙ3Κ6 I
Соединение % ингибировани я* 1С 50 нМ Соединение % ингибирования* 1С50нМ
Пример 78 + - Пример 131 +
Пример 79 ++ А Пример 132 +
Пример 80 + - Пример 133 +
Пример 81 + - Пример 134 +
Пример 82 ++ - Пример 135 +
Пример 83 ++ - Пример 136 +
- ’02 027123
Соединение % ингибировани я* Ю 50 нМ Соединение % ингибирования* 1С50нМ
Пример 84 ++ А Пример 137 +
Пример 85 ++ Пример 138
Пример 86а ++ Пример 139 +
Пример 87 ++ Пример 140 +
Пример 88а ++ А Пример 141 ++ А
Пример 89 + Пример 142 +
Пример 90 + Пример 143 +
Пример 91 + Пример 144 ++ А
Пример 92 ++ Пример 145 +
Пример 93 ++ Пример 146 ++
Пример 94 ++ Пример 147 +
Пример 95а ++ А Пример 148 ++
Пример 96а ++ Пример 149 +
Пример 97 ++ Пример 150 +
Пример 98 ++ А Пример 151 ++ А
Пример 99 ++ А Пример 152 +
Пример 100 ++ Пример 153 +
Пример 101 + Пример 154 +
Пример 102а + Пример 155 +4-
Пример 103 ++ А Пример 156 +
Пример 104 ++ А Пример 157 +
Пример 105 ++ А Пример 158 ++ А
Пример 106 + Пример 159 +
Пример 107а + Пример 160 +
Пример 108 ++ А Пример 161 +
Пример 109 ++ Пример 162 ++
Соединение % ингибировани я* 1С 50 нМ Соединение % ингибирования* !С 50 нМ
Пример 110 ++ Пример 163 +
Пример 111 ++ Пример 164 +
Пример 112 +
Пример 113 ++
Пример 114 ++
Пример 115 ++ А
Пример 116 ++
Пример 117 ++ Пример 170 ++
Пример 118 + Пример 171 +
Пример 119 + Пример 172 +
Пример 120а ++ Пример 173 ++
Пример 121а ++ Пример 174
Пример 175
Пример 176 +
Пример 177 +
Пример 125 + Пример 178 ++
Пример 126а + Пример 179 ++
Пример 127а +
Пример 128 А
Пример 129 С
Пример 130 +
+ означает менее чем равное 50% ингиоированию при 1 мкМ;
++ означает менее чем равное 100% ингибированию, но более, чем равное 50% ингибированию при 1 мкМ;
А представляет значение Ю50, меньшее или равное 250 нМ;
В представляет значение ΙΗ50 250-500 нМ;
С представляет значение ΙΗ50 более 500 нМ;
* при 0,3 мкМ.
- 103 027123
Таблица 3
Соединени е % ингибирования (1 мкМ) Соединение % ингибирования (1 мкМ)
Р110а Ρ110β Ρ110γ Р110а Ρ110β Ρ110γ
Пример 1 + + - Пример 46 - - -
Пример 2 - - Пример 47 + ++ ++
Пример 3 - - Пример 48 - - -
Пример 4 - - Пример 49 - - -
Пример 5 - - Пример 50 - - -
Пример 6 - - Пример 51 + +++ +
Пример 7 - - Пример 52 - - -
Пример в - - Пример 53 + +++ +
Пример 9 - - Пример 54 - - -
Пример 10 + + - Пример 55 + + +++
Пример 11 - - - Пример 56 - - -
Пример 12 - - - Пример 57 + ++ -
Пример 13 - - - Пример 58 - - -
Пример 14 - - - Пример 59 - - -
Пример 15 - - Пример 60 - - -
Пример 16 - - - Пример 61 - - -
Пример 17 - + - Пример 62 - - -
Пример 18 - - - Пример 63 - - -
Пример 19 - - - Пример 64 - - -
Пример 20 - - - Пример 65 - - -
Пример 21 - - - Пример 66 - - -
Пример 22 - - - Пример 67 - - -
Пример 23 + + - Пример 68 + ++ +
Пример 24 - - - Пример 69 - - -
Пример 25 - - - Пример 70 - - -
Пример 26 - - - Пример 71 - - -
Пример 27 - - - Пример 72 - - -
Пример 28 - - - Пример 73 - - -
Пример 29 - - - Пример 74 - ++ ++
Пример 30 - - - Пример 75 - - -
Пример 31 - - - Пример 76 - - -
Пример 32 + + + Пример 77 - - -
Пример 33 - - - Пример 78 - - -
Пример 34 - - - Пример 79 + ++ ++
- 104 027123
Пример 35 - - - Пример 80 - - -
Пример 36 - - - Пример 81 - - -
Пример 37 - - - Пример 82 - - -
Пример 33 - - - Пример 83 - - -
Пример 39 - - - Пример 84 + + -
Пример 40 - - - Пример 85 ++ ++ -
Пример 41 - - - Пример 86
Пример 42 + ++ + Пример 87
Пример 43 - - - Пример 88
Пример 44 - - - Пример 89
Пример 45 - - - Пример 90
Пример 91 Пример 128 + + ++
Пример 92 Пример 129 - ++ -
Пример 93 Пример 130 + + -
Пример 94 Пример 131 ++ + -
Пример 95 Пример 132
Пример 96 Пример 133 + +++ -
Пример 97 Пример 134 - ++ -
Пример 98 Пример 135 - ++ -
Пример 99 Пример 136 - ++ -
Пример 100 Пример 137 - ++ -
Пример 101 Пример 138 - ++ -
Пример 102 Пример 139 - ++ ++
Пример 103 Пример 140 - ++ ++
Пример 104 Пример 141 - ++ +++
Пример 105 - +++ +++ Пример 142 - ++ +
Пример 106 - + ++ Пример 143 - ++ +
Пример 107 Пример 144 - +++ -
Пример 108 - ++ +++ Пример 145 - ++ -
Пример 109 + + ++ Пример 146 + -
Пример 110 - + +++ Пример 147 ++ -
Пример 111 + + +++ Пример 148 +++ -
Пример 112 + + Пример 149 ++ -
Пример 113 + Пример 150 ++
Пример 114 + Пример 151 ++
Пример 115 + + Пример 152 +
Пример 116 + + Пример 153 +
Пример 117 + Пример 154 +
Пример 118 + ++ Пример 155 +
Пример 119 + + Пример 156 ++
Пример 120 + + Пример 157 -
Пример 121 Пример 158
Пример 122 +++ Пример 159
Пример 123 + Пример 160
Пример 124 + + Пример 161
Пример 125 + + Пример 162
Пример 126 + Пример 163
Пример 127 +++ Пример 164
Пример 165 Пример 166
Пример 167 Пример 168
Пример 169 Пример 170
Пример 171 Пример 172
Пример 173 Пример 174
Пример 175 Пример 176
Пример 177 Пример 178
Пример 179
* означает менее чем равное 25% ингибированию при 1 мкМ; ++ означает менее, чем равное 50% ингибированию, но более чем равное 25% при 1 мкМ; +++ означает менее чем равное 100% ингибированию, но более чем равное 50% при 1мкМ;
- ’05 027123
Анализ 3. Анализ клеточной пролиферации ш νίίΐΌ в лейкемических клеточных линиях
Анализы ингибирования роста выполнили с использованием 10% дополненной среды ΡВδ. Клетки высеяли в концентрации 5000-20000 клеток/лунку в 96-луночный планшет. Исследуемые соединения в диапазоне концентраций от 0,01 до 10000 нМ добавили через 24 ч. Рост оценили с использованием теста восстановления красителя 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ) в 0 ч (до добавления исследуемого соединения) и через 48 ч после добавления исследуемого соединения. Поглощение считывали на приборе Ииозкаг Орйта (ВМС ЬаМесй, Германия) при длине волны 450 нм. Данные проанализировали с использованием Огарйрай Рпзт и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемого соединения по сравнению с контрольным образцом. Примеры соединений настоящего изобретения, исследуемые при @1 мкМ в клеточных линиях ТНР-1; ПЬВСЬ; НЬ-60; МЭА-МВ-468; КРМ18226 и ТОБЕОО, продемонстрировали от 20 до 80% ингибирования.
Анализ 4. Определение цитотоксичности в лейкемических клеточных линиях
Цитотоксичность исследуемых соединений определили с использованием аналитического набора лактат дегидрогеназы (Саутап Сйет1са1з, М1) по инструкциям производителя с небольшими изменениями. Вкратце, 20000 клеток/лунку в полной среде КРМ1-1640 высеяли в 96-луночный культуральный тканевый планшет и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО2. В лунки добавили ингибиторы при заданных концентрациях в трех экземплярах. В качестве позитивного контроля использовали доксорубицин и/или 1% Тритон-Х. Через 48 ч среду удалили и проанализировали на лактат дегидрогеназу колориметрическим анализом. Оптическую плотность измерили на микропланшет-ридере (ВМС ЬаЬкесй., Германия) при 490 нМ. Данные анализировали с использованием Огарйрай Рпзт (Огарйрай зойтаге; δаη Э|едо СА).
Результаты:
Было установлено, что соединения примеров настоящего изобретения являются нетоксичными при исследуемой концентрации 10 мкМ.
Анализ 5. Ингибирование сигналлинга Р13К5 в базофилах цельной крови человека
Сигналлинг Р131К5 в базофилах, проявленных изменением экспрессии СО63, индуцированной антиРсеК1, является полезным фармакодинамическим маркером, определенным с использованием набора Ηо\γ2СΑδТ® (ВиЫтапи ЬаЬогакойез, Швейцария).
Вкратце, он включает следующие этапы:
перемешивание антикоагулированного образца крови переворачиванием пробирки для венопункции несколько раз;
подготовка чистых и не содержащих пирогенных веществ 3,5 мл полипропиленовых или полистирольных пробирок, пригодных для измерений поточной цитометрии;
добавление 49 мкл цельной крови пациента в каждую пробирку;
добавление 1 мкл 10% ДМСО (фон) или соединения (10% ДМСО) во вспомогательные пробирки и аккуратное перемешивание;
инкубирование при комнатной температуре в течение 15 мин;
отбор пипеткой 50 мкл стимулирующего буфера (фон) или анти-РсеК1 АЬ В каждую пробирку; добавление 100 мкл стимулирующего буфера в каждую пробирку;
осторожное перемешивание, добавление 20 мкл окрашивающего реагента (смесь 1: 1 Р1ТС-СЭ63 и РЕ-ССК3) в каждую пробирку;
осторожное перемешивание, закрывание пробирок и инкубация в течение 15 мин при 37°С на водяной бане (использование инкубатора увеличит время инкубации примерно на 10 мин из-за менее эффективной теплопередачи);
добавление 2 мл предварительно нагретого (18-28°С) лизирующего реагента в каждую пробирку, осторожное перемешивание;
Инкубирование в течение 5-10 мин при 18-28°С;
центрифугирование пробирок в течение 5 мин при 500 хд;
декантация надосадочной жидкости с использованием блоттинг-бумаги;
повторное суспендирование клеточных гранул в 300-800 мкл промывочного буфера;
осторожное перемешивание на вортексе и сбор данных на поточном цитометре в течение одного дня;
процент положительных клеток СЭ3 в ограниченной популяции базофилов определяется в различных обрабатываемых группах и нормализуется по контрольному образцу с носителем.
Анализ 6: Ингибирование апоптоза в лейкемических клеточных линиях
Апоптозы в лейкемических клетках определили с использованием набора Сазразе 3 (МННроге, США) ш зйи, как показано ниже:
высеяли лейкемические клетки при плотности 1 х 106 клеток на лунку в 6-луночный планшет; добавили исследуемое соединение/ДМСО в заданных концентрациях; инкубировали планшет в течение 24 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СО2; собрали клетки в 2 мл пробирку для центрифугирования;
- 106 027123 добавили 1,6 мкл свежеприготовленного 5Х реагента РЫСА и смешали клетки легким постукиванием по пробирке;
инкубировали пробирки в течение 1 ч при 37°С под 5% СО2;
добавили 2 мл 1Х промывочного буфера в каждую пробирку и перемешали;
центрифугировали клетки при <400 х д в течение 5 мин при комнатной температуре;
осторожно удалили и отбросили надосадочную жидкость, и аккуратно перемешали на вортексе клеточные гранулы для разрушения возможных склеек клеток с клетками;
повторно суспендировали клеточные гранулы в 300 мкл 1Х промывочного буфера;
поместили 100 мкл каждой клеточной суспензии в каждую из двух лунок черного микротитровального планшета, следует избегать образования пузырьков;
считали абсорбцию каждой микролунки, используя длину волны возбуждения 490 нм и длину волну эмиссии 520 нм;
рассчитали процентное увеличение активности каспазы-3, обнаруженное по увеличению флуоресценции по сравнению с контрольным пустым образом.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты, следует понимать, что эти варианты только иллюстрируют принципы и применение настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что могут быть сделаны многочисленные модификации иллюстративных вариантов и что могут быть разработаны другие схемы без отклонения от общей идеи и в рамках настоящего изобретения, как описано выше. Подразумевается, что приложенная формула изобретения определяет границы настоящего изобретения, и таким образом охватываются способы и структуры в этой формуле, а также их эквиваленты.
Все публикации, патенты и/или заявки на патенты, цитируемые в этом описании, являются включенными в настоящую заявку путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент были бы указаны конкретно и отдельно для включения путем ссылки.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (ΙΑ-ΙΙ) или его фармацевтически приемлемая соль, где К в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена и -ОКа;
    К’ и К2 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
    Су1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из галогена и С1-6алкила;
    Ка представляет собой водород или С1-6алкил; п равно 1;
    X в каждом случае независимо представляет собой СН; и
    К3 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного (С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси, замещенного или незамещенного (С2-6)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-6)алкинила, замещенного или незамещенного (С6-12)арила, замещенного или незамещенного (С6-12)арил(С’-8)алкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил(С’-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклил(С’-8)алкила, замещенного или незамещенного гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С(О^КХКУ, -С(О)ОNКХКУ, -ХКУКХ, ^ТО!^^, ^(КХ)8ОКУ, ^(КХ)8О2КУ, -(=^^КХ)КУ),
    -ЖХС(О)ОКУ, -№КХКУ, ^КХС(О)КУ-, -ЖХС(8)КУ, -УПШКК', -8О1МКХКУ-, -8О^ХКУ-, -ОКХ, -ОКХС(О)NКУКΖ, -ОКХС(О)ОКУ-, -ОС(О)КХ, -ОС(О)NКХКУ, -К’^КУС(О)КХ, -КХОКУ, -КХС(О)ОКУ, -КХС(О)NКУКΖ, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)КУ, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -О^2, где КХ, КУ и Кх в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-6)алкенила, (С2-6)алкинила, (С6-12)арила, (С6-12)арил(С’-8)алкила, (С3-8)циклоалкила, (С3-8)циклоалкил(С1-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, гетероарила, гетероарил(С’-8)алкила, гетероциклила, гетероциклил(С1-8)алкила или амино; или любые два из КХ, КУ и Кх могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, независимо выбранные из О, 8 и Ν^, где КХ представляет собой водород или С’-6 алкил,
    - 107 027123 причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), (С’-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-’2)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С’-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С^ПТОК5', -С(О)ОККХКУ, -ΝΚΥΚΖ, -ЖХСО1МКУКЛ -Ы(КХ)8ОКУ, -ГОКХ)8О2КУ, -(=Ν-Ν(ΚΧ)Κ^, -ЫКХС(О)ОКУ, -ΝΚχΚζ -ЖХС(О)КУ-, -ЖХС(8)КУ, -ΝΚ^ΝΚΚ, -8О]МКХКУ-,
    -8О2ЖхКу-, -ОКх, -ОШС^ЯТОК?; -ОКхС(О)ОКу-, -ОС(О)Кх, -ОС(О)\КхК+ -Кх]МКуС(О)КЛ -КхОКу, -КХС(О)ОКУ, -ЮЦО^ГОК; -КХС(О)КХ, -КХОС(О)КУ, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -О\О, где (ί) КХ, КУ и ΚΖ в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-12)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С’-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, амино, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила или гетероциклил(С1-8)алкила, или любые два из КХ, КУ и ΚΖ могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, независимо выбранные из О, 8 и ΝΚΧ, где КХ представляет собой водород или С1-6 алкил; где гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из Ν, О и 8; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из Ν, О и 8.
  2. 2. Соединение формулы (ΙΑ-Υ) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена и -ОКа;
    Ка представляет собой водород или (С1-6)алкил;
    К’ выбран из водорода и (С1-6)алкила;
    К2 представляет собой (С1-6)алкил;
    X в каждом случае независимо представляет собой СН и
    К3 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, замещенного или незамещенного (С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С1-8)алкокси, замещенного или незамещенного (С2-6)алкенила, замещенного или незамещенного (С2-6)алкинила, замещенного или незамещенного (С6-12)арила, замещенного или незамещенного (С6-12)арил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкенил(С’-8)алкила, замещенного или незамещенного (С3-8)циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного гетероциклил(С1-8)алкила, замещенного или незамещенного гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С(О):ЖХКУ, -С(О)ОККХКУ, -ΝΚΚΖ, -МГОСОМКГО, -Ы(КХ)8ОКУ, -Ы(Кх)8О2Ку, -(=Ν-Ν(ΚΧ)Κη, -ККХС(О)ОКУ, -ЫКХКУ, -ККХС(О)КУ-, - ΝΚΧΟ:8)Κ -ΝΚ^^ΝΚΚΖ -8ОМКХКУ-, -8О2ЫКХКУ-, -ОКх, -ОКХС(О)МкУКЛ -ОКХС(О)ОКУ-, -ОС(О)КХ, -ОЦО^КГОУ
    -ШХЮЦО)^, -КХОКУ, -КХС(О)ОКУ, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)КУ, -8КХ
    -8ОКХ, -8О2Кх и где КХ, КУ и К в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-6)алкенила, (С2-6)алкинила, (С6-12)арила, (С6-12)арил(С1-8)алкила, (С3-8)циклоалкила, (С3-8)циклоалкил(С’-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила, гетероциклил(С’-8)алкила или амино, или любые два из КХ, КУ и К могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, независимо выбранные из О, 8 и ΝΕΧ, где КХ представляет собой водород или С1-6алкил, причем термин замещенный относится к замещению одной или более комбинаций из следующих заместителей, которые независимо выбраны из гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо(=О), тио(=8), (С’-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила, (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-12)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С’-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, (С3-8)циклоалкенил(С1-8)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила, гетероциклил(С1-8)алкила, гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -ЦО^КГОУ -С(О)ОМКХКУ, -Ν^Ε2, -NКΧСОNКУКΖ, -Ы(КХ)8ОКУ, -Ы(КХ)8О2КУ, -(=ΝК(ЕХ)КУ), -МКХС(О)ОКУ, -ЫКХКУ, -ЫКХС(О)КУ-, -МКХС(8)КУ, -ΝΕ’Χ^ΝΕ^, -8ОМКХКУ-, -8О2МКхКу-, -ОКХ, -ОЮС^МГОК1; -ОКХС(О)ОКУ-, -ОС(О)КХ, -ОС(О)МКХКУ, -КтУедК, -КХОКУ, -КХС(О)ОКУ, -Ε^^ΝΕ^, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)КУ, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и ΌΝΌ* где (ί) КХ, КУ и К в каждой из вышеперечисленных групп выбраны из водорода, (С1-8)алкила, (С1-8)алкокси, (С2-10)алкенила, (С2-12)алкинила,
    - 108 027123 (С6-20)арила, (С6-20)арил(С1-8)алкила, (С3-12)циклоалкила, (С3-12)циклоалкил(С1-8)алкила, (С3-8)циклоалкенила, амино, гетероарила, гетероарил(С1-8)алкила, гетероциклила или гетероциклил(С1-8)алкила, или любые два из
    Кх, Ку и К2 могут быть соеденены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, независимо выбранные из О, 8 и ΝΗΧ. где Кх представляет собой водород или (С1-6)алкил;
    К5 в каждом случае является галогеном; п равен 1;
    р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    гетероарил относится к 5-14-членному ароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из Ν, О и 8; и гетероциклил относится к 3-15-членному неароматическому кольцу, имеющему один или более атомов, выбранных из Ν, О и 8.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что К представляет собой галоген или ΟΠΛ
  4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Ка представляет собой (С1-6)алкил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1, 3 и 4, отличающееся тем, что Су1 выбран из
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что К1 и К2 представляют собой водород.
  7. 7. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что К3 представляет собой йод, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
  8. 8. Соединение, выбранное из
    2-((4-амино-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-6-бром-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенил-4Н-хромен-4она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенил-4Н-хромен4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4она;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4она;
    2-((4-амино-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4она;
    2-((4-амино-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4она;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксипроп-1-инил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Нхромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4она;
    2-((4-амино-3 -(3 -(гидроксиметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Нхромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4она;
    - 109 027123
    2-((4-амино-3 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -гидроксипропил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)-3 -фенил-4Шхромен4-она;
    Ν-(3 -(4-амино-1 -((4-оксо-3 -фенил-4Η-хромен-2-ил)метил)-1Η-пиразоло [3,4-й]пиримидин-3 -ил)фенил)ацетамида;
    2-((4-амино-3 -(3 -фтор-5-метоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил-4Ш хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -фтор-5-метоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенил-4Н-хромен-4она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(1Η-индазол-6-ил)-1Η-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенил-4Η-хромен-4она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -гидрокси-3 -метилбут-1-инил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(1Η-индазол-6-ил)-1Η-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил-4Шхромен-4она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3 -фтор-5 -метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(Ш-индазол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил^Ш хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(Ш-индазол-6-ил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-(гидроксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -гидроксипроп-1 -инил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -хлор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-гидроксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-фтор-2-метоксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -аминофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-3 -фенил-4Н-хромен-4- 110 027123 она;
    2-((4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-3-фенил-4Нхромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-хлор-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-хлор-3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-хлор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3-фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3,4-дигидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3-фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    трет-бутил-(5-(4-амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-3-ил)тиофен-2-ил)метилкарбамата;
    2-(1 -(4-амино-3 -(5-(аминометил)тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3 фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенил-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    ^(4-(4-амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин3 -ил)фенил)ацетамида;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-аминофенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2,3-дигидроксибензофуран-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -этил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    4-(4-амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-3ил)тиофен-2-карбальдегида;
    2-(1-(4-амино-3 -(5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(2-метил-1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)-1Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)пропил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3-(3- 111 027123 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3-фенил-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    2-((4-амино-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-6-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    (+)-2-(1-(4-амино-3 -(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (-)-2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3-фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-фтор-5-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(дибензо[Ь,й] фуран-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(бензилокси)-3 -хлорфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -хлор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -(диметиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(4-этокси-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(3 -(4-ацетилфенил)-4-амино-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(диметиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -этоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н- 112 027123 хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(бензо [Ь]тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -пропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(фуран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(4-этоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(6-фторпиридин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -(метоксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(6-гидроксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3-фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(6-метоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2- (1 -(4-амино-3 -(6-этоксинафталин-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    3- (4-амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-3ил)-Ы-циклопропилбензамида;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -(морфолин-4-карбонил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    5-(4-амино-1-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4-а] пиримидин-3ил)фуран-2-карбальдегида и их фармацевтически приемлемых солей.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, нарушений или состояний, на которые оказывает положительное влияние ингибирование каталитической активности фосфоинозитид 3-киназы (ΡΙ3 киназы), включающая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения пролиферативных заболеваний и нарушений или состояний, связанных с пролиферативными заболеваниями.
  11. 11. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой рак.
  12. 12. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние выбрано из гемопоэтических опухолей лимфоидной линии; гемопоэтических опухолей миелоидной линии; рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака почек, рака печени, рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичников, рака подже- 113 027123 лудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты, рака кожи, плоскоклеточного рака, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, фолликулярного рака щитовидной железы, саркомы Капоши или множественных миелом.
  13. 13. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние выбрано из лейкоза, хронической лимфоцитарной лейкемии, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосковых клеток и лимфомы Беркитта, хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксенодермы, кератоакантомы, вялотекущей множественной миеломы, несекреторной миеломы, остеоклеротической миеломы, лейкоза плазматических клеток, одиночной плазмоцитомы, экстрамедуллярной плазмоцитомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ); острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ); множественной миеломы (ММ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (8ЬЬ) или вялотекущей неходжкинской лимфомы (Ι-ΝΗΕ).
EA201290209A 2009-11-05 2010-11-03 Ингибиторы киназы pi3k EA027123B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2690CH2009 2009-11-05
IN1429CH2010 2010-05-24
US36466110P 2010-07-15 2010-07-15
PCT/IB2010/002804 WO2011055215A2 (en) 2009-11-05 2010-11-03 Novel kinase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290209A1 EA201290209A1 (ru) 2012-12-28
EA027123B1 true EA027123B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=43970461

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290209A EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2010-11-03 Ингибиторы киназы pi3k
EA201790267A EA036876B1 (ru) 2009-11-05 2010-11-03 Ингибиторы pi3k киназы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790267A EA036876B1 (ru) 2009-11-05 2010-11-03 Ингибиторы pi3k киназы

Country Status (30)

Country Link
US (6) US10442783B2 (ru)
EP (3) EP3444242A3 (ru)
JP (3) JP5889795B2 (ru)
KR (2) KR102012398B1 (ru)
CN (2) CN102812013B (ru)
AP (1) AP2012006294A0 (ru)
AU (2) AU2010316780B2 (ru)
BR (1) BR112012010640A2 (ru)
CA (2) CA3022722A1 (ru)
CO (1) CO6551721A2 (ru)
CY (1) CY1119766T1 (ru)
DK (1) DK2496567T3 (ru)
EA (2) EA027123B1 (ru)
ES (1) ES2651682T3 (ru)
HK (1) HK1178518A1 (ru)
HR (1) HRP20171537T1 (ru)
HU (1) HUE035059T2 (ru)
IL (1) IL219585A (ru)
LT (1) LT2496567T (ru)
MX (1) MX352661B (ru)
MY (1) MY173795A (ru)
NZ (1) NZ599830A (ru)
PH (1) PH12015501806B1 (ru)
PL (1) PL2496567T3 (ru)
PT (1) PT2496567T (ru)
RS (1) RS56432B1 (ru)
SG (1) SG10201500895XA (ru)
SI (1) SI2496567T1 (ru)
WO (1) WO2011055215A2 (ru)
ZA (1) ZA201203849B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2307400B1 (en) 2008-05-30 2014-04-23 Amgen, Inc Inhibitors of pi3 kinase
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
KR102263079B1 (ko) * 2009-11-05 2021-06-10 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
CA3022722A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pi3k protein kinase modulators
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
EA024842B9 (ru) * 2011-05-04 2017-08-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
WO2013090725A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Philadelphia Health & Education Corporation NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
EA028382B1 (ru) 2012-03-23 2017-11-30 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
BR112014027470A2 (pt) 2012-05-04 2017-06-27 Rhizen Pharmaceuticals S A novo processo para preparação de derivados 2-(1-hidroxi-alquilo)-cromen-4-ona oticamente puros e opcionalmente substituídos e seu uso na preparação de produtos farmacêuticos.
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
DK3260455T3 (da) * 2012-07-04 2019-06-11 Rhizen Pharmaceuticals S A Selektive pi3k delta-hæmmere
KR102226489B1 (ko) * 2012-07-27 2021-03-11 사토 파머슈티컬 가부시키가이샤 디플루오로메틸렌 화합물
US20150258127A1 (en) * 2012-10-31 2015-09-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
US9694071B2 (en) 2012-11-02 2017-07-04 Tg Therapeutics, Inc. Combination of anti-CD20 antibody and PI3 kinase selective inhibitor
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы
AU2014276476B2 (en) * 2013-06-07 2018-05-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Dual selective PI3 delta and gamma kinase inhibitors
CN105431437B (zh) 2013-07-02 2020-03-10 理森制药股份公司 PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂
AR098776A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-15 Chiesi Farm Spa Derivados del isocromeno como inhibidores de las fosfoinositido-3 quinasas
US20160297761A1 (en) * 2014-01-06 2016-10-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel inhibitors of glutaminase
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
AU2015278699B2 (en) * 2014-06-27 2019-10-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Substituted chromene derivatives as selective dual inhibitors of PI3 delta and gamma protein kinases
CN105315252A (zh) * 2014-07-03 2016-02-10 中国药科大学 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
SG11201610770PA (en) 2014-07-04 2017-01-27 Lupin Ltd Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
US10786504B2 (en) * 2014-09-03 2020-09-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Method of treatment and compositions comprising a dual PI3K delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
US9968604B2 (en) * 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
GB201506786D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
JP2018521044A (ja) * 2015-07-23 2018-08-02 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用
CA3013917A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
GB201602527D0 (en) * 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10844067B2 (en) 2016-04-15 2020-11-24 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
KR102706837B1 (ko) 2016-04-15 2024-09-19 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Ret 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CA3024123A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Tg Therapeutics, Inc. Combination of anti-cd20 antibody, p13 kinase-delta selective inhibitor, and btk inhibitor to treat b-cell proliferative disorders
AU2017322501A1 (en) 2016-09-09 2019-03-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Combination of an anti-CD20 antibody, PI3 kinase-delta inhibitor, and anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody for treating hematological cancers
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
KR20200096781A (ko) * 2017-12-06 2020-08-13 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 말초 t-세포 림프종 및 피부 t-세포 림프종을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2019143991A1 (en) * 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
TWI802635B (zh) * 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
US20220112217A1 (en) * 2018-08-21 2022-04-14 Medshine Discovery Inc. Pyrazolopyrimidine derivative and use thereof as pi3k inhibitor
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2021198283A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of antigen presentation by hla-dr
AR121719A1 (es) * 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
US20230167116A1 (en) 2020-05-14 2023-06-01 Rhizen Pharmaceuticals Ag Purine derivatives as sik-3 inhibitors
CN111499619B (zh) * 2020-05-20 2021-05-18 温州医科大学附属第一医院 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法
US20220143026A1 (en) 2020-11-12 2022-05-12 Tg Therapeutics, Inc. Triple combination to treat b-cell malignancies
CN113337457B (zh) * 2021-06-01 2024-06-25 澳门大学 一种无血清调控干细胞的细胞状态的方法以及调节剂的应用
WO2023123742A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 同润生物医药(上海)有限公司 PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法
WO2023130334A1 (zh) * 2022-01-07 2023-07-13 同润生物医药(上海)有限公司 一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法
CN114891005B (zh) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
US11807689B1 (en) 2022-06-01 2023-11-07 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11884740B1 (en) 2022-06-01 2024-01-30 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11814439B1 (en) 2022-06-01 2023-11-14 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11965032B1 (en) 2022-06-01 2024-04-23 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
WO2024192309A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Reactive Biosciences, Inc. Chemical compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245518A1 (en) * 1985-11-18 1987-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Isoflavone derivatives, salts thereof, and oncostatic and immunosuppressive agents
US20040082638A1 (en) * 2002-04-17 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1223531A (fr) * 1959-01-29 1960-06-17 Rech S & Documentation Chimiqu Application des oxalates d'aryle à un nouveau mode de préparation des esters gamma-benzopyrone-2-carboxyliques
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS5126877A (ja) * 1974-08-21 1976-03-05 Tanabe Seiyaku Co Shinkikisantonjudotaino seiho
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
FR2516922A1 (fr) 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
AT386415B (de) 1986-05-16 1988-08-25 Greber Gerd Verfahren zur herstellung von neuen loeslichen und/oder schmelzbaren polyimiden und polyamidimiden
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
AU610083B2 (en) 1986-08-18 1991-05-16 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ATE156158T1 (de) 1992-04-14 1997-08-15 Cornell Res Foundation Inc Makromoleküle auf basis von dendritischen polymeren und verfahren zur herstellung
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH0817590A (ja) 1994-06-28 1996-01-19 Achilles Corp 除電ロール
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0821671B1 (en) 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
JP3195756B2 (ja) 1996-07-04 2001-08-06 公子 吉水 潤滑補助体
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
IT1289154B1 (it) 1997-01-03 1998-09-29 Chiesi Farma Spa Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
BR9807815A (pt) 1997-02-03 2000-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido arilsulfonilamino-hidroxâmico
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
EA002490B1 (ru) 1997-08-08 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6114361A (en) 1998-11-05 2000-09-05 Pfizer Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
DE60006649T2 (de) 1999-02-22 2004-09-30 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) C-21 modifizierte epothilone
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
SI2223922T1 (sl) 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
WO2002056912A2 (en) 2001-01-16 2002-07-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
US20040242545A1 (en) 2001-07-26 2004-12-02 Santen Phamaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having p13 kinase inhibitory effect
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
US6894055B2 (en) 2001-10-24 2005-05-17 Iconix Pharmaceuticals Inc. Thieno-2′,3′ -5,6pyrimido[3,4-A]-1,2,4-triazole derivatives as modulators of phoshoinositide 3-kinase
WO2003035618A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
BR0312752A (pt) 2002-07-10 2005-04-26 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido de azolidinona-vinil
CA2489779A1 (en) 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
JP4646626B2 (ja) * 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
NZ542475A (en) * 2003-04-03 2009-04-30 Semafore Pharmaceuticals Inc PI-3 kinase inhibitor prodrugs
DE602004023838D1 (de) 2003-04-24 2009-12-10 Merck & Co Inc Hemmer der akt aktivität
WO2005015215A1 (en) 2003-07-30 2005-02-17 Roche Diagnostics Gmbh Novel chemiluminescent compounds and their use
EP1663211B1 (en) 2003-08-06 2010-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7608622B2 (en) 2004-09-24 2009-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[4,5-b]pyrazinone inhibitors of protein kinases
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008007113A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
CA2612841A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
BRPI0614578A2 (pt) 2005-08-16 2011-04-05 Irm Llc composto, composição farmacêutica como inibidores de proteìna cinases, bem como seu método e uso
PE20070518A1 (es) 2005-09-06 2007-06-12 Smithkline Beecham Corp Compuestos de tiofeno bencimidazol como agentes inhibidores de plk
EP1940839B1 (en) 2005-10-07 2013-07-31 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kalpha
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US7790739B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Merck & Co., Inc. and Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
ES2389062T3 (es) 2006-01-18 2012-10-22 Amgen, Inc Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)
WO2007099317A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20090247554A1 (en) 2006-03-30 2009-10-01 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
DK2004654T3 (da) * 2006-04-04 2013-07-22 Univ California Pyrazolopyrimidin derivater til anvendelse som kinase antagonister
KR101402474B1 (ko) 2006-04-26 2014-06-19 제넨테크, 인크. 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
DK2024372T3 (da) 2006-04-26 2010-09-20 Hoffmann La Roche Thieno[3,2-d]pyrimidin-derivat, der er egnet som P13K inhibitor
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
US7605160B2 (en) 2006-08-09 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2008032072A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
MX2009005925A (es) 2006-12-07 2009-08-12 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y los metodos de uso.
MY180595A (en) 2006-12-07 2020-12-03 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
AU2008231385B2 (en) * 2007-03-23 2012-02-02 Amgen Inc. Delta3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3K) inhibitors
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
US20090263397A1 (en) 2007-07-06 2009-10-22 Buck Elizabeth A Combination anti-cancer therapy
US8399483B2 (en) * 2007-12-21 2013-03-19 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
US8703777B2 (en) * 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
ES2383331T3 (es) 2008-02-22 2012-06-20 Irm Llc Compuestos heterocíclicos y composiciones como inhibidores de las Cinasas C-KIT y PDGFR INHIBITORS
JP2011515337A (ja) 2008-02-29 2011-05-19 サイレーン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼモジュレーター
WO2009111547A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Wyeth 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
NZ587518A (en) 2008-03-04 2012-09-28 Natco Pharma Ltd Crystalline form III of (3,5-bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-({ 4-(pyridin-3 yl)-pyrimidin-2-yl} amino)-phenyl]-benzamide
CN102015719A (zh) 2008-03-06 2011-04-13 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
UY31700A (es) 2008-03-13 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JP5628145B2 (ja) 2008-03-19 2014-11-19 ケムブリッジ・コーポレーション 新規チロシンキナーゼ阻害剤
WO2009117482A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Osi Pharmaceuticals, Inc Mtor inhibitor salt forms
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US20110053907A1 (en) 2008-03-27 2011-03-03 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
CL2009000780A1 (es) 2008-03-31 2010-01-15 Genentech Inc Compuestos derivados de heterociclil-pirano-heterociclilo, heterociclil-oxepina-heterociclilo, benzopirano-heterociclilo y benzoxepina-heterociclilo sustituidos; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion de la composicion; kit farmaceutico; y su uso en el tratamiento del cancer, mediado por la inhibicion de pi3k.
WO2009126635A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases
JP2011518171A (ja) 2008-04-16 2011-06-23 武田薬品工業株式会社 ５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミドの多形およびその使用方法
JP2011518168A (ja) 2008-04-16 2011-06-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害薬
CA3022722A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pi3k protein kinase modulators
WO2011099978A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 N30 Pharmaceuticals, Llc Chromone inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase
EA024842B9 (ru) 2011-05-04 2017-08-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
BR112014027470A2 (pt) 2012-05-04 2017-06-27 Rhizen Pharmaceuticals S A novo processo para preparação de derivados 2-(1-hidroxi-alquilo)-cromen-4-ona oticamente puros e opcionalmente substituídos e seu uso na preparação de produtos farmacêuticos.
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DK3260455T3 (da) 2012-07-04 2019-06-11 Rhizen Pharmaceuticals S A Selektive pi3k delta-hæmmere
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245518A1 (en) * 1985-11-18 1987-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Isoflavone derivatives, salts thereof, and oncostatic and immunosuppressive agents
US20040082638A1 (en) * 2002-04-17 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELLUS D. (ED.).: "SCIENCE OF SYNTHESIS. CATEGORY 2 : HETARENES AND RELATED RING SYSTEMS SIX-MEMBERED HETARENES WITH ONE CHALCOGEN.", vol. VOL. 14, 1 January 2003, STUTTGART : GEORG THIEME VERLAG., DE, ISBN: 978-3-13-118641-6, article WILLIAMS A C, CAMP N: "PRODUCT CLASS 4: BENZOPYRANONES AND BENZOPYRANTHIONES", pages: 347 - 638, XP001204435, 028044 *
DAIA, G.E. GABBUTT, C.D. HEPWORTH, J.D. HERON, B.M. HIBBS, D.E. HURSTHOUSE, M.B.: "The Directed Lithiation of Some 3-Acylchromone Acetals", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 39, no. 10, 5 March 1998 (1998-03-05), AMSTERDAM, NL, pages 1215 - 1218, XP004109159, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(97)10733-X *
ELLIS G P, ET AL.: "BENZOPYRONES. 14. SYNTHESIS AND ANTIALERGIC PROPERTIES OF SOME N-TETRAZOLYLCARBOXAMIDES AND RELATED COMPOUNDS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 21, no. 11, 1 January 1978 (1978-01-01), pages 1120 - 1126, XP001055197, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00209a006 *
IIJIMA I; TAGA N; MIYAZAKI M; TANAKA T; UZAWA J: "SYNTHESIS UTILIZING THE BETA CARBONYL SYSTEM 5. A SYNTHESIS DIRECTED TOWARD THE FUNGAL XANTHONE BIKAVERIN", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, GB, no. 12, 1 January 1979 (1979-01-01), GB, pages 3190 - 3195, XP008134555, ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/p19790003190 *
OGAWARA H. ET AL.: "INHIBITION OF TYROSINE PROTEIN KINASE ACTIVITY BY SYNTHETIC ISOFLAVONES AND FLAVONES", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, JAPAN ANTIBIOTICS RESEARCH ASSOCIATION, TOKYO, JP, vol. 42, no. 2, 1 February 1989 (1989-02-01), pages 340-343, XPO09028517, ISSN: 0021-8820, page 340; compounds PKI-17, PKI-24, page 340, left column; page 341, right column *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20171537T1 (hr) 2017-12-15
CY1119766T1 (el) 2018-06-27
BR112012010640A2 (pt) 2016-11-22
NZ599830A (en) 2014-08-29
US20120059001A1 (en) 2012-03-08
JP2016117751A (ja) 2016-06-30
KR20180010322A (ko) 2018-01-30
DK2496567T3 (en) 2017-10-30
PT2496567T (pt) 2017-11-15
JP2018111727A (ja) 2018-07-19
CN105801550A (zh) 2016-07-27
MX352661B (es) 2017-12-04
HUE035059T2 (hu) 2018-05-02
US20160318890A1 (en) 2016-11-03
US10538501B2 (en) 2020-01-21
EA036876B1 (ru) 2020-12-30
EP2496567B1 (en) 2017-07-12
JP5889795B2 (ja) 2016-03-22
WO2011055215A2 (en) 2011-05-12
EA201790267A1 (ru) 2017-10-31
HK1178518A1 (zh) 2013-09-13
MX2012005301A (es) 2012-09-07
PH12015501806A1 (en) 2018-10-15
MY173795A (en) 2020-02-24
EP3050876A2 (en) 2016-08-03
PH12015501806B1 (en) 2018-10-15
US9018375B2 (en) 2015-04-28
CN102812013B (zh) 2016-05-25
JP6385966B2 (ja) 2018-09-05
AP2012006294A0 (en) 2012-06-30
US9421209B2 (en) 2016-08-23
LT2496567T (lt) 2017-11-27
AU2010316780A1 (en) 2012-05-31
PL2496567T3 (pl) 2018-01-31
AU2015243070B2 (en) 2017-06-01
EA201290209A1 (ru) 2012-12-28
KR102012398B1 (ko) 2019-08-20
US8642607B2 (en) 2014-02-04
EP2496567A2 (en) 2012-09-12
CA2779574C (en) 2018-12-18
US20200239427A1 (en) 2020-07-30
CA3022722A1 (en) 2011-05-12
EP3050876A3 (en) 2016-09-07
AU2010316780B2 (en) 2015-07-16
KR20120104226A (ko) 2012-09-20
KR101821768B1 (ko) 2018-01-24
WO2011055215A3 (en) 2011-08-25
SG10201500895XA (en) 2015-04-29
EP3444242A2 (en) 2019-02-20
US11858907B2 (en) 2024-01-02
US20140080827A1 (en) 2014-03-20
US10442783B2 (en) 2019-10-15
CO6551721A2 (es) 2012-10-31
ES2651682T3 (es) 2018-01-29
EP3444242A3 (en) 2019-03-20
IL219585A0 (en) 2012-06-28
CN102812013A (zh) 2012-12-05
CN105801550B (zh) 2019-06-14
IL219585A (en) 2015-04-30
AU2015243070A1 (en) 2015-11-05
US20150174131A1 (en) 2015-06-25
US20110118257A1 (en) 2011-05-19
SI2496567T1 (en) 2018-01-31
CA2779574A1 (en) 2011-05-12
JP2013510133A (ja) 2013-03-21
ZA201203849B (en) 2013-08-28
RS56432B1 (sr) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11858907B2 (en) Kinase modulators
US10322130B2 (en) Substituted chromenones as modulators of protein kinases
EA039266B1 (ru) Производные 4н-хромен-4-она в качестве модуляторов протеинкиназ
OA16775A (en) Novel compounds as modulators of protein kinases.
KR20190097318A (ko) 신규한 벤조피란 키나제 조절제
NZ616834B2 (en) Novel compounds as modulators of protein kinases