JP2001247477A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２種類の薬剤を組み合わせて用いることによ
る、非常に効果の優れた抗腫瘍剤の提供。 【解決手段】 本発明は、微小管作用剤とPI3-キナーゼ
-Akt経路遮断剤を同時に又は所定の時間間隔で別々に投
与して腫瘍を処置するための微小管作用剤とPI3-キナー
ゼ-Akt経路遮断剤の組み合わせに関する。
る、非常に効果の優れた抗腫瘍剤の提供。 【解決手段】 本発明は、微小管作用剤とPI3-キナーゼ
-Akt経路遮断剤を同時に又は所定の時間間隔で別々に投
与して腫瘍を処置するための微小管作用剤とPI3-キナー
ゼ-Akt経路遮断剤の組み合わせに関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、微小管作用剤とPI
3-キナーゼ-Akt経路遮断剤の組み合わせを抗腫瘍剤とし
て使用することに関する。
3-キナーゼ-Akt経路遮断剤の組み合わせを抗腫瘍剤とし
て使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】微小管は、動物・植物・真菌等の真核生
物の細胞に広く存在する直径２５ｎｍ前後の管状蛋白繊
維で、その機能としては、有糸分裂装置の形成、細胞形
態の形成と維持、鞭毛・繊毛運動、細胞内オルガネラの
配置、物質輸送、ホルモン分泌、細胞膜の流動性など極
めて多岐にわたっている。特に神経細胞においては軸索
や樹状突起の主構成分子として存在し、モーター蛋白の
レールとして物質の輸送に寄与している。通常微小管
は、α−、β−チューブリン各１分子からなるヘテロ２
量体が規則正しく重合して形成されており、細胞周期の
進行に伴い重合／脱重合による消長を繰り返している。
また、これら微小管は微小管結合蛋白質（ＭＡＰｓ、τ
蛋白）によってもその重合／脱重合が制御されており、
その制御機構には主にこれら微小管結合蛋白質を基質と
する蛋白質リン酸化酵素（キナーゼ）及び蛋白質脱リン
酸化酵素（フォスファターゼ）が関与している。これら
のことから、この微小管系に作用する化合物は、細胞分
裂阻害など様々な生物活性を示し、抗腫瘍剤をはじめと
して、抗カビ剤、駆虫剤、除草剤などとしての幅広い効
果が期待される。
物の細胞に広く存在する直径２５ｎｍ前後の管状蛋白繊
維で、その機能としては、有糸分裂装置の形成、細胞形
態の形成と維持、鞭毛・繊毛運動、細胞内オルガネラの
配置、物質輸送、ホルモン分泌、細胞膜の流動性など極
めて多岐にわたっている。特に神経細胞においては軸索
や樹状突起の主構成分子として存在し、モーター蛋白の
レールとして物質の輸送に寄与している。通常微小管
は、α−、β−チューブリン各１分子からなるヘテロ２
量体が規則正しく重合して形成されており、細胞周期の
進行に伴い重合／脱重合による消長を繰り返している。
また、これら微小管は微小管結合蛋白質（ＭＡＰｓ、τ
蛋白）によってもその重合／脱重合が制御されており、
その制御機構には主にこれら微小管結合蛋白質を基質と
する蛋白質リン酸化酵素（キナーゼ）及び蛋白質脱リン
酸化酵素（フォスファターゼ）が関与している。これら
のことから、この微小管系に作用する化合物は、細胞分
裂阻害など様々な生物活性を示し、抗腫瘍剤をはじめと
して、抗カビ剤、駆虫剤、除草剤などとしての幅広い効
果が期待される。
【０００３】微小管作用剤は、その作用部位によって、
β−チューブリンに結合する化合物と微小管結合蛋白に
結合する化合物とに別けられ、更にβ−チューブリンに
結合する化合物は、結合することによりチューブリンの
重合を阻害する化合物と、逆にチューブリンの異常な重
合を促進する化合物とに別けられる。この中でも、特に
チューブリン重合を阻害する化合物は、直接的に微小管
形成を阻害する結果として細胞分裂を抑制するので、増
殖期細胞に対して選択的な影響を及ぼすことが期待さ
れ、いくつかの化合物については現在抗腫瘍剤として使
用され、或いは開発が進められている。
β−チューブリンに結合する化合物と微小管結合蛋白に
結合する化合物とに別けられ、更にβ−チューブリンに
結合する化合物は、結合することによりチューブリンの
重合を阻害する化合物と、逆にチューブリンの異常な重
合を促進する化合物とに別けられる。この中でも、特に
チューブリン重合を阻害する化合物は、直接的に微小管
形成を阻害する結果として細胞分裂を抑制するので、増
殖期細胞に対して選択的な影響を及ぼすことが期待さ
れ、いくつかの化合物については現在抗腫瘍剤として使
用され、或いは開発が進められている。
【０００４】一方、PI(Phosphatidyl inositol)3-キナ
ーゼは、イノシトールリン脂質に存在するイノシトール
環の３位をリン酸化する酵素であり、PIの他、PI(4)P
(Phosphatidyl inositol-4-phosphate)、PI(4,5)P2(Pho
sphatidyl inositol-4,5-diphosphate)を基質として、
それぞれPI(3)P 、PI(3,4)P2 、PI(3,4,5)P3を産生す
る。PI3-キナーゼは３つのグループに分類されている
が、このうちタイプＩはp110の活性サブユニットと50〜
101ｋＤの触媒サブユニットからなるヘテロ二量体であ
り、増殖因子、インスリン、種々の抗原などが各レセプ
ターに結合した際、レセプターチロシンキナーゼそれ自
身或いはレセプターに結合したチロシンキナーゼによっ
て活性化され、細胞増殖、細胞骨格の調節、糖代謝、神
経突起伸長など、広範な生理応答の発現において必須の
役割を果たしていると考えられている。ここで、PI3-キ
ナーゼによって産生されるPI(3,4)P2 及びPI(3,4,5)P3
は、セカンドメッセンジャーとして機能し、まずPH(ple
ckstrin homology)ドメインを持つAkt(別名：RAC prote
in kinase，protein kinase B)を細胞膜へ局在化させ、
さらにAktを活性化するPDK(PI3,4,5-P3 dependent prot
ein kinase)-1,2の活性化を介してAktの活性化を誘導
し、最終的には細胞増殖及び生存シグナルに関する経路
の活性化に連動することが報告され、注目されている。
ーゼは、イノシトールリン脂質に存在するイノシトール
環の３位をリン酸化する酵素であり、PIの他、PI(4)P
(Phosphatidyl inositol-4-phosphate)、PI(4,5)P2(Pho
sphatidyl inositol-4,5-diphosphate)を基質として、
それぞれPI(3)P 、PI(3,4)P2 、PI(3,4,5)P3を産生す
る。PI3-キナーゼは３つのグループに分類されている
が、このうちタイプＩはp110の活性サブユニットと50〜
101ｋＤの触媒サブユニットからなるヘテロ二量体であ
り、増殖因子、インスリン、種々の抗原などが各レセプ
ターに結合した際、レセプターチロシンキナーゼそれ自
身或いはレセプターに結合したチロシンキナーゼによっ
て活性化され、細胞増殖、細胞骨格の調節、糖代謝、神
経突起伸長など、広範な生理応答の発現において必須の
役割を果たしていると考えられている。ここで、PI3-キ
ナーゼによって産生されるPI(3,4)P2 及びPI(3,4,5)P3
は、セカンドメッセンジャーとして機能し、まずPH(ple
ckstrin homology)ドメインを持つAkt(別名：RAC prote
in kinase，protein kinase B)を細胞膜へ局在化させ、
さらにAktを活性化するPDK(PI3,4,5-P3 dependent prot
ein kinase)-1,2の活性化を介してAktの活性化を誘導
し、最終的には細胞増殖及び生存シグナルに関する経路
の活性化に連動することが報告され、注目されている。
【０００５】しかしながら、上述の微小管に作用する化
合物とPI3-キナーゼ-Akt経路を遮断する化合物を組み合
わせて抗腫瘍剤として用いることの有効性に関してはこ
れまで全く知られていない。
合物とPI3-キナーゼ-Akt経路を遮断する化合物を組み合
わせて抗腫瘍剤として用いることの有効性に関してはこ
れまで全く知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、微小
管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を組み合わせて
用いることにより、非常に効果の優れた抗腫瘍剤を提供
することである。
管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を組み合わせて
用いることにより、非常に効果の優れた抗腫瘍剤を提供
することである。
【０００７】また、本発明の別の目的は、微小管作用剤
の抗腫瘍作用の増強剤として用いられるPI3-キナーゼ-A
kt経路遮断剤の新規な用途を提供することである。
の抗腫瘍作用の増強剤として用いられるPI3-キナーゼ-A
kt経路遮断剤の新規な用途を提供することである。
【０００８】さらに、本発明の別の目的は、包装材料上
又は包装材料内に微小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路
遮断剤とを組み合わせて使用することが記載された表示
又は文書を有する医薬製品を提供することである。
又は包装材料内に微小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路
遮断剤とを組み合わせて使用することが記載された表示
又は文書を有する医薬製品を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、微小管作
用剤の抗腫瘍作用について種々研究を重ねた結果、今
回、抗腫瘍作用を示す微小管作用剤に、PI3-キナーゼ-A
kt経路遮断剤を組み合わせて使用することにより、意外
にも、微小管作用剤の抗腫瘍作用が著しく増強されるこ
とを見出した。
用剤の抗腫瘍作用について種々研究を重ねた結果、今
回、抗腫瘍作用を示す微小管作用剤に、PI3-キナーゼ-A
kt経路遮断剤を組み合わせて使用することにより、意外
にも、微小管作用剤の抗腫瘍作用が著しく増強されるこ
とを見出した。
【００１０】
【発明の実施の形態】しかして、本発明によれば、微小
管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を、同時に又は
所定の時間間隔で別々に投与して腫瘍を処置するための
微小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤の組み合わ
せが提供される。
管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を、同時に又は
所定の時間間隔で別々に投与して腫瘍を処置するための
微小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤の組み合わ
せが提供される。
【００１１】また、本発明によれば、PI3-キナーゼ-Akt
経路遮断剤と組み合わせて使用するための微小管作用剤
を有効成分として含有する抗腫瘍剤が提供される。
経路遮断剤と組み合わせて使用するための微小管作用剤
を有効成分として含有する抗腫瘍剤が提供される。
【００１２】また、本発明によれば、PI3-キナーゼ-Akt
経路遮断剤を有効成分として含有する微小管作用剤のた
めの抗腫瘍作用増強剤が提供される。
経路遮断剤を有効成分として含有する微小管作用剤のた
めの抗腫瘍作用増強剤が提供される。
【００１３】さらに、本発明によれば、微小管作用剤と
PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を組み合わせて使用するこ
とが記載された表示又は文書を包装材料上又は包装材料
内に有することを特徴とする、微小管作用剤及び／又は
PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を含む医薬製品が提供され
る。
PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を組み合わせて使用するこ
とが記載された表示又は文書を包装材料上又は包装材料
内に有することを特徴とする、微小管作用剤及び／又は
PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を含む医薬製品が提供され
る。
【００１４】本発明において用いられる「微小管作用
剤」とは、微小管系に作用して抗腫瘍作用を示す薬物を
意味し、その作用部位によって、β−チューブリンに結
合する化合物と微小管結合蛋白に結合する化合物とに別
けられ、更にβ−チューブリンに結合する化合物は、結
合することによりチューブリンの重合を阻害する化合物
とそれとは反対にチューブリンの異常な重合を促進する
化合物とに別けられる。具体的には、チューブリンの重
合を阻害する化合物としては、例えば、ドラスタチン１
０及びその類縁化合物、ビンクリスチン及びその類縁化
合物、メイタンシン（maytansine）（THE MERCK INDEX
12th EDITION No.5800）、リゾキシン（rhizoxin）、ホ
モプシン（phomopsin）、ユスチロキシン（ustiloxi
n）、コンブレスタチン（combrestatin）等を挙げるこ
とができる。また、チューブリンの重合を促進する化合
物としては、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）
（THE MERCK INDEX 12th EDITION No.7117）、ドセタキ
セル（docetaxel）、タクススピン（taxuspine）等を挙
げることができる。
剤」とは、微小管系に作用して抗腫瘍作用を示す薬物を
意味し、その作用部位によって、β−チューブリンに結
合する化合物と微小管結合蛋白に結合する化合物とに別
けられ、更にβ−チューブリンに結合する化合物は、結
合することによりチューブリンの重合を阻害する化合物
とそれとは反対にチューブリンの異常な重合を促進する
化合物とに別けられる。具体的には、チューブリンの重
合を阻害する化合物としては、例えば、ドラスタチン１
０及びその類縁化合物、ビンクリスチン及びその類縁化
合物、メイタンシン（maytansine）（THE MERCK INDEX
12th EDITION No.5800）、リゾキシン（rhizoxin）、ホ
モプシン（phomopsin）、ユスチロキシン（ustiloxi
n）、コンブレスタチン（combrestatin）等を挙げるこ
とができる。また、チューブリンの重合を促進する化合
物としては、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）
（THE MERCK INDEX 12th EDITION No.7117）、ドセタキ
セル（docetaxel）、タクススピン（taxuspine）等を挙
げることができる。
【００１５】一方、微小管結合蛋白に結合する化合物と
しては、例えば、グリセオフルビン（THE MERCK INDEX
12th EDITION No.4571）、エストラムスチン（THE MERC
K INDEX 12th EDITION No.3749）等が挙げられる。
しては、例えば、グリセオフルビン（THE MERCK INDEX
12th EDITION No.4571）、エストラムスチン（THE MERC
K INDEX 12th EDITION No.3749）等が挙げられる。
【００１６】本発明において用いることができる微小管
作用剤として好ましい化合物は、チューブリンの重合を
阻害する作用を示す化合物であり、この中でもとりわけ
ドラスタチン１０及びその類縁化合物並びにビンクリス
チン及びその類縁化合物が好適に用いられる。
作用剤として好ましい化合物は、チューブリンの重合を
阻害する作用を示す化合物であり、この中でもとりわけ
ドラスタチン１０及びその類縁化合物並びにビンクリス
チン及びその類縁化合物が好適に用いられる。
【００１７】これらのドラスタチン１０及びその類縁化
合物の具体例としては、例えば、特開平２−１６７２７
８号公報、国際公開ＷＯ９３／０３０５４号パンフレッ
ト、国際公開ＷＯ９５／０９８６４号パンフレット、国
際公開ＷＯ９６／３３２１２号パンフレット、特開平６
−２９３７９５号公報、特開平７−７０１７３号公報、
特開平８−５９６９３号公報、特開平８−８１４９３号
公報、特開平８−１１９９９０号公報、特開平８−１８
８５９４号公報、特開平９−７７７９１号公報、特表平
７−５０６５８０号公報、特表平８−５０４４１５号公
報等の文献に記載されているものが挙げられる。
合物の具体例としては、例えば、特開平２−１６７２７
８号公報、国際公開ＷＯ９３／０３０５４号パンフレッ
ト、国際公開ＷＯ９５／０９８６４号パンフレット、国
際公開ＷＯ９６／３３２１２号パンフレット、特開平６
−２９３７９５号公報、特開平７−７０１７３号公報、
特開平８−５９６９３号公報、特開平８−８１４９３号
公報、特開平８−１１９９９０号公報、特開平８−１８
８５９４号公報、特開平９−７７７９１号公報、特表平
７−５０６５８０号公報、特表平８−５０４４１５号公
報等の文献に記載されているものが挙げられる。
【００１８】このドラスタチン１０及びその類縁化合物
の中で、特に好適な化合物として下記の化合物（以下
「ＴＺＴ−１０２７」という）を挙げることができる。
Ｎ2 −（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４−［（２Ｓ）−２−
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オ
キソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピ
ル］−１−ピロリジニル］−１−［（Ｓ）−１−メチル
プロピル］−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リナミド
の中で、特に好適な化合物として下記の化合物（以下
「ＴＺＴ−１０２７」という）を挙げることができる。
Ｎ2 −（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４−［（２Ｓ）−２−
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オ
キソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピ
ル］−１−ピロリジニル］−１−［（Ｓ）−１−メチル
プロピル］−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リナミド
【００１９】
【化１】
【００２０】また、ビンクリスチン及びその類縁化合物
の具体例としては、例えば、ビンクリスチン（THE MERC
K INDEX 12th EDITION No.10124）、ビンブラスチン（T
HE MERCK INDEX 12th EDITION No.10119）、ビンデシン
（THE MERCK INDEX 12th EDITION No.10125）等を挙げ
ることができる。
の具体例としては、例えば、ビンクリスチン（THE MERC
K INDEX 12th EDITION No.10124）、ビンブラスチン（T
HE MERCK INDEX 12th EDITION No.10119）、ビンデシン
（THE MERCK INDEX 12th EDITION No.10125）等を挙げ
ることができる。
【００２１】本発明において用いられる「 PI3-キナー
ゼ-Akt経路遮断剤」とは、PI3-キナーゼ-Akt経路の特定
の分子に作用して最終的にAktの作用が有効に発揮され
ないようにする化合物を意味し、理論的には、PI3-キナ
ーゼの作用を阻害し、PI(3,4)P2 、PI(3,4,5)P3が有効
に生成されないようにする化合物、活性型PDKの作用を
阻害し、活性型のAktが有効に生成されないようにする
化合物、又は活性型Aktの作用を阻害する化合物の全て
が含まれる。
ゼ-Akt経路遮断剤」とは、PI3-キナーゼ-Akt経路の特定
の分子に作用して最終的にAktの作用が有効に発揮され
ないようにする化合物を意味し、理論的には、PI3-キナ
ーゼの作用を阻害し、PI(3,4)P2 、PI(3,4,5)P3が有効
に生成されないようにする化合物、活性型PDKの作用を
阻害し、活性型のAktが有効に生成されないようにする
化合物、又は活性型Aktの作用を阻害する化合物の全て
が含まれる。
【００２２】これらのPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤の具
体例としては、例えば、２−（４−モルホリニル−８−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下
「ＬＹ２９４００２」という。J. Biol. Chem., Vol.26
9, pp.5241-5248, 1994）等を挙げることができる。
体例としては、例えば、２−（４−モルホリニル−８−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下
「ＬＹ２９４００２」という。J. Biol. Chem., Vol.26
9, pp.5241-5248, 1994）等を挙げることができる。
【００２３】本発明において使用される微小管作用剤又
はPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤は、必要に応じて、無機
酸もしくは有機酸又は無機塩基もしくは有機塩基と製薬
学的に許容しうる塩を形成させて用いることができる。
塩を形成させるのに用られる無機酸としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、
有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、
マロン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。一
方、塩を形成させるのに用いられる無機塩基としては、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム等が
挙げられ、有機塩基としては、例えば、メチルアミン、
ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールア
ミン、モルホリン等を挙げることができる。
はPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤は、必要に応じて、無機
酸もしくは有機酸又は無機塩基もしくは有機塩基と製薬
学的に許容しうる塩を形成させて用いることができる。
塩を形成させるのに用られる無機酸としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、
有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、
マロン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。一
方、塩を形成させるのに用いられる無機塩基としては、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム等が
挙げられ、有機塩基としては、例えば、メチルアミン、
ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールア
ミン、モルホリン等を挙げることができる。
【００２４】上記の微小管作用剤及びPI3-キナーゼ-Akt
経路遮断剤は、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル
剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トロ
ーチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）
又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、エリキ
シル剤、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤
形態に調製して用いることができる。かかる製剤の製造
の際に使用しうる添加物としては、例えば、でん粉、ブ
ドウ糖、白糖、乳糖、果糖、マルトース、マンニット、
ソルビット、シクロデキストリン、ケイ酸誘導体、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその
塩、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、セチルアルコール、シロップ、エタ
ノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワッ
クス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、クエン酸、乳酸、水酸化ナトリ
ウム、ポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコール酸等が挙げられ
る。
経路遮断剤は、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル
剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トロ
ーチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）
又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、エリキ
シル剤、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤
形態に調製して用いることができる。かかる製剤の製造
の際に使用しうる添加物としては、例えば、でん粉、ブ
ドウ糖、白糖、乳糖、果糖、マルトース、マンニット、
ソルビット、シクロデキストリン、ケイ酸誘導体、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその
塩、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、セチルアルコール、シロップ、エタ
ノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワッ
クス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、クエン酸、乳酸、水酸化ナトリ
ウム、ポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコール酸等が挙げられ
る。
【００２５】なお、上記製剤は、有効成分である微小管
作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を一つの製剤中に
両方とも含有する製剤として調製してもよく、また、微
小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤とをそれぞれ
別々の製剤として調製することもできる。
作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を一つの製剤中に
両方とも含有する製剤として調製してもよく、また、微
小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤とをそれぞれ
別々の製剤として調製することもできる。
【００２６】本発明において、微小管作用剤とPI3-キナ
ーゼ-Akt経路遮断剤は組み合わせて投与される限り、そ
れらを同時に投与してもよく、又は所定の時間間隔で別
々に投与することのいずれも可能であり、医師の判断や
患者の症状等に応じて、これらの投与方法を適宜選択す
ることができる。
ーゼ-Akt経路遮断剤は組み合わせて投与される限り、そ
れらを同時に投与してもよく、又は所定の時間間隔で別
々に投与することのいずれも可能であり、医師の判断や
患者の症状等に応じて、これらの投与方法を適宜選択す
ることができる。
【００２７】また、本発明において、微小管作用剤及び
／又はPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を含む医薬製品の包
装材料上又は包装材料内には、微小管作用剤とPI3-キナ
ーゼ-Akt経路遮断剤の組み合わせに関するこれらの使用
法が記載された表示又は文書が存在していることが好ま
しい。
／又はPI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を含む医薬製品の包
装材料上又は包装材料内には、微小管作用剤とPI3-キナ
ーゼ-Akt経路遮断剤の組み合わせに関するこれらの使用
法が記載された表示又は文書が存在していることが好ま
しい。
【００２８】本発明の製剤中における微小管作用剤及び
PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤の含有量は、その剤形等に
応じて変えることができるが、一般に、固体及び半固体
形態の場合には０．１〜５０重量％の範囲内の濃度で、
そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の範囲
内の濃度で各薬剤を含有することが望ましい。
PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤の含有量は、その剤形等に
応じて変えることができるが、一般に、固体及び半固体
形態の場合には０．１〜５０重量％の範囲内の濃度で、
そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の範囲
内の濃度で各薬剤を含有することが望ましい。
【００２９】微小管作用剤及びPI3-キナーゼ-Akt経路遮
断剤のそれぞれの投与量は、投与経路、症状の種類及び
その軽重、医者の診断等により広範に変えることができ
るが、微小管作用剤については、一般に許容される有効
な用量は約０．１〜約１０００ｍｇ／回であり、好適に
は約０．５〜約５００ｍｇ／回とすることができる。ま
た、PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤については、一般に許
容される有効な一日用量は約０．１〜１０００ｍｇ／回
であり、好適には約５０〜約５００ｍｇ／回とすること
ができる。
断剤のそれぞれの投与量は、投与経路、症状の種類及び
その軽重、医者の診断等により広範に変えることができ
るが、微小管作用剤については、一般に許容される有効
な用量は約０．１〜約１０００ｍｇ／回であり、好適に
は約０．５〜約５００ｍｇ／回とすることができる。ま
た、PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤については、一般に許
容される有効な一日用量は約０．１〜１０００ｍｇ／回
であり、好適には約５０〜約５００ｍｇ／回とすること
ができる。
【００３０】しかし、上記の如く患者の症状の種類及び
その軽重、医師の診断に応じて上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん
可能である。上記投与量の薬剤は数時間乃至１ヶ月に１
回投与することができる。
その軽重、医師の診断に応じて上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん
可能である。上記投与量の薬剤は数時間乃至１ヶ月に１
回投与することができる。
【００３１】
【実施例】以下、試験例及び実施例により本発明を更に
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００３２】試験例 以下の試験において、微小管作用剤としてはＴＺＴ−１
０２７又はビンクリスチンを用い、PI3-キナーゼ-Akt経
路遮断剤としてはＬＹ２９４００２を用いた。 １．サンプルの調製 ヒト膀胱癌由来細胞であるＴ２４細胞を、直径１０ｃｍ
のプラスチック製培養皿中の１０％ウシ胎仔血清を含む
ＤＭＥＭ培地に、１．５Ｘ１０5cells／９ｍＬとなるよ
うに播種し、５％ＣＯ2下、３７℃で２４時間培養し
た。更に、１／１０００容のＬＹ２９４００２（終濃度
４μｍｏｌ／Ｌ）又は溶媒（ＤＭＳＯ）と微小管作用剤
として溶媒（乳酸緩衝液）に溶解したＴＺＴ−１０２７
（１μＭ）又は溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解した硫酸ビンク
リスチン（１０μＭ）２．７μＬを培地に同時添加し
た。ＴＺＴ−１０２７又は硫酸ビンクリスチンおよびＬ
Ｙ２９４００２による処理から２４、４８、９６時間後
に、下記の方法により細胞を採取、処理した。なお、溶
媒のみのコントロール細胞は、薬剤（硫酸ビンクリスチ
ン、ＴＺＴ−１０２７及びＬＹ２９４００２）処理細胞
と比較して、増殖速度が極めて速く、９６時間培養を行
うことで培養環境が極度に悪化する為、薬剤処理細胞と
は異なった理由で死細胞の増加が認められることから、
コントロールとしては各種薬剤処理時の対数増殖期にあ
る細胞を採取することとした。 ［細胞の採取、処理方法］先ず、培地を遠沈管に全て移
した後、培養皿に０．０５％トリプシン／リン酸緩衝化
生理食塩液（ＰＢＳ）−ＥＤＴＡ溶液１ｍＬを添加し、
３７℃で５分間インキュベートして浮遊させた細胞を先
の培地に合わせ、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し
た。次いで、沈渣を１ｍＬのＰＢＳに再浮遊させて遮光
マイクロチューブに移し、２５００ｒｐｍで５分間遠心
分離し、沈渣を６０μＬのＰＢＳに懸濁した後、１４０
μＬの１００％エタノールを添加、撹拌して−２０℃に
一晩以上静置した。更に、２５００ｒｐｍで５分間遠心
分離し、沈渣にリン酸−クエン酸緩衝液（０．２Ｍ Ｎ
ａ2ＰＯ4：０．１Ｍ クエン酸＝２４：１）を１００μ
Ｌ加えて室温で３０分間撹拌（５００ｒｐｍ）した。２
５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、沈渣に１００μＬの
ＰＢＳ及び１μＬのＲＮａｓｅ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ
（PBS）、ＳＩＧＭＡ社より入手）を加え、３７℃で３
０分間インキュベートした。その後、８８０μＬのＰＢ
Ｓ及び２０μＬのヨウ化プロピジウム（以下「ＰＩ」と
いう）溶液（１ｍｇ／ｍＬ（PBS）、和光純薬工業より
入手）を加え、室温で撹拌しながら３０分間反応させ、
測定するまで暗所、氷冷下に静置した。 ２．死細胞率の算出 死細胞率は、FACS Calibur（BECTON DICKINSON社製）を
用いて測定解析した。解析を始めるにあたり、FACS Cal
iburのシステムチェックをCali BRITETM Beadsおよび D
NA QC Particles (BECTON DICKINSON社製) を用いて、F
ACS CompTM および Cell QuestTM により行なった。
０２７又はビンクリスチンを用い、PI3-キナーゼ-Akt経
路遮断剤としてはＬＹ２９４００２を用いた。 １．サンプルの調製 ヒト膀胱癌由来細胞であるＴ２４細胞を、直径１０ｃｍ
のプラスチック製培養皿中の１０％ウシ胎仔血清を含む
ＤＭＥＭ培地に、１．５Ｘ１０5cells／９ｍＬとなるよ
うに播種し、５％ＣＯ2下、３７℃で２４時間培養し
た。更に、１／１０００容のＬＹ２９４００２（終濃度
４μｍｏｌ／Ｌ）又は溶媒（ＤＭＳＯ）と微小管作用剤
として溶媒（乳酸緩衝液）に溶解したＴＺＴ−１０２７
（１μＭ）又は溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解した硫酸ビンク
リスチン（１０μＭ）２．７μＬを培地に同時添加し
た。ＴＺＴ−１０２７又は硫酸ビンクリスチンおよびＬ
Ｙ２９４００２による処理から２４、４８、９６時間後
に、下記の方法により細胞を採取、処理した。なお、溶
媒のみのコントロール細胞は、薬剤（硫酸ビンクリスチ
ン、ＴＺＴ−１０２７及びＬＹ２９４００２）処理細胞
と比較して、増殖速度が極めて速く、９６時間培養を行
うことで培養環境が極度に悪化する為、薬剤処理細胞と
は異なった理由で死細胞の増加が認められることから、
コントロールとしては各種薬剤処理時の対数増殖期にあ
る細胞を採取することとした。 ［細胞の採取、処理方法］先ず、培地を遠沈管に全て移
した後、培養皿に０．０５％トリプシン／リン酸緩衝化
生理食塩液（ＰＢＳ）−ＥＤＴＡ溶液１ｍＬを添加し、
３７℃で５分間インキュベートして浮遊させた細胞を先
の培地に合わせ、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し
た。次いで、沈渣を１ｍＬのＰＢＳに再浮遊させて遮光
マイクロチューブに移し、２５００ｒｐｍで５分間遠心
分離し、沈渣を６０μＬのＰＢＳに懸濁した後、１４０
μＬの１００％エタノールを添加、撹拌して−２０℃に
一晩以上静置した。更に、２５００ｒｐｍで５分間遠心
分離し、沈渣にリン酸−クエン酸緩衝液（０．２Ｍ Ｎ
ａ2ＰＯ4：０．１Ｍ クエン酸＝２４：１）を１００μ
Ｌ加えて室温で３０分間撹拌（５００ｒｐｍ）した。２
５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、沈渣に１００μＬの
ＰＢＳ及び１μＬのＲＮａｓｅ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ
（PBS）、ＳＩＧＭＡ社より入手）を加え、３７℃で３
０分間インキュベートした。その後、８８０μＬのＰＢ
Ｓ及び２０μＬのヨウ化プロピジウム（以下「ＰＩ」と
いう）溶液（１ｍｇ／ｍＬ（PBS）、和光純薬工業より
入手）を加え、室温で撹拌しながら３０分間反応させ、
測定するまで暗所、氷冷下に静置した。 ２．死細胞率の算出 死細胞率は、FACS Calibur（BECTON DICKINSON社製）を
用いて測定解析した。解析を始めるにあたり、FACS Cal
iburのシステムチェックをCali BRITETM Beadsおよび D
NA QC Particles (BECTON DICKINSON社製) を用いて、F
ACS CompTM および Cell QuestTM により行なった。
【００３３】次に、DNA含量をパラメ−タ−として死細
胞率を算出するために用いるプロトコールの作成を行な
うにあたり、そのプロトコール中でパラメ−タ−として
ＦＳ（前方散乱光）、ＳＳ（側方散乱光）、ＦＬ２、３
（ＰＩ蛍光測定）を選定した。更に、実際に測定する細
胞のコントロールサンプルを測定しながら各々のパラメ
−タ−を考慮に入れて検出器の感度及び各領域の設定を
行った。測定は、サンプルを数回ピペッティングした
後、フィルターを通して専用チューブに移し、FACS Cal
ibur 本体にセットして行った。Cell QuestTMを用い
て、死細胞も取り込んだデータからダブレット及びトリ
プレット等を除去したプロトコール中のヒストグラムに
より死細胞率（DNA含量の低い細胞率）を算出した。
尚、死細胞率を算出したヒストグラムは、２５，０００
個の細胞からのデータを元に作成した。その測定結果を
下記表１に示す。
胞率を算出するために用いるプロトコールの作成を行な
うにあたり、そのプロトコール中でパラメ−タ−として
ＦＳ（前方散乱光）、ＳＳ（側方散乱光）、ＦＬ２、３
（ＰＩ蛍光測定）を選定した。更に、実際に測定する細
胞のコントロールサンプルを測定しながら各々のパラメ
−タ−を考慮に入れて検出器の感度及び各領域の設定を
行った。測定は、サンプルを数回ピペッティングした
後、フィルターを通して専用チューブに移し、FACS Cal
ibur 本体にセットして行った。Cell QuestTMを用い
て、死細胞も取り込んだデータからダブレット及びトリ
プレット等を除去したプロトコール中のヒストグラムに
より死細胞率（DNA含量の低い細胞率）を算出した。
尚、死細胞率を算出したヒストグラムは、２５，０００
個の細胞からのデータを元に作成した。その測定結果を
下記表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】 実施例１ 注射剤： ｍｇ／アンプル 主 薬 ＴＺＴ−１０２７ ０．２ 等張化剤 塩化ナトリウム 適 量 ｐＨ調整剤 乳酸 適 量 ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム 適 量溶 剤 注射用水 適 量 １ｍＬ 注射用水に塩化ナトリウム及び乳酸を溶かし、その溶液
に主薬を溶解する。水酸化ナトリウムでｐＨを４〜５に
調整後、注射用水を加え、規定量にする。 錠剤： ｍｇ／錠 ＬＹ２９４００２ ２０．０ でん粉 ５．０ 乳糖 １３２．０ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０．０ タルク １．０ステアリン酸マグネシウム ２．０ １７０．０ ＬＹ２９４００２を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、
それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカ
ルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを
上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾
燥後粒径を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタル
ク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
に主薬を溶解する。水酸化ナトリウムでｐＨを４〜５に
調整後、注射用水を加え、規定量にする。 錠剤： ｍｇ／錠 ＬＹ２９４００２ ２０．０ でん粉 ５．０ 乳糖 １３２．０ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０．０ タルク １．０ステアリン酸マグネシウム ２．０ １７０．０ ＬＹ２９４００２を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、
それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカ
ルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを
上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾
燥後粒径を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタル
ク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 311/58 // Ｃ０７Ｄ 311/58 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｆターム(参考） 4C062 FF05 FF11 4C084 AA18 BA01 BA10 BA14 BA23 CA59 NA05 ZB212 ZB261 ZB262 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC73 CB14 GA02 GA12 MA02 MA04 NA05 ZB21 ZB26 ZC75
Claims (7)
- 【請求項１】 微小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮
断剤を、同時に又は所定の時間間隔で別々に投与して腫
瘍を処置するための微小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経
路遮断剤の組み合わせ。 - 【請求項２】 微小管作用剤がチューブリン重合阻害剤
である請求項１に記載の組み合わせ。 - 【請求項３】 チューブリン重合阻害剤がドラスタチン
１０もしくはその類縁化合物又はビンクリスチンもしく
はその類縁化合物である請求項２に記載の組み合わせ。 - 【請求項４】 PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤がAkt阻害
剤、PDK阻害剤又はPI3-キナーゼ阻害剤である請求項１
に記載の組み合わせ。 - 【請求項５】 PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤と組み合わ
せて使用するための微小管作用剤を有効成分として含有
する抗腫瘍剤。 - 【請求項６】 PI3-キナーゼ-Akt経路遮断剤を有効成分
として含有する微小管作用剤のための抗腫瘍作用増強
剤。 - 【請求項７】 微小管作用剤とPI3-キナーゼ-Akt経路遮
断剤を組み合わせて使用することが記載された表示又は
文書を包装材料上又は包装材料内に有することを特徴と
する、微小管作用剤及び／又はPI3-キナーゼ-Akt経路遮
断剤を含む医薬製品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000058776A JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2000-03-03 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000058776A JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2000-03-03 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001247477A true JP2001247477A (ja) | 2001-09-11 |
Family
ID=18579319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000058776A Pending JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2000-03-03 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001247477A (ja) |
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- 2000-03-03 JP JP2000058776A patent/JP2001247477A/ja active Pending
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