MX2011004789A - Tratamiento para la glomerulonefritis. - Google Patents

Abstract

(ver fórmula (I)) Se describe un tratamiento para la glomerulonefritis, y otras disfunciones renales, usando un compuesto de la Fórmula I.

Description

TRATAMIENTO PARA LA GLOMERULONEFRITIS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método de terapia para pacientes humanos y no humanos que sufren de, o están sujetos a la glomerulonefritis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glomerulonefritis (GN) es un nombre general para trastornos que envuelven la inflamación de los glomérulos renales. La GN puede ser clasificada según el tipo de daños glomerulares envueltos, incluyendo la deposición de anticuerpos, activación del complemento, proliferación celular, y glomeruloesclerosis. Estas anormalidades estructurales y funcionales normalmente conducen a hematuria, proteinuria, hipertensión renal, e insuficiencia renal.

Los tratamientos actuales de la glomerulonefritis están centrados en terapias de soporte, frecuentemente conjuntamente con fármacos inmunosupresores no específicos, o con un tratamiento de anticuerpos comercializado con el nombre de Lucentis®. Dependiendo del tipo de glomerulonefritis, actualmente la prognosis para los pacientes es mala. Hricik, Chung-Park y Sedor. Glomerulonefritis. N Engl J Med 1998; 339:888-899. Hay una necesidad clara de tratamientos eficaces para este trastorno, especialmente de terapias eficaces orales para este trastorno.

En vista de la situación actual en cuanto a las terapias para el tratamiento de la glomerulonefritis, está claro que hay necesidad de terapias más eficaces y mejor toleradas.

Las proteína quinasas participan en los eventos de señalización que controlan la activación, crecimiento y diferenciación de las células en respuesta a mediadores extracelulares y a cambios en el medio. En general, estas quinasas se clasifican dentro de varios grupos; las que fosforilan preferentemente restos de serina y/o treonina y las que fosforilan preferentemente restos de tirosina [S. K.

Hanks y T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, páginas 576-596]. Las serina/treonina quinasas incluyen, por ejemplo, isoformas de proteína quinasas C [A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, páginas 28495-28498] y un grupo de quinasas dependientes de ciclina tales como cdc2 [J.Pines, Trends ¡n Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 195-197]. Las tirosina quinasas incluyen receptores de factores de crecimiento transmembrana tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico [S. Iwashita y M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, páginas 123-132], y quinasas citosólicas no asociadas a receptores tales como las quinasas p56tck, p59fYn, ZAP-70 y csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, páginas 555-592].

Una actividad quinasa inapropiadamente elevada se ha implicado en muchas enfermedades debidas a una función celular anómala. Esto puede ocurrir de forma directa o indirecta, por ejemplo, por el fallo de los mecanismos de control apropiados para la quinasa, relacionado, por ejemplo, con mutación, sobreexpresión o una activación inapropiada de la enzima; o por una sobre- o infraproducción de citoquinas o factores de crecimiento que también participan en la transducción de señales corriente arriba o corriente abajo de la quinasa. En todos estos casos, sería de esperar que la inhibición selectiva de la acción de la quinasa tuviera un efecto beneficioso.

Syk es una proteína tirosina quinasa citoplásmica de 72-kDa que se expresa en una diversidad de células hematopoyéticas y es un elemento esencial en varias cascadas que acoplan receptores de antígenos a respuestas celulares. De esta manera, Syk juega un papel central en la señalización del receptor de IgE de alta afinidad, FcsR1 , en mastocitos y en la señalización de receptores antigénicos en linfocitos T y B. Las rutas de transducción de señales presentes en mastocitos, células T y células B tienen características comunes. El dominio de unión al ligando del receptor carece de actividad tirosina quinasa intrínseca. Sin embargo, interaccionan con subunidades de transducción que contienen motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptores (ITAM) [M. Reth, Nature, 1989, 338, páginas 383-384]. Estos motivos están presentes tanto en las subunidades ß como en las subunidades ? de FcsR1 , en la subunidad ? del receptor de células T (TCR) y en las subunidades IgGcc e IgGp del receptor de células B (BCR). [N.S.van Oers y A.Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, páginas 227-236]. Tras la unión del antígeno y la multimerización, los restos de ITAM se fosforilan por proteínas tirosina quinasas de la familia Src. Syk pertenece a una clase única de tirosina quinasas que tienen dos dominios de homología al dominio 2 de Src (SH2) en tándem y un dominio catalítico C terminal. Estos dominios SH2 se unen con alta afinidad a ITAM y esta asociación mediada por SH2 de Syk con un receptor activado estimula la actividad quinasa Syk y localiza Syk en la membrana plasmática.

La presente invención proporciona métodos para tratar (o sea, retrasar la aparición de, retrasar la progresión de, y/o revertir) trastornos del riñon (por ejemplo la glomerulonefritis renal, y/o fibrosis renal, y/o nefropatía diabética). Ciertos de estos métodos envuelven administrar un inhibidor de Syk quinasa en una cantidad farmacéuticamente eficaz, a un paciente con necesidad del mismo.

Los ríñones son un órgano diana importante para la hipertensión. La hipertensión prolongada induce varios deterioros renales, principalmente por medio de lesiones renovasculares. Entre ellas, la contracción de los vasos renales y lesiones degenerativas de las fibras elásticas conducen a una elevación adicional de la presión sanguínea. Se cree generalmente que la hipertensión eleva la presión renal intraglomerular, que sobrecarga los glomérulos, estimulando la fibrosis y el agrandamiento de la región mesangíal, lo que conduce al endurecimiento de los glomérulos. En la nefropatía diabética además, la elevación de la presión intraglomerular es seguida de trazas de albuminuria, conduciendo a la esclerosis de los glomérulos. Finalmente, las funciones renales sufren un declive, lo que ocasiona fracaso renal crónico que requiere terapia de diálisis artificial. En años recientes, el 20% de los pacientes con fracaso renal de estadio final que comienzan diálisis artificial tienen nefropatía diabética como enfermedad subyacente. El número de pacientes que probablemente recibirán diálisis artificial tiende a aumentar año tras año, lo que presenta un problema crítico para los sistemas de salud pública y privada. Actualmente, se dice que hay pocas terapias farmacéuticas ideales para el fracaso renal crónico, e incluso que la terapia de disminución de la tensión arterial puede agravar más que mejorar el fracaso renal.

Se han descrito muchos datos de estudios clínicos y experimentales sobre la relación entre las enfermedades renales y la hipertensión. Actualmente se ha establecido que los ríñones están directa o indirectamente envueltos en la aparición de la hipertensión, y que también probablemente sean afectados por la hipertensión. Sin embargo, la hipertensión en la glomerulonefritis crónica está mal estudiada, particularmente en lo que se refiere a los factores causantes, efectos de la hipertensión en el curso de la nefritis, y efectos profilácticos de la terapia de disminución de la presión sanguínea.

Actualmente, se considera que la nefritis es un cuadro clínico de enfermedades diferentes con entidades diferentes. Siguiendo la popularización de las biopsias renales, las enfermedades renales se han revisado, lo que ha causado su redefinición como un amplio rango de enfermedades caracterizadas por la proteinuria ("Shibata's Internal Medicine of the Kidneys," por Seiichi Shibata, Bunkodo, 1988). La glomerulonefritis, que se consideraba antes una enfermedad única, se ha diferenciado como glomerulonefritis, pielonefritis crónica, nefropatía IgA, poliartritis nodosa, gota, diabetes, lupus eritematoso sistémico (SLE), infarto hepático, enfermedad renal hereditaria, amiloidosis, y sarcoma de Wegener.

Además, se están considerando tipos adicionales de enfermedad renal en cuanto a que sean susceptibles al tratamiento, o en cuanto a profilaxis o en cuanto a mejoría o ambos, con los compuestos de fórmula I. Estos incluyen los siguientes: el síndrome de Goodpasture, GN mesangiocapilar, púrpura de Henoch-Schónlein, enfermedad de Berger (nefropatía IgA), glomerulonefritis membranosa, glomeruloesclerosis focal segmental, nefritis del lupus, nefritis hereditaria, GN mesangial proliferativa, enfermedad de la membrana basal fina, nefritis crescéntica (también conocida como glomerulonefritis que progresa rápidamente o RPGN), y glomerulonefritis postinfecciosa (PIGN).

La diabetes asociada con la hipertensión facilita el deterioro cardiovascular y/o otras complicaciones de los órganos, afectando enormemente las expectativas de vida. Según esto, es importante tener la presión sanguínea controlada dentro del intervalo normal durante el tratamiento, junto con el control de la diabetes y la mejora o prevención de la arteriesclerosis.

Esta invención proporciona un fármaco profiláctico o terapéutico para la nefropatía diabética o la nefritis glomerular.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Hemos descubierto actualmente que un compuesto de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, es útil en el tratamiento de la nefropatía o la nefritis. Dicho compuesto puede ser eficaz en la profilaxis o tratamiento de la nefropatía diabética o la glomerulonefritis. El compuesto en cuestión o sus sales son inhibidores de la Syk quinasa.

O sea, esta invención se refiere a un fármaco profiláctico o terapéutico para la nefropatía diabética o la glomerulonefritis, que contiene, como constituyente activo, un compuesto o sal del mismo representado por la fórmula I a continuación.

Se describe también un método para el tratamiento de la nefropatía diabética o glomerulonefritis en un mamífero que comprende la etapa de administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula I a continuación o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La síntesis de este compuesto se ha descrito en la solicitud de patente internacional: WO2008/033798.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar la glomerulonefritis usando un compuesto de la fórmula I: Fórmula I Esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, que se ha descubierto actualmente que es activo en un modelo animal de glomerulonefritis.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica para tratar la glomerulonefritis.

Otro aspecto de la presente invención es un tratamiento para la inflamación intraglomerular.

Aún otro aspecto de la presente invención es un tratamiento para la glomerulonefritis tratando a un paciente con un inhibidor Syk en general.

El compuesto de Fórmula I se puede utilizar como un tratamiento oral eficaz para la glomerulonefritis. Además prevemos basándonos en nuestros datos que los inhibidores Syk en general pueden ser agentes útiles para el tratamiento de este trastorno. Nuestros datos para estas conclusiones se exponen a continuación.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO Los aspectos anteriores y otros aspectos, características, y ventajas de la presente invención se entenderán mejor a partir de la siguiente descripción detallada considerada junto con el dibujo adjunto, proporcionándose sólo a modo de ilustración y sin limitar la presente invención, en el que: FIGURA 1 : Porcentaje de inhibición de las concentraciones urinarias de proteína (mg) totales en un modelo animal de glomerulonefritis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De esta forma, en un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula general I que puede ser también conocido como: 2-[4-(7-Etil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-fenil]-propan-2-ol.

En la presente memoria descriptiva, la expresión "compuesto de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden incluir un compuesto de fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente en este documento, incluyendo en dicha expresión los profármacos de éster, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto lo permita. Análogamente, la referencia a intermedios, reivindicados o no por sí mismos, pretende incluir sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Por claridad, se indican a veces en el texto ejemplos concretos cuando el contexto así lo permita, pero estos ejemplos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros ejemplos cuando el contexto lo permita.

La síntesis de este compuesto se ha descrito en la solicitud de patente internacional: WO2008/033798.

El contenido de cada uno de los documentos de patente y otras referencias citadas en la presente memoria se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

Lista de Abreviaturas Como se han usado anteriormente y se usan a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, se debe entender que tienen los siguientes significados: ACN acetonitrilo AIBN 2,2'-azobisisobutironitrilo b.í.d dos veces al día BOC o Boc carbamato de ferc-butilo BOP benzotriazol-1 -il-ox¡tr¡s(d¡met¡lam¡no)fosfon¡o n-Bu3SnH hidruro de tri-n-butilestaño t-Bu terc-butilo Cbz carbamato de bencilo PTC catalizador de transferencia de fase DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre (EÍ2NSF3) DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano (CH2CI2) DIC 1 ,3-diisopropilcarbodiimida DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina reactivo DMP reactivo de Peryodinano de Dess-Martin DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido AE análisis elemental EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCI equiv. equivalente(s) Et etilo Et20 éter dietílico EtOH etanol EtOAc acetato de etilo FMOC 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT 1-hidroxibenzotriazol HOSu N-hidroxisuccinamida HPLC cromatografía líquida de alta resolución LAH anhídrido de litio y aluminio Me metilo Mel yoduro de metilo MeOH metanol MeOC(O) cloroformiato de metilo MOMCI cloruro de metoximetilo MOM metoximetilo MS espectroscopia de masas NaBH4 borohidruro sódico Na2C4H406 tartrato sódico RMN resonancia magnética nuclear P unión a polímero PO para administración oral PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitris-pirrolidino- fosfonio TBD ,5,7-triazabiciclo[4.4.0]-dec-5-eno RP-HPLC cromatografía líquida de fase inversa a alta presión TBSCI cloruro de íerc-butildimetilsililo TCA ácido tricloroacético TFA ácido trifluoroacético Tf2Ü triflato anhídrido THF tetrahidrofurano THP tetrahidropirano TLC cromatografía de capa fina Definiciones Como se ha usado anteriormente y se usa a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados: La expresión "bioisóstero ácido" se refiere a un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen, en términos generales, propiedades biológicas similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports en Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design", 21 , 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design", 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995)). Los bioisósteros ácidos ejemplares incluyen -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona, 3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidinilo o hidroxiheteroarilo, tal como 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo y similares.

"Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto/composición de acuerdo con la presente invención que es eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.

El término "hidrato" se refiere a un solvato en el que la molécula o moléculas de disolvente es/son H2O.

"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.

La expresión "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen los que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los obtenidos a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ésteres ejemplares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, etilsuccinatos y similares.

"Profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente memoria, se refiere a los profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para el uso deseado de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir un compuesto parental de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, por escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Incluyen, pero sin limitación, grupos tales como alcanoilo (tales como acetilo, propanoilo, butanoilo y similares), aroilo no sustituido y sustituido (tales como benzoilo y benzoilo sustituido), alcoxicarbonilo (tales como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tales como trimetilo y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y similares. Gracias a la facilidad con la que los grupos escindibles metabólicamente de los compuestos de esta invención se escinden in vivo, los compuestos que llevan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden mostrar una mejor biodisponibilidad como resultado de la mayor solubilidad y/o velocidad de absorción otorgada por el compuesto parental en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. Se proporciona un análisis minucioso en Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods en Enzymology; K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bandaged, ed., capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991 ); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series and Bioreversible Carriers en Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que se incorporan en la presente memoria como referencia.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos y a las sales de adición de bases, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácidos pueden prepararse haciendo reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metileno-bis-ß-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos, laurilsulfonato y similares. Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) que se incorpora en la presente memoria para referencia. También pueden prepararse sales de adición de base haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal formada de esta manera. Las sales de adición de base incluyen sales de metales y sales de aminas farmacéuticamente aceptables. Las sales de metales adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, cinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de base inorgánica adecuadas se preparan a partir de bases de metales que incluyen hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc y similares. Las sales de adición de bases de amina adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen suficiente basicidad para formar una sal estable, y preferiblemente incluyen las aminas que se usan con frecuencia en la química medicinal debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso en medicina, amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'- dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina y arginina, diciciohexilamina y similares.

"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más de las moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. La expresión "solvato" incluye tanto los solvatos aislables como los solvatos en fase de disolución. Los solvatos de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.

"Tratar" y "tratamiento" significan la administración de un compuesto para mejorar una enfermedad o trastorno, o prevenir una enfermedad o trastorno. O, la lentificación de la progresión de la enfermedad o trastorno. Y estos también se refieren a reducir la susceptibilidad a una enfermedad o trastorno. Los téminos también incluyen pero no están limitados a la terapia paliativa que no es curativa.

REALIZACIONES Con referencia a las invenciones descritas en la presente memoria, a continuación se dan realizaciones particulares de la misma.

Una realización particular de la invención es un método para tratar la glomerulonefritis, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o un N-óx¡do, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptables correspondientes del mismo.

Otra realización particular de la invención es una composición farmacéutica para tratar la glomerulonefritis, que comprende un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptables correspondientes del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Todavía otra realización de la invención es un método para el tratamiento de un paciente humano o no humano que sufre de, o está sujeto a, una dolencia que puede ser mejorada con la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I: Todavía otra realización de la invención es un método para tratar la glomerulonefritis, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto que es un inhibidor Syk.

Una realización adicional de la invención es un método para tratar una enfermedad renal, que comprende: administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o un N-óxido, profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptables correspondientes del mismo, en donde la enfermedad renal se selecciona entre: la glomerulonefritis, el síndrome de Goodpasture, GN mesangiocapilar, glomerulonefritis postinfecciosa, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad de Berger (nefropatía IgA), glomerulonefritis membranosa, glomeruloesclerosis focal segmental, nefritis del lupus, nefritis hereditaria, GN mesangial proliferativa, enfermedad de la membrana basal fina y nefritis crescéntica (también conocida como glomerulonefritis que progresa rápidamente o RPGN).

Y todavía otra realización de la invención es un método para tratar la glomerulonefritis, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo un compuesto de la fórmula I, en donde el compuesto está en la forma de una sal de hidrocloruro.

Los compuestos de la invención opcionalmente se suministran como sales. Aquellas sales que son farmacéuticamente aceptables tienen interés particular puesto que son útiles para administrar los compuestos anteriores para propósitos médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles en procedimientos de fabricación, para propósitos de aislamiento y purificación, y en algunos casos, para usar para separar formas estereoisómeras de los compuestos de la invención. Esto último es particularmente cierto para sales de amina preparadas a partir de aminas ópticamente activas.

Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo carboxi, o un bioisóstero de carácter suficientemente ácido, se pueden formar sales por adición de bases, y simplemente son una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente equivale a la forma de ácido libre.

También, cuando el compuesto de la invención contiene un grupo básico, o un bioisóstero de carácter suficientemente básico, se pueden formar sales por adición de ácidos, y simplemente son una forma más conveniente de uso; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es proporcionar una nueva composición farmacéutica que sea eficaz, en y por sí misma, para la utilización en una terapia de combinación beneficiosa porque incluye una pluralidad de ingredientes activos que pueden utilizarse de acuerdo con la invención.

La invención también proporciona kits o paquetes individuales que combinan dos o más ingredientes activos útiles para tratar o prevenir la degeneración macular en un paciente. Un kit puede proporcionar (solo o en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable), el compuesto de fórmula 1 y el ingrediente activo adicional (solo o en combinación con diluyente o vehículo).

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos como los utilizados hasta este momento o descritos en la bibliografía, o por métodos descritos en la presente memoria.

La cantidad del compuesto de Fórmula I en cualquiera de las aplicaciones anteriores puede ser una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad eficaz subóptima, o sus combinaciones, siempre que la combinación final de ingredientes comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos que es eficaz para tratar o prevenir la degeneración macular en un paciente.

PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los materiales de partida y los intermedios de los compuestos de la invención se pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, y esto significa los métodos usados en esta solicitud o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989).

En particular, el compuesto de la fórmula I puede prepararse como se describe en la solicitud de patente internacional WO2008/033798.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la invención pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de la invención.

Las sales de adición de ácidos se forman con los compuestos de la invención en los que hay una función básica tal como nitrógeno de ¡mino, amino o un grupo mono- o disustituido. Una sal de adición de ácido particular es la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, es decir, una sal cuyo anión no es tóxico para el paciente a la dosis farmacéutica de la sal, de forma que los efectos beneficiosos inherentes a la forma libre no están limitados por los efectos secundarios atribuibles al anión. Las sales escogidas se eligen de forma óptima para que sean compatibles con los vehículos farmacéuticos acostumbrados y se adaptan a una forma de administración oral o parenteral. Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención, se pueden preparar mediante reacción de la base libre con el ácido adecuado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo la base libre en agua o una disolución alcohólica acuosa u otros disolventes apropiados que contengan el ácido apropiado, y aislando la sal mediante la evaporación de la disolución, o haciendo reaccionar la base y ácido libres en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante la concentración de la disolución. Algunos ácidos adecuados para utilizar en la preparación de estas sales son el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, diversos ácidos carboxílicos y sulfónicos orgánicos, como el ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácidos grasos, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácidos grasos, alginato de adipato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, bisulfato, butirato, lactato, laurato, laurilsulfato, maleato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, glicerofosfato, picrato, pivalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, tiocianato, 2-naftalenosulfonato, undecanoato, nicotinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, alcanforato, alcanforsulfonato y otros.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por ejemplo una disolución acuosa de bicarbonato sódico o una disolución acuosa de amoníaco.

Se pueden formar sales de adición de base cuando el compuesto de la invención contiene un grupo carboxi o un bioisóstero suficientemente ácido. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de base incluyen, preferiblemente, las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyo catión no es tóxico para el paciente en una dosis farmacéutica de la sal, de forma que los efectos beneficiosos inherentes de la base libre no se ven alterados por los efectos secundarios atribuibles al catión.

Las sales farmacéuticamente aceptables, incluidas las derivadas de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, incluyen, dentro del alcance de la invención, las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.

Los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente, o formarse durante el proceso de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente por recristalización en una mezcla de disolventes acuosa/orgánica, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.

FARMACOLOGÍA Los compuestos según la invención que se describen en la presente memoria como que son útiles por ser capaces de inhibir la quinasa Syk, también son útiles para tratar la glomerulonefritis y trastornos renales relacionados. En particular, se ha demostrado que el compuesto de la fórmula I es un inhibidor de la Syk quinasa como se describe en la solicitud de patente internacional WO2008/033798.

Un aspecto particular de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la invención para administrar en forma de una composición farmacéutica, aunque el compuesto se puede administrar solo. "Composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula 1 , y al menos un componente seleccionado del grupo que comprende soportes, diluyentes, revestimientos, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, rellenos, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes estabilizadores de emulsión, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de perfume, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, otros agentes terapéuticos, agentes lubricantes, agentes para retrasar o que promueven la adsorción y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza de la vía de administración y las formas de dosificación. Las composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos, pildoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán polioxietilénicos, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. Los ejemplos de agentes antibacterianos y antifúngicos para la prevención de la acción de microorganismos incluyen parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Los ejemplos de agentes isotónicos incluyen azúcares, cloruro sódico y similares. Los ejemplos de agentes que retrasan la adsorción para prolongar la absorción incluyen monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de agentes que promueven la adsorción para mejorar la absorción incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes, vehículos, agentes solubilizantes, emulsionantes y estabilizadores de emulsión incluyen agua, cloroformo, sacarosa, etanol, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, benzoato de bencilo, polioles, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, dimetilformamida, Tween® 60, Span® 60, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceites vegetales (tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y similares, o mezclas adecuadas de estas sustancias. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de leche, citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico. Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, laurilsulfato sódico, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.

Otros agentes terapéuticos pueden usarse en combinación con un compuesto de la presente invención. Los agentes terapéuticos usados en combinación con un compuesto de la presente invención, se pueden administrar por separado, simultánea o secuencialmente. La elección de material en la composición farmacéutica distinto del compuesto de fórmula 1 , en general se determina de acuerdo con las propiedades químicas del compuesto activo, tales como la solubilidad, el modo particular de administración y las condiciones que hay que observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco.

Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas variadas tales como comprimidos, pildoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes.

"Forma de dosificación líquida" significa que la dosis de compuesto activo a administrar al paciente está en forma líquida, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes.

Las composiciones sólidas también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión.

La fase oleosa de la composición farmacéutica en emulsión puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido de otra manera como un emulgente), convenientemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. En una realización particular, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. Conjuntamente, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la base de ungüento emulsionante que constituye la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema.

Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxílico, es decir un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano 1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas, de forma deseable, pueden incluir un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas.

La elección de aceites o grasas adecuadas para una formulación se basa en la obtención de las propiedades deseadas. De esta manera, la crema preferiblemente debe ser un producto no graso, que no manche y que sea lavable, con una consistencia adecuada para evitar las fugas de los tubos u otros envases. Pueden usarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como miristato de diisopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

En la práctica, un compuesto/composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en una formulación adecuada para seres humanos y otros animales mediante administración tópica o sistémica, incluyendo la administración oral, administración mediante inhalación, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colónica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), intracisternal e intraperitoneal. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, según la afección del destinatario.

"Formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas de dosificación del compuesto de la invención e incluyen, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, pulverizaciones, inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluyendo preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones pueden encontrarse, en general, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

Las "formulaciones adecuadas para la administración oral" se pueden presentar como unidades discretas en forma de cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de un polvo o gránulos; como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.

Un comprimido puede prepararse por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada del principio activo en forma fluida tal como en forma de polvo o de gránulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden obtenerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo presente en su interior.

Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.

Si se desea y para conseguir una distribución más eficaz, los compuestos pueden microencapsularse o asociarse a sistemas de liberación lenta o de liberación dirigida tales como matrices poliméricas biocompatibles y biodegradables (por ejemplo, poli(d,l-lactida co-glicolida)), liposomas y microesferas, e inyectarse por vía subcutánea o intramuscular por una técnica denominada depósito subcutáneo o intramuscular para proporcionar la liberación lenta continua del compuesto o compuestos durante un periodo de 2 semanas o más. Los compuestos pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por medio de la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.

Las "formulaciones adecuadas para la administración nasal o por inhalación" se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía nasal o mediante inhalación al paciente. La formulación puede contener un vehículo, en forma de polvo, que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 500 micrómetros (incluyendo los tamaños de partícula en un intervalo entre 20 y 500 micrómetros en incrementos de 5 micrómetros, como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.). Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para su administración, por ejemplo, como un pulverizado nasal o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol pueden prepararse según métodos convencionales, y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos. La terapia por inhalación se administra fácilmente por inhaladores con dosificador.

Las "formulaciones adecuadas para administración oral" se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía oral a un paciente. Las formulaciones se pueden presentar como unidades discretas en forma de cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de un polvo o gránulos; como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.

Las "formulaciones adecuadas para administración parenteral" se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía parenteral a un paciente. Las formulaciones son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones o soluciones de inyección acuosas o no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que las formulaciones sean isotónicas y tengan un pH ajustado convenientemente, con la sangre del receptor deseado.

Las "formulaciones adecuadas para las administraciones rectal o vaginal" se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía rectal o vaginal al paciente. Los supositorios son una forma particular para tales formulaciones que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.

Las "formulaciones adecuadas para administración sistémica" se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse sistémicamente a un paciente. La formulación preferiblemente se administra por inyección, incluyendo la transmuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea.

Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas, en particular en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank o solución de Ringer. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes del uso. También se incluyen las formas liofilizadas. La administración sistémica también puede ser por vía transmucosa o transdérmica, o los compuestos se pueden administrar por vía oral. Para la administración por vía transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación agentes penetrantes adecuados para la barrera que se va a penetrar. En general dichos agentes penetrantes son conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración por vía transmucosa, sales biliares, y derivados del ácido fusídico. Además, se pueden usar detergentes para facilitar la permeabilidad. La administración por vía transmucosa se puede llevar a cabo mediante el uso de pulverizadores nasales, por ejemplo, o supositorios. Para la administración oral, los compuestos se formulan en formas de administración oral convencionales tales como cápsulas, comprimidos y tónicos.

Las "formulaciones adecuadas para administración tópica" se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía tópica a un paciente. La formulación puede presentarse como una pomada tópica, ungüento, polvos, pulverizaciones e inhalantes, geles (basados en agua o en alcohol), cremas, como se conoce generalmente en la técnica, o incorporarse en una base de matriz para aplicarse en un parche, que permitiría la liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base parafínica o con una base de pomada miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo incluyen gotas oftálmicas en las que el principio activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.

"Forma de dosificación sólida" significa que la forma de dosificación del compuesto de la invención es una forma sólida, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, grageas o gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto de la invención se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte habitual tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) rellenos o diluyentes, tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, tales como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico, (e) agentes para retrasar la disolución, tales como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de la absorción, tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, tales como por ejemplo, caolín y bentonita, (i) lubricantes, tales como por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, (j) agentes opacificadores, (k) agentes tamponantes y agentes que liberan el compuesto o compuestos de la invención en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada.

Los niveles de dosificación reales del (de los) ingrediente(s) activo(s) en las composiciones de la invención pueden variarse para obtener una cantidad del (de los) ingrediente(s) activo(s) que sea(n) eficaz(eficaces) para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición concreta y un método de administración al paciente. Un nivel de dosificación seleccionado para cualquier paciente concreto, por lo tanto, depende de una diversidad de factores, incluyendo el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la duración deseada del tratamiento, la etiología y gravedad de la enfermedad, el estado, peso, sexo, dieta y edad del paciente, el tipo y potencia de cada ingrediente activo, las velocidades de absorción, metabolismo y/o excreción y otros factores.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg/día. Por ejemplo, en un adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferentemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. El porcentaje de principio activo en una composición puede variarse, aunque debería constituir una proporción de modo que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades de tales submúltiplos de las mismas como puedan usarse para constituir la dosis diaria. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. Una dosis puede administrarse con tanta frecuencia como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más débil. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.

Las formulaciones pueden prepararse en forma de dosificación unitaria mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.

Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados con tapones elastoméricos, y pueden conservarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección improvisada pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.

Los compuestos que se encuentran dentro del alcance de la presente invención presentan actividades farmacológicas marcadas según los ensayos descritos en la bibliografía y a continuación, cuyos resultados se cree que correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y en otros animales.

Las reacciones químicas descritas en las referencias citadas anteriormente están descritas en general en términos de su aplicación más amplia para preparar los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables ya que se describen para cada compuesto incluido en el alcance de los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos para los que esto ocurre, los reconocerán fácilmente los expertos en la técnica. En todos los casos, o bien las reacciones se pueden llevar a cabo satisfactoriamente por modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, por protección adecuada de grupos que interfieren, por cambio a reactivos convencionales alternativos, por modificación rutinaria de las condiciones de reacción, y similares, o bien se podrán aplicar otras reacciones alternativas descritas en la presente memoria o por lo demás convencionales, para preparar los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los métodos de preparación, todos los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.

El régimen de tratamiento de un paciente que padece una glomerulonefritis con el compuesto y/o composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, que incluyen la edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la infección, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos de los compuestos particulares usados, y si se usa un sistema de suministro de fármaco. La administración de las combinaciones de fármacos descritas en la presente memoria, en general debe continuarse a lo largo de un periodo aceptable, que indique que se ha controlado o erradicado. Se puede hacer el seguimiento rutinario de los pacientes sometidos a tratamiento con las combinaciones de fármacos descritas en la presente memoria, con los métodos convencionales de medidas de la función renal para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de los datos obtenidos por estos métodos permite modificar el régimen de tratamiento durante la terapia, de modo que se administren las cantidades óptimas de cada componente en la combinación, y así se pueda determinar también la duración del tratamiento. Por lo tanto, el régimen de tratamiento/esquema de dosificación se pueden modificar racionalmente a lo largo del curso de la terapia, de modo que se administren las cantidades más bajas de cada uno de los compuestos usados en la combinación, que presenten juntos una eficacia satisfactoria, y de modo que la administración de dichos compuestos en combinación se continúe sólo el tiempo que sea necesario para tratar el trastorno renal de forma satisfactoria.

La presente invención abarca el uso de combinaciones de inhibidores anti- VEGF y de compuestos que tienen actividad Syk como se ha descrito anteriormente para tratar o prevenir la glomerulonefritis, en las que uno o más de estos compuestos están presentes en una cantidad farmacéuticamente eficaz, y el o los otros están presentes en una cantidad o cantidades farmacéuticamente eficaces subclínicas o una cantidad o cantidades eficaces debido a sus efectos aditivos o sinérgicos. Según se usa en la presente memoria, la expresión "efecto aditivo" describe el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos que es igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo. Un efecto sinérgico es uno en el que el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos es mayor que la suma del efecto de cada agente administrado solo.

EFICACIA IN-VIVO DEL COMPUESTO DE LA FÓRMULA I Objetivo del estudio: la glomerulonefritis es una enfermedad compleja que envuelve citoquinas, infiltración celular, proliferación celular, y un deterioro rápido de la función renal. Este modelo animal proporcionará una medida relativamente a corto plazo y cuantitativa de la glomerulonefritis. Este estudio se diseñó para determinar si un compuesto de la fórmula I reduciría la glomerulonefritis inducida por una inyección intravenosa de 30 microgramos del clon a84 (lgG2a). Este anticuerpo monoclónico induce la enfermedad uniéndose a una proteína de la membrana basal glomerular. La progresión de la enfermedad se monitoriza de dos formas en este modelo. Primero, se valoran las concentraciones de proteína en la orina excretada. Esta lectura sirve como marcador rápido de la enfermedad renal. El segundo mecanismo con el que se monitoriza la enfermedad es examinando la subestructura del riñon por medio de un examen histológico.

Resultados Observamos que el compuesto de la fórmula I inhibió la enfermedad en éste modelo según la monitorización de las concentraciones urinarias de proteína en una forma dependiente de la dosis. 3,0, 10, y 30 mg/kg del compuesto redujeron las concentraciones urinarias de proteína en relación con los controles el 25, 53 y 85% respectivamente. A 30 mg/kg el compuesto de la fórmula I fue significativamente mejor que el control positivo (Enbrel®-un anti-TNF o compuesto del factor de necrosis tumoral).

Metodología experimental: Inclusión del informe completo del estudio 1. Información general Compuestos: el compuesto de la fórmula I estaba como la sal de hidrocloruro Objeto del estudio: la glomerulonefritis es una enfermedad compleja que envuelve citoquinas, infiltración celular, proliferación celular, y un deterioro rápido de la función renal. Este modelo animal proporcionó una medida relativamente a corto plazo y cuantitativa de la glomerulonefritis. Este estudio se diseñó para determinar si el compuesto de la fórmula I como sal de hidrocloruro reduciría la glomerulonefritis inducida por una inyección intravenosa de 30 microgramos del clon a84 (lgG2a). 2. Procedimiento experimental Animales: Especies, raza, vendedor: ratas, WKY, Charles River Sexo: masculino Fecha de nacimiento: 11/26/07 Fecha de recepción: 2/5/08 Peso y/o edad de los animales al principio del tratamiento: al inicio del estudio, los animales eran aproximadamente de 11-12 semanas de edad.

Número de animales por grupo: había 3, 4, u 8 animales por grupo.

Condiciones de estabulación de los animales: los animales se estabularon bajo las condiciones descritas en la Guía del NIH para el cuidado y uso de los animales de laboratorio (NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis) que cumple con la USDA Animal Welfare Act en un lugar totalmente acreditado según AALAC.

Comida: dieta de roedores Purina 5001 y agua filtrada estuvieron disponibles ad libitum.

Aleatorización e identificación: los sujetos se seleccionaron de un grupo sano de animales disponibles y se identificaron con marcadores no borrables en la cola. Tarjetas en las jaulas indicaban los grupos de dosificación.

Acondicionamiento de los animales: las ratas se aclimataron al lugar durante un mínimo de 5 días antes del inicio del estudio. Los animales no estuvieron en ayunas antes del inicio del estudio o en ningún momento durante el estudio.

Enfrentamiento al clon a84 (lgG2a): Nombre, N° de catálogo, N° de lote, y vendedor: Anticuerpo monoclonal nefrigénico a84, N° de catálogo 70215, N° de lote 060775, Chondrex Dosis: 30 ug/animal Vehículo: cloruro sódico inyectable al 0.9% Ruta de administración: i.v.

Volumen administrado: 0,1 mi Duración y frecuencia del tratamiento: los animales en los grupos B a F y H a L recibieron una inyección intravenosa de 30 ug de un anticuerpo a84 en el día 0 aproximadamente 1 hora después de la dosificación.

Tratamiento de los controles: los animales en los grupos A y G recibieron una inyección intravenosa de 0,1 mi de cloruro sódico al 0,9%.

Compuesto de prueba: El compuesto de la fórmula I estaba como la sal de hidrocloruro Dosis: 3,0, 10, y 30 mg/kg Vehículo: Metil celulosa al 0,5% conteniendo 0,2% Tween 80 Ruta de administración Cebadura oral Volumen de la administración: 10 ml/kg Duración y frecuencia del tratamiento: cada animal en los grupos C, D, y E recibieron una dosis por la mañana y otra por la tarde aproximadamente 8 horas después desde el día 0 hasta el día 6. Cada animal en los grupos I, J, y K recibieron una dosis por la mañana y otra por la tarde aproximadamente 8 horas después desde el día O hasta el día 3. La dosificación se inició en el día 0 aproximadamente 1 hora antes de la inyección del anticuerpo a84.

Tratamiento de los controles: Vehículo (metil celulosa al 0,5% conteniendo 0,2% Tween 80) 10 ml/kg. Cada animal en los grupos A y B recibió una dosis por la mañana y otra por la tarde aproximadamente 8 horas después desde el día 0 hasta el día 6. Cada animal en los grupos G y H recibió una dosis por la mañana y otra por la tarde aproximadamente 8 horas después desde el día 0 hasta el día 3. La dosificación se inició en el día 0 aproximadamente 1 hora antes de la inyección del anticuerpo a84.

Compuesto de referencia Compuesto y N° de lote: Enbrel (etanercept), lote D092246 Vendedor: Amgen/Wyeth Dosis: 5,0 mg/kg Vehículo: Cloruro sódico inyectable al 0,9%, N° de Catálogo 0409-4888-50, N° de lote 44-199-DK Ruta de administración intraperitoneal (ip) Volumen de la administración: 10 ml/kg Duración y frecuencia del tratamiento: cada animal en los grupos F y L recibió una dosis por la mañana en el día 0 aproximadamente 1 hora antes de la inyección del anticuerpo a84 y una dosis por la tarde en el día 3.

Determinación de proteínas Kit: kit de ensayo de la proteína en orina de rata Vendedor: Chondrex Número de catálogo: 9040 Parámetros estudiados/inspecciones/muestras: Parámetros del estudio: las proteínas urinarias de la rata se midieron durante aproximadamente un periodo de 16 horas desde el día 6 al día 7. Los ríñones se tomaron para el examen histológico y para el posible aislamiento del mARN.

Método de evaluación: las concentraciones de proteína urinaria de las ratas se determinaron con el kit descrito en la sección 2.3.

Equipo usado: 1 ) Balanza Mettler PM, 2) Balanza analítica Mettler AE 160, 3) Máquina de anestesia por Cyprane, 4) Centrífuga Beckman GS-15R, 5) Lector de microplaca Thermomax , 6) Molino de mezcla Retsch MM301 Mixer Mili.

Cronología de los exámenes y/o muéstreos: 1 ) Las ratas fueron distribuidas en seis grupos de ocho, seis grupos de 4, y un grupo de 3 basado en el compuesto y la dosis administrada: Grupo A Vehículo (0,5% metil celulosa conteniendo 0,2% tween 80) + inyección IV de solución salina n = 8, Groupo B Vehículo (0,5% metil celulosa conteniendo 0,2% tween 80) + una inyección IV de anticuerpo a84, Grupo C Compuesto de Fórmula I como sal de hidrocloruro 3,0 mg/kg + una inyección IV de anticuerpo a84 n = 8, Grupo D SAR397769A 10 mg/kg + una inyección IV de anticuerpo a84 n = 8, Grupo E Compuesto de Formula I como sal de hidrocloruro 30 mg/kg + inyección IV del anticuerpo a84 n = 8, Grupo F Enbrel 5,0 mg/kg + inyección IV del anticuerpo a84, Group G Vehículo (0,5% metil celulosa conteniendo 0,2% tween 80) + inyección IV de solución salina n = 4, Grupo H Vehículo (0,5% metil celulosa conteniendo 0,2% tween 80) + inyección IV del anticuerpo a84 n = 4, Grupo I Compuesto de Formula I como sal de hidrocloruro 3,0 mg/kg + inyección IV del anticuerpo a84 n = 4, Group J SAR397769A 10 mg/kg + inyección IV del anticuerpo a84 n = 4, Grupo K compuesto de fórmula I como sal de hidrocloruro 30 mg/kg + inyección IV del anticuerpo a84 n = 4, Groupo L Enbrel 5,0 mg/kg + inyección IV del anticuerpo a84 n = 4, y Grupo M sin tratar n = 3. 2) La dosificación se inició en el día 0 aproximadamente una hora antes de la inyección del anticuerpo a84. Los animales de los grupos A a E, y G a K fueron dosificados por vía oral. La dosificación fue dos veces al día en los grupos A a E desde el día 0 al día 6 con 8 horas aproximadamente entre las dosis. La dosificación fue dos veces al día en los grupos G a K desde el día 0 al día 3 con 8 horas aproximadamente entre las dosis. Los animales de los grupos F y L fueron dosificados una hora antes de la inyección del anticuerpo a84. Estos animales recibieron una dosis intraperitoneal.

Estos animales fueron dosificados nuevamente el día 3 por la tarde. 3) En el día 0, las ratas recibieron una inyección i.v. de 30 ug del anticuerpo a84 utilizando una aguja de 26G, de 3/8". 4) Las 3 ratas sin tratar del grupo M, fueron sacrificadas y los ríñones se recogieron en algún momento durante el estudio. 5) las ratas fueron colocadas en jaulas de metabolismo desde el día 6-7 durante aproximadamente 16 horas para la recolección de la orina. La orina se congeló a -40° C hasta que el análisis de proteína tuvo lugar. 6) Los animales del grupo G a L fueron sacrificados el día 4. Los animales de los grupos A a F fueron sacrificados en el día 7. 7) Se recogió aproximadamente 2-3 mi de sangre de cada rata. 8) Una vez recogida, la sangre completa fue centrifugada a 4000 rpm durante 5 minutos. 9) El suero se transfirió a tubos inequívocamente identificados y se guardaron a 40° C. 10) Ambos ríñones fueron coleccionados. Se evaluaron los parámetros histológicos de los ríñones. 3. Expresión de los resultados y análisis estadístico Los resultados se expresaron como la medía en mg/ml de proteína de la orina +/- el error estándar y la media de las 16 horas en mg +/- el error estándar comparado con los animales del vehículo. Los datos fueron exportados a Passerelle V5 para el análisis estadístico en EverStat V5 (SAS System versión 8.2 para SUN 4, SAS Instítute Inc., SAS Campus Drive, Cary, North Carolina 27513, USA). Se aceptó p < 0,05 como estadísticamente significativo cuando se comparó con los animales del vehículo.

Modificaciones del plan del estudio. 1 ) Los grupos I, J, y L fueron eliminados del estudio durante la inyección del anticuerpo a84 debido a la carencia de anticuerpo. 2) Un animal fue eliminado del grupo F después de la dosis de la mañana del día 0 debido a la carencia de anticuerpo a84.

"Comp. exp." en la Tabla 1 es el compuesto de Formula I como sal de hídrocloruro. Los resultados del estudio anterior se muestran en la Tabla 1 en forma tabular, y en la Figura 1 en forma gráfica. El tratamiento con este compuesto redujo la cantidad total de proteína en la orina en el modelo animal experimental.

Se podría esperar de este estudio que este compuesto fuera efectivo tratamiento de la glomerulonefritis en seres humanos o pacientes.

% De inhibición de las concentraciones de proteína urinaria totales Tabla 1 La presente invención puede llevarse a la práctica en otras formas específicas manteniendo su espíritu o sus atributos esenciales.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratar la glomerulonefritis, que comprende: administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I o sus N-óxidos, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables correspondientes.

2. Una composición farmacéutica para tratar la glomerulonefritis, que comprende un compuesto de la formula I, o sus N-óxidos, profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables correspondientes, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Un método para el tratamiento de un ser humano o un paciente animal no humano que sufre de, o padece, una condición que puede mejorarse mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I

4. Un método de tratar la glomerulonefritis, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto que es un inhibidor Syk.

5. Un método para tratar la enfermedad renal, que comprende: administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la Formula I: Fórmula I o sus N-óxidos , profármacos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables correspondientes, en donde la enfermedad renal se selecciona entre: glomerulonefritis, el síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mesangiocapilar, glomerulonefritis postinfecciosa, púrpura de Henoch-Schónlein, enfermedad de Berger, glomerulonefritis membranosa, glomeruloesclerosis segmental focal, nefritis de lupus, nefritis hereditaria, glomerulonephritis proliferativa mesangial, enfermedad de la membrana basal fina, nephritis crescéntica, y glomerulonefritis de progresión rápida.

6. Un método para tratar la glomerulonefritis, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo un compuesto según la reivindicación 1 , en donde el compuesto está en la forma de sal de hidrocloruro. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Fórmula I Se describe un tratamiento para la glomerulonefritis, y otras disfunciones renales, usando un compuesto de la Fórmula I.