CN102238952A - 用2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-丙-2-醇治疗肾小球性肾炎 - Google Patents

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Abstract

披露了一种利用式(I)的化合物治疗肾小球性肾炎和其他肾功能障碍的方法。

Description

用2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-丙-2-醇治疗肾小球性肾炎
发明领域
本发明关于一种治疗患有或易患肾小球性肾炎的人类和非人类患者的方法。
发明背景
肾小球性肾炎(GN)是涉及肾小球炎症的疾病的总称。肾小球性肾炎可按照涉及到的肾小球伤害，包括抗体沉积、补体活化、细胞增殖和肾小球硬化症来分类。这些结构和功能性异常通常导致血尿、蛋白尿、肾高血压和肾机能不全。
当前肾小球性肾炎的治疗主要集中在支持性治疗方面，经常结合非特异免疫抑制药物，或与一种商品名为
Figure BDA0000066207730000011
的抗体结合治疗。取决于肾小球性肾炎的类型，当前患者的预后不良。Hricik，Chung-Park and Sedor.Glomerulonephritis.N Engl J Med 1998；339：888-899。很清楚，这一疾病需要有效的治疗方法，尤其是需要有效的口服治疗。
鉴于肾小球性肾炎疗法的现状，显然需要更有效和耐受性更好的疗法。
蛋白激酶参与某些信号传输事件，这些信号事件控制细胞因细胞外介质和环境变化而发生激活、生长和分化。总的说来，这些激酶分为几组：优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶和优先磷酸化酪氨酸残基的激酶[S.K.Hanks and T.Hunter，FASEB.J.，1995，9，pages 576-596]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括如蛋白激酶C同工酶[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，pages28495-28498]和一组细胞周期蛋白依赖性激酶如cdc2[J.Pines，Trends inBiochemical Sciences，1995，18，pages 195-197]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体，如表皮生长因子受体[S.Iwashita and M.Kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，pages 123-132]，以及胞浆非受体激酶，如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan et.al.，Ann.Rev.Immunol.，1994，12，pages 555-592]。
蛋白激酶活性过高涉及许多因细胞异常功能而导致的疾病。这种情况的出现可以是直接或间接的，例如，由于与酶的突变、过度表现或不适当激活相关的激酶妥善控制机制的失效；或由于也参与激酶上游或下游的信号转导的细胞因子或生长因子的产生过多或不足。在所有这些情况下，预期选择性抑制激酶的作用可能会产生有利的影响。
Syk是一种72-kDa胞浆蛋白酪氨酸激酶，它表现在各种造血细胞中，是将抗原受体与细胞应答联起来的若干级联反应中的基本要素。因此，Syk在肥大细胞内高亲和力IgE受体FcεR1的信号传输过程中，在T和B淋巴细胞内受体抗原的信号传输过程中，都起着一种关键的作用。存在于肥大细胞、T细胞和B细胞内的信号转导通路具有共同的特点。受体的配体结合域缺乏内在的酪氨酸激酶活性。然而，它们与含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAMs)转导亚单元相互作用[M.Reth，Nature，1989，338，pages 383-384]。这些基序存在于FcεR1的β和γ亚单元内、T细胞受体(TCR)的ξ-亚单元内以及B细胞受体(BCR)的IgGα和IgG β亚单元内[N.S.van Oers and A.Weiss，Seminars in Immunology，1995，7，pages 227-236]。在抗原结合和多聚化时，该ITAM残基被Src家族中的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于独特的一类酪氨酸激酶，它含有两个串联的Src蛋白同源2(SH2)结构域和一个C端催化结构域。这些SH2结构域与ITAMs以高亲和力结合，此SH2介导的Syk与激活受体的结合刺激Syk激酶活性并使Syk定位于质膜。
本发明提供治疗(即延迟发作、减缓病程进展，和/或逆转)肾病(如肾小球性肾炎，和/或肾纤维化，和/或糖尿病肾病)的方法。这些方法有的涉及向需要的患者给药药学上有效量的Syk激酶抑制剂。
肾脏是高血压的一个主要目标器官。长时间高血压可诱发各种肾脏损害，主要因肾血管损伤造成。其中，肾血管的收缩和弹性纤维的退化性损伤可导致血压进一步升高。一般认为，高血压使肾小球内的压力增高，从而使肾小球负担过重，刺激纤维化和膜区增大，结果发展成肾小球硬化。糖尿病肾病也是这样，肾小球内压力的增高接着会出现痕量蛋白尿，逐渐发展成肾小球硬化。最后，肾功能降低，造成慢性肾衰竭，从而需要进行人工透析治疗。近年发现，因晚期肾衰竭而开始人工透析的患者中，20％有糖尿病肾病作为潜在病症。可能要接受人工肾透析的患者数目倾向于逐年增加，成为医疗护理系统的一大问题。目前，据说很少有慢性肾衰竭的理想治疗方法，甚至降血压治疗也可能会加重而不是改善肾衰竭病情。
肾病和高血压之间的关系，已有很多临床和实验研究资料的报导。现已确定，肾脏直接或间接地涉及高血压的发作，且容易受到高血压的影响。但是，现在对慢性肾小球性肾炎的高血压认识很不清楚，尤其是对造成高血压的因素、高血压对肾炎病程的影响，以及降血压治疗的预防性效果等并不清楚。
当前，肾炎被认为是不同实体的不同疾病的一种临床表现。随着肾脏活检的普遍化，对肾病有了重新考虑，结果将肾病重新定义为一种以蛋白尿为特征的广泛的疾病(″Shibata′s Internal Medicine of the Kidneys，″by SeiichiShibata，Bunkodo，1988)。肾小球性肾炎以前被认为是一种单一疾病，现在已分化成肾小球性肾炎、慢性肾盂肾炎、IgA肾病、结节性动脉外膜炎、痛风、糖尿病、系统型红斑狼疮(SLE)、肝梗塞、遗传性肾病、淀粉样变性，以及韦格纳肉瘤。
此外，也考虑了另外类型的肾病可用式I的化合物治疗，从而产生预防或改善，或两者兼有的效果。这些疾病包括：古德帕斯彻综合征(Goodpasture′ssyndrome)、肾小球膜毛细管GN、亨诺-许兰氏紫癫(
Figure BDA0000066207730000031
purpura)、贝格尔氏病(Berger′s disease)(IgA肾病)、膜性肾小球性肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎、遗传性肾炎、肾小球膜增生性GN、薄肾小球基底膜病、新月体性肾炎(亦称为急进性肾小球性肾炎，或RPGN)，和感染后肾小球性肾炎(PIGN)。
与高血压有关的糖尿病加速心血管损害和/或形成其他器官的并发症，对预期寿命有很大影响。相应地，很重要的是，要在治疗期间将血压控制在正常范围，同时控制糖尿病，并改善或防止动脉硬化。
本发明提供一种预防或治疗糖尿病肾病或肾小球性肾炎的药物。
发明内容
我们现在已经发现，式I的化合物，或其药学上可接受的盐在治疗肾病或肾炎方面很有用。这样的化合物可有效用于预防或治疗糖尿病肾病或肾小球性肾炎。本发明的主题化合物或其盐为Syk激酶抑制剂。
也就是说，本发明涉及一种预防或治疗糖尿病肾病或肾小球性肾炎的药物，包含下面所示的式I的化合物或其盐作为活性组分。
还披露了一种治疗哺乳动物糖尿病肾病或肾小球性肾炎的方法，包括给药药学上有效量的下面所示式I所代表的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
这一化合物的合成披露于国际专利申请：WO2008/033798。
发明内容
本发明涉及一种利用式I的化合物治疗肾小球性肾炎的方法：
Figure BDA0000066207730000041
本发明针对式I的化合物，现已发现，在肾小球性肾炎动物模型中，该化合物有活性。
本发明的另一个方面是一种治疗肾小球性肾炎的药物组合物。
本发明的又一方面是一种治疗肾小球内炎症的方法。
本发明的另一方面是总体上用Syk抑制剂治疗患者的肾小球性肾炎。
式I的化合物可作为肾小球性肾炎的有效口服治疗剂使用。此外，基于我们获得的数据，我们预见Syk抑制剂大体上可以成为治疗这种疾病的有用药物。我们这些结论所依据的数据概述如下。
附图简要说明
本发明的上述和其他的方面、特点和优越性将通过以下结合附图的详细说明而得到更好的理解，所有这些附图仅以例证的方式提供，并非旨在限制本发明，其中：
图1：肾小球性肾炎动物模型中，总尿蛋白水平(mg)的抑制百分数。
发明详述
因此，在一个方面，本发明涉及包含通式I的化合物的药物组合物，该化合物亦已知为2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇。
在本说明书中，“本发明的化合物”及其相当的表述，意为包括如上所述的通式(I)的化合物，当上下文允许时，该表述还包括其酯前体药物、药学上可接受的盐以及溶剂合物，如水合物。类似地，在上下文允许时，当提及中间体时，无论是否就其本身提出专利权要求，均意为包括它们的盐和溶剂合物。为了明晰起见，有时当上下文允许时会在文中举出某些具体实例，但这些实例纯粹是作为例证，并非旨在排除上下文允许的其他实例。
这一化合物的合成披露于国际专利申请：WO2008/033798。
本文引述的每篇专利文件的内容和其他文献均以其整体作为参考文献而纳入本文。
缩写词表
如上文所用及贯穿本发明的说明，除非另有说明，下列缩写词应被理解为具有以下含义：
Figure BDA0000066207730000051
Figure BDA0000066207730000061
Figure BDA0000066207730000071
定义
如上文所用以及贯穿本发明的说明，除非另有说明，下列术语应理解为
具有以下含义：
“酸性生物电子等排体”意指在化学和物理方面类似于羧基、显示出与羧基十分相似生物特性的基团(参阅Lipinski，Annual Reports in MedicinalChemistry，″Bioisosterism In Drug Design(药物设计中的生物等排性)″21，283(1986)；Yun，Hwahak Sekye，″Application of Bioisosterism To New Drug Design(生物等排性在新药设计中的应用)″33，576-579，(1933)；Zhao，HuaxueTongbao，″Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds InDrug Design(药物设计中的生物等排置换和先导化合物的研发)″34-38，(1995)；Graham，Theochem，″Theoretical Studies Applied To Drug Design abinitio Electronic Distributions In Bioisosteres(始于等排体电子分布的应用于药物设计的理论研究)″343，105-109，(1995))。代表性的酸性生物电子等排体包括-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-
Figure BDA0000066207730000072
二唑烷基，或羟基杂芳基如3-羟基异
Figure BDA0000066207730000073
唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基等等。
“有效量”意为能有效地产生所希望治疗效果的本发明的化合物/组合物的量。
“水合物”意为一种溶剂合物，其中的溶剂分子是H2O。
“患者”包括人类和其他哺乳动物。
“药学上可接受的酯”意指在体内水解的酯并包括在人体内容易分解而剩下母体化合物或其盐的那些酯，适宜的酯基团包括例如从药学上可接受的脂族羧酸尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸所衍生的那些酯基团，其中每个烷基或烯基部分有利地含有不多于6个碳原子。代表性的酯包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯等等。
本文所述的“药学上可接受的前体药物”意指本发明的化合物的这样一些前体药物：在合理的医学判断范围内，对于那些易呈现过度的毒性、刺激和过敏性反应等的患者，它们适合于与身体组织接触，且具有合理的受益/风险比；且它们在本发明的化合物的预期用途方面是有效的。术语“前体药”指这样一些化合物，它们在体内迅速转化，例如通过在血液中水解，从而产生具有上述结构式的母体化合物。可通过代谢裂解迅速转化的官能团，在体内形成了一类具有本发明的化合物的羧基反应活性的基团。它们包括但不限于这样一类基团，如烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的芳酰基(如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(如丁二酰基)形成的单酯等等。由于本发明的化合物的可代谢裂解基团易于在体内裂解，故含有这类基团的化合物可像前体药那样起作用。含有可代谢裂解基团的化合物的优点在于，由于该可代谢裂解基团的存在，提高了母体化合物的溶解性和/或吸收速率，故可显示出更好的生物利用度。以下文献提供了详尽的讨论：Design of Prodrugs(前体药物的设计)，H.Bundgaard，ed.，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology(酶化学方法)；K.Widder et al，Ed.，Academic Press，42，309-396(1985)；A Textbook of Drug Design andDevelopment(药物设计和研发教程)，Krogsgaard-Larsen and H.Bandaged，ed.，Chapter 5；″Design and Applications of Prodrugs″(前体药物的设计和应用)113-191(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，1-38，(1992)；J.Pharm.Sci.，77，285(1988)；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya et al，32，692(1984)；Pro-drugs as Novel Delivery Systems(用作新型给药系统的前体药物)，T.Higuchi and V.Stella，14 A.C.S.Symposium Series，以及BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，E.B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，上述文献此处通过引用而纳入本文。
“药学上可接受的盐”指相对无毒性的本发明的化合物的无机酸和有机酸加成盐以及碱加成盐。这类盐可在该化合物最终分离和纯化期间在原位制备。尤其是，酸加成盐的制备，可通过让游离碱形式的纯化后化合物与适当的有机或无机酸分别反应、然后分离所形成的盐来实现。代表性的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，、环己基氨基磺酸盐和月桂基磺酸盐等等。参阅，例如S.M.Berge，et al.，″Pharmaceutical Salts(药用盐)，″J.Pharm.Sci.， 66，1-19(1977)，此处通过引用而纳入本文。碱加成盐也可通过让以酸的形式存在的纯化后化合物与适当的有机碱或无机碱分别反应，然后分离所形成的盐来制备。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适当的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁以及铝盐。钠和钾盐是优选的。适当的无机碱加成盐是从金属的碱制备的，该金属的碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。适宜的胺的碱加成盐是从某些胺制备的，这些胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，优选的是医药化学中经常使用的那些胺，因为它们具有适合于医学用途的低毒性和可接受性：氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄基胺、二苯羟甲胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸，以及二环己胺等等。
“溶剂合物”意为本发明的化合物与一个或数个溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括氢键键合。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格内掺入一个或数个溶剂分子时，溶剂合物可被分离。“溶剂合物”包括溶液相以及可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等等。
“治疗”意指给药化合物来改善疾病状况或障碍，或预防疾病状况或障碍。或延缓疾病状况或障碍的进展。这一术语还指降低对疾病状况或障碍的易感性。该术语还包括但不限于非治愈性缓解治疗。
实施方案
以下是与本文叙述的发明相关的具体实施方案。
一个依照本发明的具体实施方案是一种治疗肾小球性肾炎的方法，该方法包括向需要治疗的患者给药有效量的式I的化合物：
Figure BDA0000066207730000101
或其对应的N-氧化物、前体药物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个特定的实施方案为一种治疗肾小球性肾炎的药物组合物，其中包含式I的化合物，或其对应的N-氧化物、前体药物、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为一种为患有或易患某种症状但经过给药药物有效量的式I的化合物可获得改善的人类或非人类动物患者进行治疗的方法。
Figure BDA0000066207730000102
本发明的另一个实施方案是一种治疗肾小球性肾炎的方法，该方法包括向需要治疗的患者给药有效量的Syk抑制剂化合物。
本发明的另一个实施方案是一种治疗肾病的方法，该方法包括向需要治疗的患者给药有效量的式I的化合物：
Figure BDA0000066207730000103
或其对应的N-氧化物、前体药物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中的肾病选自：肾小球性肾炎(glomerulonephritis)、古德帕斯彻综合征(Goodpasture′s syndrome)、肾小球膜毛细管GN(mesangiocapillary GN、感染后肾小球性肾炎(post-infectious glomerulonephritis)、亨诺-许兰氏紫癫
Figure BDA0000066207730000111
)、贝格尔氏病(Berger′s disease)(IgA肾病)、膜性肾小球性肾炎(membranous glomerulonephritis)、局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis)、狼疮性肾炎(lupus nephritis)、遗传性肾炎(hereditary nephritis)、肾小球膜增生性GN(mesangial proliferative GN)、薄肾小球基底膜病(thin basement membrane disease、新月体性肾炎(crescenticnephritis)(亦称为急进性肾小球性肾炎(Rapidly ProgressiveGlomeruloNephritis)，或RPGN)。
本发明的另一个实施方案为一种治疗肾小球性肾炎的方法，该方法包括向需要的患者给药式I的化合物，其中的化合物为盐酸盐形式。
本发明的化合物可任选地以盐的形式提供。药学上可接受的那些盐尤其令人感兴趣，因为它们在前述化合物的给药过程中可用于医学目的。非药学上可接受的盐可在制造过程中用于分离和提纯的目的，在某些情况下可用于分离本发明的化合物的立体异构形式。后一种情况对于从光学活性胺制备的胺盐而言尤其如此。
当本发明的化合物含有羧基或足够酸性的生物电子等排体时，可形成碱加成盐，且该盐是更便于使用的形式；实际上，使用该盐的形式在本质上相当于使用游离酸形式。
同样，当本发明的化合物含有碱性基团或足够碱性的生物电子等排体时，可形成酸加成盐，且该盐是更便于使用的形式；实际上，使用该盐的形式在本质上相当于使用游离碱形式。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它包含药物有效量的式1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它本身在一种有益的组合治疗中是有效的，因为它含有多种可依照本发明而利用的活性成分。
本发明还提供组合两种或多种活性成分的药剂盒(kit)或单一包装物，该两种或多种活性成分可用于为患者治疗或预防黄斑变性。药剂盒可提供式1的化合物(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体组合)和其他活性成分(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体组合)。
制备式1的化合物可通过应用或改进已知的方法，如此前用过或文献中所述的方法，或通过本文所披露的方法。
在前述的任何应用中，式1的化合物的量可为药物有效量或亚适的有效量，或两者的组合，只要这些成分的最终组合包括有效地治疗或预防患者黄斑变性的药物有效量的化合物。
本发明的化合物的制备
本发明化合物的起始材料和中间体可通过应用或改变已知的方法来制备。
本发明的化合物可通过应用或改进已知的方法来制备，所谓已知的方法是指此前用过的方法或文献中所述的方法，如R.C.Larock在ComprehensiveOrganic Transformations(有机官能团转换)，VCH publishers，(1989)中所述的那些方法。
尤其是，式I的化合物可按照国际专利申请WO2008/033798中所述的方法来制备。
按照本发明的一个进一步特点，本发明的化合物可通过本发明的其他化合物的相互转化来制备。
酸加成盐是用其中存在碱性官能团如亚氨基氮、氨基或单取代或双取代的基团的本发明的化合物形成的。一种较佳的酸加成盐是药学上可接受的酸加成盐，即在该盐的药用剂量条件下其阴离子对患者无毒性的盐，使得该游离酸内在的有益作用不会因阴离子的副作用而受到损害。所选择的盐经过优化选择，以与通常的药物载体相容并可适用于经口腔或肠胃外途径给药。本发明的化合物的酸加成盐可通过应用或改进已知方法让游离碱与适当的酸进行反应来制备。例如，本发明的化合物的酸加成盐可通过以下制备：或者是将该游离碱溶于水或醇的水溶液或其他含有适当酸的适当溶剂，并通过蒸发该溶液而分离出该盐；或者是让该游离碱在有机溶剂中与酸反应，在此情况下可直接分离出该盐或可通过浓缩该溶液的方式而获得该盐。某些适用于制备这类盐的酸是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、各种有机羧酸和磺酸如乙酸、柠檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、环戊基丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、硫酸氢盐、丁酸、乳酸、月桂酸、月桂基硫酸、马来酸、氢碘酸、2-羟基乙磺酸、甘油磷酸、苦味酸、新戊酸、双羟萘酸、果胶酸(pectinate)、过硫酸、3-苯基丙酸、硫氰酸、2-萘磺酸、十一酸、烟酸、半硫酸、庚糖酸(heptonate)、己酸、樟脑酸、樟脑磺酸、等等。
本发明的化合物的酸加成盐可通过应用或改进已知的方法从盐再生。例如，通过用碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理，本发明的母体化合物可从它们的酸加成盐再生。
当本发明的化合物含有羧基或足够酸性的生物电子等排体时，可形成碱加成盐。可用于制备碱加成盐的最佳的碱是这样一些碱，当它们与游离酸结合时，将形成药学上可接受的盐，即在药用剂量条件下其阳离子对患者无毒性的盐，使得该游离碱内在的有益作用不会因阳离子的副作用而受到损害。
药学上可接受的盐，包括那些从本发明范围内的碱金属盐和碱土金属盐衍生的盐，将包括从下列碱衍生的那些盐：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等等。
本发明的化合物可通过应用或改进已知的方法从它们的碱加成盐再生。例如，通过用酸例如盐酸处理，本发明的母体化合物可从它们的碱加成盐再生。
在本发明的方法中，本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式很方便地制备或形成。通过使用有机溶剂如二
Figure BDA0000066207730000131
英、四氢呋喃或甲醇，以从水与有机溶剂的混合物中重结晶的方式，可很方便地制备本发明的化合物的水合物。
药理学
本文所述的依照本发明的化合物因能够抑制Syk激酶所以是有用的，它们还可用于治疗肾小球性肾炎和相关的肾病。尤其是，式I的化合物在国际专利申请WO2008/033798中已被证明为一种Syk激酶抑制剂。
本发明的一个特别方面提供了一种以药物组合物形式给药的本发明的化合物，尽管该化合物也可单独给药。取决于给药方式的性质、剂量和形式，”药物组合物”意为一种含有式1的化合物以及至少一种选自以下的成分的组合物：药学上可接受的载体、稀释剂、包衣、佐剂、赋形剂或媒介，如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、乳液稳定剂、悬浮剂、等渗剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗细菌剂、抗真菌剂、其他治疗剂、润滑剂、吸附延缓或促进剂、以及分配剂。药物组合物可以下列形式存在：片剂、丸剂、颗粒、粉剂、水溶液或悬浮液、注射溶液、酏剂、或糖浆。代表性的悬浮剂包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素，偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。代表性的预防微生物作用的抗细菌剂和抗真菌剂包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。代表性的等渗剂包括糖、氯化钠等等。代表性的用于延缓吸收的吸收延缓剂包括单硬脂酸铝和明胶。代表性的用于增加吸收的吸收促进剂包括二甲基亚砜和相关类似物。代表性的载体、稀释剂、溶剂、媒介、增溶剂、乳化剂和乳液稳定剂包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氢糠醇、苄基苯甲酸酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、
Figure BDA0000066207730000141
Figure BDA0000066207730000142
鲸蜡醇/硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)以及可注射的有机酯如油酸乙酯等，或这些物质的适当混合物。代表性的赋形剂包括乳糖、牛奶糖、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。代表性的崩解剂包括淀粉、藻酸以及某些络合硅酸盐类。代表性的润滑剂包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉，以及高分子量聚乙二醇。
其他治疗剂可与本发明的化合物组合使用。与本发明的化合物组合使用的治疗剂可单独、同时或依次给药。除式1的化合物以外，药物组合物中其他物质的选择，通常取决于活性化合物的化学性质如可溶性、给药的特定方式和用药实践中须遵守的规定。例如，赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙，崩解剂如淀粉、藻酸以及某些与硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石等润滑剂相组合的络合硅酸盐类都可用于制备片剂。
药物组合物可以下列形式给药：片剂、丸剂、颗粒、粉剂、水溶液或悬浮液、注射溶液、酏剂、或糖浆。
“液体剂型”意为准备给患者给药的活性化合物是处于液态，例如药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有本领域内常用的惰性稀释剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂等。
固体药物组合物也可作为软胶囊和硬胶囊的填充剂，以乳糖、奶糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
当使用水基悬浮液时，它们可含有乳化剂或促进悬浮的试剂。
乳液状药物组合物的油相可以已知的方式由已知的成分组成。虽然该相可仅包含乳化剂(或者称为emulgent)，但它最好含有由至少一种乳化剂与脂肪或油、或与脂肪和油两者所组成的混合物。在一具体的实施方案中，亲水乳化剂与作为稳定剂的亲脂乳化剂都包含在内。该乳化剂单独或与稳定剂一起构成乳化蜡，与油和脂肪一起则构成乳化软膏基质，后者形成乳膏制剂的油性分散相。
如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即含有两个或两个以上羟基的醇，如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部应用的制剂可理想地含有能促进吸收或促进活性成分穿透皮肤或其他受影响部位的化合物。
适合于某种制剂的油类或脂肪的选择是基于能否达到理想的性质。因此，该乳膏最好应是一种非油脂、不着色及容易洗去的产品，并具有适当的稠度以避免从软管或其他容器中渗漏。直链或支链、一元或二元的烷基酯如豆蔻酸二异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或被称为Crodamol CAP的支链酯混合物均可使用。取决于所需的性质，这些助剂可单独使用或组合使用。或者，还可使用高熔点脂质如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
实际上，本发明的化合物/药物组合物可在合适的制剂中通过局部性或全身性给药方式给药于人和动物，包括口服、吸入、直肠、鼻腔、口腔、舌下、阴道、结肠、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内，以及腹腔内给药。应该理解，优选的途径可随例如受药者的状况而改变。
“药学上可接受的剂型”指本发明的化合物的剂型，包括如片剂、糖衣丸(dragee)、粉剂、酏剂、糖浆、包括悬浮液在内的液体制剂、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳液、溶液、颗粒、胶囊和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。其技术和配方通常可在雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，latest edition)中找到。
“适合于口腔给药的制剂”可制成独立的单元如每剂含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；或粉末或颗粒；或溶液或水性液体或非水性液体中的悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
片剂可以压制或模制的方式制备，还可任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过将活性成分以自由流动形式如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，再在适当的机器中压制而成。模制片剂可通过用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在适当的机器中模制而成。片剂可任选地加包衣或刻记号，也可配制成使所含活性成分得以缓慢地或控制性释放。
用于直肠给药的固体组合物包括按照已知方法配制的栓剂，并含有至少一种本发明的化合物。
如果需要，并为了更有效地分布，该化合物可用微胶囊密封或附着于一种缓释或靶向递送体系，例如生物相容的、可生物降解的聚合物基质(如聚乙丙交酯(poly(d，l-lactide co-glycolide)))、脂质体和微球体，并通过一种被称为皮下或肌内贮库的技术进行皮下注射或肌内注射，使该化合物在两周或更长时间内得以持续缓慢地释放。该化合物可以各种方式灭菌，例如，通过除菌过滤器过滤，或将除菌剂加入无菌固体药物组合物，在使用前再溶于无菌水或其他无菌注射介质。
“适合于经鼻腔或吸入途径给药的制剂”意为适合于经鼻腔或吸入途径对患者给药的制剂。此制剂可含有粉末状载体，其粒径为例如1至500微米的范围(包括20和500微米之间的范围，以5微米为增量，例如30微米、35微米等)。其载体为液体的适当制剂，例如作为鼻腔喷剂或鼻腔滴剂而给药的制剂，包括活性成分的水溶液或油溶液。适合于以气雾剂方式给药的制剂可按照传统方法制备，并可与其他治疗剂一起给药。吸入治疗剂可容易地通过计量的吸入器给药。
“适合于口腔给药的制剂”意为适合于经口腔给患者给药的制剂形式。该制剂可制成所需的独立单元如每剂含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；或粉末或颗粒；或溶液或水基或非水基悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
“适合于肠胃外给药的制剂”意为适合于给患者肠胃外给药的制剂形式。此制剂是无菌的，且包括乳液、悬浮液、水基与非水基注射液，其可含有悬浮剂和增稠剂以及抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使该制剂与预期受药者的血液等渗，并调节至适当pH值的溶质。
“适合于直肠或阴道给药的制剂”意为适合于经直肠或阴道给患者给药的制剂形式。栓剂是这类制剂的一种具体形式，可将本发明的化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合的方式来制备。这些赋形剂或载体在常温下是固体但在体温下成为液体，因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性组分。
“适合于全身性给药的制剂”意为适合于给患者全身性给药的制剂形式20。此制剂优选是以包括肌肉、静脉内、腹腔内和皮下注射在内的注射方式给药。用于注射时，本发明的化合物可配制在液体溶液中，尤其是生理上相容的缓冲液如汉克(Hank)溶液或林格氏(Ringer)溶液中。此外，该化合物可配制成固态形式并在使用之前再重新溶解或悬浮。冻干形式也包括在内。全身性给药也可采取经黏膜或经皮的方式，或者该化合物也可经口腔途径给药。对于经黏膜或经皮方式给药，在制剂中使用适合于被穿透的障碍的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域内众所周知的，且包括用于经黏膜给药的例如胆汁盐和梭链孢酸衍生物。此外，还可使用促进渗透的洗净剂。经黏膜给药可通过使用例如鼻腔喷剂或栓剂来实现。对于口腔给药方式，该化合物被配制成常规的口腔给药形式如胶囊、片剂以及补剂。
“适合于局部给药的制剂”意为适合于给患者局部给药的制剂形式。可将此制剂配制成本领域内众所周知的局部使用的软膏、油膏、粉剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶剂(水基或醇基)、乳膏；或者，加入基质中以贴片形式敷用，使得化合物可经由皮肤障碍控制性释放。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏基质配制成乳膏。适合于眼睛局部给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适当的载体中，尤其是适合于该活性成分的水性溶剂。适合于在口腔内局部给药的制剂包括调味基质中含有活性成分的锭剂，该基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；还包括惰性基质中含有活性成分的软锭剂(pastille)，该惰性基质的例子为明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；还包括在适当液体载体中含有活性成分的漱口剂。
“固体剂型”意为本发明的化合物的剂型是固态形式，例如胶囊、片剂、丸剂、粉末、糖衣丸或颗粒。在这种固体剂型中，本发明的化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂(extender)，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些络合的硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂(retarder)，如石蜡，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，如高岭土和膨润土，(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，(j)遮光剂，(k)缓冲剂，以及在肠道内某一部分以缓释方式释放本发明的化合物的试剂。
本发明的组合物所含活性成分的实际剂量水平可以改变，以便得到活性成分的药物有效量，使得患者对某种特定的药物组合物和给药方法产生理想的治疗反应。因此，为任何具体患者选择的剂量水平取决于多种因素，包括所希望的治疗作用、给药途径、所希望的治疗持续时间、疾病的病因和严重性、患者的病情、体重、性别、饮食和年龄、每种活性成分的类型和效能、吸收、代谢和/或排泄的速率及其他因素。
患者每日单次或分次服用的本发明的化合物的日总剂量可以是，例如，每天按每体重计约0.001至100mg/kg，优选的是0.01至10mg/kg/天。例如，成人每日按体重计的吸入剂量通常是约0.01至约100mg/kg，优选的是约0.01至约10mg/kg；每日按体重计的口服剂量是约0.01至100mg/kg，优选的是约0.1至70mg/kg；尤佳的是0.5至10mg/kg；每日按体重计的静脉内给药剂量是约0.01至约50mg/kg，优选的是0.01至10mg/kg。药物组合物中活性组分的百分比可以改变，但它仍应构成一定的比例，以获得某一适当的剂量。单位剂量组合物的含量可以是每日剂量的一部分，由若干单位剂量组成每日剂量。显然，几种形式的单位剂量可以几乎同时给药。为了获得理想的治疗效果，可以根据需要而尽量频繁地给药某一剂量。某些患者可能会对较高或较低的剂量迅速作出反应，也可能会发现低得多的维持剂量已经足够。对于另一些患者，可能有必要按照每个具体患者的生理要求，进行每日1至4剂的长期治疗。自不待言，对于另一些患者，将有必要规定每日不超过一剂或两剂。
该制剂可用药剂学领域中众所周知的任何方法制备成单位剂量形式。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，这些制剂通过以下制备，将活性组分与液体载体或磨得很细的固体载体或这两者一起均匀和紧密地结合，然后，若有必要，使产品成形。
这些制剂可置于单位剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿和带胶塞的瓶，并可在冻干(冷冻干燥)条件下储存，只需在即将使用前加入无菌液状载体如注射用水。临时调配的注射溶液和悬浮液可从前述的那类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
根据文献和下文所述的试验，本发明范围内的化合物展示了显著的药理学活性，认为该试验结果是与在人和其他哺乳动物中的药理学活性相关的。
以上引述的参考文献中描述的化学反应通常以其对本发明的化合物制备最广义的应用进行了公开。有时，对于本文所披露化合物范围内的每种化合物，上述化学反应也可能不适用。出现这种情况的化合物将为本领域熟练技术人员很容易地识别。在所有这类情况下，或者可以通过本领域熟练技术人员熟知的常规性修改措施例如保护干扰基团、通过改用替代的常规反应剂、通过例行的修改反应条件等等而成功地实现这些反应；或者将本文披露的其他反应或其他常规反应应用于本发明的相应化合物的制备。在所有的制备方法中，所有初始原料均是已知的或可从已知的初始原料制备。
利用本发明的化合物和/或组合物治疗患有肾小球性肾炎的患者时，所采用的疗法是按照各种因素选择的，包括年龄、体重、性别、饮食以及患者的医疗条件、感染的严重性、给药途径、药理学方面的考量如所采用具体化合物的活性、效能、药代动力学和毒性，以及是否使用递送系统等因素。本文披露的药物组合的给药通常应持续一段时期直至用药可被接受，显示疾病已被控制或根除。接受本文所披露药物组合治疗的患者可通过常规肾功能测量方法而得到监测，以确定治疗的有效性。对于用这些方法所获资料的连续分析，使得在治疗期间可对治疗方案做出修改，从而使药物组合中每种组分的给药量达到最优，从而能够确定治疗的持续时间。因此，治疗过程中可合理地修改治疗方案/给药计划，使得药物组合中每种化合物的给药量达到最低，却又能在一起展现令人满意的效果，并使得药物组合中这些化合物的给药时间仅持续至成功治疗肾病所必需的时间。
本发明包括将抗VEGF抑制剂和上述具有Syk活性的化合物组合使用以治疗或预防肾小球性肾炎，由于它们的累加或协同作用，其中一种或多种这类化合物以药物有效量存在，而其余的则可以低于临床药物有效量或低于有效量存在。本文所用的术语“累加作用”描述了两种(或两种以上)药物活性剂的组合作用，它等于每种药剂单独给药时作用的总和。协同作用是指两种(或两种以上)药物活性剂的组合作用大于每种药剂单独给药时作用的总和。
式I的化合物的体内效能
研究目的：肾小球性肾炎是一种复杂的疾病，涉及细胞因子、细胞浸润、细胞增殖和肾功能的迅速恶化。这一动物模型将提供相对较短的研究时间和肾小球性肾炎的定量测定。该项研究设计用来确定式I的化合物是否将会减轻由30微克静脉注射的克隆a84(IgG2a)诱发的肾小球性肾炎。这一单克隆抗体通过结合到肾小球基底膜蛋白质上而诱发疾病。这一模式中，以两种方式监视疾病进展。首先，评估排出的尿液中的蛋白质水平。这一读数用作肾病的一个快速标记。第二个监视肾病的机制是通过组织学检查查看肾脏的亚结构。
结果
在这一模型中，通过监视尿蛋白水平，我们观察到，式I的化合物以剂量依赖性方式抑制该疾病。与对照相比，3.0、10和30mg/kg的化合物分别降低了尿蛋白水平25、53和85％。剂量为30mg/kg时，式I的化合物显著优于阳性对照(
Figure BDA0000066207730000201
-一种抗TNF或肿瘤坏死因子化合物)。
实验方法学：
附完整研究报告
1.一般信息
化合物：式I的化合物的盐酸盐。
研究目标：肾小球性肾炎是一种复杂的疾病，涉及细胞因子、细胞浸润、细胞增殖和肾功能的迅速恶化。这一动物模型提供相对较短的研究时间和肾小球性肾炎的定量测定。该项研究设计用来确定式I的化合物的盐酸盐是否会减轻由30微克静脉注射的克隆a84(IgG2a)诱发的肾小球性肾炎。
2.实验程序
动物：
物种、特种、供应商：大鼠、WKY、Charles River
性别：雄性
出生日期：11/26/07
收到日起：2/5/08
治疗开始时动物的体重和/或年龄：研究开始时，动物年龄大约为11-12周。
每组动物数目：每组有3、4或8只动物。
动物饲养条件：动物按实验动物护理和使用NIH指南(NIH Guide forthe Care and Use of Laboratory Animals)中所列的条件饲养在一个完全认证的AALAC设施中，符合美国农业部动物福利法(USDA Animal Welfare Act)的要求。
食物：Purina 5001鼠粮，有过滤水可供随意饮用。
随机化和鉴别：受试动物选自一个健康的动物群，并在尾部以去不掉的标记鉴别。笼子上的卡片表明剂量组。
动物的环境适应：在研究开始之前，大鼠先在设施适应环境至少5天。研究开始之前或在研究过程中的任何时候，都没有对动物禁食。
克隆a84(IgG2a)激发：
名称，目录号，批号和供应商：肾源单克隆抗体a84，目录号70215，批号060775，Chondrex。
剂量：30ug/动物
载体：0.9％氯化钠注射液
给药途径：静脉内给药(i.v.)
给药体积：0.1ml
治疗的持续时间和频率：第0天，大约给药后1小时，B组到F组以及H组到L组接受30ug a84抗体静脉注射。
对照动物的治疗：A组和G组动物接受0.1ml 0.9％氯化钠静脉注射。
测试的化合物：
式I的化合物的盐酸盐
剂量：3.0、10和30mg/kg
载体：含有0.2％Tween 80的0.5％甲基纤维素
给药途径：灌胃法
给药体积：10ml/kg
治疗的持续时间和频度：C、D和E组每只动物从第0天到第6天每天上午和下午各接受一次给药，给药间隔大约8小时。I、J和K组每只动物从第0天到第3天每天上午和下午各接受一次给药，给药间隔大约8小时。给药在第0天在注射a84抗体前大约1小时的时候开始。
对照动物的治疗：载体(含有0.2％Tween 80的0.5％甲基纤维素)10ml/kg。A组和B组每只动物从第0天到第6天每天上午和下午各接受一次给药，给药间隔大约8小时。G组和H组每只动物从第0天到第3天每天上午和下午各接受一次给药，给药间隔大约8小时。给药在第0天注射a84抗体前大约1小时的时候开始。
参比化合物：
化合物和批号：Enbrel(依那西普)，批号D092246
供应商：Amgen/Wyeth
剂量：5.0mg/kg
载体：0.9％氯化钠注射液，目录号0409-4888-50，批号44-199-DK
给药途径：腹膜内(ip)
给药体积：10ml/kg
治疗的持续时间和频率：F组和L组每只动物第0天注射a84抗体前大约1小时的时候接受一次上午给药，并在第3天接受一次下午给药。
蛋白质测定：
试剂盒：大鼠尿蛋白测定试剂盒
供应商：Chondrex
目录号：9040
研究的参数/检查/样品：
研究参数：从第6天到第7天，在大约16小时的期间内测定了大鼠的尿蛋白。收集肾脏用于组织学评估以及可能的mRNA分离。
评估方法：大鼠尿蛋白水平用上面第2.3节说明的试剂盒测定。
所用设备：1)Mettler PM天平2)Mettler AE 160分析天平3)Cyprane公司的麻醉机4)Beckman GS-15R离心机5)Thermomax微板读板器6)Retsch MM301混合球磨机
检查和/或取样时间表：1)根据化合物和给药剂量，大鼠被分成6个8只动物组、6个4只动物组和1个3只动物组：A组，载体(含有0.2％tween80的0.5％甲基纤维素)+静脉盐水注射n＝8，B组，载体(含有0.2％tween80的0.5％甲基纤维素)+a84抗体静脉注射n＝8，C组，式I的化合物盐酸盐3.0mg/kg+a84抗体静脉注射n＝8，D组，SAR397769A 10mg/kg+a84抗体静脉注射n＝8，E组，式I的化合物盐酸盐3.0mg/kg+a84抗体静脉注射n＝8，F组，Enbrel 5.0mg/kg+a84抗体静脉注射，G组，载体(含有0.2％tween 80的0.5％甲基纤维素)+静脉盐水注射n＝4，H组，载体(含有0.2％tween 80的0.5％甲基纤维素)+a84抗体静脉注射n＝4，I组，式I的化合物盐酸盐3.0mg/kg+a84抗体静脉注射n＝4，J组SAR397769A 10mg/kg+a84抗体静脉注射n＝4，K组，式I的化合物盐酸盐30mg/kg+a84抗体静脉注射n＝4，L组，Enbrel 5.0mg/kg+a84抗体静脉注n＝4，以及M组，正常未受处理组(naive)n＝3。2)第0天，在注射a84抗体之前1小时，对大鼠给药。A组到E组以及G组到K组的动物通过口服给药。从第0天到第6天，A组到E组每天持续给药两次，给药间隔大约为8小时。从第0天到第3天，G组到K组每天持续给药两次，给药间隔大约为8小时。F组和L组的动物在注射a84抗体之前1小时给药。这些动物接受了腹膜内给药。第3天下午，这些动物再次接受了给药。3)第0天，大鼠接受了30uga84抗体静脉注射，注射采用26G，3/8”针头。4)处死M组的3只正常未受处理的大鼠(naive rat)并在研究过程中的某个时间点取出肾脏。5)从第6-7天起，将大鼠放在代谢笼中大约16小时，以收集尿样。在进行蛋白质分析之前，尿样在-40℃下冷冻保存。6)第4天，处死G组到L组的动物。A组到F组的动物在第7天处死。7)可从每只大鼠采集约2-3ml血样。8)如果采集了血样，则将全血在4000rpm下离心分离5分钟。9)然后将血清转移到标识独特的试管中并贮存在-40℃下。10)收集两只肾。并对肾脏的组织学参数进行评估。
3.结果的表示和统计分析
结果用相对于载体动物的平均尿蛋白mg/ml+/-标准误差和mg/16小时平均值+/-标准误差来表示。数据输出到Passerelle V5中，用EverStat V5中进行统计分析(SAS System release 8.2 for SUN 4，SAS Institute Inc.，SASCampus Drive，Cary，North Carolina 27513，USA)。与载体动物相比较，P＜0.05被认为统计上具有显著性。
研究计划的变更
1)由于缺少抗体，在a84抗体注射过程中，去除了I组、J组和L组。
2)由于缺少a84抗体，一只F组动物在第0天上午给药后被排除。
表1中的“Exp Cmpd”为式I的化合物的盐酸盐。上述研究的结果以表格形式列于表1，并以图形形式示于图1中。在实验动物模型中，利用所述化合物的治疗降低了总尿蛋白的量。从这一发现中可以预期，所述化合物在治疗人类受试者或患者的肾小球性肾炎方面是有效的。
Figure BDA0000066207730000241
表1
在不背离其精神或基本属性的前提下，本发明也可以其他特定形式实施。

Claims (6)

1.治疗肾小球性肾炎的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的式I的化合物：
或其对应的N-氧化物、前体药物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.治疗肾小球性肾炎的药物组合物，其包含式I的化合物，或其对应的N-氧化物、前体药物、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。
3.为患有或易患可通过给药药物有效量的式I的化合物改善的症状的人或非人动物患者进行治疗的方法：
4.治疗肾小球性肾炎的方法，包括：向需要治疗的患者给药有效量的化合物，该化合物为Syk抑制剂。
5.治疗肾病的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的式I的化合物：
Figure FDA0000066207720000013
或其对应的N-氧化物、前体药物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述肾病选自：肾小球性肾炎、古德帕斯彻综合征、肾小球膜毛细管性肾小球性肾炎、感染后肾小球性肾炎、亨诺-许兰氏紫癫、贝格尔氏病、膜性肾小球性肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎、遗传性肾炎、肾小球膜增生性肾小球性肾炎、薄肾小球基底膜病、新月体性肾炎，以及急进性肾小球性肾炎。
6.治疗肾小球性肾炎的方法，该方法包括向需要的患者给药如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为盐酸盐的形式。
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