ES2651682T3 - Moduladores de cinasa novedosos - Google Patents
Moduladores de cinasa novedosos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2651682T3 ES2651682T3 ES10803619.5T ES10803619T ES2651682T3 ES 2651682 T3 ES2651682 T3 ES 2651682T3 ES 10803619 T ES10803619 T ES 10803619T ES 2651682 T3 ES2651682 T3 ES 2651682T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- chromen
- amino
- unsubstituted
- pyrazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title description 76
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 257
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 161
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 158
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 153
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 149
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- -1 pyrimidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 89
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 45
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 11
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 7
- YZRUPFZRJYBQTF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 YZRUPFZRJYBQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- HLYJVSITVHYMGF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-1h-indol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NC=C(C)C3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HLYJVSITVHYMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZXRCPILJODBCHJ-NSHDSACASA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ZXRCPILJODBCHJ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- AYRISEUMQZXCRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(I)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 AYRISEUMQZXCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDLONLGMHQZNEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(I)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 LDLONLGMHQZNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTGZDSWGOWEOGR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-3-pyridin-3-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=NC=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 NTGZDSWGOWEOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUEWLASOJKNMNL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl]-6-bromo-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 MUEWLASOJKNMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXAHXAJHKGKKHF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F YXAHXAJHKGKKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSWRDBXIUPWLOB-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 JSWRDBXIUPWLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEBKPGFBYUVXHF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 IEBKPGFBYUVXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJUTUKAHFNMZCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 MJUTUKAHFNMZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUGWDWISIUMJDF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-6-bromo-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F LUGWDWISIUMJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWVTUTIJEJURNK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-6-bromo-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C(C1=CC(Br)=CC=C1O1)=O)=C1CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 TWVTUTIJEJURNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXQQTVRXULNEFK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-6-bromo-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 CXQQTVRXULNEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVTDWEOFIDCTBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-6-bromo-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 RVTDWEOFIDCTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHQZPXCGTYJFLH-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 PHQZPXCGTYJFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUDDRUSOJKAJIN-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 XUDDRUSOJKAJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIOYUNFOAWXYMM-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-6-methoxy-3-phenylchromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2OC(CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)=C1C1=CC=CC=C1 PIOYUNFOAWXYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBKCAWRSKHQVHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-dibenzofuran-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=3OC4=CC=CC=C4C=3C=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 MBKCAWRSKHQVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGQBFCKXKYQUTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(I)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 PGQBFCKXKYQUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDHHYLZYPOHZNT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(I)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 YDHHYLZYPOHZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLXZCNOMJWCTLT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(I)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 VLXZCNOMJWCTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNGOOLAROADMJS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(I)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 DNGOOLAROADMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPBXYLBOCFZDDW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(I)C2=C(N)N=CN=C2N1C(CC)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 NPBXYLBOCFZDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPFWFNWLFRSIFI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-3-pyrimidin-5-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=NC=NC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 FPFWFNWLFRSIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUNPHVBQBNZERQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=CC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 TUNPHVBQBNZERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHMLNVHHFADXAM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F WHMLNVHHFADXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDXGAHQJUUWJMH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-3-(2-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1C PDXGAHQJUUWJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRBMZZRBXMEGAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-3-(3,5-difluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC(F)=CC(F)=C1 WRBMZZRBXMEGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJLKCJAFNRSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 LQJLKCJAFNRSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUTNLRCCANXFTG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 GUTNLRCCANXFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCVFGPPHHCNTBO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 WCVFGPPHHCNTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDYHHXKNVJDMEG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-6-bromo-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F DDYHHXKNVJDMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQUMBWSSTOIBTG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-6-bromo-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 MQUMBWSSTOIBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPSNKUIKGMDEJD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-6-fluoro-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F SPSNKUIKGMDEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCVWAGVDVPMLSM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 PCVWAGVDVPMLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPQTZUGSIRZEIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)ethyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 PPQTZUGSIRZEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBOOUDKSRYUAHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)propyl]-3-(2-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(CC)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1F RBOOUDKSRYUAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTQWYVKRUMGVGU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)propyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(CC)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ZTQWYVKRUMGVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWOEDSZTCMFHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)propyl]-3-(4-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(CC)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 UYWOEDSZTCMFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIAMNONKYCHXOR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)propyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(CC)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 MIAMNONKYCHXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANASCSCDTHHCTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-aminopurin-9-yl)propyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(CC)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 ANASCSCDTHHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTOFSHVCFTVROT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-(4-acetylphenyl)-4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)=O)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 WTOFSHVCFTVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMGFVPJVXGLYKF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1,3-dimethylindazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3N(C)N=C(C)C3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 KMGFVPJVXGLYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHWATMCZOFXVFA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1-benzothiophen-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 NHWATMCZOFXVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMSGHMSDKYEFBC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1-benzothiophen-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 QMSGHMSDKYEFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXNJJFOPTHHSKM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1-benzylpyrazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=CN(CC=3C=CC=CC=3)N=C2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 OXNJJFOPTHHSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHWOVPFDPFFFC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=CN(C)N=C2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RYHWOVPFDPFFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YADMBQDAPMBJPL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=CNN=C2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 YADMBQDAPMBJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBYQJRVAYOCOHS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=CNN=C2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 OBYQJRVAYOCOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFDJNGSAXMSCAB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1h-indazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=3C=NNC=3C=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 CFDJNGSAXMSCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SULMZJPPHJCQAG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 SULMZJPPHJCQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFBIAELGPWWSIN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 IFBIAELGPWWSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLFPEPJISNHSFG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1h-indol-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 JLFPEPJISNHSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSQUPSMNEOFWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(1h-indol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NC=CC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 JSQUPSMNEOFWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPDOLAUCFPTTGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3OCCOC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 FPDOLAUCFPTTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHKZPJLCQLDFGC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2,3-dimethylindazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=CC3=NN(C)C(C)=C3C=C2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 SHKZPJLCQLDFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNFXXEMIFUUZDT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 PNFXXEMIFUUZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VINNLUFXBGOMKO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=NC(N)=NC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 VINNLUFXBGOMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDZUIGIYDAIDGH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2-chloro-5-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C(=CC=C(O)C=2)Cl)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 WDZUIGIYDAIDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZTWDJBRPHJDFS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2-chloro-5-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 KZTWDJBRPHJDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGMHDGQXROSQBH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 CGMHDGQXROSQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOBFXWQOANAAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2-methylpyridin-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(C)N=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 DOBFXWQOANAAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUZVMXWASHURJC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-7-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3OCCCOC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 DUZVMXWASHURJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDOQLBGVBSTAET-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 NDOQLBGVBSTAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIBVELZRMDRRJB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 CIBVELZRMDRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJDOFEDUQRJLKN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C(O)=C(F)C=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 IJDOFEDUQRJLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORQVODPMLSLGJE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=C(F)C=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 ORQVODPMLSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIOJHCARRQDZII-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 XIOJHCARRQDZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFHJCGXPUWRDGH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=C(ON=C2C)C)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 KFHJCGXPUWRDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHQKKSUJFKTELT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=C(NN=C2C)C)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 UHQKKSUJFKTELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMHTZVQYUKTAQM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-chloro-4-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 AMHTZVQYUKTAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPDSRNILOMHHMY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-chloro-4-phenylmethoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(Cl)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 GPDSRNILOMHHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDYPLKRRXQXDOB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 BDYPLKRRXQXDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPZUXWMJTOPCOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(Cl)C=C(O)C=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 VPZUXWMJTOPCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPIZBWXMSODEOF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-chloro-5-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 JPIZBWXMSODEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPMKAPWWVJDMTO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-ethoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 XPMKAPWWVJDMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVXZLKSZWIXXBN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-ethyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(CC)=NNC2=CC=1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 NVXZLKSZWIXXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKIXKPSRAAMSMA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C(O)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 CKIXKPSRAAMSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALXMVIGZAZNAJT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 ALXMVIGZAZNAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHEVWNCATJTNQI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 FHEVWNCATJTNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBQLJRFAKSJIIV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C=C(O)C=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 SBQLJRFAKSJIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMSPHYVCFMBOQP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 AMSPHYVCFMBOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYYNAPOYRUSCIA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 AYYNAPOYRUSCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNRIFDTYTQYFFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 CNRIFDTYTQYFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLHGHOXDOPRFKM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 OLHGHOXDOPRFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBEWCILIJXQXCM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 FBEWCILIJXQXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRZJATUQKNKTMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 BRZJATUQKNKTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODFOTLWTOFAEPU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC(F)=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 ODFOTLWTOFAEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JALHYRCAJISPSK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-1h-indol-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3C(C)=CNC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 JALHYRCAJISPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZILECHNHHYDBW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3C(C)=NNC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 IZILECHNHHYDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVJSTFKNCWGFNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GVJSTFKNCWGFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKSDGDXGKFQIHY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 ZKSDGDXGKFQIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQWICTOYVIZZNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]propyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(CC)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 KQWICTOYVIZZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVPSADBFFXZFDI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 IVPSADBFFXZFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBLDOWKUGHZFDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-propoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 QBLDOWKUGHZFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJZZZMGISNRYTE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-aminophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(N)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 CJZZZMGISNRYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DINYZBFXTRKPEP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C(Cl)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 DINYZBFXTRKPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJYWZRAWNUJEKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-chloro-3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 ZJYWZRAWNUJEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZTFVMCIZJWZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-ethoxy-3-fluorophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OCC)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 AZTFVMCIZJWZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSHPUOZMLPXKDK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-ethoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 XSHPUOZMLPXKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKXTVKJCTVHECM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)O)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 XKXTVKJCTVHECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMCLUNWEZMQBKS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 MMCLUNWEZMQBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZORLBRQMMPZVDI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C(F)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ZORLBRQMMPZVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQVUSIIYIFYUPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 CQVUSIIYIFYUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAWDGYFZZWQAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 KAWDGYFZZWQAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJFOORKFEKCIPK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=C(C)C=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 FJFOORKFEKCIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFDHGHZQANZOIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 CFDHGHZQANZOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKCRTOZPGSGKQG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ZKCRTOZPGSGKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWPUHQXTFNEAQO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 XWPUHQXTFNEAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZKAHSFOTPJAEW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 VZKAHSFOTPJAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASDWTQQVKUSQQS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 ASDWTQQVKUSQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJJPVMRHEVOZOW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(5-chlorothiophen-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2SC(Cl)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 QJJPVMRHEVOZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQVZPWAJWHSYSD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(6-ethoxynaphthalen-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC2=CC(OCC)=CC=C2C=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RQVZPWAJWHSYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQXUDIMETHGOOD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(6-fluoropyridin-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=NC(F)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 FQXUDIMETHGOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWBAQRDRGWKPRF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3C=CC(O)=CC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HWBAQRDRGWKPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOLSEUUHDYWBFI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(6-methoxynaphthalen-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 LOLSEUUHDYWBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMUUANYDBXDVNV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 QMUUANYDBXDVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHAQDEKUZAXZNE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(furan-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2OC=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 SHAQDEKUZAXZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNZFMFNRQUQGHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[2-(hydroxymethyl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C(=CC=CC=2)CO)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 FNZFMFNRQUQGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAXGCFWXLLFLDX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[3-(difluoromethoxy)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(OC(F)F)C=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 WAXGCFWXLLFLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTFGDCQTUABKMU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[3-(dimethylamino)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(C=CC=2)N(C)C)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 LTFGDCQTUABKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMWDLMHEXDHTGW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[3-(methoxymethyl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COCC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 GMWDLMHEXDHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFHBINSLXFDCQF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 DFHBINSLXFDCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQOQLYBWKRGJSW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HQOQLYBWKRGJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFOLFBGBWBBRDF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 KFOLFBGBWBBRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDDMFSLDLBFJPA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[5-(aminomethyl)thiophen-2-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2SC(CN)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 YDDMFSLDLBFJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIOYVPPFYAZOAB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[5-(hydroxymethyl)thiophen-3-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(CO)SC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HIOYVPPFYAZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGGSZDBVXFNIPF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=CNN=C2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 IGGSZDBVXFNIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZLFDCQGOYUAPF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C2=CNN=C2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 QZLFDCQGOYUAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNMXDEDATYZUTI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(1h-indazol-4-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=3C=NNC=3C=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 BNMXDEDATYZUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSPMEDKWOGLFMH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(1h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 DSPMEDKWOGLFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWAJTRDSPBIHBT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C(O)=C(F)C=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 YWAJTRDSPBIHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFCNWCHEKAHFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-aminophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 HFCNWCHEKAHFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGWQJRGDBYWHPC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C=C(O)C=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 VGWQJRGDBYWHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTZNGRKSMAWYFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C=C(O)C=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 PTZNGRKSMAWYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEFYFJDUMZNGRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 DEFYFJDUMZNGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLYNJYWCTVTHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 WLYNJYWCTVTHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMPPSJSGHPXWEM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-fluorophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 BMPPSJSGHPXWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXTQRIYBBVIIOA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 AXTQRIYBBVIIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOIXTQRKYMNJID-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 XOIXTQRKYMNJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJELXXKKBCPXLD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-hydroxypropyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(CCCO)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 FJELXXKKBCPXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUORMPWTFOFTCW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 SUORMPWTFOFTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFAWXEAIXKHVLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 OFAWXEAIXKHVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROTZVQQRRWIHKH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ROTZVQQRRWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIIZKFYUTZREAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 OIIZKFYUTZREAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTWOZELQQJJRFF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-6-fluoro-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 CTWOZELQQJJRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBPYUIYVYGSPKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-[3-(hydroxymethyl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(CO)C=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 RBPYUIYVYGSPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMBFPBNTNUTDLF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(C1=CC=CC=C1O1)=O)=C1CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 JMBFPBNTNUTDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEMBJTYNTQDECJ-GFCCVEGCSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1r)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 LEMBJTYNTQDECJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- LEMBJTYNTQDECJ-LBPRGKRZSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 LEMBJTYNTQDECJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- PZXRCHLNYKHQSM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C(C3=CC=CC=C3OC=2CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=O)=C1 PZXRCHLNYKHQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDAVFGOHSKDPLG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(7h-purin-6-ylsulfanylmethyl)chromen-4-one Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1SCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 YDAVFGOHSKDPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLCAEQPPVVYASY-ZDUSSCGKSA-N 3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 OLCAEQPPVVYASY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- XUHCZJLBWDGYEN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 XUHCZJLBWDGYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWJUUEHCNSBZSK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-(7h-purin-6-ylsulfanylmethyl)chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=CC=C2OC(CSC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=C1C1=CC=CC=C1 UWJUUEHCNSBZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCDVYDSKPOSJQL-LBPRGKRZSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 CCDVYDSKPOSJQL-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- KXSDOBIWKOBINP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=CC=C2OC(CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=C1C1=CC=CC=C1 KXSDOBIWKOBINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXGKROFPAVKEEX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-[1-(7h-purin-6-ylsulfanyl)ethyl]chromen-4-one Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1SC(C)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 KXGKROFPAVKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXRCPILJODBCHJ-LLVKDONJSA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-[(1r)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 ZXRCPILJODBCHJ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- OQRJJNURZCEMKL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C(C3=CC(F)=CC=C3OC=2CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=O)=C1 OQRJJNURZCEMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJMCRCOUOLVLCD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]chromen-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2OC(CNC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)=C1C1=CC=CC=C1 YJMCRCOUOLVLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- PXTUNOARLOJDSU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-1-[(4-oxo-3-phenylchromen-2-yl)methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 PXTUNOARLOJDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POVMEPWIQOGXPH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-1-[1-[3-(3-fluorophenyl)-4-oxochromen-2-yl]ethyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]phenyl]acetamide Chemical compound N1=C(C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 POVMEPWIQOGXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 1
- DEMNUISBUXJRNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1 DEMNUISBUXJRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJGUSBYXXDVDIV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-6-bromo-3-phenylchromen-4-one Chemical compound N1=CC2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 JJGUSBYXXDVDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOXMZECLAXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 AOXMZECLAXUJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBAIFMORHOZTOK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=C(F)C=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1CC1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 UBAIFMORHOZTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 claims 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 claims 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims 1
- BMYSSNSILQTMPB-UHFFFAOYSA-N [5-[4-amino-1-[1-[3-(3-fluorophenyl)-4-oxochromen-2-yl]ethyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-3-tert-butylthiophen-2-yl] N-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)Oc1sc(cc1C(C)(C)C)-c1nn(C(C)c2oc3ccccc3c(=O)c2-c2cccc(F)c2)c2ncnc(N)c12 BMYSSNSILQTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 claims 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000013256 infectious meningitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 claims 1
- 201000009234 osteosclerotic myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 146
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 145
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 144
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 99
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 description 91
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 72
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 50
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 43
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 29
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 26
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 8
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 8
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 7
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 6
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 5
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 5
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 5
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 5
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 5
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 4
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 4
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 4
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 2
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010001767 Alopecia universalis Diseases 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 2
- 102000041075 Class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091060777 Class I family Proteins 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 2
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 101710173511 Tensin homolog Proteins 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 2
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000032775 alopecia universalis congenita Diseases 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N chembl1615565 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1N=NC1=CC=CC=C1 MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 1h-indolo[7,6-f]quinoline Chemical class C1=CC=C2C3=C(NC=C4)C4=CC=C3C=CC2=N1 SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- SBDFBGGLLBNGLI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2-fluoro-5-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(F)C(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C(C)C3=C(C(=O)C4=CC=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 SBDFBGGLLBNGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJQHXYUYKAYAE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(2-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3N=C(C)NC3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 MFJQHXYUYKAYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIKTXVBWJDGQC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C3NN=C(C)C3=CC=2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 NTIKTXVBWJDGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEFHBSTRFTFDU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-amino-3-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)C2=C(N)N=CN=C2N1C(C)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 DQEFHBSTRFTFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTHZBOCPVDIQB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[4-(6-cyclohexyloxynaphthalen-2-yl)oxyphenyl]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C=C(OC2CCCCC2)C=C2)C2=C1 XNTHZBOCPVDIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTJKGPPVGRIBTL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound N1=C(C=2C=C(F)C=C(O)C=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 CTJKGPPVGRIBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKSWGCMRYNXBD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]methyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(CC3=C(C(=O)C4=CC(F)=CC=C4O3)C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 HQKSWGCMRYNXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082078 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003737 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1O NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YUSZXLCDUDCZGL-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 YUSZXLCDUDCZGL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010049865 Achromotrichia acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058284 Allergy to arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010060937 Amniotic cavity infection Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010058956 Bicytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 235000005273 Canna coccinea Nutrition 0.000 description 1
- 240000008555 Canna flaccida Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008158 Chorioamnionitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010051392 Diapedesis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018258 Giant papillary conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 108010072039 Histidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001052849 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fer Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073086 Iris melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026753 Lymphokine-activated killer T-cell-originated protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 102100026061 Mannan-binding lectin serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027193 Meningioma malignant Diseases 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 101710161855 Methionine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710103983 Modulator of apoptosis 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073101 Mucinous breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 101001013152 Mycobacterium avium Major membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001013151 Mycobacterium leprae (strain TN) Major membrane protein I Proteins 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150037263 PIP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710093328 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 1
- 102000010995 Pleckstrin homology domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001185 Pleckstrin homology domains Proteins 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 108010056373 SK potentiator Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100262439 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UBA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000003274 Sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073104 Tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010721 Tubulin Interactions Effects 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100024537 Tyrosine-protein kinase Fer Human genes 0.000 description 1
- 102100027389 Tyrosine-protein kinase HCK Human genes 0.000 description 1
- 101710090365 Tyrosine-protein kinase HCK Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046742 Urticaria contact Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K [2-[bis[[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]amino]ethyl-(phosphonomethyl)amino]methyl-hydroxyphosphinate;samarium-153(3+) Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[H+].[153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030317 anaplastic cancer Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003192 autonomic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000018420 bone fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000007476 breast mucinous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000135 breast papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006341 curative response Effects 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000853 glomerular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000030316 grade III meningioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003453 histamine agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical group OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 201000002696 invasive tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N jspy-st000261 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCOC(=O)CN(C)C)C4=C3CC2=C1 UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical class C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 201000002350 malignant ciliary body melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 229940127082 non-receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035781 nonspecific defense system Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010030306 omphalitis Diseases 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 208000002440 photoallergic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N potassium;isothiocyanate Chemical compound [K+].[N-]=C=S RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001869 rapid Effects 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000035886 specific defense system Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 201000008262 subacute glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000007755 survival signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000009750 upstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 229940046001 vitamin b complex Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
- C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV): **Fórmula** o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -ORa1, CN, alquilo C-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, y un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; R1 2 1-y Rpueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C6 sustituido o sin sustituir, o R1 2 1 2 a y Rdirectamente ligados a un átomo en común, pueden unirse para formar un grupo oxo (>=O) o un anillo de 3 a 10 miembros saturado o no saturado, sustituido o sin sustituir (que incluye el átomo de carbono al cual Ry Restán ligados), que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de entre O, NRy S; Cy1 es un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir; cada aparición de Ra 1-6puede ser la misma o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C) sustituido o -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir y alcoxi (C1-6)) y -ORc (donde Rc es alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir); n es un número entero de 1 a 4; y c es 0, 1 o 2, cada aparición de X se selecciona independientemente entre CR3 o N, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, -NH2, yodo, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y donde el término sustituido se refiere a una sustitución seleccionada entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (>=O), tio(>=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, - N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(>=N-N(Rx)Ry), -NRx C(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC( O)NRyRZ, - ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, - RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los anteriores grupos pueden ser un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o dos cualquiera de Rx, Ry y Rz junto con un átomo común al que están enlazados pueden unirse para formar un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que opcionalmente puede incluir heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRX o S donde los sustituyentes en los grupos "sustituidos" anteriormente mencionados no pueden sustituirse adicionalmente.
Description
Moduladores de cinasa novedosos
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de India n.º 2690/CHE/2009 con fecha 5 de 5 noviembre de 2009 y 1429/CHE/2010 con fecha 24 de mayo de 2010 y solicitud provisional de patente de Estados Unidos n.º 61/364.661 con fecha 15 de julio de 2010.
Campo de la invención
10
La presente invención proporciona moduladores de la proteína cinasa PI3K, métodos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y compuestos para su uso en métodos de tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos mediados por cinasa.
Antecedentes de la invención 15
En el pasado reciente, una enorme parte de la investigación se ha dedicado al descubrimiento y entendimiento de la estructura y las funciones de las enzimas y biomoléculas asociadas con diversas enfermedades. Una de estas clases importantes de enzimas que ha sido objeto de extensas investigaciones es la proteína cinasa.
20
En general, las proteínas cinasas representan un conjunto de fosforil transferasas estructuralmente relacionadas que tienen estructuras y funciones catalíticas conservadas. Estas enzimas modifican las proteínas mediante la adición química de grupos fosfato (fosforilación). La fosforilación implica la remoción de un grupo fosfato de ATP y el enlace covalente del mismo a aminoácidos que tienen un grupo hidroxilo libre tal como serina, teronina o tirosina. La fosforilación generalmente da como resultado un cambio funcional de la proteína diana (sustrato) mediante la 25 alteración de la actividad de la enzima, localización celular o asociación con otras proteínas. Hasta 30 % de todas las proteínas se pueden modificar mediante actividad de la cinasa.
Esta clase de proteínas se clasifican en subgrupos dependiendo del sustrato sobre el cual actúan, tal como tirosina cinasa, serina/treonina cinasa, histidina cinasa y similares. Estas proteínas también se pueden clasificar con base en 30 su localización en las tirosina cinasas receptoras (RTK) o tirosina cinasas no receptoras.
Las tirosina cinasas receptoras (RTK) tienen una porción extracelular, un dominio de transmembrana y una porción intracelular, mientras que las tirosina cinasas no receptoras son completamente intracelulares. La transducción de señales mediada por tirosina cinasa receptora se inicia típicamente por una interacción extracelular con un factor de 35 crecimiento específico (ligando), seguido por la dimerización de receptor, la estimulación de la actividad de la proteína tirosina cinasa intrínseca y la fosforilación de los residuos de aminoácidos. El cambio conformacional subsiguiente lleva a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplasmática y facilita una miríada de respuestas tales como diferenciación, división celular, efectos metabólicos y cambios en el microambiente extracelular. 40
Se sabe que las proteínas cinasas controlan una amplia variedad de procesos biológicos tales como el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular, formación de órganos y morfogénesis, neovascularización, reparación y regeneración de tejidos. Además de sus funciones en los tejidos/órganos normales, varias proteínas cinasas también tienen una incidencia más especializada en un hospedador de enfermedades humanas incluyendo el cáncer. Cuando 45 se desregula un subconjunto de proteínas cinasas (también denominadas proteínas cinasas oncogénicas), esto puede ocasionar la formación y crecimiento tumoral, y contribuye al mantenimiento y avance del tumor (Blume-Jensen P et al., Nature 2001, 411 (6835):355-365). Hasta ahora, las proteínas cinasas oncogénicas representan uno de los grupos más grandes y atractivos de proteínas diana para la intervención terapéutica y el desarrollo de fármacos. 50
Se ha descubierto que tanto las proteínas cinasas receptoras como no receptoras son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña debido a su impacto en la fisiología y señalización celular. La desregulación de la actividad de la proteína cinasa lleva entonces a respuestas celulares alteradas incluyendo el crecimiento celular no controlado asociado con el cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización de 55 cinasa alterada está implicada en diversas enfermedades patológicas diferentes. Estas incluyen, pero no se limitan a, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas.
La modulación (particularmente la inhibición) de la angiogénesis y proliferación celular, los dos procesos celulares 60 claves necesarios para el crecimiento y la supervivencia tumoral es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos de molécula pequeña (Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024). La terapia antiangiogénica representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con la vascularización mal regulada incluyendo la enfermedad arterial coronaria isquémica, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide. De manera similar, se desea que los agentes antiproliferativos celulares 65 aminoren o inhiban el crecimiento de tumores.
El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como quot;PIquot;) es uno de una cantidad de fosfolípidos encontrados en las membranas celulares. En años recientes, se ha puesto de manifiesto que PI juega un papel importante en la transducción de señales intracelulares. La señalización celular mediante fosfoinosiditas 3'-fosforiladas se ha visto implicada en una variedad de procesos celulares, por ej., la transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación e inmunidad (Rameh et al. (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). La enzima responsable por 5 la generación de estos productos de señalización fosforilada, fosfatidilinositol 3-cinasa (también denominada PI 3-cinasa o PI3K) se identificó en un principio como una actividad asociada con las oncoproteínas virales y las tirosina cinasas del receptor del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el extremo 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
10
Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) son una familia de enzimas que regulan diversas funciones biológicas en cada tipo celular mediante la generación de moléculas segundo mensajero de fosfoinositida. Debido a que la actividad del segundo mensajero de estas fosfoinositidas se determina por su estado de fosforilación, las cinasas y fosfatasas que actúan para modificar estos lípidos son fundamentales para la ejecución correcta de los eventos de señalización intracelular. Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) fosforilan lípidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo de inositol 15 (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664) para generar fosfolípidos fosforilados (PIP3) que actúan como segundos mensajeros que reclutan cinasas con dominios de unión a lípidos (incluyendo regiones de homología de pleckstrina (PH)), tal como Akt y cinasa-1 dependiente de fosfoinositida (PDK1). La unión de Akt a PIP3 de membrana causa la translocación de Akt a la membrana plasmática, llevando a la Akt a entrar en contacto con PDK1, que es responsable por activar la Akt. La fosfatasa supresora de tumor, PTEN, defosforila los PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador 20 negativo de la activación de Akt. Las PI3-cinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares incluyendo la regulación, proliferación, supervivencia, apoptosis y motilidad del ciclo celular y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como el cáncer, la diabetes y la inflamación inmune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).
25
La familia PI3K está constituida por cuatro clases diferentes: clases I, II y III son cinasas lipídicas mientras que los miembros de las clases IV son proteínas cinasas Ser/Thr.
Los miembros de la familia de clase I de PI3K son dímeros de una subunidad reguladora y catalítica. La familia de clase I consiste en cuatro isoformas, determinadas por las subunidades catalíticas α, β, γ y δ (véase Engelman JA, 30 Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204). La clase I se puede subdividir en dos subclases: Ia, formada por la combinación de p110 α, β y δ y una subunidad reguladora (p85, p55 o p50) e Ib, formada por subunidades reguladoras p110 γ y p101. La subunidad reguladora p85 contiene dominios Src de homología 2, que se unen a las fosotirosinas y atraen a la subunidad catalítica unida p110 hacia los complejos ubicados en la membrana alrededor del receptor. La activación 35 de PI3K es inducida por factores de crecimiento y por la insulina que se dirige a la subunidad catalítica a la membrana donde está cerca de sus sustratos, principalmente PIP2. De manera alternativa, Ras unido a GTP puede unir y activar las subunidades p110 en una forma independiente de p85. Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) de clase I son cinasas lipídicas que fosforilan los lípidos de fosfatidilinositida (PI) en la posición D3 del anillo de inositol produciendo segundos mensajeros lipídicos (PIP). Los productos de la actividad de PI3K, principalmente PI(3,4,5)-P3 (PIP3), 40 están presentes en un nivel muy bajo en células inactivas pero se producen rápidamente durante la estimulación celular y están implicados en la regulación de diversas respuestas biológicas incluyendo la mitogénesis, el tráfico de vesículas y la reordenación del citoesqueleto. El resultado de la elevación de los niveles de PIP3 es la activación de la proteína cinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida y su sustrato AKT, que dispara la mayoría de las actividades biológicas de la senda. La fosfatasa y el homólogo de tensina en el cromensoma 10 (PTEN) es una fosfatasa lipídica 45 que constituye el principal regulador negativo de la vía mediante la desfosforilación de PIP3 a PI(4,5)-P2 (PIP2). La clase II presenta la capacidad de fosforilar PI y PI-4 fosfato in vitro. La clase III, compuesta por miembros solo Vps34, fosforila PI en la posición 3 lo que genera PI-3 fosfato. Vps34 se ha visto implicada en el tráfico Golgi de las proteínas, autofagia y activación de la diana de mamífero de rapamicina (mTOR) por aminoácidos (véase Backer JM. Biochem J 2008; 410:1-17), estas clases son generalmente resistentes a los inhibidores de PI3K de clase I. La clase IV, sin 50 embargo, es importante debido a que constituye las principales proteínas de actividad cruzada para los inhibidores de clase I. Esta clase incluye enzimas implicadas en la transducción de señales y la respuesta al daño del ADN tal como mTOR, proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) o ATM. Esta cuarta clase de enzimas relacionadas con PI3K contiene un núcleo catalítico similar a PI3K, lo que puede explicar la inhibición cruzada por los compuestos quot;selectivosquot; de clase I. Sin embargo, pequeñas diferencias, especialmente en la región bisagra y la solución de las 55 estructuras relacionadas con PI3K pueden llevar a un buen ajuste de diferentes miembros de PI3K selectivos para parálogos. (véase Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18 (9): 1265-1277)
Existe ahora evidencia considerable que indica que las enzimas PI3K de clase Ia contribuyen a la tumorigénesis en una amplia variedad de cánceres humanos, ya sea directa o indirectamente (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews 60 Cancer, 2002, 2, 489-501). Por ejemplo, la subunidad pi 10a se amplifica en algunos tumores tales como los del ovario (Shayesteh et al., Nature Genetics. 1999, 21: 99-102) y de cuello de útero (Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). Más recientemente, las mutaciones activadoras dentro del sitio catalítico de pi 10a se han visto asociadas con diversos otros tumores tales como los de la región colorrectal y de la mama y pulmón (Samuels et al., Science, 2004, 304, 554). También se han identificado mutaciones relacionadas con tumores en p85α en cánceres 65 tales como los del ovario y colon (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). Además de los efectos directos, se cree que la activación de PI3K de clase Ia contribuye a eventos tumorigénicos que ocurren corriente arriba en las vías de señalización, por ejemplo, mediante la activación dependiente de ligando o no dependiente del ligando de tirosina cinasas receptoras, sistemas GPCR o integrinas (Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Los ejemplos de tales vías de señalización corriente arriba incluyen la sobreexpresión de la tirosina cinasa receptora Erb2 en una variedad de tumores que lleva a la activación de vías mediadas por PI3K (Harari et al., 5 Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) y la sobreexpresión del oncogén Ras (Kauffmann-Zeh et al. , Nature, 1997, 385, 544-548). Además, las PBK de clase Ia pueden contibuir indirectamente a la tumorigénesis causada por diversos eventos de señalización corriente abajo. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa supresora de tumor PTEN que cataliza la conversión de PI(3,4,5)P3 de vuelta a PI(4,5)P2 está asociada con una muy amplia gama de tumores mediante la desregulación de producción mediada por PI3K de PI(3,4,5)P3 (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res. 10 2001, 264, 29-41). Además, se cree que el aumento de los efectos de otros eventos de señalización mediados por PI3K contribuye a una variedad de cánceres, por ejemplo, mediante la activación de Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395).
Además de un rol en la mediación de la señalización proliferativa y de supervivencia en las células tumorales, 15 también existe evidencia suficiente de que las enzimas PI3K de clase Ia también contribuirán a la tumorigénesis mediante su función en células estromales asociadas con el tumor. Por ejemplo, se sabe que la señalización de PI3K tiene incidencia en la mediación de eventos angiogénicos en las células endoteliales en respuesta a factores proangiogénicos tales como VEGF (Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300). Debido a que las enzimas PI3K de clase I también están implicadas en la motilidad y migración (Sawyer, Expert Opinion Investig. 20 Drugs, 2004, JJ., 1-19), los inhibidores de PI3K deberían proporcionar beneficio terapéutico mediante la inhibición de invasión y metástasis de células tumorales.
Además, las enzimas PI3K de clase I tienen incidencia en la regulación de células inmunitarias donde la actividad de PI3K contribuye a efectos protumorigénicos de células inflamatorias (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 25 860-867). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacológicos de las enzimas PI3K de clase I deberían tener valor terapéutico para el tratamiento de diversas formas de la enfermedad de cáncer que comprende tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides. En particular, los inhibidores de las enzimas PI3K de clase I deberían tener valor terapéutico para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrecto, pulmón (incluyendo cáncer microcítico de pulmón, no microcítico de pulmón y cáncer bronquioalveolar) y próstata y 30 cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello de útero y vulva y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas.
Una revisión reciente de Romina Marone et. ál., describe la activación de la cascada de señalización de PI3K que 35 tiene un efecto positivo en el crecimiento, supervivencia y proliferación celular. La sobreregulación constitutiva de la señalización de PI3K puede tener un efecto nocivo en las células, llevando a la proliferación no controlada, migración mejorada y crecimiento independiente de la adhesión. Estos eventos favorecen no solo a la formación de tumores malignos, sino también al desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias que indican el rol de la PI3K en diversas enfermedades incluyendo la inflamación crónica y alergia, enfermedades cardivasculares, cáncer y 40 trastornos metabólicos (véase Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185).
Diversos componentes de la vía PI3-cinasa/Akt/PTEN están implicados en la oncogénesis. Además de las tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento, la adhesión celular dependiente de integrina y los receptores acoplados a la proteína G activan la PI3-cinasa tanto directa como indirectamente mediante moléculas adaptadoras. La pérdida 45 funcional de PTEN (el gen supresor tumoral más comúnmente mutado en el cáncer después de p53), las mutaciones de oncogén en la cinasa PI3 (Samuels et al. (2004) Science 304:554), la amplificación de PI3-cinasa y la sobreexpresión de Akt se han establecido en muchas neoplasias. Además, la persistente señalización mediante la vía PI3-cinasa/Akt mediante la estimulación del receptor del factor de crecimiento tipo insulina es un mecanismo de resistencia a los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico tales como AG1478 y trastuzumab. Se 50 han encontrado mutaciones oncogénicas de p110alfa en una frecuencia significativa en tumores sólidos del colon, mama, cerebro, hígado, ovario, gástrico, pulmón y cabeza y cuello. Las anormalidades de PTEN se encuentran en el glioblastoma, melanoma, cánceres de próstata, endometrio, ovarios, mama, pulmón, cabeza y cuello, hepatocelular y tiroideo.
55
Los niveles de fosfatidilinositol-3,4.5-trifosfato (PIP3), el producto primario de la activación de la PI3-cinasa, aumentan tras el tratamiento de células con una variedad de agonistas. Se cree que la activación de PI3-cinasa, por lo tanto, está implicada en una gama de respuestas celulares incluyendo el crecimiento, la diferenciación y apoptosis celular (Parker et al. (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao et al. (1995) Science, 267:2003-05). Pese a que las dianas corriente abajo de los lípidos fosforilados generadas después de la activación de la cinasa PI3 no ha sido bien 60 caracterizada, cada vez más evidencia sugiere que las proteínas que contienen dominio de homología de pleckstrina y dominio del tipo dedo FYVE se activan cuando se unen a diversos lípidos de fosfatidilinositol (Sternmark et al. (1999) J Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon et al. (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42). In vitro, algunas isoformas de las proteína cinasas C (PKC) están directamente activadas por PIP3, y se ha mostrado que la proteína cinasa relacionada con PKC, PKB, es activada por la cinasa PI3 (Burgering et al. (1995) Nature, 376:599-602). 65
La PI3 cinasa también parece estar implicada en la activación de leucocitos. Se ha mostrado que una actividad de la cinasa PI3 asociada con p85 se asocia físicamente con el dominio citoplasmático de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de células T en respuesta al antígeno (Pages et al. (1994) Nature, 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34). La activación de células T mediante CD28 disminuye el umbral de activación por antígenos y aumenta la magnitud y duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están 5 vinculados a aumentos en la transcripción de una cantidad de genes incluyendo la interleucina 2 (IL2), un factor de crecimiento de células T importante, (Fraser et al. (1991) Science, 251:313-16). La mutación de la CD28, de forma tal que ya no pueda interactuar con la PI3 cinasa, lleva a una falla en el inicio de la producción de IL2, lo que sugiere un papel crítico para la cinasa PI3 en la activación de células T.
10
La inhibición de la cinasa PI3 de clase I induce la apoptosis, bloquea la angiogénesis inducida por tumores in vivo y aumenta la radiosensibilidad de determinados tumores. Al menos dos compuestos, LY294002 y wortmanina, se han usado ampliamente como inhibidores de cinasa PI3. Estos compuestos, sin embargo, no son específicos para los inhibidores de PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las cinasas PI3 de clase I. Por ejemplo, los valores CI50 de wortmanina (Patente de Estados Unidos n.º 6.703.414) contra cada una de las diversas cinasas PI3 15 de clase I están en el intervalo de 1-10 nanomolar (nM). LY294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona) es un inhibidor específico de las cinasas PI3 de clase I conocido y tiene propiedades anticancerosas (Chiosis et al. (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11:909-913; Vlahos et al. (1994) J. Biol. Chem. 269 (7):5241-5248; Walker et al. (2000) Mol. Cell 6:909-919; Fruman et al. (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507).
20
La literatura de patentes que pertenece a diversos grupos de investigación en todo el mundo incluye diversas de estas patentes y/o solicitudes de patente, a saber, US 6.608.056; US 6.608.053; US 6.838.457; US 6.770.641; US 6.653.320; US 6.403.588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).WO 97/15658; US 7.173.029; US 7.037.915; US 6.703.414; WO 25 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; incluyendo la actividad de unión a p110 alfa US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740; US20090270430A1; US2006270673 A1; WO2009129211A1; US20090263398A1; US20090263397A1; WO2009129259A2; US7605160; US7605155; US7608622; 30 US20090270621; US20090270445; US20090247567A1; US7592342; US20090239847A1; US7595320; US20090247538A1; US20090239936A1; US7595330; US20090239859A1; WO2009117482A1; WO2009117097A1; US20090247565A1; WO2009 120094A2; US20090258852A1; US7601724; WO2009126635A1; US7601718; US7598245; US20090239859A1; US20090247554; US20090238828; WO2009114874A2; WO2009114870A2; US20090234132A1; WO2009112565A1; US20090233950A1; US20090233926A1; US7589101; WO2009111547A1; 35 WO2009111531A1; WO2009109867A2 y WO2009105712A1.
Se han proporcionado revisiones y estudios con respecto a PI3K y vías de la proteína cinasa relacionadas en Pixu Liu et. ál. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et. ál. (Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) enero de 2009); Romina Marone et, ál. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185) y B. Markman et. ál. (Annals of 40 oncology Advance access publicado en agosto de 2009). Pese a los avances logrados en el área de las cinasas y en particular el papel que la PI3K y las proteínas cinasas relacionadas tienen en las enfermedades humanas, siguen existiendo desafíos en términos de complejidades de la diana implicada, la estructura de proteína de las cinasa, problemas de especificidad de diversos inhibidores de cinasas, efectos secundarios y beneficios clínicos deseados esperados de los inhibidores de PI3K. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad no satisfecha y desesperada 45 de moduladores de cinasa de molécula pequeña para poder regular y/o modular la transducción de cinasas, particularmnete PI3K y proteína cinasa relacionada para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con eventos mediados por cinasas.
Sumario de la invención 50
La presente invención se refiere a compuestos, que son útiles como moduladores de la proteína cinasa PI3K y en particular como inhibidores de la PI3K.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV) 55
o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -ORa, CN, alquilo C1-6 sustituido 5 o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o ambos R1 y R2 directamente enlazados a un átomo común se pueden unir para 10 formar un grupo oxo (=O) o pueden juntarse para formar un anillo de 3-10 miembros sustituido o sin sustituir, saturado o no saturado (incluyendo el átomo común al cual están enlazados R1 y R2), que opcionalmente pueden incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S;
Cy1 es un grupo monocíclico que se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico 15 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
cada aparición de Ra puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir y alcoxi (C1-6)) y -ORc (donde Rc es alquilo (C1-6) 20 sustituido o sin sustituir);
n es un número entero de 1 a 4; y
c es 0, 1 o 2. 25
cada aparición de X se selecciona independientemente entre CR3 o N, donde
R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, -NH2, yodo, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y 30
donde el término sustituido se refiere a una sustitución de una sustitución seleccionada entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio(=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz,-N(Rx)SORy, 35 -N(Rx)S02Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRX C(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, - RxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(0)NRyRz,-ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy,-RxC(0)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORx, -SO2Rx y -ONO2, donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los anteriores grupos pueden ser un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, 40 arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amisin sustituir o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o dos cualquiera de Rx, Ry y Rz junto con un átomo común al que están enlazados pueden unirse para formar un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que opcionalmente puede incluir 45 heteroátomos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan entre O, NRX o S donde los sustituyentes en los grupos quot;sustituidosquot; anteriormente mencionados no pueden sustituirse adicionalmente.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV) donde R se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o ORa. 50
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV) donde R se selecciona entre hidrógeno, halógeno o ORa.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV) donde Cy1 se selecciona entre
5
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV) donde n es 1.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV) donde R1 y R2 independientemente represent hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir.
10
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-II) donde R3 se selecciona entre yodo, ciano, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-II) donde R3 se selecciona entre alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. 15
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-II) donde R3 se selecciona entre
20
25
30
donde
cada aparición de X es independientemente CR4 o N;
X1 es O, S o NR4; y 35
cada aparición de R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORsin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COOR
Por ejemplo, R3 puede ser uno cualquiera de los siguientes:
20
25
5
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-II) donde R3 se selecciona entre
10
15
20
5
10
y
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) y (IA-IV) donde X es CR3 y cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo o NH2.
15
Todavía en otra modalidad es un compuesto de fórmula (IA-V)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R, R1, R2, R3 y X son como se han definido anteriormente con respecto a la formula (IA-II);
cada aparición de R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. 5
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde n es 0.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde n es 1 y R es halógeno (tal como flúor). 10
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde p es 0.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde p es 1 y R5 es 3-fluoro o 2-metilo.
15
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde R1 es metilo y R2 es hidrógeno.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde R1 es etilo y R2 es hidrógeno.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde R1 y R2 son hidrógeno. 20
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde R3 es:
25
30
35
40
5
y
10
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde X es C-H, C-F, C-Cl, C-NH2 o C-OH.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (IA-V) donde X es C-H. 15
Todavía en otra modalidad es un compuesto de fórmula (IA-VI)
20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R, R1, R2 y X son como se han definido anteriormente con respecto a cualquiera de fórmula (IA-III);
cada aparición de R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y 25
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde n es 0.
30
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde n es 1 y R es halógeno (tal como flúor).
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde p es 0.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde p es 1 y R5 es 3-fluoro o 2-metilo.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde R1 es metilo y R2 es hidrógeno.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde R1 es etilo y R2 es hidrógeno. 5
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde R1 y R2 son hidrógeno.
Todavía en otra modalidad es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde cada aparición de X se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-Cl, C-NH2 o C-OH. 10
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde X es C-H.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen los que se especifican a continuación (incluidos en la Tabla 1) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No se debería considerar a la presente 15 invención como limitada a los mismos.
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 20
2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-[(9H-Purin-6-iltio)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
25
2-((4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 30
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(9H-Purin-6-iltio)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
35
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 40
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metoxi-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
45
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 50
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
55
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 60
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
65
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-Amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 5
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona;
10
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 15
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
20
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 25
2-((4-Amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
30
2-((4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 35
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((4-Amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
40
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 45
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
50
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 55
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
60
2-((4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
2-((4-amino-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 65
N-(3-(4-amino-1-((4-oxo-3-fenil-4H-cromen-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamida;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 5
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
10
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 15
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
20
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 25
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
30
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 35
2-(1-(4-amino-3-(2-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
40
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 45
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
50
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 55
2-(1-(4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
60
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 65
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 5
2-(1-(4-amino-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
10
2-(1-(4-amino-3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(2-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 15
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
20
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-Amino-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
terc-butil-(5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-il)m25 etilcarbamato
2-(1-(4-amino-3-(5-(aminometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 30
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
35
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
N-(4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamida;
2-(1-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 40
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona45 ;
2-(1-(4-amino-3-(3-etil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 50
2-(1-(4-amino-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofeno-2-carbaldehído; 55
2-(1-(4-amino-3-(5-(hidroximetil)tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 60
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
65
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
5
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
10
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 15
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
20
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome25 n-4-ona;
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
30
(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
(-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
35
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 40
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 45
2-(1-(4-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 50
2-(1-(4-amino-3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(dibenzo[b,d]furan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
55
2-(1-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-(benciloxi)-3-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 60
2-(1-(4-amino-3-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-etoxi-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
65
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(3-(4-acetilfenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-(benciloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 5
2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
10
2-(1-(4-amino-3-(3-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(5-clorotiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 15
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-propoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
20
2-(1-(4-amino-3-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(4-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 25
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
30
2-(1-(4-amino-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(3-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 35
2-(1-(4-amino-3-(3-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
40
2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 45
2-(1-(4-amino-3-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
50
2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
2-(1-(4-amino-3-(6-etoxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
3-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropilbenzamid55 a;
2-(1-(4-amino-3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
60
2-(1-(4-amino-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-carbaldehído; y
65
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más preferentemente, el compuesto es (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5
- TABLA-1
- Ej.
- Estructura Ej. Estructura Ej. Estructura Ej. Estructura
- 1
- 23 33 43
- 3
- 24 34 44
- 11
- 25 35 45
- 13
- 26 36 46
- 14
- 27 37 47
- 15
- 28 38 48
- 16
- 29 39 49
- 19
- 30 40 50
- 21
- 31 41 51
- 22
- 32 42 51a
- 52
- 57e 65 74
- 53
- 57f 66 75
- 54
- 57g 66a 76
- 55
- 58 67 76a
- 56
- 59 68 77
- 57
- 60 69 78
- 57a
- 61 70 79
- 57b
- 62 71 80
- 57c
- 63 72 81
- 57d
- 64 73 82
- 82a
- 90 97 106
- 83
- 90a 98 107
- 84
- 91 99 107 a
- 85
- 92 100 108
- 86
- 93 101 109
- 86a
- 94 102 110
- 87
- 95 102 a 111
- 88
- 95a 103 112
- 88a
- 96 104 113
- 89
- 96a 105 114
- 115
- 124 122 138
- 116
- 125 123 139
- 117
- 126 131 140
- 118
- 126 a 132 141
- 119
- 127 133 142
- 120
- 127 a 134 143
- 120 a
- 128 135 144
- 121
- 129 136 145
- 121 a
- 130 137 146
- 147
- 154 161 173
- 148
- 155 162 174
- 149
- 156 163 175
- 150
- 157 164 176
- 151
- 158 170 177
- 152
- 159 171 178
- 153
- 160 172 179
Todavía en otra realización de la presente invención es un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula, (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI) como se ha definido anteriormente) para su uso en la inhibición de PI3K en un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI) como se ha definido anteriormente). 5
Todavía en otra realización de la presente invención es un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula, (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI) como se ha definido anteriormente) para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa a través de la modulación de una proteína cinasa (tal como PI3K) mediante la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz de al menos un 10 compuesto de la presente invención. En una realización, el compuesto de la presente invención inhibe una proteína cinasa (tal como PI3K).
Todavía en otra realización de la presente invención es un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula, (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI) como se ha definido anteriormente) para su uso 15 en el tratamiento de una enfermedad proliferativa mediante la modulación de una proteína cinasa (tal como PI3K) administrándole a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención, combinado (simultanea o consecutivamente) con al menos un otro agente anti-canceroso. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI) inhibe una proteína cinasa (tal como la PI3K). 20
Más particularmente, los compuestos de la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse para el tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos de la mediados por la PI3K o proteínas cinasas relacionadas, incluyendo, pero no se limitan a, cáncer y otras enfermedades o trastornos proliferativos. 25
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una variedad de cánceres, incluyendo, pero no se limitan a, los siguientes:
carcinoma, incluyendo de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón 30 microcítico, de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello de útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de 35 células pilosas y linfoma de Burkitt;
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
40
tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y
45
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las proteínas cinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores de la proteína cinasa de la presente invención podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser 50 útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracteriza por una proliferación celular anormal, por ej., hiperplasia prostática benigna, poliosis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo a trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas. 55
Los compuestos de la presente invención, como moduladores de la apoptosis, son útiles en el tratamiento de cáncer (incluyendo, pero no se limitan a, aquellos tipos mencionados anteriormente en el presente documento), infecciones virales (incluyendo, pero no se limitan a, herpevirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, 60 pero no se limitan a, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinosis pigmentaria, atrofia muscular espinal y degeneración del cerebelo), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos del miocardio, apoplejía y lesión 65 por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero no se limitan a, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, pero no se limitan a, osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón y dolor por cáncer.
5
Los compuestos de la presente invención pueden modular el nivel de la síntesis del ARN y ADN celular. Por lo tanto, estos agentes son útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, pero no se limitan a, VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de la presente invención son útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se 10 define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo mediante el bloqueo del evento mutagénico inicial o mediante el bloqueo del avance de células premalignas que ya han sufrido una detención o la inhibición de la recaída de tumores. Los compuestos también son útiles en la inhibición de angiogénesis y metástasis tumoral. Una modalidad de la invención son los compuestos de la invención para su uso en un método para inhibir la angiogénesis o metástasis tumoral en un paciente que lo necesita administrándole una cantidad eficaz de uno o más compuestos de 15 la presente invención.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario (por ej., una enfermedad autoinmunitaria), una enfermedad o trastorno que implica inflamación (por ej., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, 20 enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis y trastornos del sistema inmunitario), cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepáticos, una enfermedad o trastorno renal. El uso incluye administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
25
Los ejemplos de trastornos inmunitarios incluyen, psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad inflamatoria muscular, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, escleroderma, osteoporosis, eczema, rechazo de injerto de transplante alogénico o xenogénico (de órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad de injerto versus huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, 30 tiroiditis (por ej., tiroiditis de Hashimoto y autoinmunitaria), miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.
En una modalidad, los compuestos descritos en el presente documento se usan como inmunodepresores para 35 prevenir los rechazos de injerto de trasplante, rechazo de transplante alogénico o xenogénico (de órganos, médula ósea, células madre, otras células y tejidos) y/o enfermedad de injerto contra huésped. En otras modalidades, los rechazos de injerto de transplante son el resultado de transplantes de tejido u órganos. En modalidades adicionales, la enfermedad de injerto contra huésped es el resultado de transplantes de médula ósea o células madre. Una modalidad son los compuestos de la invención para su uso en un método para prevenir o disminuir el riesgo de 40 rechazo de injerto de transplante, rechazo de transplante alogénico o xenogénico (de órganos, médula ósea, células madre, otras células y tejidos) o enfermedad de injerto contra huésped, administrando una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en combinación (administrado junto o consecutivamente) 45 con tratamientos anticancerosos conocidos tales como terapia de radiación o con agentes citoestáticos o citotóxicos o anticancerosos, tales como por ejemplo, pero no se limitan a, agentes de interacción de ADN, tales como cisplatino o doxorubicina, inhibidores de la topoisomerasa II, tal como etopósido; inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecano, agentes de interacción de tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas (por ejemplo, ixabepilona), ya sea de origen natural o sintético; agentes hormonales, tales como tamoxifeno; inhibidores 50 de la timidilato sintasa, tal como 5-fluorouracilo y antimetabolitos, tales como metotrexato, otros inhibidores de tirosina cinasa tales como Iressa y OSI-774; inhibidores de angiogénesis, inhibidores de EGF; inhibidores de VEGF; inhibidores de CDK; inhibidores de SRC; inhibidores de c-kit; inhibidores de Her1/2 y anticuerpos monoclonales dirigidos contra los receptores del factor de crecimiento tales como erbitux (EGF) y herceptina (Her2) y también otros moduladores de las proteínas cinasas. 55
Los compuestos de la presente invención también son útiles combinados (administrados juntos o consecutivamente) con uno o más fármacos antiinflamatorios esteroideos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o derivados antiinflamatorios selectivos inmunitarios (ImSAID).
60
La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención (tal como un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI)) junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más de los ingredientes activos identificados anteriormente, tal como otros agentes anti-cancerosos. En una modalidad, la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula 65 (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) o (IA-VI).
Todavía en otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención para uso en el tratamiento de leucemia en un paciente que lo necesita administrándole una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma no Hodgkin (NHL), la leucemia mieloide aguda (AML), el mieloma múltiple (MM), el linfoma linfocítico pequeño (SLL) y el linfoma no Hodgkin indolente (I-NHL). 5
Todavía en otra modalidad se refiere a los compuestos de la invención para uso en el tratamiento rinitis alérgica en un paciente que lo necesita administrándole una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
10
Descripción detallada
Como se usa en el prsente documento, se emplearán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Además, muchos de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos. El listado de sustituyentes en la definición es a modo de ejemplo y no debe considerarse taxativo de los sustituyentes 15 definidos en otra parte de la memoria descriptiva.
El término quot;alquiloquot; se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ej., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo 20 (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo). La expresión quot;alquilo (C1-6) quot; se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono.
El término quot;alqueniloquot; se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser una cadena recta o ramificada que tiene alrededor de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono, por ej., 25 etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo. La expresión quot;alquenilo (C2-6) quot; se refiere a un grupo alquenilo como se definió anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono.
El término quot;alquiniloquot; se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que tiene entre 2 hasta 12 átomos de carbono (con radicales que tienen entre 2 a 10 átomos 30 de carbono que actualmente se prefieren) por ej., etinilo, propinilo y butinilo. La expresión quot;alquinilo (C2-6)quot; se refiere a un grupo alquinilo como se definió anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono.
El término quot;alcoxiquot; denota un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo tal como se define anteriormente unido al resto de la molécula a través de un enlace de oxígeno. La expresión quot;alcoxi sustituidoquot; se refiere a un grupo alcoxi 35 donde el constituyente alquilo es sustituido, es decir, -O-(alquilo sustituido) donde la expresión quot;alquilo sustituidoquot; es el mismo que se definió anteriormente para quot;alquiloquot;. Por ejemplo, quot;alcoxiquot; se refiere al grupo -O-alquilo, incluyendo de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada o cíclica y combinaciones de las mismas unida a la estructura principal a través de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi. 40
El término quot;cicloalquiloquot; indica un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de alrededor de 3 a 12 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados y grupos espirobicíclicos, por ej., espiro(4,4)non-2-ilo. La expresión quot;cicloalquilo (C3-8)quot; se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente 45 que tiene hasta 8 átomos de carbono.
El término quot;cicloalquilalquiloquot; se refiere a un radical que contiene un anillo cíclico que contiene entre alrededor de 3 a 8 átomos de carbono directamente unidos a un grupo alquilo que después se encuentran unidos a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable tal como 50 ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.
El término quot;cicloalqueniloquot; se refiere a radicales que contienen un anillo cíclico que contienen entre alrededor de 3 a 8 átomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo. El término quot;cicloalquenilalquiloquot; se refiere a un grupo cicloalquenilo directamente unido a un grupo 55 alquilo que después se unen a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable.
El término quot;ariloquot; se refiere a radicales aromáticos que tienen entre 6 a 20 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. 60
El término quot;arialquiloquot; se refiere a un grupo arilo como se definió anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se definió anteriormente, por ej., -CH2C6H5 y -C2H5C6H5.
65 La expresión quot;anillo heterocíclicoquot; se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros no aromático que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para fines de la presente invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillos mono-, bi-, tri- o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados, puenteados o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente hasta varios estados de 5 oxidación. Además, el átomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable.
El término quot;heterocicliloquot; se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se definió anteriormente. El radical de 10 anillo heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable.
El término quot;heterociclilalquiloquot; se refiere a un radical de anillo heterocíclico, como se definió anteriormente, unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en un átomo 15 de carbono del grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienilo[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, 20 tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
El término quot;heteroariloquot; se refiere a un anillo aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o más heteroátomos como átomos del anillo, seleccionados de N, O y S. El heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono-, bi- o tricíclico. Los ejemplos de dichos radicales de quot;anillo heterocíclicoquot; o quot;heteroariloquot; incluyen, pero no se 25 limitan a, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo, isoquinolilo, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, 30 pirrolidinilo, piridazinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo y isocromanilo. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la 35 estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. La expresión quot;heteroarilo sustituidoquot; también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido (-O-) tales como N-óxidos de piridinilo.
El término quot;heteroarilalquiloquot; se refiere a un radical de anillo heteroarilo, como se definió anteriormente, unido 40 directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono del grupo alquilo que dé como resultado la creación de una estructura estable.
La expresión quot;anillo cíclicoquot; se refiere a un anillo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono.
45
El término quot;sustituidoquot;, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la sustitución con cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo 50 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo heterociclialquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, 55 -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORx, -SO2Rx y -ONO2, donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos que preceden pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amisin sustituir o sin sustituir, heteroarilo sustituido o 60 sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir o anillo heterociclialquilo sustituido, o dos cualquiera de Rx, Ry y Rz pueden unirse para formar un anillo de 3 a 10 miembros, saturado o no saturado, sustituido o sin sustituir el cual puede incluir opcionalmente heteroátomos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRX (por ej., Rx puede ser hidrógeno o alquilo C1-6) o S. Las sustituciones o combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferentemente las que dan 65 como resultado la formación de un compuesto estable o químicamente viable. El término estable como se usa en el presente documento se refiere a los compuestos o la estructura que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación e incorporación a una composición farmacéutica. Los sustituyentes de los grupos quot;sustituidosquot; mencionados anteriormente no pueden sustituirse adicionalmente. Por ejemplo, cuando el sustituyente en el quot;alquilo sustituidoquot; es quot;arilo sustituidoquot;, el sustituyente en el quot;arilo sustituidoquot; no puede ser quot;alquenilo sustituidoquot;. 5
El término quot;haloquot;, quot;haluroquot; o, de manera alternativa, quot;halógenoquot; significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos quot;haloalquiloquot;, quot;haloalqueniloquot;, quot;haloalquiniloquot; y quot;haloalcoxiquot; incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que se sustituyen con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos quot;fluoroalquiloquot; y quot;fluoroalcoxiquot; incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor. 10
La expresión quot;grupo protectorquot; o quot;PGquot; se refiere a un sustituyente que se emplea para bloquear o proteger una funcionalidad en particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un “grupo protector de amino” es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad del amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 15 trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un “grupo protector de hidroxi” hace referencia a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad del hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo y sililo. Un “grupo protector de carboxi” hace referencia a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad del carboxi. Los grupos protectores de carboxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, 20 -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, -2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para encontrar una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
25
Determinados compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y pueden, por lo tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S). Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos pretenden incluir todos los isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Por ejemplo, los ejemplos no taxativos de mezclas intermedias incluyen 30 una mezcla de isómeros en una relación de 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 o 22:78. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto el isómero geométrico E como el Z. 35
El término quot;tautómerosquot; se refiere a compuestos que se caracterizan por una interconversión relativamente sencilla de formas isoméricas en equilibrio. Se pretende que estos isómeros estén comprendidos por la presente invención. Los quot;tautómerosquot; son isómeros estructuralmente definidos que se interconvierten mediante tautomerización. La quot;tautomerizaciónquot; es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica o por desplazamiento de 40 protones, la cual se considera un subgrupo de la química ácido-base. La quot;tautomerización prototrópicaquot; o quot;tautomerización por desplazamiento de protonesquot; involucra la migración de un protón acompañada por cambios en el orden de enlace, a menudo el intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente. Donde la tautomerización es posible (por ej. en una solución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la 45 interconversión de los isómeros pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros piridin-4-ol y piridin-4 (1H)-ona.
Un quot;grupo o átomo salientequot; es cualquier grupo o átomo que, en las condiciones de reacción, se escindirá del material 50 de partida promoviendo, por lo tanto, una reacción en un sitio especificado. Los ejemplos adecuados de dichos grupos, a menos que se especifique lo contrario, son átomos de halógeno y grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi.
Además la presente invención también incluye los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos 55 isotópicamente enriquecidos, por ejemplo, el remplazo de hidrógeno con deuterio o tritio o el reemplazo de carbono con carbono enriquecido con 13C- o 14C-.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones poco naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar 60 radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivos o no, están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la presente invención incluyen sales derivadas de 65 bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas tales como N,N'-diacetiletilenediamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como Mel y (Me)N,N'-diacetiletilenediamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como Mel y (Me)N,N'-diacetiletilenediamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como Mel y (Me)N,N'-diacetiletilenediamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como Mel y (Me)N,N'-diacetiletilenediamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como Mel y (Me)
Cuando se utilizan intervalos para propiedades físicas en el presente documento, tales como el peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende incluir todas las combinaciones y sub-combinaciones de los intervalos y modalidades específicas de las mismas. La expresión quot;alrededor dequot; en referencia a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es 15 una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y por lo tanto el número o intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre 1 % y 15 % del número o intervalo numérico establecido. La expresión quot;que comprendequot; (y términos relacionados tales como quot;comprenderquot; o quot;comprendequot; o quot;que tienequot; o quot;que incluyequot;) incluye aquellas modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso o similar, que quot;consiste enquot; o quot;consiste esencialmente dequot; las características 20 descritas.
Las siguientes abreviaciones y términos tienen los significados que se indican a lo largo de la presente: PI3-K = Fosfoinositida 3-cinasa; PI = fosfatidilinositol; PDK = cinasa dependiente de fosfoinositida; ADN-PK = proteína cinasa dependiente del ácido desoxirribonucleico; PTEN = fosfatasa y el homólogo de tensina eliminados en el cromensoma 25 10; PIKK = cinasa similar a la fosfoinositida cinasa; SIDA = síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VIH= virus de inmunodeficiencia humana; MeI = Yoduro de metilo; POCI3 = oxicloruro de fósforo; KCNS = isotiocianato de potasio; TLC = cromatografía de capa fina; MeOH = metanol y CHCl3 = cloroformo.
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de la técnica química y 30 biológica.
La expresión quot;proliferación celularquot; se refiere a un fenómeno mediante el cual la cantidad de células ha cambiado como resultado de una división. Este término también comprende el crecimiento celular mediante el cual la moforlogía celular ha cambiado (por ej., aumentado su tamaño) de forma coherente con una señal proliferativa. 35
La expresión quot;co-administraciónquot;, quot;administrado en combinación conquot; y sus equivalentes gramaticales, como se usan en el presente documento, comprenden la administración de dos o más agentes a un animal de forma tal que ambos agentes y/o sus metabolitos se encuentren presentes en el animal al mismo tiempo. La co-administración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en momentos diferentes en composiciones 40 separadas o la administración en una composición en la cual se encuentren presentes ambos agentes.
La expresión quot;cantidad eficazquot; o quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para llevar a cabo la aplicación deseada incluyendo, pero no se limitan a, tratamiento de enfermedades, como se define a continuación. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar 45 dependiendo de la aplicación deseada (in vitro o in vivo) o el sujeto y la enfermedad que se está tratando, por ej., el peso y edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración y similares, los cuales pueden ser determinados fácilmente por un experto en la materia. El término también puede aplicarse a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana, por ej. la reducción de la adhesión plaquetaria y/o migración celular. La dosis específica variará según los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación a seguir, si se 50 administra combinado con otros compuestos o no, el momento de la administración, el tejido al que se administra y el sistema de administración físico en el cual es transportado.
Como se usa en el presente documento, quot;tratamientoquot;, quot;tratarquot; o quot;mejorarquot; se usan de manera intercambiable. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo, pero no se limitan a, 55 beneficio terapéutico y/o beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se quiere decir la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de tal forma que se observa una mejora en el paciente, sin perjuicio de que el paciente pueda seguir estando afligido por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrase a un paciente con riesgo de desarrollar una 60 enfermedad particular o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque puede que no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Un quot;efecto terapéuticoquot;, como dicho término se usa en el presente documento, comprende un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describió anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la 65 aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar el comienzo de síntomas de una enfermedad o afección, enlentecer, detener o revertir la evolución de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.
El término quot;sujetoquot; o quot;pacientequot; se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo un ser humano. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles tanto en medicamentos para humanos como en aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero y en algunas modalidades, el paciente 5 es un ser humano.
quot;Terapia de radiaciónquot; significa exponer un paciente, usando métodos y composiciones de rutina conocidos por el médico tratante, a emisores de radiación tales como radionúclidos emisores de partícula alfa (por ej., radionúclidos de actinio y torio), emisores de radiación de baja transferencia lineal de energía (LET) (es decir, emisores beta), 10 emisores de electrones de conversión (por ej., estronio-89 y samario-153-EDTMP) o radiación de alta energía incluyendo, pero no se limitan a, rayos x, rayos gamma y neutrones.
La quot;transducción de señalquot; es un proceso durante el cual se transmiten señales estimulantes o inhibidoras hacia y dentro de una célula para provocar una respuesta intracelular. Un modulador de una vía de señal de transducción se 15 refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas para la misma vía de señal de transducción específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.
La expresión quot;inhibición selectivaquot; o quot;inhibir selectivamentequot; como se aplica a un agente biológicamente activo se 20 refiere a la capacidad de un agente de reducir selectivamente la actividad de señalización diana comparado con la actividad de señalización no diana, mediante interacción directa o indirecta con la diana.
La expresión quot;portador farmacéuticamente aceptablequot; o quot;excipiente farmacéuticamente aceptablequot; incluye, pero no se limitan a, cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacteriales y antifúngicos, agentes 25 isotónicos y retardantes de la absorción, uno o más diluyentes, rellenos, sales, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, colorantes/saborizantes, portadores, excipientes, amortiguadores, estabilizantes, solubilizantes adecuados y combinaciones de los mismos. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención. También se pueden incorporar ingredientes 30 activos complementarios en las composiciones.
En algunas modalidades, uno o más compuestos sujeto se unen específicamente a la cinasa PI3 o a una proteína cinasa seleccionada del grupo que consiste en mTor, proteína cinasa dependiente de ADN (número de acceso a la proteína Pubmed (PPAN) AAA79184), tirosina cinasa Abl (CAA52387), Bcr-Abl, cinasa de célula hemopoyética 35 (PPAN CAI19695), Src (PPAN CAA24495), receptor 2 del factor del crecimiento endotelial vascular (PPAN ABB 82619), receptor del factor del crecimiento epidérmico (PPAN AG43241), receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820), receptor del factor de célula madre (PPAN AAF22141), receptor TIE-2 de la tirosina-proteína cinasa (PPAN Q02858), tirosina cinasa 3 relacionada con fms (PPAN NP_004110), receptor alfa del factor del crecimiento derivado de plaquetas (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131) y cualesquiera otras proteínas cinasas relacionadas, así 40 como cualquier mutante funcional de las mismas.
En algunas modalidades, la CI50 de un compuesto sujeto para pi 10α, pi 10β, pi 10γ o pi 10δ es menor a alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM, menor a alrededor de 10 nM, menor a 1 nM o aun menor a alrededor de 0,5 nM. En algunas modalidades, la CI50 de un compuesto sujeto para mTor es menor a 45 alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM, menor a alrededor de 10 nM, menor a 1 nM o aun menor a alrededor de 0,5 nM. En algunas otras modalidades, uno o más compuestos sujeto exhiben especificidad de unión dual y son capaces de inhibir una cinasa PI3 (por ej., una cinasa PI3 de clase I) así como una proteína cinasa (por ej., mTor) con un valor de CI50 menor a alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM, menor a alrededor de 10 nM, menor a 1 nM o aun menor a alrededor de 0,5 nM. 50
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención exhiben una o más características funcionales descritas en el presente documento. Por ejemplo, uno o más de los compuestos sujeto se unen específicamente a una cinasa PI3. En algunas modalidades, la CI50 de un compuesto sujeto para pi 10α, pi 10β, pi 10γ o pi 10δ es menor a alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM, menor a alrededor de 10 nM, 55 menor a alrededor de 1 nM, menor a alrededor de 0,5 nM, menor a alrededor de 100 pM o aun menor a alrededor de 50 pM.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto pueden inhibir selectivamente a uno o más miembros de la fosfatidilinositol 3-cinasa (cinasa PI3) de tipo I o clase I con un valor de CI50 de alrededor de 100 nM, 50 nM, 60 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o 1 pM o menor según se midió en un ensayo de cinasa in vitro.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos sujeto pueden inhibir selectivamente a uno o dos miembros de las fosfatidilinositol 3-cinasas (cinasa PI3) de tipo I o clase I que consiste en la cinasa PI3 α, cinasa PI3 β, cinasa PI3 γ y cinasa PI3 δ. En algunos aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI3 δ 65 en comparación con todas las otras cinasas PI3 de tipo I. En otros aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI3 δ y la cinasa PI3 γ en comparación con el resto de las cinasas PI3 de tipo I. En aun otros aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI3 α y la cinasa PI3 β en comparación con el resto de las cinasas PI3 de tipo I. En aun otros aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI3 δ y la cinasa PI3 α en comparación con el resto de las cinasas PI3 de tipo I. En aun otros aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI3 δ y la cinasa PI3 β en 5 comparación con el resto de las cinasas PI3 tipo I, o inhiben selectivamente la cinasa PI3 δ y la cinasa PI3 α en comparación con el resto de las cinasas PI3 tipo I, o inhiben selectivamente la cinasa PI3 α y la cinasa PI3 γ en comparación con el resto de las cinasas PI3 tipo I, o inhiben selectivamente la cinasa PI3 γ y la cinasa PI3 β en comparación con el resto de las cinasas PI3 tipo I.
10
En aun otro aspecto, un inhibidor que inhibe selectivamente uno o más miembros de las cinasas PI3 tipo I o un inhibidor que inhibe selectivamente una o más vías de señalización mediadas por cinasas PI3 tipo I, alternativamente puede entenderse que se refiere a un compuesto que exhibe un 50 % de concentración inhibitoria (CI50) con respecto a una cinasa PI3 cinasa tipo I dada que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 1000 veces, o menor, que la CI50 del inhibidor con respecto al resto de las otras cinasas 15 PI3 tipo I.
Como se usa en el presente documento, la expresión quot;inhibidor selectivo de la cinasa PI3 δquot; se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de la isozima cinasa PI3 δ más eficazmente que de otras isozimas de la familia PI3K. Un compuesto inhibidor selectivo de la cinasa PI3 δ es por lo tanto más selectivo para la cinasa PI3 δ 20 que los inhibidores de PI3K convencionales tales como wortmanina y LY294002, que son quot;inhibidores de PI3K no selectivosquot;.
La inhibición de la cinasa PI3 δ puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de diversas afecciones, por ej., afecciones caracterizadas por una respuesta inflamatoria incluyendo, pero no se limitan a, enfermedades 25 autoinmunitarias, enfermedades alérgicas y enfermedades artríticas. En gran medida, la inhibición de la función de la cinasa PI3 δ no parece afectar las funciones biológicas tales como viabilidad y fertilidad.
quot;Respuesta inflamatoriaquot; como se usa en el presente documento está caracterizada por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor (es decir, inflamación) y típicamente involucra lesión o destrucción del tejido. Una respuesta 30 inflamatoria generalmente es una respuesta localizada, protectora, provocada por una lesión o destrucción de tejidos, que sirve para destruir, diluir o encapsular (secuestrar) tanto el agente lesionante como el tejido lesionado. Las respuestas inflamatorias están asociadas notablemente con el influjo de leucocitos y/o quimiotaxis de leucocitos (por ej., neutrófilo). Las respuestas inflamatorias pueden ser el resultado de infección con organismos patógenos y virus, medios no infecciosos tales como trauma o reperfusión después de un infarto del miocardio o apoplejía, respuestas 35 inmunitarias a antígenos externos y enfermedades autoinmunitarias. Las respuestas inflamatorias susceptibles de tratamiento con los métodos y compuestos de acuerdo con la invención comprenden condiciones asociadas con reacciones del sistema de defensa específico así como las condiciones asociadas con reacciones del sistema de defensa no específico.
40
Los métodos terapéuticos de la diculgación incluyen métodos para la mejora de las condiciones asociadas con la activación de células inflamatorias. La quot;activación de células inflamatoriasquot; se refiere a la inducción mediante un estímulo (incluyendo, pero no se limitan a, citocinas, antígenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la producción de mediadores solubles (incluyendo, pero no se limitan a, citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas) o expresión de superficie celular de mediadores nuevos o mayor 45 cantidad de los mismos (incluyendo, pero no se limitan a, antígenos de mayor histocompatibilidad o moléculas de adhesión celular) en células inflamatorias (incluyendo, pero no se limitan a, monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (leucocitos polimorfonucleares, incluyendo neutrófilos, basófilos y eosinófilos), mastocitos, células dendríticas, células de Langerhans y células endoteliales). Los expertos en la materia comprenderán que la activación de uno o una combinación de estos fenotipos en estas células pueden contribuir a la iniciación, 50 perpetuación o exacerbación de una afección inflamatoria.
quot;Enfermedad autoinmunitariaquot; como se usa en el presente documento se refiere a cualquier grupo de trastornos en los cuales la lesión del tejido se encuentra asociada con las respuestas humorales o mediadas por células a los propios constituyentes del cuerpo. quot;Rechazo de transplantequot; como se usa en el presente documento se refiere a 55 cualquier respuesta inmunitaria dirigida contra el tejido injertado (incluyendo órganos o células (por ej., médula ósea), caracterizados por la pérdida de una función de los tejidos injertados y los que los rodean, dolor, hinchazón, leucocitosis y trombocitopenia). quot;Enfermedad alérgicaquot; como se usa en el presente documento se refiere a cualquier síntoma, daño a tejido o pérdida de función del tejido que resulta de una alergia. quot;Enfermedad artríticaquot; como se usa en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las 60 articulaciones atribuibles a una variedad de etiologías. quot;Dermatitisquot; como se usa en el presente documento se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por la inflamación de la piel atribuible a una variedad de etiologías.
65 Como se describió anteriormente, la expresión quot;inhibidor selectivo de la cinasa PI3 δquot; se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de la isozima cinasa PI3 δ más eficazmente que de otras isozimas de la familia PI3K. Las eficacias relativas de los compuestos como inhibidores de una actividad enzimática (u otra actividad biológica) pueden establecerse determinando las concentraciones a las cuales cada compuesto inhibe la actividad a una medida predefinida y después comparando los resultados. Típicamente, la determinación preferida es la 5 concentración que inhibe el 50 % de la actividad en un ensayo bioquímico, es decir, el 50 % de la concentración inhibitoria o quot;CI50quot;. La determinación de la CI50 puede lograrse usando técnicas convencionales conocidas en la técnica. En general, una CI50 puede determinarse midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un intervalo de concentraciones del inhibidor estudiado. Después los valores obtenidos experimentalmente de actividad enzimática se comparan con las concentraciones de inhibidor utilizadas. La concentración del inhibidor que muestra 10 un 50 % de actividad enzimática (en comparación con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se toma como el valor de la CI50. De manera análoga, pueden definirse otras concentraciones inhibitorias a través de determinaciones apropiadas de actividad. Por ejemplo, en algunos casos puede ser deseable establecer una concentración de inhibición de un 90 %, es decir, CI90, etc.
15
Por consiguiente, alternativamente puede entenderse que un inhibidor selectivo de la cinasa PI3 δ refiere a un compuesto que exhibe una concentración inhibitoria de un 50 % (CI50) con respecto a la cinasa PI3 δ, que es al menos 10 veces, en otro aspecto al menos 20 veces y en otro aspecto al menos 30 veces menor que el valor de la CI50 con respecto a cualquiera de los otros miembros de la familia PI3K de clase I o todos. En una modalidad alternativa de la invención, puede entenderse que el término inhibidor selectivo de la cinasa PI3 δ se refiere a un 20 compuesto que exhibe una CI50 con respecto a la cinasa PI3 δ que es al menos 50 veces, en otro aspecto al menos 100 veces, en un aspecto adicional al menos 200 veces y en aun otro aspecto al menos 500 veces menor que la CI50 con respecto a cualquiera de los otros miembros de la familia de PI3K clase I o todos. Un inhibidor selectivo de la cinasa PI3 δ se administra típicamente en una cantidad tal que inhibe selectivamente la actividad de la cinasa PI3 δ, como se describió anteriormente. 25
Los métodos de la divulgación pueden aplicarse a poblaciones celulares in vivo o ex vivo. quot;In vivoquot; significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o ser humano o en el cuerpo de un sujeto. En este contexto, los métodos de la invención pueden usarse terapéuticamente o profilácticamente en un individuo. quot;Ex vivoquot; o quot;in vitroquot; significa fuera de un individuo vivo. Ejemplos de poblaciones celulares ex vivo incluyen cultivos celulares in vitro y muestras 30 biológicas incluyendo, pero no se limitan a, muestras de fluido o tejido obtenidos de individuos. Dichas muestras se pueden obtener mediante métodos conocidos en la técnica. Las muestras de fluido biológico de ejemplo incluyen sangre, fluido cerebroespinal, orina y saliva. Las muestras de tejido de ejemplo incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la invención puede usarse para una variedad de fines, incluyendo fines terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, la invención puede usarse ex vivo o in vitro para determinar el programa óptimo y/o la 35 dosificación de administración de un inhibidor selectivo de la cinasa PI3 δ para una indicación, tipo celular, individuo dados y otros parámetros. La información que se recoge de dicho uso puede usarse para fines experimentales o de diagnóstico o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los cuales la invención puede ser adecuada se describen a continuación o serán evidentes para los expertos en la materia.
40
Composiciones farmacéuticas
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención. La composición farmacéutica puede incluir uno o más ingredientes activos adicionales como se describe en el presente documento. La composición farmacéutica puede administrarse para cualquiera de los trastornos 45 descritos en el presente documento.
En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o afecciones relacionadas con una respuesta inmunitaria no deseada, exagerada, perjudicial o nociva en un mamífero. Dicha respuesta inmunitaria no deseada puede estar asociada o resultar en, por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, 50 psoriasis, alergia, anafilaxia, enfermedades auto-inmunitarias, artritis reumatoide, la enfermedad de injerto contra huésped y lupus eritematoso. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse para tratar otras enfermedades respiratorias que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades que afectan los lóbulos del pulmón, la cavidad pleural, los bronquios, la tráquea, las vías respiratorias superiores o los nervios y músculos para respirar. 55
En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de trastornos tales como el trastorno hiperproliferativo que incluye, pero no se limitan a, el cáncer, tal como la leucemia mieloide aguda, el timo, el cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de la piel, de ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cáncer de la cavidad oral y orofaríngeo, de vejiga, gástrico, de estómago, de páncreas, de 60 vejiga, de mama, de cuello uterino, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de hígado, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, de testículo, ginecológico, de tiroides, del SNC, del SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o el cáncer inducido por virus. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se usa para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tales como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, la psoriasis), la restenosis, o de la próstata (por ejemplo, la hipertrofia prostática benigna (BPH)). 65
La invención también se refiere a una composición para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero que se puede manifestar como una angiogénesis tumoral, una enfermedad inflamatoria crónica, tal como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la ateroesclerosis, enfermedades de la piel como la psoriasis, el eczema y el escleroderma, la diabetes, la retinopatía diabética, la retinopatía de la prematuridad, la degeneración macular relacionada con la edad, el hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de 5 Kaposi y el cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
La invención también proporciona composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades del hígado (que incluyen la diabetes), la pancreatitis o la enfermedad de riñón (lo que incluye la glomerulonefritis proliferativa y la enfermedad renal inducida por la diabetes) o dolor en un mamífero. 10
La invención además proporciona una composición para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan típicamente para proporcionar una cantidad 15 terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se desee, las composiciones farmacéuticas contienen un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo o una sal y/o complejo coordinado farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes sólidos inertes y rellenos, diluyentes, que incluyen soluciones acuosas estériles y varios disolventes orgánicos, 20 potenciadores de la penetración, solubilizantes y adyuvantes.
Las composiciones farmacéuticas sujeto pueden administrarse solas o en combinación con uno o más agentes adicionales, que también se administran típicamente en la forma de composiciones farmacéuticas. Cuando se desee, los compuestos de la invención y otros agentes pueden mezclarse en una preparación o ambos componentes pueden 25 formularse en preparaciones separadas para usarlas en combinación, separadas o al mismo tiempo.
Los métodos incluyen la administración de un inhibidor en sí mismo, o en combinación como se describe en el presente documento, y en cada caso incluyen opcionalmente uno o más diluyentes, rellenos, sales, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, 30 colorantes/saporíferos, portadores, excipientes, amortiguadores, estabilizantes, solubilizantes y combinaciones de los mismos.
Las preparaciones de varias composiciones farmacéuticas son conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, décima edición, 35 McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, novena edición, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, vigésima edición, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigésimo segunda edición (The Pharmaceutical Press, London, 1999). 40
Los compuestos o composición farmacéutica de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier vía que permita la administración de los compuestos en el sitio de acción, tales como vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (que incluye la intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión), la administración tópica (por ej., aplicación transdérmica), administración rectal, mediante la 45 administración local mediante catéter o stent o mediante inhalación. Los compuestos pueden también administrarse por vía intradiposa o intratecal.
Las composiciones se pueden preparar en forma sólida, semi-sólida, líquida o gaseosa o pueden estar en forma de polvo seco, como en forma liofilizada. Las composiciones farmacéuticas pueden ser envasadas en formas 50 convenientes para la administración, incluyendo, por ejemplo, formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, sobrecitos, sellos, gelatinas, papeles, comprimidos, cápsulas, supositorios, gránulos, píldoras, tabletas y pastillas. El tipo de envasado dependerá en general de la vía de administración deseada. También se contemplan las formulaciones de liberación sostenida implantables, así como la formulación transdérmica.
55
Rutas de administración
En los usos terapéuticos de acuerdo con la invención, los compuestos inhibidores pueden administrarse mediante varias vías. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden ser para inyección, o para formas de administración oral, nasal, transdérmica u otras, que incluyen, por ejemplo, la inyección intravenosa, intradérmica, 60 intramuscular, intramamaria, intraperitoneal, intratecal, intraocular, retrobulbar, intrapulmonar (por ejemplo, fármacos en aerosol) o subcutánea (que incluye la administración de depósito para una liberación a largo plazo, por ejemplo, incrustado bajo la cápsula esplénica, el cerebro o en la córnea); mediante la administración sublingual, anal o vaginal, o mediante la implantación quirúrgica, por ejemplo, incrustada debajo de la cápsula esplénica, el cerebro o en la córnea. El tratamiento puede consistir en una dosis única o una pluralidad de dosis durante un período de tiempo. En 65 general, los métodos de la invención implican administrar cantidades eficaces de un modulador de la invención junto con uno o más diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsificantes, adyuvantes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, como se describió anteriormente.
La composición farmacéutica de la invención puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administración oral, como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, 5 suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento o crema o para la administración rectal como supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para una administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y unacompuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores y adyuvantes 10 medicinales o farmacéuticos.
En un aspecto, la invención proporciona desvela para la administración oral de una composición farmacéutica de la invención. Las formas de dosificación sólidas orales se describen en general en Remington's Pharmaceutical Sciences, supra en el capítulo 89. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, 15 tabletas o pastillas y sellos o gránulos. Asimismo, se puede utilizar la encapsulación liposomal o proteinoide para formular las composiciones (como, por ejemplo, las microesferas proteinoides indicadas en la Patente de Estados Unidos n.º 4.925.673). La encapsulación liposomal puede incluir liposomas que se derivan con varios polímeros (por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.º 5.013.556). La formulación puede incluir un compuesto de la invención e ingredientes inertes que protegen contra la degradación en el estómago y que permiten la liberación del material 20 biológicamente activo en el intestino.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos selectivos de PI3-cinasa δ pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD5050 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % 25 de la población). De manera adicional, esta información puede determinarse en cultivos celulares o animales experimentales tratados adicionalmente con otras terapias que incluyen, pero no se limitan a, la radiación, agentes quimioterapéuticos, terapias fotodinámicas, ablación por radiofrecuencia, agentes anti-angiogénicos y combinaciones de los mismos.
30
La cantidad del compuesto administrado dependerá del mamífero que se esté tratando, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico tratante. Sin embargo, una dosis eficaz se encuentra en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto sería una cantidad de alrededor de 0,05 a 7 g/día, preferentemente de alrededor de 0,05 a 35 alrededor de 2,5 g/día. En algunas instancias, los niveles de dosificación debajo del límite más bajo del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun más altas sin causar ningún efecto colateral perjudicial, por ejemplo, al dividir esas dosis más altas en varias dosis bajas para la administración durante el día.
40
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en una dosis única. Típicamente, dicha administración será por medio de inyección, por ejemplo, una inyección intravenosa, con el fin de introducir el agente rápidamente. Sin embargo, se pueden utilizar otras vías según corresponda. También puede utilizarse una única dosis de un compuesto de la invención para el tratamiento de una condición aguda.
45
En la práctica de los métodos de la divlgación, la composiciones farmacéuticas por lo general se proporcionan en dosis que varían de 1pg de compuesto por kg de peso corporal a 1000 mg/kg, 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 0,1 mg/kg a 50 mg/kg y 1 a 20 mg/kg, administrado en dosis diarias o en dosis equivalentes en intervalos más largos o más cortos, por ejemplo, día por medio, dos veces a la semana, semanalmente, o dos o tres veces en el día. Las composiciones inhibidoras pueden administrarse mediante un bolo inicial seguido de una infusión continua para 50 mantener los niveles circulantes terapéuticos del producto farmacológico. Los expertos en la materia optimizarán fácilmente las dosis eficaces y los regímenes de administración como lo determina la práctica médica apropiada y la afección clínica del individuo a ser tratado. La frecuencia de la dosis dependerá de los parámetros farmacocinéticos de los agentes y de la vía de administración. La formulación farmacéutica óptima la determinará un experto en la materia según la vía de administración y la dosis deseada [véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical 55 Sciences, págs. 1435-1712]. Tales formulaciones pueden tener influencia en el estado físico, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y la velocidad de eliminación in vivo de los agentes administrados. Según la vía de administración, la dosis adecuada puede calcularse según el peso corporal, la superficie del área corporal o el tamaño del órgano. El perfeccionamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis adecuada en el tratamiento que implica cada una de las formulaciones mencionadas anteriormente lo realizan de manera rutinaria 60 los expertos en la materia sin una experimentación excesiva, en especial a la luz de la información y ensayos sobre dosificación descritos en el presente documento, así como los datos farmacocinéticos observados en ensayos clínicos en seres humanos. Las dosis adecuadas se pueden determinar por medio del uso de ensayos establecidos para determinar el nivel de dosis en la sangre junto con un médico apropiado que considere varios factores que puedan modificar la acción de los fármacos, por ejemplo, la actividad específica del fármaco, la gravedad de la 65 indicación y la respuesta del individuo, la edad, la afección, el peso corporal, el sexo y la dieta del individuo, el tiempo de administración y otros factores clínicos. A medida que se llevan a cabo los estudios, irá surgiendo más información con respecto a los niveles de dosificación adecuados y la duración del tratamiento para varias enfermedades y afecciones susceptibles de ser tratadas con los métodos de la invención.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra en múltiples dosis. La dosificación será de una 5 vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces por día. La dosificación podrá ser de alrededor de una vez en el mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez día por medio. En otra modalidad, se administran un compuesto de la invención y otro agente juntos aproximadamente una vez por día a aproximadamente 6 veces por día. En otra modalidad, la administración de un compuesto de la invención y un agente continúa por menos de alrededor de 7 días. En aun otra modalidad, la administración continúa por más de 10 alrededor de 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, la dosificación continua se logra y se mantiene durante el tiempo que sea necesario.
La administración de los agentes de la invención puede continuar tanto como sea necesario. En algunas modalidades, se administra un agente de la invención durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, o 28 días. En algunas 15 modalidades, se administra un agente de la invención durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 días. En algunas modalidades, se administra un agente de la invención de manera crónica y de forma constante, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
Se puede administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención ya sea en dosis únicas o múltiples 20 mediante cualquiera de los modos de administración aceptadas de agentes con una utilidad similar, que incluyen las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por medio de inyección intraarterial, de forma intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oralmente, tópicamente o como un inhalador.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en dosis. En la técnica se sabe que, debido a la variabilidad en 25 los compuestos farmacocinéticos según el sujeto, es necesaria la individualización del régimen de dosificación para una terapia óptima. La dosificación para un compuesto de la invención puede encontrarse por medio de experimentos de rutina a la luz de la presente descripción.
Cuando un compuesto de la invención se administra en una composición que comprende uno o más agentes, y el 30 agente tiene una semivida más corta que el compuesto de de la invención, las formas de dosificación unitarias del agente y el compuesto de la invención podrán ajustarse según corresponda.
Los inhibidores de la invención pueden estar asociados de manera covalente o no covalente con una molécula portadora que incluye, pero no se limitan a, un polímero lineal (por ejemplo, polietilenglicol, polilisina, dextrano, etc.), 35 un polímero de cadena ramificada (véase las patentes estadounidenses n.º 4.289.872 y 5.229.490; la publicación PCT n.º WO 93/21259), un lípido, un grupo de colesterol (tal como un esteroide) o un carbohidrato u oligosacárido. Los ejemplos específicos de portadores para su uso en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen polímeros basados en carbohidratos, tales como la trehalosa, el manitol, el xilitol, la sacarosa, la lactosa, el sorbitol, el dextrano, tal como el ciclodextrano, la celulosa y los derivados de la celulosa. Asimismo, también está contemplado el 40 uso de liposomas, microcápsulas o microesferas, complejos de inclusión u otros tipos de portadores.
Otros portadores incluyen uno o más enlaces poliméricos solubles en agua, tales como el polioxietilenglicol o el polipropilenglicol como se describe en las patentes estadounidenses n.º 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192 y 4.179.337. Aun otros polímeros portadores útiles conocidos en la técnica incluyen el 45 monometoxi-polietilenglicol, el poli-(N-vinil pirrolidona)-polietilenglicol, los homopolímeros de propilenglicol, un copolímero de óxido de óxido de etileno de polipropileno, los polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol) y el alcohol polivinílico, así como también las mezclas de estos polímeros.
La derivatización con agentes bifuncionales es útil para entrecruzar un compuesto de la invención con una matriz de 50 soporte o con un portador. Uno de dichos portadores es el polietilenglicol (PEG). El grupo PEG puede tener cualquier peso molecular conveniente y puede ser de cadena recta o ramificada. El peso molecular promedio del PEG variará preferentemente de alrededor de 2 kDa a alrededor de 100 kDa, en otro aspecto, de alrededor de 5 kDa a alrededor de 50 kDa, y en un aspecto adicional de alrededor de 5 kDa a alrededor de 10 kDa. Los grupos PEG están por lo general enlazados a los compuestos de la invención por medio de acilación, alquilación reductiva, adición de Michael, 55 alquilación de tiol u otros métodos de conjugación/ligación quimioselectivos a través de un grupo reactivo en el resto de PEG (por ejemplo, un grupo aldehído, amino, éster, tiol, ci-haloacetilo, maleimido o hidrazino) con un grupo reactivo en el compuesto inhibidor objetivo (por ejemplo, un grupo aldehído, amino, éster, tiol, a-haloacetilo, maleimido o hidrazino). Los agentes de reticulación pueden incluir, por ejemplo, ésteres con ácido 4-azidosalicílico, imidoésteres homobifuncionales, que incluyen ésteres de disuccinimidilo tales como 60 3,3'-ditiobis(succionimidilpropionato), y maleimidas bifuncionales tales como bis-N-maleimido-1,8-octano. Los agentes de derivación tales como 3-[(p-azidofenil)ditio]propioimidato de metilo proporcionan intermedios fotoactivables que son capaces de formar retículos en presencia de luz. De manera alternativa, las matrices reactivas insolubles en agua tales como carbohidratos activados por bromuro de cianógeno y los sustratos reactivos descritos en las patentes estadounidenses n.º 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4.229.537; y 4.330.440 pueden 65 emplearse para la inmovilización inhibitoria.
Usos terapéuticos
La invención también proporciona los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso para tratar afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades asociadas con el malfuncionamiento de 5 uno o más tipos de la PI3 cinasa. Una descripción detallada de las afecciones y trastornos mediados por la actividad de la cinasa pi 10δ se establece en los documentos WO 2001/81346 y US 2005/043239.
Los usos terapéuticos proporcionados en el presente documento comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la presente invención proporciona los 10 compuestos o composicones farmacéuticas de la presente invención para uso en un método para tratar un trastorno inflamatorio, que incluye enfermedades autoinmunitarias en un mamífero. El uso comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15
Los trastornos, enfermedades o afecciones tratables con un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,
■ enfermedades alérgicas o inflamatorias, incluyendo la anafilaxia sistémica y trastornos de hipersensibilidad, la dermatitis atópica, urticaria, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, alergias a 20 alimentos (incluyendo la enfermedad celíaca y similares), la anafilaxia, la enfermedad del suero, reacciones a fármacos, alergias a venenos de insectos, la neumonitis de hipersensibilidad, el angioedema, el eritema multiforme, el síndrome Stevens-Johnson, la queratoconjuntivitis atópica, la queratoconjuntivitis venérea, la conjuntivitis papilar gigante y la mastocitosis;
25
■ síndromes del intestino irritable, que incluyen, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la ileítis, la enteritis y la enterocolitis necrotizante;
■ la vasculitis y el síndrome de Behcet;
30
■ la psoriasis y dermatosis inflamatorias, que incluyen, la dermatitis, el eczema, la dermatitis de contacto alérgica, las patologías cutáneas virales incluyen aquellas derivadas del virus del papiloma humano, una infección por VIH o RLV, patologías cutáneas bacterianas, fúngicas y de otros parásitos, y el lupus eritematoso cutáneo;
■ el asma y enfermedades respiratorias alérgicas, incluyendo el asma alérgico, el asma inducida por el 35 ejercicio, la rinitis alérgica, la otitis media, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otros problemas respiratorios;
■ enfermedades autoinmunitarias y afecciones inflamatorias, que incluyen, pero no se limitan a, la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), la enfermedad de Addison, el síndrome de anticuerpos 40 antifosfolípidos (APS), la anemia aplásica, la hepatitis autoinmunitaria, la enfermedad celíaca, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus (tipo 1), el síndrome de Goodpasture, la enfermedad de Graves, el síndrome de Guillain-Barre (GBS), síndrome de Reynaud, enfermedad de Hashimoto, el lupus eritematoso, el lupus eritematoso sistémico (SLE), la esclerosis múltiple, la miastenia grave, el síndrome opsoclonus-mioclonus (OMS), la neuritis óptica, la tiroiditis de Ord, el pénfigo, la poliartritis, la cirrosis biliar primaria, la psoriasis, la artritis 45 reumatoide, la artritis psoriásica, la artritis gotosa, la espondilitis, la artritis reactiva, la glomerulonefritis crónica o aguda, la nefritis lúpica, el síndrome de Reiter, la arteritis de Takayasu, la arteritis temporal (también conocida como la quot;arteritis de células gigantesquot;), la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes, la granulomatosis de Wegener, la alopecia universalis, el Mal de Chagas, el síndrome de fatiga crónica, la disautonomía, la endometriosis, la hidradenitis supurativa, la cistitis intersticial, la neuromiotonía, la sarcoidosis, el 50 escleroderma, la colitis ulcerativa, la enfermedad del tejido conjuntivo, la inflamación pulmonar autoinmunitaria, la tiroiditis autoinmunitaria, la enfermedad inflamatoria del ojo autoinmunitaria, el vitiligo y la vulvodinia. Otros trastornos incluyen trastornos de la resorción ósea y trombosis;
■ trastornos de rechazo de transplante de órganos o tejidos, que incluyen, pero no se limitan a, el rechazo 55 de injertos (que incluye el rechazo de aloinjertos y la enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD)), por ejemplo, el rechazo a los injertos de piel, el rechazo al transplante de órganos sólidos, el rechazo al transplante de médula ósea;
■ fiebre; 60
■ trastornos cardiovasculares, que incluyen la insuficiencia cardíaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, restenosis y estenosis vascular;
65
■ trastornos cerebrovasculares, que incluyen la lesión cerebral traumática, derrame cerebral, lesión por isquemia-reperfusión y aneurisma;
■ cánceres de mama, piel, próstata, cuello uterino, útero, ovario, testículo, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto digestivo (por ejemplo, esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfático; 5
■ fibrosis, enfermedad del tejido conjuntivo y sarcoidosis;
■ afecciones genitales y reproductivas, que incluyen la disfunción eréctil;
10
■ trastornos gastrointestinales, que incluyen la gastritis, úlceras, náuseas, pancreatitis y el vómito;
■ trastornos neurológicos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer;
■ trastornos del sueño, que incluyen el insomnio, la narcolepsia, el síndrome de la apnea del sueño y el 15 Síndrome Pickwick;
■ dolor, mialgias debido a una infección;
■ trastornos renales; 20
■ trastornos oculares, que incluyen el glaucoma;
■ enfermedades infecciosas, que incluyen el VIH;
25
■ sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa; sepsis gram positiva; síndrome de choque tóxico; síndrome de daño múltiple en órganos de menor importancia que la septicemia, trauma o hemorragia;
■ afecciones pulmonares o respiratorias, que incluyen, pero no se limitan a, el asma, la bronquitis crónica, 30 rinitis alérgica, el síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), el síndrome respiratorio agudo grave (SARS), enfermedades inflamatorias del pulmón crónicas (por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), la silicosis, la sarcoidosis pulmonar, la pleuritis, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquiectasia, el enfisema hereditario y la toxicidad del oxígeno pulmonar;
35
■ lesión por isquemia y reperfusión, por ejemplo, del miocardio, cerebro o extremidades;
■ fibrosis, que incluye, pero no se limitan a, la fibrosis quística; la formación queloide o formación de tejido cicatrizante;
40
■ afecciones inflamatorias del sistema nervioso periférico o central que incluyen, pero no se limitan a, la meningitis (por ejemplo, la meningitis purulenta aguda), la encefalitis, y la lesión de la médula espinal o del cerebro debido a un trauma menor;
■ el Síndrome de Sjorgren; enfermedades que incluyen la diapedesis de leococitos; la hepatitis alcohólica; 45 la neumonía bacteriana; la neumonía adquirida en la comunidad (CAP); la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), enfermedades mediadas por el complejo de antígeno y anticuerpo; el choque hipovolémico; la hipersensibilidad aguda y retardada; estados de enfermedad debido a discrasia de leucocitos y metástasis; la lesión térmica, síndromes asociados a la transfusión de granulocitos; toxicidad inducida por citocinas; derrame cerebral; la pancreatitis; infarto de miocardio; infección por el virus sincitial respiratorio (RSV) y la lesión de la 50 médula espinal.
En determinadas modalidades, el cáncer o cánceres tratables usando compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,
■ leucemias, que incluyen, pero no se limitan a, la leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias 55 mielocíticas agudas tales como leucemias de mieloblastos, promielocitos, mielomonocíticas, monocíticas, eritroleucemia y el síndrome mielodisplásico o un síntoma de los mismos (tales como la anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), la anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos anillados (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T), la preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML); 60
■
leucemias crónicas, que incluyen, pero no se limitan a, la leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de células pilosas;
■ la policitemia vera;
5
■ linfomas, que incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Hodgkin y la enfermedad no de Hodgkin;
■ mielomas múltiples, que incluyen, pero no se limitan a, el mieloma múltiple indolente, el mieloma no secretante, el mieloma osteoesclerótico, la leucemia de células plasmáticas, el plasmacitoma solitario y el plasmacitoma extramedular; 10
■ la macroglobulinemia de Waldenstrom;
■ la gamopatía monoclonal de importancia indeterminada;
15
■ la gamopatía monoclonal benigna;
■ la enfermedad de la cadena pesada;
■ sarcomas del hueso y del tejido conjuntivo, que incluyen, pero no se limitan a, el sarcoma de los huesos, 20 osteocarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewig, tumor de células gigantes maligno, fibrosarcoma del hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de los tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastásicos, neurilemmona, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial;
25
■ tumores cerebrales, que incluyen, pero no se limitan a, el glioma, astrocitoma, glioma del bulbo raquídeo, ependimoma, oligodendroglioma, tumor de origen no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma y linfoma primario del cerebro;
■ cáncer de mama, que incluye, pero no se limitan a, el adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células 30 pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio;
■ el cáncer adrenal, que incluye, pero no se limitan a, el feocromencitoma y el carcinoma adrenocortical;
35
■ el cáncer de tiroides, que incluye, pero no se limitan a, el cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico;
■ el cáncer de páncreas, que incluye, pero no se limitan a, el insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, el tumor que segrega somatostatina y el tumor carcinoide o de células del islote; 40
■ el cáncer pituitario, que incluye, pero no se limitan a, la enfermedad de Gushing, el tumor que segrega prolactina, la acromegalia y la diabetes insípida;
■ el cáncer ocular, que incluye, pero no se limitan a, el melanoma ocular, tal como el melanoma del iris, el 45 melanoma coloidal, y el melanoma de cuerpo ciliar y retinoblastoma;
■ el cáncer vaginal, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma;
50
■ el cáncer de la vulva, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células basales, sarcoma, y la enfermedad de Paget;
■ cánceres de cuello uterino, que incluyen, pero no se limitan a, el carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; 55
■ el cáncer de útero, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma endometrial y sarcoma uterino;
■ el cáncer de ovario, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma epitelial de ovario, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal; 60
■ el cáncer esofágico, que incluye, pero no se limitan a, el cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, carcinoma mucoespidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células de avena (células pequeñas);
65
■
el cáncer de estómago, que incluye, pero no se limitan a, el adenocarcinoma, linfoma, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma fungoide (polipoide), ulceroso, de expansión superficial, de expansión difusa, maligno;
■ el cáncer de colon;
5
■ el cáncer del recto;
■ el cáncer de hígado, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma;
■ el cáncer de vesícula, que incluye, pero no se limitan a, el adenocarcinoma; 10
■ colangiocarcinomas, que incluyen, pero no se limitan a, el papilar, el medular y el difuso;
■ el cáncer de pulmón, que incluye, pero no se limitan a, el cáncer de pulmón no microcítico, el carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), el adenocarcinoma, el carcinoma de células grandes y el cáncer 15 de pulmón microcítico;
■ el cáncer de testículo, que incluye, pero no se limitan a, un tumor germinal, seminoma, carcinoma anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor de Yolk Sac); 20
■ el cáncer de próstata, que incluye, pero no se limitan a, el adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma;
■ el cáncer renal; 25
■ el cáncer oral, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma de células escamosas;
■ el cáncer basal;
30
■ el cáncer de la glándula salival, que incluye, pero no se limitan a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoide cístico;
■ el cáncer de faringe, que incluye, pero no se limitan a, el cáncer de células escamosas y verrugoso;
35
■ el cáncer de piel, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma léntigo maligno y melanoma lentiginoso acral;
■ el cáncer de hígado, que incluye, pero no se limitan a, el cáncer de células renales, adenocarcinoma, 40
■ hipernefroma, fibrosarcoma, y el cáncer de células transicionales (renal, de la pelvis y/o uréter);
■ Tumores de Wilm;
45
■ el cáncer de vejiga, que incluye, pero no se limitan a, el carcinoma de células transicionales, el cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; y otros cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, el mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoeliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares. 50
Véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2ª Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos de América.
55
Podrá apreciarse que los compuestos de la invención son útiles en los campos de la medicina humana y de la medicina veterinaria. Por lo tanto, el individuo a tratarse puede ser un mamífero, de preferencia un ser humano, u otros animales. Con fines veterinarios, los individuos incluyen, pero no se limitan a, animales de granja que incluyen vacas, ovejas, cerdos, caballos y cabras; animales de compañía tales como perros y gatos; animales exóticos y/o de zoológico; animales de laboratorio, que incluyen ratones, ratas, conejos, cobayos y hámsters; y aves de corral tales 60 como pollos, pavos, patos y gansos.
En algunas modalidades, el uso en un método para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención que inhibe selectivamente la PI3K-δ y/o PI3K-γ comparadas con todas las otras PI3 cinasas 65 de tipo I. Dicha inhibición selectiva de PI3K-δ y/o PI3K-γ puede ser beneficiosa para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, la inhibición selectiva de PI3K-δ puede inhibir las respuestas inflamatorias asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades relacionadas con una respuesta inmunitaria no deseada, que incluyen, pero no se limitan a, el asma, el enfisema, la alergia, la dermatitis, la artritis reumatoide, la psoriasis, el lupus eritematoso o la enfermedad del injerto contra el huésped. La inhibición selectiva de POK-δ puede proporcionar además una reducción de la respuesta 5 inmunitaria inflamatoria o no deseada sin la reducción concomitante de la capacidad de reducir una infección bacteriana, vírica y/o fúngica. La inhibición selectiva de PI3K-δ y PI3K-γ puede ser beneficiosa para inhibir la respuesta inflamatoria en el sujeto en un grado mayor que el que sería proporcionado por los inhibidores que inhiben selectivamente solo a la PI3K-δ o PI3K-γ. En un aspecto, uno o más métodos de la invención son eficaces para la reducción de la producción específica de anticuerpos de antígeno específico in vivo en alrededor de 2 veces, 3 veces, 10 4 veces, 5 veces, 7,5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces, o alrededor de 1000 veces o más. En otro aspecto, uno o más métodos de la invención son eficaces en la reducción de la producción de IgG3 y/o IgGM de antígeno específico in vivo en alrededor de 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7,5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces, o alrededor de 1000 veces o más.
15
En un aspecto, uno o más del compuesto de la invención son eficaces para aliviar los síntomas asociados con la artritis reumatoide, que incluyen, pero no se limitan a, una reducción en la hinchazón de las articulaciones, una reducción en los niveles de anti-colágeno en suero, y/o una reducción en la patología de las articulaciones tales como la resorción ósea, el daño a los cartílagos, pannus y/o inflamación. En otro aspecto, los métodos de la invención son eficaces para reducir la inflamación de los tobillos en al menos alrededor de 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 20 50 %, 60 %, o alrededor de 75 % a 90 %. En otro aspecto, los métodos de la invención son eficaces para reducir la inflamación de las rodillas en al menos alrededor de 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 50 %, 60 %, o alrededor de 75 % a 90 % o más. En aun otro aspecto, los métodos de la invención son eficaces para reducir los niveles de anti-colágeno tipo II en suero en al menos alrededor de 10 %, 12 %, 15 %, 20 %, 24 %, 25 %, 30 %, 35 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 86 %, 87 %, o alrededor de 90 % o más. En otro aspecto, los métodos de la invención son 25 eficaces para reducir el grado de histopatología en el tobillo en al menos alrededor de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 % o más. En aun otro aspecto, los métodos de la invención son eficaces para reducir el grado de histopatología en la rodilla en al menos alrededor de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 % o más.
30
En otras modalidades, la presente invención proporciona los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades respiratorias que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades que afectan los lóbulos del pulmón, la cavidad pleural, los bronquios, la tráquea, las vías respiratorias superiores o los nervios y músculos para respirar. Por ejemplo, se proporcionan usos para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un término que abarca un grupo de enfermedades de las vías respiratorias, que se caracterizan 35 por la obstrucción o restricción del pasaje de flujo de aire. Las afecciones que se encuentran comprendidas dentro de este término son: la bronquitis crónica, el enfisema y la bronquiectasia.
En otra modalidad, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan para el tratamiento del asma. Además, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento pueden utilizarse en el 40 tratamiento de la endotoxemia y la sepsis. En una modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se utilizan para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA). En aun otra modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se utilizan para el tratamiento de la dermatitis atópica o de contacto. La dermatitis de contacto incluye la dermatitis irritante, la dermatitis fototóxica, la dermatitis alérgica, la dermatitis fotoalérgica, la urticaria de contacto, la dermatitis de contacto sistémica 45 y similares. La dermatitis irritante puede producirse cuando se utiliza una sustancia en exceso sobre la piel o cuando la piel es sensible a cierta sustancia. La dermatitis atópica, a menudo llamada eczema, es un tipo de dermatitis, una enfermedad de la piel atópica.
La invención también se refiere a los compuestos de la invención para uso en un método de tratar un trastorno 50 hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, dicho uso se refiere al tratamiento del cáncer, tal como la leucemia mieloide aguda, el timo, el cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de la piel, de ojo, el retinoblastoma, el melanoma intraocular, el cáncer de la cavidad oral y orofaríngeo, de vejiga, gástrico, de estómago, de páncreas, de vejiga, de mama, de cuello uterino, de 55 cabeza, de cuello, renal, de riñón, de hígado, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, de testículo, ginecológico, de tiroides, del SNC, del SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, el linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducido por virus. En algunas modalidades, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, la psoriasis), la restenosis, o de la próstata (por ejemplo, la hipertrofia prostática benigna (BPH)). 60
La invención también se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un método de tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, dicho uso es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que 65 consiste en la angiogénesis tumoral, en una enfermedad inflamatoria crónica, tal como la artritis reumatoide, la ateroesclerosis, la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel como la psoriasis, el eczema y el escleroderma, la diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, la degeneración macular relacionada con la edad, el hemangioma, glioma, melanoma, el sarcoma de Kaposi y el cáncer de ovario, de mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
5
Los pacientes que pueden tratarse con compuestos de la presente invención o sales, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según los métodos de esta invención esto incluye, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado psoriasis; restenosis; ateroesclerosis, BPH, cáncer de mama tal como un carcinoma ductal en tejido ductal en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer de mama inflamatorio; cáncer de ovario, que incluye, tumores de ovario 10 epiteliales tales como el adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado del ovario a la cavidad abdominal; cáncer de útero; cáncer de cuello uterino tal como adenocarcinoma en el epitelio del cuello uterino, que incluye el carcinoma de células escamosas y adenocarcinomas; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata que selecciona de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso; cáncer pancreático tal como un carcinoma epitelioide en el tejido ductal del páncreas y un adenocarcinoma en el ducto 15 pancreático; cáncer de vejiga, tal como un carcinoma de células transicionales en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de células transicionales), tumores en las células uroteliales que bordean a la vejiga, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y cánceres microcíticos; leucemia, tal como la leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia 20 mielógena crónica (CML), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM) y síndrome mielodisplásico (MDS); cáncer óseo; cáncer de pulmón tal como el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), que se divide en carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y carcinomas no diferenciados de células grandes y cáncer de pulmón microcítico; cáncer de piel, tal como el carcinoma de células basales, melanoma, carcinoma de células escamosas y queratosis actínica, que es una afección de la piel que a veces evoluciona a un carcinoma de 25 células escamosas; retinoblastoma ocular; melanoma cutáneo o intraocular (del ojo); cáncer primario de hígado (cáncer que comienza en el hígado); cáncer de riñón; cáncer de tiroides tal como el papilar, el folicular, el medular y el anaplásico; linfoma relacionado con el SIDA, tal como el linfoma de células B grandes difuso, el linfoma inmunoblástico de células B y el linfoma de células no hendidas pequeñas; el sarcoma de Kaposi; cánceres inducidos por virus, que incluyen el virus de la Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC) y el carcinoma hepatocelular; 30 el virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-I) y el linfoma/leucemia de células T del adulto; y el virus del papiloma humano (HPV) y cáncer de cuello uterino; cánceres del sistema nervioso central (SNC) tales como un tumor cerebral primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico, o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, Ependimoma, Meningioma, Linfoma, Schwannoma y Meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (PNS), tales como los neuromas acústicos y un tumor maligno en la vaina de los nervios periféricos (MPNST), que 35 incluye neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor de Müller mixto maligno; cáncer de la cavidad oral y orofaríngeo tal como cáncer hipofaríngeo, cáncer de laringe, cáncer nasofaríngeo y cáncer orofaríngeo; cáncer de estómago tal como linfomas, tumores estromales gástricos y tumores carcinoides; cáncer de testículo tal como tumores de células germinales (GCT), que incluye seminomas y no seminomas, y tumores estromales gonadales, que incluyen tumores de células 40 de Leydig y tumores de células de Sertoli; cáncer de timo tales como timomas, carcinomas tímicos, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, carcinoides o tumores carcinoides; cáncer de recto; y cáncer de colon.
La invención también se refiere a los compuestos de la invención para uso en un método de tratar la diabetes en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la 45 presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar el acné.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para el tratamiento de la 50 arterioesclerosis, que incluye la ateroesclerosis. La arterioesclerosis es un término genérico que describe cualquier endurecimiento de las arterias principales y medias. La ateroesclerosis es el endurecimiento de una arteria específicamente debido a una placa ateromatosa.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para el tratamiento de la 55 glomerulonefritis. La glomerulonefritis es una enfermedad autoinmunitaria primaria o secundaria reanl caracterizada por la inflamación de los glomérulos. Puede ser asintomática o presentar hematuria y/o proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, que se dividen en glomerulonefritis aguda, subaguda o crónica. Las causas son infecciosas (patógenos bacterianos, víricos o parasitarios), autoinmunitarios o paraneoplásicos.
60
De manera adicional, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse en el tratamiento de la bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), la enfermedad de Addison, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS), la anemia aplásica, la hepatitis autoinmunitaria, la enfermedad celíaca, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus (tipo 1), el síndrome de Goodpasture, la enfermedad de Graves, el síndrome de Guillain-Barre (GBS), la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad inflamatoria del intestino, el lupus eritematoso, la 65 miastenia grave, el síndrome de opsoclonus-mioclonus (OMS), la neuritis óptica, la tiroiditis de Ord, la osteoartritis, la uveoretinitis, el pénfigo, la poliartritis, la cirrosis biliar primaria, el síndrome de Reiter, la arteritis de Takayasu, la arteritis temporal, la anemia hemolítica autoinmunitaria de anticuerpos calientes, la granulomatosis de Wegener, la alopecia universalis, el Mal de Chagas, el síndrome de fatiga crónica, la disautonomía, la endometriosis, la hidradenitis supurativa, la cistitis intersticial, la neuromiotonía, la sarcoidosis, el escleroderma, la colitis ulcerativa, el vitiligo, la vulvodinia, la apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, 5 corioamnionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileítis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis o 10 vulvitis.
La invención también se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un método de tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de 15 afecciones cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, la ateroesclerosis, la restenosis, la oclusión vascular y la enfermedad obstructiva de la carótida.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir una función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad de 20 un compuesto de la invención que sirva para interrumpir una función.
En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad oftalmológica mediante la administración de uno o más compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas en el ojo de un sujeto. 25
La invención describe además métodos para modular la actividad de la cinasa poniendo en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para modular la actividad de la cinasa. Modular puede implicar inhibir o activar la actividad de la cinasa. En algunas modalidades, la invención proporciona además métodos para inhibir la actividad de la cinasa poniendo en contacto una cinasa con una cantidad de un 30 compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa en una solución poniendo en contacto dicha solución con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicha solución. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa en una célula poniendo en contacto dicha célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente 35 como para inhibir la actividad de la cinasa en dicha célula. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho tejido. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa en un organismo poniendo en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la 40 actividad de la cinasa en dicho organismo. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa en un animal poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho animal. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa en un mamífero poniendo en contacto dicho mamífero con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la 45 cinasa en dicho mamífero. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa en un ser humano poniendo en contacto dicho ser humano con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho ser humano. En algunas modalidades, el % de actividad de la cinasa después de ponerla en contacto con un compuesto de la invención es menor que un 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 o 99 % que la actividad de la cinasa en ausencia de dicha etapa de contacto. 50
En algunas modalidades, la cinasa es una cinasa lipídica o una cinasa proteica. En algunas modalidades, la cinasa se selecciona del grupo que consiste en la PI3 cinasa, que incluye diferentes isoformas, tales como la PI3 cinasa α, PI3 cinasa β, PI3 cinasa γ, PI3 cinasa δ; DNA-PK; mTor; AbI, VEGFR, el receptor de efrina B4 (EphB4); la tirosina cinasa receptora de TEK (HE2); la tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3); el receptor del factor de crecimiento 55 derivado de las plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); KIT; el receptor de la insulina (IR) e IGFR.
La invención describe además métodos para modular la actividad de la cinasa PI3 poniendo en contacto una cinasa PI3 con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente para modular la actividad de la PI3 cinasa. 60 Modular puede implicar inhibir o activar la actividad de la PI3 cinasa. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la PI3 cinasa poniendo en contacto una cinasa PI3 con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa PI3. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa PI3. Dicha inhibición puede ocurrir en una solución, en una célula que exprese una o más cinasas PI3, en un tejido que comprenda una célula que 65 exprese una o más PI3 cinasas, o en un organismo que exprese una o más PI3 cinasas. En algunas modalidades, la invención describe métodos para inhibir la actividad de la PI3 cinasa en un animal (incluyendo mamíferos como los seres humanos) poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa PI3 en dicho animal.
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar la artritis puede demostrarse en un modelo de artritis 5 inducida por colágeno en un murino [Kakimoto, et al., Cell. Immunol., 142:326-337 (1992)], en un modelo de artritis inducida por colágeno en una rata [Knoerzer, et al., Toxicol. Pathol., 25:13-19-(1997)], en un modelo de artritis adyuvante en una rata [Halloran, et al., Arthritis Rheum., 39:810-819 (1996)], en un modelo de artritis inducida por la pared celular del estreptococo en una rata [Schimmer, et al., J. Immunol., 160:1466-1477 (1998)], o en un modelo de artritis reumatoide humano en un ratón SCTD [Oppenheimer-Marks, et al., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272 (1998)]. 10
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar la artritis de Lyme puede demostrarse según el método de Gross, et al., Science, 218:703-706, (1998).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar el asma puede demostrarse en un modelo de asma 15 alérgica murina según el método de Wegner, et al., Science, 247:456-459 (1990), o en un modelo de asma no alérgico murino según el método de Bloemen, et al., Am. J. Respir. Grit. Care Med., 153:521-529 (1996).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una lesión pulmonar inflamatoria puede demostrarse en un modelo de lesión pulmonar inducida por oxígeno en un murino según el método de Wegner, et al., Lung, 20 170:267-279 (1992), en un modelo de lesión pulmonar inducido por el complejo inmune en un murino según el método de Mulligan, et al., J. Immunol., 154:1350-1363 (1995), o un modelo de lesión pulmonar inducida por ácido en un murino según el método de Nagase, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:504-510 (1996).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal puede demostrarse 25 en un modelo de colitis inducida por químicos en un murino según el método de Bennett, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280:988-1000 (1997).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar la diabetes autoinmunitaria puede demostrarse en un modelo de NOD en un ratón según el método de Hasagawa, et al., Int. Immunol., 6:831-838 (1994), o en un modelo 30 de diabetes inducido por estreptozocina en un murino según el método de Herrold, et al., Cell Immunol., 157:489-500 (1994).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una lesión hepática inflamatoria puede demostrarse en un modelo de lesión hepática en un murino según el método de Tanaka, et al., J. Immunol., 151:5088-5095 (1993). 35
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una lesión glomerular inflamatoria puede demostrarse en un modelo de nefritis por suero nefrotóxico en una rata según el método de Kawasaki, et al., J. Immunol., 150: 1074-1083 (1993).
40
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una enteritis inducida por radiación puede demostrarse en un modelo de irradiación abdominal en una rata según el método de Panes, et al., Gastroenterology, 108:1761-1769 (1995).
La capacidad de los inhibidores selectivos de PI3K delta de la invención para tratar la neumonitis por radiación puede 45 demostrarse en un modelo de irradiación pulmonar en un murino según el método de Hallahan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 94:6432-6437 (1997).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una lesión por reperfusión puede demostrarse en el corazón aislado según el método de Tamiya, et al., Immunopharmacology, 29:53-63 (1995), o en el perro anestesiado 50 según el modelo de Hartman, et al., Cardiovasc. Res., 30:47-54 (1995).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una lesión por reperfusión pulmonar puede demostrarse en un modelo de lesión por reperfusión aloinjertada en el pulmón según el método de DeMeester, et al., Transplantation, 62:1477-1485 (1996), o en un modelo de edema pulmonar en un conejo según el método de Horgan, 55 et al., Am. J. Physiol., 261:H1578-H1584 (1991).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una aploplejía puede demostrarse en un modelo de embolia cerebral en un conejo según el método de Bowes, et al., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993), en un modelo de isquemia-reperfusión de una arteria cerebral media en una rata según el método de Chopp, et al., Stroke, 25:869-875 60 (1994), o en un modelo de isquemia reversible de la médula espinal en un conejo según el método de Clark, et al., Neurosurg., 75:623-627 (1991).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar un vasoespasmo cerebral puede demostrarse en un modelo de vasoespasmo experimental en una rata según el método de Oshiro, et al., Stroke, 28:2031-2038 (1997). 65
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar una oclusión arterial periférica puede demostrarse en un modelo de isquemia-reperfusión del músculo esquelético en una rata según el método de Gute, et al., Mol. Cell Biochem., 179:169-187 (1998).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar el rechazo a los injertos puede demostrarse en un modelo 5 de rechazo de aloinjertos cardíacos en un murino según el método de Isobe, et al., Science, 255:1125-1127 (1992), en un modelo de cápsula renal y glándula tiroides de murino según el método de Talento, et al., Transplantation, 55:418-422 (1993), en un modelo de aloinjerto renal en un mono cinomolgo según el método de Cosimi, et al., J. Immunol., 144:4604-4612 (1990), en un modelo de aloinjerto de nervios en una rata según el método de Nakao, et al., Muscle Nerve, 18:93-102 (1995), en un modelo de aloinjerto de piel en un murino según el método de Gorczynski y 10 Wojcik, J. Immunol., 152:2011-2019 (1994), en un modelo de aloinjerto de córnea en un murino según el método de He, et al., Opthalmol. Vis. Sci., 35:3218-3225 (1994), o en un modelo de transplante de células del islote pancreáticas xenogénicas según el método de Zeng, et al., Transplantation, 58:681-689 (1994).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar la enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD) 15 puede demostrarse en un modelo de GVHD letal en un murino según el método de Harning, et al., Transplantation, 52:842-845 (1991).
La capacidad de los compuestos de la invención para tratar cánceres puede demostrarse en un modelo de metástasis de un linfoma humano (en ratones) según el método de Aoudjit, et al., J. Immunol., 161:2333-2338 (1998). 20
COMBINACIÓN DE USOS TERAPÉUTICOS
La presente invención también proporciona descripciones para terapias combinadas donde un agente que se sabe que modula otras vías u otros componentes de la misma vía, o incluso conjuntos superpuestos de enzimas diana, se 25 usa en combinación con un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En un aspecto, tal terapia incluye, pero no se limitan a, la combinación del compuesto sujeto con agentes quimioterapéuticos, anticuerpos terapéuticos y tratamiento de radiación, para proporcionar un efecto sinérgico o terapéutico aditivo.
30
En un aspecto, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentar eficacia sinérgica o aditiva cuando se administran en combinación con agentes que inhiben la producción o actividad de IgE. Tal combinación puede reducir el efecto no deseado del alto nivel de IgE asociado con el uso de uno o más inhibidores de PI3Kδ, si tal efecto ocurre. Esto puede ser particularmente útil en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios (AIID) tal como artritis reumatoide. Además, la administración de inhibidores de 35 PI3Kδ o PI3Kδ/γ de la presente invención en combinación con inhibidores de mTOR también pueden presentar sinergia mediante la inhibición mejorada de la vía de PI3K.
En un aspecto separado pero relacionado, la presente invención describe un tratamiento combinado de una enfermedad asociada con PI3Kδ que comprende administrar un inhibidor de PI3Kδ y un agente que inhibe la 40 producción o actividad de IgE. Otros ejemplos de inhibidores de PI3Kδ son adecuados para esta combinación y se describen, por ej., en la Patente de Estados Unidos n.º 6.800.620. Tal tratamiento combinado es particularmente útil para tratar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias (AIID) incluyendo, pero no se limitan a, artritis reumatoide.
Los agentes que inhiben la producción de IgE se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, uno o más de 45 TEI-9874, ácido 2-(4-(6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi)fenilacetamida)benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (es decir, rapálogos), inhibidores de TORC1/mTORC1, inhibidores de mTORC2/TORC2, y cualquier otro compuesto que inhibie TORC1/mTORC1 y mTORC2/TORC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE tales como, por ejemplo, Omalizumab y TNX-901.
50
Para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en combinación con fármacos comúnmente prescritos incluyendo, pero no se limitan a, Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex® y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en combinación con fármacos comúnmente prescritos incluyendo, pero no se limitan a, Xolair®, Advair®, Singulair® y Spiriva®. 55
Los compuestos de la invención se pueden formular o administrar junto con otros agentes que actúan para calmar los síntomas de afecciones inflamatorias tales como encefalomielitis, asma y las otras enfermedades descritas en el presente documento. Estos agentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), por ej., ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Los corticosteroides se usan para 60 reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmunitario. El fármaco más comúnmente prescrito de este tipo es prednisona. Cloroquina (Aralen) o hidroxicloroquina (Plaquenil) también pueden ser muy útiles en algunos individuos con lupus. Con más frecuencia se prescriben para síntomas de lupus en la piel y las articulaciones. Azatioprina (Imuran) y ciclofosfamida (Cytoxan) suprimen la inflamación y tienden a suprimir el sistema inmunitario. Otros agentes, por ej., metotrexato y ciclosporina se usan para controlar los síntomas del lupus. Los anticoagulantes 65 se utilizan para prevenir que la sangre se coagule rápidamente. Varían entre aspirina a dosis muy bajas que previene que las plaquetas se peguen hasta heparina/coumadina.
En otro aspecto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente anticanceroso (por ej., un 5 agente quimioterapéutico). Muchos agentes quimioterapéuticos se conocen actualmente en la técnica y se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención.
En algunas modalidades, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del 10 ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Son ejemplos no taxativos los agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas tales como Gleevec (mesilato de imatinib), Velcade (bortezomib), Iresa (gefitinib), Sprycel (Dasatinib) y Adriamicina así como un hospedador de agentes quimioterapéuticos. Los ejemplo no taxativos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida 15 (CYTOXAN™); alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como 20 carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™ , cromenmicinas, dactinomicina, daunorabicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pκ)tfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, 25 tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como 30 aminoglutetimida, mitotano, trilostano; regenerador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinana; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™-; razoxano; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 35 2,2',2quot;-triclorotrietilarnina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (quot;Ara-Cquot;); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ej. paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone- Poulenc Rorer, Antony, Francia); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina y sales, ácido o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterapéuticos los agentes antihormonales 40 que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como antiestrógenos incluyendo, por ejemplo tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4 (5)-imidazolos que inhiben la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston) y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida (Casodex), leuprolida y goserelin (Zoladex); clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopoósido (VP-16); 45 ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptofecina-11 (CPT-11); inhibidores de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO), 17α-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Medroxiprogesterona acetato, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz , 50 inhibidores de EGFR, inhibidores de Pan Her, inhibidores de VEGF, incluyendo anticuerpos anti-VEGF tales como Avastin y pequeñas moléculas tales como ZD6474 y SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y CEP-7055. También se pueden utilizar anticuerpos anti-Her2 (tales como herceptina de Genentech). Los inhibidores de EGFR adecuados incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Los inhibidores de Pan Her incluyen canertinib, EKB-569 y GW-572016. Otros agentes anticancerosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de Src, 55 inhibidores de cinasa MEK-1, inhibidores de cinasa MAPK, inhibidores de cinasa PI3 e inhibidores de PDGF tales como imatinib. También se incluyen agentes antiangiogénicos y antivasculares que, al interrumpir el flujo de sangre hacia los tumores sólidos, hace que las células cancerosas queden inactivas al privarlas de nutrición. También se puede utilizar la castración, que hace que los carcinomas dependientes de andrógenos se vuelvan no proliferativos. También se incluyen los inhibidores de IGF1R, inhibidores de tirosina cinasas receptoras y no receptoras e 60 inhibidores de la señalización de integrina. Los agentes anticancerosos adicionales incluyen agentes de estabilización de microtúbulos 7-O-metiltiometilpaclitaxel (descritos en la Patente de Estados Unidos n.º 5.646.176), 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel (descrito en la Patente de Estados Unidos serie n.º 09/712.352 presentada el 14 de noviembre de 2000), C-4 metilcarbonato 65 paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8.10.12.16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oxabiciclo[14,1.0]heptadecano-5,9-diona (descrito en WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8.10.12.16-pentametil-4-17-dioxabiciclo[14,1.0]-heptadecano-5,-9-diona (como se describe en la Patente de Estados Unidos n.º 6.262.094) y derivados de los mismos y agentes que alteran los microtúbulos. También son adecuados los inhibidores de CDK, un 5 inhibidor del ciclo celular antiproliferativo, epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores de crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur y factores de crecimiento hematopoyético.
Los agentes citotóxicos adicionales incluyen, hexametilmelamina, idatrexato, L-asparaginasa, camptotecina, 10 topotecán, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas. Cuando se desee, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en combinación con fármacos anticancerosos comúnmente prescritos tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®
15
Esta invención se refiere además a los compuestos o composiciones farmacéuticas en combinación con terapia de radiación para uso en la inhibición del crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar terapia de radiación son conocidas en la técnica y estas técnicas se pueden usar en la terapia combinada descrita en el presente documento. La administración del compuesto de la invención en esta terapia combinada se puede determinar como se describe en el presente documento. 20
La terapia de radiación se puede administrar mediante uno de diversos métodos, o una combinación de métodos incluyendo, pero no se limitan a, radioterapia externa, terapia de radiación interna, radiación de implantes, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial temporal o permanente. El término quot;braquiterapiaquot;, tal como se usa en el presente documento, se refiere a terapia de radiación 25 administrada mediante un material radioactivo limitado espacialmente que se inserta en el cuerpo en un tumor u otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo o cerca del mismo. El término pretende incluir, pero no se limitan a, exposición a isótopos radioactivos (por ej., At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para usarse como un acondicionador celular de la presente invención incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no taxativo, la fuente de radiación puede 30 ser un radionúclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, 1-125 como una fuente sólida u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un fluido hecho de cualquiera de 5 soluciones de radionúclidos), por ej., una solución de 1-125 o 1-131, o un fluido radiactivo se puede producir usando una suspensión de un fluido adecuado que contiene pequeñas partículas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198, Y-90. Además, el o los radionúclidos se pueden 35 plasmar en un gel o microesferas radiactivas.
Sin limitarse por ninguna teoría en particular, los compuestos de la presente invención pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación a efectos de matar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar las células anormales en un 40 mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrarle al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad es eficaz para sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar cantidades eficaces de tales compuestos descritos en el presente documento. 45
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede usar en combinación con una cantidad de una o más sustancias que se seleccionan de agentes antioangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.
50
Los agentes antiangiogénicos, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-H (ciclooxigenasa 11), se pueden usar junto con un compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles se describen en WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), 55 WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea n.º 97304971,1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea n.º 99308617,2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de 60 julio de 1994), publicación de patente europea 931, 788 (publicada el 28 de julio 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT n.º PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea n.º 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña n.º 9912961,1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional estadounidense n.º 65 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5.863.949 (emitida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5.861.510 (emitida el 19 de enero de 1999) y publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997). Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen pequeña actividad inhibidora de MMP-I, o no la tienen. Más preferidos son los que inhiben de forma selectiva la MMP-2 y/o AMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de 5 MMP útiles en el presente documento invención son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.
La invención también se refiere a un método y una composición farmacéutica para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptables del mismo o un derivado isotópicamente 10 marcado del mismo y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos para usarse para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Los ejemplos para usarse en aplicaciones de enfermedades cardiovasculares son agentes antitrombóticos, por ej., prostaciclina y salicilatos, agentes trombolíticos, por ej., estreptocinasa, urocinasa, activador del plasminógeno de 15 tejidos (TPA) y complejo activador plasminógeno de estreptocinasa anisoilada (APSAC), agentes antiplaquetarios, por ej., ácido acetilsalicílico (ASA) y clopidogrel, agentes vasodilatadores, por ej., nitratos, fármacos bloqueadores del canal de calcio, agentes antiproliferativos, por ej., colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores moduladores del crecimiento tales como interleucinas, factor de crecimiento de transformación beta y congéneros de factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, 20 agentes antiinflamatorios, tanto esteroideos como no esteroideos y otros agentes que pueden modular el tono y la función de los vasos sanguíneos, la arteriosclerosis y la respuesta curativa a la lesión de vasos u órganos después de una intervención. Los antibióticos también se pueden incluir en combinaciones o recubrimientos comprendidos por la invención. Además, se puede usar un recubrimiento para lograr la administración terapéutica focalmente dentro de la pared de los vasos sanguíneos. Al incorporar el agente activo en un polímero que se puede hinchar, el agente activo 25 se liberará cuando se hinche el polímero.
Otros ejemplos de agentes terapéuticos útiles para una terapia combinada incluyen, pero no se limitan a, agentes como se describe anteriormente, terapia de radiación, antagonistas hormonales, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y antitiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; 30 esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de las hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglucémicos orales y la farmacología del páncreas endócrino, agentes que afectan la calcificación y el recambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas solubles en agua, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarínico; 35 agentes anticolinesterasa, agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o los ganglios autonómicos; catecolaminas, fármacos simpatomiméticos y agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico y agonistas y antagonistas de receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).
Los agentes terapéuticos también pueden incluir agentes para el dolor y la inflamación tales como histamina y 40 antagonistas de histamina, bradiquinina y antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipídicas que se generan mediante la biotransformaicón de los productos de la hidrólisis selectiva de los fosfolípidos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes analgésicos antipiréticos, agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 inducible, 45 autacoides, hormonas parácrinas, somatoestatina, gastrina, citocinas que median interacciones implicadas en las respuestas inmunitarias celulares y humorales, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, agonistas β-adrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores del canal de sodio, agonistas del receptor opioide, bloqueadores del canal de calcio, estabilizantes de membrana e inhibidores de leucotrieno.
50
Los agentes terapéuticos adicionales contemplados en el presente documento incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afectan la conservación renal del agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de la isquemia miocárdica, agentes antihipertensivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor β-adrenérgico, agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de la dislipidemia. 55
Otros agentes terapéuticos contemplados incluyen fármacos usados para controlar la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras peptídicas, agentes para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados en el síndrome del intestino irritable, agentes usados para la diarrea, agentes usados para la constipación, agentes usados para la enfermedad inflamatoria intestinal, agentes usados 60 para la enfermedad biliar, agentes usados para la enfermedad pancreática. Agentes terapéuticos usados para tratar infecciones de protozoos, fármacos usados para tratar la malaria, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis, tripanosomiasis y/o leishmaniasis y/o fármacos usados en la quimioterapia de helmintiasis. Otros agentes terapéuticos incluyente agentes antimicrobianos, sulfonamidas, quinolonas trimetoprim-sulfametoxazol y agentes para las infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas y otros, antibióticos de β-lactama, un agente que 65 comprende un aminoglucósido, inhibidores de la síntesis de proteínas, fármacos usados en la quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad del complejo de mycobacterium avium y lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirales incluyendo agentes no retrovirales y agentes antiretrovirales.
Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos de tirosina cinasa antireceptor (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), 5 anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
Además, los agentes terapéuticos usados para la inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes se contemplan por los métodos en el presente documento. 10 Además, los agentes terapéuticos que actúan en la sangre y en los órganos que forman sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, anticoagulantes, fármacos trombolíticos y antiplaquetarios.
Los agentes terapéuticos adicionales que se pueden combinar con un compuesto de la presente invención se pueden 15 encontrar en Goodman and Gilman's quot;The Pharmacological Basis of Therapeuticsquot;, décima edición editada por Hardman, Limbird and Gilman o Physician's Desk Reference.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación con los agentes descritos en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se esté tratando. Por lo tanto, en 20 algunas modalidades, los compuestos de la invención se coadministrarán con otros agentes como se describe anteriormente. Cuando se usan en terapia combinada, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar con el segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y administración separada. Es decir, un compuesto descrito en el 25 presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden formular juntos en la misma forma de dosificación y se administran simultáneamente. De manera alternativa, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar simultáneamente, donde ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente invención se puede administrar solo seguido por cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En el protocolo de 30 administración separada, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar con una separación de pocos minutos o con separación de pocas horas o una separación de pocos días.
Los métodos de acuerdo con la invención pueden incluir administrar un inhibidor selectivo de PI3-cinasa δ con uno o 35 más agentes diferentes que mejoran la actividad del inhibidor o complementan su actividad o uso en el tratamiento. Tales factores y/o agentes adicionales pueden producir un efecto aumentado o inclusive sinérgico cuando se administran con un inhibidor selectivo de PI3-cinasa δ o minimizar los efectos secundarios.
En una modalidad, los métodos de la divulgación pueden incluir administrar formulaciones que comprenden un 40 inhibidor selectivo de PI3-cinasa δ de la invención con una particular citocina, linfocina, otro factor hematopoyético, factor trombolítico o antitrombótico o agente antiinflamatorio antes, durante o después de la administración del inhibidor selectivo de PI3-cinasa δ. Un experto en la materia puede determinar fácilmente si una particular citocina, linfocina, factor hematopoyético, factor trombolítico o antitrombótico y/o agente antiinflamatorio mejora o complementa la actividad o el uso de los inhibidores selectivos de PI3-cinasa δ en el tratamiento. 45
Más específicamente y pero no se limitan a, los métodos de la invención pueden comprender adminsitrar un inhibidor selectivo de PI3-cinasa δ con uno o más de TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, trombopoyetina, factor de células madres y eritropoyetina. Las composiciones de acuerdo con la invención también puede incluir otras angiopoyetinas conocidas 50 tales como Ang-2, Ang4 y Ang-Y, factores de crecimiento tales como proteína morfogénica ósea 1, proteína morfogénica ósea 2, proteína morfogénica ósea 3, proteína morfogénica ósea 4, proteína morfogénica ósea 5, proteína morfogénica ósea 6, proteína morfogénica ósea 7, proteína morfogénica ósea 8, proteína morfogénica ósea 9, proteína morfogénica ósea 10, proteína morfogénica ósea 11, proteína morfogénica ósea 12, proteína morfogénica ósea 13, proteína morfogénica ósea 14, proteína morfogénica ósea 15, receptor IA de la proteína morfogénica ósea, 55 receptor IB de la proteína morfogénica ósea, factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar, receptor a del factor neurotrófico ciliar, factor quimiotáctico de neutrófilos inducido por citocinas 1, factor quimiotáctico de neutrófilos inducido por citocinas 2 alfa, factor quimiotáctico de neutrófilos inducido por citocinas 2 beta, factor de crecimiento celular endotelial beta, endotelina 1, factor de crecimiento epidérmico, atrayente de neutrófilos derivado epitelial, factor de crecimiento de fibroblastos 4, factor de crecimiento de fibroblastos 5, factor de crecimiento de 60 fibroblastos 6, factor de crecimiento de fibroblastos 7, factor de crecimiento de fibroblastos 8, factor de crecimiento de fibroblastos 8b, factor de crecimiento de fibroblastos 8c, factor de crecimiento de fibroblastos 9, factor de crecimiento de fibroblastos 10, factor de crecimiento de fibroblastos ácido, factor de crecimiento de fibroblastos básico, receptor aI del factor neutrófico derivado de líneas celulares gliales, receptor a2 el factor neutrófico derivado de líneas celulares gliales, proteína relacionada con el crecimiento, proteína a relacionada con el crecimiento, proteína beta relacionada 65 con el crecimiento, proteína gama relacionada con el crecimiento, factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina, factor de crecimiento de hepatocitos, receptor de factor de crecimiento de hepatocitos, factor I de crecimiento tipo insulina, receptor del factor de crecimiento tipo insulina, factor II de crecimiento tipo insulina, proteína de unión al factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento de queratinocitos, factor inhibidor de leucemia, receptor alfa del factor inhibidor de leucemia, factor de crecimiento nervioso, receptor del factor de crecimiento nervioso, neurotrofina-3, neurotrofina-4, factor de crecimiento de placenta, factor de crecimiento de placenta 2, factor 5 de crecimiento celular endotelial derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, cadena del factor A de crecimiento derivado de plaquetas, factor AA de crecimiento derivado de plaquetas, factor AB de crecimiento derivado de plaquetas, cadena del factor B de crecimiento derivado de plaquetas, factor BB de crecimiento derivado de plaquetas, receptor a del factor de crecimiento derivado de plaquetas, receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de estimulación de crecimiento de células pre-B, factor de células 10 madre, receptor del factor de células madre, factor de crecimiento transformante alfa, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento transformante beta 1, factor de crecimiento transformante beta 1,2, factor de crecimiento transformante beta 2, factor de crecimiento transformante beta 3, factor de crecimiento transformante beta 5, factor de crecimiento transformante beta 1 latente, proteína de unión beta I al factor de crecimiento transformante, proteína de unión beta II al factor de crecimiento transformante, proteína de unión beta III al factor de 15 crecimiento transformante, receptor del factor de necrosis tumoral tipo I, receptor del factor de necrosis tumoral tipo II, receptor del activador de plasminógenos tipo urocinasa y proteínas quiméricas y fragmentos biológica o inmunológicamente activos de los mismos.
La siguiente metodología general descrita en el presente documento proporciona la forma y el proceso para hacer y 20 usar el compuesto de la presente invención y es ilustrativa más que taxativa. También se pueden concebir modificaciones adicionales a la metodología proporcionada y además métodos nuevos para lograr y cumplir el efecto de la invención. Por consiguiente, se debería entender que puede haber otras modalidades que estén dentro alcance de la invención como se define por la memoria descriptiva en el presente documento.
25
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen los que se especifican anteriormente en la Tabla 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No se debería considerar que la presente invención está limitada a los mismos.
Método general para preparar los compuestos de la invención 30
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por los siguientes procesos. A menos que se indique lo contrario, se debe entender que las variables (por ej., R, R1, R2, L1, Cy1 y Cy2), cuando se usan en las fórmulas a continuación, presentan esos grupos descritos anteriormente en relación con la fórmula (I). Estos métodos se pueden aplicar de manera similar a otros compuestos de fórmula IA, IA-I, IA-II, IA-III y/o IA-IV. 35
Esquema 1: Este esquema proporciona un proceso general para la síntesis de un compuesto de fórmula (I) donde todas las variables R, R1, R2, L1, Cy1 y Cy2) son como se describe anteriormente con respecto a la fórmula (I)
Esquema 1 40
Compuesto de fórmula (1) donde Ra es hidrógeno o alquilo se puede convertir en el compuesto de fórmula (3) mediante la reacción con un compuesto de fórmula (2) donde LG es un grupo saliente tal como un halógeno o un grupo acilo en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio o trifluoruro de boro. El compuesto de 45 fórmula (3) se puede convertir en el compuesto de fórmula (5) mediante acilación Kostanecki, es decir, mediante el tratamiento con un anhídrido de fórmula (4), donde R1 y R2 es hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir en presencia de una base. (Véase Von Kostanecki, S., Rozycki, A., en Ber. 1901, 34, 102 y por Baker, W. en J. Chem. Soc, 1933, 1381). El compuesto de fórmula (5) puede convertirse entonces en un compuesto de fórmula (6) usando una condición de halogenación adecuada que es conocida por los expertos en la materia. Por ejemplo, al usar bromo en un disolvente polar tal como ácido acético o N,N-dimetilformamida o al usar una N-halosuccinimida en presencia de un iniciador de radical adecuado tal como azabis(isobutironitrilo) o peróxido de benzoilo. Los compuestos de fórmula (6) se pueden hacer reaccionar entonces con un compuesto de fórmula Cy
10
Esquema 1A: Este esquema proporciona un proceso general para la síntesis de un compuesto de fórmula (I) donde Cy1 es
Cy, 2 es
15
X es CRa o N y todas las variables R, R1, R2, L1 y Ra son como se describe anteriormente con respecto a la fórmula (I).
Esquema 1A
20
Al comenzar con un derivado de anisol adecuado (1a) y un derivado de ácido fenilacético (2a), los compuestos de fórmula (6a) se pueden sintetizar como se describe en el esquema 1 para la síntesis del compuesto de fórmula (6). El compuesto de fórmula (6a) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (7) donde X se elige de CH o N y una aparición diferente de X puede ser igual o diferente e Y se elige de N, CH, C-Hal o C-Ar o C-Het en presencia de 25 una base para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I) donde Cy1 es
Cy, 2 es
X es CRa o N y todas las variables R, R1, R2, L1 y Ra son como se describe anteriormente con respecto a la fórmula 30 (I).
El uso de metodologías similares como se describe anteriormente en el Esquema 1 y 1A con algunas modificaciones como las conocen los expertos en la materia se puede hacer para sintetizar compuestos de fórmula IA-I y/o IA-II
35
donde se debe entender que las variables presentan aquellos grupos descritos anteriormente con respecto a la fórmula IA-I, IA-II y/o IA-IV usando intermedios y reactivos adecuados.
5
Por ejemplo, como se ilustra a continuación
Esquema 1B: Este esquema proporciona un método para la preparación del compuesto de fórmula IA-II donde R1 y 10 R2 son hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, R3 es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, Cy1 es arilo monocíclico sustituido o sin sustituir y R es el mismo que se describe anteriormente con respecto a la fórmula (I)
Esquema 1B
15
Tal como se ilustra en el esquema 1B, un compuesto de fórmula (Ia) donde Y = C-Hal, es decir, el compuesto de fórmula (Ib) se puede someter también a reacción de Suzuki para dar el compuesto de fórmula (IA-IIa) donde R3 es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Por lo tanto, un compuesto de fórmula (Ib) se puede hacer reaccionar con 20 un ácido borónico o su éster de fórmula (8), donde el anillo R3 es un arilo sustituido o sin sustituir o anillo heteroaromático, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio (II) en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino para proporcionar un compuesto de fórmula (IA-IIa). De manera alternativa, en condiciones de reacción de Sonogashira, un compuesto de fórmula (Ib) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (9) donde Ra es 25 el mismo que se describe anteriormente con respecto al a fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio, para dar el compuesto de fórmula (IA-IIb) donde R3 es alquinilo sustituido o sin sustituir. La reacción de Suzuki y la reacción de Sonogashira se pueden realizar en condiciones térmicas estándar u opcionalmente también se pueden asistir por irradiación en microondas.
30
Esquema 2: Este esquema proporciona un método para la preparación del compuesto de fórmula I donde R1 y R2 son hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, Cy1 es arilo monocíclico sustituido o sin sustituir y L1, R y Cy2 son los mismos que se describen anteriormente con respecto a la fórmula (I).
Esquema 2
5
El Compuesto de fórmula (3) se pueden convertir en el compuesto de fórmula (6b) al hacerlo reaccionar con un compuesto de fórmula (4b) donde L1 es un heteroátomo que contiene un grupo funcional y PG es un grupo protector en presencia de un reactivo de acoplamiento de éster tal como 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1.3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) o 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1.3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU). La 10 desprotecicón de un compuesto de fórmula (6b) puede dar un compuesto de fórmula (6c). El compuesto de fórmula (6c) se pueden hacer reaccionar entonces con un compuesto de fórmula Cy2-Lg donde Lg es un buen grupo saliente tal como halógeno en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (I) donde R1 y R2 son hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, Cy1 es arilo sustituido o sin sustituir monocíclico y L1, R y Cy2 son los mismos que se describen 15 anteriormente con respecto a la fórmula (I).
Esquema 2A: Este esquema proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula IA-IIIa donde R1 y R2 son hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, Cy1 es fenilo sustituido o sin sustituir, Cy2 es
20
L1 es NH y R, n y Cy2 son los mismos que se describen anteriormente con respecto a la fórmula (IA-III).
25 Esquema 2A
El compuesto de fórmula (3a) se puede hacer reaccionar con un aminoácido protegido con N de fórmula (4b1) en 5 presencia de un reactivo de acoplamiento de éster tal como 2-(1H—7-azabenzotriazol-1-il)-1,1.3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) o 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1.3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) para dar el compuesto de fórmula (6b1). El grupo protector de amina de (6b1) se puede retirar para dar el compuesto de fórmula (6c1). El Compuesto de fórmula (6c1) tras la reacción con un compuesto de fórmula (7a) puede dar el compuesto de fórmula (IA-IIIa) donde R1 y R2 son hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, Cy1 es fenilo sustituido o sin 10 sustituir, Cy2 es
,
L1 es NH y R, n y Cy2 son los mismos que se describen anteriormente con respecto a la fórmula (IA-III). 15 Opcionalmente, el acoplamiento de (6c1) con un compuesto de fórmula (7a) se pueden realizar en ausencia de una base con la asistencia de una irradiación de microondas.
Usando metodologías similares a las descritas anteriormente en el Esquema 2 y 2A con algunas modificaciones como las conocen los expertos en la materia se puden usar para sintetizar los compuestos de fórmula IA-III. 20
donde se debe entender que las variables presentan aquellos grupos descritos anteriormente con respecto a la fórmula IA-III y/o IA-IV usando intermedios y reactivos adecuados. 25
Por ejemplo, como se ilustra a continuación
Experimental
5
A menos que se mencione lo contrario, el procesamiento implica la distribución de la mezcla de reacción entre las fases acuosa y orgánica indicada entre paréntesis, la separación y el secado sobre Na2SO4 de la capa orgánica y la evaporación del disolvente para dar un residuo. TA implica temperatura ambiente (25-28 ºC).
Cada uno de los términos quot;disolventequot;, quot;disolvente orgánicoquot; o quot;disolvente inertequot; significa un disolvente inerte en las 10 condiciones en que la reacción se describe junto con eso, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (quot;THFquot;), dimetilformamida (quot;DMFquot;), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), dietiléter, metanol, N-metilpirrolidona (quot;NMPquot;), piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones descritas en el presente documento son disolventes orgánicos inertes. A menos que se especifique lo contrario, por cada gramo del reactivo limitante, un cc (o ml) de disolvente constituye un volumen 15 equivalente.
El aislamiento y la purificación de las entidades químicas y los intermedios descritos en el presente documento se pueden efectuar, si se desea, por cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina o cromatografía 20 de capa gruesa o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados se pueden hacer mediante referencia a los ejemplos descritos a continuación. Sin embargo, también se pueden usar otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes. A menos que se establezca lo contrario, la purificaicón implica cromatografía en columna usando gel de sílice como la fase estacionaria y una mezcla de éter de petróleo (hirviendo a 60-80 ºC) y acetato de etilo o diclorometano y metanol de 25 polaridad adecuada como las fases móviles.
Cuando se desea, los isómeros (R) y (S) de los compuestos de la presente invención, si están presentes, se pueden resolver por métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo mediante la formación de complejos o sales diastereoisoméricas que se pueden serparar, por ejemplo, mediante cristalización; mediante la formación de 30 derivados diastereoisoméricos que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo, reducción u oxidación enzimática, seguido por separación de los enantiómeros modificados y no modificados o cromatografía gas-líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. De manera alternativa, un enantiómero específico se 35 puede sintetizar mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos o mediante la conversión de un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden poner en contacto opcionalmente con un ácido farmacéuticamente aceptable para formar las sales de adición de ácidos correspondientes. 40
Muchos de los compuestos de partida opcionalmente sustituidos y otros reactivos están comercialmente disponibles, por ej., de Sigma Aldrich Chemical Company, Alfa Aesar () o se pueden preparar fácilmente por los expertos en la materia usando metodología sintética comúnmente empleada. Por ejemplo, diversos ácidos borónicos que se usan se pueden obtener comercialmente de diversas fuentes. 45
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar generalmente mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos. Las técnicas útiles en la síntesis de estas entidades químicas son tanto fácilmente aparentes como accesibles para los expertos en la materia relevante, con base en el presente documento descripción. 50
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos conocidos en la técnica. La discusión a continuación se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para usarse al hacer los compuestos de la invención y no pretende limitar el alcance de reacciones o secuencias de reacción que se pueden usar en la preparación de compuestos de la presente invención.
Los ejemplos y las preparaciones proporcionadas a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar tales compuestos. Se debe entender que el alcance de la presente invención no está limitado de forma alguna por el alcance de los siguientes ejemplos y 5 preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se especifique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se especifique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Se pueden obtener enantiómeros/diastereómeros únicos mediante métodos conocidos por los expertos en la materia.
10
Intermedio 1: 1-(5-Bromo-2-hidroxifenil)-2-feniletanona:
Se disolvió ácido fenilacético (1,09 g, 8,0 mmol) en 5 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (1,01 g, 8,0 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se disolvió en 5 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-bromoanisol (1 g, 5,34 mmol) y se enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC 15 se añadió AlCl3 (1,06 g, 8,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto como un sólido de color blanco (1 g, 66 % de rendimiento). PF: 83-86 ºC. RMN 13J= 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,29 (m, 3H), 6,96 (d, J = 20 8,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): 11,56 (s, 1H), 8,01 (d,
Intermedio 2: 6-Bromo-2-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona:
El intermedio 1 (8,9 g, 30,56 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron anhídrido 25 acético (59 ml) y acetato de sodio (17,5 g, 213 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (9,4 g, 97 % de rendimiento). PF: 119-121 ºC. RMN 13J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 2,32 (s, 3H). 30 H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,35 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 11,3, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,39 (d,
Intermedio 3: 6-Bromo-2-(bromometil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona:
A una solución del Intermedio 2 (4,5 g, 14,27 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (2,5 g, 14,27 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (45 mg) a la 35 mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se cristralizó a partir de acetato de etilo:éter de petróleo (5:95) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (3,3 g, 59 % de rendimiento). PF: 172-175 ºC. RMN 13J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,36 (m, 6H), 4,23 (s, 2H). 40 H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,35 (d,
Intermedio 4: 2-Metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona:
A una solución del Intermedio 2 (3 g, 9,51 mmol) en etanol (30 ml), se le añadieron formato de amonio (6 g, 95,18 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 300 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se 45 filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1,98 g, 86 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCI3400 MHz): δ 8,17 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). ,
50
Intermedio 5: 2-(Bromometil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona:
A una solución del Intermedio 4 (1,9 g, 8,07 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,43 g, 8,07 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (20 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 55 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1,62 g, 65 % de rendimiento). RMN 16J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 4H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,06 (d,
60
Intermedio 6: 1-(5-Bromo-2-hidroxifenil)-2-(4-fluorofenil)etanona:
Se disolvió ácido 4-fluoro fenilacético (12,3 g, 79,79 mmol) en 30 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (10,17 g, 79,79 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se disolvió en 30 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-bromoanisol (10 g, 53,47 mmol) y se 65 enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (10,6 g, 79,79 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (6,1 g, 37 % de rendimiento). durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (6,1 g, 37 % de rendimiento). durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (6,1 g, 37 % de rendimiento). durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (6,1 g, 37 % de rendimiento).
Intermedio 7: 6-Bromo-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona:
El intermedio 6 (6,1 g, 19,73 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadió anhídrido acético (40 ml) y acetato de sodio (11,3 g, 137,75 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de 10 enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (4,1 g, 63 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCI3400 MHz): δ 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 7,17 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). ,
15
Intermedio 8: 6-Bromo-2-(bromometil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona:
A una solución del Intermedio 7 (2 g, 6,00 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,06 g, 5,95 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (20 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La 20 capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1,20 g, 50 % de rendimiento). RMN 16J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 5,4, 2,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d,
25
Intermedio 9: 3-(4-Fluorofenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona:
A una solución del Intermedio 7 (1,5 g, 4,50 mmol) en etanol (15 ml), se añadieron formato de amonio (2,8 g, 45,02 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 15 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 4 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (100 ml), se 30 secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,8 g, 72 % de rendimiento). RMN 13J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,71 (d,
35
Intermedio 10: 2-(Bromometil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona:
A una solución del Intermedio 9 (0,80 g, 3,146 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,560 g, 3,146 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (8 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 40 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,7 g, 67 % de rendimiento). RMN 16J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,23 (dd,
45
Intermedio 11: 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-o-toliletanona:
Se disolvió ácido 2-metilfenilacético (9,60 g, 64,15 mmol) en 10 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (7 ml, 80,19 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se disolvió en 100 ml de diclorometano. A esta mezcla, se añadió 4-bromoanisol (10 g, 53,47 mmol) y se enfrió hasta 50 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (10,6 g, 80,19 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (5,5 g, 33 % de rendimiento). RMN 1d6J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 55 1H), 7,16 (m, 4H), 6,97 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,14 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-, 400 MHz): δ 11,52 (s, 1H), 8,02 (d,
Intermedio 12: 6-bromo-2-metil-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona
El intermedio 11 (5,5 g, 16,38 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron anhídrido 60 acético (50 ml) y acetato de sodio (9,40 g, 114,69 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (1,8 g, 30 % de rendimiento). RMN 13J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H).2,15 (s, 3H). 65 H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,35 (d,
Intermedio 13: 6-Bromo-2-(bromometil)-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 12 (0,20 g, 0,607 mmol) en ácido acético (3 ml), se le añadió bromo (0,03 ml, 1,21 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 60 ºC. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se inactivó mediante la adición de agua. El precipitado formado se filtró y se secó a presión reducida para 5 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,176 g, 71 % de rendimiento). RMN 16J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,17 (d, J= 7,3 Hz), 7,12 (d, J = 7,5 Hz) (total 1H), 4,20 (d, J = 10,8 Hz), 4,08 (d, J = 10,7 Hz) (total, 2H), 2,17 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,35 (d,
10
Intermedio 14: 6-Bromo-2-etil-3-fenil-4H-cromen-4-ona
El intermedio 1 (2,0 g, 6,86 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (16 ml) y anhídrido propiónico (2,80 g, 21,50 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 22 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de 15 etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,78 g, 31 % de rendimiento). RMN 16J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 3H). 20 H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd,
Intermedio 15: 6-Bromo-2-(1-bromoetil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 14 (1,0 g, 3,03 mmol) en tetracloruro de carbono (25 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,540 g, 3,03 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (5 mg) a la 25 mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,6 g, 50 % de rendimiento). RMN 16J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,32 (dd, J= 8,1, 1,7 Hz, 2H), 4,97 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,96 (d, J= 6,8 Hz, 3H). 30 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,11 (d,
Intermedio 16: 1-(6-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-cromen-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una solución del intermedio 1 (5 g, 17,17 mmol) en diclorometano (50 ml), se le añadió trietilamina (5,2 g, 51,52 mmol) seguido por L-N-Boc-Alanina (3,5 g, 18,89 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (13 g, 34,34 mmol) 35 y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1,6 g, 21 % de rendimiento). RMN 16J = 6,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 40 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,49 (c, J= 6,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,29 (d, J= 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,10 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d,
Intermedio 17: (S)-2-(1-aminoetil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 16 (0,81 g, 1,821 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió ácido trifluoroacético 45 (1,4 ml, 18,21 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color amarillo (0,675 g). RMN 16J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28 (m,1H), 3,78 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 50 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,10 (d,
Intermedio 18: (6-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-cromen-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución del intermedio 1 (2 g, 6,86 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió trietilamina (2,08 g, 51,52 mmol) seguido por N-Boc-Glicina (1,3 g, 7,55 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (5,2 g, 13,67 mmol) y 55 se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1,0 g, 33 % de rendimiento). RMN 16J = 8,9 Hz, 1H), 7,476 (m, 4H), 7,31 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 60 4,06 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,59 (d,
Intermedio 19: 2-(Aminometil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 18 (0,440 g, 1,02 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió ácido trifluoroacético 65 (3 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un líquido de color pardo (0,400 g). El producto bruto se usó en el siguiente paso.
Intermedio 20: 1-(2-Hidroxi-5-metoxifenil)-2-feniletanona 5
Se disolvió ácido fenilacético (7,39 g, 54,28 mmol) en 50 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (4,74 ml, 54,28 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se disolvió en 30 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-metoxianisol (10 g, 53,47 mmol) y se enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (9,63 g, 72,37 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 10 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (4,3 g, 49 % de rendimiento). RMN 16J = 3,0 Hz, 1H), 7,33-7,21 (m, 5H), 7,17 (dd, J= 9,0, 3,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). 15 H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 11,30 (s, 1H), 7,42 (d,
Intermedio 21: 6-Metoxi-2-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona
El intermedio 20 (4 g, 16,51 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron anhídrido acético (40 ml) y acetato de sodio (9,48 g, 115,57 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de 20 enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (3 g, 68 % de rendimiento). RMN 13J = 3,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 7,60 (d,
25
Intermedio 22: 2-(Bromometil)-6-metoxi-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 21 (2,0 g, 7,501 mmol) en tetracloruro de carbono (25 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,30 g, 7,510 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (25 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 30 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (2,6 g). RMN 16J= 9,1 Hz, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,34 (d, J = 6,7, 2H), 4,36 (s ,2H), 3,85 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 7,68 (d,
Intermedio 23: 1-(5-Bromo-2-hidroxifenil)-2-(2-fluorofenil)etanona 35
Se disolvió ácido 2-fluorofenilacético (2,96 g, 19,24 mmol) en 50 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (2,1 ml, 24,05 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se disolvió en 30 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-bromoanisol (3,0 g, 16,03 mmol) y se enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (3,21 g, 24,05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó 40 durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (4,0 g, 81 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 11,97 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,31 Hz, 1H), 7,35 (m,1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H). 45
Intermedio 24: 6-Bromo-2-etil-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El intermedio 23 (1,1 g, 3,55 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (10 ml) y anhídrido propiónico (1,44 g, 11,13 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 22 h. Después de enfriar 50 hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,800 g, 65 % de rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 2,54 (m, 55 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 25: 6-Bromo-2-(1-bromoetil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromo-4-ona
A una solución del Intermedio 24 (0,620 g, 1,785 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió 60 N-bromosuccinimida (0,317 g, 1,785 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (15 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino que consistía en dos atropisómeros (0,625 g). ). RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,13 (t, J = 2,3 Hz, 1H), [8,07 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz), 8,04 (dd, J 65 =2,5, 1,1 Hz), 1H], 7,81 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,39 (m, 3H),[4,99 (c, J = 6,8 Hz), 4,93 (c, J = 6,8 Hz), 1H], [1,99 (c, J = 6,8 Hz), 1,44 (c, J = 6,8 Hz), 3H].
Intermedio 26: 6-Bromo-3-(2-fluorofenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona
El intermedio 23 (5 g, 16,17 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron anhídrido 5 acético (40 ml) y acetato de sodio (9,2 g, 82,03 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (3,81 g, 71 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H). 10
Intermedio 27: 6-Bromo-2-(bromometil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 26 (2,0 g, 6,00 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,0 g, 6,00 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (25 mg) a la mezcla 15 de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (1,86 g). RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), [4,22 (d, J =11,0 Hz), 4,17 (d, J =11,1 Hz), 2H]. 20
Intermedio 28: 2-Etil-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 24 (1,0 g, 3,03 mmol) en etanol (10 ml), se le añadieron formato de amonio (1,9 g, 30,14 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 100 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 4 h. La solución se 25 filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,50 g, 66 % de rendimiento). RMN 13H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,24 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2H), 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 30
Intermedio 29: 2-(1-Bromoetil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 28 (0,550 g, 2,20 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,392 g, 2,20 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (5 mg) a la 35 mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color amarillo (0,680 g, 94 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCI3400 MHz): δ 8,24 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,26 (m, 6H), 4,99 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 40 ,
Intermedio 30: 6-Bromo-3-fenil-2-propil-4H-cromen-4-ona
El intermedio 1 (3,0 g, 10,30 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (30 ml) y anhídrido butírico (5,12 g, 32,37 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 22 h. Después de enfriar 45 hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (2,0 g, 56 % de rendimiento). RMN 16J = 8,2, 50 1,3 Hz, 2H), 2,49 (1,J = 1,6 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,26 (dd,
Intermedio 31: 3-fenil-2-propil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 30 (1,5 g, 4,37 mmol) en etanol (15 ml), se le añadieron formato de amonio (2,7 g, 55 43,70 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 100 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,43 g, % de rendimiento). RMN 13H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,24 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 60 7,46-7,35 (m, 5H), 7,27 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H0, 0,93 (t,J = 7,4 Hz, 3H).
Intermedio 32: 2-(1-Bromopropil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 31 (0,900 g, 3,40 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,606 g, 3,40 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (9 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 5 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,880 g, 75 % de rendimiento). RMN 13H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,24 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,20 (m, 6H), 4,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,33 (m, 2H), 0,97 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
10
Intermedio 33: 1-(5-Bromo-2-hidroxifenil)-2-(3-fluorofenil)etanona
Se disolvió ácido 3-fluorofenilacético (4,90 g, 32,07 mmol) en 50 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (3,5 ml, 40,08 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se disolvió en 50 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-bromoanisol (5,0 g, 26,72 mmol) y se enfrió 15 hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (5,3 g, 40,08 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (6,6 g, 80 % de rendimiento). RMN 13J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 20 2,4,1 Hz, 1H), 7,36 (m,1H), 7,04 (m, 3H), 6,90 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 12,02 (s, 1H), 7,94 (d,
Intermedio 34: 6-Bromo-2-etil-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El intermedio 33 (3,0 g, 9,70 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina 25 (30 ml) y anhídrido propiónico (3,94 g, 30,37 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1,30 g, 39 % de rendimiento). RMN 16J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,5 (c, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,57 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 30 8,10 (d, 1
Intermedio 35: 2-Etil-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
35
A una solución del Intermedio 34 (1,0 g, 2,88 mmol) en etanol (10 ml), se le añadieron formato de amonio (1,81 g, 28,80 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 80 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título bruto como un aceite incoloro (0,792 g). RMN 13J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,67 40 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,24 (dt, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,55 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,05 (dd,
Intermedio 36: 2-(1-Bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
45
A una solución del Intermedio 35 (0,700 g, 2,60 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,464 g, 2,60 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (0,820 g, 91 % de 50 rendimiento). RMN 16J= 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,02 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,97 (d, J= 6,8 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,06 (dd, J= 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (dt,
Intermedio 37: 3-(2-Fluorofenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona 55
A una solución del Intermedio 26 (0,5 g, 1,50 mmol) en etanol (5 ml), se le añadieron formato de amonio (0,945 g, 15,0 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 40 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco 60 (0,302 g, 79 % de rendimiento). RMN 13J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (m,1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,05 (dd,
Intermedio 38: 2-(Bromometil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 37 (0,300 g, 1,17 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,210 g, 1,17 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (15 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 5 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (0,281 g, 71 % de rendimiento).
Intermedio 39: 2-Etil-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
10
A una solución del Intermedio 24 (0,770 g, 2,21 mmol) en etanol (10 ml), se le añadieron formato de amonio (1,39 g, 22,18 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 60 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,560 g, 94 % de rendimiento). RMN 13J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dt, J 15 = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz,3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,05 (dd,
Intermedio 40: 2-(1-Bromoetil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 39 (0,600 g, 2,27 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió 20 N-bromosuccinimida (0,404 g, 2,27 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (15 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (0,420 g, 53 % de rendimiento). RMN 16J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (dt,J= 8,4, 1,3 Hz, 1H), 25 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), [4,99 (c, J = 6,8 Hz), 4,93 (c, J = 6,7 Hz), 1H], [2,00 (d, J= 6,8 Hz), 1,95 (d, J= 6,8 Hz), 3H]. H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,07 (dd,
Intermedio 41: 6-Bromo-3-(2-fluorofenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona
30
El intermedio 23 (2,0 g, 6,46 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (20 ml) y anhídrido butírico (3,19 g, 20,25 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto 35 del título como un líquido incoloro (1,60 g, 69 % de rendimiento).
Intermedio 42: 3-(2-Fluorofenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 41 (1,60 g, 4,43 mmol) en etanol (15 ml), se le añadieron formato de amonio (2,79 g, 40 63,03 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 130 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un líquido de color pardo (1,0 g, 81 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8,05 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 8,5,1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 2,49 (m, 2H), 1,68 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 45 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Intermedio 43: 2-(1-Bromopropil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 42 (1,00 g, 3,59 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió 50 N-bromosuccinimida (0,639 g, 3,59 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (15 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (0,700 g, 54 % de rendimiento). RMN 16J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J 55 = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (m, 3H), [4,69 (t, J = 7,6 Hz), 4,64 (t, J = 7,5 Hz), 1H], 2,38 (m, 2H), [0,97 (t, J= 7,3 Hz), 0,88 (t, J= 7,2 Hz), 3H]. H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,07 (d,
Intermedio 44: 6-Bromo-3-(3-fluorofenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona
60
El intermedio 33 (3,0 g, 9,70 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (3 ml) y anhídrido butírico (4,55 g, 30,37 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto 65 del título como un líquido incoloro (0,794 g, 23 % de rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,98 (dd,
Intermedio 45: 3-(3-Fluorofenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona
5
A una solución del Intermedio 44 (0,750 g, 2,07 mmol) en etanol (10 ml), se le añadieron formato de amonio (1,30 g, 20,76 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 80 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (0,51 g, 87 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8,05 (dd, J = 8,0,1,3 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4,1,3 Hz, 10 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,24 (dt, J = 8,9,2,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz,3H).
Intermedio 46: 2-(1-Bromopropil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
15
A una solución del Intermedio 45 (0,48 g, 1,70 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,302 g, 1,70 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (0,540 g, 88 % de 20 rendimiento). RMN 1J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dt, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,4, 2,3 Hz,2H), 4,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,34 (m,1H), 2,20 (m,1H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz,3H). H (δ ppm, DMSO-de, 400 MHz): δ 8,07 (dd,
Intermedio 47: 6-Bromo-3-(4-fluorofenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona 25
El intermedio 6 (3,0 g, 9,70 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (30 ml) y anhídrido butírico (4,55 g, 30,37 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto 30 se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (2,55 g, 71 % de rendimiento). RMN 13J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,33 (d,
35
Intermedio 48: 3-(4-Fuorofenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 47 (1,00 g, 2,76 mmol) en etanol (10 ml), se le añadieron formato de amonio (1,70 g, 27,60 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 80 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se 40 secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (0,750 g, 96 % de rendimiento). RMN 13J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz,3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,23 (dd,
45
Intermedio 49: 2-(1-Bromopropil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 48 (0,700 g, 2,47 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,441 g, 2,47 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (7 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 50 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (1,1 g). RMN 1H (δ ppm, CDCI3400 MHz): δ 8,23 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz,2H), 4,68 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz,3H). 55 ,
Intermedio 50: 1-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-feniletanona
Se disolvió ácido fenilacético (8,09 g, 59,46 mmol) en 15 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (5,2 ml, 59,46 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se 60 disolvió en 15 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-fluoroanisol (5,0 g, 39,64 mmol) y se enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (7,92 g, 59,46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (5,1 g, 56 % de 65 rendimiento). RMN 16, 400 MHz): δ 11,43 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,7, H (δ ppm, DMSO-d3,2 Hz, 1H), 7,33 (t, 3,2 Hz, 1H), 7,33 (t,
Intermedio 51: 6-Fluoro-3-fenil-2-propil-4H-cromen-4-ona
El intermedio 50 (1,6 g, 6,94 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina 5 (16 ml) y anhídrido butírico (3,43 g, 21,72 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (1,40 g, 71 % de rendimiento). RMN 16J = 6,4, 3,1 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,79 (dd, J 10 = 10,2, 4,3 Hz, 1H), 7,73 (dt,
Intermedio 52: 2-(1-Bromopropil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
15
A una solución del Intermedio 51 (1,30 g, 4,60 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,818 g, 4,60 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (1,40 g, 84 % de 20 rendimiento). RMN 16J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,34-2,15 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz,3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,88 (dd,
Intermedio 53: 6-Bromo-2-etil-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
25
El Intermedio 6 (3,0 g, 9,70 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (30 ml) y anhídrido propiónico (3,94 g, 30,37 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto 30 del título como un sólido de color blanquecino (1,60 g, 47 % de rendimiento). RMN 13J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 2H), 7,16 (dt, J= 11,4, 2,8 Hz, 2H), 2,61 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J= 7,5 Hz, 3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,33 (d,
Intermedio 54: 2-Etil-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 35
A una solución del Intermedio 53 (1,00 g, 2,88 mmol) en etanol (10 ml), se le añadieron formato de amonio (1,70 g, 27,60 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 80 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro 40 (0,640 g, 83 % de rendimiento). RMN 13J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,62 (c, J= 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz,3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 8,24 (dd,
Intermedio 55: 2-(1-Bromoetil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
A una solución del Intermedio 54 (0,600 g, 2,23 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,398 g, 2,23 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para 50 proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (1,10 g) que se toma de esta forma para la siguiente etapa.
Intermedio 56: 2-Etil-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
55
El Intermedio 50 (3,0 g, 13,63 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (30 ml) y anhídrido propiónico (5,30 g, 40,78 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto 60 del título como un sólido de color blanquecino (2,27 g, 65 % de rendimiento). RMN 16J = 7,1, 4,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,7, 3,1 Hz, 2H), 7,46 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H), 2,55 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J= 7,6 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,79 (dd,
65 Intermedio 57: 2-(1-Bromoetil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 56 (1,0 g, 3,72 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,662 g, 3,72 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 5 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (1,37 g). RMN 16, 400 MHz): δ 7,89 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 8,3,3,1 Hz, 2H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,32 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,97 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d
10
Intermedio 58: 3-(3-Metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-amina
A una solución de 3-Yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,522 g, 2,0 mmol) en DMF (10 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml), se le añadieron ácido 3-metoxifenilborónico (0,395 g, 2,59 mmol) y carbonato de sodio (1,05 g, 10 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,455 g, 0,39 mmol) en una 15 atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se neutralizó con HC1 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,130 g, 27 % de rendimiento). RMN 16J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 20 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,57 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,46 (t,
Intermedio 59: 1-(2-Hidroxifenil)-2-feniletanona
A una solución del Intermedio 1 (1,00 g, 3,43 mmol) en etanol (10 ml), se le añadieron formato de amonio (2,16 g, 25 34,34 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 100 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (0,560 g, 77 % de rendimiento). RMN 13J = 5,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (dt, J= 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 6,98 (m, 2H), 4,43 (s, 2H). 30 H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 11,80 (s, 1H), 8,02 (dd,
Intermedio 60: 6-Bromo-2-etil-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona
El Intermedio 11 (3,0 g, 9,83 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (25 ml) y anhídrido propiónico (4,00 g, 30,76 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar 35 hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (0,700 g, 20 % de rendimiento). RMN 16J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 4H), 2,63 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 40 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,73 (d,
Intermedio 61: 2-Etil-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 60 (0,950 g, 2,76 mmol) en etanol (15 ml), se le añadieron formato de amonio (1,73 g, 45 27,60 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 80 mg) y la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (0,620 g, 85 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,05 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,5,1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (d, J = 50 7,2 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz,3H).
Intermedio 62: 2-(2-Fluorofenil)-1-(2-hidroxifenil)etanona
A una solución del Intermedio 23 (9,0 g, 29,13 mmol) en etanol (90 ml), se le añadieron formato de amonio (18,3 g, 55 291,13 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 0,50 g) y la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,5 g, 52 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, CDCI3400 MHz): δ 12,08 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,2, 1,4 Hz, 60 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H). ,
Intermedio 63: carbamato de terc-butil(3-(2-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)metilo
A una solución del intermedio 62 (2 g, 8,68 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió trietilamina (2,6 g, 65 26,06 mmol) seguido por N-Boc-Glicina (1,8 g, 10,27 mmol). A esta mezcla se añadió HATU (6,6 g, 17,37 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,72 g, 23 % de rendimiento).agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,72 g, 23 % de rendimiento).agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,72 g, 23 % de rendimiento).agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,72 g, 23 % de rendimiento).
Intermedio 64: 2-(Aminometil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 63 (0,700 g, 1,89 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió ácido trifluoroacético 10 (3 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un líquido de color pardo (0,440 g, 86 %). RMN 1H (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 8,5,1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 3,51 (s, 2H). 15
Intermedio 65: 2-(3-Fluorofenil)-1-(2-hidroxifenil)etanona
A una solución del Intermedio 33 (11,0 g, 35,58 mmol) en etanol (110 ml), se le añadieron formato de amonio (22,4 g, 355,83 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 0,550 g) y la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se 20 filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (5,6 g, 70 % de rendimiento). RMN 16J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,48 (s, 2H). 25 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 11,68 (s, 1H), 8,00 (dd,
Intermedio 66: 1-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-(2-fluorofenil)etanona
Se disolvió ácido 2-fluorofenilacético (2,0 g, 13,14 mmol) en 20 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (1,66 ml, 13,14 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se 30 evaporó y se disolvió en 20 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-fluoroanisol (1,10 g, 8,76 mmol) y se enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (1,75 g, 13,14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino 35 (1,17 g, 54 % de rendimiento). RMN 16J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 11,25 (s, 1H), 7,73 (dd, 1
Intermedio 67: 2-Etil-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 40
El Intermedio 66 (1,1 g, 4,43 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (10 ml) y anhídrido propiónico (1,80 g, 13,86 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto 45 se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,800 g, 63 % de rendimiento). RMN 16J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,82 (dd,
Intermedio 68: 2-(1-bromoetil)-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 50
A una solución del Intermedio 67 (0,790 g, 2,75 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,491 g, 2,75 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para 55 proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color amarillo (0,824 g). RMN 16J = 4,3 Hz,) 7,9 (d, J = 4,2 Hz), 1H], 7,83 (dt, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), [5,00 (c, J = 6,9 Hz) , 4,93 (c, J = 6,9 Hz, 1H], [1,99 (d, J = 6,9 Hz), 1,95 (d,J = 6,8 Hz), 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): 8 [7,93 (d, 1
Intermedio 69: 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-(3,5-difluorofenil)etanona 60
Se disolvió ácido 3,5-difluorofenilacético (5,0 g, 29,0 mmol) en 50 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadieron cloruro de oxalilo (3,8 ml, 43,57 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y se disolvió en 50 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-bromoanisol (5,42 g, 29,0 mmol) y se enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (5,80 g, 47,57 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se 65 agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (7,21 g, 77 % de rendimiento). se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (7,21 g, 77 % de rendimiento). se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (7,21 g, 77 % de rendimiento). se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (7,21 g, 77 % de rendimiento).
5
Intermedio 70: 2-(3,5-Difluorofenil)-1-(2-hidroxifenil) etanona
A una solución del Intermedio 69 (7,20 g, 22,01 mmol) en etanol (70 ml), se le añadieron formato de amonio (13,8 g, 220,17 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, 0,250 g) y la solución se sometió a reflujo durante 1 h. La solución se filtró a través de celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10 % (100 ml), 10 se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (4,1 g, 76 % de rendimiento). RMN 16J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (tt, J= 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m,4H), 4,52 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 11,58 (s, 1H), 7,97 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dt,
Intermedio 71: 3-(3,5-Difluorofenil)-2-etil-4H-cromen-4-ona: 15
El Intermedio 70 (2,0 g, 8,08 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (20 ml) y anhídrido propiónico (3,26 g, 25,2 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto 20 se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (1,65 g, 72 % de rendimiento). RMN 16J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (tt, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 2,58 (c, J= 7,5 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,05 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dt,
25
Intermedio 72: 2-(1-Bromoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 71 (1,60 g, 5,58 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,994 g, 5,58 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (30 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano 30 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color pardo (1,95 g, 96 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6J = 7,9, 1,5 Hz,1H) ,7,90 (dt, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (tt, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 2H), 5,05 (c, J= 6,8 Hz, 1H), 1,97 (d, J= 6,8 Hz,3H). 35 , 400 MHz): δ 8,06 (dd,
Intermedio 73: 1-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-(3-fluorofenil)etanona
Se disolvió ácido 3-Fluorofenilacético (7,33 g, 47,56 mmol) en 25 ml de diclorometano. A esta mezcla se le añadieron cloruro de oxalilo (7,54 g, 59,46 mmol) y DMF (3 gotas) a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó 40 y se disolvió en 25 ml de diclorometano. A esta mezcla, se le añadió 4-fluoroanisol (5,00 g, 39,64 mmol) y se enfrió hasta 0 ºC. A 0 ºC se añadió AlCl3 (7,95 g, 59,46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (4,5 g, 45 % de 45 rendimiento). RMN 16J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 11,34 (s, 1H), 7,75 (dd,
Intermedio 74: 2-Etil-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
50
El Intermedio 73 (3,00 g, 12,08 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron trietilamina (25 ml) y anhídrido propiónico (4,92 g, 37,82 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de una solución de HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto 55 del título como un sólido amarillento (1,80 g, 52 % de rendimiento). RMN 16J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t,J = 7,6 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,80 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,56 (c,
Intermedio 75: 2-(1-Bromoetil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 60
A una solución del intermedio 74 (1,80 g, 6,28 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,11 g, 6,28 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para 65 proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color amarillo (1,25 g, 55 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-dppm, DMSO-dppm, DMSO-dppm, DMSO-d
Intermedio 76: 3-(3-fluorofenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona
5
El Intermedio 65 (1,50 g, 6,51 mmol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron anhídrido acético (15 ml) y acetato de sodio (3,74 g, 45,60 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y se lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,1 g, 68 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,05 (dd, J = 7,9,1,6 Hz, 1H), 7,83 (m,1H), 7,66 (d, J = 10 8,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 3H), 2,29 (s, 3H).
Intermedio 77: 2-(bromometil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 76 (1,0 g, 3,99 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se le añadió 15 N-bromosuccinimida (0,711 g, 3,99 mmol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (10 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color blanquecino (0,990 g, 74 % de rendimiento). RMN 16J 20 = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,32 (dt, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,40 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,07 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (d,
Intermedio 78: 3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,50 g, 5,74 mmol) en DMF (12 ml), etanol (7 ml) y 25 agua (7 ml), se le añadieron ácido 3-Fluorofenilborónico (1,6 g, 11,49 mmol) y carbonato de sodio (3,0 g, 28,73 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (1,90 g, 1,72 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se neutralizó con HC1 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para 30 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,240 g, 18 % de rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,66 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (d, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H).
Intermedio 79: 3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina 35
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,700 g, 2,68 mmol) en DMF (10 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml), se le añadieron ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico (0,592 g, 3,48 mmol) y carbonato de sodio (1,42 g, 13,40 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,588 g, 0,509 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró 40 con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,260 g, 37 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6J = 11,1, 2,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). 45 , 400 MHz): δ 13,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,93 (td,
Intermedio 80: 3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,500 g, 1,91 mmol) en DMF (8 ml), etanol (4 ml) y agua (4 ml), se le añadieron ácido 4-fluoro-3-metoxifenilborónico (0,423 g, 2,49 mmol) y carbonato de sodio (1,01 g, 50 9,57 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,436 g, 0,377 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,240 g, 48 % de rendimiento). RMN 16J = 8,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). H (δ ppm, 55 DMSO-d, 400 MHz): δ 13,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (d,
Intermedio 81: 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
60
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,83 mmol) en DMF (12 ml), etanol (7 ml) y agua (7 ml), se le añadieron ácido 3-Fluoro-4-metoxifenilborónico (0,781 g, 4,59 mmol) y carbonato de sodio (2,03 g, 19,15 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,872 g, 0,754 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se 65 concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,136 g, 14 % de rendimiento). metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,136 g, 14 % de rendimiento). metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,136 g, 14 % de rendimiento). metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,136 g, 14 % de rendimiento).
Intermedio 82: 3-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina 5
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,700 g, 2,68 mmol) en DMF (10 ml), etanol (6 ml) y agua (6 ml), se le añadieron ácido 3-cloro-5-metoxifenilborónico (0,600 g, 3,21 mmol) y carbonato de sodio (1,40 g, 13,40 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,610 g, 0,528 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró 10 con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,198 g, 27 % de rendimiento). RMN 16J= 1,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). 15 H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,66 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,24 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d,
Intermedio 83: 3-(3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,83 mmol) en DMF (14 ml), etanol (7 ml) y agua (7 ml), se le añadieron ácido 3-trifluorometoxifenilborónico (1,025 g, 4,97 mmol) y carbonato de sodio (2,02 g, 20 19,15 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,871 g, 0,754 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,465 g, 41 % de 25 rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,71 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,70 (m, 2H),7,59 (s, 1H), 7,46 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H).
Intermedio 84: 3-(4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-amina
30
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,83 mmol) en DMF (14 ml), etanol (7 ml) y agua (7 ml), se le añadieron ácido 4-metoxifenilborónico (0,873 g, 5,746 mmol) y carbonato de sodio (2,03 g, 19,15 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,871 g, 0,754 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se 35 concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,250 g, 27 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,59 (td, J = 9,5,2,8 Hz, 2H), 7,11 (td, J = 11,6,2,6, 2H),3,81 (s, 3H).
40
Intermedio 85: 3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,83 mmol) en DMF (14 ml), etanol (7 ml) y agua (7 ml), se le añadieron ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico (0,846 g, 4,979 mmol) y carbonato de sodio (2,06 g, 19,15 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,754 g, 45 0,652 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,350 g, 35 % de rendimiento). RMN 16J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 50 (dd, J = 11,5, 2,9 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz 1H), 3,78 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,46 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,40 (t,
Intermedio 86: 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,430 g, 1,65 mmol) en DMF (3,6 ml), etanol (1,8 ml) y 55 agua (1,8 ml), se le añadieron ácido 4-cloro-3-metoxifenilborónico (0,400 g, 2,145 mmol) y carbonato de sodio (0,873 g, 19,15 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,374 g, 0,313 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 60 metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde (0,060 g, 10 % de rendimiento). RMN 16J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (d, J= 8,1 Hz 1H), 3,91 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,62 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,56 (d,
Intermedio 87: 3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-amina 65
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0770 g, 4,12 mmol) en DMF (10 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml), se le añadieron ácido 2-cloro-5-metoxifenilborónico (1,00 g, 5,364 mmol) y carbonato de sodio (2,186 g, 20,63 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,905 g, 0,783 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se 5 concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde (0,090 g, 16 % de rendimiento). RMN 16J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz 1H), 3,78 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,61 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d,
10
Intermedio 88: 3-(3,4-dimetoxifenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,83 mmol) en DMF (10 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml), se le añadieron ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (1,04 g, 5,746 mmol) y carbonato de sodio (2,03 g, 19,15 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,872 g, 15 0,754 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,220 g, 21 % de rendimiento). RMN 16J = 9,3 Hz, 20 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz 1H), 3,81 (s, 6H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (d,
Intermedio 89: 6-fluoro-2-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona
El Intermedio 50 (50 g, 0,217 mol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron anhídrido 25 acético (424 ml) y acetato de sodio (124 g, 1,51 mol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y se lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (44 g, 80 % de rendimiento). RMN 13J = 8,3, 3,0 Hz, 1H), 7,47-7,35 (m,5H), 7,29 (m, 2H), 2,32 (s, 3H). 30 H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 7,87 (dd,
Intermedio 90: 2-(bromometil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona:
A una solución del Intermedio 89 (44 g, 0,16 mol) en tetracloruro de carbono (400 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (29,1 g, 0,16 mol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (500 mg) a la mezcla 35 de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color amarillo pálido (40,2 g, 75 % de rendimiento). RMN 16J = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m,6H), 4,24 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): 5 7,87 (dd,
40
Intermedio 91: 6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona
El Intermedio 73 (24 g, 0,096 mol) se absorbió en un matraz de fondo redondo y a esto se le añadieron anhídrido acético (230 ml) y acetato de sodio (55,2 g, 0,673 mol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua helada. El sólido formado se filtró y se 45 lavó con agua. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (26 g, rendimiento cuant.). RMN 13J = 8,2, 3,0 Hz, 1H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,10-6,99 (m, 3H), 2,33 (s, 3H). H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 7,87 (dd,
Intermedio 92: 2-(bromometil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 50
A una solución del Intermedio 91 (39 g, 0,143 mol) en tetracloruro de carbono (400 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (25,5 g, 0,143 mol) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió azobisisobutironitrilo (500 mg) a la mezcla de reacción a 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrío hasta TA, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para 55 proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido de color pardo pálido (27 g, 54 % de rendimiento). RMN 16J = 9,2, 5,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 3H), 4,23 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,87 (dd, J = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 7,69 (dd,
Intermedio 93: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanol 60
A una solución helada de yoduro de metilmagnesio preparada a partir de magnesio (1,7 g, 73,88 mmol) e yoduro de metilo (4,58 ml, 73,88 mmol) en éter dietílico (50 ml), se le añadió 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (5 g, 24,62 mmol) en éter dietílico (10 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC, se inactivó con HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y 65 se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un líquido de color rojo (5 g, 94 % de rendimiento). rendimiento). rendimiento). rendimiento). rendimiento).
Intermedio 94: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona
5
A una solución del intermedio 93 (5,0 g, 22,82 mmol) en DMF (25 ml), se añadió dicromato de piridinio (12,8 g, 34,23 mmol) a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se diluyó con acetato de etilo y se filtró con celite. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un líquido de color rojo (4,1 g, 84 % de rendimiento). (4,1 g, 84%yield). RMN 16J 10 = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd,
Intermedio 95: 6-bromo-3-metil-1H-indazol
A una solución del intermedio 94 (3,7 g, 17,04 mmol) en 1,2-etanodiol (25 ml), se añadió hidrato de hidrazina 15 (1,65 ml, 34,09 mmol) a temperatura ambiente y se calentó hasta 165 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua y el precipitado sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (2,5 g, 72 % de rendimiento). (2,5 g, 72%yield). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,74 (s, 1H), 7,67 (d,J = 5,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H). 20
Intermedio 96: 6-bromo-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Intermedio 95 (10,0 g, 47,39 mmol) en acetonitrilo (100 ml) enfriada a 20 ºC, se le añadió Boc-anhídrido (10,3 g, 34,09 mmol) seguido por DMAP (0,579 g, 4,73 mmol) y trietilamina (4,7 g, 47,39 mmol) y la 25 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se concentró y se inactivó con agua y el precipitado sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (10,3 g, 70 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), ), 7,54 (dd, J = 8,5,1,7 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H),1,62 (s, 9H).
30
Intermedio 97: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
A una solución del intermedio 95 (1,0 g, 4,73 mmol) en dioxano (16 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,3 g, 5,21 mmol) y acetato de potasio (0,930 g, 9,47 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno)dicloro paladio.CH2Cl2 (0,387 g, 0,473 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó 35 hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1,1 g, 91 % de rendimiento) el cual se usa de esa forma en la etapa siguiente.
40
Intermedio 98: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del intermedio 96 (2,70 g, 8,67 mmol) en dioxano (44 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (2,4 g, 9,54 mmol) y acetato de potasio (1,70 g, 17,35 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno)dicloro paladio.CH2Cl2 (0,354 g, 0,433 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó 45 hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (2,70 g, 87 % de rendimiento). RMN 16J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), ), 2,51 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,46 (s, 1H), 7,82 (d,
50
Intermedio 99: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ol
A una solución helada de yoduro de etilmagnesio preparada a partir de magnesio (2,39 g, 98,51 mmol) e yoduro de etilo (7,88 ml, 98,51 mmol) en éter dietílico (50 ml), se le añadió 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (5 g, 24,62 mmol) en éter dietílico (10 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 55 0 ºC, se inactivó con HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un líquido de color rojo (5,8 g, 99 % de rendimiento) el cual se usa de esa forma en la etapa siguiente.
Intermedio 100: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ona 60
A una solución del intermedio 99 (5,8 g, 24,89 mmol) en DMF (30 ml), se le añadió dicromato de piridinio (14,04 g, 37,33 mmol) a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro 65 (4,4 g, 76 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,78 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 2,55 (m,2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedio 101: 6-bromo-3-etil-1H-indazol
A una solución del intermedio 100 (3 g, 18,53 mmol) en DMSO (4,5 ml), se le añadió hidrato de hidrazina (17,3 ml, 5 357,7 mmol) a temperatura ambiente y se calentó hasta 130 ºC. Después de 22 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua y el precipitado sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,8 g, 91 % de rendimiento). RMN 16J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 2,92 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 10 H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,73 (s, 1H), 7,70 (d,
Intermedio 102: 6-bromo-3-etil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Intermedio 101 (3,0 g, 13,32 mmol) en acetonitrilo (30 ml) enfriada a 20 ºC, se le añadió Boc-anhídrido (5,81 g, 26,65 mmol) seguido por DMAP (0,162 g, 1,33 mmol) y trietilamina (1,34 g, 13,32 mmol) y la 15 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se concentró y se inactivó con agua y el precipitado sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (4,04 g, 93 % de rendimiento). RMN 16J = 8,4 Hz, 1H),), 7,42 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 2,99 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,71 (s, 9H), 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,3l(s, 1H), 7,54 (d,
20
Intermedio 103: 3-etil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del intermedio 102 (1,50 g, 4,61 mmol) en dioxano (24 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,40 g, 5,53 mmol) y acetato de potasio (0,9050 g, 9,22 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno) dicloro paladio.CH2Cl2 (0,188 g, 0,230 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó 25 hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1,46 g, 85 % de rendimiento). RMN 16J = 8,0 Hz, 1H), 2,98 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,62 (s, 9H), 1,31 (s, 12H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 30 H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,47 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), ), 7,60 (d,
Intermedio 104: 6-bromo-3-hidroxi-3-metilindolin-2-ona
A una solución helada de yoduro de metilmagnesio preparada a partir de magnesio (1,7 g, 70,78 mmol) e yoduro de metilo (4,40 ml, 70,78 mmol) en éter dietílico (60 ml), se le añadió 6-bromoisatin (4 g, 17,69 mmol) en THF (120 ml) y 35 se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC, se inactivó con HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (4,2 g, 93 % de rendimiento). RMN 13H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 10,34 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (dd,J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d,J = 1,6 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 1,33 (s, 3H). 40
Intermedio 105: 6-bromo-3-metil-1H-indol
A una solución del intermedio 104 (3,0 g, 12,48 mmol) en THF (120 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió boro dimetilsulfuro (2M en THF, 62,44 mmol) y se calentó hasta 50 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió a 45 0 ºC, se inactivó con metanol y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1,15 g, 44 % de rendimiento). RMN 13H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 10,85 (s, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t,J= 1,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H).
50
Intermedio 106: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
A una solución del intermedio 105 (1,10 g, 5,23 mmol) en dioxano (33 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,60 g, 6,28 mmol) y acetato de potasio (1,54 g, 15,70 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno) dicloro paladio.CH2Cl2 (0,128 g, 0,157 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó 55 hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,651 g, 48 % de rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 10,81 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), ), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (s, 12H).
60
Intermedio 107: 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,70 g, 2,68 mmol) en DMF (10 ml), etanol (6 ml) y agua (6 ml), se le añadieron ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-borónico (0,527 g, 3,21 mmol) y carbonato de sodio (0,852 g, 8,04 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,610 g, 5 0,528 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,198 g, 29 % de rendimiento). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6J = 8,1 Hz, 10 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,6l(d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H). , 400 MHz): δ 13,42 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (d,
Intermedio 108: 6-bromo-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 6-bromo-2-metilbencimidazol (1,00 g, 4,737 mmol) en diclorometano (20 ml) enfriada a 20 ºC, se le 15 añadió Boc-anhídrido (1,034 g, 4,737 mmol) seguido por DMAP (0,057 g, 0,473 mmol) y trietilamina (0,479 g, 4,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se concentró y se inactivó con agua y el precipitado sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro como una mezcla de dos regioisómeros (1,22 g, 83 % de rendimiento). RMN 16J = 1,9 Hz, 0,53H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 0,47H), 7,78 (s, 0,47H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 20 0,53H), 7,47 (m, 1H), 2,69 (s,1,4H), 2,68 (s, 1,6H), 1,63 (s, 9H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,00 (d,
Intermedio 109: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
25
A una solución del intermedio 108 (0,500 g, 1,606 mmol) en dioxano (24 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (0,489 g, 1,928 mmol) y acetato de potasio (0,946 g, 9,64 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno) dicloro paladio.CH2Cl2 (0,196 g, 0,241 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el 30 compuesto del título como un sólido de color pardo como una mezcla de dos regioisómeros (0,324 g, 56 % de rendimiento). RMN 16J = 8,3 Hz, 0,35H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 0,65H), 2,88 (s, 3H), 1,72 (s,5,85H), 1,71 (s,3,15H), 1,35 (s, 12H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,42 (s,0,65H), 8,15 (s,0,35H), 7,92 (d,
Intermedio 110: 4-bromo-2,6-difluorofenol 35
A una solución de 2,6-difluorofenol (10,0 g, 76,86 mmol) en DMF (60 ml), se le añadió N-bromosuccinimida (13,68 g, 76,86 mmol) a 0 ºC y se agitó a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (15,1 g, 93 % de rendimiento). RMN 16J = 6,2 Hz, 2H). H (δ ppm, 40 DMSO-D, 400 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 7,35 (d,
Intermedio 111: 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoxibenceno
A una solución del intermedio 110 (15,0 g, 71,73 mmol) en acetona (60 ml), se le añadió carbonato de potasio 45 (29,75 g, 215,32 mmol) a 0 ºC seguido por yoduro de metilo (22 ml, 358,86 mmol) y se agitó a TA durante 22 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (11 g, 68 % de rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
50
Intermedio 112: 2-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
A una solución del intermedio 111 (2,0 g, 8,968 mmol) en dioxano (40 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (2,73 g, 10,76 mmol) y acetato de potasio (2,64 g, 26,90 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno) dicloro paladio.CH2Cl2 (0,219 g, 0,269 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó 55 hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (2,2 g, 90 % de rendimiento). RMN 16J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8 7,318 (d,
60
Intermedio 113: 3-(3,5-difluoro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0 g, 3,83 mmol) en DMF (10 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml), se le añadieron el Intermedio 112 (1,55 g, 5,74 mmol) y carbonato de sodio (1,21 g, 11,49 mmol) y el sistema 65 se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,221 g, 0,19 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,210 g, 19 % de rendimiento). RMN nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,210 g, 19 % de rendimiento). RMN nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,210 g, 19 % de rendimiento). RMN nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,210 g, 19 % de rendimiento). RMN nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,210 g, 19 % de rendimiento). RMN
Intermedio 114: 6-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol(a) y 6-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol(b)
A una solución del intermedio 95 (2 g, 9,47 mmol) en THF (30 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió hidruro de sodio (0,454 g, 60 % en queroseno, 11,37 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió yoduro de metilo (2,0 gl, 14,21 mmol) 10 y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. Fracción I (114a, 0,90 g, 43 % de rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,5, 1,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). Fracción II (114b, 0,80 g, 38 % de 15 rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Intermedio 115: 1,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
20
A una solución del intermedio 114a (0,90 g, 4,00 mmol) en dioxano (14 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,1g, 4,4 mmol) y acetato de potasio (0,785 g, 8,0 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno) dicloro paladio.CH2Cl2 (0,163 g, 0,200 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del 25 título como un sólido de color blanquecino (0,85 g, 78 % de rendimiento). RMN 13H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J =8,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).
Intermedio 116: 2,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol
30
A una solución del intermedio 114b (0,80 g, 3,55 mmol) en dioxano (14 ml), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (0,992 g, 3,90 mmol) y acetato de potasio (0,697 g, 7,10 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió bis(difenilfosfinoferroceno) dicloro paladio.CH2Cl2 (0,145 g, 0,177 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del 35 título como un sólido de color blanquecino (0,80 g, 83 % de rendimiento). RMN 16J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 7,85 (s, 1H), 7,62 (dd,
Ejemplo 1
40
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,685 g, 5,07mmoles) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,701 g, 5,07 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 3 (1 g, 2,53 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó 45 sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,496 g, 43 % de rendimiento). PF: 207-209 ºC. RMN 16J = 10,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 6H), 7,21 (s, 2H), 5,33 (s, 2H).Masa: 448,20 (M+). 50 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,11 (d,J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d,
Ejemplo 3
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-fenil-4H-cromen-4-ona
55
A una solución del Ejemplo 1 (0,1 g, 0,22 mmol) en metanol (10 ml), se añadió paladio sobre carbono (10 mg) y la solución se hidrogenó a TA a 5 kg/cm2 de presión de hidrogeno durante 3 h. La solución se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,030 g, 37 % de rendimiento). PF: 173-175 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-D6J = 12,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (t, J 60 = 7,7 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 6H), 7,22 (s, 2H), 5,34 (s, 2H). Masa: 370,05 (M+, 400 MHz): δ 8,10 (d, +1).
Ejemplo 11
2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona 65
A una solución de 6-mercaptopurina (0,162 g, 0,951 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,131 g, 0,951 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 5 (0,150 g, 0,475 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de 5 color blanquecino (0,061 g, 33 % de rendimiento). PF: 208-209 ºC. RMN 16J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H). Masa: 386,78 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 13,56 (s, 1H), 8,52 ( s, 1H), 8,44 ( s, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (t, ).
Ejemplo 13 10
2-[(9H-Purin-6-iltio)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de 6-mercaptopurina (0,097 g, 0,570 mmol) en DMF (5 ml), se añadió carbonato de potasio (0,079 g, 0,570 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 3 (0,150 g, 0,380 mmol) y se agitó 15 durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (0,050 g, 28 % de rendimiento). PF: 214-218 ºC. RMN 16J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (m 3H), 7,34 (d, J 20 = 6,5 Hz, 2H ), 4,62 ( s, 2H). Masa: 465,11 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 13,54 (s, 1H), 8,51 ( s, 1H), 8,43 ( s, 1H), 8,10 (d, ).
Ejemplo 14
2-((4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona 25
A una solución de 4-Aminopirazolo[3,4-d]piramidina (0,102 g, 0,761 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,105 g, 0,761 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 3 (0,150 g, 0,380 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó 30 mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo parduzco (0,031 g, 18 % de rendimiento). PF: 236-240 ºC. RMN 16J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (s a, 2H), 7,40 (m 6H), 5,41 (s, 2H). Masa: 449,78 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (dd, +1).
35
Ejemplo 15
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,0983 g, 0,727 mmol) en DMF (5 ml), se añadió carbonato de potasio (0,125 g, 40 0,727 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 8 (0,150 g, 0,364 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,030 g, 18 % de rendimiento). PF: 238-242 ºC. RMN 16J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,34 (s, 2H). Masa: 466,11 (M+). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,10 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 45 7,93 (dd,
Ejemplo 16
50
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,121 g, 0,899 mmol) en DMF (5 ml), se añadió carbonato de potasio (0,155 g, 0,899 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 10 (0,150 g, 0,450 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 55 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,040 g, 22 % de rendimiento). PF: 212-216 ºC. RMN 16J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 5,34 (s, 2H). Masa: 388,21 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,11 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (t,
60
Ejemplo 19
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,099 g, 0,735 mmol) en DMF (3 ml), se añadió carbonato de potasio (0,101 g, 65 0,735 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 13 (0,150 g, 0,367 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,046 g, 27 % de rendimiento). PF: 252-255 ºC. agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,046 g, 27 % de rendimiento). PF: 252-255 ºC. agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,046 g, 27 % de rendimiento). PF: 252-255 ºC. agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,046 g, 27 % de rendimiento). PF: 252-255 ºC.
Ejemplo 21
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona 10
A una solución de adenina (0,266 g, 1,969 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,272 g, 1,969 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 15 (0,400 g, 0,984 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 15 en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,200 g, 44 % de rendimiento). PF: 230-231 ºC. RMN 16J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 5,69 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H). ). Masa: 463,92 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd,
20
Ejemplo 22
2-(1-(9H-Purin-6-iltio)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de 6-mercaptopurina (0,251 g, 1,477 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio 25 (0,255 g, 1,846 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 15 (0,300 g, 0,738 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde claro (0,130 g, 37 % de rendimiento). PF: 234-237 ºC. RMN 16J = 7,2 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 478,83 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 30 13,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,26 (s, 2H), 5,47 (q, ).
Ejemplo 23
35
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 21 (0,080 g, 0,173 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió paladio sobre carbono (10 %, 16 mg) y la solución se hidrogenó a TA a 5 kg/cm2 de presión de hidrogeno durante 24 h. La solución se filtró a través de celite y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano 40 para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,025 g, 38 % de rendimiento). PF: 254-257 ºC. RMN 16J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 5,67 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 7,2 Hz, 3H). ). Masa: 384,19 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,46 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dt,
45
Ejemplo 24
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 17 (0,20 g, 0,581 mmol) en terc-butanol (6 ml), se le añadieron N,N-diisopropiletilamina 50 (0,2 ml, 1,162 mmol) y 6-bromopurina (0,087 g, 0,435 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,065 g, 24 % de rendimiento). PF: 151-154 ºC. RMN 16J= 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 6H), 5,22 (t a, 1H), 1,82 (d,J = 6,4 Hz, 3H). Masa: 463,99 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,94 (s, 1H), 8,09 (s a, 3H), 7,94 55 (d,
Ejemplo 25
2-((9H-purin-6-ilamino)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona 60
A una solución del Intermedio 19 (0,20 g, 0,605 mmol) en terc-butanol (4 ml), se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,211 mmol) y 6-bromopurina (0,096 g, 0,484 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 65 metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,065 g, 24 % de rendimiento). PF: 151-154 ºC. rendimiento). PF: 151-154 ºC. rendimiento). PF: 151-154 ºC. rendimiento). PF: 151-154 ºC.
Ejemplo 26
5
2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de 4-Aminopirazolo[3,4-d]pirimidina (0,299 g, 2,215 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,382 g, 2.769 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 15 (0,450 g, 1,107 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La 10 capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,80 g, 16 % de rendimiento). PF: 239-240 ºC. RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s a, 3H), 7,12 (s a, 2H), 5,83 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 461,96 (M+). 15
Ejemplo 27
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-metoxi-3-fenil-4H-cromen-4-ona
20
A una solución de adenina (0,234 g, 1,738 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,240 g, 1,738 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 22 (0,300 g, 0,869 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo 25 pálido (0,052 g, 15 % de rendimiento). PF: 197-198 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (m, 7H), 7,35 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Masa: 400,03 (M +1).
Ejemplo 28
30
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,190 g, 1,408 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,194 g, 1,408 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 25 (0,300 g, 0,704 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 35 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro que consiste en una mezcla de dos atropisómeros (0,082 g, 24 % de rendimiento). PF: 256-258 ºC. . RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ [8,47 (s), 8,38 (s), 1H], 8,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H), [8,05 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 8,00 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 1H], [8,01 (s), 7,91 (s), 1H], [7,81 (d, J = 9,0 Hz), 7,69 (d, J = 8,9 Hz), 1H], 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), [7,22 40 (s), 7,16 (s), 2H], [5,71 ( c, J = 7,0 Hz), 5,64 (c, J = 7,2 Hz), 1H], 1,96 (d, J = 7,2 Hz), 1,86 (d, J = 7,2 Hz), 3H]. Masa: 481,73 (M+1).
Ejemplo 29
45
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,131 g, 0,970 mmol) en DMF (4 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,133 g, 0,970 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 27 (0,200 g, 0,485 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 50 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,031 g, 14 % de rendimiento). PF: 231-233 ºC. RMN 16J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), [5,42 (d, J = 16,5 Hz), 5,30 (d, J = 16,5 Hz) 2H]. Masa: 466,23 (M+). 55 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,11 (d,
Ejemplo 30
2-(1-(4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
60
A una solución de 4-Aminopirazolo[3,4-d]pirimidina (0,279 g, 2,58 mmol) en DMF (7 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,357 g, 2,58 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 29 (0,340 g, 1,03 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un 65 sólido de color amarillo claro (0,80 g, 16 % de rendimiento). PF: 226-227 ºC. RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd, 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd,
Ejemplo 31
5
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,190 g, 1,408 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,194 g, 1,408 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 32 (0,300 g, 0,704 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 10 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,082 g, 24 % de rendimiento). PF: 223-225 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 7,1, 1,6 Hz), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,33 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 5,52 (t, J =7,3 Hz, 1H), 2,49 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Masa: 398,12 (M+1). 15 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,03 (dd,
Ejemplo 32
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
20
A una solución de adenina (0,233 g, 1,728 mmol) en DMF (6 ml), se añadió le carbonato de potasio (0,238 g, 1,728 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,300 g, 0,864 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color 25 blanquecino (0,200 g, 57 % de rendimiento). PF: 155-158 ºC. RMN 16J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dt, J= 8,6, 1,5 Hz,1H), 7,68 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 5H), 5,70 (c, J = 7,2 Hz,1H), 1,90 (d, J = 7,2 Hz,3H). Masa: 402,25 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,46 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,02 (dd,
Ejemplo 33 30
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,227 g, 1,68 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,232 g, 1,68 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 38 (0,280 g, 0,840 mmol) y se agitó 35 durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,046 g, 13 % de rendimiento). PF: 202-205 ºC. RMN 16J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 8,5, 1,7 Hz,1H), 7,53-7,441 (m, 4H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz,1H), 7,26 (d, J 40 = 6,6 Hz,1H), 7,22 (s, 2H), [5,43 (d, J = 16,4 Hz), 5,30 (d, J= 16,4 Hz), 2H]. Masa: 387,83 (M+). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,05 (dd,
Ejemplo 34
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
A una solución de adenina (0,179 g, 1,32 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,183 g, 1,68 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 40 (0,230 g, 0,662 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 50 en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,080 g, 30 % de rendimiento). PF: 247-250 ºC. RMN 16J = 7,3 Hz, 1H), [1,97 (d, J = 7,2 Hz), 1,87 (d,J= 7,1 Hz), 3H]. Masa: 402,32 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ [8,48 (s), 8,39 (s), 1H], [8,05 (s), 7,91 (s), 1H], 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,36-7,18 (m, 4H), 5,68 (c,
55
Ejemplo 35
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,524 g, 3,87 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,535 g, 60 3,87 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 43 (0,700 g, 1,93 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,060 g, 7 % de rendimiento). PF: 160-163 ºC. RMN 16J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,35-7,17 (m, 4H), [5,48 (t, J = 7,9 Hz), 5,46 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ [8,57 (s), 8,45 (s), 1H], [8,08 65 (s), 7,92 (s), 1H], 8,03 (d, (t, (t,
Ejemplo 36
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 5
A una solución de adenina (0,404 g, 2,99 mmol) en DMF (12 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,413 g, 2,99 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 46 (0,540 g, 1,49 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 10 columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo parduzco (0,115 g, 19 % de rendimiento). PF: 102-107 ºC. RMN 16J= 10,1 Hz, 1H), 7,87 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 5,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,39 (m, 2H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Masa: 415,97 (M+). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d,
15
Ejemplo 37
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,389 g, 2,87 mmol) en DMF (12 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,497 g, 20 2,87 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 49 (0,520 g, 1,43 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,55 g, 9 % de rendimiento). PF: 223-227 ºC. RMN 16J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 5,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,39 (m, 2H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Masa: 416,11 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 25 8,03 (dd,
Ejemplo 38 30
2-(1-(6-amino-9H-purin-9il)propil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,374 g, 2,76 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,382 g, 2,76 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 52 (0,500 g, 1,38 mmol) y se agitó 35 durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,110 g, 19 % de rendimiento). PF: 266-272 ºC. RMN 16J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,32 (d, J 40 = 6,4 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H), 5,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,39 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Masa: 416,11 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (dd,
Ejemplo 39
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
A una solución de adenina (0,412 g, 3,05 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,527 g, 3,81 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 55 (0,530 g, 1,52 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 50 columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,050 g, 8 % de rendimiento). PF: 210-212 ºC. RMN 16J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 5,68 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 402,32 (M+1). 55 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,46 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,02 (dd,
Ejemplo 40
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
60
A una solución de adenina (0,389 g, 2,88 mmol) en DMF (12 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,398 g, 2,88 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 57 (0,500 g, 1,44 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro 65 (0,210 g, 36 % de rendimiento). PF: 264-269 ºC. RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,46 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, 7,80 (dd,
Ejemplo 41
5
2-(1-(4-Amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 58 (0,498 g, 2,06 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,356 g, 2,50 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 29 (0,340 g, 1,03 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó 10 sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,160 g, 32 % de rendimiento). PF: 176-178 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-D6J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,12 (m, ,4H), 7,06 (dd, J= 8,2, 2,3 Hz, 1H), 5,98 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 15 3H). Masa: 490,10 (M+1). , 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (t,
Ejemplo 42
2-(1-(4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona 20
A una solución del Ejemplo 41 (0,130 g, 0,265 mmol) en diclorometano (26 ml), se le añadió BBr3 (1M en diclorometano, 2,6 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto como un 25 sólido de color amarillo claro (0,070 g, 56 % de rendimiento). PF: 212-216 ºC. RMN 16J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36-7,02 (m, 9H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,03 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Masa: 476,17 (M+1). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 9,78 (s, 1H), 8,24 (d,
30
Ejemplo 43
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 59 (1,50 g, 7,06 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió trietilamina (2,9 ml, 35 21,20 mmol) seguido por N-Boc-Glicina (1,3 g, 7,77 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (5,3 g, 14,13 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (1,12 g). A una solución de este intermedio (0,60 g) en diclorometano (10 ml), se añadió ácido 40 trifluoroacético (2,5 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (0,38 g). A una solución de este intermedio de amina (0,37 g, 1,47 mmol) en terc-butanol (6 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,94 mmol) y 6-cloropurina (0,226 g, 1,47 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó 45 con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,131 g, 24 % de rendimiento). PF: 155-158 ºC. RMN 16J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,36 (m, 7H), 4,60 (s a, 2H). Masa: 369,91 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,96 (s, 1H), 8,14-8,040 (m, 4H), 7,77 (t, ). 50
Ejemplo 44
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona
55
A una solución del Intermedio 61 (0,610 g, 2,30 mmol) en ácido acético (8 ml), se le añadió bromo (0,23 ml, 4,61 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 60 ºC. Después de 6 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se inactivó mediante la adición de agua. El precipitado que se formó se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el intermedio de bromo (0,700 g). A este intermedio (0,650 g, 1,88 mmol) se añadió a una solución de adenina (0,510 g, 3,77 mmol) y carbonato de potasio (0,521 g, 3,77 mmol) en DMF (15 ml). Después de 12 h, la 60 mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro como un atropisómero (0,030 g, 4 % de rendimiento). PF: 202-205 ºC. RMN 16J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (c, J= 7,2 Hz, 1H), [7,70 (d, J= 8,2 Hz), 7,68 (d, J 65 = 8,1 Hz), 1H], 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,20 (m, 6H), 5,56 (m, 1H), [2,09 (s), 1,90 (s), 3H], [1,95 (d, J = 7,1 Hz) H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), [8,07 (s), 7,95 (s), 1H], 8,04 (t, ,1,84 d, J = 7,3 Hz), 3H]. Masa: 397,77 (M
Ejemplo 45
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 5
A una solución del Intermedio 64 (0,330 g, 1,22 mmol) en terc-butanol (4 ml), se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,45 mmol) y 6-bromopurina (0,195 g, 0,980 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 10 metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,040 g, 8 % de rendimiento). PF: 143-147 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dt, J= 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 4,64 (s a, 2H). Masa: 387,90 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,90 (s, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
15
Ejemplo 46
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 65 (1,50 g, 6,51 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió trietilamina (2,7 ml, 20 19,54 mmol) seguido por N-Boc-Glicina (1,3 g, 7,81 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (4,9 g, 13,03 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (0,80 g). A una solución de este intermedio (0,80 g) en diclorometano (10 ml), se le añadió ácido 25 trifluoroacético (1,5 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (0,471 g). A una solución de este intermedio de amina (0,30 g, 1,14 mmol) en terc-butanol (6 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,94 mmol) y 6-bromopurina (0,177 g, 0,891 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se 30 diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,235 g, 55 % de rendimiento). PF: 211-214 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (dt J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,27-7,17 (m, 3H), 4,10 (c , J = 5,3 Hz, 1H), 3,16 35 (d, J = 5,0 Hz,2H). Masa: 387,90 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,97 (s, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (dd, ).
Ejemplo 47
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 40
A una solución del intermedio 65 (2,0 g, 8,68 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió trietilamina (3,6 ml, 26,06 mmol) seguido por N-Boc-Alanina (1,97 g, 10,42 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (6,6 g, 17,37 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto 45 se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (1,70 g). A una solución de este intermedio (1,7 g) en diclorometano (20 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (0,641 g). A una solución de este intermedio 50 de amina (0,30 g, 1,05 mmol) en terc-butanol (6 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,17 mmol) y 6-bromopurina (0,168 g, 0,847 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,041 g, 10 % de rendimiento). PF: 55 135-138 ºC. RMN 16J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (t ,J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 5,19 (m a, 1H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Masa: 402,18 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,95 (s, 1H), 8,15 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (d, +1).
Ejemplo 48 60
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,443 g, 3,28 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,453 g, 3,28 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 68 (0,600 g, 1,64 mmol) y se agitó 65 durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro que consiste en una mezcla de dos atropisómeros (0,082 g, 24 % de rendimiento). PF: 245-248 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro que consiste en una mezcla de dos atropisómeros (0,082 g, 24 % de rendimiento). PF: 245-248 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro que consiste en una mezcla de dos atropisómeros (0,082 g, 24 % de rendimiento). PF: 245-248 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro que consiste en una mezcla de dos atropisómeros (0,082 g, 24 % de rendimiento). PF: 245-248 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro que consiste en una mezcla de dos atropisómeros (0,082 g, 24 % de rendimiento). PF: 245-248 ºC.
Ejemplo 49
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4H-cromen-4-ona 10
A una solución de adenina (0,370 g, 2,73 mmol) en DMF (8 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,378 g, 2,73 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 72 (0,500 g, 1,36 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 15 columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro (0,121 g, 21 % de rendimiento). PF: 267-269 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 ( d, J = 5,9 Hz,1H), 7,85 (t, J = 8,5 Hz,1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,70 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 419,82 (M).
20
Ejemplo 50
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,370 g, 2,73 mmol) en DMF (8 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,378 g, 25 2,73 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 75 (0,500 g, 1,36 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro (0,150 g, 26 % de rendimiento). PF: 252-255 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,46 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 30 7,82 ( dd, J = 9,2, 4,4 Hz,1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 6,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 5H), 5,70 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 420,03 (M +1).
Ejemplo 51
35
2-(1-(4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 58 (0,484 g, 2,01 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,345 g, 2,50 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el intermedio 36 (0,350 g, 1,00 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 40 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,302 g, 59 % de rendimiento). RMN 16J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 8,6, 4,0 Hz, 2H), 6,90 (s a, 2H), 6,05 45 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,04 (dd,
Ejemplo 51a:
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 50
A una solución del Ejemplo 51 (0,150 g, 0,290 mmol) en diclorometano (25 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1,5 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 55 metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color gris (0,110 g, 75 % de rendimiento). PF: 282-285 ºC. RMN 16J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dt, J= 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,06-6,84 (m, 6H), 6,03 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 493,95 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 9,69 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
60
Ejemplo 52
2-((4-Amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 58 (0,765 g, 3,17 mmol) en DMF (7 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,548 g, 3,96 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 5 (0,500 g, 1,58 mmol) y se agitó 65 durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,280 g, 37 % de rendimiento). PF: 111-115 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,280 g, 37 % de rendimiento). PF: 111-115 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,280 g, 37 % de rendimiento). PF: 111-115 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,280 g, 37 % de rendimiento). PF: 111-115 ºC. sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,280 g, 37 % de rendimiento). PF: 111-115 ºC.
Ejemplo 53
2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
10
A una solución del Ejemplo 52 (0,150 g, 0,315 mmol) en diclorometano (30 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1,5 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,040 g, 15 27 % de rendimiento). PF: 154-158 ºC. RMN 16J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,03 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H). Masa: 462,03 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 9,69 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (dd, +1).
Ejemplo 54 20
2-((4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 58 (0,278 g, 1,15 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,363 g, 2,62 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 77 (0,350 g, 1,05 mmol) y se agitó 25 durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro (0,220 g, 40 % de rendimiento).PF: 175-178 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8,21 (s,1H), 8,05 (dd, J = 8,0,1,7 Hz, 1H), 7,80 (m,1H), 7,51 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18-7,08 (m,5H), 7,04 (dd, J = 30 8,3,2,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). Masa: 493,81 (M+).
Ejemplo 55
2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 35
A una solución del Ejemplo 54 (0,200 g, 0,383 mmol) en diclorometano (30 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 2,0 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 40 metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,070 g, 36 % de rendimiento). PF: 280-283 ºC. RMN 16J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H). Masa: 479,88 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 9,69 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (dd, ).
45
Ejemplo 56
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 65 (1,00 g, 4,34 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió trietilamina (1,8 ml, 50 13,02 mmol) seguido por N-Boc-D-Alanina (0,986 g, 5,21 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (3,3 g, 8,68 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (1,70 g). A una solución de este intermedio (0,8 g) en diclorometano (10 ml), se añadió ácido 55 trifluoroacético (3 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (0,410 g). A una solución de este intermedio de amina (0,41 g, 1,52 mmol) en terc-butanol (7 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,04 mmol) y 6-bromopurina (0,242 g, 1,21 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se 60 diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,130 g, 21 % de rendimiento). PF: 274-276 ºC. RMN 16J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d ,J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 5,18 (m a, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz,3H). Masa: 65 402,04 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,96 (s, 1H), 8,14-8,01 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (dt, +1).
Ejemplo 57
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
5
A una solución del intermedio 50 (2,50 g, 10,85 mmol) en diclorometano (25 ml), se le añadió trietilamina (4,5 ml, 32,57 mmol) seguido por N-Boc-L-Alanina (2,46 g, 13,03 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (8,25 g, 21,71 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el 10 intermedio de isoflavona (1,45 g). A una solución de este intermedio (1,40 g) en diclorometano (20 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (1,4 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (0,850 g). A una solución de este intermedio de amina (0,450 g, 1,52 mmol) en terc-butanol (7 ml), se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml, 15 3,17 mmol) y 6-cloropurina (0,194 g, 1,27 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,100 g, 15 % de rendimiento). PF: 196-198 ºC. RMN 16J = 6,7 Hz, 3H). Masa: 402,18 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,95 (s, 1H), 8,11-(m, 3H), 7,69 (m, 3H), 7,42 (m, 5H), 5,20 (m 20 a, 1H), 1,54 (d, +1).
Ejemplo 57a:
2-((4-Amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona 25
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,404 g, 5,36 mmol) en DMF (28 ml), se le añadió carbonato de potasio (1,85 g, 13,4 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 5 (2,11 g, 6,70 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó 30 mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (1,10 g, 41 % de rendimiento). RMN 1J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 6H), 5,44 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-De, 400 MHz): δ 8,18 (s, 1H), 8,06 (dd,
Ejemplo 57b 35
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (6,0 g, 23 mmol) en DMF (110 ml), se le añadió carbonato de potasio (7,94 g, 57,2 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 29 40 (9,5 g, 28,76 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (2,0 g, 17 % de rendimiento). RMN 1J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 45 7,18 (m, 2H), 5,93 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,91 (d,J= 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-De, 400 MHz): δ 8,12 (dd,
Ejemplo 57c
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 50
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,30 g, 5,299 mmol) en DMF (23 ml), se le añadió carbonato de potasio (1,80 g, 13,24 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 36 (2,3 g, 6,62 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó 55 mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,800 g, 24 % de rendimiento). RMN 16J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,09 (dt, J = 7,7, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,93 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,04 (d,
60
Ejemplo 57d
2-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0 g, 3,01 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió N,N-Diisopropiletilamina (0,5 ml, 6,02 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 90 65 (1,3 g, 5,11 mmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,351 g, 23 % de rendimiento). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,351 g, 23 % de rendimiento). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,351 g, 23 % de rendimiento). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,351 g, 23 % de rendimiento).
5
Ejemplo 57e
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (12,8 g, 49,03 mmol) en DMF (50 ml), se le añadió 10 carbonato de cesio (18,7 g, 57,62 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 57 (10 g, 28,81 mmol) y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (3,8 g, 25 % de rendimiento). RMN 16J = 7,1 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,02 (s, 1H), 7,72 15 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,09 (s a, 2H), 5,86 (c,
Ejemplo 57f
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 20
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (10,9 g, 41,90 mmol) en DMF (45 ml), se le añadió carbonato de cesio (16,0 g, 49,30 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 75 (9,0 g, 24,65 mmol) y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó 25 mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (3,2 g, 24 % de rendimiento). RMN 1J = 7,0 Hz, 1H) 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-De, 400 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,81-7,69 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,88 (s a, 2H), 5,93 (c,
30
Ejemplo 57g:
2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,44 g, 5,52 mmol) en DMF (20 ml), se le añadió 35 carbonato de potasio (0,763 g, 5,52 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 46 (1,0 g, 2,76 mmol) y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,440 g, 29 % de rendimiento). RMN 16J = 40 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (m, 1H) 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,09 (dt, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 5,72 (, J = 7,5 Hz, 1H), 2,42 (quinteto, J = 7,4 Hz,2H), 0,75 (t, J = 7,3 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,04 (dd,
Ejemplo 58
45
2-((4-amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57a (0,250 g, 0,50 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron ácido 3-piridinilborónico (0,080 g, 0,65 mmol) y carbonato de sodio (0,264 g, 2,5 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,109 g, 0,095 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se 50 calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,030 g, 13 % de rendimiento). PF: 253-255 ºC. RMN 16J = 1,7 Hz, 1H), 8,65 (dd,J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,00 55 (td,J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,37-7,30 (m,5H), 7,12 (s a, 2H), 5,54 (s, 2H). Masa: 447,19 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,78 (d, +1).
Ejemplo 59
60
2-((4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57a (0,180 g, 0,363 mmol) en THF (5 ml), se le añadieron alcohol propargílico (0,051 g, 0,436 mmol) diisopropilamina (0,31 ml, 1,81 mmol), yoduro de cobre(I) (7 mg, 0,036 mmol) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,042 g, 0,0363 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min y se calentó hasta 65 reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,118 g, 77 % de rendimiento). PF: 171-173 ºC. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,118 g, 77 % de rendimiento). PF: 171-173 ºC. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,118 g, 77 % de rendimiento). PF: 171-173 ºC. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,118 g, 77 % de rendimiento). PF: 171-173 ºC. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,118 g, 77 % de rendimiento). PF: 171-173 ºC.
Ejemplo 60
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
10
A una solución del Ejemplo 57a (0,500 g, 1,00 mmol) en DMF (7 ml), etanol (4 ml) y agua (4 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-Pirazol-4-borónico (0,445 g, 1,51 mmol) y carbonato de sodio (0,534 g, 5,04 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,229 g, 0,198 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión 15 reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,131 g, 29 % de rendimiento). PF: 235-237 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,20 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (dd, J= 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,49 (dt, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 6H), 5,45 (s, 2H). Masa: 436,20 (M+1). 20
Ejemplo 61
2-((4-amino-3-(3-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
25
A una solución del Ejemplo 57a (0,250 g, 0,50 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron ácido 3-hidroximetilfenilborónico (0,115 g, 0,757 mmol) y carbonato de sodio (0,267 g, 2,53 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,115 g, 0,099 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El 30 producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,116 g, 44 % de rendimiento). PF: 219-223 ºC. RMN 16J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41-7,31 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 5,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H). Masa: 476,31 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 8,05 (dd, +1). 35
Ejemplo 62
2-((4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
40
A una solución del Ejemplo 57a (0,500 g, 1,00 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 4-indazoloborónico (0,491 g, 2,00 mmol) y carbonato de sodio (0,533 g, 5,02 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,229 g, 0,197 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión 45 reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,040 g, 8 % de rendimiento).PF: 248-252 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 10H), 7,14 (s a, 1H), 5,56 (s, 1H). Masa: 486,04 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,24 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (dd, +1).
50
Ejemplo 63
2-((4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 78 (0,150 g, 0,654 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,180 g, 55 1,30 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 5 (0,413 g, 1,30 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,130 g, 43 % de rendimiento). PF: 244-247 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 60 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,49-7,17 (m, 10H), 5,52 (s, 2H). Masa: 463,92 (M).
Ejemplo 64
2-((4-amino-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 59 (0,170 g, 0,401 mmol) en metanol (4 ml), se le añadió paladio sobre carbono vegetal I 5 (10 %, 0,050 g) y se hidrogenó a 5 kg/cm2 durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,072 g, 42 % de rendimiento). PF: 182-184 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39-7,20 (m, 8H), 4,62 10 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,45 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92 ( t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H). Masa: 427,87 (M).
Ejemplo 65
N-(3-(4-amino-1-((4-oxo-3-fenil-4H-cromen-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamida 15
A una solución del Ejemplo 57a (0,250 g, 0,50 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron ácido 3-acetamidofenilborónico (0,116 g, 0,65 mmol) y carbonato de sodio (0,264 g, 2,50 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,109 g, 0,095 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se 20 extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,080 g, 23 % de rendimiento). PF: 122-123 ºC. RMN 16J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 2,05 (s, 3H). Masa: 503,05 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 10,13 (s, 1H), 8,06 (dd, +1). 25
Ejemplo 66
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
30
A una solución del Intermedio 79 (0,150 g, 0,58 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,160 g, 1,16 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 5 (0,366 g, 1,16 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro 35 (0,120 g, 42 % de rendimiento). ). RMN 16J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (dt, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 5H), 6,98 (m, 2H), 6,96 (dt, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 5,51(s, 2H)., 3,81 (s, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 8,05 (dd,
Ejemplo 66a: 40
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 66 (0,100 g, 0,202 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió BBr3 (1 M en dicloromentano, 1,0 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La 45 mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,035 g, 36 % de rendimiento). PF: 260-262 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,50 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37-7,3l(m,5H), 6,86 (t, J = 50 1,5 Hz, 1H), 6,82 (dt, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (td, J = 10,9, 2,3 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H). Masa: 480,02 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,16 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (dd, +1).
Ejemplo 67
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 55
A una solución del Intermedio 79 (0,150 g, 0,58 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,160 g, 1,16 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 77 (0,366 g, 1,16 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 60 columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,120 g, 42 % de rendimiento). PF: 115-117 ºC. RMN 16J= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,97 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Masa: 511,80 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 8,06 (dd, ).
65
Ejemplo 68
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 67 (0,080 g, 0,156 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió BBr3 (1M en 5 dicloromentano, 0,8 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,035 g, 45 % de rendimiento). PF: 235-237 ºC. RMN 16J 10 = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 3H), 6,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,81 (td, J = 79,3, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H). Masa: 497,87 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,17 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (dd, ).
Ejemplo 69
15
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57b (0,400 g, 0,78 mmol) en DMF (8 ml), etanol (4 ml) y agua (4 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-pirazol-4-borónico (0,344 g, 1,17 mmol) y carbonato de sodio (0,413 g, 3,9 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquis trifenilsofina paladio (0,171 g, 0,148 mmol) en una 20 atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,070 g, 19 % de rendimiento). PF: 214-217 ºC. RMN 16J = 8,0, 25 1,6 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51(dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), (m, 3H), 7,31-6,87 (m, 5H), 5,92 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 449,852 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (dd, ).
Ejemplo 70
30
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57b (0,500 g, 0,98 mmol) en DMF (10 ml), etanol (4 ml) y agua (4 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 6-indazoloborónico (0,478 g, 1,96 mmol) y carbonato de sodio (0,519 g, 4,90 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,214 g, 0,185 mmol) en una 35 atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,050 g, 10 % de rendimiento). PF: 176-178 ºC. RMN 16J = 8,0, 40 1,6 Hz,1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,01 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 500,04 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, +1).
Ejemplo 71 45
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57b (0,500 g, 0,981 mmol) en THF (14 ml), se le añadieron 2-metil-3-butin-2-ol (0,1 ml, 1,178 mmol) diisopropilamina (0,70 ml, 4,90 mmol), yoduro de cobre(I) (18,6 mg, 0,098 mmol) y) 50 tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,113 g, 0,098 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min y se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,311 g, 68 % de rendimiento). PF: 109-113 ºC. RMN 16J = 7,2 Hz, 1H), 7,30-7,11 (m, 4H), 5,84 (c, J = 7,1z, 1H)5,74 (S, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 6H). Masa: 466,09 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,05 (m, 3H), 55 7,83 (dt, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, +1).
Ejemplo 72
60
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (5,3 ml), etanol (2,7 ml) y agua (2,7 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-pirazolo-4-borónico (0,334 g, 1,137 mmol) y carbonato de sodio (0,401 g, 3,79 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,172 g, 0,149 mmol) 65 en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,040 g, 11 % de rendimiento). PF: 223-226 ºC. se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,040 g, 11 % de rendimiento). PF: 223-226 ºC. se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,040 g, 11 % de rendimiento). PF: 223-226 ºC. se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,040 g, 11 % de rendimiento). PF: 223-226 ºC. se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,040 g, 11 % de rendimiento). PF: 223-226 ºC.
Ejemplo 73
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona 10
A una solución del intermedio 59 (2,0 g, 9,42 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió trietilamina (3,9 ml, 28,26 mmol) seguido por N-Boc-Alanina (1,90 g, 10,42 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (6,6 g, 17,37 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto 15 se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (1,70 g). A una solución de este intermedio (1,7 g) en diclorometano (20 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (0,641 g) A una solución de este intermedio 20 de amina (0,30 g, 1,05 mmol) en terc-butanol (6 ml), se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,17 mmol) y 6-bromopurina (0,168 g, 0,847 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,041 g, 10 % de rendimiento). PF: 25 135-138 ºC. RMN 16J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (t ,J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 5,19 (m a, 1H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz,3H). Masa: 384,12 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,95 (s, 1H), 8,15 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,11(s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (d, +1).
Ejemplo 74 30
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 73 (2,0 g, 8,05 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió trietilamina (3,3 ml, 24,17 mmol) seguido por N-Boc-L-Alanina (1,82 g, 9,66 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (6,12 g, 35 16,11 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (2,15 g). A una solución de este intermedio (2,1 g) en diclorometano (20 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una 40 solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (0,700 g). A una solución de este intermedio de amina (0,450 g, 1,49 mmol) en terc-butanol (7 ml), se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 2,98 mmol) y 6-cloroopurina (0,184 g, 1,194 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se 45 concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,060 g, 12 % de rendimiento). PF: 203-206 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12,96 (s,1H), 8,15 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,49 (c ,J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 5,18 (m ar m, 1H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz,3H). Masa: 420,17 (M+ +1).
50
Ejemplo 75
2-((4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57a (0,700 g, 1,40 mmol) en DMF (7 ml), etanol (3,2 ml) y agua (3,2 ml), se le añadieron 55 pinacol éster del ácido 6-indazoloborónico (0,687 g, 2,81 mmol) y carbonato de sodio (0,745 g, 7,03 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,320 g, 0,277 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para 60 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,020 g, 3 % de rendimiento). PF: 140-143 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,49-7,30 (m, 7H), 6,89 (c, J= 7,7 Hz,1H), 5,53 (s, 2H). Masa: 485,76 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,18 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (dd, +1).
65 Ejemplo 76
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 79 (0,160 g, 0,617 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,171 g, 5 1,16 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,429 g, 1,23 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,160 g, 49 % de rendimiento). RMN 16J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,07 (dt, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,97 (m,5H), 6,03 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,90 (d, J= 7,0 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 10 7,85 (m, 1H), 7,68 (d,
Ejemplo 76a:
15
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5- idroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 76 (0,160 g, 0,304 mmol) en diclorometano (25 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1,6 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se 20 secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,080 g, 51 % de rendimiento). PF: 271-273 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,05 (dt, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (s a, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 6,05 25 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa:511,80 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
Ejemplo 77
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 30
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 1,00 mmol) en DMF (8 ml), etanol (4 ml) y agua (4 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 4-indazoloborónico (0,322 g, 1,32 mmol) y carbonato de sodio (0,349 g, 3,3 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,150 g, 0,130 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se 35 extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,045 g, 13 % de rendimiento). RMN 16J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,33 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 6,07 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 517,96 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,66 (t, ). 40
Ejemplo 78
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 0,661 mmol) en DMF (6 ml), etanol (3 ml) y agua (3 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 3,5-dimetilpirazol-4-borónico (0,191 g, 0,859 mmol) y carbonato de sodio (0,350 g, 3,30 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,150 g, 0,130 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se 50 concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,025 g, 7 % de rendimiento). PF: 240-243 ºC. RMN 16J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 7,9, 0,7 Hz, 1H), 7,33 (m a, 1H), 7,12-6,95 (m, 3H), 5,97 (c, J= 7,0 Hz, 55 1H), 2,09 (s, 6H), 1,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 495,84 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,44 (s, 1H), 8,04 (dd, ).
Ejemplo 79
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 60
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 3-metilindazolo-6-borónico 97 (0,391 g, 1,517 mmol) y carbonato de sodio (0,401 g, 3,79 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,172 g, 0,149 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, 65 se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,095 g, 23 % de rendimiento). PF: 214-217 ºC. presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,095 g, 23 % de rendimiento). PF: 214-217 ºC. presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,095 g, 23 % de rendimiento). PF: 214-217 ºC. presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,095 g, 23 % de rendimiento). PF: 214-217 ºC. presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,095 g, 23 % de rendimiento). PF: 214-217 ºC.
Ejemplo 80
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 10
A una solución del Ejemplo 57c (0,500 g, 0,758 mmol) en DMF (4,5 ml), etanol (2,3 ml) y agua (2,3 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido indazol-6-borónico (0,462 g, 1,89 mmol) y carbonato de sodio (0,502 g, 4,74 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,215 g, 0,186 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se 15 concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,080 g, 16 % de rendimiento). RMN 16J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,30 20 (m, 2H), 7,07 (dt, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,92 (m a, 2H), 6,06 (c, J= 7,1 Hz, 1H), 1,91 (d, J= 7,0 Hz, 3H). Masa: 517,96 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
Ejemplo 81
25
2-(1-(4-amino-3-(2-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,300 g, 0,568 mmol) en DMF (3 ml), etanol (1,5 ml) y agua (1,5 ml), se le añadieron ácido 2-hidroximetilfenilborónico (0,173 g, 1,137 mmol) y carbonato de sodio (0,301 g, 2,844 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,129 g, 0,112 mmol) en una atmósfera de 30 nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,090 g, 31 % de rendimiento). PF: 185-189 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,66-7,35 (m,10H), 7,17 35 (dt, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,01 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 1,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 508,16 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd, +1).
Ejemplo 82
40
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 80 (0,120 g, 0,617 mmol) en DMF (6 ml), se añadió carbonato de potasio (0,128 g, 0,925 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 36 (0,323 g, 1,23 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 45 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,075 g, 31 % de rendimiento). RMN 16J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,03 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 50 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,04 (d,
Ejemplo 82a:
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
55
A una solución del Ejemplo 82 (0,075 g, 0,142 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde pálido (0,040 g, 55 % 60 de rendimiento). PF: 241-244 ºC. RMN 16J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (m,4H), 6,04 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 511,94 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, ).
65 Ejemplo 83
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo -57c (0,400 g, 0,755 mmol) en THF (10 ml), se le añadieron alcohol propargílico (0,051 g, 5 0,906 mmol) diisopropilamina (0,53 ml, 3,77 mmol), yoduro de cobre(I) (14 mg, 0,075 mmol) y) tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,087 g, 0,075 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min y se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de 10 color pardo (0,106 g, 23 % de rendimiento). PF: 171-173 ºC. RMN 13J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,00 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H). Masa: 456,08 (M+H (δ ppm, CDCl, 400 MHz): δ 11,36 (s, 1H), 8,19 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dt, J =8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, +1).
15
Ejemplo 84
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 81 (0,130 g, 0,50 mmol) en DMF (4 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,139 g, 20 1,00 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,350 g, 1,00 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,163 g, 60 % de rendimiento). PF: 222-224 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-D6J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 4H), 7,07 (dt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,05 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,89 (d, J= 7,0 Hz, 3H). Masa: 525,94 (M+, 400 MHz): δ 8,06 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 25 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (dd, ).
Ejemplo 85
30
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 84 (0,100 g, 0,190 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó 35 sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde pálido (0,061 g, 63 % de rendimiento). PF: 244-247 ºC. RMN 16J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,24 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,09-6,91(m,4H), 6,00 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H). Masa: 511,94 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,04 (dd, ). 40
Ejemplo 86
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
45
A una solución del Intermedio 82 (0,100 g, 0,362 mmol) en DMF (4 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,100 g, 0,725 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,252 g, 0,725 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo 50 claro (0,132 g, 67 % de rendimiento). RMN 16J = 6,8 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (s a ,1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05-6,94 (m,4H), 6,03 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 8,04 (d,
Ejemplo 86a: 55
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 86 (0,100 g, 0,184 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla 60 de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde pálido (0,032 g, 33 % de rendimiento). PF: 122-124 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,06-6,87 (m,6H), 65 6,03 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H). Masa: 528,11 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (dd, +1).
Ejemplo 87
2-(1-(4-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
5
A una solución del Intermedio 83 (0,200 g, 0,677 mmol) en DMF (8 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,187 g, 1,354 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,472 g, 1,354 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color 10 blanquecino (0,058 g, 15 % de rendimiento). PF: 155-157 ºC. RMN 16J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 562,13 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,68-7,45 (m, 8H), 7,28 (s a, 1H), 7,03-6,91 (m, 3H), 6,06 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,90 (d, +1).
Ejemplo 88 15
2-(1-(4-amino-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 84 (0,200 g, 0,829 mmol) en DMF (4 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,229 g, 1,658 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,576 g, 1,658 mmol) y se 20 agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,180 g, 43 % de rendimiento). RMN 16J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,28 (s a ,1H), 7,09-6,90 (m,5H), 6,01(c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,89 (d, J = 25 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,05 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (dd,
Ejemplo 88a:
2-(1-(4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 30
A una solución del Ejemplo 88 (0,150 g, 0,295 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1,5 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 35 metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,048 g, 33 % de rendimiento). PF: 244-247 ºC. RMN 16J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,28 (s a, 1H), 7,06 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,91 (s a, 2H), 6,00 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 492,69 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,04 (dd, -1). 40
Ejemplo 89
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
45
A una solución de adenina (0,243 g, 1,80 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,248 g, 1,80 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 77 (0,300 g , 0,900 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo 50 (0,080 g, 23 % de rendimiento). PF: 224-227 ºC. RMN 16J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 5H), 5,36 (s, 2H).Masa: 388,04 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (dd, +1).
Ejemplo 90
55
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 85 (0,120 g, 0,462 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,127 g, 0,924 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,321 g, 0,924 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 60 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,080 g, 33 % de rendimiento). RMN 16J = 6,6 Hz,1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,66-7,49 (m,4H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (s a ,1H), 7,08-6,85 (m,5H), 5,99 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 65 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,04 (d,
Ejemplo 90a:
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 90 (0,080 g, 0,152 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió BBr3 (1M en 5 dicloromentano, 0,8 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,027 g, 35 % de rendimiento). PF: 235-237 ºC. RMN 16J = 9,8 Hz, 1H), 10 8,02 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s a, 2H), 6,79 (m ,2H), 5,98 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 512,22 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,66 (s, 1H), 8,04 (d, +1).
Ejemplo 91
15
2-((4-amino-3-(3-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57a (0,400 g, 0,804 mmol) en DMF (10 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml), se le añadieron ácido 3-acetamidofenilborónico (0,187 g, 1,045 mmol) y carbonato de sodio (0,426 g, 4,02 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,183 g, 0,158 mmol) en una atmósfera de 20 nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Al concentrado se le añadieron etanol (5 ml) y HCl (0,5 ml) concentrado y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 25 en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,140 g, 38 % de rendimiento). PF: 157-159 ºC. RMN 16J =7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J =7,4 Hz, 1H)„7,37-7,29 (m,5H), 7,17 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J =7,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,34 (s, 2H). Masa: 460,84 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 8,06 (dd, ).
30
Ejemplo 92
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57a (0,462 g, 0,930 mmol) en DMF (6 ml), etanol (3 ml) y agua (3 ml), se le añadieron 35 pinacol éster del ácido N-Boc-3-metilindazol-6-borónico 98 (0,500 g, 1,39 mmol) y carbonato de sodio (0,295 g, 2,79 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,057 g, 0,046 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para 40 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,120 g, 26 % de rendimiento). PF: 2924-295 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 6H), 5,53 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). Masa: 499,90 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,74 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,06 (dd, ).
45
Ejemplo 93
2-(1-(4-amino-3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 0,663 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron 50 ácido 2-aminopirimidina-5-borónico (0,184 g, 1,327 mmol) y carbonato de sodio (0,351 g, 3,318 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,151 g, 0,130 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el 55 compuesto del título como un sólido de color pardo (0,045 g, 14 % de rendimiento). PF: 264-268 ºC. RMN 16J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,07-6,93 (m, 5H), 5,99 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 494,86 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,38 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9,Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,52 (t, ).
60
Ejemplo 94
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 0,663 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron 65 pinacol éster del ácido 6-indoloborónico (0,213 g, 1,327 mmol) y carbonato de sodio (0,351 g, 3,318 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,151 g, 0,130 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,050 g, 15 % de rendimiento). PF: 5 222-225 ºC.
Ejemplo 95 10
2-(1-(4-amino-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 86 (0,90 g, 0,3262 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,090 g, 0,653 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se añadió el Intermedio 36 (0,227 g, 0,653 mmol) y se 15 agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde (0,055 g, 31 % de rendimiento). RMN 16J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (s a ,1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 20 1H), 7,08 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (s a, 2H), 6,02 (c,J = 7,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,90 (d, J= 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 8,04 (dd,
Ejemplo 95a:
2-(1-(4-amino-3-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 25
A una solución del Ejemplo 95 (0,055 g, 0,1012 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 0,5 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 30 metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde pálido (0,025 g, 86 % de rendimiento). PF: 134-136 ºC. RMN 16J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,07-6,93 (m ,4H), 6,07 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 527,76 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): S 10,50 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, ). 35
Ejemplo 96
2-(1-(4-amino-3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
40
A una solución del Intermedio 87 (0,060 g, 0,217 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,060 g, 0,435 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 36 (0,151 g, 0,435 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde 45 (0,030 g, 30 % de rendimiento). RMN 16J = 7,9,l,3 Hz,1H), 7,85 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,32 (s a ,1H), 7,18 (m, 2H), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,99 (s a, 1H), 6,02 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,90 (d,J = 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 8,04 (dd,
Ejemplo 96a: 50
2-(1-(4-amino-3-(2-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 96 (0,030 g, 0,055 mmol) en diclorometano (3 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 0,27 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La 55 mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde pálido (0,018 g, 62 % de rendimiento). RMN 16+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): 5 9,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,65-7,49 (m,4H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,6, 3,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,07 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 527,90 60 (M).
Ejemplo 97
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 65
A una solución del Intermedio 88 (0,220 g, 0,808 mmol) en DMF (8 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,223 g, 1,61 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 36 (0,562 g, 1,61 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,163 g, 60 % de rendimiento).
Ejemplo 98
10
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 97 (0,180 g, 0,0,335 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1,8 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se 15 secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido pálido blancuzco (0,040 g, 24 % de rendimiento). RMN 16+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): 5 9,27 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s a, 1H), 7,05-6,86 (m,5H), 6,02 (c, J =7,0 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 509,84 (M).
20
Ejemplo 99
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,477 g, 0,930 mmol) en DMF (5,3 ml), etanol (2,6 ml) y agua (2,6 ml), se le 25 añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-3-metil-6-indazoloborónico 98 (0,500 g, 1,395 mmol) y carbonato de sodio (0,295 g, 3,318 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,053 g, 0,046 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 30 metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,100 g, 20 % de rendimiento). RMN 1J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (dt,J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). Masa: 517,51 (M+H (δ ppm, DMSO-de, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, ).
35
Ejemplo 100
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 0,663 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron 40 pinacol éster del ácido 5-indoloborónico (0,213 g, 1,327 mmol) y carbonato de sodio (0,351 g, 3,318 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,151 g, 0,130 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para 45 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,044 g, 13 % de rendimiento). PF: 197-199 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,44 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09-6,94 (m, 3H), 6,54 (m, 1H), 6,05 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 516,91 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 11,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
50
Ejemplo 101
2-(1-(4-Amino-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,757 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron 55 pinacol éster del ácido 3-metil-5-indoloborónico (0,292 g, 1,136 mmol) y carbonato de sodio (0,240 g, 2,272 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para 60 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,040 g, 13 % de rendimiento). PF: 171-173 ºC. . RMN 16J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (dt, J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 530,98 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 10,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (dd,J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,52 (d, ). 65
Ejemplo 102
(5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
5
A una solución del Ejemplo 57c (0,300 g, 0,566 mmol) en dioxano (4 ml), se le añadieron ácido 2-N-Boc-aminometiltiofeno-5-borónico (0,186 g, 0,725 mmol) y acetato de potasio (0,168 g, 1,887 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,052 g, 0,045 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró mediante celite y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto 10 se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,070 g, 20 % de rendimiento). RMN 16J= 8,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,92 (s a, 1H), 5,99 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,87 (d,J=7,0 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,06 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,65 (d,
15
Ejemplo 102a:
2-(1-(4-amino-3-(5-(aminometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
20
A una solución del Ejemplo 102 (0,070 g, 0,114 mmol) en diclorometano (3 ml), se le añadió TFA (0,1 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,030 g, 51 % 25 de rendimiento). PF: 275-278 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J =7,2 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (s a, 2H), 6,02 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 513,27 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,06 (s, 1H), 8,05 (dd, +1).
Ejemplo 103 30
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57d (0,300 g, 0,584 mmol) en DMF (3 ml), etanol (1,5 ml) y agua (1,5 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-3-metil-6-indazolborónico 98 (0,314 g, 0,877 mmol) y carbonato de sodio (0,185 g, 35 1,754 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,033 g, 0,029 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,012 g, 4 % de 40 rendimiento). PF: 277-279 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,2, 3,0 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 6H), 6,54 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). Masa:518,17 (M+1).
Ejemplo 104 45
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57b (0,350 g, 0,684 mmol) en DMF (3,5 ml), etanol (1,7 ml) y agua (1,7 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 3-metil-6-indazolborónico 97 (0,353 g, 1,369 mmol) y carbonato de sodio (0,217 g, 50 2,05 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,040 g, 0,034 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,073 g, 21 % de rendimiento). PF: 55 249-252 ºC. RMN 16J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5l(t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,3, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,15 (s a, 2H), 6,01 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 514,18 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, +1).
Ejemplo 105 60
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57e (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 3-metil-6-indazolborónico 97 (0,391 g, 1,517 mmol) y carbonato de sodio (0,241 g, 2,27 mmol) 65 y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,044 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,065 g, 15 % de rendimiento). PF: 253-255 ºC. atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,065 g, 15 % de rendimiento). PF: 253-255 ºC. atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,065 g, 15 % de rendimiento). PF: 253-255 ºC. atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,065 g, 15 % de rendimiento). PF: 253-255 ºC. atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,065 g, 15 % de rendimiento). PF: 253-255 ºC.
Ejemplo 106
10
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 0,663 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-3-metil-5-indazoloborónico (0,356 g, 0,994 mmol) y carbonato de sodio (0,210 g, 0,98 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,038 g, 0,033 mmol) 15 en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,050 g, 14 % de rendimiento). PF: 254-256 ºC. RMN 16J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,87 20 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,29 (s a, 1H), 7,07 (dt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,05 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 532,03 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,79 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (dd, +1).
Ejemplo 107
25
N-(4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamida
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 0,663 mmol) en DMF (3,5 ml), etanol (1,75 ml) y agua (1,75 ml), se le añadieron ácido 4-Acetamidofenilborónico (0,237 g, 1,32 mmol) y carbonato de sodio (0,211 g, 1,99 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,038 g, 0,033 mmol) en una 30 atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,080 g, 24 % de rendimiento). RMN 16J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 35 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,06 (dt, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,02 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H). H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 10,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (dd,
Ejemplo 107a:
40
2-(1-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 107 (0,080 g, 0,149 mmol) en etanol (5 ml), se le añadió HCl conc. (0,5 ml) y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se 45 purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,020 g, 27 % de rendimiento). PF: 91-94 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,04 (dd, J =8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J =7,6 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,06 (dt, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,68 (d, J =8,4 Hz, 2H), 6,00 (c, J=7,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 1,87 (d, J=7,0 Hz, 3H),. Masa: 492,83 (M). 50
Ejemplo 108
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 55
A una solución del Ejemplo 57f (0,400 g, 0,733 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-3-metil-6-indazolborónico 98 (0,393 g, 1,099 mmol) y carbonato de sodio (0,233 g, 2,19 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, 60 se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,045 g, 11 % de rendimiento). PF: 234-236 ºC. RMN 16J = 7,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,91 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 65 Masa: 549,95 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86-7,70 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,06 (dt, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,07 (c, ).
Ejemplo 109
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 5
A una solución del Intermedio 107 (0,100 g, 0,394 mmol) en DMF (4 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,109 g, 0,789 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el intermedio 36 (0,217 g, 0,789 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 10 en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,085 g, 41 % de rendimiento). PF: 238-241 ºC. RMN 1J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,01 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), Masa: 520,00 (M+H (δ ppm, DMSO-De, 400 MHz): δ 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,68 (d, ). 15
Ejemplo 110
2-(1-(4-amino-3-(3-etil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
20
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-3-etil-6-indazolborónico 103 (0,423 g, 1,137 mmol) y carbonato de sodio (0,241 g, 2,27 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 25 presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,060 g, 15 % de rendimiento). PF: 270-273 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (S, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,07 (dt, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 6,95 (s a, 2H), 6,07 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,98 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,34 30 (t, J= 7,6 Hz, 3H), Masa: 546,04 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
Ejemplo 111
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 35
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 3-metil-6-indaloborónico 106 (0,390 g, 1,517 mmol) y carbonato de sodio (0,241 g, 2,27 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se 40 concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,040 g, 10 % de rendimiento). PF: 269-272 ºC. RMN 16J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,56 (S, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J 45 = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (dt, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,98 (s a, 2H), 6,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,28 (s ,3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 530,99 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 10,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (d, ).
Ejemplo 112
50
2-(1-(4-amino-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron ácido 2-metoxipirimidina-5-borónico (0,233 g, 1,517 mmol) y carbonato de sodio (0,241 g, 2,27 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de 55 nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,200 g, 51 % de rendimiento). PF: 224-227 ºC. RMN 16J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,69 (d, J = 60 8,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,12-6,95 (m,5H), 6,03 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 509,99 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,72 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd, ).
Ejemplo 113
65
4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)tiofeno-2-carbaldehído
A una solución del Ejemplo 57c (0,350 g, 0,663 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron ácido 2-formil-tiofenoborónico (0,155 g, 0,995 mmol) y carbonato de sodio (0,210 g, 1,98 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,038 g, 0,033 mmol) en una atmósfera de 5 nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro (0,065 g, 19 % de rendimiento). PF: 192-195 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,85 10 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 511,95 (M+, 400 MHz): δ 10,01 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
Ejemplo 114
15
2-(1-(4-amino-3-(5-(hidroximetil)tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,300 g, 0,568 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron ácido 2-hidroximetil-4-tiofenoborónico (0,133 g, 0,853 mmol) y carbonato de sodio (0,180 g, 1,70 mmol) y el sistema 20 se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,033 g, 0,028 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro (0,042 g, 14 % de rendimiento). PF: 154-156 ºC. RMN 16J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,06 (dt, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (s a, 2H), 6,02 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 514,19 (M+H (δ 25 ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,05 (s, 1H), 8,04 (dd, +1).
Ejemplo 115 30
2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron 35 el Intermedio 109 (0,407 g, 1,137 mmol) y carbonato de sodio (0,241 g, 2,274 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título 40 como un sólido de color pardo claro (0,025 g, 6 % de rendimiento). PF: 154-156 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6J= 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,05 (dt, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (s a, 1H), 6,05 (c, J= 6,9 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 531,97 (M+, 400 MHz): δ 12,34 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (dd, ).
45
Ejemplo 116
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
50
A una solución del Ejemplo 57 g (0,400 g, 0,738 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-3-metil-6-indazolborónico 98 (0,397 g, 1,108 mmol) y carbonato de sodio (0,157 g, 1,47 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 55 presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,023 g, 6 % de rendimiento). PF: 268-270 ºC. RMN 16J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (S, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,09 (dt, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (s a, 2H), 5,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,51 (s ,3H), 2,50 (m, 2H), 0,82 (t, J= 7,3 Hz, 60 3H). Masa: 545,96 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (dd, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,69 (d, ).
Ejemplo 117
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57b (0,290 g, 0,583 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron 5 pinacol éster del ácido 3-metil-6-indoloborónico 106 (0,299 g, 1,163 mmol) y carbonato de sodio (0,185 g, 1,749 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,033 g, 0,029 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 10 metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,014 g, 5 % de rendimiento). PF: 262-265 ºC. RMN 1692 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 (S, 1H), 7,5 l(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,10 (m,7H), 5,97 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,28 (s ,3H), 1,91 (d, J= 7,0 Hz, 3H). Masa: 512,99 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 10,).
15
Ejemplo 118
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil]-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,162 g, 1,20 mmol) en DMF (3,5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,165 g, 20 1,20 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 90 (0,200 g, 0,600 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,040 g, 17 % de rendimiento). PF: 207-209 ºC. RMN 16J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 7,66 (dt, J= 8,1, 3,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 5H), 7,22 (s, 2H), 5,34 (s, 2H). Masa: 388,18 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 25 7,73 (dd, +1).
Ejemplo 119
30
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución de adenina (0,153 g, 1,13 mmol) en DMF (3,5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,156 g, 1,13 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el Intermedio 92 (0,200 g, 0,567 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 35 secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color verde (0,020 g, 9 % de rendimiento). PF: 180-183 ºC. RMN 16J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,50 (c, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 5,36 (s, 2H). Masa: 406,10 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,62 (dd, +1). 40
Ejemplo 120
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
A una solución del intermedio 79 (0,110 g, 0,424 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,109 g, 0,848 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el intermedio 92 (0,298 g, 0,848 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 50 en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,075 g, 33 % de rendimiento). RMN 16+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,20 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 3H), 7,38 (c, J= 7,6 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 5,55 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Masa: 515,93 (M).
Ejemplo 120a: 55
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 120 (0,075 g, 0,140 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió BBr3 (1M en 60 dicloromentano, 1,0 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo claro (0,023 g, 31 % de rendimiento). PF: 127-129 ºC. RMN 16J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (d,J = 10,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H). H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,74-7,61 (m, 65 3H), 7,38 (c, Masa: 515,54 (MMasa: 515,54 (MMasa: 515,54 (M
Ejemplo 121
2-(1-(4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 5
A una solución del intermedio 58 (0,254 g, 1,054 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,331 g, 2,39 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el intermedio 75 (0,350 g, 0,958 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 10 en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,210 g, 42 % de rendimiento). RMN 16J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,0, 3,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H)1,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 15 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,82 (dd,
Ejemplo 121a:
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
20
A una solución del Ejemplo 121 (0,180 g, 0,324 mmol) en diclorometano (15 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1,6 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (0,045 g, 27 % de rendimiento). 25 PF: 193-196 ºC. RMN 16J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,12 (m,4H), 6,99 (m, 2H), 6,08 (c, J= 6,8 Hz, 1H), 1,90 (d, J= 7,0 Hz, 3H). Masa: 511,87 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 9,74 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83-7,70 (m, , 4H), 7,63 (m, 1H), 7,35 (t, ).
Ejemplo 122 30
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 73 (3,0 g, 12,03 mmol) en diclorometano (30 ml), se le añadió trietilamina (5,0 ml, 36,11 mmol) seguido por N-Boc-Glicina (2,53 g, 14,44 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (9,15 g, 24,07 mmol) 35 y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (4 g). A una solución de este intermedio (4,0 g) se le añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo 40 con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (2,5 g). A una solución de este intermedio de amina (0,500 g, 1,74 mmol) en terc-butanol (8 ml), se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,6 ml, 2,94 mmol) y 6-cloropurina (0,268 g, 1,74 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se 45 purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,090 g, 13 % de rendimiento). PF: 229-232 ºC. RMN 16J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,46 (c, J = 6,4 Hz), 7,26-7,20 (m, 3H), 4,60 (s a, 2H). Masa: 406,17 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,97 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (dd, +1).
50
Ejemplo 123
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 50 (3,0 g, 13,03 mmol) en diclorometano (30 ml), se le añadió trietilamina (5,4 ml, 55 39,09 mmol) seguido por N-Boc-Glicina (2,73 g, 15,63 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (9,90 g, 26,08 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (2,5 g). A una solución de este intermedio (2,5 g) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a TA 60 durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (1,7 g). A una solución de este intermedio de amina (0,500 g, 1,85 mmol) en terc-butanol (8 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,64 ml, 3,71 mmol) y 6-cloropurina (0,286 g, 1,85 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de 65 etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,070 g, 10 % de rendimiento). PF: 183-186 ºC. mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,070 g, 10 % de rendimiento). PF: 183-186 ºC. mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,070 g, 10 % de rendimiento). PF: 183-186 ºC. mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,070 g, 10 % de rendimiento). PF: 183-186 ºC. mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,070 g, 10 % de rendimiento). PF: 183-186 ºC.
5
Ejemplo 124
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Intermedio 73 (3,0 g, 12,03 mmol) en diclorometano (30 ml), se le añadió trietilamina (5,0 ml, 10 36,11 mmol) seguido por N-Boc-D-Alanina (2,70 g, 14,44 mmol). A esta mezcla se le añadió HATU (9,15 g, 24,07 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el intermedio de isoflavona (1,8 g). A una solución de este intermedio (1,8 g) se le añadió ácido trifluoroacético (1,8 ml) y 15 se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio de amina (1,1 g). A una solución de este intermedio de amina (1,0 g, 3,31 mmol) en terc-butanol (20 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,15 ml, 6,63 mmol) y 6-cloropurina (0,384 g, 2,48 mmol) y se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de 20 etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (0,100 g, 7 % de rendimiento). PF: 194-197 ºC. RMN 16J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 5,20 (s a, 1H), 1,55 (d,J = 6,9 Hz, 3H). Masa: 419,96 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 12,96 (s, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,70 (m, 3H), 7,49 (c, ). 25
Ejemplo 125
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
30
A una solución del Intermedio 57d (0,400 g, 0,77 mmol) en DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido N-Boc-pirazol-4-borónico (0,344 g, 1,16 mmol) y carbonato de sodio (0,165 g, 1,16 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquis trifenilsofina paladio (0,027 g, 0,023 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se 35 concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,120 g, 34 % de rendimiento). PF: 211-214 ºC. RMN 16+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 13,19 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 8,7,5,3,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,92 (s a, 2H), 5,46 (s, 2H). Masa: 454,26 (M). 40
Ejemplo 126
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
A una solución del intermedio 113 (0,110 g, 0,396 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de cesio (0,258 g, 0,792 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el intermedio 36 (0,275 g, 0,792 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía 50 en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,122 g, 56 % de rendimiento). RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (dt, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,04 (c, J =6,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
55
Ejemplo 126a:
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
60
A una solución del Ejemplo 126 (0,122 g, 0,224 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 1,2 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,086 g, 72 % de rendimiento). PF: 253-257 ºC. RMN 16H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): 8 9,64 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 65 8,04 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (dt, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (s a, 2H), 6,00 (c, J =7,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Masa: 5530,14 (M
Ejemplo 127
5
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del intermedio 113 (0,080 g, 0,288 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,074 g, 0,577 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. A esta mezcla se le añadió el intermedio 92 (0,203 g, 10 0,577 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo (0,109 g, 68 % de rendimiento). RMN 16J = 8,8 Hz, 2H), 7,16-7,07 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 3,96 (s, 3H). 15 H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 8,20 (s, 1H), 7,73-7,52 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (d,
Ejemplo 127a:
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 20
A una solución del Ejemplo 127 (0,099 g, 0,180 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió BBr3 (1M en dicloromentano, 0,99 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl 1,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo 25 (0,022 g, 23 % de rendimiento). PF: 274-278 ºC. RMN 16J = 8,7 Hz, 2H), 7,17-7,10 (m, 4H), 5,51 (s, 2H). Masa: 534,06 (M+H (δ ppm, DMSO-D, 400 MHz): δ 10,20 (s, 1H), δ 8,18 (s, 1H), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (d, +1).
Ejemplo 128
30
(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
Ejemplo 129
35
(-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
Los dos isómeros enantioméricamente puros se obtuvieron mediante separación por HPLC preparativa quiral del ejemplo 79 en una columna CHIRALPAK IA (250 x 20 mm; 5μ) usando diclorometano: acetonitrilo: metanol (90:08:02, 40 v/v/v) como la fase móvil.
(+)-Isómero: Sólido de color blanquecino, e.e. 99,68 % Tr: 5,55 min (CHIRALPAK IA, iguales condiciones que las que preceden). PF: 158-161 ºC. [□]25D 196,56 (c = 0,40, CH2Cl2). RMN 16 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 45 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (dt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,07 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 532,39 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,74 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (dd, J =+ 1).
(-)-Isómero: Sólido de color blanquecino, e.e. 98,33 % Tr: 7,39 min (CHIRALPAK IA, iguales condiciones que las que preceden). PF: 157-160 ºC. [□]25D-191,54 (c=0,40, CH2Cl2). RMN 16H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 50 8,08 (s, 1H), 8,05 (dd, J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (dt, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (s a, 2H), 6,07 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 532,39 (M++1).
Ejemplo 130 55
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
A una solución del Ejemplo 57c (100 mg, 0,190 mmol) en DME (1 ml) y agua (0,5 ml), se le añadieron ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (0,209 mmol) y carbonato de sodio (40 mg, 0,380 mmol) y el sistema se desgasificó durante 60 5 min. Se añadió 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (27,8 mg, 0,038 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó hasta 90 ºC en un reactor de microondas durante 15 min. El análisis CL-EM indicó el consumo total del Ejemplo 57c, después se añadieron acetato de etilo (2 ml) y agua (0,5 ml). Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo mediante acetato de etilo (1 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta alcanzar la sequedad. El residuo se purificó mediante TLC preparativa usando 65 una mezcla de acetato de etilo: éter de petróleo en una relación 2:1 como un eluyente para proporcionar el compuesto deseado. Sólido de color pardo (23,4 mg, 23 %). PF: 224-227 ºC. deseado. Sólido de color pardo (23,4 mg, 23 %). PF: 224-227 ºC. deseado. Sólido de color pardo (23,4 mg, 23 %). PF: 224-227 ºC. deseado. Sólido de color pardo (23,4 mg, 23 %). PF: 224-227 ºC.
5
Ejemplo 131
2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
10
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3,5-dimetil-4-metoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (20 mg, 20 %). PF: 234-236 ºC. RMN 13J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 3H), 6,10 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,43 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 535,9 (M+). 15 H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,21 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (d,
Ejemplo 132
2-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 20
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 2-Fluoro-5-isopropoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (50,6 mg, 48 %). PF: 198-201 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 25 7,07-6,96 (m, 5H), 6,13 (c, J= 7,1 Hz,1H), 5,32 (s, 2H), 4,53 (quinteto, J = 6,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (d, J= 6,0 Hz, 6H). Masa: 553,8 (M+). ,
Ejemplo 133
30
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (pinacol éster del ácido borónico) se reemplazó por ácido 35 -2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color blanquecino (22 mg, 22 %). PF: 225-226 ºC. RMN 13H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,03-6,95 (m,4H), 6,09 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,58 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 2,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 535,8 (M+).
40
Ejemplo 134
2-(1-(4-amino-3-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
45
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (pinacol éster del ácido borónico) se reemplazó por pinacol éster del ácido 1-bencilpirazolo-4-borónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (35 mg, 33 %). PF: 140-142 ºC. RMN 13H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 7H), 6,98 (m, 3H), 6,05 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,41 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 1,98 (d, J = 7,1 Hz, 50 3H). Masa: 557,8 (M+).
Ejemplo 135
2-(1-(4-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 55
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 2-metilpiridin-4-borónico (0,209 mmol). Sólido de color blanquecino (30 mg, 32 %). PF: 266-268 ºC. RMN 13H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ), 8,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,49-7,32 (m,5H), 7,04-6,92 (m, 3H), 6,13 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,47 (s, 2H), 2,67 (s, 60 3H), 2,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 492,8 (M+).
Ejemplo 136
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)65 -4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (15 mg, 14 %). PF: 234-237 ºC. RMN 13H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (m,2H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (m,3H), 6,10 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,62 (s,2H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 2,27 (t, J = 5 5,7 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 549,5 (M+).
Ejemplo 137
2-(1-(4-amino-3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 10
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 6-morfolinopiridin-3-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (36 mg, 34 %). PF: 269-271 ºC. RMN 13J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 15 7,30 (m, 1H), 7,02-6,91 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,41 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 563,8 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,49 (d,
Ejemplo 138
20
2-(1-(4-amino-3-(dibenzo[b,d]furan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido dibenzo[b,d]furan-4-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (52,6 mg,49 %). PF: 238-240 ºC. RMN 13J = 6,7 Hz, 1H), 8,10 (d, 25 J = 7,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,54-7,49 (m,4H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,20 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,29 (s, 2H), 2,07 (d, J= 7,1 Hz, 3H). Masa: 567,8 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,28 (s, 1H), 8,23 (d,
Ejemplo 139
30
2-(1-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-fenoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (61,9 mg, 57 %). PF: 218-220 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8,24 (s,1H), 8,22 (dd, J = 7,9,1,5 Hz, 1H), 7,69 (m,3H), 35 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,32 (m,1H), 7,19-7,13 (m,3H), 7,08-6,92 (m, 5H), 6,11 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,39 (s,2H), 2,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 569,8 (M+).
Ejemplo 140
40
2-(1-(4-amino-3-(4-(benciloxi)-3-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(benciloxi)-3-clorofenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color 45 pardo (58 mg, 49 %). PF: 214-216 ºC. RMN 13H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,49-7,31 (m,9H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,10 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,38 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 2,00 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 618,8 (M+).
Ejemplo 141 50
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 55 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido -3-cloro-4-isopropoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (52,8 mg, 49 %). PF: 198-200 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03-6,91 (m, 3H), 6,12 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,41 (s, 2H), 4,67 (quinteto, J = 6,2 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Masa: 570,8 (M+). 60
Ejemplo 142
2-(1-(4-amino-3-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 5 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido -3-(dimetilamino)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (60 mg, 60 %). PF: 218-220 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8,23 (s,1H), 8,21 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 7,68 (m,1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (m,2H), 7,35 (m,1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,95 (m,4H), 6,83 (dd, J = 8,7,2,1 Hz, 1H), 6,11 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,52 (s,2H), 3,01 (s,6H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 520,8 (M+).
10
Ejemplo 143
2-(1-(4-amino-3-(4-etoxi-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 15 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-etoxi-3-fluorofenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (47,5 mg, 46 %). PF: 216-218 ºC. RMN 13J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,49-7,35 (m,5H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,10 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,50 (s, 2H), 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 539,8 (M+). MS DATA H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (dd,
20
Ejemplo 144
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 25 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido --4-isopropoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (23,2 mg, 23 %). PF: 224-226 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 6,7, 1,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dt, J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,04-6,98 (m,5H), 6,12 (c, J= 7,1 Hz,1H), 5,41 (s, 2H), 4,65 (quinteto, J= 6,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,38 (d, J= 6,0 Hz, 6H). Masa: 535,8 (M+). 30 ,
Ejemplo 145
2-(1-(4-amino-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
35
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (46,6 mg, 48 %). PF: 224-226 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8,26 (s,1H), 8,22 (dd, J = 7,9,1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,70 (m,1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (m,1H), 7,04 (m,2H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,12 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,39 (s,2H), 2,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 561,8 (M+). 40
Ejemplo 146
2-(1-(3-(4-acetilfenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
45
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-acetilfenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color blanquecino (20 mg, 20 %). PF: 218-221 ºC. RMN 13J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,04-6,92 (m, 3H), 6,13 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H). 50 Masa: 519,8 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd,
Ejemplo 147
2-(1-(4-amino-3-(4-(benciloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 55
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(benciloxi)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color blanquecino (68,2 mg, 61 %). PF: 176-178 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48-7,23 (m, 11H), 7,12-6,92 (m,4H), 6,12 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,37 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,01 (d, J 60 = 7,1 Hz, 3H). Masa: 583,9 (M+). , 300 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,22 (dd,
Ejemplo 148
2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 65
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (12,6 mg,13 %). PF: 214-217 ºC. 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (12,6 mg,13 %). PF: 214-217 ºC. 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (12,6 mg,13 %). PF: 214-217 ºC. 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (12,6 mg,13 %). PF: 214-217 ºC. 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (12,6 mg,13 %). PF: 214-217 ºC.
5
Ejemplo 149
2-(1-(4-amino-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 10 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color blanquecino (48,9 mg, 46 %). PF: 259-262 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03-6,90 (m, 3H), 6,16 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,56 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 555,8 (M+). 15 , 300 MHz): δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (dd,
Ejemplo 150
2-(1-(4-amino-3-(3-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
20
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3-etoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color blanquecino (42,6 mg, 43 %). PF: 162-165 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,15 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 6,95 (m,4H), 6,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Mass 521,8 (M+). 25 ,
Ejemplo 151
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
30
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido -benzo[b]tiofen-2-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (25 mg, 24 %). PF: 242-245 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,30-8,20 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,50-7,25 (m, 5H), 7,07 (m, 3H), 6,12 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Mass 533,8 (M+). ,
35
Ejemplo 152
2-(1-(4-amino-3-(5-clorotiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 40 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 5-clorotiofen-2-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (14,5 mg, 15 %). PF: 226-229 ºC. RMN 138,21 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,2z, 1H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (dt, J = 3,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz,1H), 5,62 (s, 2H), 2,00 (d, J = 7,1 Hz, 3H).Masa:517,88 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,25 (s, 1H),
45
Ejemplo 153
2-(1-(4-amino-3-(5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 50 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3,5-dimetilisoxasol-4-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (23,1 mg, 24 %). PF: 218-222 ºC. RMN 13J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,11-6,99 (m, 3H), 6,12 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,21 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,99 (d, J= 7,2 Hz, 3H). Masa: 496,9 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (dd,
55
Ejemplo 154
2-(1-(4-amino-3-(3-propoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 60 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3-propoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (65,4 mg, 64 %). PF: 178-182 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04-6,93 (m,4H), 6,13 (c, J = 7,2 Hz,1H), 5,47 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Masa: 535,8 (M+). ,
65
Ejemplo 155
2-(1-(4-amino-3-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido -furan-2-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (24,6 mg, 5 28 %). PF: 234-236 ºC. RMN 13J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99-6,96 (m,4H), 6,61 (c,J = 1,7 Hz, 1H), 6,07 (c, J = 7,2 Hz,1H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H. Masa: 467,9 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,19 (dd,
Ejemplo 156 10
2-(1-(4-amino-3-(4-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 4-etoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (53,4 mg, 15 54 %). PF: 229-232 ºC. RMN 13J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,06 (m,5H), 6,11 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 521,9 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (d,
Ejemplo 157 20
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (o pinacol éster del ácido borónico) se reemplazó por ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico 25 (0,209 mmol). Sólido de color pardo (30 mg, 29 %). PF: 246-249 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7. 42 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,12 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 541,8M+). ,
30
Ejemplo 158
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
35
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3-fluoro-4-isopropoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (23 mg,22 % ). PF: 218-221 ºC. RMN 13J = 8,2 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m,4H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,03-6,9l(m, 3H), 6,12 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,66 (quinteto, J = 6,2 Hz,1H), 2,00 (d, J = 7,1 Hz, 3H) 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Masa: 40 553,8 (M+). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,49 (d,
Ejemplo 159
2-(1-(4-amino-3-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 6-fluoropiridin-3-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (56,6 mg, 60 %). PF: 203-206 ºC. RMN 13J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (dt, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 50 7,34 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,13 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,02 (d, J= 7,1 Hz, 3H). Masa: 496,9 (M+ ). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,57 (d,
Ejemplo 160
55
2-(1-(4-amino-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido pirimidin-5-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (34 mg, 37 %). PF: 207-211 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 9,35 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (dd, J 60 = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,15 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,03 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 479,9 (M+). ,
Ejemplo 161
2-(1-(4-amino-3-(3-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 5 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3-(metoximetil)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (60,5 mg, 61 % ). PF: 167-170 ºC. RMN 13H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,27 (m, 2H), 7,69-7,23 (m,8H), 7,04-6,94 (m, 3H), 6,12 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 521,9 (M+).
Ejemplo 162 10
2-(1-(4-amino-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 6-hidroxinaftalen-2-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo 15 (32 mg, 31 %). PF: 281-285 ºC. RMN 13J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,16 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,05 (d,J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 543,8 (M+ ). H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 9,1, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,8l(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,5l(d,
20
Ejemplo 163
2-(1-(4-amino-3-(3-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 25 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3-isopropoxifenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color blanquecino (65 mg, 64 %). PF: 153-157 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,04-6,93 (m,4H), 6,11 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,63 (quinteto, J = 6,1 Hz,1H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (d, J= 6,1 Hz, 6H). Masa: 535,9 (M+). ,
30
Ejemplo 164
2-(1-(4-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 35 3,5-dimetoxifenilborónico (o pinacol éster del ácido borónico) se reemplazó por pinacol éster del ácido -1-metil-1H-pirazol-4-ilborónico (0,209 mmol). Semisólido de color amarillo (30 mg, 33 %). RMN 13J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,01 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 481,9 (M+). 40 H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,21 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (d,
Ejemplo 170
2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 45
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron el Intermedio 115 (0,309 g, 1,137 mmol) y carbonato de sodio (0,241 g, 2,27 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. 50 La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,071 g, 17 % de rendimiento). PF: 270-272 ºC. RMN 16J = 6,8 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 55 3H). Masa: 546,24 (M+H (δ ppm, DMSO-d, 400 MHz): δ 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, + 1).
Ejemplo 171
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-60 ona
A una solución del Ejemplo 57c (0,400 g, 0,758 mmol) en DMF (4 ml), etanol (2 ml) y agua (2 ml), se le añadieron el Intermedio 116 (0,309 g, 1,137 mmol) y carbonato de sodio (0,241 g, 2,27 mmol) y el sistema se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,043 g, 0,037 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó 65 hasta 80 ºC. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró con celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,100 g, 24 % de rendimiento). PF: 269-274 ºC. RMN La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,100 g, 24 % de rendimiento). PF: 269-274 ºC. RMN La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,100 g, 24 % de rendimiento). PF: 269-274 ºC. RMN La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,100 g, 24 % de rendimiento). PF: 269-274 ºC. RMN La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,100 g, 24 % de rendimiento). PF: 269-274 ºC. RMN La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,100 g, 24 % de rendimiento). PF: 269-274 ºC. RMN
Ejemplo 172
2-(1-(4-amino-3-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 10
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 6-metoxinaftalen-2-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (44,2 mg, 42 %). PF: 285-287 ºC. RMN 13J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 ( d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 ( d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 ( dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50 15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,16 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,05 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 558,3 (M+H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd, +1).
Ejemplo 173
20
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido benzo[b]tiofen-3-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (22,4 mg, 22 %). PF: 226-229 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCI3300 MHz): δ 8,28 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 25 1H), 8,01 ( d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 ( d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,48-7,37 (m,6H), 7,11-6,99 (m, 2H), 6,19 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,05 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 534,3 (M+, +1).
Ejemplo 174
30
2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color 35 pardo (28,2 mg, 26 %). PF: 286-290 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 ( d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 ( d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J= 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05-6,75 (m,4H), 6,14 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,21 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (t, J + 6,9 Hz,3H). Masa: 572,3 (M+, 300 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 8,22 (dd, +1).
40
Ejemplo 175
2-(1-(4-amino-3-(6-etoxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 45 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 6-etoxinaftalen-2-ilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (28,2 mg, 26 %). PF: 286-290 ºC. RMN 13J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 ( d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 ( d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05-6,75 (m,4H), 6,14 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,21 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (t, J + 6,9 Hz,3H). Masa: 572,3 (M+H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 8,22 (dd, +1). 50
Ejemplo 176
3-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropilbenzamida 55
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3 (ciclopropilcarbamoil)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo rojizo (47 mg, 44 %). PF: 127-132 ºC. RMN 13J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 ( d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69-7,47 (m,4H), 7,42 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 60 7,03-6,93 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 6,13 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). Masa: 561,3 (M+H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 8,21 (dd, +1).
Ejemplo 177
2-(1-(4-amino-3-(3-(morfolino-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
5
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3-(morfolino-4-carbonil)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (30 mg, 26 %). PF: 104-106 ºC. RMN 13J = 7,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,78-3,55 (m,8H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 591,3 (M+H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,77-7,32 (m,9H), 7,01 (m, 2H), 6,12 (c, +1). 10
Ejemplo 178
2-(1-(4-amino-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
15
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 3-(difluorometoxi)fenilborónico (0,209 mmol). Sólido de color pardo (56 mg, 54 %). PF: 176-179 ºC. RMN 13J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,55-7,32 (m,7H), 7,05-6,93 (m, 3H), 6,12 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Masa: 544,3 (M+H (δ ppm, CDCl, 300 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (dd, +1). 20
Ejemplo 179
5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-carbaldehído 25
El compuesto se preparó según el procedimiento proporcionado anteriormente para el Ejemplo 130 donde el ácido 3,5-dimetoxifenilborónico se reemplazó por ácido 5-formilfuran-2-ilborónico (0,209 mmol). Sólido amarillo (25 mg, 27 %). PF: 215-217 ºC. RMN 13;J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), +H (δ ppm, CDCl 300 MHz): δ 9,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (dd, 7,45 (m, 3H), 7,32 (m,1H), 7,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,10 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 30 7,1 Hz, 3H). Masa: 496,3 (M+1).
ENSAYO BIOLÓGICO
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por una cantidad de 35 ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos que se pueden realizar con los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se ejemplifican a continuación.
Ensayo 1: Determinación fluorescente de la actividad enzimática de la cinasa PI3 cinasa
40
Las fosfoinositida 3 cinasas (PI3K) corresponden a una clase de cinasas lipídicas que juegan un papel importante en la regulación de diversos procesos celulares clave. Las PI3K son capaces de fosforilar la posición 3-hidroxi de los fosfoinositoles generando así segundos mensajeros implicados en eventos de señalización corriente abajo. El ensayo de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) permite la detección de 3,4.5-trifosfato (PIP3) formado como resultado de la fosforilación de 4,5-bifosfato de fosfotidilinositol (PIP2) mediante isoformas de PI3K tales como 45 α, β, γ o δ.
La actividad de la isoforma de PI3K para α, β, γ o δ se determinó usando un kit de ensayo de PI3K humana HTRF™ (Millipore, Billerica, MA) con modificaciones. Todas las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. En resumen, se añadieron 0,5 μl de 40X inhibidor (en 100 % de DMSO) o 100 % de DMSO a cada pocillo de una placa 50 negra de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Monroe, NC) que contenía 14,5 μl de mezcla 1X amortiguador de reacción/PIP2 (MgCl2 10 mM, DTT 5 mM, 1,38 μM de PIP2) con o sin enzima y se incubó durante 10 min. Después de la incubación inicial, se añadieron 5 μl/pocillo de 400 μM de ATP y se incubó por otros 30 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 5 μl/pocillo de solución de parada (Millipore, Billerica, MA). Después se añadieron cinco microlitos de mezcla de detección (Millipore, Billerica, MA) a cada pocillo y se incubaron durante 6-18 h en la 55 oscuridad. La proporción de HRTF se midió en un lector de microplacas (BMG Labtech., Alemania) a una longitud de onda de excitación de 337 nm y longitudes de onda de emisión de 665 y 620 nm con un tiempo de integración de 400 μseg. Los datos se analizaron usando Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) para la determinación de las CI50. La inhibición porcentual se calculó basándose en los valores para los controles blancos y de enzima. Los resultados se proporcionan a continuación en las Tablas 2 y 3. 60
Ensayo 2: Selectividad para PI3Kδ en ensayos basados en células específicas de isoformas.
La especificidad de los compuestos de prueba hacia PI3Kδ se puede confirmar usando ensayos basados en células específicas para isoforma como se describe a continuación: 65
PI3Kα: Las células NIH-3T3 se sembraron a una concentración de 0,5 x 106 células por pocillo en una placa de cultivo de tejido 6 pocillos y se incubaron durante la noche. El medio completo se remplazó con medio libre de suero al día siguiente y los compuestos se deben agregar a las concentraciones deseadas. Después de 15 min, se añadieron 20 ng/ml de PDGF y se incubaron durante 10 min más. Después las células se lisaron y la fosforilación de AKT se determinó mediante transferencia Western. La intensidad de las bandas pAKT se 5 normalizó basándose en actina y los datos se analizaron usando Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) y se calculó en consecuencia la inhibición porcentual debido al compuesto de prueba en comparación con el control.
PI3Kβ: Las células NIH-3T3 se sembraron a una concentración de 0,5 x 106 células por pocillo en una placa de 10 cultivo de tejido 6 pocillos y se incubaron durante la noche. El medio completo se remplazó con medio libre de suero el día siguiente y los compuestos se añadieron a las concentraciones deseadas. Después de 15 min, se añadieron 5 μM de LPA y se incubaron durante 5 min más. Se lisaron las células y se determinó la fosforilación de AKT mediante transferencia Western. La intensidad de las bandas pAKT se normalizó basándose en actina y los datos se analizaron usando Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) y se calculó en consecuencia la 15 inhibición porcentual debido al compuesto de prueba en comparación con el control.
PI3Kγ: Las células RAW se sembraron a una concentración de 1 x 106 células por pocillo en una placa de cultivo de tejido de 6 pocillos y se incubaron durante la noche. El medio completo se remplazó con medio libre de suero el día siguiente y los compuestos se añadieron a las concentraciones deseadas. Después de 15 min, se añadieron 20 50 ng/ml de c5a y se incubó durante 10 min más. Las células se lisaron y se determinó la fosforilación de AKT mediante transferencia Western. La intensidad de las bandas pAKT se normalizó basándose en actina y los datos se analizaron usando Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) y se calculó en consecuencia la inhibición porcentual debido al compuesto de prueba en comparación con el control.
25
PI3Kδ: Se determinó la especificidad del compuesto hacia PI3Kδ en un ensayo de proliferación de células B inducido por IgM. En resumen, las células T se agruparon de sangre completa humana usando RBC de oveja y las células B se separaron en un gradiente Ficoll-Hypaque. Las células B purificadas se sembraron a una concentración de 0,1 x 106 células por pocillo en una placa de cultivo de tejido de 96 pocillos y se incubaron con concentraciones deseadas del compuesto de prueba durante 30 minutos. Las células se estimularon con 5 μg/ml 30 de IgM antihumano de cabra purificado. El crecimiento se evaluó usando el ensayo de reducción de tinte (MTT) de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio a 0 h (antes de la adición del compuesto de prueba) y 48 h después de la adición del compuesto de prueba. La absorbancia se leyó en un Fluostar Optima (BMG Labtech, Alemania) a una longitud de onda de 450 nm. Los datos se analizaron usando Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) y se calculó en consecuencia la inhibición porcentual debido al compuesto de prueba en 35 comparación con el control.
Los compuestos de la presente invención, cuando se analizaron a 1 μM, no mostraron inhibición significativa alguna de la isoforma Pi3kα.
40
Tabla 2
- P110 δ / Pi3K δ
- Compuesto
- % de inhibición (1 μM) CI50 nM Compuesto % de inhibición (1 μM) CI50 nM
- Ejemplo 1
- + A Ejemplo 46 + -
- Ejemplo 3
- + - Ejemplo 47 ++ A
- Ejemplo 11
- + - Ejemplo 48 + -
- Ejemplo 13
- + - Ejemplo 49 + -
- Ejemplo 14
- + - Ejemplo 50 ++ -
- Ejemplo 15
- + - Ejemplo 51a ++ A
- Ejemplo 16
- + - Ejemplo 52 +
- Ejemplo 19
- - - Ejemplo 53 + + A
- Ejemplo 21
- + - Ejemplo 54 + -
- Ejemplo 22
- + - Ejemplo 55 ++ A
- Ejemplo 23
- ++ A Ejemplo 56 + -
- Ejemplo 24
- + - Ejemplo 57 ++ A
- Ejemplo 25
- + - Ejemplo 58 + -
- Ejemplo 26
- + - Ejemplo 59 ++ B
- Ejemplo 27
- + - Ejemplo 60 ++ A
- Ejemplo 28
- + - Ejemplo 61 + -
- Compuesto
- % de inhibición (1 μM) CI50 nM Compuesto % de inhibición (1 μM) CI50 nM
- Ejemplo 29
- + - Ejemplo 62 + -
- Ejemplo 30
- + - Ejemplo 63 + -
- Ejemplo 31
- ++ B Ejemplo 64 + -
- Ejemplo 32
- ++ A Ejemplo 65 + -
- Ejemplo 33
- + - Ejemplo 66a ++ A
- Ejemplo 34
- ++ - Ejemplo 67 + -
- Ejemplo 35
- + - Ejemplo 68 ++ A
- Ejemplo 36
- + - Ejemplo 69 ++ -
- Ejemplo 37
- + - Ejemplo 70 ++ -
- Ejemplo 38
- + - Ejemplo 71 + -
- Ejemplo 39
- + - Ejemplo 72 ++ A
- Ejemplo 40
- ++ - Ejemplo 73 ++ -
- Ejemplo 41
- ++ - Ejemplo 74 ++ A
- Compuesto
- % de inhibición (1 μM) CI50 nM Compuesto % de inhibición (1 μM) CI50 nM
- Ejemplo 42
- ++ A Ejemplo 75 ++ -
- Ejemplo 43
- + - Ejemplo 76a ++ -
- Ejemplo 44
- ++ - Ejemplo 77 ++ -
- Ejemplo 45
- + -
- Compuesto
- % de inhibición* CI50 nM Compuesto % de inhibición* CI50 nM
- Ejemplo 78
- + - Ejemplo 131 +
- Ejemplo 79
- ++ A Ejemplo 132 +
- Ejemplo 80
- + - Ejemplo 133 +
- Ejemplo 81
- + - Ejemplo 134 +
- Ejemplo 82
- ++ - Ejemplo 135 +
- Ejemplo 83
- ++ - Ejemplo 136 +
- Ejemplo 84
- ++ A Ejemplo 137 +
- Ejemplo 85
- ++ - Ejemplo 138 -
- Ejemplo 86a
- ++ - Ejemplo 139 +
- Ejemplo 87
- ++ Ejemplo 127a +
- Ejemplo 88a
- ++ A Ejemplo 128 - A
- Ejemplo 89
- + Ejemplo 129 - C
- Ejemplo 90
- + Ejemplo 130 +
- Ejemplo 91
- + Ejemplo 140 +
- Ejemplo 92
- ++ Ejemplo 141 ++ A
- Ejemplo 93
- ++ Ejemplo 142 +
- Ejemplo 94
- ++ Ejemplo 143 +
- Ejemplo 95a
- ++ A Ejemplo 144 ++ A
- Ejemplo 96a
- ++ Ejemplo 145 +
- Ejemplo 97
- ++ Ejemplo 146 ++
- Ejemplo 98
- ++ A Ejemplo 147 +
- Ejemplo 99
- ++ A Ejemplo 148 ++
- Ejemplo 100
- ++ Ejemplo 149 +
- Ejemplo 101
- + Ejemplo 150 +
- Ejemplo 102a
- + Ejemplo 151 ++ A
- Compuesto
- % de inhibición* CI50 nM Compuesto % de inhibición* CI50 nM
- Ejemplo 103
- ++ A Ejemplo 152 +
- Ejemplo 104
- ++ A Ejemplo 153 +
- Ejemplo 105
- ++ A Ejemplo 154 +
- Ejemplo 106
- + Ejemplo 155 ++
- Ejemplo 107a
- + Ejemplo 156 +
- Ejemplo 108
- ++ A Ejemplo 157 +
- Ejemplo 109
- ++ Ejemplo 158 ++ A
- Ejemplo 110
- + + Ejemplo 159 +
- Ejemplo 111
- ++ Ejemplo 160 +
- Ejemplo 112
- + Ejemplo 161 +
- Ejemplo 113
- ++ Ejemplo 162 ++
- Ejemplo 114
- ++ Ejemplo 163 +
- Ejemplo 115
- ++ A Ejemplo 164 +
- Ejemplo 116
- ++ - Ejemplo 170 ++
- Ejemplo 117
- ++ Ejemplo 171 +
- Ejemplo 118
- + Ejemplo 172 +
- Ejemplo 119
- + Ejemplo 173 ++
- Ejemplo 120a
- ++ Ejemplo 174 -
- Ejemplo 121a
- ++ Ejemplo 175 -
- Ejemplo 122
- + Ejemplo 176 +
- Ejemplo 123
- + Ejemplo 177 +
- Ejemplo 124
- + Ejemplo 178 ++
- Ejemplo 125
- + Ejemplo 179 ++
- Ejemplo 126a
- +
- + es menor o igual al 50 % de inhibición a 1 μM; ++ es menor o igual al 100 % de inhibición pero mayor o igual al 50 % a 1 μM; A representa un valor de CI50 menor o igual a 250nM; B representa un valor de CI50 de 250-500nM; C representa un valor CI50 de más de 500 nM; * @ 0,3 uM
Tabla 3
- Compuesto
- % de inhibición (1 μM) Compuesto % de inhibición (1 μM)
- P110α
- P110β P110γ P110α P110β P110γ
- Ejemplo 1
- + + - Ejemplo 52 - - -
- Ejemplo 3
- - - - Ejemplo 53 + +++ +
- Ejemplo 11
- - - - Ejemplo 54 - - -
- Ejemplo 13
- - - - Ejemplo 55 + + +++
- Ejemplo 14
- - - - Ejemplo 56 - - -
- Ejemplo 15
- - - Ejemplo 57 + ++ -
- Ejemplo 16
- - - - Ejemplo 58 - - -
- Ejemplo
- - - - Ejemplo - - -
- 19
- 59
- Ejemplo 21
- - - - Ejemplo 60 - - -
- Ejemplo 22
- - - - Ejemplo 61 - - -
- Ejemplo 23
- + + - Ejemplo 62 - - -
- Ejemplo 24
- - - - Ejemplo 63 - - -
- Compuesto
- % de inhibición (1 μM) Compuesto % de inhibición (1 μM)
- Compuesto
- % de inhibición (1 μM) Compuesto % de inhibición (1 μM)
- P110α
- P110β P110γ P110α P110β P110γ
- Ejemplo 25
- - - - Ejemplo 64 - - -
- Ejemplo 26
- - - - Ejemplo 65 - - -
- Ejemplo 27
- - - - Ejemplo 66 - - -
- Ejemplo 28
- - - - Ejemplo 67 - - -
- Ejemplo 29
- - - - Ejemplo 68 + ++ +
- Ejemplo 30
- - - - Ejemplo 69 - - -
- Ejemplo 31
- - - - Ejemplo 70 - - -
- Ejemplo 32
- + + + Ejemplo 71 - - -
- Ejemplo 33
- - - - Ejemplo 72 - - -
- Ejemplo 34
- - - - Ejemplo 73 - - -
- Ejemplo 35
- - - - Ejemplo 74 - ++ ++
- Ejemplo 36
- - - - Ejemplo 75 - - -
- Ejemplo 37
- - - - Ejemplo 76 - - -
- Ejemplo 38
- - - - Ejemplo 77 - - -
- Ejemplo 39
- - - - Ejemplo 78 - - -
- Ejemplo 40
- - - - Ejemplo 79 + ++ ++
- Ejemplo 41
- - - - Ejemplo 80 - - -
- Ejemplo 42
- + ++ + Ejemplo 81 - - -
- Ejemplo 43
- - - - Ejemplo 82 - - -
- Ejemplo 44
- - - - Ejemplo 83 - - -
- Ejemplo 45
- - - - Ejemplo 84 + + -
- Ejemplo 46
- - - - Ejemplo 85 ++ ++ -
- Ejemplo 47
- + ++ ++ Ejemplo 86
- Ejemplo 48
- - - - Ejemplo 87
- Ejemplo
- - - - Ejemplo
- 49
- 88
- Ejemplo 50
- - - - Ejemplo 89
- Ejemplo 51
- + +++ + Ejemplo 90
- Ejemplo 91
- Ejemplo 133 + +++ -
- Ejemplo 92
- Ejemplo 134 - ++ -
- Ejemplo 93
- Ejemplo 135 - ++ -
- Ejemplo 94
- Ejemplo 136 - ++ -
- Ejemplo 95
- Ejemplo 137 - ++ -
- Ejemplo 96
- Ejemplo 138 - ++ -
- Ejemplo 97
- Ejemplo 139 - ++ ++
- Ejemplo 98
- Ejemplo 140 - ++ ++
- P110α
- P110β P110γ P110α P110β P110γ
- Ejemplo 99
- Ejemplo 141 - ++ +++
- Ejemplo 100
- Ejemplo 142 - ++ +
- Ejemplo 101
- Ejemplo 143 - ++ +
- Ejemplo 102
- Ejemplo 144 - +++ -
- Ejemplo 103
- Ejemplo 145 - ++ -
- Ejemplo 104
- Ejemplo 146 + -
- Ejemplo 105
- - +++ +++ Ejemplo 147 ++ -
- Ejemplo 106
- - + ++ Ejemplo 148 +++ -
- Ejemplo 107
- Ejemplo 149 ++ -
- Ejemplo 108
- - ++ +++ Ejemplo 150 ++
- Ejemplo 109
- + + ++ Ejemplo 151 ++
- Ejemplo 110
- - + +++ Ejemplo 152 +
- Ejemplo 111
- + + +++ Ejemplo 153 +
- Ejemplo 112
- + + - Ejemplo 154 +
- Ejemplo 113
- - + - Ejemplo 155 +
- Ejemplo 114
- - + - Ejemplo 156 ++
- Ejemplo 115
- + + - Ejemplo 157 -
- Ejemplo 116
- + + - Ejemplo 158
- Ejemplo
- - + - Ejemplo
- 117
- 159
- Ejemplo 118
- + ++ - Ejemplo 160
- Ejemplo 119
- + + - Ejemplo 161
- Ejemplo 120
- + + - Ejemplo 162
- Ejemplo 121
- Ejemplo 163
- Ejemplo 122
- - +++ - Ejemplo 164
- Ejemplo 123
- - + - Ejemplo 170
- Ejemplo 124
- + + - Ejemplo 171
- Ejemplo 125
- + + - Ejemplo 172
- Ejemplo 126
- - + - Ejemplo 173
- Ejemplo 127
- - + + + - Ejemplo 174
- Ejemplo 128
- + + ++ Ejemplo 175
- Ejemplo 129
- - ++ - Ejemplo 176
- Ejemplo 130
- + + - Ejemplo 177
- Ejemplo 131
- ++ + - Ejemplo 178
- Ejemplo 132
- Ejemplo 179
- + es menor o igual a 25 % de inhibición a 1 μM; ++ es menor o igual a 50 % de inhibición pero mayor o igual a 25 % a 1 μM ;+++ es menor o igual a 100 % de inhibición pero mayor o igual a 50 % a 1 μM;
Ensayo 3: Ensayo de proliferación celular in vitro en líneas celulares leucémicas
Los ensayos de inhibición del crecimiento se realizaron usando 10 % de medio complementado con FBS. Las células se sembraron a una concentración de 5000 - 20,000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos. Se añadió el compuesto de prueba a un intervalo de concentración de 0,01 a 10000 nM después de 24 h. El crecimiento se evaluó 5 usando el ensayo de reducción de tinte (MTT) de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio a 0 h (antes de la adición del compuesto de prueba) y 48 h después de la adición del compuesto de prueba. La absorbancia se leyó en un Fluostar Optima (BMG Labtech, Alemania) a una longitud de onda de 450 nm. Los datos se analizaron usando Graphpad Prism y se calculó en consecuencia la inhibición porcentual debido al compuesto de prueba en comparación con el control. Los ejemplos de compuestos de la presente invención, cuando se evaluaron @ 1 uM en 10 líneas celulares THP-1; DLBCL; HL-60; MDA-MB-468; RPMI8226 y TOLEDO, mostraron una inhibición de 20 a 80 %.
Ensayo 4: Determinación de citotoxicidad en líneas celulares leucémicas
La citotoxicidad de los compuestos de prueba se determinó usando un kit de ensayo de lactato deshidrogenasa 15 (Cayman Chemicals, MI) según las instrucciones del fabricante con algunas modificaciones menores. En resumen, se sembraron 20,000 células/pocillo en medio RPMI-1640 completo en una placa de cultivo de tejido de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 37 ºC y 5 % de CO2. Se agregaron inhibidores a los pocillos en triplicado a las concentraciones deseadas. Se usaron doxorubicina y/o 1 % de tritón X como control positivo. Después de 48 h, el medio se retiró y se sometió a ensayo de lactato deshidrogenasa en un ensayo colorimétrico. Se midió la densidad 20 óptica en un lector de microplacas (BMG Labtech., Alemania) a 490 nM. Los datos se analizaron usando Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA).
Resultados: Se encontró que los ejemplos de compuestos de la presente invención eran no tóxicos cuando se analizaron @ 10 uM. 25
Ensayo 5: Inhibición de la señalización de PI3Kδ en basófilos de sangre completa humana
La señalización de PI3Kδ en basófilos manifestada por una alteración de la expresión de CD63 inducida por anti-FcεR1 es un marcador farmacodinámico útil determinado usando el kit Flow2CAST® (Buhlmann Laboratories, 30 Suiza). En resumen, implica los siguientes pasos:
■ Mezclar la muestra de sangre anticoagulada invirtiendo el tubo de venipuntura varias veces.
■ Preparar tubos con 3,5 ml de polipropileno o poliestireno frescos y libres de pirógeno adecuados para 35 mediciones de citometría de flujo.
■ Añadir 49 μl de sangre completa de pacientes a cada tubo.
■ Añadir 1 μl de 10 % de DMSO (fondo) o compuesto (10 % de DMSO) a los tubos asignados y mezclar 40 suavemente. Incubar a temperatura ambiente durante 15 min.
■ Colocar mediante una pipeta 50 μl del amortiguador de estimulación (fondo) o anticuerpo anti- FcεRI Ab a cada tubo.
45
■ Añadir 100 μl de amortiguador de estimulación a cada tubo.
■ Mezclar suavemente. Añadir 20 μl de reactivo de tinción (mezcla 1:1 de FITC-CD63 y PE-CCR3) a cada tubo.
50
■ Mezclar suavemente, cubrir los tubos e incubar durante 15 minutos a 37 ºC en un baño de agua, (usar un incubador tomará alrededor de 10 minutos más de tiempo de incubación debido a una transferencia de calor menos eficaz).
■ Añadir 2 ml de reactivo de lisis precalentado (18-28 ºC) a cada tubo, mezclar suavemente. 55
■ Incubar durante 5 -10 minutos a 18-28 ºC.
■ Centrifugar los tubos durante 5 minutos a 500 x g.
60
■ Decantar el sobrenadante usando papel secante.
■ Resuspender el sedimento celular con 300-800 μl de amortiguador de lavado.
■ Agitar en un vórtex suavemente y adquirir los datos en el citómetro de flujo en el mismo día. 65
■ Se debe determinar el porcentaje de células positivas para CD63 en la población de basófilos regulados en diferentes grupos de tratamiento y se deben normalizar a control de vehículo.
Ensayo 6: Inhibición de apoptosis en líneas celulares leucémicas 5
Se determinó la apoptosis en células leucémicas usando un kit de caspasa 3 in-situ (Millipore, EUA) como se describe a continuación:
■ Sembrar células leucémicas a una densidad de 1X106 células/pocillo en una placa de 6 pocillos. 10
■ Añadir compuesto de prueba/DMSO a concentraciones deseadas.
■ Incubar la placa durante 24 h a 37 ºC en un incubador al 5 % de CO2.
15
■ Recoger las células en un tubo de centrifugación de 2 ml.
■ Añadir 1,6 μl de reactivo FLICA 5X recién preparado y mezclar las células golpeando suavemente los tubos.
■ Incubar los tubos durante 1 hora a 37 ºC en 5 % de CO2. 20
■ Añadir 2 ml de amortiguador de lavado 1X a cada tubo y mezclar.
■ Centrifugar las células a lt;400 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente.
25
■ Retirar cuidadosamente el sobrenadante y descartarlo y agitar en un vórtex suavemente el sedimento celular para interrumpir cualquier aglutinación célula a célula.
■ Resuspender el sedimento celular en 300 μl de amortiguador de lavado 1X.
30
■ Colocar 100 μl de cada suspensión celular en cada uno de los dos pocillos de una placa de microtitulación negra. Evitar la creación de burbujas.
■ Leer la absorbancia de cada micropocillo usando una longitud de onda de excitación de 490 nm y una longitud de onda de emisión de 520 nm. 35
■ Se debe calcular el aumento del porcentaje en la actividad de caspasa-3 manifestada por una mayor fluorescencia en comparación con el blanco de control.
Pese a que la invención en el presente documento se describió con referencia a modalidades particulares, se debe 40 entender que estas modalidades son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, se debe entender que se pueden hacer numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas y que se pueden idear otros arreglos sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se describe anteriormente. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes estén cubiertos así. 45
Claims (16)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III) o (IA-IV):5o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dondecada aparición de R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -ORa1, CN, alquilo C-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 10 sustituido o sin sustituir, y un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir;R1 21-y R pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C6 sustituido o sin sustituir, o R121 2 a y R directamente ligados a un átomo en común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=O) o un anillo de 3 a 10 miembros saturado o no saturado, sustituido o sin sustituir (que incluye el átomo de carbono al cual Ry Restán ligados), que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que 15 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de entre O, NR y S;Cy1 es un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;cada aparición de Ra1-6 puede ser la misma o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C) sustituido o -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, 20 halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir y alcoxi (C1-6)) y -ORc (donde Rc es alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir);n es un número entero de 1 a 4; yc es 0, 1 o 2,cada aparición de X se selecciona independientemente entre CR3 o N, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, 25 -NH2, yodo, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir; ydonde el término sustituido se refiere a una sustitución seleccionada entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio(=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin 30 sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, - N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRx C(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC( O)NRyRZ, - ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, - RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los anteriores grupos pueden ser un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo 35 sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o dos cualquiera de Rx, Ry y Rz junto con un átomo común al que están enlazados pueden unirse para formar un anillo de 3-10 miembros, 40 saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, que opcionalmente puede incluir heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRX o S donde los sustituyentes en los grupos quot;sustituidosquot; anteriormente mencionados no pueden sustituirse adicionalmente.
- 2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (IA-V) 45o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,dondeR, R1, R2, R3 y X son como se defnen en la reivindicación 1; 5cada aparición de R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno;n es 0, 1, 2, 3 o 4; yp es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
- 3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde en el compuesto tiene la fórmula (IA-VI): 10o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde15R, R1, R2 y X son como se definen en la reivindicación 1;cada aparición de R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno;n es 0, 1, 2, 3 o 4; yp es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.20
- 4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o ORa.
- 5. Un compuesto de la reivindicación 4, donde Ra es alquilo.25
- 6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Cy1 se selecciona entre:
- 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R1 y R2 representan hidrógeno o alquilo 30 C1-6 sustituido o sin sustituir.
- 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R3 es yodo, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.35
- 9. Un compuesto de la reivindicación una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde X es CR3 y cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo o NH2.
- 10. Un compuesto de la reivindicación 9, donde R3 es hidrógeno.40
- 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto se selecciona entre:2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 452-[(9H-Purin-6-iltio)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 502-(1-(9H-Purin-6-iltio)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 52-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metoxi-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 102-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 152-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-Amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 202-(1-(4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona;2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 25(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 302-(1-(4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-Amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 35(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;(S-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-Amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 402-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-yodo-1-H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 452-((4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 502-((4-amino-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;N-(3-(4-amino-1-((4-oxo-3-fenil-4H-cromen-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil) acetamida;2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 552-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 60(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 652-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 52-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 102-(1-(4-amino-3-(3-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 152-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 202-(1-(4-amino-3-(1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 252-(1-(4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-Amino-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 30terc-butil-(5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il) tiofen-2-il)metilcarbamato;2-(1-(4-amino-3-(5-(aminometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 352-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;N-(4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamida;2-(1-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-40 4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-etil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 452-(1-(4-amino-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofeno-2-carbaldehído;2-(1-(4-amino-3-(5-(hidroximetil)tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen50 -4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 552-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 602-(1-(4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 652-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluor- ofenil)-4H-cromen-4-ona;2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 5(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;(-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 102-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2, 3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 152-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(dibenzo[b,d]furan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 202-(1-(4-amino-3-(4-(benciloxi)-3-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-etoxi-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 252-(1-(4-amino-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(3-(4-acetilfenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-(benciloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 302-(1-(4-amino-3-(3-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(5-clorotiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-propoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 352-(1-(4-amino-3-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(4-etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 402-(1-(4-amino-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 452-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 502-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(6-etoxinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;3-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropilbenzamida; 552-(1-(4-amino-3-(3-(morfolinil-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;2-(1-(4-amino-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il) furan-2-carbaldehído; y 602-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona;y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 12. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto es 65 (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y sus sales farmacéuticamenteaceptables del mismo.
- 13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.5
- 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agente anticancerígenos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroides, antihistaminas, analgésicos y mezclas de los mismos.
- 15. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en el tratamiento de una enfermedad, 10 trastorno o afección seleccionado entre una inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del músculo, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, escleroderma, osteoporosis, eczema, transplante alogeneico o xenogeneico, rechazo de injertos, enfermedad del huésped contra el injerto, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, 15 tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjogren, rechazo de trasplante de órganos, esclerosis múltiple, Guillain-Barre, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolipídico, vasculitis tales como la granulomatosis de Wegener, la enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgar, vitiligo, 20 enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerativa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, diabetes mellitus tipo 1 o mediada por el sistema inmunitario, enfermedad de Grave. Tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunitaria, trastorno autoinmunitario de la glándula adrenal, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplante, rechazo de injerto de piel, artritis, enfermedades óseas asociadas con una resorción ósea aumentada; ileítis, síndrome de Barrett, síndrome de insuficiencia 25 respiratoria del adulto, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica; distrofia de córnea, tracoma, oncocercocis, oftalmía simpática, endoftalmía; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, neurodegeneración relacionada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis viral o 30 autoinmunitaria, trastornos autoinmunitarios, vasculitis del complejo inmunitario, lupus sistémico y eritematoso; lupus sistémica eritematoso (SLE); cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, pre-eclampsia; insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, cáncer, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de 35 Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemias mielógenas agudas, leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; carcinoma de la vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma del riñón, carcinoma del hígado, carcinoma del pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer esofágico, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas; tumores de origen 40 mesenquimal, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi, leucemia linfocítica crónica, mielomas múltiples que incluyen mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario, plasmacitoma extramedular, leucemia linfocítica crónica (CLL); linfoma 45 no Hodgkin (NHL); leucemia mieloide aguda (AML); mieloma múltiple (MM), linfoma linfocítico pequeño (SLL) o linfoma no Hodgkin indolento (I-NHL).
- 16. El compuesto para uso de la reivindicación 15, en el que el tratamiento de la enfermedad se realiza simultáneamente o secuencialmente con al menos otro agente anticancerígeno, agente antiinflamatorio, agente 50 inmunosupresor, esteroide, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico, analgésico o una mezcla de los mismos.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2690CH2009 | 2009-11-05 | ||
IN2690CH2009 | 2009-11-05 | ||
IN1429CH2010 | 2010-05-24 | ||
IN1429CH2010 | 2010-05-24 | ||
US36466110P | 2010-07-15 | 2010-07-15 | |
US364661P | 2010-07-15 | ||
PCT/IB2010/002804 WO2011055215A2 (en) | 2009-11-05 | 2010-11-03 | Novel kinase modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2651682T3 true ES2651682T3 (es) | 2018-01-29 |
Family
ID=43970461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10803619.5T Active ES2651682T3 (es) | 2009-11-05 | 2010-11-03 | Moduladores de cinasa novedosos |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US10442783B2 (es) |
EP (3) | EP3050876A3 (es) |
JP (3) | JP5889795B2 (es) |
KR (2) | KR102012398B1 (es) |
CN (2) | CN105801550B (es) |
AP (1) | AP2012006294A0 (es) |
AU (2) | AU2010316780B2 (es) |
BR (1) | BR112012010640A2 (es) |
CA (2) | CA3022722A1 (es) |
CO (1) | CO6551721A2 (es) |
CY (1) | CY1119766T1 (es) |
DK (1) | DK2496567T3 (es) |
EA (2) | EA027123B1 (es) |
ES (1) | ES2651682T3 (es) |
HK (1) | HK1178518A1 (es) |
HR (1) | HRP20171537T1 (es) |
HU (1) | HUE035059T2 (es) |
IL (1) | IL219585A (es) |
LT (1) | LT2496567T (es) |
MX (1) | MX352661B (es) |
MY (1) | MY173795A (es) |
NZ (1) | NZ599830A (es) |
PH (1) | PH12015501806A1 (es) |
PL (1) | PL2496567T3 (es) |
PT (1) | PT2496567T (es) |
RS (1) | RS56432B1 (es) |
SG (1) | SG10201500895XA (es) |
SI (1) | SI2496567T1 (es) |
WO (1) | WO2011055215A2 (es) |
ZA (1) | ZA201203849B (es) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009260447B2 (en) | 2008-05-30 | 2012-03-29 | Amgen Inc. | Inhibitors of PI3 kinase |
EP2845856A1 (en) | 2009-06-29 | 2015-03-11 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
MX371027B (es) * | 2009-11-05 | 2020-01-13 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Moduladores novedosos de benzopiran cinasa. |
JP5889795B2 (ja) | 2009-11-05 | 2016-03-22 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | 新規キナーゼモジュレーター |
US8759359B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
AR081823A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-10-24 | Incyte Corp | DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd |
US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
EP3660016A1 (en) | 2010-12-20 | 2020-06-03 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
US9775841B2 (en) | 2011-05-04 | 2017-10-03 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Compounds as modulators of protein kinases |
EP2731612A4 (en) | 2011-07-13 | 2015-04-08 | Pharmacyclics Inc | BRUTON TYROSINE KINASE HEMMER |
SG11201400232WA (en) | 2011-09-02 | 2014-03-28 | Incyte Corp | Heterocyclylamines as pi3k inhibitors |
BR112014014327A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Novartis Ag | uso de inibidores da atividade ou função de pi3k |
WO2013090725A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Philadelphia Health & Education Corporation | NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
KR102109992B1 (ko) * | 2012-03-23 | 2020-05-13 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물 |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
US10130635B2 (en) | 2012-05-04 | 2018-11-20 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals |
CN108084138A (zh) | 2012-05-04 | 2018-05-29 | 理森制药股份公司 | 制备光学纯2-(1-羟基-烷基)-色烯-4-酮衍生物的方法以及其制药用途 |
RS58793B1 (sr) | 2012-07-04 | 2019-07-31 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Selektivni inhibitori pi3k delta |
KR102148355B1 (ko) * | 2012-07-27 | 2020-08-26 | 사토 파머슈티컬 가부시키가이샤 | 디플루오로메틸렌 화합물 |
EP2914260A1 (en) * | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
WO2014071125A1 (en) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of anti-cd20 antibody and pi3 kinase selective inhibitor |
KR20150079745A (ko) * | 2012-11-08 | 2015-07-08 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 |
AP2015008888A0 (en) * | 2013-06-07 | 2015-11-30 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Dual selective pi3 delta and gamma kinase inhibitors |
WO2015001491A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Pi3k protein kinase inhibitors, particularly delta and/or gamma inhibitors |
TWI672297B (zh) * | 2013-12-18 | 2019-09-21 | 義大利商吉斯藥品公司 | 作為磷脂肌醇-3-激酶抑制劑之異唏衍生物 |
CA2934702A1 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Inhibitors of glutaminase |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
CN106661029B (zh) | 2014-06-27 | 2019-04-05 | 理森制药股份公司 | 作为PI3δ和γ蛋白激酶的选择性双重抑制剂的取代色烯衍生物 |
CN105315252A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-02-10 | 中国药科大学 | 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
UA115296C2 (uk) | 2014-07-04 | 2017-10-10 | Люпін Лімітед | Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k |
ES2802202T3 (es) | 2014-09-03 | 2021-01-15 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Método de tratamiento y composiciones que comprenden un inhibidor dual de la quinasa PI3K delta-gama y un corticoesteroide |
US9950194B2 (en) | 2014-09-09 | 2018-04-24 | Mevion Medical Systems, Inc. | Patient positioning system |
EP3262046B1 (en) | 2015-02-27 | 2020-11-04 | Incyte Corporation | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
CN106008479B (zh) * | 2015-03-06 | 2020-01-10 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用 |
US9968604B2 (en) * | 2015-04-16 | 2018-05-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
GB201506786D0 (en) * | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic use |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US20180215727A1 (en) * | 2015-07-23 | 2018-08-02 | Pharmakea, Inc. | Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
CA3013917A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Pharmakea, Inc. | Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
GB201602527D0 (en) * | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
WO2017178845A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
RS62322B1 (sr) | 2016-04-15 | 2021-10-29 | Cancer Research Tech Ltd | Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze |
EP3463318A4 (en) | 2016-05-27 | 2020-01-01 | TG Therapeutics Inc. | COMBINATION OF AN ANTI-CD20 ANTIBODY, A SELECTIVE P13 KINASE-DELTA INHIBITOR AND A BTK INHIBITOR FOR TREATING B LYMPHOCYTE PROLIFERATIVE DISORDERS |
CA3035976A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers |
CN110267960B (zh) | 2017-01-18 | 2022-04-26 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CA3084905A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Composition and method for treating peripheral t-cell lymphoma and cutaneous t-cell lymphoma |
EP3740486A1 (en) * | 2018-01-18 | 2020-11-25 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors |
US11603374B2 (en) | 2018-01-18 | 2023-03-14 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
EP3740490A1 (en) * | 2018-01-18 | 2020-11-25 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors |
EP3828184A4 (en) * | 2018-08-21 | 2022-05-04 | Medshine Discovery Inc. | PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVES AND USE THEREOF AS A PI3K INHIBITOR |
CN112996794A (zh) | 2018-09-10 | 2021-06-18 | 阿雷生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
WO2021198283A1 (en) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of antigen presentation by hla-dr |
AR121719A1 (es) * | 2020-04-03 | 2022-06-29 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
EP4149629A1 (en) | 2020-05-14 | 2023-03-22 | Rhizen Pharmaceuticals AG | Purine derivatives as sik-3 inhibitors |
CN111499619B (zh) * | 2020-05-20 | 2021-05-18 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法 |
WO2022104150A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Tg Therapeutics, Inc. | Triple combination to treat b-cell malignancies |
CN113337457B (zh) * | 2021-06-01 | 2024-06-25 | 澳门大学 | 一种无血清调控干细胞的细胞状态的方法以及调节剂的应用 |
WO2023123742A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 同润生物医药(上海)有限公司 | PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法 |
WO2023130334A1 (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | 同润生物医药(上海)有限公司 | 一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法 |
CN114891005B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-01-19 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺 |
US11965032B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-04-23 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11814439B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-14 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11884740B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
Family Cites Families (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1223531A (fr) * | 1959-01-29 | 1960-06-17 | Rech S & Documentation Chimiqu | Application des oxalates d'aryle à un nouveau mode de préparation des esters gamma-benzopyrone-2-carboxyliques |
US3691016A (en) | 1970-04-17 | 1972-09-12 | Monsanto Co | Process for the preparation of insoluble enzymes |
CA1023287A (en) | 1972-12-08 | 1977-12-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for the preparation of carrier-bound proteins |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JPS5126877A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-05 | Tanabe Seiyaku Co | Shinkikisantonjudotaino seiho |
US4195128A (en) | 1976-05-03 | 1980-03-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeric carrier bound ligands |
US4330440A (en) | 1977-02-08 | 1982-05-18 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Activated matrix and method of activation |
CA1093991A (en) | 1977-02-17 | 1981-01-20 | Hideo Hirohara | Enzyme immobilization with pullulan gel |
US4229537A (en) | 1978-02-09 | 1980-10-21 | New York University | Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands |
US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
FR2516922A1 (fr) | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
EP0206448B1 (en) | 1985-06-19 | 1990-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide) |
JPS62201882A (ja) * | 1985-11-18 | 1987-09-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | イソフラボン誘導体 |
AT386415B (de) | 1986-05-16 | 1988-08-25 | Greber Gerd | Verfahren zur herstellung von neuen loeslichen und/oder schmelzbaren polyimiden und polyamidimiden |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
WO1988001213A1 (en) | 1986-08-18 | 1988-02-25 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
US5229490A (en) | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
WO1993021259A1 (en) | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Cornell Research Foundation Inc. | Dendritic based macromolecules and method of production |
US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
JPH0817590A (ja) | 1994-06-28 | 1996-01-19 | Achilles Corp | 除電ロール |
JPH08175990A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | Pi3キナーゼ阻害剤とその製造法 |
JPH08176070A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | ジデプシド誘導体及びpi3キナーゼ阻害剤 |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
MX9708026A (es) | 1995-04-20 | 1997-11-29 | Pfizer | Derivados del acido arislfulfonil hidroxamico, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
ATE225343T1 (de) | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
JP3195756B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-08-06 | 公子 吉水 | 潤滑補助体 |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
JP3299975B2 (ja) | 1996-07-18 | 2002-07-08 | ファイザー・インク | マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬 |
EP0922030A1 (en) | 1996-08-23 | 1999-06-16 | Pfizer Inc. | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
IT1289154B1 (it) * | 1997-01-03 | 1998-09-29 | Chiesi Farma Spa | Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico |
US6077864A (en) | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
DK0977733T3 (da) | 1997-02-03 | 2003-11-24 | Pfizer Prod Inc | Arylsulfonylaminohydroxamsyrederivater |
JP2000507975A (ja) | 1997-02-07 | 2000-06-27 | ファイザー・インク | N−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用 |
CA2280151C (en) | 1997-02-11 | 2005-12-13 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
JP3448275B2 (ja) | 1997-08-08 | 2003-09-22 | ファイザー・プロダクツ・インク | アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP4462654B2 (ja) | 1998-03-26 | 2010-05-12 | ソニー株式会社 | 映像素材選択装置及び映像素材選択方法 |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
ES2213985T3 (es) | 1998-11-05 | 2004-09-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico. |
DE60006649T2 (de) | 1999-02-22 | 2004-09-30 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | C-21 modifizierte epothilone |
US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
JP4642309B2 (ja) | 2000-04-25 | 2011-03-02 | イコス・コーポレイション | ヒトホスファチジル−イノシトール3−キナーゼデルタの阻害剤 |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
EP1353693B1 (en) | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
CA2454976C (en) | 2001-07-26 | 2011-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for glaucoma comprising compound having pi3 kinase inhibitory action as active ingredient |
US6703414B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-03-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Device and method for treating restenosis |
WO2003034997A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
AU2002349912A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
JP2005509645A (ja) | 2001-10-30 | 2005-04-14 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症処置用のヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体 |
PL211300B1 (pl) * | 2002-04-17 | 2012-05-31 | Cytokinetics Inc | Związek i kompozycja zawierająca ten związek |
RS115904A (en) | 2002-07-10 | 2006-12-15 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Azolidinone-vinyl fused benzene derivatives |
AU2003255529B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-11-20 | Laboratoires Serono Sa | Use of compounds for increasing spermatozoa motility |
US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Thomas Ruckle | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
WO2004016607A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Kinacia Pty Ltd. | Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta |
WO2004017950A2 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
US7605155B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-20 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7601724B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2004072029A2 (en) | 2003-02-06 | 2004-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases |
GB0305152D0 (en) * | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
SG160211A1 (en) * | 2003-04-03 | 2010-04-29 | Semafore Pharmaceuticals Inc | Pi-3 kinase inhibitor prodrugs |
ATE446752T1 (de) | 2003-04-24 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | Hemmer der akt aktivität |
EP1651958B1 (en) | 2003-07-30 | 2010-06-16 | Roche Diagnostics GmbH | Novel chemiluminescent compounds and their use |
JP4889489B2 (ja) | 2003-08-06 | 2012-03-07 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物 |
US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2005016348A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US7608622B2 (en) | 2004-09-24 | 2009-10-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[4,5-b]pyrazinone inhibitors of protein kinases |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
FR2882751B1 (fr) | 2005-03-04 | 2007-09-14 | Aventis Pharma Sa | Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation |
AU2006269504A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of checkpoint kinases |
CN101291938A (zh) | 2005-08-16 | 2008-10-22 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
WO2007030361A2 (en) | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazole thiophene compounds as plk inhibitors |
NZ566903A (en) | 2005-10-07 | 2011-09-30 | Exelixis Inc | Pyrido (2,3-D) pyrimidinone compounds and their use as PI3 inhibitors |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
WO2007050380A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EA200801716A1 (ru) | 2006-01-18 | 2009-04-28 | Амген Инк. | Тиазольные соединения и их применение |
EP1994023A1 (en) | 2006-03-02 | 2008-11-26 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
WO2007117995A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
KR20130087054A (ko) * | 2006-04-04 | 2013-08-05 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 키나제 길항물질 |
RU2437888C2 (ru) | 2006-04-26 | 2011-12-27 | Дженентек, Инк. | Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции |
DK2024372T3 (da) | 2006-04-26 | 2010-09-20 | Hoffmann La Roche | Thieno[3,2-d]pyrimidin-derivat, der er egnet som P13K inhibitor |
CA2652328A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic and therapeutic agent for cancer |
GB0610243D0 (en) | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2009543768A (ja) | 2006-07-14 | 2009-12-10 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬組み合わせ |
US7605160B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2008032072A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
EP2518074B1 (en) | 2006-12-07 | 2015-07-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
AR064154A1 (es) | 2006-12-07 | 2009-03-18 | Piramed Ltd | Compuestos inhibidores de fodfoinostida 3- quinasas y composiciones farmaceuticas |
AU2008231385B2 (en) * | 2007-03-23 | 2012-02-02 | Amgen Inc. | Delta3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3K) inhibitors |
WO2008141065A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors |
JP2010532758A (ja) | 2007-07-06 | 2010-10-14 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 組み合わせ抗癌療法 |
US8399483B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-03-19 | Ucb Pharma S.A. | Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors |
EP2240452B1 (en) * | 2008-01-04 | 2019-05-29 | Intellikine, LLC | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives as pi3 kinase modulators, their compositions and uses |
BRPI0908849A2 (pt) | 2008-02-22 | 2015-08-25 | Irm Llc | Composto e composições como c-kit e inibidores de pdgfr quinase |
MX2010009445A (es) | 2008-02-29 | 2011-05-25 | Cylene Pharmaceuticals Inc | Moduladores de proteina kinasa. |
WO2009111547A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Wyeth | 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis |
EA019223B1 (ru) | 2008-03-04 | 2014-02-28 | Натко Фарма Лимитед | Кристаллические формы производных фениламинопиримидина |
CN102015719A (zh) | 2008-03-06 | 2011-04-13 | 百时美施贵宝公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
PE20091617A1 (es) | 2008-03-13 | 2009-11-12 | Boehringer Ingelheim Int | Tiazolil-dihidro-indazoles |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2009117097A1 (en) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Chembridge Corporation | Novel tyrosine kinase inhibitors |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
US8557814B2 (en) | 2008-03-19 | 2013-10-15 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR inhibitor salt forms |
WO2009120094A2 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
RU2506267C2 (ru) | 2008-03-31 | 2014-02-10 | Дженентек, Инк. | Бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение |
US20090258907A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Abbott Laboratories | Compounds useful as inhibitors of rock kinases |
CA2721434A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
EP2297145A2 (en) | 2008-04-16 | 2011-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polymorphs of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n- (1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2, 3-b]indole-7-carboxamide and methods of use therefor |
JP5889795B2 (ja) | 2009-11-05 | 2016-03-22 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | 新規キナーゼモジュレーター |
JP5639665B2 (ja) * | 2010-02-12 | 2014-12-10 | エヌサーティー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | S−ニトロソグルタチオンレダクターゼのクロモン阻害剤 |
US9775841B2 (en) | 2011-05-04 | 2017-10-03 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Compounds as modulators of protein kinases |
CN108084138A (zh) | 2012-05-04 | 2018-05-29 | 理森制药股份公司 | 制备光学纯2-(1-羟基-烷基)-色烯-4-酮衍生物的方法以及其制药用途 |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
RS58793B1 (sr) | 2012-07-04 | 2019-07-31 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Selektivni inhibitori pi3k delta |
KR20150079745A (ko) | 2012-11-08 | 2015-07-08 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 |
-
2010
- 2010-11-03 JP JP2012537454A patent/JP5889795B2/ja active Active
- 2010-11-03 BR BR112012010640A patent/BR112012010640A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-11-03 US US12/938,609 patent/US10442783B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-03 KR KR1020187001585A patent/KR102012398B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-03 CN CN201610136199.XA patent/CN105801550B/zh active Active
- 2010-11-03 AU AU2010316780A patent/AU2010316780B2/en active Active
- 2010-11-03 SI SI201031561T patent/SI2496567T1/en unknown
- 2010-11-03 RS RS20171017A patent/RS56432B1/sr unknown
- 2010-11-03 CA CA3022722A patent/CA3022722A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-03 NZ NZ599830A patent/NZ599830A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-03 DK DK10803619.5T patent/DK2496567T3/en active
- 2010-11-03 CN CN201080060611.5A patent/CN102812013B/zh active Active
- 2010-11-03 EP EP16159544.2A patent/EP3050876A3/en not_active Withdrawn
- 2010-11-03 PL PL10803619T patent/PL2496567T3/pl unknown
- 2010-11-03 AP AP2012006294A patent/AP2012006294A0/xx unknown
- 2010-11-03 LT LTEP10803619.5T patent/LT2496567T/lt unknown
- 2010-11-03 ES ES10803619.5T patent/ES2651682T3/es active Active
- 2010-11-03 KR KR1020127014647A patent/KR101821768B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-03 EP EP10803619.5A patent/EP2496567B1/en active Active
- 2010-11-03 CA CA2779574A patent/CA2779574C/en active Active
- 2010-11-03 EA EA201290209A patent/EA027123B1/ru unknown
- 2010-11-03 MY MYPI2012002000A patent/MY173795A/en unknown
- 2010-11-03 WO PCT/IB2010/002804 patent/WO2011055215A2/en active Application Filing
- 2010-11-03 HU HUE10803619A patent/HUE035059T2/hu unknown
- 2010-11-03 EP EP18196806.6A patent/EP3444242A3/en not_active Withdrawn
- 2010-11-03 PT PT108036195T patent/PT2496567T/pt unknown
- 2010-11-03 EA EA201790267A patent/EA036876B1/ru unknown
- 2010-11-03 MX MX2012005301A patent/MX352661B/es active IP Right Grant
- 2010-11-03 SG SG10201500895XA patent/SG10201500895XA/en unknown
-
2011
- 2011-11-09 US US13/292,746 patent/US8642607B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-03 IL IL219585A patent/IL219585A/en active IP Right Grant
- 2012-05-25 ZA ZA2012/03849A patent/ZA201203849B/en unknown
- 2012-06-04 CO CO12093609A patent/CO6551721A2/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-02 HK HK13105288.5A patent/HK1178518A1/zh unknown
- 2013-11-26 US US14/090,517 patent/US9018375B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-09 US US14/642,423 patent/US9421209B2/en active Active
- 2015-08-17 PH PH12015501806A patent/PH12015501806A1/en unknown
- 2015-10-16 AU AU2015243070A patent/AU2015243070B2/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-02-17 JP JP2016027735A patent/JP6385966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-13 US US15/208,984 patent/US10538501B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-10-11 HR HRP20171537TT patent/HRP20171537T1/hr unknown
- 2017-10-12 CY CY20171101071T patent/CY1119766T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079763A patent/JP2018111727A/ja active Pending
-
2019
- 2019-08-30 US US16/557,553 patent/US11858907B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2651682T3 (es) | Moduladores de cinasa novedosos | |
ES2710874T3 (es) | Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas | |
OA16775A (en) | Novel compounds as modulators of protein kinases. | |
NZ616834B2 (en) | Novel compounds as modulators of protein kinases | |
EA039266B1 (ru) | Производные 4н-хромен-4-она в качестве модуляторов протеинкиназ |