JP6385966B2 - 新規キナーゼモジュレーター - Google Patents
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Description
本発明は、PI3Kプロテインキナーゼモジュレーター、それを調製する方法、それを含有する医薬組成物、ならびにそれを用いたキナーゼ介在疾患または障害の治療、予防および/または寛解の方法を提供する。
近年、様々な疾患に関連する酵素および生体分子の構造および機能の発見および理解に、数限りない研究が捧げられた。そのような重要な酵素の一分類であり広範の研究の主題とされているのが、プロテインキナーゼである。
本発明は、PI3Kプロテインキナーゼモジュレーター、詳細にはPI3K阻害剤として有用な化合物を対象とする。
式中、
Rのそれぞれの出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ORa、CN、置換または非置換のC1〜6アルキル、置換または非置換のC2〜6アルケニル、置換または非置換のC2〜6アルキニル、置換または非置換のC3〜8シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のC1〜6アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したR1およびR2の両方がつながって、オキソ基(=O)または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環(R1およびR2が結合する炭素原子を含む)を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子1個以上を任意で含んでいてもよく、そしてO、NRa、およびSから選択され;
Cy1は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり;
Cy2は、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され;
L1は、存在しないか、または−(CRaRb)q−、−O−、−S(=O)q−、−NRa−もしくは−C(=Y)−から選択され;
RaおよびRbのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の(C1〜6)アルキル、−NRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の(C1〜6)アルキル、および(C1〜6)アルコキシである)および−ORc(式中、Rcは、置換または非置換の(C1〜6)アルキルである)から選択されるか、あるいはRaおよびRbが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基(=O)を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環(RaおよびRbが直接結合する共通の原子を含む)を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子1個以上を任意で含んでいてもよく、そしてO、NRd(式中、Rdは、水素または置換もしくは非置換の(C1〜6)アルキルである)またはSから選択され;
Yは、O、S、およびNRaから選択され;
nは、1〜4の整数であり;
qは、0、1または2である。
式中、
Rは、独立して、水素、ハロゲン、−ORa、CN、置換または非置換のC1〜6アルキル、置換または非置換のC2〜6アルケニル、置換または非置換のC2〜6アルキニル、置換または非置換のC3〜8シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のC1〜6アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したR1およびR2の両方がつながって、オキソ基(=O)を形成していてもよく、またはつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環(R1およびR2が直接結合する共通の原子を含む)を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子1個以上を任意で含んでいてもよく、そしてO、NRa、およびSから選択され;
Cy1は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり;
Cy2は、置換または非置換の複素環基、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され;
L1は、存在しないか、または−(CRaRb)q−、−O−、−S(=O)q−、−NRa−もしくは−C(=Y)−から選択され;
RaおよびRbのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の(C1〜6)アルキル、−NRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の(C1〜6)アルキル、および(C1〜6)アルコキシである)および−ORc(式中、Rcは、置換または非置換の(C1〜6)アルキルである)から選択されるか、あるいはRaおよびRbが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基(=O)を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環(RaおよびRbが直接結合する共通の原子を含む)を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子1個以上を任意で含んでいてもよく、そしてO、NRd(式中、Rdは、水素または置換もしくは非置換の(C1〜6)アルキルである)またはSから選択され;
Yは、O、S、およびNRaから選択され;そして
qは、0、1または2である。
式中、
Xは、CR3であり;そして
R3は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のグアニジン、−COORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−C(O)ONRxRy、−NRyRz、−NRxCONRyRz、−N(Rx)SORy、−N(Rx)SO2Ry、−(=N−N(Rx)Ry)、−NRxC(O)ORy、−NRxRy、−NRxC(O)Ry−、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−SONRxRy−、−SO2NRxRy−、−ORx、−ORxC(O)NRyRz、−ORxC(O)ORy−、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxNRyC(O)Rz、−RxORy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Rx、−RxOC(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、−ONO2から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるRx、Ry、およびRzは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換の複素環であってもよく、あるいはRx、Ry、およびRzのうちの任意の2つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和3〜10員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、O、NRxまたはSから選択される。
式中、
Rのそれぞれの出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ORa、CN、置換または非置換のC1〜6アルキル、置換または非置換のC2〜6アルケニル、置換または非置換のC2〜6アルキニル、置換または非置換のC3〜8シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のC1〜6アルキルから選択されるか、あるいは共通の原子に直接結合したR1およびR2の両方がつながって、オキソ基(=O)を形成していてもよく、またはつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環(R1およびR2が結合する炭素原子を含む)を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子1個以上を任意で含んでいてもよく、そしてO、NRa、およびSから選択され;
Cy1は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり;
Xのそれぞれの出現は、独立して、CR3またはNから選択され;
R3のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−COORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−C(O)ONRxRy、−NRyRz、−NRxCONRyRz、−N(Rx)SORy、−N(Rx)SO2Ry、−(=N−N(Rx)Ry)、−NRxC(O)ORy、−NRxRy、−NRxC(O)Ry−、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−SONRxRy−、−SO2NRxRy−、−ORx、−ORxC(O)NRyRz、−ORxC(O)ORy−、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxNRyC(O)Rz、−RxORy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Rx、−RxOC(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、および−ONO2から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるRx、Ry、およびRzは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはRx、Ry、およびRzのうちの任意の2つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和3〜10員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ
原子を任意で含んでいてもよく、O、NRx(例えば、Rxは、水素または置換もしくは非置換のアルキルであってもよい)またはSから選択され;
nは、1〜4の整数であり;そして
qは、0、1または2である。
式中、
Xのそれぞれの出現は、独立して、CR4またはNであり;
X1は、O、S、またはNR4であり;そして
R4のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−COORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−C(O)ONRxRy、−NRyRz、−NRxCONRyRz、−N(Rx)SORy、−N(Rx)SO2Ry、−(=N−N(Rx)Ry)、−NRxC(O)ORy、−NRxRy、−NRxC(O)Ry−、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−SONRxRy−、−SO2NRxRy−、−ORx、−ORxC(O)NRyRz、−ORxC(O)ORy−、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxNRyC(O)Rz、−RxORy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Rx、−RxOC(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、および−ONO2から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるRx、Ry、およびRzは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはRx、Ry、およびRzのうちの任意の2つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和3〜10員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ
原子を任意で含んでいてもよく、O、NRx(例えば、Rxは、水素または置換もしくは非置換のアルキルであってもよい)またはSから選択される。
式中、
R、R1、R2、R3およびXは、式(I)、(I−A)、(I−B)、(IA−I)および(IA−II)のうちのいずれかに関して先に定義された通りであり;
R5のそれぞれの出現は、水素、C1〜6アルキルまたはハロゲンであり;
pは、0、1、2、3、4または5である。
R、R1、R2およびXは、式(I)、(I−A)、(I−B)および(IA−III)のうちのいずれかに関して先に定義された通りであり;
R5のそれぞれの出現は、水素、C1〜6アルキルまたはハロゲンであり;
pは、0、1、2、3、4または5である。
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン塩酸塩;
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン塩酸塩;
2−[(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル]−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−[(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−[(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−[(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−[(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−[(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((9H−プリン−6−イルチオ)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−[(1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−[(9H−プリン−6−イルチオ)メチル]−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル)−4H−クロメン−4−オン塩酸塩;
3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル)−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル)−4H−クロメン−4−オン塩酸塩;
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−6−ブロモ−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン;
7−[(6−ブロモ−4−オキソ−3−フェニル−4H−クロメン−2−イル)メチル]−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(9H−プリン−6−イルチオ)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−メトキシ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン;
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(R)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロピル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(1H−インダゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
N−(3−(4−アミノ−1−((4−オキソ−3−フェニル−4H−クロメン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル)アセトアミド;
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インダゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−アミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インドル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インドル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インドル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
tert−ブチル−(5−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)チオフェン−2−イル)メチルカルバマート;
2−(1−(4−アミノ−3−(5−(アミノメチル)チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
N−(4−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル)アセトアミド;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−エチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インドル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
4−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)チオフェン−2−カルボアルデヒド;
2−(1−(4−アミノ−3−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロピル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インドル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
(R)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−((4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(+)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(−)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(3−(4−アセチルフェニル)−4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−ベンジルオキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−エトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−プロポシキフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−(1−(4−メトキシフェニルアミノ)エチル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(1,3−ジメチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2,3−ジメチル−2H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(6−エトキシナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンゾアミド;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;および
5−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フラン−2−カルボアルデヒド;
ならびにその薬学的に許容しうる塩。
・ 癌腫、例えば膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌をはじめとする肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌をはじめとする皮膚癌;
・ リンパ球系列の造血細胞腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫;
・ 骨髄球系列の造血細胞腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病;
・ 間葉系の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫;
・ 中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞種、グリオーマおよび神経鞘腫;ならびに
・ その他の腫瘍、例えば黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫。
他に断りがなければ、本明細書で用いる場合以下の定義が適用されるものとする。更に本明細書で定義された基の多くは、場合により置換することができる。定義における置換基の列挙は例示であり、本明細書の他で定義された置換基を限定するものと解釈してはならない。
つながって、置換または非置換の飽和または不飽和3〜10員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、O、NRx(例えば、Rxは、水素またはアルキルであってもよい)またはSから選択される。本発明により予測される置換または置換基の組合わせは、好ましくは安定した、または化学的に実行可能な化合物を形成させるものである。本明細書で用いられる「安定した」という用語は、生成、検出ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および医薬組成物への組込みを可能にする条件に供した時に、実質的に変化しない化合物または構造を指す。前述の「置換された」基における置換基は、更に置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」にはなりえない。
本発明は、本発明の1種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書に記載された1種以上の更なる有効成分を含んでいてもよい。該医薬組成物は、本明細書に記載される障害のいずれかのために投与されてもよい。
本発明による方法において、阻害剤化合物を様々な経路で投与してもよい。例えば医薬組成物は、注入用、または経口、経鼻、経皮もしくは他の投与形態用、例えば静脈内、皮膚内、筋肉内、乳房内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼球後、肺内(例えば、エアロゾル化薬物)もしくは皮下注入による(例えば脾臓被膜、脳内または角膜内に埋め込まれる、長時間放出用のデポ投与を含む);舌下、肛門内、もしくは膣内投与による、または外科的移植、例えば脾臓被膜、脳内もしくは角膜内への埋め込みによるものであってもよい。治療は、一定期間での単回投与または反復投与からなるものであってもよい。一般に本発明の方法は、本発明のモジュレーターの効果的量を、先に記載された通り1種以上の薬学的に許容しうる希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体と共に投与することを含む。
本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を使用して、非限定的に1つ以上のタイプのPI3キナーゼの機能不全に関連する疾患をはじめとする疾患状態を治療する方法も提供する。pi 10δキナーゼ活性が介在する状態および障害の詳細な記載は、WO2001/81346および米国特許第2005/043239に示されており、それらは両者とも全ての目的で全体として参照により本明細書に組入れられる。
・ 炎症性またはアレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーおよび過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんましん、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー(セリアック病などを含む)、アナフィラキシー、血清病、薬物反応、昆虫毒アレルギー、過敏性肺炎、血管性浮腫、多形性紅斑、スティーブン・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、および肥満細胞症;
・ 炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、および壊死性腸炎;
・ 血管炎およびベーチェット症候群;
・ 乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、ヒト乳頭腫ウイルスに由来するものなどのウイルス性皮膚病、HIVまたはRLV感染、細菌、真菌、および他の寄生虫皮膚病、ならびに皮膚エリテマトーデス;
・ 喘息および呼吸器アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、運動による喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患および他の呼吸器問題;
・ 自己免疫性疾患および炎症状態、例えば非限定的に急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、レイナード症候群、橋本甲状腺炎、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オルド(Ord's)甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、反応性関節炎、慢性または急性糸球体腎炎、ループス腎炎、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても公知)、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛症、チャガス病、慢性疲労症候群、自律神経失調症、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、結合組織病、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、白斑および外陰部痛。他の障害としては、骨吸収障害および血栓症が挙げられる;
・ 組織または臓器の移植片拒絶障害、例えば非限定的に移植片拒絶(同種異系移植片拒絶および移植片対宿主病(GVHD)を含む)、例えば皮膚移植片拒絶、固形臓器移植片拒絶、骨髄移植片拒絶;
・ 発熱;
・ 心臓血管障害、例えば急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性硬化症、冠動脈疾患、再狭窄および血管狭窄;
・ 脳血管障害、例えば外傷性脳損傷、卒中、虚血性再灌流傷害および動脈瘤;
・ 乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸癌および胃腸管癌(例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌)、脳癌、甲状腺癌、血液癌、およびリンパ系の癌;
・ 線維症、結合組織病およびサルコイドーシス;
・ 性器および生殖器の状態、例えば勃起不全;
・ 胃腸障害、例えば胃炎、潰瘍、吐気、膵臓炎、および嘔吐;
・ 神経障害、例えばアルツハイマー病;
・ 睡眠障害、例えば不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群;
・ 疼痛、感染による筋肉痛;
・ 腎臓障害;
・ 眼障害、例えば緑内障;
・ 感染性疾患、例えばHIV;
・ 敗血症;敗血性ショック;内毒素ショック;グラム陰性菌敗血症;グラム陽性菌敗血症;毒素ショック症候群;菌血症、外傷または出血に続発する多臓器損傷症候群;
・ 肺または呼吸器の状態、例えば非限定的に喘息、慢性気管支炎、アレルギー性皮膚炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、慢性肺炎症性疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞隔炎、血管炎、肺炎、気管支拡張、遺伝性肺気腫、および肺酸素中毒;
・ 例えば心筋、脳、または四肢の、虚血性再灌流傷害;
・ 線維症、例えば非限定的に嚢胞性線維症;ケロイド形成または瘢痕組織形成;
・ 中枢または末梢神経の炎症状態、例えば非限定的に髄膜炎(例えば、急性化膿性髄膜炎)、脳炎、および微小外傷による脳または骨髄損傷;
・ショーグレン症候群;白血球滲出を含む疾患;アルコール性肝炎;細菌性肺炎;市中肺炎(CAP);ニューモシスチス・カリニ肺炎(PCP);抗原抗体複合体を介した疾患;乏血性ショック;急性および遅延型過敏症;白血球疾患および転移による疾患状態;熱傷;顆粒球輸血関連症候群;サイトカイン誘導性毒性(cytokineーinduced toxicity);卒中;膵臓炎;心筋梗塞;呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染;および骨髄損傷、
が挙げられる。
・ 白血病、例えば非限定的に急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば骨髄芽細胞、前骨髄球、骨髄単球性、単球性、赤白血の白血病、および骨髄異形成症候群またはその症状(例えば、貧血、血小板減少、好中球減少、二血球減少または汎血球減少)、不応性貧血(RA)、鉄芽球性RA(RARS)、芽球増加型RA(RAEB)、移行期のRAEB(RAEB−T)、前白血病、および慢性骨髄単球性白血病(CMML);
・ 慢性白血病、例えば非限定的に慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病;
・ 真性多血症;
・ リンパ腫、例えば非限定的にホジキン病および非ホジキン病;
・ 多発性骨髄腫、例えば非限定的にくすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞白血病、孤立型形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫;
・ ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症;
・ 本態性Mタンパク血症;
・ 良性モノクローナルγグロブリン血症;
・ H鎖病;
・ 骨および結合組織肉腫、例えば非限定的に骨肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、軟骨腫、骨膜性肉腫、軟組織肉腫、管肉腫(血管肉腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫;
・ 脳腫瘍、例えば非限定的にグリオーマ、星細胞腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、乏突起膠腫、非グリア系腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、および原発性脳リンパ腫;
・ 乳癌、例えば非限定的に腺癌、小葉(小細胞)癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、環状乳癌、乳頭癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌;
・ 副腎癌、例えば非限定的に褐色細胞腫および副腎皮質癌;
・ 甲状腺癌、例えば非限定的に甲状腺乳頭癌または濾泡状甲状腺癌、甲状腺髄様癌および未分化甲状腺腺癌;
・ 膵臓癌、例えば非限定的にインスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ビポーマ、ソマトスタチン産生腫瘍およびカルチノイド腫瘍または島細胞腫;
・ 下垂体癌、例えば非限定的にクッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症および尿崩症;
・ 眼の癌、例えば非限定的に虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫などの眼の黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫;
・ 膣癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、腺癌および黒色腫;
・ 外陰癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病;
・ 子宮頸癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、および腺癌;
・ 子宮癌、例えば非限定的に子宮内膜癌および子宮肉腫;
・ 卵巣癌、例えば非限定的に上皮性卵巣癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質腫瘍;
・ 食道癌、例えば非限定的に扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞(小細胞)癌;
・ 胃癌、例えば非限定的に腺癌、菌状(ポリープ状)、潰瘍性、表在拡大型、広範囲散在型(diffusing spreading)の、悪性リンパ腫、脂質肉腫、線維肉腫および癌肉腫;
・ 結腸癌;
・ 直腸癌;
・ 肝臓癌、例えば非限定的に肝細胞癌および肝芽腫;
・ 胆嚢癌、例えば非限定的に腺癌;
・ 胆管癌、例えば非限定的に乳頭癌、結節性およびびまん性のもの;
・ 肺癌、例えば非限定的に非小細胞肺癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌;
・ 精巣癌、例えば非限定的に胚芽腫瘍、セミノーマ、退形成癌、古典的(典型的)な癌、精母細胞癌、非セミノーマ、胎生期癌、奇形腫および繊毛癌(卵黄嚢腫瘍);
・ 前立腺癌、例えば非限定的に腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫;
・ 陰茎癌;
・ 口腔癌、例えば非限定的に扁平上皮癌;
・ 基底癌;
・ 唾液腺癌、例えば非限定的に腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌;
・ 咽頭癌、例えば非限定的に扁平上皮癌およびいぼ状癌;
・ 皮膚癌、例えば非限定的に基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表層拡大型黒色腫;結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、および肢端黒子型黒色腫;
・ 腎臓癌、例えば非限定的に腎臓細胞癌、腺癌;
・ 副腎腫、線維肉腫、および移行上皮癌(腎盂および/または子宮(uterer))
・ ウィルムス腫瘍;
・ 膀胱癌、例えば非限定的に移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌および癌肉腫;ならびに他の癌、例えば非限定的に粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、内皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、および乳頭腺癌、
が挙げられるが、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed.、J.B. Lippincott Co., Philadelphia、およびMurphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., 米国、を参照されたい。
本発明は、他の経路を調整することが公知の薬剤、または同じ経路の他の成分、または標的酵素の重複する組合わせを、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物もしくは誘導体と併用する、併用療法の方法も提供する。一態様において、そのような治療としては、非限定的に、表題化合物を化学療法剤、治療性抗体、および放射線治療と併用して、相乗的または相加的治療効果を提供することが挙げられる。
ン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えばメトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤(anti-adrenal)、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、フロリン酸(Frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン;エルフォミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,ニュージャージー州プリンストン)およびドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone−Poulenc Rorer,フランス、アントニー);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;ならびに上記物質のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸、または誘導体が挙げられる。同じく適切な化学療法細胞調整剤(chemotherapeutic cell co
nditioners)として挙げられるのは、腫瘍でのホルモン作用を調節または阻害する作用のある抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン(Nolvadex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(Fareston);抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド(Casodex)、ロイプロリド、およびゴセレリン(Zoladex);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセローダ;イバンドロネート;カンプトテシン−11(CPT−11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、17α−エチニルエストラジオール;ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、酢酸メドロキシプロゲステロン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、EGFR阻害剤、Pan Her阻害剤、抗VEGF抗体として含むVEGF阻害剤、例えばAvastin、ならびに小分子薬、例えばZD6474およびSU6668、バタラニブ、BAY−43−9006、SU11248、CP−547632、およびCEP−7055である。抗Her2抗体(例えば、GenentechのHerceptin)を用いてもよい。適切なEGFR阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびセツキシマブが挙げられる。汎Her阻害剤としては、カネルチニブ、EKB−569、およびGW−572016が挙げられる。更に、適切な抗癌剤としては、非限定的に、Src阻害剤、MEK−1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびPDGF阻害剤、例えばイマチニブが挙げられる。同じく挙げられるのは、固形腫瘍への血流を遮断することにより、癌細胞の栄養を枯渇させて癌細胞を静止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤(antivascular agents)である。アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする去勢も用いることができる。同じく挙げられるのは、IGF1R阻害剤、非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤、ならびにインテグリンシグナル伝達の阻害剤である。更なる抗癌剤としては、微小管安定化剤7−O−メチルチオメチルパクリタキセル(米国特許第5,646,176に開示)、4−デスアセチル−4−メチルカルボナートパクリタキセル、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−デスアセチル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニル−パクリタキセル(2000年11月14日出願の米国特許出願第09/712,352に開示)、C−4メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシエポチロンA、デスオキシエポチロンB、[1S−[1R*、3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(WO99/02514に開示)、[1S−[1R*、3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(米国特許第6,262,094に開示)およびそれらの誘導体;ならびに微小管崩壊薬(microtubule-disruptor agents)が挙げられる。同じく適切なのは、CDK阻害剤、増殖抑制性細胞周期阻害剤であるエピドフィロトキシン;抗悪性腫瘍性酵素;生物反応調節物質;成長阻害剤;抗ホルモン性治療薬;ロイコボリン;テガフル;および造血成長因子である。
本発明の化合物は、以下の工程により調製し得る。他に断りがなければ、変数(例えば、R、R1、R2、L1、Cy1およびCy2)は、以下の式で用いられる場合には、式(I)に関連して先に記載された基を示すと理解されるものとする。これらの方法は、同様に、式IA、IA−I、IA−II、IA−IIIおよび/またはIA−IVで示される他の化合物に適用することができる。
他に述べられていなければ、ワークアップは、カッコ内に示された水相と有機相の間の反応混合物の分配、Na2SO4による有機層の分離および乾燥、ならびに溶媒の蒸発により残渣を得ることを意味する。RTは、周囲温度(25〜28℃)を意味する。
フェニル酢酸(1.09g、8.0ミリモル)を、ジクロロメタン5mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(1.01g、8.0ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン5mlに溶解した。この混合物に、4−ブロモアニソール(1g、5.34ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(1.06g、8.0ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(1g、収率66%)。融点:83−86℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ11.56(s,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.64(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.32(t,2H),7.29(m,3H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),4.43(s,2H)。
中間体1(8.9g、30.56ミリモル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(59ml)および酢酸ナトリウム(17.5g、213ミリモル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(9.4g、収率97%)。融点:119−121℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J=2.4Hz,1H),7.75(dd,J=11.3,2.4Hz,1H),7.46(t,2H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.28(m,2H),2.32(s,3H)。
四塩化炭素(60ml)中の中間体2(4.5g、14.27ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.5g、14.27ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(45mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテル(5:95)で再結晶化させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(3.3g、収率59%)。融点:172−175℃。 1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J=2.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.50−7.36(m,6H),4.23(s,2H)。
エタノール(30ml)中の中間体2(3g、9.51ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(6g、95.18ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、300mg)を添加して、溶液を2時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.98g、収率86%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.17(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.61(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.38−7.28(m,5H),7.25(m,2H),2.25(s,3H)。
四塩化炭素(30ml)中の中間体4(1.9g、8.07ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.43g、8.07ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(20mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.62g、収率65%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.87(t,J=7.7Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.53−7.41(m,4H),7.35(d,J=6.8Hz,2H),4.37(s,2H)。
4−フルオロフェニル酢酸(12.3g、79.79ミリモル)を、ジクロロメタン30mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(10.17g、79.79ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン30mlに溶解した。この混合物に、4−ブロモアニソール(10g、53.47ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(10.6g、79.79ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(6.1g、収率37%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ12.05(s,1H),7.96(d,J=2.3Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.24(dt,J=5.4,1.9Hz,2H),7.09(dt,J=8.6,2.1Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),4.27(s,2H)。
中間体6(6.1g、19.73ミリモル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(40ml)および酢酸ナトリウム(11.3g、137.75ミリモル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(4.1g、収率63%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J=1.9Hz,1H),7.77(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.27(t,J=5.7Hz,2H),7.17(t,J=8.6Hz,2H),2.33(s,3H)。
四塩化炭素(20ml)中の中間体7(2g、6.00ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.06g、5.95ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(20mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.20g、収率50%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.35(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.38(dt,J=5.4,2.0Hz,2H),7.20(t,J=8.6Hz,2H),4.22(s,2H)。
エタノール(15ml)中の中間体7(1.5g、4.50ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(2.8g、45.02ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、15mg)を添加して、溶液を4時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.8g、収率72%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.71(d,J=7.8Hz,1H),7.69(t,J=7.35Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.29(t,J=9.5Hz,2H),7.16(t,J=8.5Hz,2H),2.33(s,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体9(0.80g、3.146ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.560g、3.146ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(8mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.7g、収率67%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.23(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.74(dt,J=8.6,1.5Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.45(m,3H),7.19(t,J=8.7Hz,2H),4.24(s,2H)。
2−メチルフェニル酢酸(9.60g、64.15ミリモル)を、ジクロロメタン10mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(7ml、80.19ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン100mlに溶解した。この混合物に、4−ブロモアニソール(10g、53.47ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(10.6g、80.19ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、24時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(5.5g、収率33%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ11.52(s,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.16(m,4H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),4.47(s,2H),2.14(s,3H)。
中間体11(5.5g、16.38ミリモル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(50ml)および酢酸ナトリウム(9.40g、114.69ミリモル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(1.8g、収率30%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J=1.7Hz,1H),7.75(d,J=6.7Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.35−7.26(m,3H),7.09(d,J=6.9Hz,1H),2.20(s,3H).2.15(s,3H)。
酢酸(3ml)中の中間体12(0.20g、0.607ミリモル)の溶液に、臭素(0.03ml、1.21ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を60℃まで加熱した。3時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチした。形成された沈殿をろ過し、減圧乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.176g、収率71%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.35(d,J=2.2Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.45(d,J=8.9Hz,1H),7.39(m,3H),7.17(d,J=7.3Hz),7.12(d,J=7.5Hz)(トータル,1H),4.20(d,J=10.8Hz),4.08(d,J=10.7Hz)(トータル,2H),2.17(s,3H)。
中間体1(2.0g、6.86ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(16ml)および無水プロピオン酸(2.80g、21.50ミリモル)を添加して、混合物を22時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.78g、収率31%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),7.46(m,3H),7.27(d,J=6.9Hz,2H),2.55(q,J=7.5Hz,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H)。
四塩化炭素(25ml)中の中間体14(1.0g、3.03ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.540g、3.03ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(5mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.6g、収率50%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(d,J=2.5Hz,1H),8.04(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.78(d、J=9.0Hz,1H),7.51(m,3H),7.32(dd,J=8.1,1.7Hz,2H),4.97(q,J=6.8Hz,1H),1.96(d,J=6.8Hz,3H)。
ジクロロメタン(50ml)中の中間体1(5g、17.17ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(5.2g、51.52ミリモル)を添加し、その後L−N−Boc−アラニン(3.5g、18.89ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(13g、34.34ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(1.6g、収率21%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.99(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.47(m,3H),7.29(d,J=7.0Hz,2H),4.49(q,J=6.9Hz,1H),1.33(s,9H),1.29(d,J=7.1Hz,3H)。
ジクロロメタン(10ml)中の中間体16(0.81g、1.821ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.4ml、18.21ミリモル)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た(0.675g)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.00(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),7.46(m,4H),7.30(d,J=7.0Hz,2H),7.28(m,1H),3.78(q,J=6.7Hz,1H),1.29(d,J=6.7Hz,3H)。
ジクロロメタン(20ml)中の中間体1(2g、6.86ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.08g、51.52ミリモル)を添加し、その後N−Boc−グリシン(1.3g、7.55ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(5.2g、13.67ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(1.0g、収率33%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),7.476(m,4H),7.31(d,J=6.3Hz,2H),4.06(d,J=5.6Hz,2H),1.37(s,9H)。
ジクロロメタン(5ml)中の中間体18(0.440g、1.02ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を褐色液体として得た(0.400g)。粗生成物を次のステップに供した。
フェニル酢酸(7.39g、54.28ミリモル)を、ジクロロメタン50mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(4.74g、54.28ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン30mlに溶解した。この混合物に、4−メトキシアニソール(10g、53.47ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(9.63g、72.37ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、12時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色液体として得た(4.3g、収率49%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ11.30(s,1H),7.42(d,J=3.0Hz,1H),7.33−7.21(m,5H),7.17(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.43(s,2H),3.74(s,3H)。
中間体20(4g、16.51ミリモル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(40ml)および酢酸ナトリウム(9.48g、115.57ミリモル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(3g、収率68%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ7.60(d,J=3.0Hz,1H),7.45(t,J=7.1Hz,2H),7.37(m,2H),7.29(m,3H),3.89(s,3H).2.31(s,3H)。
四塩化炭素(25ml)中の中間体21(2.0g、7.501ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.30g、7.510ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(25mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(2.6g)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ7.68(d,J=9.1Hz,1H),7.53(m,5H),7.34(d,J=6.7,2H),4.36(s,2H),3.85(s,3H)。
2−フルオロフェニル酢酸(2.96g、19.24ミリモル)を、ジクロロメタン50mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(2.1ml、24.05ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン30mlに溶解した。この混合物に、4−ブロモアニソール(3.0g、16.03ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(3.21g、24.05ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、12時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(4.0g、収率81%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ11.97(s,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.58(dd,J=8.8,2.3.1Hz,1H),7.35(m,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),7.17(m,2H),6.92(d,J=8.9Hz,1H),4.33(s,2H)。
中間体23(1.1g、3.55ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(10ml)および無水プロピオン酸(1.44g、11.13ミリモル)を添加して、混合物を22時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.800g、収率65%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.10(d,J=2.5Hz,1H),8.00(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.51(m,1H),7.36(m,3H),2.54(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体24(0.620g、1.785ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.317g、1.785ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(15mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を2種のアトロプ異性体からなるオフホワイト色の固体として得た(0.625g)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.13(t,J=2.3Hz,1H),[8.07(dd,J=2.4,1.0Hz),8.04(dd,J=2.5,1.1Hz),1H],7.81(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.57(m,1H),7.39(m,3H),[4.99(q,J=6.8Hz),4.93(q,J=6.8Hz),1H],[1.99(q,J=6.8Hz),1.44(q,J=6.8Hz),3H]。
中間体23(5g、16.17ミリモル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(40ml)および酢酸ナトリウム(9.2g、82.03ミリモル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、氷冷水の添加により反応混合物をクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(3.81g、収率71%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.34(d,J=2.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.41(m,2H),7.24(m,2H),7.18(t,J=8.9Hz,1H),2.30(s,3H)。
四塩化炭素(20ml)中の中間体26(2.0g、6.00ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.0g、6.00ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(25mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.86g)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.34(d,J=2.3Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.38(t,J=6.2Hz,1H),7.29(m,2H),[4.22(d,J=11.0Hz),4.17(d,J=11.1Hz),2H]。
エタノール(10ml)中の中間体24(1.0g、3.03ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.9g、30.14ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、100mg)を添加して、溶液を4時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.50g、収率66%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.24(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.68(dt,J=8.6,1.6Hz,1H),7.48−7.35(m,5H),7.28(dd,J=8.3,1.4Hz,2H),2.62(q,J=7.5Hz,2H),1.28(t,J=7.5Hz,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体28(0.550g、2.20ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.392g、2.20ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(5mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た(0.680g、収率94%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.24(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.74(dt,J=7.2,1.6Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.49−7.26(m,6H),4.99(q,J=6.9Hz,1H),1.99(d,J=6.9Hz,3H)。
中間体1(3.0g、10.30ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(30ml)および無水酪酸(5.12g、32.37ミリモル)を添加して、混合物を22時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(2.0g、収率56%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),7.46(m,3H),7.26(dd,J=8.2,1.3Hz,2H),2.49(t,J=1.6Hz,2H),1.66(m,2H),0.84(t,J=7.4Hz,3H)。
エタノール(15ml)中の中間体30(1.5g、4.37ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(2.7g、43.70ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、100mg)を添加して、溶液を2時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.43g、収率%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.24(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.68(dt,J=7.2,1.6Hz,1H),7.46−7.35(m,5H),7.27(dd,J=7.2,1.5Hz,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),1.78(m,2H0,0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
四塩化炭素(15ml)中の中間体31(0.900g、3.40ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.606g、3.40ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(9mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(0.880g、収率75%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.24(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.74(dt,J=7.2,1.7Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.49−7.20(m,6H),4.71(t,J=7.6Hz,1H),2.33(m,2H),0.97(d,J=7.4Hz,3H)。
3−フルオロフェニル酢酸(4.90g、32.07ミリモル)を、ジクロロメタン50mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(3.5ml、40.08ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン50mlに溶解した。この混合物に、4−ブロモアニソール(5.0g、26.72ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(5.3g、40.08ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、12時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(6.6g、収率80%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ12.02(s,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.4.1Hz,1H),7.36(m,1H),7.04(m,3H),6.90(d,J=8.9Hz,1H),4.28(s,2H)。
中間体33(3.0g、9.70ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(30ml)および無水プロピオン酸(3.94g、30.37ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.30g、収率39%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),7.51(q,J=7.9Hz,1H),7.25(dt,J=10.8,2.4Hz,1H),7.15(t,J=12.2Hz,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H)。
エタノール(10ml)中の中間体34(1.0g、2.88ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.81g、28.80ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、80mg)を添加して、溶液を2時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を無色固体として得た(0.792g)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.05(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.83(dt,J=8.6,1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.50(m,2H),7.24(dt,J=8.8,2.5Hz,1H),7.15(t,J=12.3Hz,2H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体35(0.700g、2.60ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.464g、2.60ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.820g、収率91%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.06(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.89(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.31(dt,J=8.6,2.1Hz,1H),7.19(t,J=9.0Hz,2H),5.02(q,J=6.8Hz,1H),1.97(d,J=6.8Hz,3H)。
エタノール(5ml)中の中間体26(0.5g、1.50ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.945g、15.0ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、40mg)を添加して、溶液を2時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を白色固体として得た(0.302g、収率79%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.05(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.84(m,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.51(m,2H),7.37(dt,J=7.3,1.7Hz,1H),7.29(m,2H),2.26(s,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体37(0.300g、1.17ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.210g、1.17ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(15mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.281g、収率71%)。
エタノール(10ml)中の中間体24(0.770g、2.21ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.39g、22.18ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、60mg)を添加して、溶液を2時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を白色固体として得た(0.560g、収率94%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.05(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.85(dt,J=7.3,1.7Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.52(m,2H),7.36(m,2H),2.52(m,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体39(0.600g、2.27ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.404g、2.27ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(15mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.420g、収率53%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.07(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.92(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.56(m,2H),7.41(m,3H),[4.99(q,J=6.8Hz),4.93(q,J=6.7Hz),1H],[2.00(d,J=6.8Hz),1.95(d,J=6.8Hz),3H]。
中間体23(2.0g、6.46ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(20ml)および無水酪酸(3.19g、20.25ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た(1.60g、収率69%)。
エタノール(15ml)中の中間体41(1.60g、4.43ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(2.79g、63.03ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、130mg)を添加して、溶液を2時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を褐色液体として得た(1.0g、収率81%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.05(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.84(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.51(q,J=7.7Hz,2H),7.34(m,3H),2.49(m,2H),1.68(q,J=7.4Hz,2H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)。
四塩化炭素(20ml)中の中間体42(1.00g、3.59ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.639g、3.59ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(15mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.700g、収率54%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.91(t,J=7.9Hz,1H),7.78(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,2H),7.36(m,3H),[4.69(t,J=7.6Hz),4.64(t,J=7.5Hz),1H],2.38(m,2H),[0.97(t,J=7.3Hz),0.88(t,J=7.2Hz),3H]。
中間体33(3.0g、9.70ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(3ml)および無水酪酸(4.55g、30.37ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た(0.794g、収率23%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.10(d,J=2.5Hz,1H),7.98(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),7.51(q,J=8.0Hz,1H),7.26(dt,J=8.7,2.5Hz,1H),7.14(dt,J=9.9,2.3Hz,2H),2.55(m,2H),1.68(q,J=7.5Hz,2H),0.85(t,J=7.5Hz,3H)。
エタノール(10ml)中の中間体44(0.750g、2.07ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.30g、20.76ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、80mg)を添加して、溶液を2時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を無色液体として得た(0.51g、収率87%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.05(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.83(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.51(m,2H),7.24(dt,J=8.9,2.5Hz,1H),7.14(t,J=8.1Hz,2H),2.53(m,2H),1.69(m,2H),0.85(t,J=7.3Hz,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体45(0.48g、1.70ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.302g、1.70ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.540g、収率88%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.07(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.89(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.57(q,J=8.0Hz,2H),7.32(dt,J=8.6,2.5Hz,1H),7.17(dt,J=8.4,2.3Hz,2H),4.70(t,J=7.5Hz,1H),2.34(m,1H),2.20(m,1H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
中間体6(3.0g、9.70ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(30ml)および無水酪酸(4.55g、30.37ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た(2.55g、収率71%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.33(d,J=2.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),7.23(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),2.55(t,J=7.5Hz,2H),1.77(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
エタノール(10ml)中の中間体47(1.00g、2.76ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.70g、27.60ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、80mg)を添加して、溶液を1時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を無色液体として得た(0.750g、収率96%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.23(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.69(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.25(m,2H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),2.56(t,J=7.5Hz,2H),1.78(m,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体48(0.700g、2.47ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.441g、2.47ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(7mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.1g)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.23(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.74(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.35(m,2H),7.19(t,J=8.7Hz,2H),4.68(t,J=7.7Hz,1H),2.31(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。
フェニル酢酸(8.09g、59.46ミリモル)を、ジクロロメタン15mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(5.2g、59.46ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン15mlに溶解した。この混合物に、4−フルオロアニソール(5.0g、39.64ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(7.92g、59.46ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、12時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(5.1g、収率56%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ11.43(s,1H),7.77(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),7.42(dt,J=8.7,3.2Hz,1H),7.33(t,J=7.3Hz,2H),7.26(m,3H),7.01(q,J=4.6Hz,1H),4.42(s,2H)。
中間体50(1.6g、6.94ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(16ml)および無水酪酸(3.43g、21.72ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た(1.40g、収率71%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.79(dd,J=10.2,4.3Hz,1H),7.73(dt,J=6.4,3.1Hz,2H),7.46(t,J=6.9Hz,2H),7.42(m,1H),7.26(dd,J=8.3,1.5Hz,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),1.70(m,2H),0.84(t,J=7.4Hz,3H)。
四塩化炭素(20ml)中の中間体51(1.30g、4.60ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.818g、4.60ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.40g、収率84%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.88(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),7.80−7.71(m,2H),7.52−7.42(m,3H),7.29(d,J=6.8Hz,2H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),2.34−2.15(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
中間体6(3.0g、9.70ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(30ml)および無水プロピオン酸(3.94g、30.37ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.60g、収率47%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.33(d,J=2.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.24(dd,J=5.5,2.0Hz,2H),7.16(dt,J=11.4,2.8Hz,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.5Hz,3H)。
エタノール(10ml)中の中間体53(1.00g、2.88ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.70g、27.60ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、80mg)を添加して、溶液を1時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(0.640g、収率83%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.24(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.69(dt,J=8.6,1.7Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.24(m,2H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
四塩化炭素(15ml)中の中間体54(0.600g、2.23ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.398g、2.23ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得(1.10g)、そのままの状態で次のステップで使用した。
中間体50(3.0g、13.63ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(30ml)および無水プロピオン酸(5.30g、40.78ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(2.27g、収率65%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.79(dd,J=7.1,4.4Hz,1H),7.73(dt,J=7.7,3.1Hz,2H),7.46(t,J=8.2Hz,2H),7.40(m,1H),7.27(dd,J=8.2,1.4Hz,2H),2.55(q,J=7.5Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
四塩化炭素(20ml)中の中間体56(1.0g、3.72ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.662g、3.72ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.37g)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.89(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),7.79(dt,J=8.3,3.2Hz,2H),7.73(dd,J=8.3,3.1Hz,2H),7.51−7.42(m,3H),7.32(d,J=6.6Hz,2H),4.97(q,J=6.8Hz,1H),1.96(d,J=6.8Hz,3H)。
DMF(10ml)、エタノール(5ml)および水(5ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.522g、2.0ミリモル)の溶液に、3−メトキシフェニルボロン酸(0.395g、2.59ミリモル)および炭酸ナトリウム(1.05g、10ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.455g、0.39ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物を1.5N HClで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.130g、収率27%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.57(s,1H),8.20(s,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.04(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),3.81(s,3H)。
エタノール(10ml)中の中間体1(1.00g、3.43ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(2.16g、34.34ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、100mg)を添加して、溶液を1時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(0.560g、収率77%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ11.80(s,1H),8.02(dd,J=5.7,1.7Hz,1H),7.54(dt,J=8.6,1.7Hz,1H),7.33(m,5H),6.98(m,2H),4.43(s,2H)。
中間体11(3.0g、9.83ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(25ml)および無水プロピオン酸(4.00g、30.76ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体として得た(0.700g、収率20%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.73(d,J=2.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.34(t,J=4.8Hz,1H),7.22−7.14(m,4H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H。
エタノール(15ml)中の中間体60(0.95g、2.76ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(1.73g、27.60ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、80mg)を添加して、溶液を1時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗表題化合物を無色液体として得た(0.620g、収率85%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.05(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.83(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=4.3Hz,2H),7.26(m,IH),7.13(d,J=7.2Hz,1H),2.46(m,2H),1.15(t,J=7.6Hz,3H)。
エタノール(90ml)中の中間体23(9.0g、29.13ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(18.3g、291.13ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、0.50g)を添加して、溶液を1時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(3.5g、収率52%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ12.08(s,1H),7.90(d,J=7.0Hz,1H),7.51(dt,J=7.2,1.4Hz,1H),7.31−7.23(m,2H),7.15−7.08(m,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.96(t,J=8.0Hz,1H),4.36(s,2H)。
ジクロロメタン(20ml)中の中間体62(2g、8.68ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.6g、26.06ミリモル)を添加し、その後N−Boc−グリシン(1.8g、10.27ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(6.6g、17.37ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.72g、収率23%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.06(d,J=6.7Hz,1H),7.87(dt,J=7.0,1.6Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.53(t,J=7.4Hz,1H),7.48−7.35(m,3H),7.30(m,2H),4.04(d,J=5.9Hz,2H),1.36(s,9H)。
ジクロロメタン(10ml)中の中間体63(0.700g、1.89ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を褐色液体として得た(0.440g、86%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.87(dt,J=8.5,1.3Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.52(m,2H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.31(m,2H),3.51(s,2H)。
エタノール(110ml)中の中間体33(11.0g、35.58ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(22.4g、355.83ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、0.55g)を添加して、溶液を1時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(5.6g、収率70%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ11.68(s,1H),8.00(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.54(dt,=8.5,1.6Hz,1H),7.38(m,1H),7.14−7.04(m,3H),6.99(m,2H),4.48(s,2H)。
2−フルオロフェニル酢酸(2.0g、13.14ミリモル)を、ジクロロメタン20mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(1.66g、13.14ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン20mlに溶解した。この混合物に、4−フルオロアニソール(1.10g、8.76ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(1.75g、13.14ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、12時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.17g、収率54%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ11.25(s,1H),7.73(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),7.43(dt,J=8.8,3.1Hz,1H),7.35(d,J=6.2Hz,1H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.03(dd,J=9.1,4.6Hz,1H),4.50(s,2H)。
中間体66(1.1g、4.43ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(10ml)および無水プロピオン酸(1.80g、13.86ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.800g、収率63%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.82(dd,J=9.0.4.4Hz,1H),7.75(m,2H),7.50(m,1H),7.37−7.28(m,3H),2.56(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
四塩化炭素(15ml)中の中間体67(0.790g、2.75ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.491g、2.75ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た(0.824g)。1H−NMR(8ppm,DMSO−d6,400MHz):δ[7.93(d,J=4.3Hz,)7.91(d,J=4.2Hz),1H],7.83(dt,J=8.2,3.1Hz,1H),7.75(m,1H),7.56(m,1H),7.41(m,3H),[5.00(q,J=6.9Hz),4.93(q,J=6.9Hz,1H],[1.99(d,J=6.9Hz),1.95(d,J=6.8Hz),3H。
3,5−ジフルオロフェニル酢酸(5.0g、29.0ミリモル)を、ジクロロメタン50mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(3.8ml、43.57ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン50mlに溶解した。この混合物に、4−ブロモアニソール(5.42g、29.0ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(5.80g、47.57ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、12時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(7.21g、収率77%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ11.44(s,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.13(tt,J=9.1,2.4Hz,1H),7.02(m,3H),4.50(s,2H)。
エタノール(70ml)中の中間体69(7.20g、22.01ミリモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(13.8g、220.17ミリモル)およびパラジウム−炭素(10%、0.250mg)を添加して、溶液を1時間還流した。溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで希釈して、10%重硫酸ナトリウム溶液(100ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(4.1g、収率76%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ11.58(s,1H),7.97(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.55(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.14(tt,J=7.5,2.2Hz,1H),7.03−6.96(m,4H),4.52(s,2H)。
中間体70(2.0g、8.08ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(20ml)および無水プロピオン酸(3.26g、25.2ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をわずかに有色の(off-colouress)液体として得た(1.65g、収率72%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.05(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.84(dt,J=8.5,1.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.30(tt,J=7.2,2.2Hz,1H),7.07(d,J=6.1Hz,2H),2.58(q,J=7.5Hz,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)。
四塩化炭素(20ml)中の中間体71(1.60g、5.58ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.994g、5.58ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(30mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を褐色固体として得た(1.95g、収率96%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.06(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.90(dt,J=8.6,1.6Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.38(tt,J=9.5,2.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,2.2Hz,2H),5.05(q,J=6.8Hz,1H),1.97(d,J=6.8Hz,3H)。
3−フルオロフェニル酢酸(7.33g、47.56ミリモル)を、ジクロロメタン25mlに溶解した。この混合物に、塩化オキサリル(7.54g、59.46ミリモル)およびDMF(3滴)を0℃で添加して、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン25mlに溶解した。この混合物に、4−フルオロアニソール(5.00g、39.64ミリモル)を添加して、0℃まで冷却した。0℃でAlCl3(7.95g、59.46ミリモル)を添加して、反応混合物を室温まで昇温させて、12時間撹拌した。2N HClの添加により反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(4.5g、収率45%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ11.34(s,1H),7.75(dd,J=9.4,3.1Hz,1H),7.42(m,2H),7.12(m,3H),7.05(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.47(s,2H)。
中間体73(3.00g、12.08ミリモル)をRBフラスコに取り、これにトリエチルアミン(25ml)および無水プロピオン酸(4.92g、37.82ミリモル)を添加して、混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出して、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフイエロー(off−yellow)色の固体として得た(1.80g、収率52%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.80(m,1H),7.76(m,2H),7.51(dd,J=8.0,6.4Hz),7.22(m,1H),7.18(m,2H),2.56(q,J=7.6Hz,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H)。
四塩化炭素(20ml)中の中間体74(1.80g、6.28ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.11g、6.28ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得た(1.25g、収率55%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.91(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),7.81(dt,J=8.2,2.8Hz,1H),7.74(dd,J=8.3,3.1Hz,1H),7.57(m,1H),7.32(dt,J=8.5,2.4Hz,1H),7.19(m,2H),5.00(q,J=6.8Hz,1H),1.97(d,J=6.8Hz,3H)。
中間体65(1.50g、6.51ミリモル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(15ml)および酢酸ナトリウム(3.74g、45.60ミリモル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(1.1g、収率68%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.05(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.83(m,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.50(m,2H),7.24−7.13(m,3H),2.29(s,3H)。
四塩化炭素(10ml)中の中間体76(1.00g、3.99ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.771g、3.99ミリモル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(10mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.990g、収率74%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.07(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.89(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.56(m,2H),7.32(dt,J=8.4,2.3Hz,1H),7.23(m,2H),4.40(s,2H)。
DMF(12ml)、エタノール(7ml)および水(7ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.50g、5.74ミリモル)の溶液に、3−フルオロフェニルボロン酸(1.6g、11.49ミリモル)および炭酸ナトリウム(3.0g、28.73ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.90g、1.72ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物を1.5N HClで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.240g、収率18%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.66(s,1H),8.21(s,1H),7.59(m,1H),7.50(d,J=7.6,1.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.31(m,1H)。
DMF(10ml)、エタノール(5ml)および水(5ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.700g、2.68ミリモル)の溶液に、3−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(0.592g、3.48ミリモル)および炭酸ナトリウム(1.42g、13.40ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.588g、0.509ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.260g、収率37%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.64(s,1H),8.21(s,1H),7.03(m,2H),6.93(td,J=11.1,2.3Hz,1H),3.83(s,3H)。
DMF(8ml)、エタノール(4ml)および水(4ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.500g、1.91ミリモル)の溶液に、4−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸(0.423g、2.49ミリモル)および炭酸ナトリウム(1.01g、9.57ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.436g、0.377ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.240g、収率48%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.64(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.54(d,J=9.3Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),3.82(s,3H)。
DMF(12ml)、エタノール(7ml)および水(7ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.00g、3.83ミリモル)の溶液に、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.781g、4.59ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.03g、19.15ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.872g、0.754ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.136g、収率14%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.53(s,1H),8.19(s,1H),7.45(m,2H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),3.89(s,3H)。
DMF(10ml)、エタノール(6ml)および水(6ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.700g、2.68ミリモル)の溶液に、3−クロロ−5−メトキシフェニルボロン酸(0.600g、3.21ミリモル)および炭酸ナトリウム(1.40、13.40ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.610g、0.528ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.198g、収率27%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.66(s,1H),8.21(s,1H),7.24(t,J=1.6Hz,1H),7.13(d,J=1.2Hz,1H),7.1l(t,J=2.1Hz,1H),3.83(s,3H)。
DMF(14ml)、エタノール(7ml)および水(7ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.00g、3.83ミリモル)の溶液に、3−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.025g、4.97ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.02g、19.15ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.871g、0.754ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.465g、収率41%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.71(s,1H),8.22(s,1H),7.70(m,2H),7.59(s,1H),7.46(td,J=7.9,1.4Hz,1H)。
DMF(14ml)、エタノール(7ml)および水(7ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.00g、3.83ミリモル)の溶液に、4−メトキシフェニルボロン酸(0.873g、5.746ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.03g、19.15ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.871g、0.754ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.250g、収率27%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.46(s,1H),8.19(s,1H),7.59(td,J=9.5,2.8Hz,2H),7.11(td,J=11.6,2.6,2H),3.81(s,3H)。
DMF(14ml)、エタノール(7ml)および水(7ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.00g、3.83ミリモル)の溶液に、4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.846g、4.979ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.06g、19.15ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.754g、0.652ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.350g、収率35%)。1H−NMR(5ppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.46(s,1H),8.14(s,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,2.9Hz,1H),6.91(dt,J=8.4,2.4Hz,1H),3.78(s,3H)。
DMF(3.6ml)、エタノール(1.8ml)および水(1.8ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.430g、1.65ミリモル)の溶液に、4−クロロ−3−メトキシフェニルボロン酸(0.400g、2.145ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.873g、19.15ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.374g、0.313ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た(0.060g、収率10%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.62(s,1H),8.20(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),3.91(s,3H)。
DMF(10ml)、エタノール(5ml)および水(5ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.0770g、4.12ミリモル)の溶液に、2−クロロ−5−メトキシフェニルボロン酸(1.00g、5.364ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.186g、20.63ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.905g、0.783ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た(0.090g、収率16%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.61(s,1H),8.19(s,1H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),7.06(d,J=2.6Hz1H),3.78(s,3H)。
DMF(10ml)、エタノール(5ml)および水(5ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.00g、3.83ミリモル)の溶液に、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(1.04g、5.746ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.03g、19.15ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.872g、0.754ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.220g、収率21%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.46(s,1H),8.19(s,1H),7.20(s,1H),7.19(d,J=9.3Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),3.81(s,6H)。
中間体50(50g、0.217モル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(424ml)および酢酸ナトリウム(124g、1.51モル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(44g、収率80%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ7.87(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),7.47−7.35(m,5H),7.29(m,2H),2.32(s,3H)。
四塩化炭素(400ml)中の中間体89(44g、0.16モル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(29.1g、0.16モル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(500mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を淡黄色固体として得た(40.2g、収率75%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.87(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),7.55(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),7.50−7.37(m,6H),4.24(s,2H)。
中間体73(24g、0.096モル)をRBフラスコに取り、これに無水酢酸(230ml)および酢酸ナトリウム(55.2g、0.673モル)を添加して、混合物を12時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷水の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過して、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た(26g、定量的収率)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ7.87(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),7.48−7.36(m,3H),7.10−6.99(m,3H),2.33(s,3H)。
四塩化炭素(400ml)中の中間体91(39g、0.143モル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(25.5g、0.143モル)を添加して、80℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル(500mg)を、80℃の反応混合物に添加した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗表題化合物を淡褐色固体として得た(27g、収率54%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.87(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),7.69(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.49(m,2H),7.18−7.10(m,3H)4.23(s,2H)。
ジエチルエーテル(50ml)中のマグネシウム(1.7g、73.88ミリモル)およびヨウ化メチル(4.58ml、73.88ミリモル)から調製されたヨウ化メチルマグネシウムの氷冷溶液に、ジエチルエーテル(10ml)中の4−ブロモ−4−フルオロベンゾアルデヒド(5g、24.62ミリモル)を添加して、室温まで昇温させた。12時間後に、反応混合物を0℃まで冷却し、希HClでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を赤色液体として得た(5g、収率94%)。1H−NMR(δppm, CDCl3,400MHz):δ7.40(t,J=8.2Hz,1H),7.30(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.21(dd,J=9.9,1.9Hz,1H),5.17(q,J=6.4Hz,1H)、1.49(d,J=6.5,3H)。
DMF(25ml)中の中間体93(5.0g、22.82ミリモル)の溶液に、二クロム酸ピリジニウム(12.8g、34.23ミリモル)を室温で添加した。12時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。そしてセライトでろ過した。有機層をブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を赤色液体として得た(4.1、収率84%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.76(t,J=8.3Hz,1H),7.73(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),7.55(dd,J=5.2,1.8Hz,1H)、2.55(s,3H)。
1,2−エタンジオール(25ml)中の中間体94(3.7g、17.04ミリモル)の溶液に、ヒドラジン一水和物(1.65ml、34.09ミリモル)を室温で添加して、165℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(2.5g、収率72%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.74(s,1H),7.67(d,J=5.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.19(dd,J=8.6,1.4Hz1H),2.46(s,3H)。
20℃に冷却されたアセトニトリル(100ml)中の中間体95(10.0g、47.39ミリモル)の溶液に、Boc無水物(10.3g、34.09ミリモル)を添加した後、DMAP(0.579g,4.73ミリモル)およびトリエチルアミン(4.7g、47.39ミリモル)を添加して、反応混合物を室温で撹拌した。12時間後に、反応混合物を濃縮して、水でクエンチし、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(10.3g、収率70%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.19(d,J=1.2Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),2.50(s,3H),1.62(s,9H)。
ジオキサン(16ml)中の中間体95(1.0g、4.73ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.3g、5.21ミリモル)および酢酸カリウム(0.930g、9.47ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.387g、0.473ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得(1.1g、収率91%)、その状態のままで次のステップで用いた。
ジオキサン(44ml)中の中間体96(2.70g、8.67ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.4g、9.54ミリモル)および酢酸カリウム(1.70g、17.35ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.354g、0.433ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(2.70g、収率87%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.46(s,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz1H),2.51(s,3H)1.62(s,9H)。
ジエチルエーテル(50ml)中のマグネシウム(2.39g、98.51ミリモル)およびヨウ化エチル(7.88ml、98.51ミリモル)から調製されたヨウ化エチルマグネシウムの氷冷溶液に、ジエチルエーテル(10ml)中の4−ブロモ−4−フルオロベンゾアルデヒド(5g、24.62ミリモル)を添加して、室温まで昇温させた。12時間後に、反応混合物を0℃まで冷却して、希HClでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を赤色液体として得(5.8g、収率99%)、その状態のままで次のステップで用いた。
DMF(30ml)中の中間体99(5.8g、24.89ミリモル)の溶液に、二クロム酸ピリジニウム(14.04g、37.33ミリモル)を室温で添加した。12時間後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。有機層をブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を無色液体として得た(4.4g、収率76%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.78(t,J=8.1Hz,1H),7.38(m,2H),2.55(m,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
DMSO(4.5ml)中の中間体100(4.3g、18.53ミリモル)の溶液に、ヒドラジン一水和物(17.3ml、357.7ミリモル)を室温で添加して、130℃まで加熱した。22時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(3.8g、収率91%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.73(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=1.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),2.92(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。
20℃に冷却されたアセトニトリル(30ml)中の中間体101(3.0g、13.32ミリモル)の溶液に、Boc無水物(5.81g、26.65ミリモル)を添加した後、DMAP(0.162g,1.33ミリモル)およびトリエチルアミン(1.34g、13.32ミリモル)を添加して、反応混合物を室温で撹拌した。12時間後に、反応混合物を濃縮して、水でクエンチし、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(4.04g、収率93%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.31(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),2.99(q,J=7.6Hz,2H),1.71(s,9H),1.42(t,J=7.6Hz,3H)。
ジオキサン(24ml)中の中間体102(1.50g、4.61ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.40g、5.53ミリモル)および酢酸カリウム(0.9050g、9.22ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.188g、0.230ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.46g、収率85%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.47(s,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),2.98(q,J=7.6Hz,2H),1.62(s,9H),1.31(s,12H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。
ジエチルエーテル(60ml)中のマグネシウム(1.7g、70.78ミリモル)およびヨウ化メチル(4.40ml、70.78ミリモル)から調製されたヨウ化メチルマグネシウムの氷冷溶液に、THF(120ml)中の6−ブロモイサチン(4g、17.69ミリモル)を添加して、室温まで昇温させた。12時間後に、反応混合物を0℃まで冷却して、希HClでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た(4.2g、収率93%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ10.34(s,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),7.14(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.6Hz,1H),5.92(s,1H),1.33(s,3H)。
0℃に冷却されたTHF(120ml)中の中間体104(3.0g、12.48ミリモル)の溶液に、ボロンジメチルスルフィド(THF中の2M、62.44ミリモル)を添加して、50℃まで加熱した。12時間後に反応混合物を0℃まで冷却し、メタノールでクエンチして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.15g、収率44%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ10.85(s,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.12(t,J=1.1Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),2.22(s,3H)。
ジオキサン(33ml)中の中間体105(1.10g、5.23ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.60g、6.28ミリモル)および酢酸カリウム(1.54g、15.70ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.128g、0.157ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.651g、収率48%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ10.81(s,1H),7.68(s,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),7,19(s,1H),2.23(s,3H),1.28(s,12H)。
DMF(10ml)、エタノール(6ml)および水(6ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.70g、2.68ミリモル)の溶液に、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−ボロン酸(0.527g、3.21ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.852g、8.04ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.610g、0.528ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.198g、収率29%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.42(s,1H),8.18(s,1H)7.48(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),4.61(d,J=8.7Hz,2H),3.27(d,J=8.7Hz,2H)。
20℃に冷却されたジクロロメタン(20ml)中の6−ブロモ−2−メチルベンゾイミダゾール(1.00g、4.737ミリモル)の溶液に、Boc無水物(1.034g、4.737ミリモル)を添加した後、DMAP(0.057g,0.473ミリモル)およびトリエチルアミン(0.479g、4.73ミリモル)を添加して、反応混合物を室温で撹拌した。12時間後に、反応混合物を濃縮して、水でクエンチし、沈殿した固体をろ過して真空乾燥させ、表題化合物を2種の位置異性体の混合物の無色固体として得た(1.22g、収率83%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.00(d,J=1.9Hz,0.53H),7.80(d,J=7.5Hz,0.47H),7.78(s,0.47H),7.55(d,J=8.5Hz,0.53H),7.47(m,1H),2.69(s,1.4H),2.68(s,1.6H),1.63(s,9H)。
ジオキサン(24ml)中の中間体108(0.500g、1.606ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.489g、1.928ミリモル)および酢酸カリウム(0.946g、9.64ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.196g、0.241ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を2種の位置異性体の混合物の褐色固体として得た(0.324g、収率56%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.42(s,0.65H),8.15(s,0.35H),7.92(d,J=8.3Hz,0.35H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,0.65H),2.28(s,3H),1.72(s,5.85H),1.71(s,3.15H),1.35(s,12H)。
DMF(60ml)中の2,6−ジフルオロフェノール(10.0g、76.86ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(13.68g、76.86ミリモル)を0℃で添加して、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色液体として得た(15.1g、収率93%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.49(s,1H),7.35(d,J=6.2Hz,2H)。
アセトン(60ml)中の中間体110(15.0g、71.73ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(29.75g、215.32ミリモル)を0℃で添加し、ヨウ化メチル(22ml、358.86ミリモル)を添加して、室温で22時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色液体として得た(11g、収率68%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ7.08(d,J=7.8Hz,2H)。
ジオキサン(40ml)中の中間体111(2.0g、8.968ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.73g、10.76ミリモル)および酢酸カリウム(2.64g、26.90ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.219g、0.269ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色液体として得た(2.2g、収率90%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.318(d,J=8.7Hz,2H),4.02(s,3H),1.32(s,12H)。
DMF(10ml)、エタノール(5ml)および水(5ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.0g、3.83ミリモル)の溶液に、中間体112(1.55g、5.74ミリモル)および炭酸ナトリウム(1.21g、11.49ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.221g、0.19ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.210g、収率19%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.66(s,1H),8.20(s,1H),7.36(d,J=8.9Hz,2H),6.96(br s,2H),3.97(s,3H)。
0℃に冷却されたTHF(30ml)中の中間体95(2g、9.47ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.454g、パラフィン油中の60%、11.37ミリモル)を添加して、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(2.0g、14.21ミリモル)を添加して室温まで昇温させた。12時間後に反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た。分画I(114a、0.90g、収率43%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.87(d,J=1.0Hz,1H),7.64(d,J=9.5Hz,1H),7.20(dd,J=9.5,1.5Hz,1H),3.92(s,3H),2.44(s,3H)。分画II(114b、0.80g、収率38%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.72(d,J=1.3Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),4.01(s,3H),2.58(s,3H)。
ジオキサン(14ml)中の中間体114a(0.90g、4.00ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1g、4.4ミリモル)および酢酸カリウム(0.785g、8.0ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.163g、0.200ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.85g、収率78%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ7.84(s,1H),7.65(d,J=8.0,0.7Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),4.03(s,3H),2.56(s,3H),1.38(s,12H)。
ジオキサン(14ml)中の中間体114b(0.80g、3.55ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.992g、3.90ミリモル)および酢酸カリウム(0.697g、7.10ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム・CH2Cl2(0.145g、0.177ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.80g、収率83%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ7.85(s,1H),7.62(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),4.05(s,3H),2.58(s,3H),1.29(s,12H)。
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中のアデニン(0.685g、5.07ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.701g、5.07ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体3(1g、2.53ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.496g、収率43%)。融点:207−209℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=10.4Hz,2H),7.92(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.48−7.39(m,6H),7.21(s,2H),5.33(s,2H)。質量:448.20(M+)。
6−ブロモ−2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
THF(2ml)中の中間体3(0.30g、0.761ミリモル)の溶液に、モルホリン(0.066g、0.761ミリモル)を室温で添加して、12時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.40g、収率79%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.98(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.72(d,J=8.9,1H),7.45−7.39(m,3H),7.29(d,J=7.0Hz,2H),3.50(t,J=4.2Hz,4H),3.40(s,2H),2.32(br S,4H)。
6−ブロモ−2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン塩酸塩
THF(2ml)中の実施例2(0.10g、0.249ミリモル)の溶液に、0℃のジエチルエーテル(2ml)中の塩酸を添加して、30分間で撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.110g、収率99%)。融点:229−230℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.13(s,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.48(m.3H),7.32(d,J=6.9Hz,2H),4.35(br s,2H),3.80(br s,4H),3.59(s,2H),3.25(br s,2H)。質量:402.04(M++1−HCl)。
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
メタノール(10ml)中の実施例1(0.1g、0.22ミリモル)の溶液に、パラジウム−炭素(10mg)を添加して、溶液を5kg/cm2水素圧の下、室温で3時間水素化した。溶液をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.030g、収率37%)。融点:173−175℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.10(d,J=12.5Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.7Hz,1H),7.48−7.41(m,6H),7.22(s,2H),5.34(s,2H)。質量:370.05(M++1)。
2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
メタノール(10ml)中の実施例2(0.1g、0.249ミリモル)の溶液に、パラジウム−炭素(20mg)を添加して、溶液を5kg/cm2水素圧の下、室温で4時間水素化した。溶液をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.080g、収率87%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.90(t,J=7.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=7.4Hz,1H),7.49(m,3H),7.31(d,J=6.5Hz,2H),3.72(br s,4H),3.42(br s,6H)。
2−(モルホリノメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン塩酸塩
THF(2ml)中の実施例4(0.065g、0.202ミリモル)の溶液に、0℃のジエチルエーテル(2ml)中の塩酸を添加して、30分間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.043g、収率60%)。融点:208−209℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ11.42(br s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.90(t,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.49−7.44(m,3H),7.33(d,J=7.3Hz,2H),4.24(br s,2H),3.81(br s,5H),3.08(br s,3H)。322.10(M++1−HCl)。
2-[(1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)メチル]−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
THF(2ml)中の中間体3(0.10g、0.258ミリモル)の溶液に、室温でベンゾイミダゾール(0.059g、0.507ミリモル)を添加して、2時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.040g、収率40%)。融点:192−197℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.15(s,1H),8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.63(m,1H),7.54(m,4H),7.41(d,J=6.8Hz,2H),7.18(m,3H),5.43(s,2H)。432.77(M++1)。
6−ブロモ−2−[(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
THF(2ml)中の中間体3(0.10g、0.258ミリモル)の溶液に、室温で4−メチルベンゾイミダゾール(0.066g、0.507ミリモル)を添加して、2時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.040g、収率35%)。融点:176−179℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.10(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.92(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.55(m,4H),7.41(d,J=6.8Hz,2H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.98(m,2H),5.43(s,2H),2.49(s,2H)。質量:445.13(M+)。
2−[(1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジオキサン(2ml)中の中間体5(0.10g、0.317ミリモル)の溶液に、室温でベンゾイミダゾール(0.074g、0.634ミリモル)を添加して、12時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.050g、収率44%)。融点:186−191℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.16(s,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=5.5Hz,1H),7.54−7.42(m,7H),7.18(s,3H),5.43(s,2H)。質量:352.83(M+)。
2−[(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジオキサン(2ml)中の中間体5(0.10g、0.317ミリモル)の溶液に、4−メチルベンゾイミダゾール(0.083g、0.634ミリモル)を室温で添加して、12時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.060g、収率51%)。融点:204−208℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(s,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.55(m,7H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,2H),5.40(s,2H),2.48(s,3H)。質量:367.25(M++1)。
2−[(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の6−クロロプリン(0.146g、0.951ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.131g、0.951ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体5(0.159g、0.475ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色物として得た(0.053g、収率28%)。融点:187−190℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.71(s,1H),8.67(s,1H),8.05(d,J=7.0Hz,1H),7.79(dt,J=8.1,1.5Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,2H),7.43(m,5H),5.53(s,2H)。389.09(M++1)。
6−ブロモ−2−[(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の6−クロロプリン(0.117g、0.761ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.105g、0.761ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体3(0.150g、0.380ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色の物質として得た(0.041g、収率22%)。融点:234−236℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.71(s,1H),8.67(s,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.41(m,5H),5.52(s,2H)。質量:466.79(M+−1)。
2−((9H−プリン−6−イルチオ)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の6−メルカプトプリン(0.162g、0.951ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.131g、0.951ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体5(0.150g、0.475ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.061g、収率33%)。融点:208−209℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ13.56(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.50(m,4H),7.39(d,J=6.8Hz,2H),4.62(s,2H)。質量:386.78(M+)。
2−[(1H−イミダゾル−1−イル)メチル]−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジオキサン(2ml)中の中間体5(0.10g、0.317ミリモル)の溶液に、室温でイミダゾール(0.043g、0.634ミリモル)を添加して、12時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た(0.040g、収率41%)。融点:168−171℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.06(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.83(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.51(m,4H),7.36(dd,J=8.0Hz,2H),7.12(s,1H),6.90(s,1H),5.10(s,2H)。質量:303.29(M++1)。
2−[(9H−プリン−6−イルチオ)メチル]−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中の6−メルカプトプリン(0.097g、0.570ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.079g、0.570ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体3(0.150g、0.380ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た(0.050g、収率28%)。融点:214−218℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ13.54(s,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),7.95(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.45(m,3H),7.34(d,J=6.5Hz,2H),4.62(s,2H)。質量:465.11(M+)。
2−((4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の4−アミノピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.102g、0.761ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.105g、0.761ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体3(0.150g、0.380ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た(0.031g、収率18%)。融点:236−240℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.16(s,1H),8.11(s,1H),8.10(s,1H),7.89(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.72(br s,2H),7.40(m,6H),5.41(s,2H)。質量:449.78(M++1)。
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中のアデニン(0.0983g、0.727ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.125g、0.727ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体8(0.150g、0.364ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.030g、収率18%)。融点:238−242℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.10(s,2H),8.06(s,1H),7.93(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.45(t,J=8.2Hz,2H),7.29(t,J=8.8Hz,2H),7.22(s,2H),5.34(s,2H)。質量:466.11(M+)。
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中のアデニン(0.121g、0.899ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.155g、0.899ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体10(0.150g、0.450ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.040g、収率22%)。融点:212−216℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(s,2H),8.07(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.78(t,J=8.4Hz,1H),7.50(m,4H),7.29(m,4H),5.34(s,2H)。質量:388.21(M+1)。
6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル)−4H−クロメン−4−オン
THF(5ml)中の中間体8(0.150g、0.364ミリモル)の溶液に、モルホリン(0.0634g、0.728ミリモル)を室温で添加して、4時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.50g、収率32%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.35(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.39(m,3H),7.18(t,J=7.7Hz,2H),3.80(br st,6H),2.64(br s,4H)。
6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル)−4H−クロメン−4−オン塩酸塩
THF(2ml)中の実施例17(0.050g、0.1192ミリモル)の溶液に、ジエチルエーテル(2ml)中の塩酸を添加して、30分間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(0.030g、収率55%)。融点:232−236℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.13(d,J=2.3Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.38(m,4H),4.24(br s,2H),3.83(br s,4H),3.62(br s,2H),3.08(br s,2H)。質量:419.75(M++1−HCl)。
3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル]−4H−クロメン−4−オン
ジオキサン(5ml)中の中間体10(0.150g、0.450ミリモル)の溶液に、室温でモルホリン(0.0784g、0.90ミリモル)を添加して、12時間還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.80g、収率52%)。1H−NMR(δppm, DMSO−d6,400MHz):δ8.06(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.84(dt,J=8.3,1.2Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.36(dt,J=6.0,2.9Hz,2H),7.28(t,J=8.9Hz,2H),3.50(br s,4H),3.39(br s,2H),2.49(br s,4H)。
3−(4−フルオロフェニル)−2−(モルホリノメチル)−4H−クロメン−4−オン塩酸塩
THF(2ml)中の実施例18(0.080g、0.235ミリモル)の溶液に、0℃のジエチルエーテル(2ml)中の塩酸を添加して、30分間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ペンタンで洗浄して乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(0.080g、収率90%)。融点:225−229℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.08(d,J=6.6Hz,1H),7.95(t,J=7.3Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.38(m,4H),4.30(br s,2H),3.88(br s,6H),3.12(br s,2H)。質量:340.09(M+1−HCl)。
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−6−ブロモ−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中のアデニン(0.099g、0.735ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.101g、0.735ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体13(0.150g、0.367ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.046g、収率27%)。融点:252−255℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(d,J=2.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.94(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.31−7.22(m,6H),5.22(s,2H),2.00(s,3H)。質量:463.85(M+1)。
7−[(6−ブロモ−4−オキソ−3−フェニル−4H−クロメン−2−イル)メチル]−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン
DMF(3ml)中のテオフィリン(0.137g、0.761ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.105g、0.761ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体3(0.150g、0.380ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.040g、収率21%)。融点:253−255℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(d,J=2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.52(d,J=9.1Hz,1H),7.42(m,3H),7.31(d,J=6.6Hz,1H),5.51(s,2H),3.13(s,6H)。質量:492.69(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中のアデニン(0.266g、1.969ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.272g、1.969ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体15(0.400g、0.984ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.200g、収率44%)。融点:230−231℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.45(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.99(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),7.47(m,3H),7.35(d,J=6.5Hz,1H),7.20(s,2H),5.69(q,J=7.2Hz,1H),1.88(d,J=7.2Hz,3H)。質量:463.92(M+1)。
2−(1−(9H−プリン−6−イルチオ)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中の6−メルカプトプリン(0.251g、1.477ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.255g、1.846ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体15(0.300g、0.738ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄緑色固体として得た(0.130g、収率37%)。融点:234−237℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ13.54(s,1H),8.40(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,J=2.5Hz,1H),7.99(d,J=8.8,2.5Hz,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.39(m,4H),7.26(s,2H),5.47(q,J=7.2Hz,1H),1.79(d,J=7.1Hz,3H)。質量:478.83(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
メタノール(10ml)中の実施例21(0.080g、0.173ミリモル)の溶液に、パラジウム−炭素(10%、16mg)を添加して、溶液を5kg/cm2水素圧の下、室温で24時間水素化した。溶液をセライトでろ過して濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.025g、収率38%)。融点:254−257℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.46(s,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.83(dt,J=7.3,1.7Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.50(m,4H),7.37(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.22(s,2H),5.67(q,J=7.3Hz,1H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。質量:384.19(M+1)。
(S)−2−(1−(9H−プリン−9−イルアミノ)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
tert−ブタノール(6ml)中の中間体17(0.20g、0.581ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml、1.162ミリモル)および6−ブロモプリン(0.087g、0.435ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.065g、収率24%)。融点:151−154℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.94(s,1H),8.09(br s,3H)、7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.42(m,6H),5.22(br t,1H),1.82(d,J=6.4Hz,3H)。質量:463.99(M+1)。
2−((9H−プリン−9−イルアミノ)メチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
tert−ブタノール(4ml)中の中間体19(0.20g、0.605ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml、1.211ミリモル)および6−ブロモプリン(0.096g、0.484ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.065g、収率24%)。融点:151−154℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.90(s,1H),8.20(ms,4H),7.91(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.49−7.35(m,6H),4.64(br s,2H)。質量:448.17(M+)。
2−(1−(4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中の4−アミノピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.299g、2.215ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.382g、2.769ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体15(0.450g、1.107ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.80g、収率16%)。融点:239−240℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.10(d,J=2.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.97(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.69(br s,2H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.31(br s,3H),7.12(br s,2H),5.83(q,J=7.1Hz,1H),1.83(d,J=7.0Hz,3H)。質量:461.96(M+)。
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−メトキシ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中のアデニン(0.234g、1.738ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.240g、1.738ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体22(0.300g、0.869ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.052g、収率15%)。融点:197−198℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.47(m,7H),7.35(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.19(s,2H),5.32(s,2H),3.83(s,3H)。質量:400.03(M++1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中のアデニン(0.190g、1.408ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.194g、1.408ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体25(0.300g、0.704ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を2種のアトロプ異性体の混合物からなる薄褐色固体として得た(0.082g、収率24%)。融点:256−258℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ[8.47(s),8.38(s),1H],8.09(d,J=2.5Hz,1H),[8.05(dd,J=9.0Hz,3.0Hz),8.00(dd,J=9.0,2.5Hz),1H],[8.01(s),7.91(s),1H],[7.81(d,J=9.0Hz),7.69(d,J=8.9Hz),1H],7.50(m,2H),7.34(m,2H),[7.22(s),7.16(s),2H],[5.71(q,J=7.0Hz)5.64(q,J=7.2Hz),1H],1.96(d,J=7.2Hz),1.86(d,J=7.2Hz)、3H]。質量:481.73(M+1)。
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)中のアデニン(0.131g、0.970ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.133g、0.970ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体27(0.200g、0.485ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.031g、収率14%)。融点:231−233℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(d,J=2.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H],7.49(d,J=3.5Hz,1H),7.30(m,4H),[5.42(d,J=16.5Hz)5.30(d,J=16.5Hz),2H]。質量:466.23(M+)。
2−(1−(4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(7ml)中の4−アミノピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.279g、2.58ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.357g、2.58ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体29(0.340g、1.03ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色物固体として得た(0.80g、収率16%)。融点:226−227℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.09(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(dt,J=8.6,1.6Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.51(t,J=7.4Hz,2H),7.31(br s,3H),5.83(q,J=7.0Hz,1H),1.84(d,J=7.0Hz,3H)。質量:383.40(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中のアデニン(0.190g、1.408ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.194g、1.408ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体32(0.300g、0.704ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.082g、収率24%)。融点:223−225℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.54(s,1H),8.04(s,1H),8.03(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.86(dt,J=7.1,1.6Hz),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.51(m,4H),7.33(dd,J=7.8,1.6Hz,2H)、7.23(s,2H),5.52(t,J=7.3Hz,1H),2.49(m,2H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)。質量:398.12(M+1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中のアデニン(0.233g、1.728ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.238g、1.728ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.300g、0.864ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.200g、収率57%)。融点:155−158℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.46(s,1H),8.02(s,1H),8.02(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.84(dt,J=8.6,1.5Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.51(m,2H),7.27−7.19(m,5H),5.70(q,J=7.2Hz,1H)、1.90(d,J=7.2Hz,3H)。質量:402.25(M+1)。
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中のアデニン(0.227g、1.68ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.232g、1.68ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体38(0.280g、0.840ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.046g、収率13%)。融点:202−205℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04(s,1H),8.05(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.81(dt,J=8.5,1.7Hz,1H),7.53−7.441(m,4H),7.30(d,J=6.6Hz,1H),7.26(d,J=6.6Hz,1H),7.22(s,2H),[5.43(d,J=16.4Hz),5.30(d,J=16.4Hz),2H)。質量:387.83(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中のアデニン(0.179g、1.32ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.183g、1.68ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体40(0.230g、0.662ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.080g、収率30%)。融点:247−250℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ[8.48(s),8.39(s),1H],[8.05(s),7.91(s),1H],8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.86(m,2H),7.53(m,3H),7.36−7.18(m,4H),5.68(q,J=7.3Hz,1H),[1.97(d,J=7.2Hz),1.87(d,J=7.1Hz),3H]。質量:402.32(M+1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中のアデニン(0.524g、3.87ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.535g、3.87ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体43(0.700g、1.93ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.060g、収率7%)。融点:160−163℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ[8.57(s),8.45(s),1H],[8.08(s),7.92(s),1H],8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.89(m,2H),7.54(m,3H),7.35−7.17(m,4H),[5.48(t,J=7.9Hz),5.46(t,J=7.0Hz,1H),2.48(m,2H)[0.82(t,J=7.4Hz),0.75(t,J=7.3Hz),3H]。質量:416.04(M+1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(12ml)中のアデニン(0.404g、2.99ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.413g、2.99ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体46(0.540g、1.49ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た(0.115g、収率19%)。融点:102−107℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.54(s,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J=10.1Hz,1H),7.87(t,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),7.28(m,3H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),5.51(t,J=7.9Hz,1H),2.39(m,2H),0.76(t,J=7.3Hz,3H]。質量:415.97(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(12ml)中のアデニン(0.389g、2.87ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.497g、2.87ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体49(0.520g、1.43ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.55g、収率9%)。融点:223−227℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.54(s,1H),8.05(s,1H),8.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.86(dt,J=7.1,1.6Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.51(dt,J=8.0,1.1Hz,1H),7.38(t,J=8.1Hz,2H)、7.30(t,J=8.8Hz,2H)、7.23(s,2H),5.50(t,J=7.7Hz,1H),2.39(m,2H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)。質量:416.11(M+1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中のアデニン(0.374g、2.76ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.382g、2.76ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体52(0.500g、1.38ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.110g、収率19%)。融点:266−272℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.54(s,1H),8.04(s,1H),7.92(dd,J=9.3,4.3Hz,1H),7.78(dt,J=8.6,3.2Hz,1H),7.70(dd,J=8.3,5.3Hz,1H),7.46(m,3H),7.32(d,J=6.4Hz,2H),7.21(s,2H),5.53(t,J=7.7Hz,1H)、2.39(m,2H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)。質量:416.11(M+1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中のアデニン(0.412g、3.05ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.527g、3.81ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体55(0.530g、1.52ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.050g、収率8%)。融点:210−212℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.46(s,1H),8.03(s,1H),8.02(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.83(dt,J=7.1,1.5Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.50(t,J=7.7,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H)、7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.30(t,J=8.9Hz,2H),7.23(s,1H),5.68(q,J=6.9Hz,1H),1.90(d,J=7.2Hz,3H)。質量:402.32(M+1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(12ml)中のアデニン(0.389g、2.88ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.398g、2.88ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体57(0.500g、1.44ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.210g、収率36%)。融点:264−269℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.80(dd,J=9.1,4.4Hz,1H),7.74(m,2H),7.48(m,3H),7.36(dd,J=8.0,1.7Hz,2H),7.21(s,1H),5.68(q,J=7.2Hz,1H),1.88(d,J=7.2Hz,3H)。質量:402.11(M+1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中の中間体58(0.498g、2.06ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.356g、2.50ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体29(0.340g、1.03ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.160g、収率32%)。融点:176−178℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.09(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=7.0Hz,1H),7.63(d,J=6.5Hz,2H),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.46(t,J=8.1Hz,1H),7.33(m,3H),7.12(m,4H),7.06(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.98(q,J=6.7Hz,1H),3.81(s,3H),1.90(d,J=7.0Hz,3H)。質量:490.10(M+1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(26ml)中の実施例41(0.130g、0.265ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、2.6ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.070g、収率56%)。融点:212−216℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.78(s,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.85(t,J=8.4Hz,1H)、7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.36−7.02(m,9H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.03(q,J=6.9Hz,1H),1.91(d,J=7.3Hz,3H)。質量:476.17(M+1)。
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(15ml)中の中間体59(1.50g、7.06ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.9g、21.20ミリモル)を添加し、その後N−Boc−グリシン(1.3g、7.77ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(5.3g、14.13ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(1.12g)を得た。ジクロロメタン(10ml)中のこの中間体(0.60g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(0.38g)を得た。tert−ブタノール(6ml)中のアミン中間体(0.37g、1.47ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.94ミリモル)および6−クロロプリン(0.226g、1.47ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.131g、収率24%)。融点:155−158℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.14−8.040(m,4H),7.77(t,J=8.2Hz,1H),7.48−7.36(m,7H),4.60(br s,2H)。質量:369.91(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン
酢酸(8ml)中の中間体61(0.610g、2.30ミリモル)の溶液に、臭素(0.23ml、4.61ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を60℃まで加熱した。6時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチした。形成された沈殿物をろ過し、減圧乾燥させて、ブロモ中間体(0.700g)を得た。この中間体(0.650g、1.88ミリモル)を、DMF(15ml)中のアデニン(0.510g、3.77ミリモル)および炭酸カリウム(0.521g、3.77ミリモル)の溶液に添加した。12時間後に、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をアトロプ異性体の薄褐色固体として得た(0.030g、収率4%)。融点:202−205℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.42(d,J=3.5Hz,1H),[8.07(s),7.95(s),1H],8.04(t,J=5.6Hz,1H),7.84(q,J=7.2Hz,1H)、[7.70(d,J=8.2Hz),7.68(d,J=8.1Hz),1H],7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.35−7.20(m,6H),5.56(m,1H),[2.09(s),1.90(s),3H],[1.95(d,J=7.1Hz,1H),1.84(d,J=7.3Hz),3H]。質量:397.77(M+)。
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
tert−ブタノール(4ml)中の中間体64(0.330g、1.22ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.42ml、2.45ミリモル)および6−ブロモプリン(0.195g、0.980ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.040g、収率8%)。融点:143−147℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.90(s,1H),8.20(br s,1H),8.10(s,1H),8.09(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.4Hz,1H)、7.79(dt,J=8.6,1.5Hz,1H),7.51−7.41(m,4H),7.28(m,2H),4.64(br s,2H)。質量:387.90(M+)。
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(15ml)中の中間体65(1.50g、6.51ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(2.7ml、19.54ミリモル)を添加し、その後N−Boc−グリシン(1.3g、7.81ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(4.9g、13.03ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(0.80g)を得た。ジクロロメタン(10ml)中のこの中間体(0.80g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(0.471g)を得た。tert−ブタノール(6ml)中のアミン中間体(0.30g、1.14ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.94ミリモル)および6−ブロモプリン(0.177g、0.891ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.235g、収率55%)。融点:211−214℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.97(s,1H),8.20(br s,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.78(dt,J=8.4,1.3Hz,1H),7.49(m,3H),7.27−7.17(m,3H),4.10(q,J=5.3Hz,1H)、3.16(d,J=5.0Hz,2H)。質量:387.90(M+)。
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(20ml)中の中間体65(2.0g、8.68ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(3.6ml、26.06ミリモル)を添加し、その後N−Boc−アラニン(1.97g、10.42ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(6.6g、17.37ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(1.70g)を得た。ジクロロメタン(20ml)中のこの中間体(1.7g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(0.641g)を得た。tert−ブタノール(6ml)中のアミン中間体(0.30g、1.05ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.36ml、2.17ミリモル)および6−ブロモプリン(0.168g、0.847ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.041g、収率10%)。融点:135−138℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.95(s,1H),8.15(t,J=6.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J=7.8,1H),7.81(t,J=7.3Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.49(t,J=7.3Hz,2H),7.25(m,3H),5.19(br m,1H),1.56(d,J=6.9Hz,3H)。質量:402.18(M++1)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中のアデニン(0.443g、3.28ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.453g、3.28ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体68(0.600g、1.64ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を2種のアトロプ異性体の混合物からなる淡黄色固体として得た(0.082g、収率24%)。融点:245−248℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ[8.49(s),8.39(s),1H],[8.05(s),7.91(s),1H],7.92(m,1H),7.81(m,2H),7.52(m,2H),7.36(m,4H),[5.69(q,J=7.2Hz),5.64(q,J=7.2Hz),1H],1.96(d,J=7.1Hz),1.86(d,J=7.2Hz),3H]。質量:419.82(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(8ml)中のアデニン(0.370g、2.73ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.378g、2.73ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体72(0.500g、1.36ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た(0.121g、収率21%)。融点:267−269℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.45(s,1H),8.02(s,1H),8.01(d,J=5.9Hz,1H),7.85(t,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.30(t,J=9.4Hz,1H),7.23(s,2H),7.11(d,J=7.6Hz,2H)、5.70(q,J=7.2Hz,1H),1.91(d,J=7.1Hz,3H)。質量:419.82(M+)。
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(8ml)中のアデニン(0.370g、2.73ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.378g、2.73ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体75(0.500g、1.36ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た(0.150g、収率26%)。融点:252−255℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.82(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,3Hz,1H),7.72(td,J=6.8,3.6Hz,1H),7.51(q,J=7.8Hz,1H),7.28−7.18(m,5H),5.70(q,J=7.0,1H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)。質量:420.03(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中の中間体58(0.484g、2.01ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.345g、2.50ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.350g、1.00ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.302g、収率59%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.07(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.02(dt,J=6.9,1.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.9Hz,1H),7.46(t,J=7.9Hz,1H),7.31(br s,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H)、7.10(t,J=2.1Hz,1H),7.07(dt,J=8.6,4.0Hz,2H),6.90(br s,2H),6.05(q,J=6.9Hz,1H)、3.80(s,3H),1.90(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(25ml)中の実施例51(0.150g、0.290ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.5ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た(0.110g、収率75%)。融点:282−285℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.69(s,1H),8.06(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.86(dt,J=7.2,1.6Hz,1H),7.68(t,J=8.2Hz,1H)、7.53(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.29(br s,1H),7.06−6.84(m,6H),6.03(q,J=7.1Hz,1H)。1.89(d,J=7.1Hz,3H)質量:493.95(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(7ml)中の中間体58(0.765g、3.17ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.548g、3.96ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体5(0.500g、1.58ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.280g、収率37%)。融点:111−115℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.23(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.77(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.49−7.31(m,8H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.04(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),5.51(s,1H),3.80(s,3H)。質量:475.89(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(30ml)中の実施例52(0.150g、0.315ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.5ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.040g、収率27%)。融点:154−158℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.69(s,1H),8.22(s,1H),8.06(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.49(t,J=7.3Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.37−7.29(m,6H),7.03(d,J=7.9Hz,2H),6.86(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),5.49(s,2H)。質量:462.03(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中の中間体58(0.278g、1.15ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.363g、2.62ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体77(0.350g、1.05ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た(0.220g、収率40%)。融点:175−178℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.21(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.80(m,1H),7.51(m,2H),7.45(t,J=8.0,1H),7.39(m,1H),7.18−7.08(m,5H),7.04(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.54(s,2H),3.80(s,3H)。質量:493.81(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(30ml)中の実施例54(0.200g、0.383ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、2.0ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.070g、収率36%)。融点:280−283℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.69(s,1H),8.20(s,1H),8.06(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.80(m,1H),7.51(m,2H),7.39(m,2H),7.17(m,2H),7.11(dt,J=8.7,2.2Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.86(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),5.53(s,2H)。質量:479.88(M+)。
(R)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(15ml)中の中間体65(1.00g、4.34ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(1.8ml、13.02ミリモル)を添加し、その後N−Boc−D−アラニン(0.986g、5.21ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(3.3g、8.68ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(1.70g)を得た。ジクロロメタン(10ml)中のこの中間体(0.8g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(0.410g)を得た。tert−ブタノール(7ml)中のこのアミン中間体(0.41g、1.52ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53ml、3.04ミリモル)および6−ブロモプリン(0.242g、1.21ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.130g、収率21%)。融点:274−276℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.14−8.01(m,4H),8.11(s,1H),7.81(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.49(m,2H),7.25−7.19(m,3H),5.18(br m,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H)。質量:402.04(M++1)。
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(25ml)中の中間体50(2.50g、10.85ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(4.5ml、32.57ミリモル)を添加し、その後N−Boc−アラニン(2.46g、13.03ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(8.25g、21.71ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(1.45g)を得た。ジクロロメタン(20ml)中のこの中間体(1.40g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.4ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(0.850g)を得た。tert−ブタノール(7ml)中のアミン中間体(0.450g、1.52ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.55ml、3.17ミリモル)および6−クロロプリン(0.194g、1.27ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.100g、収率15%)。融点:196−198℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.95(s,1H),8.11−(m,3H),7.69(m,3H),7.42(m,5H),5.20(br m,1H)、1.54(d,J=6.7Hz,3H)。質量:402.18(M++1)。
2−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(28ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.404g、5.36ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(1.85g、13.4ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体5(2.11g、6.70ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(1.10g、収率41%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.18(s,1H),8.06(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.50(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.41−7.30(m,6H),5.44(s,2H)。
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(110ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(6.0g、23ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(7.94g、57.2ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体29(9.5g、28.76ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(2.0g、収率17%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.12(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.91(m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.60(dt,J=7.9,0.9Hz,1H),7.36(m,3H),7.18(m,2H),5.93(q,J=7.1Hz,1H),1.91(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(23ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.30g、5.299ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(1.80g、13.24ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(2.3g、6.62ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.800g、収率24%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.04(d,J=1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.86(dt,J=8.0,1.5Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.29(m,1H),7.09(dt,J=7.7,2.4Hz,1H),6.88(m,1H),5.93(q,J=7.0Hz,1H),1.83(d,J=7.1Hz,3H)。
2−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.0g、3.01ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、6.02ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体90(1.3g、5.11ミリモル)を添加して、16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.351g、収率23%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.17(s,1H),7.76−7.63(m,2H),7.55(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),7.39−7.28(m,5H),5.44(s,2H)。
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(50ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(12.8g、49.03ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(18.7g、57.62ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体57(10g、28.81ミリモル)を添加して、17時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(3.8g、収率25%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.02(s,1H),7.72(m,3H),7.28(m,3H),7.09(br s,2H),5.86(q,J=7.1Hz,1H),1.82(d,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(45ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(10.9g、41.90ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(16.0g、49.30ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体75(9.0g、24.65ミリモル)を添加して、17時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(3.2g、収率24%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.01(s,1H),7.81−7.69(m,3H),7.28(m,1H),7.08(dt,J=8.5,1.8Hz,1H),6.88(br s,2H),5.93(q,J=7.0Hz,1H),1.83(d,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロピル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(20ml)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.44g、5.52ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.763g、5.52ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体46(1.0g、2.76ミリモル)を添加して、17時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.440g、収率29%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.04(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(m,1H),7,68(d,J=8.5Hz,1H),7.53(t,J=7.2Hz,1H),7.29(br s,1H),7.09(dt,J=8.9,1.6Hz,1H),6.88(m,2H),5.72(J=7.5Hz,1H),2.42(クインテット,J=7.4Hz,2H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)。
2−((4−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57a(0.250g、0.050ミリモル)の溶液に、3−ピリジニルボロン酸(0.080g、0.65ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.264g、2.5ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.109g、0.095ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.030g、収率13%)。融点:253−255℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.78(d,J=1.7Hz,1H),8.65(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),8.00(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.77(d,J=7.2,1.7Hz,1H),7.54−7.43(m,3H),7.37−7.30(m,5H),7.12(br s,2H),5.54(s,2H)。質量:447.19(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
THF(5ml)中の実施例57a(0.180g、0.363ミリモル)の溶液に、プロパルギルアルコール(0.051g、0.436ミリモル)、ジイソプロピルアミン(0.31ml、1.81ミリモル)、ヨウ化銅(7mg、0.036ミリモル)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.042g、0.0363ミリモル)を添加して、系を30分間脱気し、4時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.118g、収率77%)。融点:171−173℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.21(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.50(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.40−7.33(m,6H),5.43(s,2H),4.33(d,J=6.1Hz,2H)。質量:423.88(M+)。
2−((4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(7ml)、エタノール(4ml)および水(4ml)中の実施例57a(0.500g、1.00ミリモル)の溶液に、N−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.445g、1.51ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.534g、5.04ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.229g、0.198ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.131g、収率29%)。融点:235−237℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.20(s,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.76(m,1H),7.49(dt,J=8.0,0.8Hz,1H),7.39−7.31(m,6H),5.45(s,2H)。質量:436.20(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57a(0.250g、0.50ミリモル)の溶液に、3−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(0.115g、0.757ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.267g、2.53ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.115g、0.099ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.116g、収率44%)。融点:219−223℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.23(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.58(s,1H),7.50(m,3H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.41−7.31(m,6H),5.52(s,2H),5.27(t,J=5.8Hz,1H),4.57(d,J=5.7Hz,2H)。質量:476.31(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(1H−インダゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57a(0.500g、1.00ミリモル)の溶液に、4−インダゾールボロン酸ピナコールエステル(0.491g、2.00ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.533g、5.02ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.229g、0.197ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.040g、収率8%)。融点:248−252℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.24(s,1H),8.27(s,1H),8.07(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.51−7.32(m,10H),7.14(br s,1H),5.56(s,1H))。質量:486.04(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中の中間体78(0.150g、0.654ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.180g、1.30ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体5(0.413g、1.30ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.130g、収率43%)。融点:244−247℃、1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.23(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.58(m,1H),7.49−7.17(m,10H),5.52(s,2H)。質量:463.92(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
メタノール(4ml)中の実施例59(0.170g、0.401ミリモル)の溶液に、パラジウム−炭素(10%、0.050g)を添加して、5kg/cm2で48時間水素化した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、メタノールで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.072g、収率42%)。融点:182−184℃、1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.76(m,1H),7.49(t,J=7.1Hz,1H),7.39−7.20(m,8H),4.62(t,J=4.6Hz,1H),3.45(q,J=6.1Hz,2H),2.92(t,J=7.4Hz,2H),1.78(m,2H)。質量:427.87(M+)。
N−(3−(4−アミノ−1−((4−オキソ−3−フェニル−4H−クロメン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル)アセトアミド
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57a(0.250g、0.50ミリモル)の溶液に、3−アセトアミドフェニルボロン酸(0.116g、0.65ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.264g、2.50ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.109g、0.095ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.080g、収率23%)。融点:122−123℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ10.13(s,1H),8.06(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(m,1H),7.57−7.47(m,3H),7.48(m,3H),7.37−7.29(m,6H),5.52(s,2H),2.05(s,3H)。質量:503.05(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中の中間体79(0.150g、0.58ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.160g、1.16ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体5(0.366g、1.16ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.120g、収率42%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.23(s,1H),8.05(dd,J=8.1,1.5z,1H),7.77(m,1H),7.49(dt,J=8.1,0.9Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.38−7.30(m,5H),6.98(m,2H),6.96(dt,J=7.9,2.3Hz,1H),5.51(s,2H),3.81(s,3H)。
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(15ml)中の実施例66(0.100g、0.202ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.0ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.035g、収率36%)。融点:260−262℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.16(s,1H),8.22(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.78,(m,1H),7.50(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H)、7.37−7.31(m,5H),6.86(t,J=1.5Hz,1H),6.82(dt,J=7.6,2.3Hz,1H),6.65(td,J=10.9,2.3Hz,1H),5.50(s,2H)。質量:480.02(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中の実施例79(0.150g、0.58ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.160g、1.16ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体77(0.366g、1.16ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.120g、収率42%)。融点:115−117℃、1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.21(s,1H),8.06(dd,J=8.3,1.7z,1H),7.80(m,1H),7.51(m,2H),7.39(q,J=8.0Hz,1H),7.18(m,3H),6.97(m,3H),5.54(s,2H),3.82(s,3H)。質量:511.80(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(15ml)中の実施例67(0.080g、0.156ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、0.8ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.035g、収率45%)。融点:235−237℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.17(s,1H),8.20(s,1H),8.06(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.80(m,1H),7.51(m,2H),7.38(q,J=7.8Hz,1H),7.17−7.07(m,3H),6.84(t,J=1.7Hz,1H),6.81(td,J=79.3,2.1Hz,1H),6.66(td,J=10.2,2.2Hz,1H),5.53(s,2H)。質量:497.87(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(8ml)、エタノール(4ml)および水(4ml)中の実施例57b(0.400g、0.78ミリモル)の溶液に、N−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.344g、1.17ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.413g、3.9ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.171g、0.148ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.070g、収率19%)。融点:214−217℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.20(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),8.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.82(m,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.51(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),(m,3H),7.31−6.87(m,5H),5.92(q,J=7.1Hz,1H),1.87(d,J=7.1Hz,3H)。質量:449.852(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)、エタノール(4ml)および水(4ml)中の実施例57b(0.500g、0.98ミリモル)の溶液に、6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル(0.478g、1.96ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.519g、4.90ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.214g、0.185ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.050g、収率10%)。融点:176−178℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.18(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.83(m,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.52(dt,J=7.9,0.8Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.31−7.16(m,5H),6.01(q,J=6.9Hz,1H),1.92(d,J=7.1Hz,3H)。質量:500.04(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
THF(14ミリモル)中の実施例57b(0.500g、0.981ミリモル)の溶液に、2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.1ml、1.178ミリモル)、ジイソプロピルアミン(0.70ml、4.90ミリモル)、ヨウ化銅(I)(18.6mg、0.098ミリモル)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.113g、0.098ミリモル)を添加して、系を30分間脱気し、4時間加熱還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.311g、収率68%)。融点:109−113℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.05(m,3H),7.83(dt,J=8.6,1.5Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.30−7.11(m,4H),5.84(q,J=7.1Hz,1H),5.74(s,1H),1.82(d,J=7.0Hz,3H),1.46(s,6H)。質量:466.09(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5.3ml)、エタノール(2.7ml)および水(2.7ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、N−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.334g、1.137ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.401g、3.79ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.172g、0.149ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.040g、収率11%)。融点:223−226。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.22(s,1H),8.03(m,2H),7.85(m,2H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.25(m,1H),7.07−6.93(m,3H),5.92(q,J=6.9Hz,1H),1.87(d,J=7.0Hz,3H)。質量:467.84(M+)。
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(20ml)中の中間体59(2.0g、9.42ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(3.9g、28.26ミリモル)を添加し、その後N−Boc−アラニン(1.90g、10.42ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(6.6g、17.37ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(1.70g)を得た。ジクロロメタン(20ml)中のこの中間体(1.7g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(0.641g)を得た。tert−ブタノール(6ml)中のアミン中間体(0.30g、1.05ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.36ml、2.17ミリモル)および6−ブロモプリン(0.168g、0.847ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.041g、収率10%)。融点:135−138℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.95(s,1H),8.15(t,J=6.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.81(t,J=7.3Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.49(t,J=7.3Hz,2H),7.25(m,3H),5.19(br m,1H),1.56(d,J=6.9Hz,3H)。質量:384.12(M++1)。
(S)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(20ml)中の中間体73(2.0g、8.05ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(3.3ml、24.17ミリモル)を添加し、その後N−Boc−L−アラニン(1.82g、9.66ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(6.12g、16.11ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(2.15g)を得た。ジクロロメタン(20ml)中のこの中間体(2.1g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(0.700g)を得た。tert−ブタノール(7ml)中のアミン中間体(0.450g、1.49ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml、2.98ミリモル)および6−クロロプリン(0.184g、1.194ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.060g、収率12%)。融点:203−206℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.15(m,2H),8.08(s,1H),7.70(m,3H),7.49(q,J=7.3Hz,1H),7.24(m,3H),5.18(br m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H)。質量:420.17(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(1H−インダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(7ml)、エタノール(3.2ml)および水(3.2ml)中の実施例57a(0.700g、1.40ミリモル)の溶液に、6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル(0.687g、2.81ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.745g、7.03ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.320g、0.277ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.020g、収率3%)。融点:140−143℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.18(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.78(m,2H),7.49−7.30(m,7H),6.89(q,J=7.7Hz,1H),5.53(s,2H)。質量:485.76(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中の中間体79(0.160g、0.617ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.171g、1.16ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.429g、1.23ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.160g、収率49%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.6z,1H),7.85(m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.53(dt,J=7.9,0.9Hz,1H),7.31(br s,1H),7.07(dt,J=8.6,2.1Hz,1H),6.97(m,5H),6.03(q,J=7.1Hz,1H),3.82(s,3H),1.90(d,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(25ml)中の実施例76(0.160g、0.304ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.6ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.080g、収率51%)。融点:271−273℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.17(s,1H),8.06(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.86(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.28(br s,1H),7.05(dt,J=6.8,2.0Hz,1H),6.91(br s,2H),6.86(s,1H),6.79(d,J=9.4Hz,1H),6.66(td,J=10.3,2.1Hz,1H),6.05(q,J=6.7Hz,1H),1.88(d,J=7.1Hz,3H)。質量:511.80(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インダゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(8ml)、エタノール(4ml)および水(4ml)中の実施例57c(0.350g、1.00ミリモル)の溶液に、4−インダゾールボロン酸ピナコールエステル(0.322g、1.32ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.349g、3.3ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.150g、0.130ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.045g、収率13%)。融点:231−233。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.25(s,1H),8.10(s,1H),8.06(m,2H),7.86(m,1H),7.66(t,J=9.0Hz,2H),7.54(m,2H),7.33(t,J=6.7Hz,2H),7.11−7.06(m,3H),6.07(q,J=7.1Hz,1H),1.94(d,J=7.0Hz,3H)。質量:517.96(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)、エタノール(3ml)および水(3ml)中の実施例57c(0.350g、0.661ミリモル)の溶液に、3,5−ジメチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.191g、0.859ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.350g、3.30ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.150g、0.130ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.025g、収率7%)。融点:240−243。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.44(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.52(dt,J=7.9,0.7Hz,1H),7.33(br m,1H),7.12−7.65(m,3H),5.97(q,J=7.0Hz,1H),2.09(s,6H),1.86(d,J=7.0Hz,3H)。質量:495.84(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、3−メチルインダゾール−6−ボロン酸ピナコールエステル97(0.391g、1.517ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.401g、3.79ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.172g、0.149ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.095g、収率23%)。融点:214−217℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.08(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.86(m,2H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.31(br s,1H),7.07(dt,J=8.9,2.1Hz,1H),6.93(m,2H),6.07(q,J=6.7Hz,1H),2.51(s,3H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)。質量:532.03(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4.5ml)、エタノール(2.3ml)および水(2.3ml)中の実施例57c(0.500g、0.758ミリモル)の溶液に、インダゾール−6−ボロン酸ピナコールエステル(0.462g、1.89ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.502g、4.74ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.215g、0.186ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.080g、収率16%)。融点:206−208℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.19(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.86(m,1H),7.71(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.30(m,2H),7.07(dt,J=8.7,2.6Hz,1H),6.92(br m,2H),6.06(q,J=7.1Hz,1H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)。質量:517.96(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)、エタノール(1.5ml)および水(1.5ml)中の実施例57c(0.300g、0.568ミリモル)の溶液に、2−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(0.173g、1.137ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.301g、2.844ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.129g、0.112ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.090g、収率31%)。融点:185−189℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.09(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.84(m,1H),7.66−7.35(m,10H),7.17(dt,J=10.8,1.4Hz,1H),7.04(m,1H),6.01(q,J=6.7Hz,1H),5.13(t,J=5.7Hz,1H),4.54(m,2H),1.87(d,J=7.1Hz,3H)。質量:508.16(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中の実施例80(0.120g、0.617ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.128g、0.925ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.323g、1.23ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.075g、収率31%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.07(s,1H),8.04(d,J=7.0z,1H),7.85(t,J=7.1Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.61(m,1H),7.53(t,J=7.1Hz,1H),7.36(m,2H),7.16(m,1H),7.07(t,J=6.7Hz,1H),6.93(br s,2H),6.03(q,J=7.0Hz,1H),3.88(s,3H),1.90(d,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(15ml)中の実施例82(0.075g、0.142ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N Hal溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た(0.040g、収率55%)。融点:241−244℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.15(s,1H),8.05(s,1H),8.05(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.86(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.4Hz,1H),7.28(m,2H),7.20(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.05(m,4H),6.04(q,J=7.1Hz,1H),1.88(d,J=7.1Hz,3H)。質量:511.94(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
THF(10ミリモル)中の実施例57c(0.400g、0.755ミリモル)の溶液に、プロパルギルアルコール(0.051g、0.906ミリモル)、ジイソプロピルアミン(0.53ml、3.77ミリモル)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.075ミリモル)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.087g、0.075ミリモル)を添加して、系を30分間脱気し、4時間加熱還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過して、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.106g、収率23%)。融点:171−173℃。1H−NMR(δppm, CDCl3,400MHz):δ11.36(s,1H),8.19(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.70(dt,J=8.6,1.5Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.38(m,2H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),6.99(m,2H),6.00(q,J=7.0Hz,1H),4.55(s,2H)、1.97(d,J=7.1Hz,1H)。質量:456.08(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)中の実施例81(0.130g、0.50ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.139g、1.00ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.350g、1.00ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.163g、収率60%)。融点:222−224℃、1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.06(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.5z,1H),7.85(m,1H),7.68(dd,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.37−7.28(m,4H),7.07(dt,J=8.9,2.4Hz,1H),6.93(br s,2H),6.05(q,J=7.1Hz,1H),3.89(s,3H),1.89(d,J=7.0Hz,3H)。質量:525.94(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(4ml)中の実施例84(0.100g、0.190ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た(0.061g、収率63%)。融点:244−247℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.19(s,1H),8.04(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.85(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.33(m,2H),7.24(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.09−6.91(m,4H),6.00(q,J=7.0Hz,1H),1.88(d,J=7.0Hz,1H)。質量:511.94(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)中の中間体82(0.100g、0.362ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.100g、0.725ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.252g、0.725ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.132g、収率67%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04(d,J=6.8Hz,1H),7.85(m,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.28(br s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),7.05−6.94(m,4H),6.03(q,J=7.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.90(d,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(4ml)中の実施例86(0.100g、0.184ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た(0.032g、収率33%)。融点:122−124℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.19(s,1H),8.06(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.86(m,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.53(t,J=7.1Hz,1H),7.28(br s,1H),7.06−6.87(m,6H),6.03(q,J=6.9Hz,1H),1.88(d,J=7.1Hz,1H)。質量:528.11(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(8ml)中の実施例83(0.200g、0.677ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.187g、1.354ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.472g、1.354ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.058g、収率15%)。融点:155−157℃、1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.09(s,1H),8.04(dd,J=6.7,1.3z,1H),7.86(m,1H),7.68−7.45(m,8H),7.28(br s,1H),7.03−6.91(m,3H),6.06(q,J=7.2Hz,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H)。質量:562.13(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)中の実施例84(0.200g、0.829ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.229g、1.658ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.576g、1.658ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.180g、収率43%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.05(m,2H),7.85(m,1H),7.68(dd,J=8.4,5.7z,1H),7.54(m,3H),7.28(br s,1H),7.09−6.90(m,5H),6.01(q,J=7.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.89(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(4ml)中の実施例88(0.150g、0.295ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.5ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.048g、収率33%)。融点:244−247℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.79(s,1H),8.04(s,1H),8.04(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.85(m,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.28(br s,1H),7.06(t,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),6.91(br s,2H),6.00(q,J=7.1Hz,1H),1.88(d,J=7.0Hz,3H)。質量:492.69(M+−1)。
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中のアデニン(0.243g、1.80ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.248g、1.80ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体77(0.300g、0.900ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.080g、収率23%)。融点:224−227℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.12(s,1H),8.07(s,1H),8.05(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.79(m,1H),7.55(m,3H),7.28−7.21(m,5H),5.36(s,2H)。質量:388.04(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中の中間体85(0.120g、0.462ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.127g、0.924ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.321g、0.924ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.080g、収率33%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.04(d,J=6.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.85(t,J=8.7Hz,1H),7.66−7.49(m,4H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),7.29(br s,1H),7.08−6.85(m,5H),5.99(q,J=7.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.87(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(4ml)中の実施例90(0.080g、0.152ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、0.8ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.027g、収率35%)。融点:235−237℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.66(s,1H),8.04(d,J=9.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(t,J=7.0Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.52(t,J=7.9Hz,1H),7.35(t,J=7.2Hz,2H),7.10(t,J=8.4Hz,1H),6.96(br s,2H),6.79(m,2H),5.98(q,J=7.0Hz,1H),1.88(d,J=7.1Hz,3H)。質量:512.22(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−アミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)、エタノール(5ml)および水(5ml)中の実施例57a(0.400g、0.804ミリモル)の溶液に、3−アセトアミドフェニルボロン酸(0.187g、1.045ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.426g、4.02ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.183g、0.158ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。その濃縮液に、エタノール(5ml)および濃HCl(0.5ml)を添加して、2時間還流した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.140g、収率38%)。融点:157−159℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.21(s,1H),8.06(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.77(dt,J=8.6,1.5Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,1H),7.37−7.29(m,5H),7.17(t,J=7.7Hz,1H),6.84(s,1H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),5.51(s,2H),5.34(s,2H)。質量:460.84(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)、エタノール(3ml)および水(3ml)中の実施例57a(0.462g、0.930ミリモル)の溶液に、N−Boc−3−メチルインダゾール−6−ボロン酸ピナコールエステル98(0.500g、1.39ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.295g、2.79ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.057g、0.046ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.120g、収率26%)。融点:2924−295℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.74(s,1H),8.24(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.75(m,1H),7.63(s,1H),7.49(t,J=7.3Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.38−7.32(m,6H),5.53(s,2H),2.51(s,3H)。質量:499.90(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.350g、0.663ミリモル)の溶液に、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸(0.184g、1.327ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.351g、3.318ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.151g、0.130ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.045g、収率14%)。融点:264−268℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.38(s,2H),8.05(s,1H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),7.85(m,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.52(t,J=7.3Hz,1H),7.29(br s,1H),7.07−6.93(m,5H),5.99(q,J=7.0Hz,1H),1.88(d,J=7.0Hz,3H)。質量:494.86(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インドル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.350g、0.663ミリモル)の溶液に、6−インドールボロン酸ピナコールエステル(0.213g、1.327ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.351g、3.318ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.151g、0.130ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.050g、収率15%)。融点:222−225℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ11.27(s,1H),8.06(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.86(m,1H),7.69(d,J=7.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.53(t,J=8.1Hz,1H),7.45(t,J=2.8Hz,1H),7.28(m,2H),7.06−6.89(m,3H),6.50(s,1H),6.04(q,J=7.1Hz,1H),1.91(d,J=7.1Hz,3H)。質量:516.84(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の中間体86(0.90g、0.3262ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.090g、0.653ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.227g、0.653ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た(0.055g、収率31%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.85(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.55(m,2H),7.29(br s,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.19(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.08(dt,J=8.8,2.4Hz,1H),6.92(br s,2H),6.02(q,J=7.0Hz,1H),3.90(s,3H),1.90(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(4ml)中の実施例95(0.055g、0.1012ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、0.5ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色固体として得た(0.025g、収率86%)。融点:134−136℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.50(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.87(t,J=7.0Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.29(br s,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.07−6.93(m,4H),6.07(q,J=6.9Hz,1H),1.90(d,J=7.0Hz,3H)。質量:527.76(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(2ml)中の中間体87(0.060g、0.217ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.060g、0.435ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.151g、0.435ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た(0.030g、収率30%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.05(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.3z,1H),7.85(m,1H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.55(m,2H),7.32(br s,1H),7.18(m,2H),7.00(d,J=3.0Hz,1H),6.99(br s,1H),6.02(q,J=7.0Hz,1H),3.90(s,3H),1.90(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(3ml)中の実施例96(0.030g、0.055ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、0.27ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を淡緑色固体として得た(0.018g、収率62%)。融点:192−195℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.95(s,1H),8.15(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.86(m,1H),7.65−7.49(m,4H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.35(br s,1H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),6.97(dd,J=7.6,3.2Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.07(q,J=6.9Hz,1H),1.88(d,J=7.0Hz,3H)。質量:527.90(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(8ml)中の中間体88(0.220g、0.808ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.223g、1.61ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.562g、1.16ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.163g、収率60%)。融点:232−235℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.05(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.5z,1H),7.85(m,1H),7.68(dd,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.29(br s,1H),7.13−6.93(m,6H),6.01(q,J=7.1Hz,1H),3.80(s,6H),1.90(d,J=7.1Hz,3H)。質量:538.05(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(10ml)中の実施例97(0.180g、0.0335ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.8ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.040g、収率24%)。融点:193−195℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.27(s,1H),9.22(s,1H),8.05(dd,J=7.3,1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.86(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(br s,1H),7.05−6.86(m,5H),6.02(q,J=7.0Hz,1H),1.87(d,J=7.0Hz,3H)。質量:509.84(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5.3ml)、エタノール(2.6ml)および水(2.6ml)中の実施例57c(0.477g、0.930ミリモル)の溶液に、N−Boc−3−メチル−6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル98(0.500g、1.395ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.295g、3.318ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.053g、0.046ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.100g、収率20%)。融点:246−248℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.22(s,1H),8.06(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.80(m,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.39−7.31(m,2H),7.18(m,2H),7.12(dt,J=8.3,2.6Hz,1H),5.56(s,2H),2.51(s,3H)。質量:517.51(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1H−インドル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.350g、0.663ミリモル)の溶液に、5−インドールボロン酸ピナコールエステル(0.213g、1.327ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.351g、3.318ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.151g、0.130ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.044g、収率13%)。融点:197−199℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ11.30(s,1H),8.06(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.85(m,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.55(m,2H),7.44(t,J=2.8Hz,1H),7.35(m,2H),7.09−6.94(m,3H),6.54(m,1H),6.05(q,J=7.0Hz,1H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)。質量:516.91(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インドル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57c(0.400g、0.757ミリモル)の溶液に、3−メチル−5−インドールボロン酸ピナコールエステル(0.292g、1.136ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.240g、2.272ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.040g、収率13%)。融点:171−173℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ10.96(s,1H),8.06(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.85(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.2,1.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.08(dt,J=11.2,2.7Hz,1H),6.93(br s,2H),6.04(q,J=7.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.92(d,J=7.0Hz,3H)。質量:530.98(M+)。
tert−ブチル(5−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)チオフェン−2−イル)メチルカルバマート
ジオキサン(4ml)中の実施例57c(0.300g、0.566ミリモル)の溶液に、2−N−Boc−アミノメチルチオフェン−5−ボロン酸(0.186g、0.725ミリモル)および酢酸カリウム(0.168g、1.887ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.052g、0.045ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.070g、収率20%)。。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.06(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.85(m,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.55(m,3H),7.32−7.22(m,3H),7.12(m,2H),6.98(d,J=3.5Hz,1H),6.92(br s,1H),5.99(g,J=7.1Hz,1H),4.29(d,J=6.1Hz,2H),1.87(d,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(5−(アミノメチル)チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(3ml)中の実施例102(0.070g、0.114ミリモル)の溶液に、TFA(0.1ml)を窒素雰囲気下で添加して、室温で撹拌した。3時間後に、反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.030g、収率51%)。融点:275−278℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.06(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.85(m,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.53(t,J=7.2Hz,1H),7.28(m,2H),7.09(dt,J=3.5Hz,1H),7.05(dt,J=8.7,2.4Hz,1H),6.92(br s,2H),6.02(q,J=7.1Hz,1H),4.03(s,2H),1.87(d,J=7.1Hz,3H)。質量:513.27(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)、エタノール(1.5ml)および水(1.5ml)中の実施例57d(0.300g、0.584ミリモル)の溶液に、N−Boc−3−メチル−6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル98(0.314g、0.877ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.185g、1.754ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.033g、0.029ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.012g、収率4%)。融点:277−279℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.23(s,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.74(dd,J=8.2,3.0Hz,1H),7.66(m,2H),7.59(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.38−7.32(m,6H),6.54(s,2H),2.51(s,3H)。質量:518.17(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3.5ml)、エタノール(1.7ml)および水(1.7ml)中の実施例57b(0.350g、0.684ミリモル)の溶液に、3−メチル−6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル97(0.353g、1.369ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.217g、2.05ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.040g、0.034ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.073g、収率21%)。融点:249−252℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.09(s,1H),8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.81(m,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.36(dd,J=9.3,1.0Hz,1H),7.29(m,3H),7.15(br s,2H),6.01(q,J=7.0Hz,1H),2.52(s,3H),1.92(d,J=7.0Hz,3H)。質量:514.18(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57e(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、3−メチル−6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル97(0.391g、1.517ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.241g、2.27ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.044g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.065g、収率15%)。融点:253−255℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.75(m,3H),7.63(s,1H),7.35(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.28(m,3H),7.14(br s,2H),6.00(q,J=7.1Hz,1H),2.52(s,3H),1.91(d,J=7.1Hz,3H)。質量:532.03(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.350g、0.663ミリモル)の溶液に、N−Boc−3−メチル−5−インダゾールボロン酸ピナコールエステル(0.356g、0.994ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.210g、0.98ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.038g、0.033ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た(0.050g、収率14%)。融点:254−256℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.79(s,1H),8.07(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.85(m,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.60−7.49(m,3H),7.29(br s,1H),7.07(dt,J=8.6,2.3Hz,1H),6.93(br s,2H),6.05(q,J=7.1Hz,1H),2.51(s,3H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)。質量:532.03(M++1)。
N−(4−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル)−アセトアミド
DMF(3.5ml)、エタノール(1.75ml)および水(1.75ml)中の実施例57c(0.350g、0.663ミリモル)の溶液に、4−アセトアミドフェニルボロン酸(0.237g、1.32ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.211g、1.99ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.038g、0.033ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.080g、収率24%)。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ10.12(s,1H),8.06(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.85(m,1H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.58(m,3H),7.32(m,1H),7.06(dt,J=8.2,2.4Hz,1H),6.82(m,2H),6.02(q J=7.0Hz,1H),2.06(s,3H),1.89(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−アミノフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
エタノール(5ml)中の実施例107(0.080g、0.149ミリモル)の溶液に、濃HCl(0.5ml)を添加して、2時間還流した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.020g、収率27%)。融点:91−94℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.04(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(m,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.29(m,3H),7.06(dt,J=8.7,2.3Hz,1H),6.91(br s,1H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),6.00(q,J=7.0Hz,1H),5.42(s,2H),1.87(d,J=7.0Hz,3H)。質量:492.83(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57f(0.400g、0.733ミリモル)の溶液に、N−Boc−3−メチル−6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル98(0.393g、1.099ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.233g、2.19ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.045g、収率11%)。融点:234−236℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.06(s,1H),7.86−7.70(m,4H),7.61(s,1H),7.33(m,2H),7.06(dt,J=8.9,2.5Hz,1H),6.87(m,2H),6.07(q,J=7.0Hz,1H),2.43(s,3H),1.91(d,J=7.1Hz,3H)。質量:549.95(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2,3−ジヒドロキシベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)中の実施例107(0.100g、0.394ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.109g、0.789ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.217g、0.789ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.085g、収率41%)。融点:238−241℃、1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.04(s,1H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),7.83(m,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.31(m,3H),7.05(t,J=8.9Hz,1H),6.90(m,2H),6.01(q,J=7.0Hz,1H),4.60(t,J=8.7Hz,2H),3.27(t,J=8.6Hz,2H),1.88(d,J=7.0Hz,3H)。質量:520.00(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−エチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、N−Boc−3−メチル−6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル103(0.423g、1.137ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.241g、2.27ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.060g、収率15%)。融点:270−273℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.08(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.88(m,2H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.29(br s,1H),7.07(dt,J=8.9,1.4Hz,1H),6.95(br s,2H),6.07(q,J=6.9Hz,1H),2.98(q,J=7.5Hz,2H),1.92(d,J=7.1Hz,3H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。質量:546.04(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、3−メチル−6−インドールボロン酸ピナコールエステル106(0.390g、1.517ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.241g、2.27ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.040g、収率10%)。融点:269−272℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ10.91(s,1H),8.06(s,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.85(t,J=7.2Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=7.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.28(br s,1H),7.21(s,1H),7.06(dt,J=9.0,2.8Hz,1H),6.98(br s,2H),6.04(q,J=7.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)。質量:530.99(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸(0.233g、1.517ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.241g、2.27ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.200g、収率51%)。融点:224−227℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.72(s,2H),8.09(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.84(m,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.32(m,1H),7.12−6.95(m,5H),6.03(q,J=7.1Hz,1H),1.90(d,J=7.0Hz,3H)。質量:509.99(M+)。
4−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)チオフェン−2−カルボアルデヒド
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57c(0.350g、0.663ミリモル)の溶液に、2−ホルミル−4−チオフェンボロン酸(0.155g、0.995ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.210g、1.98ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.038g、0.033ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た(0.065g、収率19%)。融点:192−195℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ10.01(s,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.85(m,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.28(br s,1H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),6.93(br s,2H),6.04(q,J=7.0Hz,1H),1.89(d,J=7.0Hz,3H)。質量:511.95(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.300g、0.568ミリモル)の溶液に、2−ヒドロキシメチル−4−チオフェンボロン酸(0.133g、0.853ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.180g、1.70ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.033g、0.028ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た(0.042g、収率14%)。融点:154−156℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.05(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.85(m,1H),7.67(d,J=6.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(t,J=7.2Hz,1H),7.29(br s,1H),7.20(s,1H),7.06(dt,J=8.8,2.1Hz,1H),6.98(br s,2H),6.02(q,J=6.9Hz,1H),5.54(t,J=5.8Hz,1H),4.68(d,J=5.7Hz,2H),1.88(d,J=7.0Hz,3H)。質量:514.19(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、中間体109(0.407g、1.137ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.241g、2.274ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た(0.025g、収率6%)。融点:154−156℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.34(s,1H),8.07(s,1H),8.05(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.83(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.62(m,2H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),7.38−7.30(m,3H),7.05(dt,J=8.5,1.9Hz,1H),6.93(br s,1H),6.05(q,J=6.9Hz,1H),2.50(s,3H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)。質量:531.97(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロピル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57g(0.400g、0.738ミリモル)の溶液に、N−Boc−3−メチル−6−インダゾールボロン酸ピナコールエステル98(0.397g、1.108ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.157g、1.47ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.023g、収率6%)。融点:268−270℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.07(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.86(m,2H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(t,J=7.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.33(br s,1H),7.09(dt,J=8.9,2.2Hz,1H),6.90(br s,2H),5.85(t,J=6.1Hz,1H),2.51(s,3H),2.50(m,2H),0.82(t,J=7.3Hz,3H)。質量:545.96(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インドル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57b(0.290g、0.583ミリモル)の溶液に、3−メチル−6−インドールボロン酸ピナコールエステル106(0.299g、1.163ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.185g、1.749ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.033g、0.029ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た(0.014g、収率5%)。融点:262−265℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ10.92(s,1H),8.07(s,1H),8.04(d,J=7.9Hz,1H),7.81(m,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.35−7.10(m,7H),5.97(q,J=7.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)。質量:512.99(M+)。
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(3.5ml)中のアデニン(0.162g、1.20ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.165g、1.20ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体90(0.200g、0.600ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.040g、収率17%)。融点:207−209℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.09(s,1H),8.07(s,1H),7.73(dd,J=8.4,3.1Hz,1H),7.66(dt,J=8.1,3.1Hz,1H),7.59(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),7.45−7.40(m,5H),7.22(s,2H),5.34(s,2H)。質量:388.18(M++1)。
2−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(3.5ml)中のアデニン(0.153g,1.13ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.156g、1.13ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体92(0.200g、0.567ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を緑色固体として得た(0.020g、収率9%)。融点:180−183℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.73−7.65(m,2H),7.62(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),7.50(q,J=7.9Hz,1H),7.26(m,5H),5.36(s,2H)。質量:406.10(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の中間体79(0.110g、0.424ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.109g、0.848ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体92(0.298g、0.848ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.075g、収率33%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.20(s,1H),7.73−7.61(m,3H),7.38(q,J=7.6Hz,1H),7.17(m,3H),6.95(m,3H),5.55(s,2H),3.82(s,3H)。質量:515.93(M+)。
2−((4−アミノ−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(10ml)中の実施例120(0.075g、0.140ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.0ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体として得た(0.023g、収率31)。融点:127−129℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.18(s,1H),8.19(s,1H),7.74−7.61(m,3H),7.38(q,J=7.8Hz,1H),7.15(m,3H),6.84(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.65(d,J=10.8Hz,1H),5.54(s,2H)。質量:515.54(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(6ml)中の中間体58(0.254g、1.054ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.331g、2.39ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体75(0.350g、0.958ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.210g、収率42%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.07(s,1H),7.82(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,3.1Hz,1H),7.72(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),7.46(q,J=7.9Hz,1H),7.28(br s,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.10(t,J=2.4Hz,1H),7.07(m,2H),6.92(m,2H),6.04(q,J=7.0Hz,1H),3.80(s,3H),1.89(d,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(15ml)中の実施例121(0.180g、0.324ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.6ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た(0.045g、収率27%)。融点:193−196℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.74(s,1H),8.17(s,1H),7.83−7.70(m,4H),7.63(m,1H),7.35(t,J=8.2Hz,1H),7.31(m,1H),7.12(m,4H),6.99(m,2H),6.08(q,J=6.8Hz,1H),1.90(d,J=7.0Hz,3H)。質量:511.87(M+)。
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(30ml)中の中間体73(3.0g、12.03ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(5.0ml、36.11ミリモル)を添加し、その後N−Boc−グリシン(2.53g、14.44ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(9.15g、24.07ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(4g)を得た。この中間体(4.0g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(2.5g)を得た。tert−ブタノール(8ml)中のアミン中間体(0.500g、1.74ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6ml、2.94ミリモル)および6−クロロプリン(0.268g、1.74ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た(0.090g、収率13%)。融点:229−232℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.97(s,1H),8.15(m,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.73(dd,J=8.4,3.1Hz,1H),7.68(m,2H),7.46(q,J=6.4Hz),7.26−7.20(m,3H),4.60(br s,2H)。質量:406.17(M++1)。
2−((9H−プリン−6−イルアミノ)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(30ml)中の中間体50(3.0g、13.03ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(5.4ml、30.09ミリモル)を添加し、その後N−Boc−グリシン(2.73g、15.63ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(9.90g、26.08ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(2.5g)を得た。この中間体(2.5g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(1.7g)を得た。tert−ブタノール(8ml)中のアミン中間体(0.500g、1.85ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.64ml、3.71ミリモル)および6−クロロプリン(0.286g、1.85ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た(0.070g、収率10%)。融点:183−186℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.16(m,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),7.73(dd,J=8.4,3.1Hz,1H),7.67(m,2H),7.45−7.35(m,5H),4.59(br m,2H)。質量:388.25(M++1)。
(R)−2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(30ml)中の中間体73(3.0g、12.03ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(5.0ml、36.11ミリモル)を添加し、その後N−Boc−D−アラニン(2.70g、14.44ミリモル)を添加した。この混合物に、HATU(9.15g、24.07ミリモル)を添加して、室温で12時間撹拌した。水の添加により反応混合物をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソフラボン中間体(1.8g)を得た。この中間体(1.8g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.8ml)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、アミン中間体(1.1g)を得た。tert−ブタノール(20ml)中のこのアミン中間体(1.0g、3.31ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.15ml、6.63ミリモル)および6−クロロプリン(0.384g、2.48ミリモル)を添加して、24時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た(0.100g、収率7%)。融点:194−197℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.14(m,3H),7.70(m,3H),7.49(q,J=7.3Hz,1H),7.25(m,3H),5.20(br s,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H)。質量:419.96(M+)。
2−((4−アミノ−3−(1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)、エタノール(2.5ml)および水(2.5ml)中の中間体57d(0.400g、0.77ミリモル)の溶液に、N−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.344g、1.16ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.165g、1.16ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.027g、0.023ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.120g、収率34%)。融点:211−214℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ13.19(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.79(s,1H),7.73(dd,J=8.3,3.1Hz,1H),7.71(dt,J=8.7.5,3.1Hz,1H),7.54(dd,J=9.3,4.3Hz,1H),7.40−7.20(m,5H),6.92(br s,2H),5.46(s,2H)。質量:454.26(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(10ml)中の中間体113(0.110g、0.396ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(0.258g、0.792ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.275g、0.792ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.122g、収率56%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.07(s,1H),8.04(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.85(m,1H),7.68(dd,J=8.3Hz,1H),7.63(m,1H),7.56(m,2H),7.35(s,1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.07(dt,J=8.7,2.3Hz,1H),6.93(br s,2H),6.04(q,J=6.9Hz,1H),3.97(s,3H),1.88(d,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(10ml)中の実施例126(0.122g、0.224ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、1.2ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た(0.086g、収率72%)。融点:253−257℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ9.64(s,1H),8.05(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.83(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=5.3Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.06(dt,J=8.7,2.2Hz,1H),6.98(br s,2H),6.00(q,J=7.0Hz,1H),1.88(d,J=7.0Hz,3H)。質量:5530.14(M++1)。
2−((4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の中間体113(0.080g、0.288ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.074g、0.577ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体92(0.203g、0.577ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.109g、収率68%)。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ8.20(s,1H),7.73−7.52(m,4H),7.38(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.16−7.07(m,4H),5.53(s,2H),3.96(s,3H)。
2−((4−アミノ−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン(10ml)中の実施例127(0.099g、0.180ミリモル)の溶液に、BBr3(ジクロロメタン中の1M、0.99ml)を0℃で添加して、反応混合物を室温まで昇温させ、その後、12時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た(0.022g、収率23%)。融点:274−278℃。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ10.20(s,1H),δ8.18(s,1H),7.72−7.60(m,4H),7.38(m,1H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.17−7.10(m,4H),5.51(s,2H)。質量:534.06(M++1)。
(+)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
(−)−2−(1−(4−アミノ−3−(3−メチル−1H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
ジクロロメタン:アセトニトリル:メタノール(90:08:02、v/v/v)を移動相として用い、CHIRALPAK IAカラム(250×20mm;5μ)で、実施例79からの分取キラルHPLC分離により2種の鏡像異性的に純粋な異性体を得た。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DME(1ml)および水(0.5ml)中の実施例57c(100mg、0.190ミリモル)の溶液に、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)および炭酸ナトリウム(40mg、0.380ミリモル)を添加して、系を5分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27.8mg、0.038ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、混合物をマイクロ波反応器で15分間、90℃まで加熱した。LC−MS分析により実施例57cの完全消費を示し、その時点で、酢酸エチル(2ml)および水(0.5ml)を添加した。2相を分離して、水層を酢酸エチル(1ml)で抽出した。ひとまとめにした有機層をNa2SO4で乾燥させてろ過し、蒸発乾固した。2:1比の酢酸エチル:石油エーテル混合物を溶離液として用いた分取TLCにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。褐色固体(23.4mg、23%)。融点:224−227℃。1H−NMR(δppm, CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.32(m,1H),7.04(m,3H),6.79(d,J=2.3Hz,2H),6.56(t,J=2.1Hz,1H),6.11(q,J=7.2Hz,1H),5.58(s,2H),3.85(s,6H),2.02(d,J=7.1Hz,3H)。質量:537.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3,5−ジメチル−4−メトキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(20mg、20%)。融点:234−236℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.22(s,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.29(m,1H),7.02−6.95(m,3H),6.10(q,J=7.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.77(s,3H),2.36(s,6H),2.01(d,J=7.1Hz,3H)。質量:553.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(50.6mg、48%)。融点:198−201℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.21(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.68(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.34(m,1H),7.18(t,J=9.9Hz,1H),7.07−6.96(m,5H),6.13(q,J=7.1Hz,1H),5.32(s,2H),4.53(クインテット,J=6.0Hz,1H),2.01(d,J=7.1Hz,3H),1.35(d,J=6.0Hz,6H)。質量:553.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸(またはボロン酸ピナコールエステル)を−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体(22mg、22%)。融点:225−226℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.21(s,1H),8.19(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dt,J=8.1,1.2Hz,1H),7.31(m,1H),7.19(d,J=2.1Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.03−6.95(m,4H),6.09(q,J=7.2Hz,1H),5.58(s,2H),4.31(s,4H),2.00(d,J=7.2Hz,3H)。質量:535.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸(またはボロン酸ピナコールエステル)を−1−ベンジルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(35mg、33%)。融点:140−142℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.21(s,1H),8.21(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.67(m,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.40−7.32(m,7H),6.98(m,3H),6.05(q,J=7.2Hz,1H),5.41(s,2H),5.38(s,2H),1.98(d,J=7.1Hz,3H)。質量:557.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を2−メチルピリジン−4−ボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体(30mg、32%)。融点:266−268℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.68(d,J=5.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.70(m,1H),7.49−7.32(m,5H),7.04−6.92(m,3H),6.13(q,J=7.2Hz,1H),5.47(s,2H),2.67(s,3H),2.02(d,J=7.2Hz,3H)。質量:492.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(15mg、14%)。融点:234−237℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.22(s,1H),8.19(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dt,J=7.8,0.9Hz,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.28(m,2H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),7.20(m,3H),6.10(q,J=7.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.31(d,J=5.7Hz,4H),2.27(t,J=5.7Hz,2H),2.01(d,J=7.2Hz,3H)。質量:549.5(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を6−モルホリノピリジン−3−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(36mg、34%)。融点:269−271℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.30(m,1H),7.02−6.91(m,3H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),6.12(q,J=7.2Hz,1H),5.41(s,2H),3.86(t,J=4.6Hz,4H),3.61(t,J=5.0Hz,4H),2.01(d,J=7.1Hz,3H)。質量:563.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を−ジベンゾ[b,d]フラン−4−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(52.6mg、49%)。融点:238−240℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.28(s,1H),8.23(d,J=6.7Hz,1H),8.10(d,J=7.1Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.71(m,1H),7.54−7.49(m,4H),7.46(t,J=7.6Hz,2H),7.34(m,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.06(m,2H),6.20(q,J=7.1Hz,1H),5.29(s,2H),2.07(d,J=7.1Hz,3H)。質量:567.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−フェノキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(61.9mg、57%)。融点:218−220℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.69(m,3H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.41(m,3H),7.32(m,1H),7.19−7.13(m,3H),7.08−6.92(m,5H),6.11(q,J=7.1Hz,1H),5.39(s,2H),2.02(d,J=7.2Hz,3H)。質量:569.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(58mg、49%)。融点:214−216℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.69(m,1H),7.49−7.31(m,9H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.03(m,2H),6.94(d,J=9.3Hz,1H),6.10(q,J=7.2Hz,1H),5.38(s,2H),5.24(s,2H),2.00(d,J=7.1Hz,3H)。質量:618.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を−3−クロロ−4−イソプロポキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(52.8mg、49%)。融点:198−200℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.70(m,2H),7.51−7.47(m,2H),7.42(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.30(m,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),7.03−6.91(m,3H),6.12(q,J=7.1Hz,1H),5.41(s,2H),4.67(クインテット,J=6.2Hz,1H),2.01(d,J=7.1Hz,3H),1.44(d,J=6.0Hz,6H)。質量:570.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を−3−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(60mg、60%)。融点:218−220℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.23(s,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.68(m,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.41(m,2H),7.35(m,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),7.01−6.95(m,4H),6.83(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.11(q,J=7.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.01(s,6H),2.02(d,J=7.1Hz,3H)。質量:520.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−エトキシ−3−フルオロフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(47.5mg、46%)。融点:216−218℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.68(m,1H),7.49−7.35(m,5H),7.13(t,J=8.4Hz,1H),7.07(m,3H),6.10(q,J=7.2Hz,1H),5.50(s,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),2.01(d,J=7.2Hz,3H)、1.52(t,J=7.2Hz,3H)。質量:539.8(M+)。MSデータ
2−(1−(4−アミノ−3−(4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を−4−イソプロポキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(23.2mg、23%)。融点:224−226℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.22(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.67(m,1H),7.58(dd,J=6.7,1.9Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.42(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.30(m,1H),7.04−6.98(m,5H),6.12(q,J=7.1Hz,1H),5.41(s,2H),4.65(クインテット,J=6.1Hz,1H),2.01(d,J=7.1Hz,3H),1.38(d,J=6.0Hz,6H)。質量:535.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(46.6mg、48%)。融点:224−226℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.26(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,2H),7.70(m,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.42(m,1H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.33(m,1H),7.04(m,2H),6.93(d,J=7.9Hz,2H),6.12(q,J=7.2Hz,1H),5.39(s,2H),2.02(d,J=7.2Hz,3H)。質量:561.8(M+)。
2−(1−(3−(4−アセチルフェニル)−4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−アセチルフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体(20mg、20%)。融点:218−221℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.26(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.13(d,J=8.3Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.70(m,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.43(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.31(m,1H),7.04−6.92(m,3H),6.13(q,J=7.1Hz,1H),5.47(s,2H),2.67(s,3H),2.03(d,J=7.2Hz,3H)。質量:519.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−(ベンジルオキシ)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体(68.2mg、61%)。融点:176−178℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.22(s,1H),8.22(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),7.69(m,1H),7.48−7.23(m,11H),7.12−6.92(m,4H),6.12(q,J=7.1Hz,1H),5.37(s,2H),5.16(s,2H),2.01(d,J=7.1Hz,3H)。質量:583.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(12.6mg、13%)。融点:214−217℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.21(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.69(m,1H),7.54−7.48(m,3H),7.41(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.31(m,1H),7.02−6.95(m,3H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.09(q,J=7.1Hz,1H),5.47(s,2H),3.02(s,6H),2.01(d,J=7.2Hz,3H)。質量:520.89(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体(48.9mg、46%)。融点:259−262℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.27(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,2H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.69(m,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.43(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.32(m,1H),7.03−6.90(m,3H),6.16(q,J=7.1Hz,1H),5.56(s,2H),3.12(s,3H),2.02(d,J=7.1Hz,3H)。質量:555.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−エトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−エトキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体(42.6mg、43%)。融点:162−165℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.15(m,2H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.18(m,3H),7.11(m,3H),6.95(m,4H),6.04(q,J=7.0Hz,1H),5.63(s,2H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),1.95(d,J=6.9Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。質量:521.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(25mg、24%)。融点:242−245℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.30−8.20(m,2H),7.91(m,2H),7.69(m,2H),7.50−7.25(m,5H),7.07(m,3H),6.12(q,J=7.1Hz,1H),5.77(s,2H),2.04(d,J=7.2Hz,3H)。質量:533.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を5−クロロチオフェン−2−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(14.5mg、15%)。融点:226−229℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.25(s,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.70(m,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.42(dt,J=8.0,1.1Hz,1H),7.34(m,1H),7.16(dt,J=3.8Hz,1H),7.04(m,3H),6.96(d,J=9.3Hz,1H),6.08(q,J=7.1Hz,1H),5.62(s,2H),2.00(d,J=7.1Hz,3H)。質量:517.88(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(23.1mg、24%)。融点:218−222℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.27(s,1H),8.22(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.69(m,1H),7.42(m,3H),7.11−6.99(m,3H),6.12(q,J=7.2Hz,1H),5.21(s,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),1.99(d,J=7.2Hz,3H)。質量:496.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−プロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−プロポキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(65.4mg、64%)。融点:178−182℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.69(m,1H),7.48−7.38(m,3H),7.31(m,1H),7.23(m,2H),7.04−6.93(m,4H),6.13(q,J=7.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.00(t,J=6.6Hz,2H),2.02(d,J=7.1Hz,3H),1.86(m,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。質量:535.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を−フラン−2−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(24.6mg、28%)。融点:234−236℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.22(s,1H),8.19(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.68(m,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.49(t,J=6.8Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.31(m,1H),6.99−6.96(m,4H),6.61(q,J=1.7Hz,1H),6.07(q,J=7.2Hz,1H),1.99(d,J=7.2Hz,3H)。質量:467.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を4−エトキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(53.4mg、54%)。融点:229−232℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.22(s,1H),8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.68(m,1H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.40(m,2H),7.06(m,5H),6.11(q,J=7.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),2.02(d,J=7.2Hz,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。質量:521.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸(またはボロン酸ピナコールエステル)を3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(30mg、29%)。融点:246−249℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.72−7.65(m,2H),7.55(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.42(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.32(m,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),7.04(m,2H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.12(q,J=7.3Hz,1H),5.38(s,2H),3.98(s,3H),2.01(d,J=7.1Hz,3H)。質量:541.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(23mg、22%)。融点:218−221℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.70(m,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.44−7.30(m,4H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.03−6.91(m,3H),6.12(q,J=7.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.66(クインテット,J=6.2Hz,1H),2.00(d,J=7.1Hz,3H),1.42(d,J=6.1Hz,6H)。質量:553.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を6−フルオロピリジン−3−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(56.6mg、60%)。融点:203−206℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.16(dt,J=7.9,2.4Hz,1H),7.70(m,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.34(m,1H),7.15(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.04(m,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.13(q,J=7.1Hz,1H),5.38(s,2H),2.02(d,J=7.1Hz,3H)。質量:496.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸をピリミジン−5−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(34mg、37%)。融点:207−211℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ9.35(s,1H),9.11(s,2H),8.32(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.35(m,1H),7.06(m,2H),6.95(d,J=9.9Hz,1H),6.15(q,J=7.1Hz,1H),5.31(s,2H),2.03(d,J=7.1Hz,3H)。質量:479.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−(メトキシメチル)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(60.5mg、61%)。融点:167−170℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.27(m,2H),7.69−7.23(m,8H),7.04−6.94(m,3H),6.12(q,J=7.0Hz,1H),5.41(s,2H),3.48(s,3H),2.02(d,J=7.2Hz,3H)。質量:521.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を6−ヒドロキシナフタレン−2−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(32mg、31%)。融点:281−285℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.26(s,1H),8.22(dd,J=9.1,1.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.27−7.65(m,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.32(m,1H),7.19(m,2H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.16(q,J=7.1Hz,1H),5.46(s,2H),2.05(d,J=7.1Hz,3H)。質量:543.8(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−イソプロポキシフェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。オフホワイト色の固体(65mg、64%)。融点:153−157℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.24(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.69(m,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.44(m,2H),7.30(m,1H),7.21(m,2H),7.04−6.93(m,4H),6.11(q,J=7.1Hz,1H),5.46(s,2H),4.63(クインテット,J=6.1Hz,1H),2.02(d,J=7.1Hz,3H),1.37(d,J=6.1Hz,6H)。質量:535.9(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸(またはボロン酸ピナコールエステル)を−1−メチル−1H−ピラゾル−4−イルボロン酸ピナコールエステル(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。黄色半固体(30mg、33%)。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.21(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.78(s,1H),7.73(s,1H),7.69(m,1H),7.48(dd,J=8.1Hz,1H),7.42(dt,J=7.1,1.8Hz,1H),7.32(m,1H),7.00−6.93(m,3H),6.06(q,J=7.1Hz,1H),5.54(d,J=1.3Hz,2H),4.00(s,3H),2.01(d,J=7.2Hz,3H)。質量:481.9(M+)。
6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−(1−(4−メトキシフェニルアミノ)エチル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(5ml)中の4−メトキシアニリン(0.201g、1.637ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.158g、1.22ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体75(0.300g、0.818ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル:石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.105g、収率31%)。融点:152−156。1H−NMR(δppm,DMSO−D6,400MHz):δ7.73−7.66(m,3H),7.58(q,J=7.7Hz,1H),7.35(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),6.61(d,J=8.9Hz,2H),6.34(d,J=8.9Hz,2H),5.72(d,J=9.0Hz,1H),4.22(q,J=6.9Hz,1H),3.56(s,3H),1.55(d,J=6.8Hz,3H)。質量:408.27(M++1)。
2−(1−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)中の6−クロロ−7−デアザプリン(0.100g、0.651ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(0.424g、1.302ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.452g、1.302ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(0.105g、収率38%)。融点:71−75℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.53(s,1H),8.21(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.71(m,1H),7.61(d,J=3.7Hz,1H),7.44−7.36(m,3H),7.17−7.06(m,3H),6.69(d,J=3.7Hz,1H),6.14(q,J=7.2Hz,1H),1.90(d,J=7.2Hz,3H)。質量:420.10(M+)。
2−(1−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.100g、0.711ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(0.463g、1.422ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.495g、1.422ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.080g、収率27%)。融点:173−176℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.29(d,J=5.0Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.68(m,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.41−7.32(m,2H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),7.03−6.95(m,3H),6.20(q,J=7.2Hz,1H),2.02(d,J=7.2Hz,3H)。質量:419.96(M++1)。
2−(1−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(3ml)中の4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.100g、0.745ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(0.485g、1.49ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.517g、1.49ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た(0.040g、収率13%)。融点:197−201℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.21(s,1H),8.19(d,J=1.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.66(m,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.41(t,J=7.2Hz,1H),7.327(m,1H),7.03(m,2H),6.90(m,1H),6.05(q,J=7.1Hz,1H),1.95(d,J=7.1Hz,3H)。質量:419.87(M++1)。
2−(1−(4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)中の4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(0.100g、0.653ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(0.425g、1.30ミリモル)を添加して、室温で10分間撹拌した。この混合物に、中間体36(0.455g、1.30ミリモル)を添加して、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.080g、収率29%)。融点:166−168℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,400MHz):δ8.66(s,1H),8.24(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.86(d,J=3.4Hz,1H),7.78(m,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.30(m,2H),7.09(dt,J=8.5,2.0Hz,1H),6.80(d,J=3.4Hz,1H),6.74(m,1H),6.50(q,J=7.1Hz,1H),1.99(d,J=7.1Hz,3H)。質量:419.89(M+)。
2−(1−(4−アミノ−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、中間体115(0.309g、1.137ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.241g、2.27ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.071g、収率17%)。融点:270−272℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04(d,J=6.8Hz,1H),7.84(m,2H),7.69(s,1H),7.69(d,J=10.8Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.03−6.95(m,3H),6.06(q,J=7.1Hz,1H),3.99(s,3H),2.48(s,3H),1.92(d,J=7.0Hz,3H)。質量:546.24(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2,3−ジメチル−2H−インダゾル−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
DMF(4ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)中の実施例57c(0.400g、0.758ミリモル)の溶液に、中間体116(0.309g、1.137ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.241g、2.27ミリモル)を添加して、系を30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.043g、0.037ミリモル)を窒素雰囲気下で添加して、80℃まで加熱した。12時間後に、反応混合物をセライトでろ過して濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール:ジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.100g、収率24%)。融点:269−274℃。1H−NMR(δppm,DMSO−d6,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04(d,J=8.0,1.5Hz,1H),7.86(m,2H),7.68(d,J=4.2Hz,2H),7.53(t,J=8.8Hz,1H),7.35(m,1H),7.24(m,1H),7.07−6.84(m,3H),6.06(q,J=6.9Hz,1H),4.07(s,3H),2.64(s,3H),1.92(d,J=7.1Hz,3H)。質量:546.03(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を6−メトキシナフタレン−2−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(44.2mg、42%)。融点:285−287℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.26(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.76(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.69(m,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.42(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.31(m,1H),7.42(m,2H),7.06−6.95(m,3H),6.16(q,J=7.1Hz,1H),5.44(s,2H),3.96(s,3H),2.05(d,J=7.1Hz,3H)。質量:558.3(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸をベンゾ[b]チオフェン−3−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(22.4mg、22%)。融点:226−229℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.28(s,1H),8.23(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(m,1H),7.48−7.37(m,6H),7.11−6.99(m,2H),6.19(q,J=7.1Hz,1H),5.35(s,2H),2.05(d,J=7.1Hz,3H)。質量:534.3(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(28.2mg、26%)。融点:286−290℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.25(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.05(m,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.75−7.65(m,2H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.42(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.35(m,1H),7.24(m,1H),7.05−6.75(m,4H),6.14(q,J=7.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.21(q,J=6.9Hz,2H),2.04(d,J=7.1Hz,3H),1.52(t,J=6.9Hz,3H)。質量:572.3(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(6−エトキシナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を6−エトキシナフタレン−2−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(28.2mg、26%)。融点:286−290℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.25(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.75−7.65(m,2H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.42(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.35(m,1H),7.24(m,1H),7.05−6.75(m,4H),6.14(q,J=7.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.21(q,J=6.9Hz,2H),2.04(d,J=7.1Hz,3H),1.52(t,J=6.9Hz,3H)。質量:572.3(M++1)。
3−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−N−シクロプロピルベンゾアミド
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。赤褐色固体(47mg、44%)。融点:127−132℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.26(s,1H),8.21(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.69−7.47(m,4H),7.42(t,J=7.1Hz,1H),7.32(m,1H),7.03−6.93(m,3H),6.32(s,1H),6.13(q,J=7.1Hz,1H),5.37(s,2H),2.95(m,1H),2.02(d,J=7.1Hz,3H),0.89(m,2H),0.66(m,2H)。質量:561.3(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(30mg、26%)。融点:104−106℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.25(s,1H),8.22(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.77−7.32(m,9H),7.01(m,2H),6.12(q,J=7.2Hz,1H),5.44(s,2H),3.78−3.55(m,8H),2.01(d,J=7.1Hz,3H)。質量:591.3(M++1)。
2−(1−(4−アミノ−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を3−(ジフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。褐色固体(56mg、54%)。融点:176−179℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ8.26(s,1H),8.22(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.70(m,1H),7.55−7.32(m,7H),7.05−6.93(m,3H),6.12(q,J=7.2Hz,1H),5.42(s,2H),2.02(d,J=7.1Hz,3H)。質量:544.3(M++1)。
5−(4−アミノ−1−(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フラン−2−カルボアルデヒド
実施例130に関して先に示された手順に従い、3,5−ジメトキシフェニルボロン酸を5−ホルミルフラン−2−イルボロン酸(0.209ミリモル)に置き換えて、該化合物を調製した。黄色固体(25mg、27%)。融点:215−217℃。1H−NMR(δppm,CDCl3,300MHz):δ9.65(s,1H),8.24(s,1H),8.21(dd,J=7.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.45(m,3H),7.32(m,1H),7.17(d,J=3.7Hz,1H),7.04(m,3H),6.10(q,J=7.2Hz,1H),1.99(d,J=7.1Hz,3H)。質量:496.3(M++1)。
本発明の化合物の薬理学的性質を、複数の薬理学的アッセイにより確認することができる。本発明の化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を用いて実施しうる薬理学的アッセイを、以下に例示する。
PI3Kα:NIH−3T3細胞を6ウェル組織培養プレートに0.5×106細胞/ウェルの濃度で播種し、一晩インキュベートした。翌日に完全培地を無血清培地と交換し、所望の濃度の化合物を添加する。15分後に、20ng/ml PDGFを添加して、更に10分間インキュベートした。その後、細胞を溶解して、AKTリン酸化をウェスタンブロット法により測定した。pAKTバンドの強度をアクチンに基づいて正規化し、Graphpad Prism(Graphpad Software;カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率(%)を計算した。
PI3Kβ:NIH−3T3細胞を6ウェル組織培養プレートに0.5×106細胞/ウェルの濃度で播種し、一晩インキュベートした。翌日に完全培地を無血清培地と交換し、所望の濃度の化合物を添加した。15分後に、5μM LPAを添加して、更に5分間インキュベートした。細胞を溶解して、AKTリン酸化をウェスタンブロット法により測定した。pAKTバンドの強度をアクチンに基づいて正規化し、Graphpad Prism(Graphpad Software;カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率(%)を計算した。
PI3Kγ:RAW細胞を6ウェル組織培養プレートに1×106細胞/ウェルの濃度で播種し、一晩インキュベートした。翌日に完全培地を無血清培地と交換し、所望の濃度の化合物を添加した。15分後に、50ng/ml c5aを添加して、更に10分間インキュベートした。細胞を溶解して、AKTリン酸化をウェスタンブロット法により測定した。pAKTバンドの強度をアクチンに基づいて正規化し、Graphpad Prism(Graphpad Software;カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率(%)を計算した。
PI3Kδ:PI3Kδに対する化合物の特異性を、IgM誘導性B細胞増殖アッセイにおいて測定した。簡潔に述べると、T細胞をヒツジRBCを用いてヒト全血からロセットし(rosetted)、B細胞をFicoll−Hypaqueグラジエントで分離した。精製したB細胞を96ウェル組織培養プレートに0.1×106細胞/ウェルの濃度で播種して、所望の濃度の被験化合物と共に30分間インキュベートした。細胞を5μg/ml精製ヤギ抗ヒトIgMで刺激した。被験化合物の添加後0時間目(被験化合物を添加する前)および48時間目の3−[4,5−ジメチルチアゾル−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)色素還元試験を使用して、成長を評価した。吸光度をFluostar Optima(BMG Labtech、ドイツ)で、450nmの波長で読み取った。Graphpad Prism(Graphpad Software;カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率(%)を計算した。
10%FBS補足培地を用いて、成長阻害アッセイを実施した。細胞を96ウェルプレートに5000〜20,000細胞/ウェルの濃度で播種した。24時間後に、0.01〜10000μMの濃度範囲の被験化合物を添加した。被験化合物の添加後0時間目(被験化合物を添加する前)および48時間目の3−[4,5−ジメチルチアゾル−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)色素還元試験を使用して、成長を評価した。吸光度をFluostar Optima(BMG Labtech、ドイツ)で、450nmの波長で読み取った。Graphpad Prismを用いてデータを解析し、それに従って、対照と比較した被験化合物による阻害率(%)を計算した。例示的な本発明の化合物を、THP−1;DLBCL;HL−60;MDA−MB−468;RPMI8226およびTOLEDO細胞株中で1μMで試験した場合に、20〜80%の阻害率を示した。
製造メーカの使用説明書に若干の改良を加えて用いながら、乳酸デヒドロゲナーゼアッセイキット(Cayman Chemicals、ミシガン州)を使用して、被験化合物の細胞毒性を測定した。簡潔に述べると、完全RPMI−1640培地中の20,000細胞/ウェルを96ウェル組織培養プレートに播種して、37℃および5%CO2で一晩インキュベートした。阻害剤を所望の濃度で三重測定としてウェルに添加した。ドキソルビシンおよび/または1%トリトン−Xを陽性対照として用いた。48時間後に培地を除去して、比色アッセイにおいて乳酸デヒドロゲナーゼをアッセイした。490nmのマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、ドイツ)で光学密度を測定した。Graphpad Prism(Graphpad Software;カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてデータを解析した。
結果:例示的な本発明の化合物は、10μMで試験した場合に、非毒性であることが見出された。
抗FcεR1誘発性CD63発現の変化により現れる好塩基球におけるPI3Kδシグナル伝達は、Flow2CAST(登録商標)キット(Buhlmann Laboratories、スイス)を用いて測定される有用な薬力学的マーカーである。簡潔に述べると、それは以下のステップを含む:
・静脈穿刺管を数回反転させることにより、抗凝固血試料を混合する。
・フローサイトメトリー測定に適した新しいパイロジェンフリーの3.5mlポリプロピレンまたはポリスチレン管を準備する。
・患者の全血49μlを各試験管に添加する。
・10%DMSO(バックグランド)または化合物(10%DMSO)1μlを割り当てられた試験管に添加して、緩やかに混合する。室温で15分間インキュベートする。
・刺激緩衝液(バックグランド)または抗FcεRI抗体50μlを各試験官にピペット注入する。
・刺激緩衝液100μlを各試験管に添加する。
・緩やかに混合する。染色試薬(FITC−CD63とPE−CCR3との1:1混合物)20μlを各試験管に添加する。
・緩やかに混合し、試験管を覆って、37℃の水浴で15分間インキュベートする(インキュベータを用いると熱伝導の効率が低いためインキュベーション時間が約10分間長くかかるであろう)。
・予め加温した(18〜28℃)溶解試薬2mlを各試験管に添加して、緩やかに混合する。
・18〜28℃で5〜10分間インキュベートする。
・試験管を500×gで5分間遠心分離する。
・吸い取り紙を用いることにより、上清をデカンテーションする。
・細胞ペレットを洗浄緩衝液300〜800μMで再懸濁させる。
・緩やかにボルテックス処理して、同日内にフローサイトメトリーでデータを取得する。
・ゲートをかけた(gated)好塩基球集団内のCD63陽性細胞の率(%)を、異なる処置群内で測定して、ビヒクル対照に対して正規化する。
白血病細胞のアポトーシスを、以下に概要される通り、インサイチュCaspase3キット(Millipore、米国)を用いて測定した。
・6ウェルプレートに白血病細胞を1×106細胞/ウェルの密度で播種する。
・所望の濃度の被験化合物/DMSOを添加する。
・プレートを5%CO2インキュベータで37℃で24時間インキュベートする。
・細胞を2ml遠沈管に採取する。
・新たに調製された5×FLICA試薬1.6μlを添加して、試験管を指先で軽くはじくことにより細胞を混合する。
・試験管を5%CO2の下、37℃で1時間インキュベートする。
・1×洗浄緩衝液2mlを各試験管に添加して、混合する。
・細胞を400×g未満で、室温で5分間遠心分離する。
・上清を注意深く除去して廃棄し、細胞ペレットを緩やかにボルテックス処理して、任意の細胞凝集を破壊する。
・細胞ペレットを1×洗浄緩衝液300μlで再懸濁させる。
・各細胞上清100μlを黒色マイクロタイタープレートの2つのウェルそれぞれに入れる。気泡が生成しないようにする。
・励起波長490nmおよび発光波長520nmを使用して、各マイクロウェルの吸光度を読み取る。
・対照ブランクと比較した蛍光の上昇により現れるカスパーゼ3活性の上昇率(%)を計算する。
Claims (10)
- 式:
Rのそれぞれの出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ORa、CN、置換または非置換のC1〜6アルキル、置換または非置換のC2〜6アルケニル、置換または非置換のC2〜6アルキニル、置換または非置換のC3〜8シクロアルキル、および置換または非置換の複素環基から選択され;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲンおよび置換または非置換のC1〜6アルキルから選択され、ここで、置換されたC1〜6アルキルは、水素、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−C(O)ONRxRy、−NRxCONRyRz、−N(Rx)SORy、−N(Rx)SO2Ry、−(=N−N(Rx)Ry)、−NRxC(O)ORy、−NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−SONRxRy−、−SO2NRxRy、−ORxC(O)NRyRz、−ORxC(O)ORy−、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxNRyC(O)Rz、−RxORy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Rx、−RxOC(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、および−ONO2の一つまたは複数で置換され、ここで上記基のそれぞれにおけるRx、Ry、およびRzは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または、置換もしくは非置換のアルコキシであってよく、前述の「置換」された基における置換基は、更に置換されることができず、
あるいは共通の原子に直接結合したR1およびR2の両方がつながって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環(R1およびR2が結合する炭素原子を含む)を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子1個以上を任意で含んでいてもよく、そしてO、NRa、およびSから選択され;
Cy1は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される単環基であり;
Cy2は、
L1は、存在しないか、または−(CRaRb)q−、−O−、−S(=O)q−、−NRa−もしくは−C(=Y)−から選択され;
RaおよびRbのそれぞれの出現は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換または非置換の(C1〜6)アルキル、−NRcRd(式中、RcおよびRdは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換の(C1〜6)アルキル、または、(C1〜6)アルコキシである)および−ORc(式中、Rcは、置換または非置換の(C1〜6)アルキルである)から選択されるか、あるいはRaおよびRbが共通の原子に直接結合している場合には、それらはつながって、オキソ基(=O)を形成しているか、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和3〜10員環(RaおよびRbが直接結合する共通の原子を含む)を形成していてもよく、それは同一または異なっていてもよいヘテロ原子1個以上を任意で含んでいてもよく、そしてO、NRd(式中、Rdは、水素または置換もしくは非置換の(C1〜6)アルキルである)またはSから選択され;
Yは、O、S、およびNRaから選択され;
nは、1〜4の整数であり;
qは、0、1または2であり、
ただし、L1−Cy2が、
Xのそれぞれの出現は、独立して、CR3またはNから選択され;および、
R3のそれぞれの出現は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換のグアニジン、−COORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−C(O)ONRxRy、−NRyRz、−NRxCONRyRz、−N(Rx)SORy、−N(Rx)SO2Ry、−(=N−N(Rx)Ry)、−NRxC(O)ORy、−NRxRy、−NRxC(O)Ry−、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−SONRxRy−、−SO2NRxRy−、−ORx、−ORxC(O)NRyRz、−ORxC(O)ORy−、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxNRyC(O)Rz、−RxORy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Rx、−RxOC(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、および−ONO2から選択され、ここで上記基のそれぞれにおけるRx、Ry、およびRzは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換のアミノであってもよく、あるいはRx、Ry、およびRzのうちの任意の2つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和3〜10員環を形成していてもよく、それが同一または異なっていてもよいヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、O、NRx(ここで、Rxは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである)またはSから選択される]
の化合物、またはその互変異性体、そのN−酸化物、もしくはその薬学的に許容しうる塩。 - Rは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはORa(Raはアルキルである)であり、
R1およびR2は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキルを表し、
L1は、存在しないか、−S(=O)q−、または、−NRa−から選択され;および、
qは、0である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 抗癌剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、およびそれらの混合物から選択される1種以上の更なる治療薬を更に含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 疾患、障害、または状態の治療において使用するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、
前記疾患、障害または状態が、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種異系間または異種間移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、臓器移植片拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー病、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、I型または免疫性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、らい病;腎不全合併症、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄疾患、AIDS関連の神経変性疾患、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、脳炎;自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳および脊髄損傷、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫、骨髄系列の造血細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、膀胱の癌腫、乳房の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌、間葉系臓器の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞種、グリオーマ、神経鞘腫、黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、慢性リンパ性白血病、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞白血病、孤立型形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫をはじめとする多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、またはインドレント非ホジキンリンパ腫(I−NHL)、から選択される、組成物。 - 少なくとも1種の他の抗癌剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはそれらの混合物を同時または連続した治療に使用するための請求項7に記載の組成物。
- 以下、
6−ブロモ−2−メチル−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(ブロモメチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン;
2−(ブロモメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−メチル−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−エチル−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(1−ブロモエチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
(S)−tert−ブチル 1−(6−ブロモ−4−オキソ−3−フェニル−4H−クロメン−2−イル)エチルカルバマート;
(S)−2−(1−アミノエチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
tert−ブチル (6−ブロモ−4−オキソ−3−フェニル−4H−クロメン−2−イル)メチルカルバマート;
2−(アミノメチル)−6−ブロモ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(ブロモメチル)−6−メトキシ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−エチル−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(1−ブロモエチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−フェニル−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
3−フェニル−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモプロピル)−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン;
2−(ブロモメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−エチル−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−(2−フルオロフェニル)−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
3−(2−フルオロフェニル)−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモプロピル)−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−(3−フルオロフェニル)−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
3−(3−フルオロフェニル)−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモプロピル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモプロピル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−フルオロ−3−フェニル−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモプロピル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−3−(4−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−エチル−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−ブロモ−2−エチル−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン;
2−エチル−3−o−トリル−4H−クロメン−4−オン;
tert−ブチル (3−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)メチルカルバマート;
2−エチル−6−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−6−フルオロ−3−(2−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−エチル−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−エチル−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
2−(1−ブロモエチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
3−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン;
2−(ブロモメチル)−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
6−フルオロ−2−メチル−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
2−(ブロモメチル)−6−フルオロ−3−フェニル−4H−クロメン−4−オン;
6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン;
2−(ブロモメチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
およびそれらの塩から選択される化合物。 - 以下、
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノン;
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−o−トリルエタノン;
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)エタノン;
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタノン;
1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)エタノン;
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタノン;
1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)エタノン;
およびそれらの塩から選択される化合物。
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WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
DK3160968T3 (en) | 2014-06-27 | 2019-02-18 | Rhizen Pharmaceuticals S A | SUBSTITUTED CHROMINE DERIVATIVES AS SELECTIVE DOUBLE INHIBITORS OF PI3 DELTA AND GAMMA PROTEIN KINASES |
CN105315252A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-02-10 | 中国药科大学 | 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
WO2016001855A1 (en) | 2014-07-04 | 2016-01-07 | Lupin Limited | Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors |
MX2017002878A (es) | 2014-09-03 | 2017-05-30 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Metodo de tratamiento y composiciones que comprenden un inhibidor de cinasa pi3k delta-gamma doble y un corticosteroide. |
US9950194B2 (en) | 2014-09-09 | 2018-04-24 | Mevion Medical Systems, Inc. | Patient positioning system |
CN117800973A (zh) | 2015-02-27 | 2024-04-02 | 因赛特控股公司 | Pi3k抑制剂的盐及其制备方法 |
CN106008479B (zh) * | 2015-03-06 | 2020-01-10 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用 |
US9968604B2 (en) * | 2015-04-16 | 2018-05-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
GB201506786D0 (en) * | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic use |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
JP2018521044A (ja) * | 2015-07-23 | 2018-08-02 | ファーマケア,インク. | リシルオキシダーゼ様2阻害剤とその使用 |
ES2880766T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-25 | Pharmakea Inc | Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos |
GB201602527D0 (en) * | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
PL3442535T3 (pl) | 2016-04-15 | 2022-10-24 | Cancer Research Technology Limited | Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret |
EP3442980B1 (en) | 2016-04-15 | 2021-06-09 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
KR20190015351A (ko) | 2016-05-27 | 2019-02-13 | 티지 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | B-세포 증식성 장애를 치료하기 위한 항-cd20 항체, p13 키나제-델타 선택적 억제제 및 btk 억제제의 조합 |
CA3035976A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers |
WO2018136661A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Andrews Steven W | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN111770776A (zh) * | 2017-12-06 | 2020-10-13 | 瑞真药业公司 | 治疗外周t细胞淋巴瘤和皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法 |
US11524963B2 (en) | 2018-01-18 | 2022-12-13 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors |
TW201932464A (zh) * | 2018-01-18 | 2019-08-16 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑基[4,3-c]吡啶化合物 |
TWI802635B (zh) | 2018-01-18 | 2023-05-21 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
WO2020038394A1 (zh) * | 2018-08-21 | 2020-02-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用 |
ES2922314T3 (es) | 2018-09-10 | 2022-09-13 | Array Biopharma Inc | Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET |
EP4126835A1 (en) * | 2020-03-31 | 2023-02-08 | Janssen Pharmaceutica NV | Inhibitors of antigen presentation by hla-dr |
AR121719A1 (es) * | 2020-04-03 | 2022-06-29 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
US20230167116A1 (en) | 2020-05-14 | 2023-06-01 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Purine derivatives as sik-3 inhibitors |
CN111499619B (zh) * | 2020-05-20 | 2021-05-18 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法 |
US20220143026A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-12 | Tg Therapeutics, Inc. | Triple combination to treat b-cell malignancies |
CN113337457A (zh) * | 2021-06-01 | 2021-09-03 | 澳门大学 | 一种无血清调控干细胞的细胞状态的方法以及调节剂的应用 |
WO2023123742A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 同润生物医药(上海)有限公司 | PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法 |
WO2023130334A1 (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | 同润生物医药(上海)有限公司 | 一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法 |
CN114891005B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-01-19 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺 |
US11884740B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11814439B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-14 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
Family Cites Families (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1223531A (fr) * | 1959-01-29 | 1960-06-17 | Rech S & Documentation Chimiqu | Application des oxalates d'aryle à un nouveau mode de préparation des esters gamma-benzopyrone-2-carboxyliques |
US3691016A (en) | 1970-04-17 | 1972-09-12 | Monsanto Co | Process for the preparation of insoluble enzymes |
CA1023287A (en) | 1972-12-08 | 1977-12-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for the preparation of carrier-bound proteins |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JPS5126877A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-05 | Tanabe Seiyaku Co | Shinkikisantonjudotaino seiho |
US4195128A (en) | 1976-05-03 | 1980-03-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeric carrier bound ligands |
US4330440A (en) | 1977-02-08 | 1982-05-18 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Activated matrix and method of activation |
CA1093991A (en) | 1977-02-17 | 1981-01-20 | Hideo Hirohara | Enzyme immobilization with pullulan gel |
US4229537A (en) | 1978-02-09 | 1980-10-21 | New York University | Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands |
US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
FR2516922A1 (fr) * | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
JPS62201882A (ja) * | 1985-11-18 | 1987-09-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | イソフラボン誘導体 |
AT386415B (de) | 1986-05-16 | 1988-08-25 | Greber Gerd | Verfahren zur herstellung von neuen loeslichen und/oder schmelzbaren polyimiden und polyamidimiden |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
CH671155A5 (ja) | 1986-08-18 | 1989-08-15 | Clinical Technologies Ass | |
US5229490A (en) | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
ATE156158T1 (de) | 1992-04-14 | 1997-08-15 | Cornell Res Foundation Inc | Makromoleküle auf basis von dendritischen polymeren und verfahren zur herstellung |
US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
JPH0817590A (ja) | 1994-06-28 | 1996-01-19 | Achilles Corp | 除電ロール |
JPH08175990A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | Pi3キナーゼ阻害剤とその製造法 |
JPH08176070A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | ジデプシド誘導体及びpi3キナーゼ阻害剤 |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
ATE225343T1 (de) | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
JP3195756B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-08-06 | 公子 吉水 | 潤滑補助体 |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
HUP9903014A3 (en) | 1996-07-18 | 2000-08-28 | Pfizer | Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same |
US6153609A (en) | 1996-08-23 | 2000-11-28 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
IT1289154B1 (it) * | 1997-01-03 | 1998-09-29 | Chiesi Farma Spa | Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico |
CA2277100C (en) | 1997-01-06 | 2005-11-22 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
TR199901849T2 (xx) | 1997-02-03 | 2000-02-21 | Pfizer Products Inc. | Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri. |
CA2279863A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
NZ336836A (en) | 1997-02-11 | 2001-02-23 | Pfizer | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
ATE263147T1 (de) | 1997-08-08 | 2004-04-15 | Pfizer Prod Inc | Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP4462654B2 (ja) | 1998-03-26 | 2010-05-12 | ソニー株式会社 | 映像素材選択装置及び映像素材選択方法 |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
DK1004578T3 (da) | 1998-11-05 | 2004-06-28 | Pfizer Prod Inc | 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater |
GEP20033067B (en) | 1999-02-22 | 2003-09-25 | Bristol Myers Squibb Co | C-21 Modified Epothilones |
US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
SI2223922T1 (sl) | 2000-04-25 | 2016-04-29 | Icos Corporation | Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
ES2236481T3 (es) | 2001-01-16 | 2005-07-16 | Glaxo Group Limited | Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer. |
WO2003018057A1 (fr) | 2001-07-26 | 2003-03-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3 |
US6703414B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-03-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Device and method for treating restenosis |
AU2002349912A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
US6894055B2 (en) | 2001-10-24 | 2005-05-17 | Iconix Pharmaceuticals Inc. | Thieno-2′,3′ -5,6pyrimido[3,4-A]-1,2,4-triazole derivatives as modulators of phoshoinositide 3-kinase |
EP1444010A2 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-11 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
PL211300B1 (pl) * | 2002-04-17 | 2012-05-31 | Cytokinetics Inc | Związek i kompozycja zawierająca ten związek |
US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Thomas Ruckle | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
CA2489779A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Use of compounds for increasing spermatozoa motility |
CN1681811B (zh) | 2002-07-10 | 2010-05-26 | 默克雪兰诺有限公司 | 唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物 |
CA2495661C (en) * | 2002-08-16 | 2011-06-14 | Kinacia Pty Ltd. | Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta |
WO2004017950A2 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
US7601724B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7605155B2 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-20 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US7601718B2 (en) | 2003-02-06 | 2009-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
GB0305152D0 (en) * | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004089925A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Semafore Pharmaceuticals, Inc. | Pi-3 kinase inhibitor prodrugs |
AU2004233835B2 (en) | 2003-04-24 | 2010-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
EP1651958B1 (en) * | 2003-07-30 | 2010-06-16 | Roche Diagnostics GmbH | Novel chemiluminescent compounds and their use |
CA2534921C (en) | 2003-08-06 | 2011-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
US20050043239A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Jason Douangpanya | Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
JP2008514628A (ja) | 2004-09-24 | 2008-05-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ{4,5−b}ピラジノン阻害剤 |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
FR2882751B1 (fr) | 2005-03-04 | 2007-09-14 | Aventis Pharma Sa | Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation |
JP2009500418A (ja) | 2005-07-08 | 2009-01-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チェックポイントキナーゼの阻害剤 |
MX2008002165A (es) | 2005-08-16 | 2008-04-29 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa. |
PL1937671T3 (pl) | 2005-09-06 | 2010-05-31 | Glaxosmithkline Llc | Związki benzimidazolotiofenowe jako inhibitory plk |
NZ594628A (en) | 2005-10-07 | 2013-04-26 | Exelixis Inc | PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Ka |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
AU2006306496A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
BRPI0706621A2 (pt) | 2006-01-18 | 2011-04-05 | Amgen Inc | composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio mediado por quinase em um mamìfero e para tratar um distúrbio relacionado com a proliferação em um mamìfero, e , uso do composto |
WO2007099317A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2007117995A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
CA2647391C (en) * | 2006-04-04 | 2015-12-29 | The Regents Of The University Of California | Kinase antagonists |
AR060631A1 (es) | 2006-04-26 | 2008-07-02 | Piramed Ltd | Derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilnositol 3-quinasa (pi3k) |
KR101402474B1 (ko) | 2006-04-26 | 2014-06-19 | 제넨테크, 인크. | 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
JPWO2007132867A1 (ja) | 2006-05-15 | 2009-09-24 | 杉本 芳一 | 癌の予防及び治療剤 |
GB0610243D0 (en) | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20090263398A1 (en) | 2006-07-14 | 2009-10-22 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US7605160B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US20090233926A1 (en) | 2006-09-14 | 2009-09-17 | Astrazeneca | 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
ZA200904531B (en) | 2006-12-07 | 2010-09-29 | Hoffmann La Roche | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
US7888352B2 (en) | 2006-12-07 | 2011-02-15 | Piramed Limited | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
EP2139882B1 (en) | 2007-03-23 | 2013-12-25 | Amgen Inc. | 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors |
PE20090288A1 (es) | 2007-05-10 | 2009-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa |
JP2010532758A (ja) | 2007-07-06 | 2010-10-14 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 組み合わせ抗癌療法 |
US8399483B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-03-19 | Ucb Pharma S.A. | Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors |
US8703777B2 (en) * | 2008-01-04 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
EA018551B1 (ru) | 2008-02-22 | 2013-08-30 | Айрм Ллк | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR |
JP2011515337A (ja) | 2008-02-29 | 2011-05-19 | サイレーン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼモジュレーター |
WO2009111547A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Wyeth | 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis |
MY175373A (en) | 2008-03-04 | 2020-06-23 | Natco Pharma Ltd | Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives |
WO2009111531A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
UY31700A (es) | 2008-03-13 | 2009-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Tiazolil-dihidro-indazoles |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2009117097A1 (en) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Chembridge Corporation | Novel tyrosine kinase inhibitors |
EA018144B1 (ru) | 2008-03-19 | 2013-05-30 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА mTOR |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
WO2009120094A2 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
JP5511786B2 (ja) | 2008-03-31 | 2014-06-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ベンゾピランおよびベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物および使用方法 |
WO2009126635A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Abbott Laboratories | 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases |
MX2010011370A (es) | 2008-04-16 | 2010-12-15 | Vertex Pharma | Inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa. |
WO2009129259A2 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polymorphs of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide and methods of use therefor |
MX352661B (es) * | 2009-11-05 | 2017-12-04 | Rhizen Pharmaceuticals S A Star | Moduladores novedosos de benzopiran cinasa. |
JP5639665B2 (ja) * | 2010-02-12 | 2014-12-10 | エヌサーティー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | S−ニトロソグルタチオンレダクターゼのクロモン阻害剤 |
CA2833935C (en) | 2011-05-04 | 2020-09-15 | Dhanapalan Nagarathnam | Novel compounds as modulators of protein kinases |
US9309216B2 (en) | 2012-05-04 | 2016-04-12 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
EP2870157B1 (en) | 2012-07-04 | 2017-08-30 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Selective pi3k delta inhibitors |
CN104870017B (zh) | 2012-11-08 | 2020-08-14 | 理森制药股份公司 | 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物 |
-
2010
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018111727A (ja) * | 2009-11-05 | 2018-07-19 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | 新規キナーゼモジュレーター |
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EA039266B1 (ru) | Производные 4н-хромен-4-она в качестве модуляторов протеинкиназ |
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