ES2880766T3 - Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos - Google Patents

Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2880766T3
ES2880766T3 ES17750636T ES17750636T ES2880766T3 ES 2880766 T3 ES2880766 T3 ES 2880766T3 ES 17750636 T ES17750636 T ES 17750636T ES 17750636 T ES17750636 T ES 17750636T ES 2880766 T3 ES2880766 T3 ES 2880766T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
amnomethyl
compound
quinolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17750636T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin W Rowbottom
John Howard Hutchinson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmakea Inc
Original Assignee
Pharmakea Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmakea Inc filed Critical Pharmakea Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2880766T3 publication Critical patent/ES2880766T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que cada R1 es independientemente H, D, o F; R2 es Br, -CN, -OH, -Oalquilo C2-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, - Ofluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, -Odeuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; o R2 es A-L1-; L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-,-NR5(alquileno C1-C6)-, - S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o -S(=O)2alquileno C1-C6-; A es un anillo cíclico que es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6; cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4,-N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido; cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -Oalquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6,-Odeuteroalquilo C1- C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, o heteroalquilo C1-C6; m es 0, 1, o 2, en la que sustituido significa que el grupo referenciado está sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -NH(alquil),-N(alquil)2, -OH, -CO2H, -COalquilo, -C(=O)H2, - C(=O)H(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 62/293.248, presentada el 9 de febrero de 2016.
Campo de la invención
En el presente documento se describen compuestos que son inhibidores de lisil oxidasa similar al tipo 2 (LOXL2), métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y su uso en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos asociados con actividad de LOXL2. Antecedentes de la invención
La lisil oxidasa similar al tipo 2 (LOXL2) es una enzima amina oxidasa que cataliza la reticulación de proteínas de la matriz extracelular. LOXL2 también participa en procesos intracelulares tales como la mediación de la transición de células epiteliales a mesenquimales. La señalización de LOXL2 está implicada, por ejemplo, en enfermedades fibróticas y cáncer.
Sumario de la invención
En un aspecto, se describen en este documento inhibidores de LOXL2 y usos de los mismos. En algunas realizaciones, los inhibidores de LOXL2 descritos en este documento tienen la estructura de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000002_0001
en la que
cada R1 es independientemente H, D, o F;
R2 es Br, -CN, -OH, -Oalquilo C2-C6, -Ofluoroalquilo Cr Ca, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, -Odeuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 es A-L1-;
L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-, -NR5(alquileno C1-C6)-, -S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o -S(=O)2alquileno C1-C6-;
A es un anillo cíclico que es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -Oalquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, - Odeuteroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o2.
Para todas y cada una de las realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, D, o F. En otras realizaciones, cada R1 es independientemente H, o D. En algunas otras realizaciones, cada R1 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000003_0002
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000003_0003
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0004
en la que el anillo
Figure imgf000004_0001
es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10 o heterocicloalquilo C2-C10;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, - S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, - OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido; cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000004_0003
En este documento se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos son seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar unidades estructurales y compuestos estables.
En un aspecto, se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, subcutánea u oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de una tableta, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento o una loción. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de una tableta, una píldora o una cápsula.
En un aspecto, se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad o afección en un mamífero que se beneficiaría de la inhibición o reducción de la actividad Lysil oxidasa similar al tipo 2 (LOXL2) que comprende administrar un compuesto de 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona sustituido o no sustituido, o sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el mamífero que lo necesite.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es fibrosis o cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es fibrosis. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis cardíaca, fibrosis peritoneal, fibrosis ocular o fibrosis cutánea. En algunas realizaciones, la fibrosis es mielofibrosis.
En algunas realizaciones, el compuesto de 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona sustituido o no sustituido, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de mismo, es un inhibidor de lisil oxidasa similar al tipo 2 (LOXL2).
En algunas realizaciones, el compuesto de 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona sustituido o no sustituido, o sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en la que
cada R1 es independientemente H, D, o F;
R2 es H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -Oalquilo Cr Ca, -Ofluoroalquilo C1-C6, -SR5, -S(=O)R4, - S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -Odeuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 es A-L1-;
L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-, - NR5(alquileno C1-C6)-, -S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o -S(=O)2alquileno C1-C6-;
A es un anillo cíclico que es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si R2 está sustituido, R2 está sustituido con uno o más R6;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4,-N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, ciclodeuteroalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, ciclodeuteroalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, ciclodeuteroalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -Oalquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, - Odeuteroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o 2.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000006_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000006_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000006_0003
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0004
en la que el anillo
Figure imgf000006_0005
es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10 o heterocicloalquilo C2-C10;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, - S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000007_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000007_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra al mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica.
En un aspecto, se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en necesidad del mismo.
En un aspecto, se describe en el presente documento un método para el tratamiento o prevención de la fibrosis en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite. En otras realizaciones, la fibrosis es susceptible de tratamiento con un inhibidor de LOXL2. En algunas realizaciones, la fibrosis es fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico al mamífero además del compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrada sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado por vía oral al mamífero; y/o (c) administrado por ruta intravenosa al mamífero; y/o (d) administrado por inhalación; y/o (e) administrado por administración nasal; o y/o (f) administrado mediante inyección al mamífero; y/o (g) administrado por ruta tópica al mamífero; y/o (h) administrado por administración oftálmica; y/o (i) administrado por ruta rectal al mamífero; y/o (j) administrado de forma no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, son realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, incluidas realizaciones adicionales en las que el compuesto se administra una vez al día al mamífero o el compuesto se administra al mamífero varias veces durante el lapso de un día. En algunas realizaciones, el compuesto se administra según un programa de dosificación continuo. En algunas realizaciones, el compuesto se administra según un programa de dosificación diario continuo.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados que implican el tratamiento de una enfermedad o afección, son realizaciones adicionales que comprenden administrar al menos un agente adicional además de la administración de un compuesto de Fórmula (I) descrito en este documento, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En diversas realizaciones, cada agente se administra en cualquier orden, incluso simultáneamente.
En cualquiera de las realizaciones divulgadas en este documento, el mamífero es un humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento se administran a un humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento se administran por vía oral.
Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen material de empaque, un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se usan para inhibir la actividad de LOXL2, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición o reducción de la actividad de la actividad de LOXL2.
Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritos en el presente documento resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, se dan solo a modo de ilustración, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente divulgación resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La lisil oxidasa similar al tipo 2 (LOXL2) es un miembro de la familia de la lisil oxidasa (LOX), que comprende las aminas oxidasas dependientes de Cu2+ y lisina tirosilquinona (LTQ). La familia comprende cinco genes: lox (LOX), loxl1 (lisil oxidasa similar al tipo 1, LOx L1), loxl2 (LOXL2), loxl3 (lisil oxidasa similar al tipo 3, LOXL3) y loxl4 (lisil oxidasa similar al tipo 4, LOXL4). La familia LOX es conocida por catalizar la desaminación oxidativa del grupo £-amino de lisinas e hidroxilisinas en colágeno y elastina para promover la reticulación de estas moléculas. La reticulación de colágeno y elastina es esencial para mantener la resistencia a la tracción de la matriz extracelular.
Se ha demostrado que LOXL2 tiene funciones intracelulares además de su papel en la remodelación de la matriz extracelular. LOXL2 regula positivamente el transductor de transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), Snail 1, al promover la estabilidad y la actividad funcional de Snail 1. LOXL2 contribuye positivamente a la activación de la ruta de señalización de la quinasa de adhesión focal (FAK) y participa en la organización de los complejos de adhesión focal. El silenciamiento del gen LOXL2 conduce a la readquisición de la polaridad de las células epiteliales y disminuye la capacidad migratoria e invasiva de las líneas de células mamarias. Se ha informado que la modulación de la adhesión celular y la polaridad celular está mediada por LOXL2 intracelular. LOXL2 reprime transcripcionalmente E-cadherina, así como genes de unión estrecha y polaridad celular mediante mecanismos dependientes de Snail 1 e independientes de Snaill. Se ha descrito más recientemente que LOXL2 está asociado con la cromatina y se ha informado que está involucrado en la desaminación de la histona H2, una función que depende del dominio catalítico de LOXL2.
En algunas realizaciones, los métodos divulgados en este documento son métodos para inhibir LOXL2 intracelular. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en este documento son métodos para inhibir LOXL2 extracelular (secretado). En algunas realizaciones, los métodos divulgados en este documento son métodos para inhibir LOXL2 extracelular e intracelular.
Fibrosis
Se ha demostrado que LOXL2 está implicado en procesos fibróticos. Los procesos fibróticos incluyen una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular, tales como el colágeno, que altera las propiedades físicas, bioquímicas y biomecánicas de la matriz, lo que conduce a una función orgánica defectuosa y falla orgánica. La fibrosis tisular también se asocia con la progresión del cáncer mediante la promoción directa de la transformación celular y la metástasis. Los tumores suelen ser más rígidos que el tejido normal y la rigidez del tumor influye en la metástasis del tumor.
Se ha implicado una actividad excesiva de la enzima LOXL2 en el aumento de la rigidez de los tumores. La LOXL2 elevada también se asocia con lesiones fibróticas de hígados de pacientes que padecen la enfermedad de Wilson y cirrosis biliar primaria. Además, la administración de un anticuerpo monoclonal AB0023 específico de LOXL2 fue eficaz para reducir la enfermedad en un modelo de fibrosis. Se demostró que AB0023 inhibe la producción de factores de crecimiento y de matriz de colágeno reticulado y señalización de TGF-beta.
En algunas realizaciones, se divulga en este documento métodos para tratar la fibrosis con un compuesto divulgado en este documento.
"Fibrosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la acumulación de constituyentes de la matriz extracelular que se produce después de un trauma, inflamación, reparación de tejidos, reacciones inmunológicas, hiperplasia celular y neoplasia.
En algunas realizaciones, se divulga en este documento un método para reducir la fibrosis en un tejido que comprende poner en contacto una célula o tejido fibrótico con un compuesto divulgado en este documento, en una cantidad suficiente para disminuir o inhibir la fibrosis. En algunas realizaciones, la fibrosis incluye una afección fibrótica.
En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis cardíaca, fibrosis peritoneal, fibrosis ocular o fibrosis cutánea. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis hepática. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis renal. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis cardíaca. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis peritoneal. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis ocular. En algunas realizaciones, la fibrosis comprende fibrosis cutánea.
En algunas realizaciones, la reducción de la fibrosis o el tratamiento de una afección fibrótica incluye reducir o inhibir una o más de: formación o deposición de proteínas de la matriz extracelular; el número de tipos de células profibróticas (por ejemplo, fibroblasto o número de células inmunes); contenido de colágeno celular o hidroxiprolina dentro de una lesión fibrótica; expresión o actividad de una proteína fibrogénica; o reducir la fibrosis asociada con una respuesta inflamatoria.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica del pulmón.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica del hígado.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica del corazón.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica del riñón.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica de la piel.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica del ojo.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica del tracto gastrointestinal.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es una afección fibrótica de la médula ósea.
En algunas realizaciones, la afección fibrótica es idiopática. En algunas realizaciones, la afección fibrótica está asociada con (por ejemplo, es secundaria a) una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad maligna o cancerosa y/o una enfermedad conectiva); una toxina; un traumatismo (por ejemplo, un peligro ambiental (por ejemplo, asbesto, polvo de carbón, hidrocarburos aromáticos policíclicos), fumar cigarrillos, una herida); un tratamiento médico (por ejemplo, incisión quirúrgica, quimioterapia o radiación) o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, se divulga en el presente documento un método para el tratamiento o prevención de la fibrosis en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite.
En algunas realizaciones, se divulga en este documento un método para mejorar la función pulmonar en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas realizaciones, se ha diagnosticado que el mamífero tiene fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, se divulga en el presente documento un método para tratar la fibrosis pulmonar idiopática en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite.
En algunas realizaciones, se divulga en el presente documento un método para controlar una acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o aumento del reclutamiento de fibroblasto en un tejido de un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en el presente documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas realizaciones, la acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o aumento del reclutamiento de fibroblastos en el tejido da como resultado fibrosis.
En algunas realizaciones, se divulga en el presente documento un método para el tratamiento o la prevención de la esclerodermia en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite.
En algunas realizaciones, se divulga en el presente documento un método para reducir el engrosamiento dérmico no deseado o anormal en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un inhibidor de LOXL2 descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el engrosamiento dérmico está asociado con la esclerodermia.
En algunas realizaciones, se describe en el presente documento un método para controlar una acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o aumento del reclutamiento de fibroblastos en tejidos de un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un inhibidor de LOXL2 descrito en el presente documento, o un fármaco farmacéutico sal aceptable o solvato del mismo. En algunas realizaciones, la acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o aumento del reclutamiento de fibroblastos en los tejidos dérmicos da como resultado fibrosis. En algunas realizaciones, se describe en el presente documento un método para reducir el contenido de hidroxiprolina en tejidos de un mamífero con fibrosis que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un inhibidor de LOXL2 descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cáncer
Se ha demostrado que LOXL2 está implicado en la señalización relacionada con el crecimiento, la adhesión, la motilidad y la invasión de las células cancerosas. Específicamente, LOXL2 induce la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) de las células para promover la invasión tumoral. LOXL2 también se sobrerregula en entornos tumorales hipóxicos, lo que conduce a una mayor invasión de las células tumorales. También se ha demostrado que LOXL2 promueve la angiogénesis en entornos tumorales hipóxicos.
El aumento de la expresión de LOXL2 se asocia con un mal pronóstico en pacientes con colon, tumores de esófago, carcinomas de células escamosas orales, carcinomas de células escamosas de laringe y carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. Se ha propuesto que LOXL2 participa en cánceres de mama, colon, gástrico, cabeza y cuello, pulmón y melanoma.
En algunas realizaciones, en el presente documento se divulgan métodos para tratar el cáncer con un compuesto divulgado en el presente documento.
El término "cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de manera incontrolada y, en algunos casos, a hacer metástasis (diseminarse). Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, hígado, útero, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otros tumores de órganos endocrinos (tiroides), próstata, piel (melanoma o cáncer de células basales) o hematológicos (tales como leucemias y linfomas) en cualquier estadio de la enfermedad con o sin metástasis.
En un aspecto, se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad o afección en un mamífero que se beneficiaría de la inhibición o reducción de la actividad de lisil oxidasa similar al tipo 2 (LOXL2) que comprende administrar un compuesto de 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona sustituido o no sustituido, o sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el mamífero que lo necesite. En algunas realizaciones, el compuesto de 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona sustituido o no sustituido, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un inhibidor de lisil oxidasa similar al tipo 2 (LOXL2). En algunas realizaciones, el compuesto de 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona sustituido o no sustituido, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0001
en la que
cada R1 es independientemente H, D, o F;
R2 es H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -Oalquilo Cr Ca, -Ofluoroalquilo Ci-Ca, -SR5, -S(=O)R4, - S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, -Odeuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 es A-L1-;
L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-, - NR5(alquileno C1-C6)-, -S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o -S(=O)2alquileno C1-C6-;
A es un anillo cíclico que es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si R2 está sustituido, R2 está sustituido con uno o más R6;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4,-N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, ciclodeuteroalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, ciclodeuteroalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, ciclodeuteroalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -Oalquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, - Odeuteroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o 2.
Para cualquiera y todas las realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, D o F. En otras realizaciones, cada R1 es independientemente H o D. En algunas otras realizaciones, cada R1 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000011_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000012_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000012_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R2 es H, D, Br, -CN, -OH, -Oalquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, - SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2RVOCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -n R5C(=O)R4, -NR5C(=O)Or 4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido 0 no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es Br.
En algunas realizaciones, R2 es A-L1-; L1 está ausente; A es un anillo cíclico que es un fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, A es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, A es heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomos de O o S, en el que si A está sustituido luego A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido que es un furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, tetrazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, oxadiazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, o un triazinilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6 En algunas realizaciones, A es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido que es un ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido o ciclohexilo sustituido o no sustituido, si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces R2 está sustituido con uno o más R6. En algunas realizaciones, A es heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido que es pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, oxazolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tiennilo sustituido o no sustituido, homopiperidinilo sustituido o no sustituido, oxepanilo sustituido o no sustituido, tiepanilo sustituido o no sustituido, oxazepinilo sustituido o no sustituido, diazepinilo sustituido o no sustituido, tiazepinilo sustituido o no sustituido o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (Va), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0001
en la que
L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-, - NR5(alquileno C1-C6)-, -S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o -S(=O)2alquileno C1-C6-;
el anillo
Figure imgf000013_0002
es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10 o heterocicloalquilo C2-C10;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (Vb), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000014_0002
es fenilo. En algunas realizaciones,
Figure imgf000014_0003
es
Figure imgf000014_0004
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000014_0005
es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000014_0008
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000014_0006
es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros. En algunas realizaciones
Figure imgf000014_0007
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones,
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000015_0003
es cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000015_0004
es cicloalquilo C3-C6 que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000016_0001
es heterocicloalquilo C2-C10. En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000016_0002
es heterocicloalquilo C2-C10 que es pirrolidinonilo, oxazolidinonilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
En algunas realizaciones, cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000016_0003
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000016_0004
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos descritos en el presente documento, que incluyen sales, profármacos, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de LOXL2.
En un aspecto, se describe en este documento un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000016_0005
en la que
cada R1 es independientemente H, D, o F;
R2 es Br, -CN, -OH, -Oalquilo C2-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, -Ofluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, -Odeuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido;
o R2 es A-L1-;
L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno Ci-Ca)-, - NR5(alquileno Ci-Ca)-, -S(alquileno Ci-Ca)-, -S=O(alquileno Ci-Ca)-, o -S(=O)2alquileno Ci-Ca-;
A es un anillo cíclico que es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-Cio sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más Ra;
cada Ra es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4,-N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, deuteroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, deuteroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, fluoroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, deuteroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-Cio sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Cio sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -Oalquilo Ci-Ca, -Ofluoroalquilo Ci-Ca,-Odeuteroalquilo C i­ Ca, alquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, deuteroalquilo Ci-Ca, o heteroalquilo Ci-Ca;
m es o, i , o 2.
Para todas y cada una de las realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, D, o F. En otras realizaciones, cada R1 es independientemente H, o D. En algunas otras realizaciones, cada R1 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, R2 es Br, -CN, -OH, -Oalquilo C2-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, -SR5, - S(=O)R4, -S(= S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)Or 4, fluoroaíquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es
Br, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es Br.
En algunas realizaciones, R2 es A-L1-.
Como se usa en este documento, a menos que se indique específicamente otra cosa, el enlazador L1 debe leerse en cualquier dirección.Por ejemplo, cuando R2 es A-L1- y L1 es -O(alquileno C1-C6)- entonces R2 es cualquiera de A-O(alquileno C1-C6)- o A-(alquileno C1-C6)O-.
En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, - O(alquileno C1-C6)-, -N-R5(alquileno C1-C6)-, -S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o-S(=O)2alquileno C1-C6-. En algunas realizaciones,
L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-, o -NR5(alquileno C1-C6)-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, - O-, -NR5-, alquileno C1-C4, -O(alquileno C1-C4)-, o -NR5(alquileno C1-C4)- En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, -NH-, alquileno C1-C4, -O(alquileno C1-C4)-, o -NH(alquileno C1-C4)-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, -NH-, -OCH2-, o -NHCH2-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O­
, o -OCH2-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, o -NH-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, o -O-.
En algunas realizaciones, L1 está ausente. En algunas realizaciones, L1 es -O-.
En algunas realizaciones, R2 es A-L1-, donde A-L1- es A, A-O-, A-NR5-, A-S-, A-S=O-, AS(=O)2-, A-alquileno C1-C6, A-(alquileno C1-C6)O-, A-O(alquileno C1-C6)-, A-(alquileno C1-C6)NR5-, A-NR5(alquileno C1-C6)-, A-(alquileno C1-C6)S-,
A-S(alquileno C1-C6)-, A-S=O(alquileno C1-C6)-, A-(alquileno C1-C6)S=O-, A-alquileno C1-C6 S(=O)2- o A-S(=O)2alquileno C1-C6-. En algunas realizaciones, R2 es A-L1-, donde A-L1- es A, A-O-, A-NR5-, A-alquileno C1-C4, A-(alquileno C1-C4)O-, A-O(alquileno C1-C4)-, A-(alquileno C1-C4)NR5-, o A-NR5(alquileno C1-C4)-. En algunas realizaciones, R2 es A-L1-, donde A-L1- es A, A-O-, A-NH-, A-alquileno C1-C4, A-(alquileno C1-C4)O-, o A-(alquileno C1-C4)NH-. En algunas realizaciones, R2 es A-L1-, donde A-L1- es A, A-O-, A-NH-, A-CH2, A-CH2O-, o A-CH2NH-. En algunas realizaciones, R2 es A-L1-, donde A-L1- es A, A-O-, A-NH-, A-CH2O-, o A-CH2NH-. En algunas realizaciones,
R2 es A-L1-, donde A-L1- es A, o A-O-. En algunas realizaciones, R2 es A-L1-, donde A-L1- es A. En algunas realizaciones, R2 es A-L1-, donde A-L1- es A-O-.
En algunas realizaciones, R2 es A-L1-; L1 está ausente, -O-, -NH-, -OCH2-, o -NHCH2-; A es un anillo cíclico que es un fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, R2 es A-L1-; L1 está ausente, o -O-; A es un anillo cíclico que es un fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo
C3-C8 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, R2 es A-L1-; L1 está ausente; A es un anillo cíclico que es un fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces
A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido en el que si A está sustituido luego A está sustituido con uno o más R6 En algunas realizaciones, A es un fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6 En algunas realizaciones, A es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6 En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido o no sustituido, o un heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6 En algunas realizaciones, si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno, dos, tres o cuatro R6 En algunas realizaciones, si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno, dos o tres R6 En algunas realizaciones, si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o dos R6. En algunas realizaciones, si A está sustituido, entonces A está sustituido con R6
En algunas realizaciones, A es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, A es heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomos de O o S, en el que si A está sustituido entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido que es un furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, tetrazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, oxadiazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, o un triazinilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, A es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido que es un ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido o ciclohexilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, A es heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido que es pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, oxazolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tietanilo sustituido o no sustituido, homopiperidinilo sustituido o no sustituido, oxepanilo sustituido o no sustituido, tiepanilo sustituido o no sustituido, oxazepinilo sustituido o no sustituido, diazepinilo sustituido o no sustituido, tiazepinilo sustituido o no sustituido o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (Va), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000019_0001
en la que
L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-, - NR5(alquileno C1-C6)-, -S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o -S(=O)2alquileno C1-C6-;
el anillo
Figure imgf000019_0002
es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10 o heterocicloalquilo C2-C10;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1,2, 3 o 4.
Como se usa en este documento, a menos que se indique específicamente otra cosa, el enlazador L1 debe leerse en cualquier dirección. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, -NR5-, alquileno C1-C4, -O(alquileno C1-C4)-, o -NR5(alquileno C1-C4)-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, -NH-, alquileno C1-C4, -O(alquileno C1-C4)-, o -NH(alquileno C1-C4)-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, -NH-, -OCH2-, o -NHCH2-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, o -OCH2-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, -O-, o -NH-. En algunas realizaciones, L1 está ausente, o -O-. En algunas realizaciones, L1 está ausente. En algunas realizaciones, L1 es -O-.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (Vb), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000020_0001
en la que
el anillo
Figure imgf000020_0002
es un arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10 o heterocicloalquilo C2-C10;
cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, - S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, - OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido;
cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6;
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000021_0001
es un fenilo, heteroarilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C2-C10.
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000021_0002
es un fenilo. En algunas realizaciones;
Figure imgf000021_0003
es
Figure imgf000021_0004
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000021_0005
es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000021_0007
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000021_0006
es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000022_0001
En algunas realizaciones,
Figure imgf000022_0002
En algunas realizaciones, el anillo
es cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, el anillo 0
Figure imgf000023_0001
es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000023_0002
es heterocicloalquilo C2-C10. En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000023_0003
es heterocicloalquilo C2-C10 que es pirrolidinonilo, oxazolidinonilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
En algunas realizaciones, cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, - S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -N(R5)2, - NR5C(=O)R4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -C(=O)R4, - CO2R5, -N(R5)2, -NR5C(=O)R4, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -C(=O)R4, -CO2R5, -N(R5)2, -NR5C(=O)R4, C1-C4alquilo, fluoroalquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 monocíclico, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIa):
Figure imgf000023_0004
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIb):
Figure imgf000023_0005
Fórmula (VIb)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIIa):
Figure imgf000024_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIIb):
Figure imgf000024_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento tienen la siguiente estructura:
Figure imgf000024_0003
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento tienen la siguiente estructura:
Figure imgf000024_0004
en la que
R2 es como se describe en la Tabla 1;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R2 es como se describe en la Tabla 1.
En este documento se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos son seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar unidades estructurales y compuestos estables.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Tabla 1 (los compuestos 1-1 y 1-2 son compuestos de referencia).
Tabla 1
Figure imgf000024_0005
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones, los sustituyentes R2 listados en la Tabla 1 están unidos en C-7 o C-8 de la 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona. En algunas realizaciones, los sustituyentes R2 listados en la Tabla 1 están unidos en C-7 de la 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona. En algunas realizaciones, los sustituyentes R2 listados en la Tabla 1 están unidos en C-8 de la 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona.
Los compuestos de la Tabla 1 se denominan:
2-(Aminometil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-1) (Compuesto de Referencia);
2-(Aminometil)-1-metilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-2) (Compuesto de Referencia);
2-(Aminometil)-6-bromoquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-3);
-(Aminometil)-6-etinilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-4);
2-(Aminometil)-6-fenilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-5);
2-(Aminometil)-6-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-6);
2-(Aminometil)-6-(feniletinil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-7);
2-(Aminometil)-6-(1H-pirazol-1-il)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-8);
-(Aminometil)-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-9);
2-(Aminometil)-6-hidroxiquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-10);
2-(Aminometil)-6-(4-fluorofenil)quinolin-4(1 H)-ona (Compuesto 1-11);
2-(Aminometil)-6-(3-fluorofenil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-12);
2-(Aminometil)-6-(2-fluorofenil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-13);
-(Aminometil)-6-(1H-1,2,3-tnazol-1-il)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-14);
2-(Aminometil)-6-(2H-tetrazol-2-il)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-15);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(1H-tetrazol-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-16);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-17);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((4-fluorofeml)et¡ml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-18);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-fluorofeml)et¡ml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-19);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((2-fluorofeml)et¡ml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-20);
2-(Am¡nomet¡l)-6-fenox¡qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-21);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-fluorofenox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-22);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(3-fluorofenox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-23);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-fluorofenox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-24);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(benc¡lox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-25);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((2-fluorobenc¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-26);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-fluorobenc¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-27);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((4-fluorobenc¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-28);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(femlam¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-29);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(benc¡lam¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-30);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-31);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((4,4,4-tnfluorobut-2-¡n-1-¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-32);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-femlprop-2-¡n-1-¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-33);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(prop-2-¡n-1-¡lam¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-34);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((4,4,4-tnfluorobut-2-¡n-1-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-35);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-femlprop-2-¡n-1-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-36);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡nd¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-37);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-38);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡nd¡n-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-39);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-40);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡raz¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-41);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(oxazol-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-42);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(t¡azol-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-43);
2'-(Am¡nomet¡l)-[2,6'-b¡qu¡nol¡n]-4'(1'H)-ona (Compuesto 1-44);
2'-(Am¡nomet¡l)-[3,6'-b¡qu¡nol¡n]-4'(1'H)-ona (Compuesto 1-45);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(5-met¡l-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-46);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-47);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(1-feml-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-48);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-feml-1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-49);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-50);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((1-feml-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-51);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((1-(2-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-52); 2-(Am¡nomet¡l)-6-((1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-53); 2-(Am¡nomet¡l)-6-((1-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-54); 2'-(Am¡nomet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-[1,6'-b¡qu¡nol¡n]-4'(1'H)-ona (Compuesto 1-55);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-femlp¡peraz¡n-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-56);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-57);
2-(Am¡nomet¡l)-6-((3S,4S)-3-fluoro-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-58); 2-(Am¡nomet¡l)-6-((3R,4R)-3-fluoro-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-59); 2-(Am¡nomet¡l)-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (Compuesto 1-60);
2-(Am¡nomet¡l)-W-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (Compuesto 1-61);
Ác¡do 2-(Am¡nomet¡l)-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co (Compuesto 1-62);
2-(Am¡nomet¡l)-6-¡sopropox¡qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-63);
2-(Am¡nomet¡l)-6-¡sobutox¡qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-64);
2-(Am¡nomet¡l)-[6,8'-b¡qu¡nol¡n]-4(1H)-ona (Compuesto 1-65);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(5-(benc¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-66);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-clorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-67);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(3-clorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-68);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-clorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-69);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-70);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-cloro-2-fluorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-71);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(3-fluoro-4-metox¡feml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-72);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-fluoro-4-metox¡feml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-73);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-74);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-75);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-76);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-77);
2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-metox¡etox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-78);
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. De la misma forma, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad se incluyen en el alcance de la presente divulgación. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento existen en formas no solvatadas o solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en este documento también se consideran divulgadas en el presente documento.
"Farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado, o en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas son típicamente más solubles y más rápidamente solubles en jugos estomacales e intestinales que las especies no iónicas y, por tanto, son útiles en formas de dosificación sólidas. Además, debido a que su solubilidad a menudo es función del pH, es posible la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo y esta capacidad puede manipularse como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. Además, debido a que la molécula formadora de sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, se puede ajustar el paso a través de las membranas biológicas.
En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en este documento con un ácido. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en este documento (es decir, la forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; acido adipico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactarico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutamico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; acido laurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; fumarato de monometilo, ácido naftalen-1,5-disulfónico; ácido naftalen-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiocianico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se prepara como una sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se prepara como una sal de hidrocloruro.
En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en el presente documento con una base. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en este documento es ácido y se hace reaccionar con una base. En tales situaciones, un protón ácido del compuesto descrito en este documento se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ión aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en este documento se coordinan con una base orgánica, tal como, pero sin limitarse a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina o tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en el presente documento forman sales con aminoácidos tales como, pero sin limitación, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento se preparan como sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en este documento se preparan como una sal de sodio.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente. En algunas realizaciones, los solvatos contienen bien sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en este documento se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en este documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento existen opcionalmente en formas solvatadas y no solvatadas.
Los métodos y formulaciones descritos en este documento incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
En algunas realizaciones, los sitios de los radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos descritos en este documento son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en los radicales orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta ruta metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, sólo a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento se marcan isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o unidades estructurales fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos en este documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en este documento, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. En un aspecto, los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos de sustratos. En un aspecto, la sustitución con isótopos tales como el deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente bien sea en la configuración R o S. Los compuestos presentados en este documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisómeras y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos y métodos proporcionados en este documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como síntesis estereoselectiva y/o separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en este documento. En otra realización, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resoluciónbasadas en las diferencias de solubilidad. En otras realizaciones, la separación de los esteroisómeros se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoisoméricas y la separación mediante recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de los mismos. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, están biodisponibles mediante administración oral, mientras que el original no lo está. En algunos casos, un profármaco es un sustrato para un transportador. Además, o alternativamente, el profármaco también tiene una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad en agua efectiva. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un compuesto descrito en el presente documento, que se administra como un éster (el "profármaco") pero luego se hidroliza metabólicamente para proporcionar la entidad activa. Un ejemplo adicional de profármaco es un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en el que el péptido se metaboliza para revelar la unidad estructural activa. En determinadas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En determinadas realizaciones, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
Los profármacos de los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato y ésteres de sulfonato.
Véase, por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; y Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8 , 1-38. En algunas realizaciones, un grupo hidroxilo en los compuestos divulgados en este documento se usa para formar un profármaco, en el que el grupo hidroxilo se incorpora en un éster de aciloxialquilo, éster de alcoxicarboniloxialquilo, éster de alquilo, éster de arilo, éster de fosfato, éster de azúcar, éter y similares. En algunas realizaciones, un grupo hidroxilo en los compuestos divulgados en este documento es un profármaco en el que el hidroxilo se metaboliza luego in vivo para proporcionar un grupo ácido carboxílico. En algunas realizaciones, se usa un grupo carboxilo para proporcionar un éster o amida (es decir, el profármaco), que luego se metaboliza in vivo para proporcionar un grupo ácido carboxílico. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como profármacos de ésteres de alquilo.
Las formas de profármaco de los compuestos descritos en el presente documento, en las que el profármaco se metaboliza in vivo para producir un compuesto descrito en el presente documento como se establece en el presente documento, se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, un compuesto descrito en el presente documento es un profármaco para otro derivado o compuesto activo.
En realizaciones adicionales u otras, los compuestos descritos en el presente documento se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que luego se usa para producir un efecto deseado, incluido un efecto terapéutico deseado.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en este documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", como se usa en este documento, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos divulgados en el presente documento se identifican opcionalmente bien sea mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
Síntesis de compuestos
Los compuestos de Fórmula (I) descritos en el presente documento se sintetizan usando técnicas sintéticas estándar o usando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, se emplean métodos convencionales de espectroscopía de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
Los compuestos se preparan usando técnicas de química orgánica estándar tales como las descritas en, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry de March, 6 a edición, John Wiley and Sons, Inc. Se pueden emplear condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en este documento tales como variación de disolvente, temperatura de reacción, tiempo de reacción, reactivos químicos y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles en fuentes comerciales o se preparan fácilmente.
Las 4-quinolonas se preparan usando rutas sintéticas bien conocidas (véase Métodos de síntesis, modificación y actividad biológica de 4-quinolonas (revisión); A. A. Boteva and O. P. Krasnykh, Chemistry of Heterocyclic Compounds 2009, 45, pp757-785 y referencias citadas en el mismo) y estos se funcionalizan adicionalmente para proporcionar 4-quinolonas sustituidas usando una variedad de métodos.
En algunas realizaciones, las 2-(aminometil)-4-quinolonas se sintetizan como se muestra en el Esquema 1. Las anilinas de estructura general 1 -1 se pueden convertir en las correspondientes orto-acil-anilinas 1-2 , mediante el tratamiento de 1-1 con el correspondiente cloruro de acilo en presencia de AlCh, y en un disolvente adecuado con o sin calentamiento (Acilación de Freidel-Crafts). Alternativamente, se puede preparar 1 -2 mediante el tratamiento de 1­ 1 con el alquilnitrilo correspondiente en presencia de AlCh y/o BCl3, en un disolvente tal como tolueno o 1 ,2 -dicloroetano, con o sin calentamiento. El compuesto 1-2 puede convertirse en el derivado de 1-3 de éster de 2,4-dicetobutanoato mediante reacción con, por ejemplo, oxalato de dietilo en presencia de una base tal como NaOEt. La ciclización catalizada por ácido proporciona luego la 4-quinolona 1-4 como el éster o ácido (R4 = Et o H) (véase S.C.W. Coltman et al, Synthesis 1984, 2, pp150-152), que puede reducirse al alcohol 1-5. La reducción se puede lograr mediante, por ejemplo, la formación del anhídrido mixto tratando el ácido con cloroformiato de etilo en un disolvente orgánico tal como THF en presencia de una base suave como Et3N. La reacción posterior con un agente reductor tal como NaBH4 produce el alcohol 1-5. Alternativamente, el alcohol 1-5 se puede obtener mediante el tratamiento del éster 1-4 con CoCh y NaBH4 en una mezcla de THF y MeOH.
La transformación del alcohol de 1-5 en la amina 1-8 se puede lograr usando una variedad de métodos. Una ruta es convertir el alcohol en el correspondiente cloruro 1 -6 (por ejemplo, por reacción con cloruro de tionilo en un disolvente tal como CH2Cl2) seguido de desplazamiento con ión azida (por ejemplo, NaN3 en un disolvente polar tal como DMF) para dar 1-7. Alternativamente, el alcohol 1-5 se puede convertir directamente en azida 1-7 usando, por ejemplo, difenilfosforil azida en presencia de una base tal como DBU y en un disolvente tal como 1,4-dioxano. La reducción de la azida 1-7 usando la reacción de Staudinger (reacción con PPh3 en un disolvente tal como THF/H2O) proporciona luego la amina 1 -8.
Alternativamente, la amina 1-8 se puede preparar a partir del ácido 4-quinolona-2-carboxílico 1-4 (R4 = H). Por ejemplo, el tratamiento de 1-4 (R4 = H) con NH4Cl en presencia de una base y un agente de acoplamiento de péptidos tal como HATU, o EDCI y HOBt produce los derivados de carboxamida 1-9. La reducción de la carboxamida (de 1-9) usando agentes tales como BH3.DMS en THF, da la amina 1-8.
Figure imgf000035_0001
En algunas realizaciones, las 2-(aminometil)-4-quinolonas se sintetizan como se muestra en el Esquema 2. Las ortoacil-anilinas de estructura general 2 -1 pueden reaccionar con, por ejemplo, cloruro de acetilo o anhídrido acético en la presencia de una base orgánica suave tal como Et3N en un disolvente tal como THF para dar la acetamida 2-2. El cierre de anillo intramolecular usando una base (por ejemplo, NaOH, o KO‘Bu o LiH) en un disolvente adecuado, proporciona las 2-metil-4-quinolonas 2-3. La halogenación del sustituyente 2-metilo se puede lograr usando una variedad de métodos para producir 2-4 (Y = Cl, Br o I). Por ejemplo, el tratamiento de 2-3 con NBS en CCl4 usando peróxido de benzoílo como catalizador proporcionará 2-4 donde Y = Br. El compuesto 2-4 se puede transformar en el derivado de 2-aminometilo 2-5 usando las rutas descritas en el Esquema 1
Figure imgf000036_0001
En algunas realizaciones, las 2-(aminometil)-4-quinolonas se sintetizan como se muestra en el Esquema 3. Las anilinas de estructura general 3-1 pueden condensarse con acetoacetato de etilo en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético o HCl). y en un disolvente adecuado tal como tolueno, con o sin calentamiento, para dar el intermedio 3-2, que puede convertirse en 2-metil-4-quinolonas 3-3 calentando en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, o Reactivo de Eaton (reacción de Conrad-Limpach). Alternativamente, el intermedio 3-2 se puede obtener mediante la condensación de 3-1 con acetoacetato de etilo en presencia de un reactivo organometálico tal como trifluorometanosulfonato de hierro (III) o diacetato de níquel, con o sin calentamiento (C. -L. Feng et al, Chemical Papers 2014, 6 8 , pp1097-1103). De una manera similar, las anilinas 3-1 se pueden convertir en el intermedio 3-4 mediante tratamiento con un acetilendicarboxilato de alquilo 3-7, en un disolvente adecuado tal como MeOH, con o sin calentamiento. A continuación, el intermedio 3-4 se puede ciclizar bajo condiciones ácidas (usando, por ejemplo, PPA o reactivo de Eaton) para producir los ésteres de 4-quinolona-2-carboxílicos 3-5. Tanto 3-3 como 3-5 pueden convertirse en 2-(aminometil)-4-quinolona 3-6 usando los procedimientos descritos en los Esquemas 1 y 2.
Figure imgf000036_0002
En algunas realizaciones, las 2-(aminometil)-4-quinolonas se sintetizan como se muestra en el Esquema 4. Las ortoacil-anilinas de estructura general 4-1 se pueden hacer reaccionar con un 2-cloro-2-oxoacetato de alquilo en la presencia de una base orgánica suave tal como piridina o Et3N, y en un disolvente tal como THF para dar el intermedio 4-2. El cierre de anillo intramolecular utilizando una base (por ejemplo, K2CO3 o DBU) en un disolvente adecuado (por ejemplo, MeOH o EtOH), proporciona las 4-quinolonas 4-3. El compuesto 4-3 se puede transformar en las 2­ (aminometil)-4-quinolonas 4-4 usando las rutas descritas en el Esquema 1.
Figure imgf000037_0001
En algunas realizaciones, las 2-(aminometil)-4-quinolonas se sintetizan como se muestra en el Esquema 5. El tratamiento de derivados de arilcetona acetilénica 5-1 con aminas primarias, en presencia de K3PO4.3 H2O y DMSO como disolvente, da 2 derivados de metil-4-quinolona 5-2 (J. Shao et al, Synthesis 2012, 44, págs. 1798-1808). El intermedio 5-2 se puede transformar en 2-(aminometil)-4-quinolonas 5-3 usando las rutas descritas en el Esquema 2.
Figure imgf000037_0002
La carbonilación mediada por paladio de orto-yodoanilinas de estructura 6-1 en presencia de acetilenos terminales proporciona 4-quinolonas 2-sustituidas de estructura general 6-2 (Esquema 6 ; S. Torii et al, Tetrahedron 1993, 49, pp6773-6784).
Figure imgf000037_0003
En algunas realizaciones, los compuestos se preparan como se describe en los Ejemplos.
Cierta terminología
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en esta solicitud tienen las definiciones que se dan a continuación. El uso del término "que incluye", así como otras formas, como "incluye", "incluye" e "incluido", no es limitante. Los títulos de las secciones que se utilizan en este documento son solo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes del asunto objeto descrito.
Como se usa en este documento, C1-Cx incluye C1-C2, C1-C3... CrCx. Solo a modo de ejemplo, un grupo designado como "C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la unidad estructural, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Por tanto, sólo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático. El grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada. En algunas realizaciones, el grupo "alquilo" tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, un alquilo C1-C10. Siempre que aparezca en este documento, un rango numérico tal como "1 a 10 " se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo consiste en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa ningún rango numérico. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C1-C6. En un aspecto, el alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no estánlimitados de ninguna manera a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo o hexilo.
Un grupo "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En algunas realizaciones, un alquileno es un alquileno C1-C6. En otras realizaciones, un alquileno es un alquileno C1-C4. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, , -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y similares.
"Deuteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que 1 o más átomos de hidrógeno de un alquilo se reemplazan con deuterio.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un doble enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C(R)=CR2, en la que R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. Ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, y -CH2CH=CH2.
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un triple enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C=C-R, en la que R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. Ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -CeCH, -CECCH3 -CeCCH2CH3,-CH2CeCH.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquilo)O-, donde alquilo es como se define en el presente documento.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde x es 0 e y es 2, o donde x es 1 e y es 1, o donde x es 2 e y es 0.
El término "aromático" se refiere a un anillo planar que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 electrones n, donde n es un número entero. El término "aromático" incluye tanto grupos arilo carbocíclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) como arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono).
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos en el que los átomos que forman la cadena principal del anillo son todos átomos de carbono. Por tanto, el término distingue los anillos carbocíclicos de los heterocíclicos o heterociclos en los que la cadena principal del anillo contiene al menos un átomo que es diferente del carbono. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un carbociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un carbociclo bicíclico son aromáticos.
Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En un aspecto, arilo es fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, un arilo es un fenilo. En algunas realizaciones, un arilo es un arilo C6-C10. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo es monorradical o dirradical (es decir, un grupo arileno).
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical alifático, no aromático, monocíclico o policíclico, en el que cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. En algunas realizaciones, los cicloalquilos son compuestos espirocíclicos o con puentes. En algunas realizaciones, los cicloalquilos se fusionan opcionalmente con un anillo aromático y el punto de unión está en un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo se seleccionan de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, espiro[2.2]pentilo, norbornilo y bicilo[1.1.1]pentilo. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C6.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halo es flúor, cloro o bromo.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoralquilo es un fluoroalquilo C1-C6.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo distinto al carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquilo)-, azufre, o combinaciones de los mismos Un heteroalquilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C1-C6.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos en los anillos, donde cada heteroátomo en los anillos se selecciona de O, S y N, en el que cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que ningún anillo contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen anillos que tienen de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos y los grupos heterocíclicos aromáticos incluyen anillos que tienen de 5 a 10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, indolin-2-onilo, isoindolin-1-onilo, isoindolin-1,3-dionilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-onilo, isoindolin-1,3-ditionilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo, y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenil, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores están unidos a C(o enlazados a C) o unidos a N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol incluye tanto pirrol-1-ilo (unido a N) como pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Los heterociclos no aromáticos están opcionalmente sustituidos con uno o dos unidades estructurales oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un heterociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un heterociclo bicíclico son aromáticos.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y furazanilo. Los heteroarilos monocíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, heteroarilo es un heteroarilo C1-C9. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C1-C5. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C6-C9.
Un grupo "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo se fusiona con un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidin-2 -onilo, pirrolidinil-2,5-ditionilo, pirrolidinil-2,5-dionilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2-onilo o tiazolidin-2-onilo. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluidos, pero no limitados a los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-C10. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.
El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos unidades estructurales cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. En un aspecto, cuando un grupo descrito en el presente documento es un enlace, el grupo de referencia está ausente, lo que permite que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
El término "unidad estructual" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las unidades estructurales químicas a menudo son entidades químicas reconocidas embebidas o adjuntas a una molécula.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo de referencia está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de halógeno, -CN, -NH2, NH(alquilo), -N(alquilo)2, -OH, -CO2H, -CO2alquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo), -S(=O)2N(alquilo)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas otras realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno-CN, -NH2,-NH(CHa), -N(CHa)2, -OH, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH (alquilo C1-C4), -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)2 NH2, -S(=O)2NH(alquilo C1-C4)), -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2 , alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, -S alquilo C1-C4, -S(=O) alquilo C1-C4 y -S(=O)2 alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3,-CH2CH3, -CF3, -OCH3, y -OCF3. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos están sustituidos con uno o dos de los grupos precedentes. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (acíclico o cíclico) incluye oxo (=O).
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en este documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
El término "modular" como se usa en este documento, significa interactuar con una diana ya sea directa o indirectamente para alterar la actividad de la diana, incluyendo, solo a modo de ejemplo, mejorar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, para limitar la actividad de la diana, o para extender la actividad de la diana.
El término "modulador", como se usa en este documento, se refiere a una molécula que interactúa con una diana directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista, degradador o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un antagonista. En algunas realizaciones, un modulador es un degradador.
Los términos "administrar", "que administra", "administración" y similares, como se usan en este documento, se refieren a los métodos que pueden usarse para permitir la administración de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, rutas orales, rutas intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que pueden emplearse con los compuestos y métodos descritos en este documento. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en este documento se administran por vía oral.
Los términos "coadministración" o similares, como se usan en este documento, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por ruta de administración diferente o al mismo tiempo o en un momento diferente.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utilizan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que está siendo tratada. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual se determina opcionalmente usando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis.
Los términos "potenciar" o "que potencia", como se usan en este documento, significan aumentar o prolongar bien sea la potencia o la duración de un efecto deseado. Por tanto, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "que potencia" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad potenciadora eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
Una combinación farmacéutica es un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto descrito en el presente documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un co-agente, se administran ambos simultáneamente a un paciente en forma de una única entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto descrito en el presente documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
Los términos "kit" y "artículo de fabricación" se utilizan como sinónimos.
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En un aspecto, el mamífero es un humano.
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usan en este documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de forma profiláctica y/o terapéutica.
Composiciones farmaceuticas
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional usando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la ruta de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran bien sea solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento puede efectuarse mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la administración por ruta enteral (incluyendo sonda de alimentación oral, gástrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), rutas parenterales (inyección o infusión, incluyendo intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, administración intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (incluyendo epicutánea, dérmica, enema, gota ocular, gotas para los oídos, intranasal, vaginal), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y trastorno del receptor. Solo a modo de ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar localmente en el área que necesita tratamiento, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica tal como cremas o ungüentos, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser mediante inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se presentan como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o tabletas que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario o pasta.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen tabletas, cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las tabletas se pueden preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, las tabletas están recubiertas o ranuradas y se formulan para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con agentes de relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se agregan estabilizadores. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en un estado seco por congelación (liofilizado) que requiera solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril sin pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo anteriormente descrito.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por ruta subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, grageas, pastillas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por ruta tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entre de manera significativa en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración en los ojos, oídos o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación se administran convenientemente desde un insuflador, paquetes presurizados con nebulizador u otros medios convenientes para administrar un pulverizador de aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o blísteres desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
En una realización, los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, se usan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiarían de la inhibición o reducción de la actividad de LOXL2. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento en un mamífero que necesita de tal tratamiento implican la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en este documento o una sal, metabolito activo, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho mamífero.
En determinadas realizaciones, las composiciones que contienen el compuesto o compuestos descritos en el presente documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos, y el criterio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un ensayo clínico de aumento de dosis y/o rango de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se usa en pacientes, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que previamente experimentó al menos un síntoma de la enfermedad que se está tratando y actualmente está en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con el fin de prevenir la reaparición de los síntomas de la enfermedad o afección.
En determinadas realizaciones en las que la condición del paciente no mejora, a criterio del médico, la administración de los compuestos se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente con el fin de mejorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
En determinadas realizaciones en las que el estado de un paciente mejora, la dosis de fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, un "descanso del fármaco"). En realizaciones específicas, la duración de la suspensión del fármaco está entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días o más de 28 días. La reducción de la dosis durante el descanso del fármaco es, solo a modo de ejemplo, del 10% al 100%, incluido a modo de ejemplo solo el 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% y 100%.
Una vez que se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se reduce, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la enfermedad, trastorno o afección mejorada. En determinadas realizaciones, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a tal cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero, no obstante, se determina de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la ruta de administración, la afección que se está tratando y el sujeto o huésped que se está tratando.
Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos están típicamente en el rango de 0,01 mg a 5000 mg por día. En un aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día. En una realización, la dosis deseada se presenta convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente o en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En una realización, las dosificaciones diarias apropiadas para el compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal. En algunas realizaciones, la dosificación diaria o la cantidad de activo en la forma de dosificación son más bajas o más altas que los rangos indicados en este documento, con base en un número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En diversas realizaciones, las dosificaciones diarias y unitarias se alteran dependiendo de un número de variables que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección que se va a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando y el criterio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, que incluyen, pero no se limitan a la determinación de la LD50 y la ED50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre LD50 y ED50. En determinadas realizaciones, los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se utilizan para formular el rango de dosificación diaria terapéuticamente eficaz y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente eficaz para uso en mamíferos, incluidos los humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria de los compuestos descritos en este documento se encuentra dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con una toxicidad mínima. En determinadas realizaciones, el rango de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varía dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrada sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrada por vía oral al mamífero; y/o (c) administrada por ruta intravenosa al mamífero; y/o (d) administrada mediante inyección al mamífero; y/o (e) administrada por ruta tópica al mamífero; y/o (f) administrada de forma no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez al día; o (ii) el compuesto se administra al mamífero varias veces durante el lapso de un día.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay realizaciones adicionales que comprenden múltiples administraciones de la cantidad eficaz del compuesto, incluidas realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de forma continua o intermitente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un descanso del fármaco, en el que la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente; al final del descanso del fármaco, se reanuda la dosificación del compuesto. En una forma de realización, la duración del descanso del fármaco varía de 2 días a 1 año.
En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes anticancerígenos.
En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en este documento se mejora mediante la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante por sí mismo tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico general para el paciente se potencia). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta al administrar uno de los compuestos descritos en este documento con otro agente (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.
En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un segundo agente terapéutico, en el que el compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modula diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, proporcionando así un beneficio general mayor que la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos solo.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente puede ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En determinadas realizaciones, se utilizarán diferentes dosificaciones terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en el presente documento para formular una composición farmacéutica y/o en regímenes de tratamiento cuando los compuestos divulgados en el presente documento se administren en combinación con uno o más agentes adicionales, tales como un fármaco adicional terapéuticamente eficaz, un adyuvante o similar. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento de combinación se determinan opcionalmente por medios similares a los indicados anteriormente para los propios activos. Además, los métodos de prevención/tratamiento descritos en este documento abarcan el uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento de combinación abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un compuesto descrito en este documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se inicia antes, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en este documento, y continúa hasta en cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y el segundo agente que se usa en combinación se administran simultáneamente o en diferentes momentos y/o en rangos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que comienzan y terminan en diversos momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente.
Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar las afecciones para las que se busca alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores (por ejemplo, la enfermedad, trastorno o afección que padece el sujeto); la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto). Por tanto, en algunos casos, el régimen de dosificación realmente empleado varía y, en algunas realizaciones, se desvía de los regímenes de dosificación establecidos en este documento.
Para las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando, y así sucesivamente. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o más de otros agentes terapéuticos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con uno o más de otros agentes terapéuticos, o de forma secuencial.
En las terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en este documento) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, solo a modo de ejemplo, en una forma individual, unificada, o en múltiples formas (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas).
Los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, así como las terapias de combinación, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un compuesto varía. Por tanto, en una realización, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan como profilácticos y se administran de forma continua a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento se administra tan pronto como sea posible después de que se detecte o sospeche la aparición de una enfermedad o afección, y durante un período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración del tratamiento varía y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 5 años.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con quimioterapia, terapia de bloqueo hormonal, radioterapia, anticuerpos monoclonales o combinaciones de los mismos.
La quimioterapia incluye el uso de agentes anticancerígenos.
En un aspecto, el compuesto descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra o se formula en combinación con uno o más agentes anticancerígenos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en el presente documento.
Ejemplo 1: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-1)
Figure imgf000045_0001
A una solución agitada de ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico 1 (500 mg, 2,64 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se le añadió clorhidrato de EDCI (761 mg, 3,97 mmol), HOBt (536 mg, 3,97 mmol), N-metilmorfolina (0,87 ml, 7,94 mmol) y NH4CI (708 mg, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ( 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto 2 (330 mg, 66 %) como un sólido blanquecino, que no requirió purificación adicional. Masa de LCMS: 188,9 (M++1).
Etapa 2: ((4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (3)
A una solución agitada del compuesto 2 (330 mg, 1,75 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, se le añadió BH3.DMS (solución 5 M en éter, 1,05 ml, 5,26 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se le añadió HCl acuoso 2 N (10 ml). La mezcla se calentó a 50 °C durante 30 min. Después de enfriar hasta TA, la capa acuosa se separó y se lavó con EtOAc (20 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a ~ 8 con solución acuosa saturada de Na2CO3. A esta capa acuosa se añadió (Boc)2O (0 ,6 ml, 2,63 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 6 % en hexanos), proporcionando el compuesto 3 (80 mg, 17%) en forma de un aceite de color amarillo pálido1 H RMN (500 MHz, CDCh): 8 8.15 (br s, 1H), 8.06 (br d,
H), 5.99 (br s, 1H), 4.66 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (br t,
asa J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (br t,
LCMS: 274.9 (M++1). J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1
Etapa 3: clorhidrato de 2-(Aminome J til) = 4.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H). M
quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-1)
A una solución agitada del compuesto 3 (80 mg, 0,29) en CH2Ch (2 ml) a 0 °C, se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con Et2O (2 x 2 ml) y se secó bajo vacío para producir el compuesto 1-1 (42 mg, 69%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.23 (br s, 1H), 8.49 (br s, 3H), 8.09 (d,
4.14 (br s, 2H). Masa LCMS: 175.2 ( J M = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t,
+1). J= 7.5 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H),
Ejemplo 2: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-1-metilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-2)
Figure imgf000046_0001
CoCI2, N aB H 4 DBU, DPPA
TH F/M eO H (1:1), 1,4-dioxano, TA,
0 °C-TA, 1 h
Figure imgf000046_0002
16 h
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0004
Etapa 1: Dimetil 2-(metil(fenil)amino)maleato (2)
A una solución agitada de N-metilanilina 1 (5 g, 46,73 mmol) en agua (100 ml) a 0 °C, se le añadió acetilendicarboxilato de dimetilo (4,58 ml, 37,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (100 ml) y luego con salmuera (40 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 10-20% en hexanos), proporcionando el compuesto 2 ( 8 g, 69%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.37 -7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.19 -7.24 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.52 (s, 6 H), 3.19 (s, 3H); Masa LCMS: 250.0 (M++1).
Etapa 2: 1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxilato de metilo (3)
Al ácido polifosfórico agitado (81,44 g, 240,96 mmol) a 0 °C, se le añadió el compuesto 2 (4 g, 16,06 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (150 ml) y el pH se ajustó a ~ 8 con Na2CO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con n-pentano (2 x 20 ml) para producir el compuesto 3 (2,2 g, 63%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8 8.18 (d,
MS: 218.0 (M++ J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d,
1). J = 3.2 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); Masa LC
Etapa 3: 2-(Hdroximetil)-1-metilquinolin-4(1H)-ona (4)
A una solución agitada del compuesto 3 (1 g, 4,61 mmol) en THF/MeOH (1: 1, 20 ml) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, se le añadió CoCh(1,02 g, 9,22 mmol) seguido de NaBH4 (700 mg, 18,43 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ( 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto 4 (650 mg) como un sólido color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8 8.16 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.74 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); Masa LCMS: 190.2 (M++1).
Etapa 4: 2-(Azidometil)-1-metilquinoli J 5.8
n = -4(1H)-ona (5)
A una solución agitada del compuesto 4 (200 mg, crudo) en 1,4-dioxano (10 mL) a TA bajo una atmósfera inerte, se le añadieron DBU (0,48 mL, 3,17 mmol) y DPPA (0,69 mL, 3,17 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con MeOH al 2% en DCM), para producir el compuesto 5 (140 mg) como un aceite de color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-de): 8 8.18 (dd,
(m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); Masa LCMS: 214 J .8 = 8.0 , 1.3 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (M++1).
Etapa 5: 2-(Aminometil)-1-metilquinolin-4(1H)-ona (6 )
A una solución agitada del compuesto 5 (140 mg, 0,65 mmol) en una mezcla de THF/metanol (1: 1, 8 ml) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, se le añadió trifenilfosfina (257 mg, 0,98 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 48 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con Et2O (2 x 10 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto 6 (60 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8 8.16 (d, H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.36 J= 7.8 Hz, 1 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.05 (br s, 2H); Masa LCMS: 188.9 (M++1).
Etapa 6 : clorhidrato de 2-(Aminometil)-1-metilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-2)
A una solución agitada del compuesto 6 (50 mg, crudo) en CH2Ch (3 ml) a 0 °C, se le añadió HCl (HCl 2 M en Et2O, 1 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 10 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con Et2O (2 x 5 ml) y se secó bajo vacío para producir el compuesto 1-2 (57 mg, 39% en dos etapas) en forma de un sólido de color marrón pálido.
1H RMN J (500 MHz, DMSO-de): 8 8.82 (br s, 3H), 8.22 (dd,
= 7.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d,
), 3.83 (s, 3H); Masa LCMS: J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.49 (t, 189.3 (M++1).
Ejemplo 3: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-bromoquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-3)
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: 6-Bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxamida (2)
El compuesto del título (2) se preparó a partir de ácido 6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-carboxílico 1 utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Etapa 1. Masa LCMS: 264.9 (M+ -1).
Etapa 2: ((6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (3)
El compuesto del título (3) (750 mg, 36%) se preparó a partir del compuesto 2 utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 -7.97 (m, 2H), 7.57 (br t, M++1). J= 5.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.39 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); Masa LCMS: 353.2 (
Etapa 3: clorhidrato de 2-(Aminometil)-6-bromoquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-3)
A una solución agitada del compuesto 3 (70 mg, 0,2 mmol) en CH2Ch (1 ml) a 0 °C, se le añadió HCl (2 M en Et2O, 1 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con Et2O (2 x 2 ml) y se secó bajo vacío para producir el compuesto 1-3 (20 mg, 35%) en forma de un sólido color amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8 12.69 (br s, 1H), 8.60 (br s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (dd,
= 8.4 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.11 -4.14 (m, 2H); Masa LCMS: 253.1 (M++1). J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (br d,
Eje J mplo 4: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-etinilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-4)
Figure imgf000048_0002
Etapa 1: ((4-oxo-6-((trimetilsilil)etinil)-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (2)
A una solución agitada de ((6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo 1 (300 mg, 0,85 mmol) (del Ejemplo 3, Etapa 2) en TEA (10 mL) a TA bajo atmósfera inerte, se añadieron Cul (161 mg, 0,85 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 10 min. Se añadió trimetilsililacetileno (1,45 ml, 10,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos), proporcionando el compuesto 2 (45 mg, 14%) como un jarabe viscoso incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 8.03 (d, , 1H), 7.77 (dd,
H), 4.51 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.28 ( J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d,
s, 9H); Masa LCMS: 371.1 J = 8.6 Hz
(M++1). J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1
Etapa 2: ((6-etinil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (3)
A una solución agitada del compuesto 2 (200 mg, 0,54 mmol) en metanol (5 ml) a 0 °C, se le añadió K2CO3 (373 mg, 2,7 mmol). La mezcla se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción de la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua enfriada con hiielo (20 ml), se neutralizó con ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa [columna en fase reversa X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 pm); eluyendo con 5-90% de ACN en NH4HCO3 acuoso 5 mM durante 35 min; tasa de flujo 15 ml/min] para producir el compuesto 3 (28 mg, 17%) como un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 1.48 (s, 9H); Masa LCMS: 298.9 (M++1).
Etapa 3: clorhidrato de 2-(Aminometil)-6-etinilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-4)
A una solución agitada del compuesto 3 (30 mg, 0,1 mmol) en CH2Ch (2 ml) a 0 °C, se le añadió HCl (2 M en Et2O, 1 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con Et2O (2 x 2 ml) y se secó bajo vacío para producir el compuesto 1-4 (21 mg, 91%) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd,
1H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (s, 1H); Masa LCMS: 199.2 (M++1). J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s,
Ejemplo 5: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-fenilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-5)
Figure imgf000049_0001
A una solución agitada de ((6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo 1 (200 mg, 0,57 mmol) (del Ejemplo 3, Etapa 2) en DMF/agua (3:2, 10 mL) a TA bajo una atmósfera inerte, se añadieron ácido fenilborónico (69 mg, 0,57 mmol) y K2CO3 (313 mg, 2,27 mmol). La mezcla se desgasificó bajo argón durante 10 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente bajo argón durante 10 min. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con MeOH al 3% en DCM), proporcionando el compuesto 2 (90 mg, 45%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfó): 8 9.40 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.63 - 7.78 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.14 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); Masa LCMS: 350.9 (M++1).
Etapa 2: clorhidrato de 2-(Aminometil)-6-fenilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-5)
El compuesto del título (1-5) (40 mg, 100%) se preparó a partir del compuesto 2 utilizando el procedimiento descrito para el Ej J emplo 1, Etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8 12.60 (br s, 1H), 8.60 (brs, 3H), 8.32 (d,
= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72 -7 H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H) J , 4 = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, .77 (m, 3 .15-4.19 (m, 2H); Masa LCMS: 250.9 (M++1).
Ejemplo 6 : Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1­ 6 )
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: ((4-oxo-6-(1-fen¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-butilo (2)
A una soluc¡ón ag¡tada de ((6-et¡n¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-but¡lo 1 (28 mg, 0,09 mmol) (del Ejemplo 4, Etapa 2) en tert-butanol/agua (1: 2, 3 ml) a TA, se le añad¡ó CuSO4 (1 mg, 0,0009 mmol), ác¡do benzo¡co (1 mg, 0,009 mmol), sod¡o-L-(+)- ascorbato (1 mg, 0,002 mmol) segu¡do de az¡dobenceno (0,5 M en MTBE, 0,19 ml, 0,1 mmol). La mezcla se ag¡tó a TA bajo atmósfera ¡nerte durante 3 días. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có (síl¡ca gel; eluyendo con MeOH al 1% en DCM), proporc¡onando el compuesto 2 (20 mg) como un sól¡do blanquec¡no, que no se pur¡f¡có más. Masa LCMS: 418.1 (M++1).
Etapa 2: clorh¡drato de 2-(Am¡nomet¡l)-6-(1-fen¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-6)
El compuesto del título (1-6) (8 mg, 50%) se preparó a part¡r del compuesto 2 ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 1, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 9.12 (s, 1H), 8.84 (d,
1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H), 7.87 (d, .35 J= 8.8 , 2.0 Hz,
(s, 2H); Masa LCMS: 316.1 (M+-1). J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.56 J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd,
(m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4
Ejemplo 7: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-6-(fen¡lethvn¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-7)
Figure imgf000050_0002
Etapa 1: ((6-bromo-4-((terf-butox¡carbon¡l)ox¡)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-butílo (2)
A una soluc¡ón ag¡tada de ((6-bromo-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-but¡lo 1 (5 g, 14,2 mmol) (del Ejemplo 3, Etapa 2) en Dm F (50 ml) a 0 °C, se añad¡eron K2CO3 (5,88 g, 42,61 mmol) y (Boc^O (4,89 ml, 21,31 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta TA y se ag¡tó durante 16 h. La mezcla se d¡luyó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có (síl¡ca gel; eluyendo con EtOAc al 15% en hexanos) para produc¡r el compuesto 2 (5 g, 78%) como un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. 1H NNM (500 MHz, DMSO-de): 8 8.08 (s, 1H), 7.93 -7.98 (m, 2H), 7.57 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.39 (br d,
H), 1.42 (s, 9H). J= 6.1 Hz, 2H), 1.55 (s, 9
Etapa 2: ((4-((terf-butox¡carbon¡l)ox¡)-6-(fen¡let¡n¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-but¡lo (3)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 2 (200 mg, 0,44 mmol) en TEA (5 ml) a TA bajo una atmósfera ¡nerte, se le añad¡ó Cul (84 mg, 0,44 mmol). La mezcla se purgó con argón durante 10 m¡n. A esto se le añad¡ó Pd(PPh3)2Ch (31 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante 10 m¡n. Se añad¡ó fen¡l acet¡leno (0,1 ml, 0,88 mmol) y la mezcla se selló y se calentó hasta 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta TA, luego se d¡luyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có (síl¡ca gel; eluyendo con EtOAc al 15% en hexanos) para produc¡r el compuesto 3 (70 mg, 33%) como un ace¡te de color naranja.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 5 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, Hz, 1H), 7.90 (dd, , 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.64 br d, z, 2H), 1.5 J 5 = 8.7
(s, 9H), 1.41 (s, 9H); LC- J M = 8.7 (m, 3H), 7.43 - 7.47 (m, 3H), 4.40 ( 5.8 H S (ESI): m/z 475.2 (M H+).
Etapa 3: clorhidrato de 2-(Am¡nomet J ¡l) = -6-(femletiml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-7)
A una solución agitada del compuesto 3 (30 mg, 0,06 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C, se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante trituración con Et2O ( 2 x 2 ml) y se secó bajo vacío para producir el compuesto 1-7 (14 mg, 74%) en forma de un sólido marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.38 (br s, 1H), 7.91 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 6.59 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H); LC-MS (ESI):
e clorh m id / r z 275.3 (M H+).
Ejemplo 8 : Síntesis d ato de 2-(am¡nomet¡l)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-8)
Figure imgf000051_0001
A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno 1 (2 g, 14,18 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, se le añadió K2CO3 (5,87 g, 42,55 mmol) y 1H -pirazol (1,96 g, 28,37 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120 °C durante 8 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (30 ml) y el sólido precipitado obtenido se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío para producir el compuesto 2 (2,4 g) como un sólido color amarillo, que no se purificó más.
Etapa 2: 4-(1H-P¡razol-1-¡l)an¡l¡na (3)
A una solución agitada del compuesto 2 (2,4 g, 12,7 mmol) en EtOH (20 ml) a TA, se le añadió 10% de Pd/C(50% húmedo, 500 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo hidrógeno (1 atmósfera de presión) durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con metanol (30 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto 3 (1,7 g, 79% en dos etapas) como un aceite incoloro, que no requirió purificación a
1 = H RMN (400 8 .8 Hz, 2H)
Figure imgf000051_0002
Etapa 3: 2-((4-(1H p¡razol-1-¡l)fen¡l)am¡no)maleato de dimetilo (4)
A una solución agitada del compuesto 3 (1,4 g, 8 ,8 mmol) en EtOH (20 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota acetilendicarboxilato de dimetilo (1,62 ml, 13,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta TAy se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 15-18% en hexanos) para producir el compuesto 4 (2 g, 75%) en forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO de: 8 9.65 (s, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.52 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z 301.9 (M H+).
Etapa 4: 4-oxo-6-(1H-p¡razol-1-¡l)-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2-carbox¡lato de metilo (5)
Al ác¡do metanosulfón¡co (20 ml) se le añad¡ó pentóx¡do de fósforo (2 g) a TA y bajo una atmósfera ¡nerte, y la mezcla se ag¡tó durante 1 h. Se añad¡ó el compuesto 4 (1,8 g, 5,98 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo (50 ml). El sól¡do prec¡p¡tado se recolectó med¡ante f¡ltrac¡ón y se secó bajo vacío para produc¡r el compuesto 5 (1,4 g, 87%) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do, que no requ¡r¡ó pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.50 (d, 2.3 Hz, = 1H), 8.37 (d, 2.6 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.78 (br d,
), 6.60 (s, 1H), J 6 = .53 (t, J 1.9 Hz, 1H), J 3 = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H .84 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z 269.9 (M J + = H+).
Etapa 5: 4-Oxo-6-(1H-p¡razol-1-¡l)-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2-carboxam¡da (6 )
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 5 (500 mg, 1,86 mmol) en MeOH (10 ml) a TA, se le añad¡ó NH3 metanól¡co (15 ml). La mezcla de reacc¡ón se selló y se calentó a 80 °C durante 6 h. La mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto 6 (400 mg, 85%) como un sól¡do de color amar¡llo pál¡do, que no requ¡r¡ó pur¡f¡cac¡ón J ad = ¡c¡onal. 1H RMN (400 MHz, D = MSO-d6): 8 8.44 (d, r s, 1H), 7.84 (dd, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d J , = J 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d,
= 9.0Hz, 1H), 7.11 (b J r = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (b
s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (t,
LC-MS (ESI): m/z 255.0 (M H J = 1.9 Hz, 1H); ).
Etapa 6 : ((4-((terf-butox¡carbon¡l)ox¡)-6-(1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-but¡lo (7)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 6 (400 mg, 1,57 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C bajo una atmósfera ¡nerte, se le añad¡ó gota a gota BH3.DMS (5 M en éter, 1,57 ml, 7,87 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla se vert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo (20 ml) y se bas¡f¡có con Na2CO3 (hasta pH ~ 8 ). A esta mezcla a 0 °C, se le añad¡eron THF (10 ml) y (Boc)2O (0,54 ml, 2,36 mmol). La mezcla se calentó hasta TA y se ag¡tó durante 16 h. La mezcla se ac¡d¡f¡có con ác¡do cítr¡co (a pH ~ 5-6) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera ( 20 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto 7 (100 mg, 58%) como ace¡te de color naranja, que no requ¡r¡ó J pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 88.75 (d,
.58 (m, 1H), 7.45 J (s = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (dd,
, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.41 J ( = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7 br d,
H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI): J = 6.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 9
Etapa 7: clorh¡drato de 2-(Am¡nome m t¡l / ) z 441.1 (M H+).
-6-(1H-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-8)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 7 (100 mg, 0,23 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se le añad¡ó HCl 4 M en 1,4-d¡oxano (1 ml, 4 mmol). La mezcla se calentó hasta TAy se ag¡tó durante 2 h. El d¡solvente se separó por decantac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante tr¡turac¡ón con Et2O (2 x 3 ml) y se secó bajo vacío para produc¡r el compuesto 1 -8 (60 mg, 95%) como un sól¡do color amar¡llo pál¡do. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8.72 (br s, 3H), 8.65 (d, ), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H
: J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.20 -4.23 (m, 2H); LC-MS (ESI)
Ejemplo 9: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-6-m m et / o z 241.0 (M H+).
x¡au¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto I-9)
Figure imgf000053_0001
A una solución agitada de ((6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo 1 (500 mg, 1,42 mmol) (del Ejemplo 3, Etapa 2) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añadieron K2CO3 (588 mg, 4,26 mmol), bromuro de bencilo (0,2 ml, 1,7 mmol) seguido de TBAI (cat.). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos) para producir el compuesto 2 (500 mg, 79%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 8.21 (s, 1H), 7.83 -7.86 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 -7.49 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.33 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 443.0 (M H+)
Etapa 2: ((4-(benciloxi)-6-hidroxiquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (3)
A una solución agitada del compuesto 2 (500 mg, 1,13 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (1: 1, 10 ml) a TA, se le añadió KOH (248 mg, 4,51 mmol). La mezcla se purgó con argón durante 10 min. A esto se le añadió ‘BuXphos (12 mg, 0,03 mmol) y Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante otros 10 min. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (30 ml), se acidificó con ácido cítrico (a pH ~ 5-6) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con MeOH al 10% en DCM) para producir el compuesto 3 (500 mg, impuro) como un líquido de color amarillo pálido. CL-EM (IEN): m/z 381,0 (M H ). El compuesto 3 se obtuvo en forma pura siguiendo el procedimiento descrito en las Etapas 3 y 4, a continuación.
Etapa 3: ((4-(benciloxi)-6-((terf-butoxicarbonil)oxi)quinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (4)
A una solución agitada del compuesto 3 (300 mg, 0,79 mmol) (del Paso 2) en DMF (8 ml) a 0 °C, se le añadieron K2CO3 (327 mg, 2,37 mmol) y (Boc)2O (0,27 ml, 1,18 mmol). La mezcla se calentó hasta t A y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos) para producir el compuesto 4 (120 mg, 32%) como un aceite de color amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 7.97 -8.02 (m, 2H), 7.38 -7.56 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (br d,
S (ESI): m/z 481.2 (M H+). J = 4.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.60 (m, 18H); LC-M
Etapa 4: ((4-(benciloxi)-6-hidroxiquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (3)
A una solución agitada del compuesto 4 (120 mg, 0,25 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C, se le añadió K2CO3 (172 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto 3 puro (80 mg, 84%) como un sólido color amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): J 8
, 7.28 (br d, = 9.95 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.78 (br d,
7.8 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 5.33 (br s, 2H J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (br d,
), 4.33 (br d, J = 4.9 Hz, 2H J ), = 6.9 Hz, 2H), 7.35 -7.49 (m, 4H) 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 381.1 (M H+).
Etapa 5: ((4-(benciloxi)-6-metoxiquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (5)
A una solución agitada del compuesto 3 (30 mg, 0,08 mmol) (del Paso 4) en DMF (2 ml) a TA bajo una atmósfera inerte, se le añadió K2CO3 (33 mg, 0,24 mmol) seguido de yodometano (0,01 ml, 0,24 mmol). La mezcla se selló y se agitó a TA durante 24 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ( 10 ml), se secaron (Na2¿O4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos) para producir el compuesto 5 (27 mg, 87%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 8 7.82 (d,
H), 7.56 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.46 (m, 6 H), 7.03 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.30 (br d, (s, 3H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 395.1 (M H+). J = 5.8 Hz, 2H), 3 J .86 = 9.3 Hz, 1
Etapa 6 : clorhidrato de (4-(Benciloxi)-6-metoxiquinolin-2-il)metanamina (6 )
A una solución agitada del compuesto 5 (27 mg, 0,07 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se le añadió HCl acuoso 6 N (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con Et2O (2 x 3 ml) para producir e
29 - 7.41 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.28 - 4.32 (m, 2H) J l c
, 3 = ompuesto 6 (20 mg, 91%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 8 8.42 (br s, 3H), 7.93 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (br d,
7.44 - 7.50 (m, 4H), 7. .89 (s, 3H); LC-MS (ESI):
H+). J m =/z 7.2 Hz, 2H),
295.0 (M
Etapa 7: clorhidrato de 2-(Aminometil)-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-9)
A una solución agitada del compuesto 6 (20 mg, 0,06 mmol) en MeOH (5 ml) a TA, se le añadió 10% de Pd/C % (húmedo al 50%, 5 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo hidrógeno (1 atmósfera de presión) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con metanol (10 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto 1-9 (14 mg, 96%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 8.77 (br s, 3H), 7.84 (d,
+ H+). J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z 204.9 (M
Ejemplo 10: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-47)
Figure imgf000054_0001
Compuesto 147
Etapa 1: ((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (2)
A una solución agitada de ((6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo 1 (50 mg, 0,16 mmol) (del Ejemplo 3, Etapa 2) en MeCN (2 mL) a TA bajo una atmósfera inerte, se añadió ácido 1-metil-1H-pirazol-4-ilborónico (27 mg, 0,208 mmol) y Na2CO3 acuoso 2 M (0,5 ml). La mezcla se desgasificó bajo argón durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Cfe (10% en moles) y la mezcla se desgasificó adicionalmente bajo argón durante 10 min. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 70 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó (sílica gel; eluyendo con MeOH al 1-20% en DCM), proporcionando el compuesto 2 (41 mg, 72%) como un sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 811.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.10-4.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); Masa LCMS: 355.0 (M++1).
Etapa 2: clorhidrato de 2-(Am¡nomet¡l)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-47)
El compuesto del título (1-47) (40 mg, 100%) se preparó a part¡r del compuesto 2 ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 1, Etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.81 (br s, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.09 (m 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.50 (br m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.23 -4.33 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); Masa LCMS: 255.0 (M++1). Ejemplo 11: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-[6,8'-b¡qu¡nol¡n]-4(1H)-ona (Compuesto 1-65)
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título (1-65) se preparó ut¡l¡zando el proced¡m¡ento para el Ejemplo 10, ut¡l¡zando ác¡do 8 -qu¡nol¡nborómco en la Etapa 1. Masa LCMS: 302.0 (M++1).
Ejemplo 12: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-6-(5-(benc¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-66)
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título (1-66) se preparó ut¡l¡zando el proced¡m¡ento para el Ejemplo 10, ut¡l¡zando 3-(benc¡lox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡ne en la Etapa 1. Masa Lc MS: 358.0 (M++1 ).
Ejemplo 13: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-6-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-40)
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título (1-40) se preparó ut¡l¡zando el proced¡m¡ento para el Ejemplo 10, ut¡l¡zando ác¡do 5-p¡r¡m¡d¡nborómco y DMF como d¡solvente en la Etapa 1. Masa LCMS: 253.0 (M++1).
Ejemplo 14: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-6-(6-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1­ 74)
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título (1-74) se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 10, utilizando ácido 2-(trifluorometil)piridin-5-ilborónico en la Etapa 1. Masa LCMS: 320.0 (M++1).
Ejemplo 15: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-(4-fluorofenil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-11)
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título (1-11) se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 10, utilizando ácido (4-fluorofenil)borónico en la Etapa 1. Masa LCMS: 269.0 (M++1).
Ejemplo 16: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-70)
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título (1-70) se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 10, utilizando ácido (2-cloro-4-fluorofenil)borónico en la Etapa 1. Masa LCMS: 303.0 (M++1).
Ejemplo 17: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-72)
Figure imgf000056_0004
El compuesto del título (1-72) se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 10, utilizando ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico en la Etapa 1. Masa LCMS: 299.0 (M++1).
Ejemplo 18: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-fenoxiquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-21)
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: ((4-(benciloxi)-6-fenoxiquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo (3)
A una solución agitada de ((4-(benciloxi)-6-hidroxiquinolin-2-il)metil)carbamato de tert-butilo 1 (400 mg, 1,05 mmol) (del Ejemplo 9, Etapa 4) en una mezcla de DCM/DMF (8 : 2, 20 mL) a TA, se añadieron 4 A MS (400 mg), ácido fenilborónico 2 (257 mg, 2,1 mmol), acetato de cobre (420 mg, 2,1 mmol) seguido de piridina (0,42 mL, 5,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de oxígeno durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ( 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 15% en hexanos) para producir el compuesto 3 (250 mg, 52%) como un semisólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 8 7.98 (d, , 7.78 (d, 2.9 Hz, 1H), 7.36 -7.47 (m, 8 H), 7.15 (t, , 7.06 (d,
2H), 1.51 (s, 9 J H = 7.4 Hz, 1H)
); Masa LCMS: 457.1 J (M = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1
++1). J H = 9.3 Hz, 1H)
), 5.85 (br s, 1H), 5.27 J (s = , 2H), 4.55 (br d, J = 4.9 Hz,
Etapa 2: clorhidrato de 2-(Aminometil)-6-fenoxiquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-21)
A una solución agitada del compuesto 3 (150 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de MeOH (10 ml) y HCl conentrado (2 ml) a TA, se añadió 10% de Pd C(50% húmedo, 100 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo hidrógeno (1 atmósfera de presión) durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante trituración con Et2O (2 x 6 ml) para producir el compuesto 1-21 (90 mg, 91%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 12.95 (br s, 1H), 8 .68 (br s, 3H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, .42 -7.48 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.08 -7.13 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 4.17 -4.20 (m, 2H); Masa L J CM = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7
S: 266.9 (M++1).
Ejemplo 19: Síntesis de clorhidrato de 2-(aminometil)-6-(5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-46)
Figure imgf000057_0002
Etapa
A una solución agitada de (4-(benciloxi)-6-bromoquinolin-2-il)metilcarbamato de tert-butilo 1 (100 mg, 0,22 mmol) (del Ejemplo 9, Etapa 1 ) en 1,4-dioxano ( 10 mL) a t A, se le añadió fosfato de potasio tribásico (180 mg, 0 ,68 mmol), 5-metilpiridin-2 (1H)-ona (37 mg, 0,34 mmol), Cul (43 mg, 0,22 mmol) seguido de N,N-dimetiletilendiamina (0,02 ml, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. La mezcla se selló y se agitó a 110 °C y durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó (sílica gel; eluyendo con MeOH al 3% en DCM) para producir el compuesto 2 (70 mg, 66 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 5 7.96 - 8.03 (m, 2H), 7.72 (dd,
d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 ( J 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 3H), 7.
br = 36 - 7.48 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.45 ( d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); Masa LCMS: 472.2 (M++1).
Etapa 2: (6-(5-met¡l-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2-¡l)met¡lcarbamato de tert-butilo (3)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 2 (70 mg, 0,15 mmol) en MeOH (5 ml) a TA, se le añad¡ó 10% de Pd/C (50% húmedo, 20 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA bajo h¡drógeno (1 atmósfera de pres¡ón) durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y el lecho de cel¡te se lavó con metanol (10 ml). El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto 3 (50 mg, 89%) como un sól¡do blanquec¡no, que no requmó pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 5 11.76 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.41 (dd,
, 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.17 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); Masa J LC = 9.3, 2.3 Hz, 1H) MS: 382.1 (M++1).
Etapa 3: clorh¡drato de 2-(Am¡nomet¡l)-6-(5-met¡l-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-46)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 3 (50 mg, 0,13) en DCM (2 ml) a 0 °C, se le añad¡ó HCl en éter d¡etíl¡co (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó gradualmente hasta TA y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante tr¡turac¡ón con Et2O (2 x 3 ml), segu¡do de MeCN (2 x 3 ml), luego npentano (2 x 3 ml) para produc¡r el compuesto 1-46 (25 mg, 60%) como un sól¡do color amar¡llo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 5 12.7 (br s, 1H), 8.65 (br s, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (dd,
, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.17 -4.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H); Masa LCMS: 280.2 (M+ J -1 = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.3 Hz ).
Ejemplo 20: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-77)
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título (1-77) se preparó ut¡l¡zando el proced¡m¡ento para el Ejemplo 10, ut¡l¡zando ác¡do (2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co en la Etapa 1. Masa LCMS: 321 (M++1).
Ejemplo 21: Síntes¡s de clorh¡drato de 2-(am¡nomet¡l)-6-(2-metox¡etox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 1-78)
Figure imgf000058_0002
Etapa 1: ((4-(benc¡lox¡)-6-(2-metox¡etox¡)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-but¡lo (2)
Una mezcla de ((4-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)carbamato de tert-but¡lo 1 (100 mg, 0,262 mmol) (del Ejemplo 9, Etapa 4), K2CO3 (108 mg, 0,786 mmol), 1-bromo-2-metox¡etano (100 pl, 1,05 mmol), DMF (1,5 ml) y DCM (1,0 ml) se agitó a ta durante 16 h. Se añadió 1-bromo-2-metoxietano adicional (100 pl, 1,05 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 5 h, luego se calentó a 50 °C durante 16 h más. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente (sílica gel; eluyendo con EtOAc al 45% en hexanos) para producir el compuesto 2 (59 mg, 51%) como un aceite. Masa LCMS: 439.0 (M++1).
Etapa 2: trifluoroacetato de (4-(Benciloxi)-6-(2-metoxietoxi)quinolin-2-il)metanamina (3)
A una solución agitada del compuesto 2 (59 mg, 0,134 mmol) en DCM (1,5 ml) a ta, se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 70 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (columna Waters XTerra® Prep Ms C-18 OBD 5 pm 50 x 100 mm; eluyendo con 10-90% de ACN/H2O que contenía TFA al 0,1%, durante 20 min) para producir el compuesto 3 (60 mg, 100%) como aceite. Masa LCMS: 339.0 (M++1).
Etapa 3: clorhidrato de 2-(Aminometil)-6-(2-metoxietoxi)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 1-78)
El compuesto del título (1-78) (27 mg, 75%) se preparó a partir del compuesto 3 utilizando el procedimiento para el Ejemplo 19, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 8.81 (br s, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.45 -7.58 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.16 - 4.34 (m, 4H), 3.63 - 3.75 (m, 2H), 3.28 (s, 3H); Masa LCMS: 249.0 (M++1).
Ejemplo A-1: Composición farmacéutica parenteral
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección (subcutánea, intravenosa), se disuelven 1 - 1000 mg de un compuesto descrito en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en agua estéril y luego se mezcla con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. Se añade opcionalmente un regulador adecuado, así como un ácido o una base opcional para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosificación adecuada para la administración por inyección.
Ejemplo A-2: Solución oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se añade al agua una cantidad suficiente de un compuesto descrito en este documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (con solubilizador(es) opcional(es), regulador(es) opcional(es) y excipientes de enmascaramiento de sabor) para proporcionar una solución de 20 mg/ml.
Ejemplo A-3: Tableta oral
Se prepara una tableta mezclando 20-50% en peso de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, 20-50% en peso de celulosa microcristalina, 1-10% en peso de hidroxipropilcelulosa sustituida y 1-10% en peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Las tabletas se preparan mediante compresión directa. El peso total de las tabletas comprimidas se mantiene en 100-500 mg.
Ejemplo A-4: Cápsula oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan 10-500 mg de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con almidón u otra mezcla de polvo adecuada. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
En otra realización, se colocan 10-500 mg de un compuesto descrito en este documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cápsula de tamaño 4 o una cápsula de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y la cápsula se cierra.
Ejemplo A-5: Composición de gel tópico
Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, se mezcla un compuesto descrito en el presente documento, o una sal , o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora luego en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administración tópica.
Ejemplo B-1: Ensayo de actividad de amina oxidasa LOXL2 humana
La actividad de la amina oxidasa de LOXL2 se evalúa midiendo la fluorescencia de Amplex Red usando medio acondicionado concentrado 10-20X de células CHO que expresan de manera estable LOXL2 humano. Para ensayar la actividad de la amina oxidasa, se incuban 10 pl del medio acondicionado concentrado con 2 pl del compuesto de prueba en DMSO y 73 pl de regulador de ensayo (regulador borato 50 mM, pH 8 ) durante 2 ha 37 °C. Después de 2 h de incubación, se agregan 5 ul de 1,5-diaminopentano (DAP) 10 mM diluido en regulador de ensayo y 10 pl de Amplex Red Mix (8,5 pl de regulador de ensayo 0,5 pl de Amplex Red 10 mM 1 pl de 500 U/ml Peroxidasa de rábano picante) y la placa se mezcla y se coloca inmediatamente en el FlexStaion para las mediciones de fluorescencia. La fluorescencia se lee en modo cinético cada 2 min durante 1 hora a excitación = 544 y emisión = 590. La actividad de la amina oxidasa se calcula a partir de la pendiente de la porción lineal de la curva.
Tabla 2
Figure imgf000060_0001
Ejemplo B-2: Ensayo de actividad de aminas oxidasa en sangre humana LOXL2
La actividad de la amina oxidasa de LOXL2 humana en el contexto de sangre entera humana se mide usando un ensayo Amplex Red. Dado Puesto que es humana, la LOXL2 humana recombinante humana (adquirida de Sino Biologicals, Beijing, China) se agrega a la sangre humana recolectada en tubos vacutainer de heparina. En resumen, se añaden 0,5-2 |jg de LOXL2 humano recombinante (reconstituido en agua) y 2 j l de compuesto de prueba en DMSO a 192 j l de sangre, se mezclan y se incuban a 37 °C durante 2 h. Después de la incubación de 2 h, la sangre se centrifuga a 2000 x g durante 15 min a temperatura ambiente para aislar el plasma. Se extraen 50 j l de plasma y se mezclan con 25 j l de DAP 40 mM (diluido en agua) y 25 j l de mezcla Amplex Red (23,5 j l de regulador borato 50 mM, pH 8 + 0,5 j l de Amplex Red 10 mM 1 j l 500U/ml de peroxidasa de rábano picante). Las muestras se mezclan y se colocan inmediatamente en el FlexStaion para realizar mediciones de fluorescencia. La fluorescencia se lee en modo cinético cada 2 min durante 1 hora a excitación = 544 y emisión = 590. La actividad de la amina oxidasa se calcula a partir de la pendiente de la porción lineal de la curva.
Ejemplo B-3: Modelo de bleomicina orofaríngea de ratón de fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar se induce en ratones macho C57B1/6 mediante la administración de bleomicina (0,1-4 U/kg) mediante instilación orofaríngea. Los ratones se pretratan bien sea con vehículo o compuesto de ensayo prueba 1 día a 1 hora) por vía oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea antes de la instalación de bleomicina (dosificación profiláctica) o 7-14 días después de la instilación de bleomicina (dosificación terapéutica). La ruta y frecuencia de dosificación se basan en propiedades farmacocinéticas previamente determinadas para el inhibidor de LOXL2 en ratón. Después de la instilación de bleomicina, los animales se monitorizaron diariamente para determinar la pérdida de peso y los signos clínicos durante 14-28 días antes del sacrificio. Los animales son sometidos a eutanasia al final del estudio y se pesan y la sangre (para el aislamiento del plasma) y el lavado broncoalveolar se recolectan y congelan para análisis posteriores. Los pulmones se extraen, se pesan, luego se inflan y fijan mediante instilación de formalina al 10% y se preparan para el examen histológico o se homogeneizan en 1 ml de PBS para la determinación de colágeno usando un ensayo de hidroxiprolina. Para el examen histológico, los cortes de pulmón se tiñen con tricrómico de Masson o rojo Picro-Sirius para medir el colágeno reticulado como indicador de fibrosis y se determina una puntuación de Ashcroft de daño inflamatorio y fibrótico pulmonar. Además, se puede registrar la inmunohistoquímica de proteínas fibróticas tal como la actina del músculo liso a. Para el contenido de hidroxiprolina pulmonar, se extraen 0,5 ml del homogeneizado de pulmón y se añaden a 0,5 ml de HCl 12 N y las muestras se calientan a 120 °C durante la noche. Después de la hidrólisis ácida, se secan 25-100 pl del sobrenadante, se resuspende en 25 pl de agua y se determina el contenido de hidroxiprolina mediante la adición de 0,5 ml de solución de cloramina T (140 mg de cloramina T en 6,5 ml de ddH20 + 1 ml de n-propanol 2,5 ml de acetato de sodio 1 M) e incubación a temperatura ambiente durante 20 min. Después de la incubación, se añaden 0,5 ml de solución de Erlich (1,48 g de 4-(dimetilamino (benzaldehído) en 7 ml de n-propanol 2,88 ml de ácido perclórico al 60% y 0,12 ml de ddH2O) y se incuba a 65 °C durante 15 min antes de la lectura de la absorbancia a 550 nm La concentración de hidroxiprolina en cada biopsia de piel se determina a partir de una curva estándar de hidroxiprolina (adquirida de Sigma).
El compuesto 1-3 (dosificado profilácticamente a 60 mg/kg p.o.) fue eficaz en este modelo.
Ejemplo B-4: Modelo de bleomicina subcutánea de ratón de fibrosis de piel y pulmón
Se induce fibrosis de piel y pulmón en ratones hembra C57B1/6 mediante la administración de bleomicina mediante inyección subutanea en dos sitios (50 pg de bleo/sitio) en el lomo de los ratones. Los animales se anestesian con isoflurano y se inyecta bleomicina (100 pl, o control de PBS) en el mismo sitio diariamente durante 28 días para inducir fibrosis de piel y pulmón. Los ratones se pretratan bien sea con vehículo o compuesto de prueba (1 día a 1 hora) por vía oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea antes de la inyección de bleomicina (dosificación profiláctica) o 7­ 14 días después de la inyección de bleomicina (dosificación terapéutica). Los animales se someten a eutanasia al final del estudio y se pesan y la sangre (para el aislamiento del plasma) y el lavado broncoalveolar se recolectan y congelan para análisis posteriores. Los pulmones se extraen, se pesan y luego se homogeneizan en PBS para la determinación del contenido de colágeno usando un ensayo de hidroxiprolina o se inflan y fijan mediante instilación de formalina al 10% y se preparan para el examen histológico mediante tinción con tricrómico o tinción con rojo Picrosirius. Las biopsias de piel se toman de cada sitio de inyección mediante una biopsia por punción dérmica de 6 mm (Acuderm). Se intercala una biopsia con pinción en un casete con una esponja, se coloca en formalina y se prepara para el examen histológico mediante tinción con H&E, tinción con tricrómico y/o tinción con rojo Picrosirius. La otra biopsia con punción se coloca en 0,5 ml de PBS y se pica con unas tijeras finas. Luego se añaden 500 pl de HCl 12 N y las muestras se calientan a 120 °C durante la noche. Después de la hidrólisis ácida, se secan 25-100 pl del sobrenadante, se resuspende en 25 pl de agua y se determina el contenido de hidroxiprolina mediante la adición de 0,5 ml de solución de cloramina T (140 mg de cloramina T en 6,5 ml de ddH2O 1 ml de n-propanol 2,5 ml de acetato de sodio 1 M) e incubación a temperatura ambiente durante 20 min. Después de la incubación, se añaden 0,5 ml de solución de Erlich (1,48 g de 4-(dimetilamino (benzaldehído) en 7 ml de n-propanol 2,88 ml de ácido perclórico al 60% y 0,12 ml de ddH2O) y se incuba a 65 °C durante 15 min antes de la lectura de la absorbancia a 550 nm La concentración de hidroxiprolina en cada biopsia de piel se determina a partir de una curva estándar de hidroxiprolina (adquirida de Sigma).
Ejemplo B-5: Modelo CCl4 de rata/ratón de fibrosis hepática
La fibrosis hepática se induce en ratones (Balb/co C57B1/6) mediante la administración intraperitoneal de CCl4 (0,5-2 ml/kg de peso corporal) diluido en aceite de maíz dos veces por semana durante 4-8 semanas o mediante administración oral dos-tres veces por semana utilizando un protocolo de dosis creciente (Popov et al. 2011 Gastroenterology; 140 (5): 1642-1652.). La fibrosis hepática se induce en ratas mediante administración intraperitoneal (1-2,5 ml/kg) o mediante administración oral en aceite (mineral, de oliva o de maíz) dos veces por semana durante 6 ­ 12 semanas. Los inhibidores de LOXL2 se administran por vía oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea 1 día a 1 hora antes de la dosificación inicial de CCl4 (dosificación profiláctica) o 1-4 semanas después de la dosificación inicial de CCl4 (dosificación terapéutica). Al final del estudio, los ratones se sacrifican abriendo la cavidad torácica bajo isoflurano, se extrae sangre mediante punción cardíaca en tubos vacutainer con EDTA y se extrae el hígado. Parte del hígado se fija en formalina regulada neutra al 10 % para el análisis histopatológico posterior de la inflamación y la fibrosis mediante tinción con H&E y tinción con rojo Picrosirius. El tejido restante se congela rápidamente a -80 °C para el posterior análisis de hidroxiprolina del contenido total de colágeno.
Ejemplo B-6 : Modelo con eliminación de Mdr2 de ratón de fibrosis biliar
La enfermedad hepática se desarrolla en el modelo de ratón BALB/cMdr2-/- con fibrosis en puente/cirrosis temprana entre las 8 y 12 semanas de edad (Ikenaga et al. 2015 Am J Pathology, 185: 325-334). Los inhibidores de LOXL2 se administran por vía oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea en ratones BALB/c.Mdr2-/- una vez al día durante 6 semanas comenzando en la semana 6 después del nacimiento. Al final del estudio, los ratones se anestesian con isoflurano (1,5% v/v) mediante un vaporizador preciso. Después de la laparotomía, la presión portal se mide directamente insertando un catéter de presión de alta fidelidad en la vena porta y midiendo las señales de presión durante 5 minutos. El suero se recolecta para el análisis de bioquímica hepática (ALT, AST, ALP y bilirrubina) y renal (creatinina). Parte del hígado se fija en formalina regulada neutra al 10% para el análisis histopatológico de inflamación, necrosis y fibrosis mediante tinción con H&E y tinción con rojo Picrosirius. El contenido de colágeno se determina a partir de una parte del tejido hepático mediante análisis de hidroxiprolina.
Ejemplo B-7: Modelo de ratón de Alport de fibrosis renal
Los ratones con mutaciones en uno de los genes del colágeno de la membrana basal glomerular, el colágeno IV-a3/a4/a5, tienen defectos en la función glomerular con desarrollo de fibrosis renal. Estos ratones desarrollan disfunción renal y mueren prematuramente por insuficiencia renal con un tiempo específico dependiendo del fondo de la cepa sobre la que está presente la mutación. Los inhibidores de LOXL2 se administran por vía oral a ratones deficientes en Col4A3 sobre un fondo de SV129 profilácticamente (aproximadamente 2-3 semanas de edad) o terapéuticamente (aproximadamente 4-6 semanas de edad). Los ratones se sacrifican en un tiempo predefinido (7-9 semanas de edad) o se dosifican continuamente hasta que pierden > 15% de su peso corporal que precede a la muerte en 1-3 días. Si se termina específicamente, los ratones se perfunden transcardialmente con PBS, y un riñón se pinza en la arteria renal y el otro se perfunde con Dynabeads para el aislamiento magnético de los glomérulos. El otro riñón se divide por la mitad y se fija una pequeña muestra de corteza renal para análisis de microscopía electrónica de transmisión (TEM) y se utiliza una segunda muestra de corteza renal para el aislamiento de ARN. La otra mitad del riñón bisecado se embebe en OCT para análisis inmunohistoquímico. El ARN de los glomérulos y la corteza renal se analiza mediante RT-PCR en tiempo real en busca de genes de interés, incluidos MMP-10, MMP-12, IL6 , MCP-1, TGF-b1, CTGF, MMP-2 y MMP-9. El análisis inmunohistoquímico incluirá tinción para colágeno 1, CD45, fibronectina, actina de músculo liso, WT-1 e integrina alfa 8 /laminina a5. La tinción de colágeno 1 se analiza a ciegas para la puntuación de fibrosis y la tinción de fibronectina se analiza a ciegas para la puntuación de glomeruloesclerosis. Para todos los estudios, la albuminuria se evalúa semanalmente y el BUN en el momento de la recolección de tejido.
Los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento son solo para fines ilustrativos y diversas modificaciones o cambios sugeridos a los expertos en la técnica deben incluirse dentro del alcance de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000063_0001
    en la que
    cada R1 es independientemente H, D, o F;
    R2 es Br, -CN, -OH, -Oalquilo C2-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, -Ofluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, -Odeuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido;
    o R2 es A-L1-;
    L1 está ausente, -O-, -NR5-, -S-, -S=O-, -S(=O)2-, alquileno C1-C6, -O(alquileno C1-C6)-,-NR5(alquileno C1-C6)-, -S(alquileno C1-C6)-, -S=O(alquileno C1-C6)-, o -S(=O)2alquileno C1-C6-;
    A es un anillo cíclico que es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6;
    cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4,-N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, deuterocicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
    cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -Oalquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6,-Odeuteroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, o heteroalquilo C1-C6;
    m es 0 , 1 , o 2 ,
    en la que sustituido significa que el grupo referenciado está sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -NH(alquil),-N(alquil)2, -OH, -CO2H, -COalquilo, -C(=O)H2, -C(=O)H(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV):
    Figure imgf000064_0001
    3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R2 es Br, -CN, -OH, -Oalquilo C2-C6, -Ofluoroalquilo C-i-Ca, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -C(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido.
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R1 es Br.
    5. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R2 es A-L1-;
    L1 está ausente, -O-, -NR5-, alquileno C1-C4, -O(alquileno C1-C4)-, o -NR5(alquileno C1-C4)-;
    A es un anillo cíclico que es un fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6.
    6. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 5, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: L1 está ausente, -O-, -NH-, -OCH2-, o -NHCH2-;
    A es un fenilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6 7. El compuesto de la reivindicación 1, 2, o 5, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: L1 está ausente, -O-, -NH-, -OCH2-, o -NHCH2-;
    A es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6; o
    A es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6; o
    A es heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6.
    8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: L1 está ausente, -O-, -NH-, -OCH2-, o -NHCH2-;
    A es heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido que es un furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, tetrazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, oxadiazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, o un triazinilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6; o
    A es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido que es un ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, o ciclohexilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6; o
    A es heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido que es pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, oxazolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tietanilo sustituido o no sustituido, homopiperidinilo sustituido o no sustituido, oxepanilo sustituido o no sustituido, tiepanilo sustituido o no sustituido, oxazepinilo sustituido o no sustituido, diazepinilo sustituido o no sustituido, tiazepinilo sustituido o no sustituido, o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo sustituido o no sustituido, en el que si A está sustituido, entonces A está sustituido con uno o más R6
    9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tiene la estructura de Fórmula (Va), o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000065_0001
    en la que
    L1 está ausente, -O-, -NH-, -OCH2-, o -NHCH2-;
    el anillo
    Figure imgf000065_0002
    es un fenilo, heteroarilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C2-C10;
    cada R6 es independientemente H, D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4,-S(=O)2N(R5)2, -NR5S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2,-OC(=O)N(R5)2, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=O)OR4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido;
    cada R4 es independientemente un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    cada R5 es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido, o no sustituido; o dos grupos R5 unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
    cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C6, -Ofluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, o heteroalquilo C1-C6;
    m es 0, 1, o 2;
    n es 0, 1,2, 3 o 4.
    10. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    L1 está ausente, o -O-; y 1
    Figure imgf000065_0003
    11. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    Figure imgf000066_0002
    n es 0, 1, o 2.
    12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIa) o Fórmula (VIIa):
    Figure imgf000066_0001
    13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    2-(Aminometil)-6-bromoquinolin-4(1H)-ona;
    -(Aminometil)-6-etinilquinolin-4(1H-ona;
    2-(Aminometil)-6-fenilquinolin-4(1H-ona,
    2-(Aminometil)-6-(1fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinolin-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(femlet¡rnl)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(lH-p¡razol-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-metox¡qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-h¡drox¡qumol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-fluorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(3-fluorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-fluorofeml)qu¡nol¡n-4(lH)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(lH-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(2H-tetrazol-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(lH-tetrazol-1-¡l)qu¡nol¡n-4(lH)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((4-fluorofeml)et¡ml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-fluorofeml)et¡ml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((2-fluorofeml)et¡ml)qu¡nol¡n-4(lH)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-fenox¡qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-fluorofenox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(3-fluorofenox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-fluorofenox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(benc¡lox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((2-fluorobenc¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-fluorobenc¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((4-fluorobenc¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(femlam¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(benc¡lam¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((4,4,4-tnfluorobut-2-¡n-1-¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-femlprop-2-¡n-1-¡l)ox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(prop-2-¡n-1-¡lam¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((4,4,4-tnfluorobut-2-¡n-1-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((3-femlprop-2-¡n-1-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡nd¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡nd¡n-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡raz¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(oxazol-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(t¡azol-2-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2'-(Am¡nomet¡l)-[2,6'-b¡qu¡nol¡n]-4'(1'H)-ona;
    2'-(Am¡nomet¡l)-[3,6'-b¡qu¡nol¡n]-4'(l'H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(5-met¡l-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(1-feml-1H-p¡razol-4-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-feml-1H-p¡razoM-¡l)qu¡nol¡n-4(lH)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((l-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((l-(2-fluoroíeml)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; 2-(Am¡nomet¡l)-6-((l-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(lH)-ona; 2-(Am¡nomet¡l)-6-((l-(4-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)qu¡nol¡n-4(lH)-ona; 2'-(Am¡nomet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-[1,6'-b¡qu¡nol¡n]-4'(1'H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-femlp¡peraz¡n-1-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(p¡rrol¡d¡n-1-carboml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-((3S,4S)-3-fluoro-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carboml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; 2-(Am¡nomet¡l)-6-((3R,4R)-3-fluoro-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carboml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; 2-(Am¡nomet¡l)-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-carboxam¡da;
    2-(Am¡nomet¡l)-W-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-carboxam¡da;
    Ác¡do 2-(Am¡nomet¡l)-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-¡sopropox¡qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-¡sobutox¡qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-[6,8'-b¡qu¡nol¡n]-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(5-(benc¡lox¡)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-clorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(3-clorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-clorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-cloro-2-fluorofeml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(3-fluoro-4-metox¡feml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; 2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-fluoro-4-metox¡fen¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona);
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(4-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    -(Am¡nomet¡l)-6-(2-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    2-(Am¡nomet¡l)-6-(2-metox¡etox¡)qu¡nol¡n-4(1H)-ona;
    o una sal, o solvato farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
    14. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto, o una sal, o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-13 y al menos un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
    15. Un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-8, o una sal, o solvato farmacéut¡camente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratam¡ento de una enfermedad o afecc¡ón en un mamífero que se benef¡c¡aría de la ¡nh¡b¡c¡ón o reducc¡ón de la act¡v¡dad de la l¡s¡l ox¡dasa s¡m¡lar al t¡po 2 (LOXL2), en la que la enfermedad o afecc¡ón es f¡bros¡s o cáncer.
ES17750636T 2016-02-09 2017-02-07 Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos Active ES2880766T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662293248P 2016-02-09 2016-02-09
PCT/US2017/016847 WO2017139274A1 (en) 2016-02-09 2017-02-07 Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2880766T3 true ES2880766T3 (es) 2021-11-25

Family

ID=59564012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17750636T Active ES2880766T3 (es) 2016-02-09 2017-02-07 Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10588900B2 (es)
EP (1) EP3414229B1 (es)
JP (1) JP2019508400A (es)
CN (1) CN108884049A (es)
AU (1) AU2017218889A1 (es)
CA (1) CA3013917A1 (es)
ES (1) ES2880766T3 (es)
WO (1) WO2017139274A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2872553T3 (es) * 2015-03-06 2021-11-02 Pharmakea Inc Inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 y usos de los mismos
EP3414229B1 (en) 2016-02-09 2021-06-16 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
MA46202A (fr) * 2016-09-07 2021-03-31 Pharmakea Inc Sondes chimiques de lysyl oxydase de type 2 et leurs utilisations
WO2019054386A1 (ja) * 2017-09-12 2019-03-21 学校法人工学院大学 複素環化合物又はその塩、ｇｐｒ３５作動薬及び医薬組成物
US20220251036A1 (en) * 2019-07-25 2022-08-11 Pharmaxis Ltd. Difluorohaloallylamine sulfone derivative inhibitors of lysyl oxidases, methods of preparation, and uses thereof
WO2024028243A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Basf Se Pyrazolo pesticidal compounds

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8719102D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
TW274551B (es) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5118499A (en) * 1991-06-19 1992-06-02 Spyros Theodoropulos Quinoline polymers, their chelates and process of preparation and use
US5605896A (en) 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
EP0558245A1 (en) 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
US5607928A (en) 1994-08-05 1997-03-04 Zeneca Limited Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives
EP0695753A1 (en) 1994-08-05 1996-02-07 Zeneca Limited Carbapenem derivatives containing a bicyclic substituent, process for their preparation, and their use
WO1997014419A1 (en) 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
GB0030729D0 (en) 2000-12-16 2001-01-31 Univ Nottingham Substituted-4-Quinolones
MXPA03006478A (es) * 2001-01-26 2003-09-22 Pharmacia Italia Spa Derivados de cromano, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
GB0116312D0 (en) 2001-07-04 2001-08-29 Univ Nottingham "Compositions containing N-acyl homoserine lactones"
WO2003088903A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20050267120A1 (en) 2004-04-14 2005-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004056226A1 (de) * 2004-11-22 2006-05-24 Burchardt, Elmar Reinhold, Dr.Dr. Neuartige Inhibitoren der Lysyloxidase
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
EP2150544B1 (en) 2007-03-19 2016-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
CN101801933A (zh) * 2007-09-26 2010-08-11 安斯泰来制药株式会社 喹诺酮衍生物
EP2262366A4 (en) 2008-04-18 2012-02-22 Shenogen Pharma Group Ltd COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING STROGEN RECEPTOR-RELATED DISEASES
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
CA2740484C (en) 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
US8598354B2 (en) 2008-12-05 2013-12-03 University Of South Florida Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity
TWI472525B (zh) * 2008-12-05 2015-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd 喹啉酮化合物及藥學組成物
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
SG2014006522A (en) 2010-04-12 2014-03-28 Somalogic Inc 5-position modified pyrimidines and their use
EP2694554A1 (en) 2011-04-08 2014-02-12 Gilead Biologics, Inc. Methods and compositions for normalization of tumor vasculature by inhibition of loxl2
CN108084138A (zh) 2012-05-04 2018-05-29 理森制药股份公司 制备光学纯2-(1-羟基-烷基)-色烯-4-酮衍生物的方法以及其制药用途
CN103848820A (zh) 2012-11-29 2014-06-11 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
WO2014082380A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fused ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN103848821B (zh) 2012-11-29 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物、药物组合物及它们的用途
US9789096B2 (en) 2013-09-04 2017-10-17 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy
EP3071588A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 Somalogic, Inc. Cytidine-5-carboxamide modified nucleotide compositions and methods related thereto
CA2939655A1 (en) 2014-02-14 2016-02-11 The University Of British Columbia Modulators of caspase-6
ES2872553T3 (es) * 2015-03-06 2021-11-02 Pharmakea Inc Inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 y usos de los mismos
EP3317258A4 (en) 2015-07-01 2019-06-26 Pharmakea, Inc. LYSYL OXIDASE LIKE 2 INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2018521044A (ja) * 2015-07-23 2018-08-02 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用
EP3414229B1 (en) 2016-02-09 2021-06-16 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
WO2017197088A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors for the treatment of inflammatory conditions
MA46202A (fr) 2016-09-07 2021-03-31 Pharmakea Inc Sondes chimiques de lysyl oxydase de type 2 et leurs utilisations
MX2019002615A (es) * 2016-09-07 2019-10-15 Pharmakea Inc Formas cristalinas de un inhibidor tipo lisil oxidasa 2 y metodos de realizacion.
KR20230162996A (ko) 2016-09-07 2023-11-29 파마케아, 인크. 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도
WO2018048930A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3414229A1 (en) 2018-12-19
US10588900B2 (en) 2020-03-17
AU2017218889A1 (en) 2018-08-30
EP3414229A4 (en) 2019-10-16
US20190046520A1 (en) 2019-02-14
US20200022972A1 (en) 2020-01-23
WO2017139274A1 (en) 2017-08-17
JP2019508400A (ja) 2019-03-28
CN108884049A (zh) 2018-11-23
EP3414229B1 (en) 2021-06-16
CA3013917A1 (en) 2017-08-17
US11058676B2 (en) 2021-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2872553T3 (es) Inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 y usos de los mismos
ES2880766T3 (es) Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos
ES2838977T3 (es) Inhibidores de la lisil oxidasa fluorada tipo 2 y usos de los mismos
CN110372671B (zh) 自分泌运动因子抑制剂化合物
ES2802251T3 (es) Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso
BR112018004175B1 (pt) Composto pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica, inibidor de her2 e agente antitumor contendo o dito composto e usos terapêuticos do dito composto
US20180186755A1 (en) Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
JP2018521044A (ja) リシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用
BRPI0611522B1 (pt) Inibidores de enzima e seu uso e composição farmacêutica
KR20060015301A (ko) 신규 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의용도
ES2371358T3 (es) Compuesto de benzoimidazol capaz de inhibir prostaglandina d sintetasa.