MX2010010272A - Nuevos inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de la fórmula (I); o un estereoisómero, tautómero, sal, hidrato o profármaco de los mismos que modulan la actividad de tirosina quinasa, composiciones que comprenden los compuestos y métodos de uso.

Description

NUEVOS INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la inhibición de la enzima tirosina quinasa, en particular inhibición de quinasa de linfoma anaplástico (ALK) utilizando nuevas moléculas pequeñas. Se proporcionan compuestos capaces de modular la actividad de ALK, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para utilizar los compuestos para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que se caracterizan por la actividad o expresión de ALK.

Anteceden-tes de la invención La quinasa de linfoma anaplástico (ALK) es una tirosina quinasa receptora que pertenece a la superfamilia , del receptor de insulina y que normalmente está expresada en los tejidos neurales durante la embriogénesis (Morris et al., Oncogene, 1997, 14:2175-2188; Iwahara et al., Oncogene, 1997, 14:439-449) . En particular, las transcripciones del gene ALK se expresan altamente en regiones especificas del sistema nervioso central, incluyendo el diencéfalo, cerebro medio, y la mitad ventral de la médula espinal. En el sistema nervioso periférico, la expresión de ALK se ha detectado en los ganglios trigeminales , simpáticos y entéricos. Después del nacimiento, la expresión disminuye, pero aún persiste en ciertas áreas como tal el bulbo olfatorio y tálamo. A pesar de la función evidente de ALK en el desarrollo del sistema nervioso, el rol fisiológico de ALK aún en gran parte no está claro. Si bien los estudios recientes están proponiendo que la pleiotrofina (PTN) y midquina (MK) son ligandos afines para ALK (Stoica et al., J Biol Chem, 2001, 276 (20) : 16772-16779; Stoica et al., J Biol Chem, 2002, 277 ( 16) : 14153-14158), no se entienden completamente en este momento los mecanismos exactos y consecuencias biológicas de la activación de ALK dependiente del ligando.

ALK se identificó inicialmente debido a su participación en el subtipo linfoma humano no Hodgkin conocido como linfoma anaplástico de células grandes (ALCL) . Muchos casos de ALCL están asociados a la translocación reciproca, t (2; 5) (p23;q35) , que yuxtapone el gene en nucleofosmina codificadora de 5q35 (NPM) , una fosfoproteina asociada al nucleolar, con el gene para un tirosina quinasa receptora, la quinasa de linfoma anaplástico (ALK), en 2p23. El gene de fusión resultante codifica una proteina quimérica 80-kD en la que el 40% de la porción del extremo terminal N de ÑPM se fusiona a la porción intracitoplásmica completa de ALK que contiene el dominio funcional tirosina quinasa (Morris et al., Science, 1994, 263:1281-1284) . La activación constitutiva del dominio quinasa de NPM-ALK estimula las vías de señalización mitogénicas y anti-apoptóticas tales como PI3K-AKT, JAK-STAT, y PLCy, dando como resultado la transformación celular (Bai, 1998; Slupianek, 2001; Zamo 2002). La actividad transformadora de NPM/ALK depende de su actividad quinasa (Bischof 1997) . Si bien la fusión oncogénica de ALK que se produce más frecuentemente en los casos de ALCL ALK-positivo ("ALKomas") es NPM-ALK (-80% de los casos de ALCL ALK-positivo) , otras fusiones del gene ALK se han identificado consecuentemente en los cánceres sólidos y hematológicos humanos. Estos incluyen TPM3-ALK (fusión de tropomiosina 3 no muscular con ALK) , TPM4-ALK, ATIC-ALK, CLTC-ALK, RanBP2-ALK, TFGL/S-ALK, CARS-ALK, MSN-ALK u otros. Todas las proteínas de fusión de ALK conocidas comparten la característica esencial de tener algún tipo de dominio de oligomerización en la secuencia del ligando de fusión de ALK que media la autoasociación constitutiva de la fusión de ALK que causa la activación constante del dominio quinasa ALK independiente del ligando. En forma similar a NPM-ALK, las proteínas de fusión de ALK relacionadas han demostrado poseer potencial oncogénico y transformante, aparentemente mediado por su actividad quinasa constitutiva. Aunque los linfomas ALK-positivos posee una prognosis relativamente benigna, alrededor del 40% de los pacientes no responden o recaen después de la terapia estándar (CHOP) . CHOP ( ciclofosfamida, hidroxidoxorubicina, oncovina, prednisona) y los regímenes de quimioterapia de combinación de múltiples agentes similares a CHOP que se utilizan para el tratamiento convencional de linfomas no Hodgkin incluyendo ALCL están asociados a toxicidades crónicas y agudas considerables, un problema específicamente molesto en pacientes pediátricos. Por ello, una terapia altamente efectiva y dirigida sería beneficiosa y altamente garantizada no sólo para los pacientes recaídos sino también como terapia de primera línea si se tolera bien y es eficaz.

Además de ALKomas, varios grupos de investigación también han descrito la presencia de NPM-ALK y las proteínas de fusión relacionadas como CLTC-ALK en una forma rara de linfoma no Hodgkin de células B. Los realineamientos del gene ALK también se han identificado en tumores fibroblásticos inflamatorios (IMT). Estas proliferaciones de células fusiformes raras incluyen miofibroblastos malignos y células inflamatorias no malignas infiltrantes en una matriz de colágeno y aparecen básicamente en el tejido blando de niños y adultos jóvenes.

Más recientemente, una nueva fusión de ALK oncogénico, : EML4-ALK, que comprende porciones del gene 4 (EML4) similar a la proteína asociado al microtubulo del equinodermo y el gene de la quinasa de linfoma anaplástico (ALK) , se ha implicado en un subgrupo de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (Soda, 2007). Las células de fibroblasto de ratón 3T3 forzadas para expresar esta tirosina quinasa de fusión generaron focos transformados en tumores de cultivo y subcutáneos en ratones desnudos. La transcripción de fusión de EML4-ALK se detectó en el 6,7% de los 75 NSCLC pacientes examinados; estos individuos fueron diferentes de aquellos que albergaban mutaciones en el gene receptor del factor de crecimiento epidérmico. La presencia de la fusión oncogénica de TPM4-ALK también fue detectada por métodos proteómicps en cáncer esofágico muestras de pacientes en Irán (Jazii, 2006) y China (Du, 2007). Estos hallazgos sugieren fuertemente que las fusiones de EML4-ALK y TPM4-ALK son candidatas prometedoras para un blanco terapéutico en un subgrupo considerable de NSCLC y posiblemente en algunos carcinomas esofágicos .

Ciertos hechos adicionales que concernientes a la posible relevancia de señalización de ALK de longitud completa desregulada en algunos tipos de cáncer y utilidad de ALK de longitud completa no realineado como blanco terapéutico son dignos de atención. La pequeña pleiotrofina (PTN) de los factores de crecimiento segregada y midquina (MK) han demostrado que activan la señalización de la proteina del receptor ALK de longitud completa (Stoica et al., 2001, supra; Stoica et al., 2002, supra) . Si bien el mecanismo exacto e importancia biológica de la estimulación de ALK por las diferentes formas moleculares de estos ligandos no se entiende completamente en este momento (Lu, 2005; Pérez- Pinera, 2007), se establece bien una conexión funcional entre PTN y/o midquina y ALK. Un gran número de estudios I proporciona evidencia de que PTN y MK contribuyen al crecimiento tumoral, angiogénesis anormal asociada a tumores y metástasis (Kadamatsu, 2004; Bernard-Pierrot 2002) . ' Por ejemplo, se ha descubierto que ambas PTN y ALK se sobreexpresan en glioblastomas humanos, y se demostró que la reducción de la expresión de ALK mediante las ribocimas suprime el crecimiento del xenoinjerto de glioblastoma humano en ratones y prolonga la supervivencia de los animales portadores de tumores (Powers 2002; Grzhelinsky 2005) . Se ha informado la expresión o sobreexpresión del receptor de ALK de longitud completa en ciertos neuroblastomas, linfomas no Hodgkin difuso de células B grandes, leiomiosarcomas, y sarcomas malignos de la cubierta del nervio periférico (Pullford et al., J Cell Physiol, 2004, 199:330-358). De igual manera, se ha informado que las lineas celulares establecidas de tumores sólidos comunes de origen ectodérmico, tal como melanoma y cáncer de mama, exhiben expresión de ARNm receptor de ALK (Pulford, 2004, supra) . Análisis adicionales deberían elucidar el rol de la señalización de ALK en la génesis y avance de estos diversos cánceres en los próximos pocos años.

Los estudios en los que el gene ALK de ratón fue noqueados demuestran que los ratones ALK-negativos muestran ninguna anormalidad funcional, histológica o anatómica grave evidente y poseen una vida media normal (Pulford, , 2004, supra) . Por ello, las funciones fisiológicas de Alk, que normalmente se expresa básicamente en tejidos neuráles, parece ser en su mayoría redundante. Estas observaciones sugieren que las metodologías terapéuticas que se dirigen a las funciones oncogénicas anormales de ALK no es posible que estén asociadas a as toxicidades limitantes debido a la inhibición concomitante de las funciones normales de ALK.

Por ello, las diversas proteínas de fusión ALK citoplasmáticas y la ALK de longitud completa en su forma receptora transmembrana son blancos moleculares válidos para fármacos anticáncer. Por consiguiente, os inhibidores de moléculas pequeñas de la quinasa ALK es posible que sean un fármaco para la supresión del crecimiento y angiogénesis tumorales .

Los estudios preclínicos recientemente informados han proporcionado prueba precisa del principio para la eficacia de la inhibición de NPM-ALK en ALCL ALK-positiva, con marcada actividad anti-tumoral observada experimentalmente . 1 Por ejemplo, los estudios realizados por Novartis demostraron la regresión de los tumores de linfoma establecido formados por inyección subcutánea de la línea celular humana de ALCL INPM-ALK-positiva Karpas-299 en ratones cuando los animales se trataron con inhibidor de quinasa ALK de molécula pequeña NVP-TAE684 (Galkin, 2007).

Otras metodologías experimentales para la inhibición de la señalización de ALK oncogénica también han indicado que los agentes que bloquean esta señalización posiblemente poseen capacidades anti-cáncer muy potentes. Piva y colegas recientemente mostraron que la inhibición mediada por ARNsi (ácido ribonucleico inhibidor pequeño) de la señalización de NPM-ALK disminuyó marcadamente el desarrollo de xenoinjertos ALCL en ratones (Piva, 2006). Colectivamente, estos datos indican que la inhibición de la actividad anormal que causa cáncer de las proteínas de fusión ALK en ALCL, así como otras malignidades impulsadas por ALK, utilizando inhibidores de moléculas pequeñas muy posiblemente producen respuestas anti-tumorales marcadas.

La patente WO 2004/063151 informó una actividad inhibidora de tirosina quinasa de las piridonas. Se demostró que las pirroloquinixalinedionas y sus derivados exhiben actividad inhibidora de la integrasa del HIV (WO2004/096807 ) .

Solamente se han informado uno pocos inhibidores con actividad contra ALK. Sauville (Sauville et al, J. Clin. Oncol., 2001, 19, 2319-2333) desveló un derivado del producto natural staurosporina que posee una actividad anti-tumoral en un paciente con un linfoma anaplástico de células grandes ALK-positivo que era refractario a la radioterapia y quimioterapia convencional. Es importante observar que la capacidad del compuesto de inhibir ALK no se ensayó en este estudio, de ese modo, no se ha probado formalmente que la misma sea un inhibidor de ALK. En realidad, un informe reciente sugiere que la staurosporina posee capacidad mínima para inhibir directamente ALK (Gunby et al., Haematologica, 2005, 90, 988-990) . Se ha informado que los análogos de benzoquinona relacionados estructuralmente de origen natural, geldanamicina y 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (Bonvini et al., Cáncer. Res. 2002, 62, 1559-156?) y herbimicina A (Turturro et al., Clin. Cáncer Res. 2002, 8, 240-245) ejercen la inhibición de ALK a través de las vías de proteínas de choque térmico, potenciando la degradación mediada por la proteasoma de la proteína ALK. Más recientemente, una serie de derivados de pirazolo [ 3 , 4-c] isoquinolina con actividad inhibidora de ALK se publicó en la patente WO 2005009389.

Uno de los desafíos del desarrollo de un inhibidor de ALK de moléculas pequeñas ATP-competitivo es proporcionar suficiente selectividad del compuesto para ALK versus la inhibición de otras quinasas de proteínas estructuralmente relacionadas. Debido a la existencia de aproximadamente 520 quinasas de proteínas relacionadas evolucionarías en el genoma humano, esto podría ser una tarea exigente. En particular, la inhibición de la quinasa receptora de insulina que está estrechamente relacionada estructuralmente con ALK es ? 10 ¦: altamente deseable debido al riesgo de bloqueo de la acción de la insulina y la hiperglicemia resultante.

Otra RTK altamente relacionada es el Receptor I del Factor de Crecimiento similar a la Insulina (IGF1R) . En los últimos años, IGF1R emergió como un blanco oncológico atractivo de una amplia variedad de malignidades (Riedman and la supresión de la señalización de IGF1R puede tener potencialmente efectos colaterales no deseables en un contexto clínico donde la proliferación y el desarrollo de te ido/células normales son esenciales, tales como tratamiento de pacientes pediátricos (ALCL) . Por ello, una selectividad suficientemente alta de inhibición de ALK versus inhibición de dichas RTKs relacionadas como el Receptor de Insulina y IGF1R es posible que sea un rasgo deseable en un inhibidor de ALK clínico. A la inversa, la inhibición de un subgrupo pequeño de PTKs terapéuticamente relevantes (de direccionamiento múltiple) , además de ALK, puede mejorar la eficacia de un fármaco oncológico, especialmente para tumores sólidos que a menudo son heterogéneos y poseen biología tumoral complicada.

Otro grupo de tirosinas quinasas evolucionarías y estructuralmente relacionadas a ALK es Ret, Ros, Axl y quinasas que son miembros de la familia de Trk (Trk A, : B y C) .

RET es una tirosina quinasa receptora que posee un rol en la transducción del crecimiento y señales de diferenciación en tejidos obtenidos del borde neural y es requerida para el desarrollo normal de los sistemas nerviosos simpáticos, parasimpáticos y entéricos y el riñon. La ganancia de las mutaciones de función de Ret están asociada al desarrollo de varios tipos de cánceres humanos, incluyendo carcinoma de tiroides medular y múltiples neoplasias endocrinas tipo ill y III (o MEN2A y MEN2B) . Las mutaciones de RET también se han identificado en un pequeño porcentaje de feocromocitomas . Las realineaciones cromosómicas que incluyen el gene RET son una de las causas más comunes de una forma esporádica de cáncer de tiroides denominado carcinoma de tiroides papilar (también conocido como RET/PTC) . Existe una evidencia experimental precisa que la transformación celular de tiroides en PTC está impulsada por Ret hiperactivado (Santoro, 2004] . Los inhibidores de la quinasa con actividad contra RET están actualmente en desarrollo preclínico o clínico para estos tipos de cánceres.

ROS es una tirosina quinasa receptora que se ha descubierto que es constitutivamente activada en un subgrupo de glioblastomas como resultado de translocaciones genómicas (Charest, 2003; Charest, 2006) y puede representar un blanco terapéutico emergente en este tumor de cerebro altamente maligno y mortal.

AXL es un receptor de la tirosina quinasa único, implicado en la inhibición de apóptosis asi como la promoción de neovascularización, y está emergiendo como un blanco terapéutico viable en un número de malignidades, sólido y hematológico (Holanda, 2005). En particular, es un oncogene asociado a la leucemia mielogena crónica (O'Bryan, 1991; Jannsen, 1991) y también está asociado al cáncer de colon, próstata y melanoma (Van Ginkel, 2004; Sainaghi, 2005) . La sobreexpresión de Axl en células mieloides ha demostrado estar involucrada e la diabetes de tipo II (Augustine, 1999) . La modulación de la actividad de Axl por inhibidores de quinasa de molécula pequeña puede tener la utilidad en la terapia de los estados de enfermedad mencionados más arriba. TrkA es un receptor de la tirosina quinasa que pertenece a la subfamila de la tirosinas quinasas que también incluye TrkB, y TrkC. TrkB y TrkC están estructuralmente estrechamente relacionados a TrkA, pero responden a diferentes ligandós en la familia de neurotrofina (NT) . La señalización del factor de crecimiento nervioso (NGF) a través de TrkA se ha caracterizado bien y es similar a los mecanismos de transducción de señal de otros receptores de tirosina quinasa. Según lo detallado en mayor detalle más abajo, TrkA es un bien validado o potencial blanco de fármacos en una variedad de malignidades asi como en el dolor neuropático y ciertas enfermedades inflamatorias. Los roles de los, dos miembros de la familia del receptor TK de neurotropina, TrkB y TrkC, en estados de enfermedad ha recibido menos atención, sin embargo la evidencia emergente implica a ambos en varios tipos de neoplasias.

El gene TrkA originalmente se describió como un oncogen quimérico en el cáncer de colon ( artin-Zanca, 1986] y sus translocaciones genómicas activadores son comunes en carcinomas de tiroides papilar (Bongarzone, 1989; Pierotti, 2006) y también aparece en cáncer de mama (Brzezianska, 2007) . Las mutaciones de fusión o eliminación hiperactivadora de TrkA y TrkC también se identificaron en algunas leucemia mieloides agudas asi como tumores sólidos (Reuther, 2000; Eguchi, 2005) .

La sobreexpresión de TrkA en tejidos malignos versus normales y la asociación con prognosis pobre e mostró en los cánceres de próstata, pancreáticos, melanomas, mesoteliomas (Festuccia, 2007; Myknyoczki, 1999; Florenes, 2004; Davidson, 2004). TrkA está sobreexpresado en la mayoría de los carcinomas de próstata, y está además incrementado en, los tumores independientes de andrógenos (Papatsoris, 2007). En los carcinomas prostáticos, un bucle autocrino que incluye NGF y TrkA es responsable del avance tumoral (Djakiew, 1993). También se ha demostrado un bucle autocrino de NGF/TrkA y rol mitogénico de NGF en células de cáncer de mama (Chiarénza, 20011; Dolle, 2003) . También se ha demostrado que la señalización de NGF posee efecto promotor de angiogénesis (Cantarella, 2002) . ; TrkB, a veces en conjunción con su ligando BDNF, está a menudo sobreexpresado en una variedad de cánceres humanos, que varían de neuroblastomas a adenocarcinomas ductales pancreáticos, en los que puede permitir la expansión tumoral y contribuir a la resistencia a agentes anti-tumorales . TrkB actúa como un supresor potente de anoikis (apóptosis inducida por separación) , que está asociada a la adquisición de un fenotipo metastásico y tumorigénico agresivo in vivo (Desmet, 2006; Douma, 2004). En resumen, los miembros de la familia de Trk han estado implicados en un número de neoplasmas incluyendo cánceres de próstata, tiroides, pancreático, colon, mama, ovárico, melanomas y algunas leucemias. Para el cáncer de próstata y carcinomas de tiroides, TrkA está especialmente bien validado como un blanco de fármacos.

La evidencia experimental fuerte y diversa sugiere que el factor de crecimiento nervioso (NGF) , que se señaliza a través de la vía TrkA, es un mediador de algunos estados de dolor persistente, incluyendo dolor neuropático e inflamatorio (Pezet,2006; Hefti, 2006; Bennet, 2001). Los anticuerpo anti-TrkA y anti-NGF neutralizadores de función demostraron efecto terapéutico en modelos de dolor de cáncer y esqueleto, neuoropáticos , inflamatorios (Ugolini, 2007; Koewler, 2007; Sevcik, 2005) . En cada estado de enfermedad como cáncer de próstata con dolor óseo metastásico y cáncer pancreático con invasión perineural, se ha demostrado que el avance de cáncer, dolor y la señalización de TrkA están positivamente correlacionados (Dang, 2006; Halvorson, 2005) . La inhibición de la vía NGF/TrkA parece estar muy bien validada para el tratamiento de dolor crónico de diferentes naturalezas: (i) dolor inflamatorio; (ii) dolor neuropático y (iii) dolor de cáncer.

Es digno de observar que en la piel, el receptor TrkA media la capacidad de NGF de estimular la proliferación de queratinocitos e inhibe la apóptosis de queratinocitos . NGF está producido por queratinocitos para estimular su proliferación celular con un bucle autocrino y proliferación melanocitos con una vía paracrina (Di Marco, 1993; Pincelli, 2000) . La señalización de NGF/TrkA también modula la inflamación (Frossard ,2004) y proliferación de los nervios terminales cutáneos (Raychaudhury, 2004), componentes de psoriasis y dermatitis atópica. Se han establecido modelos murinos para psoriasis y dermatitis atópica y K252a y AG879, ambos inhibidores de TrkA potentes no clínicos, demostraron tener efecto terapéutico [Raychaudhury, 2004) Takano, 2007) en los modelos. Estos datos indican que TrkA es un blanco de fármaco potencial en trastornos de piel caracterizados por hiperproliferación de queratinocitos.

De ese modo, el bloqueo de la actividad de ALK representa una ? metodología racional, dirigida a la terapia de diversas enfermedades. Como existen varias tirosinas quinasas que son evolucionarías y estructuralmente relacionadas con ALK, tales como Ret, Ros, Axl y miembros de la familia de Trk, existe una oportunidad de identificar un inhibidor de quinasa con múltiples direccionamientos con una utilidad potencial en otros tipos de malignidades no dirigidas por la inhibición selectiva de ALK, o para ajustar la selectividad de la inhibición hacia una quinasa particular de interés . por optimización de derivación.

Breve descripción de la invención En la presente se proporcionan inhibidores selectivos de la j actividad de ALK, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para utilizar los compuestos para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que se caracterizan por la actividad o expresión de ALK en mamíferos.

En la presente se proporcionan inhibidores selectivos de tirosinas quinasas estructural y evolucionariamente relacionadas con ALK, tales como Ret, Ros, Axl y miembros de la familia de Trk (Trk A, B y C) y son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones caracterizadas por la familia anormal ALK, RET, ROS, Axl y Trk de la actividad o expresión tirosina quinasa en mamíferos .

Los compuestos que se proporcionan en la presente son inhibidores selectivos de la familia de ALK, RET, ROS, Axl y Trk de tirosinas quinasas en comparación con la actividad inhibidora de una u otras tirosinas quinasas tales como IRK (Quinasa del Receptor de la Insulina) o IGF1R.

Los compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar y/o prevenir un mamífero afectado por una enfermedad neoplástica, en particular Linfoma anaplástico de células grandes ALK-positivas, tumores miofibroblásticos inflamatorios, linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma esofágico, cáncer de mama, neuroblastoma y glioblastoma.

Ciertos compuestos proporcionados en la presente poseen utilidad terapéutica en el tratamiento de diversos tipos de neoplasmas y otros estados de enfermedad, causados por la actividad anormal de las tirosinas quinasas de la familia de Alk, RET, ROS, AXL y TRK. En particular, los compuestos proporcionados inhiben potencialmente la actividad catalítica de TrkA y/u otras quinasas de la familia de Trk y proporcionan de ese modo nuevas estrategias de tratamiento para los pacientes afligidos con cáncer, dolor crónico y ciertas enfermedades hiperproliferativas de la piel.

Los compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar y/o prevenir un mamífero afectado por un trastorno relacionado con la tirosina quinasa tal como cáncer seleccionado de, pero sin limitarse a, astrocitoma, carcinoma de células escamosas o básales, cáncer de cerebro, gliobastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorectal, crondrosarcoma, cáncer cervical, cáncer adrenal, coriocarcinoma, cáncer esofágico, carcinoma endometrial, eritroleucemia, sarcoma de Ewing, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, hepatoma, glioma, carcinoma hepatocelular, leucemia, leiomioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neural, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, tioma, cáncer de tiroides, cáncer testicular y osteosarcoma .

Los compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar y/o prevenir un mamífero afectado por un trastorno relacionado con la tirosina quinasa tal como enfermedad hiperproliferativa de la piel seleccionada de, pero sin limitarse a, psoriasis, acné vulgaris, acné rosácea, queratosis actínica, queratosis solar, enfermedad de Bowen, ictiosis, hiperqueratosis , enfermedades de queratinización tales como enfermedad de Darrier, queratoderma palmoplantar, pitiriasis rubra pilaris, síndrome navoide epidérmico, eritroqueratoderma variabilis, hiperqueratosis epidermolítica, eritroderma ictiosiforme no bullosa, eritemotosus del lupus cutáneo y liquen plano.

En un aspecto, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal, hidrato o promedicamento de los mismos: en donde: R2 y R3 son cada una independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, alquilamino inferior o di-alquilamino inferior; W es 0, S, o NRe, en donde Re se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; o W representa la unión de dos átomos de hidrógeno a un átomo de carbono, formando un grupo metileno opcionalmente sustituido : en donde R se selecciona de hidrogeno o alquilo inferior; en donde Ra es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R es alquilo inferior, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, di-alquilaminometilo inferior o heterociclilaminometilo; R° se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, o alquilo inferior; Rd se selecciona de hidrógeno, o alquilo inferior; y R1 es según lo que se describe más abajo.

En otro aspecto, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores de ALK, selectivos especialmente con respecto a IGF1R y/o IRK.

Aún en otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal, hidrato o promedicamento de los mismos útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la actividad o expresión de ALK.

Aún en otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal, hidrato o promedicamento de los mismos útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la actividad o expresión de las tirosinas quinasas de la familia de Alk, RET, ROS, AXL y TRK.

Una enfermedad o afección caracterizada por la actividad o expresión de ALK incluye pero no se limita a linfoma anaplástico de células grandes ALK-positivas , un tumor miofibroblástico inflamatorio, linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma esofágico, cáncer de mama, neuroblastoma y glioblastoma .

Una enfermedad o afección caracterizada por Actividad o expresión de las tirosinas quinasas de la familia de ALK, RET, ROS, AXL y TRK incluye pero no se limita a cáncer, dolor crónico y ciertas enfermedades hiperproliferativas de la piel .

Aún en otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por la actividad o expresión de ALK que comprende administrar a un mamífero uno o más compuestos de la fórmula (I) .

Aún en otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno caracterizada por La actividad o expresión de las tirosinas quinasas de la familia de ALK, RET, ROS, AXL y TRK que comprende administrar a un mamífero uno o más compuestos de la fórmula (I) .

Descripción detallada de la invención Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para utilizar dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos poseen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Cuando dos términos que se refieren a grupos químicos se combinan, el término combinado se refiere a los grupos covalentemente unidos en cualquier orientación, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, el término "acilamino" puede referirse a "-C (O) - (R) -" o a "-N(R)-C(0)-" a menos que se especifique lo contrario y den forma similar sulfonamido o aminosulfonilo puede referirse a -S(02)-N(R)- o -N (R) -S (02) -.

"Acilo" se refiere a un radical -C(0)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, cilcohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo y similares.

"Alifático" se refiere a grupos o compuestos orgánicos hidrocarbilo caracterizados por una disposición lineal, ramificada o cíclica de los átomos de carbono constituyentes y una ausencia de insaturación aromática. Los alifáticos incluyen, sin límite, alquilo, alquíleno, alquénilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno. Los grupos alifáticos típicamente poseen de 1 o 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono.

"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo saturados monovalentes, en una modalidad que posee hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, en otra modalidad, ' como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono, y aún en otra modalidad, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburos puede ser de cadena lineal o ramificada. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-hexilo, n-octilo, ter-octilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que poseen 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilo" según lo definido más abajo.

"Alquilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y en una modalidad se refiere a un grupo alquilo que posee 1 ó más sustituyentes, en otra modalidad, de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tioceto, tiol, alquil-S (O) -, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-, y aril-S(0)2-.

"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes en una modalidad que posee hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y en otra modalidad que posee 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH (CH3 ) CH2 ) y similares .

"Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquileno que posee en una modalidad 1 o más sustituyentes , en otra modalidad de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tioceto, tiol, alquil-S (O) -, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2- y aril-S(0)2-.

"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo olefinicamente monovalentes que poseen en una modalidad hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, en otra modalidad de 2 a 8 átomos de carbono, y aún en otra modalidad de 2 a 6 ¡ j átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que poseen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefinica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C (CH3) =CH2) , vinilo y vinilo sustituido, y similares.

"Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquenilo que posee en una modalidad 1 o más sustituyentes, en otra modalidad de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilámino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tioceto, tiol, alquil-S (O) -, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2- y aril-S(0)2-.

"Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo olefinicamente insaturados divalentes que particularmente poseen en una modalidad hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y en otra modalidad 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que poseen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefinica. Este término está ejemplificado por grupos tales como etenileno (-CH=CH-) , los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y -CH=C(CH3)-) y similares. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo acetilénicamente insaturados que particularmente poseen en una modalidad hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y en otra modalidad 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que poseen al menos 1 y particularmente de í a 2 sitios de insaturación de alquinilo. Los ejemplos particulares no restrictivos de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH) , propargilo (-CH2C=CH), y similares .

"Alquinilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alquinilo que posee en una modalidad 1 o más sustituyentes, en otra modalidad de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-.

"Alcanoilo" según lo utilizado en la presente, que puede incluir "acilo", se refiere al grupo R-C(O)-, donde R es hidrógeno o alquilo según lo definido más arriba.

"Alcoxi" se refiere al grupo -0R donde R es alquilo. 1 Los grupos alcoxi particulares incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1, 2-dimetilbutoxi, y similares.

"Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que posee en una modalidad 1 o más sustituyentes, en otra modalidad de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, ceto, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-.

"Heteroalquilo" se refiere a una cadena alquilo según lo especificado más arriba, que posee uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S, o N.

"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrogeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos progenitores. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos obtenidos de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as indaceno, s indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta 2,4 dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono. 1 "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo arilo que puede estar opcionalmente sustituido en una modalidad con 1 o más sustituyentes, en otra modalidad de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, i i aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-.

"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que posee dos de sus carbonos anulares en común con un segundo anillo arilo ó con un anillo alifático. En ciertas modalidades, un compuesto biciclico proporcionado en la presente comprende un rilo fusionado .

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Amino sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere al grupo -N(R)2 donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, cicloalqúilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R)2 es un grupo amino.

"Azido" se refiere al radical -N3.

"Carbamoilo" se refiere al radical -C(0)N(R)2 donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, según lo definido en la presente, que puede estar opcionalmente sustituido según lo definido en la presente.

"Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH.

"Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que poseen de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que poseen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos puente y condensados, que opcionalmente pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, y estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo, y similares.

"Cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquilo que posee en una modalidad 1 o más sustituyentes , en otra modalidad de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad de l a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tioceto, tiol, alquil-S (O) -, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2- y ? aril-S(0)2-.

"Cicloalcoxi" se refiere al grupo -OR donde R es cicloalquilo . Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a modo de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y similares.

"Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que poseen de 3 a 10 átomos de carbono y que poseen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos puente y condensados y que poseen al menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tal como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo, y similares.

"Cicloalquenilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo, que posee en una modalidad 1 o más sustituyentes, en otra modalidad de 1 a 5 sustituyentes, y aún en otra modalidad de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidrox'ilo, ceto, nitro, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-.

"Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que posee dos de sus átomos de carbono anulares en común con un segundo anillo aromático o alifático y que posee su insaturación olefinica ubicada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo.

"Cianato" se refiere al radical -OCN.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, sustituido cicloheteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido según lo definido en la presente.

"Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.

"Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido.

"Etinilo" se refiere a -(C=C)-.

"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo particulares son flúor o cloro.

"Hidroxi" se refiere al radical -OH.

"Nitro" se refiere al radical -N02.

"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos más arriba tales como alquilo, por ejemplo heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y similares que poseen de 1 a 5, y especialmente de 1 a 3 heteroátomos .

"Heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrogeno de un único átomo de un sistema de anillos heteroaromáticos progenitores. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos obtenidos de acridina, arsindol, carbazol, G-carbolina, cromano, croíneno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, tetrahidroquinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. Particularmente, heteroarilo puede incluir otros sistemas de anillos saturados, y por ello puede obtenerse de indolina, indolizina, tetrahidroquinolina, y tetrahidroisoquinolina. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo está entre heteroarilo de 5 a 20 miembros, siendo el heteroarilo de 5 a 20 miembros útil en ciertas modalidades. Los grupos heteroarilo particulares son aquellos obtenidos de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, pirimidina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, imidazol, oxazol y pirazina.

Según lo utilizado en la presente, el término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterociclico estable y anillos condensados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S. Un sistema de anillos heterociclicos condensados puede incluir anillo carboc clicos y necesita solamente incluir un anillo heterociclico. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolinilo.

"Sulfanilo" se refiere al radical HS-. "Sulfañilo sustituido" se refiere a un radical tal como RS- en donde R es cualquier sustituyente descrito en la presente. En ciertas modalidades, "sulfanilo sustituido" se refiere a un radical -SR donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo según lo definido en la presente que puede estar opcionalmente sustituido según lo definido en la presente. Alquiltio o ariltio se refieren al grupo sulfanilo anterior. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, feniltio y similares.

"Sulfinilo" se refiere al radical -S(0)H. "Sulfinilo sustituido" se refiere a un radical tal como S(0)-R en donde R es cualquier sustituyente descrito en la presente.

"Sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(02)-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como - S(02)-R en donde R es cualquier sustituyente descrito en la presente. "Aminosulfonilo" o "Sulfonamida" se refier¡e al radical H2N(0->2)S-, y "aminosulfonilo sustituido" "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical tal ; como R2N(0-i2)S- en donde cada R es independientemente cualquier sustituyente descrito en la presente. En modalidades particulares, R se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo.

Aquel que posee experiencia común en la técnica de síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomós en un anillo heterocíclico químicamente posible, estable, si es aromático o no aromático, está determinado por el tamaño' del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomós. En general, un anillo heterocíclico puede tener uno a cuatro heteroátomós siempre que el anillo heteroaromático sea químicamente posible y estable.

"Sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a cualquier sal de un compuesto proporcionado en la presente que retiene sus propiedades biológicas y que no es tóxico o de otra manera indeseable para el uso farmacéutico. Dichas sales pueden obtenerse de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3- ( 4-hidroxibenzoil ) benzoico, picrico, cinnamico, mandelico, itálico, laurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, camfórico, camforsulfónico, ¡ 1 4-metilbiciclo[2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, ter-butilacético, lauril sulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y ácidos similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor (a) es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal álcali, un ión alcalino térreo o un ión de aluminio, o hidróxidos de metal álcali o alcalinos tórreos, tales como hidróxidó de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, zinc, y bario, amoníaco o (b) se coordina con una base orgánica, tal i 37 como aminas orgánicas alifáticas, aliciclicas, o aromáticas, tales como amoniaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciletileno-diamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina piperazina, tris (hidroximetil ) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares.

Las sales además incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilam iíio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos inorgánicos o no tóxicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, besiíato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión aceptable para uso fisiológico" se refiere a un contraión catión no tóxico aceptable para uso fisiológico de un grupo funcional ácido. Dichos cationes están e emplificados por cationes desodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio y similares.

"Solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.

Se debe entender que los compuestos que poseen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros" .

Los estereoisómeros que no son imágenes espejo uno de otro son denominados "diastereómeros" y aquellos que son imágenes espejo no superponible uno de otro son denominados i "enantiómeros". Cuando un compuesto posee un céntro asimétrico, por ejemplo, cuando está unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero puede estar caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se designa (R) o (S) conforme a las normas de Cahn y Prelog (Cahn et al., 1966, Angew. Chem. 78:413-447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl . 5:385-414 (errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511); Prelog and Helmchen , 1982, Angew. Chem. 94:614-631, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21:567-583; Mata and Lobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4:657-668) o puede caracterizarse por la forma en la que la molécula hace rotar el plano de luz polarizada y se designa dextrorotatorio o levorotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) , respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de : los mismos. Una mezcla que contiene iguales proporciones de enantiómeros se denomina una "mezcla racémica". i En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados- en la presente pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos por ello pueden producirse como individual enantiómero (R) o (S) o como una mezcla de los mismos. A menos que se indique lo contrario, por ejemplb ! por designación de estereoquímica en cualquier posición de una fórmula, la descripción o nombre de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones tienen como objetivo incluir ambos enantiómeros individuales y' las mezclas, racémica o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica. En modalidades particulares, se proporcionan los estereoisómeros de los compuestos descritos en la presente con el usó de compuestos intermedios estereoisoméricamente puros en su síntesis, tal como enantiómeros puros, o diastereomeros como bloques de construcción, preparados para las metodologías de síntesis quiral, o resolución mediante la formación de sales diastereoméricas con ácido o base quiral y su separación, o separación por medio de cromatografía, incluyendo, la utilización de una fase estacionaria quiral. Las mezclas racémica, o diastereomérica de los compuestos proporcionados en la presente también pueden separarse por medio de cromatografía, incluyendo cromatografía de fase estacionaria quiral.

En ciertas modalidades, los compuestos en la presente se proporcionan "estereoquimicamente puros." Un compuesto estereoquimicamente puro posee un nivel de pureza estereoquímica que sería reconocida como "pura" por aquellos expertos en la técnica. Por supuesto, este nivel de pureza será menor que 100%. En ciertas modalidades, "estereoquimicamente puros" designa un compuesto que ; está sustancialmente libre de isómeros alternos. En modalidades particulares, el compuesto está 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% o 99.9% libre de otros isómeros .

Según lo utilizado en la presente, los términos "trastorno" y "enfermedad" se utilizan de manera intercambiable para referirse a una afección en un sujeto. Ciertas afecciones pueden ser caracterizadas como más de un trastorno. Por ejemplo, ciertas afecciones pueden ser caracterizadas como trastornos proliferativos no cancerosos y trastornos inflamatorios.

Según lo utilizado en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto proporcionado en la presente que es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duración de un trastorno, causar la regresión de un trastorno, prevenir la recurréricia, desarrollo, o aparición de uno o más síntomas asociados a un trastorno, o potenciar o mejorar el/los efecto/s profiláctico/s o terapéutico/s de otra terapia.

Según lo utilizado en la presente, el término "en combinación" se refiere al uso de más de una terapia. El uso del término "en combinación" no restringe el orden en el que las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un sujeto con un trastorno. Una primera terapia puede administrarse previo a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), en forma concomitante con, o posterior a ' (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia a un sujeto con un trastorno.

Según lo utilizado en la presente, los términos "agente profiláctico" y "agentes profilácticos" según lo utilizado se refiere a cualquier agente/s que puede/n utilizarse para prevenir un trastorno o uno o más síntomas del mismo. En ciertas modalidades, el término "agente profiláctico" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente. En ciertas otras modalidades, el término "agente profiláctico" no se refiere a compuestos proporcionados en la presente. En ciertas modalidades, un agente profiláctico es un agente que es conocido por ser útil para, o ha sido o es actualmente utilizado para prevenir o impedir la aparición, desarrollo, avance y/o gravedad de un trastorno. Lo agentes profilácticos pueden caracterizarse como diferentes agentes en base a uno o más efectos que los agentes poseen in vitro y/o in vivo. Por ejemplo, un agente anti-angiogénico también puede caracterizarse como un agente inmunomodulatorio . : Según lo utilizado en la presente, los términos "prevenir," "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención de la recurrencia, aparición, o desarrollo de uno o más síntomas de un trastorno en un sujeto resultante de la administración de una terapia, o la administración de una combinación de terapias .

Según lo utilizado en la presente, la frase "cantidad profiláctica efectiva" se refiere a la cantidad de a terapia que es suficiente para dar como resultado la prevención del desarrollo, recurrencia o aparición de uno o más síntomas asociados a un trastorno, o para potenciar o mejorar el/los efecto/s profilácticos de otra terapia.

Según lo utilizado en la presente, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera interambiable en la presente. Los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, en ciertas modalidades un mamífero incluyendo un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata, y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono tal como un mono cinomolgo, un chimpancé y un ser humano) , y más particularmente un ser humano. En otra modalidad, el sujeto es un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo, etc.) o una mascota (por ejemplo, un perro o un gato). En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano.

Según lo utilizado en la presente, el término "sinergistico" se refiere a una combinación de un compuesto proporcionado en la presente y otra terapia que ha sido o está siendo actualmente utilizada para prevenir, manejar o tratar un trastorno, que es más efectiva que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinergistico de una combinación de terapias permite el uso de dosificaciones inferiores de una o más de las terapias y/o administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto con un trastorno. La capacidad de utilizar dosificaciones inferiores de una terapia y/o administrar dicha terapia menos frecuentemente reduce la toxicidad asociada a la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Además, un efecto sinergistico puede dar como resultado una mejora en la eficacia de los agentes en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinergistico de una combinación de terapias puede evitar o I i reducir efectos colaterales adversos o no deseados asociado al uso de cualquier terapia sola.

Según lo utilizado en la presente, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualquier agente (s) que puede utilizarse en el tratamiento, manejo, o mejora de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. En ciertas modalidades, el término "agente terapéutico" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente. 1 En ciertas otras modalidades, el término "agente terapéutico" no se refiere a un compuesto proporcionado en la presente. En ciertas modalidades, un agente terapéutico es un agente que es conocido por ser útil para, o ha sido o está siendo actualmente utilizado para el tratamiento, manejo, prevención, o mejora de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. Los agentes terapéuticos pueden caracterizarse como diferentes agentes en base a uno o más efectos que los agentes poseen in vivo y/o in vitro, por ejemplo, un agente anti-inflamatorio también puede caracterizarse como un agente inmunomodulador .

Según lo utilizado en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de una terapia suficiente para dar como resultado la mejora de uno o más síntomas de un trastorno, prevenir el avance de un trastorno, causar la regresión de un trastorno, o para potenciar o mejorar el/los efecto/s terapéutico/s de otra terapia. En una modalidad especifica, con respecto al tratamiento de cáncer, una cantidad efectiva se refiere a la i cantidad de una terapia que inhibe o reduce la proliferación de células cancerosas, inhibe o reduce la propagación de las células tumorales (metástasis) , inhibe o reduce la aparición, desarrollo o avance de uno o más síntomas asociados al cáncer, o reduce el tamaño de un tumor. En ciertas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de una terapia reduce la proliferación de células cancerosas ¡o el tamaño de un tumor en al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 99%, con respecto a un control o placebo tal como solución salina tamponada con fosfato ("PBS") .

Según lo utilizado en la presente, los términos "terapias" y "terapia" pueden referirse a cualquier protocoló (s) , método (s), y/o agente (s) que pueden utilizarse en la prevención, tratamiento, manejo, o mejora de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. En ciertas modalidades, los términos "terapia" y "terapias" se refiere a quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica, y/u otras terapias útiles en la prevención, manejo, tratamiento o mejora de un trastorno o uno o más síntomas del mismo conocidos por aquel experto en la técnica (por ejemplo, j personal médico experto) . 1 Según lo utilizado en la presente, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la reducción o mejora del avance, gravedad y/o duración de un trastorno, o la mejora de uno o más síntomas del mismo resultante de la administración de uno o más terapias.

Según lo utilizado en la presente, el término "modulación" o "modular" se refiere a la alteración de la actividad catalítica de una tirosina quinasa. En particular, modular puede referirse a la activación o a la inhibición de la tirosina quinasa. La tirosina quinasa puede ser cualquier tirosina quinasa conocida por aquellos expertos en la técnica. En ciertas modalidades, la tirosina quinasa es una tirosina quinasa receptora o una tirosina quinasa intracelular .

Según lo utilizado en la presente, el término "ALK" se refiere a una quinasa de linfoma anaplástico.

Las definiciones utilizadas en la presente son conforme a aquellas generalmente aceptadas en la técnica pertinente y aquellas especificadas en la presente.

Compuestos En una modalidad, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal, hidrato o omedicamento de los mismos en donde: R2 y R3 son cada una independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, amino, alquilamino inferior, o di-alquilamino inferior; 1 W es 0, S, o NRe, en donde Re se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; o W representa la unión de dos átomos de hidrógeno a un átomo de carbono, formando un grupo metileno opcionalmente sustituido : en donde Rf se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; Ra es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R es alquilo inferior, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, alquilaminometilo inferior, di-alquilaminometilo inferior o heterociclilaminometilo; R° se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, o alquilo inferior; Rd se selecciona de hidrógeno, o alquilo inferior; y R1 se selecciona independientemente de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicliloxialquilo, heteroalquilo, heterociclilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior, di- (alquilo inferior ) -aminoalquilo, aminocicloalquilo, alquilaminocicloalquilo, di- (alquilo inferior) -aminocicloalquilo, di- (alquilo inferior) -aminocicloalquilalquilo, en donde los sustituyentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amidino, carboxamido, sulfonamido, hidroxi, ciano, amino primario, secundario o teriario, halo, azido, alcoxi inferioralquilo, cianoalquilo, azidoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, metanosulfonilalquilo, aminoalquilo primario, secundario o teriario, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo.

En otra modalidad, R2 y R3 son hidrógeno o metilo.

Aún en otra modalidad, En una modalidad, Ra es tienilo o fenilo opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes opcionales son alquilo, alcoxi o halo.

En otra modalidad, Ra es tienilo o fenilo opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes opcionales son metilo, metoxi o flúor.

Aún en otra modalidad, Ra es tiofeno, fenilo, metiltiofeno, metilfenilo, fluorometilfenilo, fluorometoxifenilo, trifluorofenilo o tetrafluorofenilo .

En otra modalidad, R° y Rd son hidrógeno o hidroxi.

En una modalidad, Rb es alquilo.

En otra modalidad, Rb es metilo.

En otra modalidad, R1 incluye, pero no se limita a: ,13 KXX*" en donde: R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, di- (alquilo inferior) amino, alquilo inferior, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxialquilo inferior, cianoalquilo, azidoalquilo, nitroalquilo, cetoalquilo, metanosulfonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior, di- (alquilo inferior) aminoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; ' R15 se selecciona de hidrógeno, amino, alquilamino inferior, di- (alquilo inferior) amino, hidroxi, alcoxi inferior, heteroalquilo, alcoxialquilo inferior, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior y di- (alquilo inferior) aminoalquilo; a es un número entero de 0 a 4; y t, u , v son números enteros independientes de 0 a 5. Se entiende que si cualquiera de los números enteros es (son) 0 (cero), esto significa una unión química covalente.

En otra modalidad, R1 además se selecciona de: ?? En ciertas modalidades, una o más de las cadenas R1 de metileno entre la conexión y el heteroátomo está opcionalmente sustituido por uno o más hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxamido o sulfonamido.

En ciertas modalidades, los grupos metileno R1 están opcionalmente sustituidos por un heteroátomo seleccionado de 0 y S, o NR***, S=0, o S(=0)2, en donde R*** se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior y di- (alquilo inferior) aminoalquilo.

En ciertas modalidades, cualquier anillo R1 está opcionalmente sustituido con un alquilo inferior o heterogrupo alquilo.

En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la fórmula (la) o un estereoisómero, tautómero, sal, hidrato o promedicamento de los mismos: en donde los sustituyentes son según lo definido más arriba. Los compuestos proporcionados en la presente son inhibidores selectivos de ALK, especialmente en comparación con la inhibición de IGFIR y/o IR (receptor de la insulina) .

Los siguientes compuestos ejemplares conforme a la fórmula (I) se prepararon conforme a los métodos descritos en la presente : 20 ?? ?? ?? 63 64 65 66 Todos los compuestos incluyen formas tautoméricas , según lo ejemplificado por, pero sin limitarse a lo siguiente: ?? promedicamentos, tales como son conocidos en la técnica. Estos incluyen ásteres, tales como acetato, propionato y otros ésteres de ácidos grasos, aminoácidos naturales y no naturales, tales como ésteres de glicina, valina y similares, amidas tales como acetamidas, propionamidas y otras amidas de ácidos grasos o aromáticos, aminoácidos, tales como glicinamida y otros aminoácidos naturales o no natural, éteres, tales como éteres de metoxi o etoxi, metoxietilo, etoxietilo, hidroxietilo, propileneglicol y/o éteres, de polietilenoglicol y/o éteres de polipropileno glicol.

Métodos de uso En un aspecto, se proporcionan métodos para modular la actividad de un tirosina quinasa. En una modalidad, los métodos comprenden el paso de poner en contacto la tirosina quinasa con un compuesto proporcionado en la presente', j El contacto puede ser en cualquier environ conocido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, in vitro, in vivo, ex vivo o no. En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para modular la actividad de una tirosina quinasa en un mamífero con necesidad de la misma que comprende poner en contacto la tirosina quinasa con un compuesto proporcionado en la presente. Modulación puede referirse a la activación o a la inhibición de la tirosina quinasa. La tirosina quinasa puede ser cualquier tirosina quinasa conocida por aquellos expertos en la técnica. En ciertas modalidades, la tirosina quinasa es una tirosina quinasa receptora o una tirosina quinasa intracelular .

En ciertas modalidades, la tirosina quinasa receptora se selecciona del grupo que consiste en EGFR, HBER2, HER3, ,HER4, IR, IGF1R, IRR, PDGFR , PDGFRß, TrkA, TrkB, TrkC, HGFR, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk4, DR/Flk-1, Flt-1, FGF1R, FGF2R, FGF3R y FGF4R.

En ciertas modalidades, la tirosina quinasa intracelular se selecciona del grupo que consiste en Alk, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jakl, Jak2, Jak3, Jak4, Ack, ' Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk.

En modalidades específicas, la tirosina quinasa intracelular es Alk.

En otra modalidad específica, las tirosinas quinasas son aquellas que son evolutivas y están estructuralmente relacionadas con ALK, tales como Ret, Ros, Axl y miembros de la familia de Trk (Trk A, B y C) .

En otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la tirosina quinasa en un sujeto con necesidad de la misma. En una modalidad, los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad de un compuesto desvelado efectivo para tratar o prevenir el trastorno. El compuesto puede estar en forma de una composición farmacéutica o una dosis unitaria según lo j 71 descrito más abajo. 1 Un trastorno relacionado con la tirosina quinasa puede ser cualquier trastorno conocido por aquellos expertos en la i técnica que esté relacionado con la actividad tirosina quinasa. Dichos trastornos incluyen aquellos relacionados con la actividad tirosina quinasa excesiva, aquellos relacionados con la actividad tirosina quinasa reducida y a ! i aquellos que pueden ser tratados o prevenidos mediante la modulación de la actividad tirosina quinasa. La actividad tirosina quinasa excesiva puede surgir como resultado de; por ejemplo: (1) la expresión tirosina quinasa en las células que normalmente no expresan tirosina quinasas; (2) un incremento en la expresión tirosina quinasa llevando a la proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular no deseados; ó, (3) una reducción en la expresión tirosina quinasa que lleva a reducciones no deseadas en la proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular.

El trastorno relacionado con la tirosina quinasa puede ser un cáncer seleccionado de, pero sin limitarse a, astrocitoma, carcinoma de células básales o escamosas, cáncer de cerebro, gliobastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorectal, crondrosarcoma, cáncer cervical, cáncer adrenal, coriocarcinoma, cáncer esofágico, carcinoma endometrial, eritroleucemia, sarcoma de Ewing, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, hepatoma, glioma, carcinoma hepatocelular, leucemia, leiomioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer neural, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, tioma, cáncer de tiroides, cáncer testicular y osteosarcoma .

El trastorno relacionado con la tirosina quinasa puede ser trastorno relacionado con un IGFR seleccionado de diabetes, un trastorno autoinmune, trastorno de Alzheimer y ¡ otros trastornos cognitivos, un trastorno de hiperproliferación, envejecimiento, cáncer, acromegalia, enfermedad de Crohn, endometriosis, retinopatia diabética, restenosis, fibrosis, psoriasis, osteoartritis, artritis rumatoidea, un trastorno inflamatorio y angiogénesis .

Otros trastornos que pueden ser tratados con compuestos proporcionados en la presente incluyen, sin limite, trastornos inmunológicos y cardiovasculares tales como aterosclerosis .

Una enfermedad o afección caracterizada por la actividad o expresión de ALK incluye pero no se limita a linfoma anaplástico de células grandes ALK-positivas , un tumor miofibroblástico inflamatorio, linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma esofágico, cáncer de mama, neuroblastoma y glioblastoma .

Composiciones y métodos de administración En ciertos aspectos, se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto proporcionado en la presente. Las composiciones pueden utilizarse, por ejemplo, en los métodos de uso descritos más arriba.

En ciertas modalidades, una composición proporcionada en la presente es una composición farmacéutica o una forma de dosificación unitaria única. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria única proporcionadas en la presente comprenden una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos (por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente, u otro agente profiláctico o terapéutico) , y1 uno o más vehículos o excipientes o diluyentes aceptables para uso farmacéutico. En una modalidad específica y en este contexto, el término "aceptable para uso farmacéutico" significa aprobado por la agencia reguladora del gobierno federal o estatal o detallada en la lista de Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea en general reconocida para el uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente, o vehículo con el que se administra el agente terapéutico. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo ? 74 i aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo particular cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y soluciones de glicerol y dextrosa acuosas también pueden emplearse como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos apropiados se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. 1 En una modalidad, las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas comprenden uno o más excipientes. ( Los excipientes apropiados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de farmacia, y los ejemplos no restrictivos de excipientes apropiados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, glicerol monoestearato, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Que un excipiente particular sea apropiado para la incorporación en una composición o forma de dosificación I farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse á, el modo en el que la forma de dosificación será administrada a un paciente y los principios activos específicos en forma de dosificación. La composición o forma de dosificación unitaria única, si se desea, también puede contener ménores cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón de pH. ; Las composiciones libres de lactosa proporcionadas en la presente pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se detallan, por ejemplo, en la Farmacopea Estadounidense (USP) SP (XXI) /NF (XVI). En una modalidad, las composiciones libres de lactosa comprenden un principio activo, un ligante/agente de relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y aceptables ! para uso farmacéutico. Las formas de dosificación libré de lactosa ejemplares comprenden un principio activo, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizada , y estearatb de magnesio.

En la presente se proporcionan composiciones y formas de dosificación farmacéuticas anhidras que comprenden principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las artes farmacéuticas como un medio de estimular el almacenamiento a largo plazo para determinar las características tales como vida útil de almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, Y, 1995, páginas 379-80.' En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De ese modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia ya que la humedad comúnmente se encuentra durante la fabricación, manipuleo, envasado, almacenamiento, envió, y uso de las formulaciones. Las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas anhidras proporcionadas en la presente pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contienen baja y condiciones de baja humedad. Las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son en ciertas modalidades anhidras si se espera ? el contacto sustancial con humedad durante la fabricación, envasado, y/o almacenamiento. J Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera tal que su naturaleza anhidra se mantenga. Por consiguiente, las composiciones anhidras, son en ciertas modalidades envasadas utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de manera tal que pueden incluirse en kits formularios apropiados. , Los ejemplos de envasado apropiado incluye, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), pacquetes de ampollas, y paquetes de tiras.

En la presente se proporcionan composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden uno p ; más compuestos que reducen la velocidad por la cual un principio activo se descomponerá . Dichos compuestos, que son denominados en la presente como "estabilizantes," incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sal.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria única pueden tomar la forma de soluciones, i 1 suspensiones, emulsión, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La formulación oral puede incluir vehículos estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichas composiciones y formas de dosificación contendrán una cantidad profilácticame 1n ?te o terapéuticamente efectiva de un agente profiláctico o terapéutico en ciertas modalidades en forma purificada, junto con una cantidad apropiada de vehículo para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. La formulación debe ajustarse al modo de administración. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación unitaria únicas son estériles y en ¡forma apropiada para la administración a un sujeto, en ciertas modalidades un sujeto animal, tal como un sujeto mamífero, particularmente un sujeto humano.

Una composición farmacéutica proporcionada en la presente se formula para que sea compatible con su vía de administración destinada. Los ejemplos de vías de administración incluyen, i pero no se limitan a, administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, subcutánea, oral, bucal, sublingual, inhalación, intranasal, transdérmica, tópica, transmucosa, intra-tumoral, intra-sinovial y rectal.

En una modalidad especifica, la composición se formula en conformidad con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos.

En una modalidad, una composición farmacéutica se fórmula en conformidad con procedimientos de rutina para: la administración subcutánea a seres humanos. En una modalidad, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando es necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local tal como lidocaina para aliviar el dolor en el sitio de la inyección.

Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero rio se limitan a: comprimidos; comprimidos de forma ovalada; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; cápsulas; pastillas; comprimidos; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos) ; pastas; polvos; vendajes; cremas; emplastos; soluciones; parches; aerosoles > (por ejemplo, pulverizadores nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación liquidas apropiadas para la administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas de dosificación liquidas apropiadas para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación liquidas apropiadas? para la administración parenteral a un paciente.

La composición, forma, y tipo de formas de dosificación proporcionadas en la presente típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de inflamación o un trastorno relacionado puede contener mayores cantidades de uno o más de los principios activos que comprende que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónica de la misma enfermedad. También, forma de dosificación terapéuticamente efectiva puede variar entre los diferentes tipo de cáncer. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o 'i más de los principios activos que comprende que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras maneras en las que las formas de dosificación específicas proporcionadas en la presente variarán una de otra serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° edición, ack Publishing, Easton PA (1990) .

Los ingredientes de las composiciones proporcionadas en la presente se suministran en forma separada o juntos mezclados en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla o sachette que indica la cantidad de agente activo. Cuando la composición se debe administrar por infusión, puede dispensarse con una botella de infusión que contiene agua o solución salina apta para uso farmacéutico estéril. Cuando la composición se administra por inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para la inyección o solución salina de manera que los ingredientes puedan mezclarse previo a la administración.

Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, solvato o hidrato del mismo aceptable para uso farmacéutico que está dentro1 del intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg I I 81 ; I por día. Las formas de dosificación particulares poseen aproximadamente 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 1,0; 2,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 50,0; 100; 200; 250; 500 o 1000 mg del compuesto.

Formas de dosificación orales Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente que son apropiadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero sin limitarse a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables) , comprimido con forma 1 oval, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase en general, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18° edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . 1 En ciertas modalidades, las formas de dosificación orales son sólidas y se preparan en condiciones anhidras con ingredientes anhidros, según lo descrito en detalle en las secciones anteriores. Sin embargo, el alcance se extiende más allá de las formas de dosificación orales sólidas, anhidras. Como tal, se describen otras formas en la presente. t Las formas de dosificación orales típicas proporcionadas en la presente se preparan combinando el/los ingrediente/s activo/s en una mezcla íntima con al menos un excipiente conforme a técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para el uso en formas de dosificación líquidas orales o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes apropiados para el uso en formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas, y comprimidos con forma oval) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcrstalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, y agentes desintegrantes.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas no acuosas o acuosas estándar. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas se preparan mezclando uniformemente e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y dando la forma después al producto de la presentación deseada si es necesario.

Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo. Las tabletas presionadas pueden prepararse comprimiendo en una máquina apropiada los principios activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosificación orales incluyen, pero no se limitan a, ligantes, agentes de relleno, desintegrantes, y lubricantes. Los ligantes apropiados para el uso en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u ! otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, aliganto de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma aguar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa etílico, acetato de celulosa, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica), polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de agentes de relleno apropiados para el uso en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas desvelados en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrátos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El ligante o agente de relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente está típicamente presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos; ¡ como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un ligante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos de baja humedad o anhidros apropiados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM.

Se utilizan desintegrantes en las composiciones , para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras aquellos que contienen muy poco no pueden desintegrarse en una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. De ese modo, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea demasiada ni muy poca que altera en forma perjudicial la liberación de los principios activos debe utilizarse para formar las formas de dosificación orales sólidas proporcionadas en la presente. La cantidad de desintegrante utilizado varia en base al tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos con experiencia común en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, específicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante .

Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o tapioca, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos.

Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral liviano, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soja) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, (AEROSIL 200, fabricado por . R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de ellos. Si se utilizan, los lubricantes típicamente se utilizan en una cantidad menor que aproximadamente 1! por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.

Formas de dosificación de liberación controlada Los principios activos tales como los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de suministro que sin bien conocidos por aquellos con experiencia común en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses N°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Dichas formas de dosificación pueden utilizarse' 1 para proporcionar la liberación controlada o lenta de uno o más principios activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, microparticulas, liposomas, microesferas, ó,| una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas por aquellos con experiencia común en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para el uso con los principios activos. De ese modo se proporcionan formas de dosificación unitarias únicas apropiadas para la administración oral tales como, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y tabletas con forma oval que son adaptados para la liberación controlada .

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada poseen un objetivo común de mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacéutica que es empleada para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida de fármaco, una reducción en la frecuencia de dosificación, y un incremento en el acatamiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse ¡ para afectar el tiempo de aparición de acción u otras i características, tales como niveles sanguíneos del fármaco, y de ese modo pueden afectar la aparición de efectos colaterales (por ejemplo, adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para inicialmente liberar una cantidad de fármaco (principio activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y gradualmente y continuamente la liberación de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto profiláctico o terapéutico en un período de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que está siendo metabolizado y excretado' del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo puede estimularse mediante diversas condiciones incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

Formas de dosificaciones parenterales Las formas de dosificación parenterales pueden administrarse a pacientes mediante diversas vías incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular, y intraarterial . Debido a que su administración típicamente pasa las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas de dosificación parenterales son en ciertas modalidades estériles o capaces de ser esterilizadas previo a la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo para inyección aceptable para uso farmacéutico, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.

Los vehículos apropiados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación parenterales son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyección de Cloruro de sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en ¡agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de I sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.

Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los principios activos desvelados en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenterales . 1 Formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosales Las formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosales proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por aquel experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16° y 18° edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4o edición, Lea & Febiger, Filadelfia (1985) . Las formas de dosificación apropiadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmicas incluyen parches "tipo deposito" o "tipo matriz", que pueden aplicarse a la piel y usarse durante un periodo de tiempo especifico para permitir la penetración de una cantidad deseada de principios activos.

I Los excipientes apropiados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosales proporcionadas en la presente son bien conocidas por aquellos expertos en las artes farmacéuticas, y dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que son no tóxicos y aceptables para uso farmacéutico. Los humidificantes o humectantes también pueden añadirse a las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas si se desea. Los ejemplos de dichos ingredientes son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16° y 18° ediciones, ack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) .

Dependiendo del tejido específico a ser tratado, los componentes adicionales pueden utilizarse previo á, en conjunción con, o posterior al tratamiento con principios activos proporcionados en la presente. Por ejemplo, pueden utilizarse pontenciadores de penetración para ayudar en el suministro de los principios activos al tejido. ' Los pontenciadores de penetración apropiados incluyen, pero no se limitan a: acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleilo, y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; acetamida de dimetilo; formamida de dimetilo; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (Povidona, Polividona) ; urea; y diversos ésteres de azúcar soluble en ágüa o insoluble tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (sorbitan monoestearato) .

El pH de una composición o forma de dosificación farmacéutica, o del tejido al que la composición farmacéutica o forma de dosificación se aplica, también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o' más principios activos. De manera similar, la polaridad de un disolvente vehículo, su resistencia iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos también pueden añadirse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más principios activos para mejoras el suministro. A este respecto, los estearatos pueden ser útiles como un vehículo lípido par la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo, y como un agente potenciador de suministro o potenciador de penetración. Las diferentes sales, hidratos o solvatos de los principios activos pueden utilizarse 1 para ajustar las propiedades de la composición resultante.

Dosificación y frecuencia de administración La cantidad del compuesto o composición que será efectiva en ? la prevención, tratamiento, manejo, o mejora de un trastorno o uno o más síntomas del mismo variará con la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección, y la vía por la cual el ingrediente activo se administra. La frecuencia y dosificación también variará conforme a los factores específicos para cada paciente dependiendo de la terapia específica (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) administrada, la gravedad del trastorno, enfermedad, o afección, la vía de administración, sí como la edad, cuerpo, peso, respuesta, y la historia médica pasada del paciente. Las dosis efectivas pueden extrapolarse de las curvas de dosis-respuesta obtenidas de sistemas de ensayo modelo in vitro o en animales.

Las dosis ejemplares de un compuesto incluyen cantidades en miligramos o microgramos del péptido activo por kilogramo del sujeto o peso de muestra (por ejemplo, aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 500 miligramos por kilogramo, aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 5 miligramos por kilogramo, o aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 50 micrógramos por kilogramo) . En una modalidad, el intervalo de! dosis diaria recomendado de un compuesto proporcionado en la presente para las afecciones descritas en la presente está dentro del intervalo de aproximadamente 0, 01 m'g a aproximadamente 1000 mg por día, dada como una única dosis una vez por día en ciertas modalidades como dosis divididas a i lo largo del día. Puede ser necesario utilizar dosificaciones del principio activo fuera de los intervalos desvelados en la presente en algunos casos, tal como será evidente para aquellos con experiencia común en la técnica. Además, se observa que el médico clínico o médico tratante sabrá como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia en conjunción con la respuesta individual del paciente.

Pueden aplicarse diferentes cantidades terapéuticamente efectivas para diferentes enfermedades y afecciones, tal como será fácilmente conocidos por aquellos con experiencia común en la técnica. De manera similar, las cantidades suficientes para prevenir, manejar, tratar o mejorar dichos trastornos, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados a los compuestos proporcionados en la presente también están incluidos por las cantidades de dosificación y esquemas de frecuencia de dosis descritos más arriba. Además, cuando a un paciente se administran múltiples dosificaciones de un compuesto proporcionado en la presente, no todas las dosificaciones necesitan ser las mismas. Por ejemplo, la dosificación administrada al paciente puede incrementarse para mejorar el 1 efecto profiláctico o terapéutico del compuesto o puede reducirse para reducir uno o más efectos colaterales que un paciente particular está experimentando.

En ciertas modalidades, la administración del mismo compuesto proporcionado en la presente puede repetirse y , las administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o 6 meses. En otras modalidades, la administración del mismo agente profiláctico o terapéutico puede repetirse y la administración puede estar separado por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o 6 meses.

Ensayos biológicos Los siguientes ensayos pueden emplearse en la averiguación de la actividad de un compuesto de molécula pequeña como un inhibidor de la actividad quinasa catalítica de diversas tirosinas quinasas.

Ensayos de quinasas i Para determinar la inhibición de diversas tirosinas quinasas, tales como IGF1R, InsR, Alk, TrkA y Jak2, se conducen ensayos de quinasas utilizando plataformas de ensayo de quinasa Kinase-Glo (Promega) o AlphaScreen ( PerkinElmer ) . El Ensayo de Quinasa Luminiscente Kinase-Glo es un método homogéneo para medir la actividad quinasa determinando la cantidad de ATP remanente después de una reacción de quinasa. Laj señal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP es ¡ i inversamente proporcional a la cantidad de actividad quinasa. El Ensayo AlphaScreen Tirosina quinasa PT66 es un método de proximidad luminiscente mediada por el anticuerpo anti-fosfotirosina homogéneo de alta sensibilidad que mide la incorporación de fosfato en el sustrato sintético poli (Glu-Tyr) . Las preparaciones de quinasa utilizadas consisten en fragmentos de dominio quinasa marcados con GST o 6xHis, recombinantes purificados de los RTKs correspondientes expresados en el sistema baculovirus.

Ensayo de quinasa enzimática para detección de alta ¡ producción de inhibidores de moléculas pequeñas candidatas de ALK.

El ensayo enzimático de alta producción puede utilizarse para examinar la actividad de ALK, modificada de la tecnología AlphaScreenTM (Ensayo Homogénea de Proximidad Luminiscente Amplificada) comercializada por PerkinElmer Life Sciences (Boston, MA) . Esta metodología se adaptó para evaluar la actividad de NPM-ALK de en base a la capacidad de la quinasa de fusión purificada constitutivamente activa de fosforilar un péptido de sustrato poli(GT) biotinilado. La actividad de NPM-ALK está indicada en este ensayo por un cambio en l luz de longitud de onda del incidente 680 nM cuando los lechos "dador" y "aceptor" entran en proximidad debido a la fosforilación de la tirosina por la quinasa purificada de un péptido poli(GT) biotinilado (G:T = 4:1) unido al lecho "dador" recubierto con estreptavidina y el reconocimiento de esta fosforilación por el anticuerpo anti-fosfotirpsina unido al lecho "aceptor". Los lechos "dadores" contienen un fotosensibilizador que convierte el oxigeno del ambiente en estado singlete excitado cuando se expone a luz láser a 680 nM. Estas moléculas de oxigeno singletes se disfunden para reaccionar con un derivado del tioxeno en los lechos "aceptores" que están en proximidad con los lechos "dadores" I (si se separan por < 200 nM) , cambiando a su vez la longitud de onda de emisión a 520-620 nM. En la ausencia completa de la actividad de NPM-ALK, el incidente y longitudes de onda emitidas son idénticas (es decir, 680 nM) ; los grados parciales de inhibición de quinasa pueden registrarse cuantitativamente en base a la cantidad de cambio de longitud de onda.

Los compuestos con un intervalo de concentraciones 40 µ?, 20 µ?, 10 µ?, 5 µ?, 2,5 µ?, 1,25 µ?, 0, 625 µ?, 0,3125 µ?, 0, 15625 µ? y 0,078125 µ? se incubaron con NPM-ALK, que se produjo en células de insectos como una proteina de fusión marcada con 6xHIS y se purificaron utilizando cromatografía en resina cargada con níquel, durante 30 minutos a temperatura ambiente en presencia de ATP 10 µ? y 7,0 ng de poli-GT biotinilado. Una mezcla 1:1 de lechos receptor y dador después se añadió a la reacción y se incubó durante 60 minutos adicionales a temperatura ambiente. El ensayo se condujo en una estación de trabajo de manipuleo de líquido ultiPROBE (PerkinElmer) en un formato de placa de 384 pocilios con un volumen total de reacción de 40 µ?, por pocilio. Los stocks de trabajo de todos los compuestos se disolvieron en D SO al 100% y se realizaron diluciones en serie de los compuestos utilizando tampón de quinasa (Tris-HC1 50 mM (pH 7,5), MgC12 5 mM, MnC12 5 mM, DTT 2 m (añadido recién antes del uso), Tween-20 al 0,01%) que contenía DMSO al 5%. Las muestras de control incluidas en todos los ensayos incluyeron tampón de quinasa que contenía DMSO al 5% sin compuesto, así como staurosporina, que hemos demostrado que inhibe NPM-ALK con un Ki de ~ 30-50 nM. Se recolectaron los datos como lecturas ópticas a 520-680 nm en un analizador de microplaca FusionTM (PerkinElmer), y los valores IC50 y Ki se calcularon utilizando software PRISM3.0 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) . El mismo ensayo también se utilizó con las modificaciones menores para evaluar los valores IC50 y Ki para los compuestos seleccionados contra cinco otras tirosinas quinasas (IRK, IGF1R, Flt3, Abl, Src) , todas se compran en los vendedores comerciales. PolyGT-Biotin se trajo de CIS Biointernational Cat. # 61GT0BLD; ATP - de Sigma Cat. # A7699; sodio ortovanadato - de Sigma Cat. # S-6508; kit de ensayo de fosfotirosina (PT66) de PerkinElmer Cat. # 6760602M; extremos de estación de trabajo automática (20' \iL) : PerkinElmer Cat. # 6000657; y OptiPlate-384 (blanco), - de PerkinElmer Cat. # 6007299.

Ensayo XTT en base a células para detectar inhibidores de moléculas pequeñas La línea de células linfoides dependientes de IL-3 BaF3 o BaF3 hecha independiente de IL-3 por expresión manipulada genéticamente de NPM-ALK se utilizó en paralelo para ensayar cada inhibidor candidato. Los pocilios de control contenían disolvente DMSO sin el compuesto de ensayo. La inhibición específica de la señalización de ALK está indicada en el ensayo por e deterioro del crecimiento de células BaF3 que expresan NPM-ALK sin alteraciones en el crecimiento de BaF3 progenitora. Este ensayo de colorimetría de la proliferación celular y viabilidad se basa en la reducción de la XTT sal de monotetrazolio amarilla a una tintura de formazan naranja soluble en agua, una reacción catalizada por deshidrogenasas mitocondriales en células con vida solamente (Kit de i 1 Proliferación Celular II, Cat. # 1 465 015, Roche Biochemicals ) . Además de ensayar los compuestos en cuanto a su capacidad de deteriorar el crecimiento de células BaF3 manipuladas genéticamente para expresar NPM-AL , la línea celular de linfoma humano NPM-ALK-positivo Karpas-299 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) no. ACC 31), la línea celular de leucemia mieloide crónica humana BCR-ABL-positiva K562 (Colección Norteamericana de Cultivos Tipo (ATCC) n° CCL-243) , 'y la línea de leucemia de células T humanas Jurkat (DSMZ n? ACC 282) se ensayaron en estos ensayos.

Cada stock de compuesto en DMSO al 100% se diluyó primero utilizando DMSO /medio de cultivo al 8% para producir, un stock de trabajo del compuesto 250 µ?. Este stock de trabajo después se utilizó para realizar las diluciones en serie 1:1 (es decir, 125 µ?, 62,5 µ?, 31,25 µ?, 15, 625< µ?, 7,8125 µ?, y 3,90625 µ?) utilizando medio de cultivo ' libre de DMSO. Después se añadió a las células veinte (20) µ? de cada una de estas diluciones (2 x 104 células en 80 µL de medio de cultivo por 96 pocilios) para obtener las concentraciones de compuesto de ensayo finales (es decir, 25 µ?, 12,5 µ?, 6,25 µ?, 3,125 µ?, 1, 5625 µ?, y 0,78125 µ?) . La concentración de DMSO final máxima en los ensayos fue 2,61%, que se descubrió que no tiene ningún efecto en la viabilidad celular y proliferación. Los ensayos se leyeron y los valores and IC50 celulares se determinaron 72 horas después de la adición de los compuestos de ensayo a los cultivos .

Los compuestos conforme a la fórmula (1) pueden prepararse conforme a cualquier método evidente para aquellos expertos en la técnica. Más abajo se proporcionan métodos ejemplares para su preparación.

Esquema 1 Síntesis de -6, 7-dihidroimidazo [ , 5-f] isoindol-5 ( 1H) -onas sustituidas: Metodología general 1: en donde Z1 es Cl o I; y AR se selecciona de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Esta descripción se utilizará en el siguiente texto.

Esquema 2 Síntesis de Aminas R4-NH2 Metodología general 2: b a Este esquema se describió en J. Med. Chem. 35 (1992), 280-285. Los compuestos racémicos pueden resolverse mediante cualquiera de los métodos de resolución conocidos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a cromatografía quiral (por ejemplo: cromatografía en una columna soporte quiral), formación de compuestos diastereoméricos, iónicos, o covalentes, tales como sales de tartrato quiral o sales con cualquier ácido quiral viable, carboxílico, o sulfónico. Como ejemplo de compuestos covalentes las amidas diastereoméricas correspondientes, tales como mandelamidas quirales, formadas por reacciones de acoplamiento de amida no racemizante estándar, seguido por separación por cromatografía, o cristalización fraccional.

Esquema 3 Síntesis de Aminas R4-NH2 Metodología general 3: Esquema 4 Síntesis de Aminas Quirales R-NH2 Metodología general 4: n-Bu-Li or en donde Y2 se selecciona de hidrógeno, bromo o yodo. La síntesis de las aminas quirales y/o racémicas es conforme al esquema general anterior y es una modificación de la metodología descrita en: Wagner, Jared M.; McElhinny, Charles J.; Lewin, Anita H.; Carroll, F. Ivy Tetrahedron: Asymmetry (2003), 14(15), 21 19-2125. Los ejemplos no restrictivos se describen más abajo.

EJEMPLOS Ejemplo 1.

Procedimiento general 1 Procedimiento general 1. (J. Med. Chem. 35 (1992), 280-285). Una mezcla de tiofeno-2-carbaldehído sustituido (10,0 mmol), nitroetano (10 mi), NH4OAc (5,0 mmol) se agitó a 110°C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se evaporó el disolvente, el residuo se disolvió en éter (50 mi), se lavó con agua (2x50 mi), la solución se secó' sobre a2S0 , se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de metanol. Se recolectó el precipitado mediante filtración, se lavó con metanol frío (-20°C) , se secó en el aire. 3-metil-2- (2-nitroprop-l-en-l-il ) tiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1. Sólido amarillo, rendimiento 9%. *H R N (300 MHz, CDCI3) d 8,39 (s, 1H) , 7,55 (d, J 5,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J 5,1 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) . 2-metil-5- (2-nitroprop-l-en-l-il ) tiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1. Sólido naranja, rendimiento 49%. XH RMN (300 MHz, DMSO) d 8,32 (s, 1H) , 7,60 (d, J 3, 6 Hz, 1H), 7,03 (d, J 3,6 Hz, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) . : 3, 5-dimetil-2- (2-nitroprop-l-en-l-il) tiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1. Sólido naranja, rendimiento 58%.

XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,36 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 2,52 (s, 6H) , 2, 37 (s, 3H) . 2, 3-dimetil-5- (2-nitroprop-l-en-l-il) tiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1. Sólido marrón, rendimiento 98%.

XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,19 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2, 38 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) . 2- (2-nitroprop-l-en-l-il ) -1-benzotiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1. Sólido amarillo, rendimiento 100%. : lR RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,35 (s, 1H) , 7,89 (m, 2H) , 8,67 (s, 1H), 7,42 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) 2-etil-5- (2-nitroprop-l-en-l-il) tiofeno se preparó coniforme al Procedimiento general 1. Sólido marrón, rendimiento 45%. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.24 (s, 1H), 6,90 (s, 1H) , 2,85 (q, J 7,0 Hz 2H) , 2,54 (s, 3H) , 1,37 (t, J 7,0 Hz, 3H) . 2- (4-metoxifenil) -5- (2-nitroprop-l-en-l-il) tiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1 utilizando DCM en vez de éter. Sólido naranja, rendimiento 64%.

XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,25 (s, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,19 (m, 2H), 6,93 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) . 2- (2-nitroprop-l-en-l-il ) -5-feniltiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1. Sólido naranja, rendimiento 73%. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,25 (s, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,41 (m, 5H) , 2, 65 (s, 3H) . 4-metil-2- (2-nitroprop-l-en-l-il ) tiofeno se preparó conforme al Procedimiento general 1. Sólido amarillo, rendimiento 40%. XH RMN (300 Hz , CDC13) d 8, 23 (s, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2, 30 (s, 3H) .

Procedimiento- general 2 Procedimiento general 2. A una suspensión de LAH (0,30 mol) en THF en polvo (150 mi) se añadió gota a gota una solución de 2- (2-nitroprop-l-en-l-il) tiofeno (0,050 mol) en THF (50 mi) durante 30 minutos a 40-50°C. Se agitó la mezcla de la reacción durante toda la noche a 60°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se añadió cuidadosamente 2CO3 saturado (200 mi), se extrajo con EtOAc (2x200 mi). Sé secó el extracto sobre Na2S04, se evaporó. 1- ( 4 , 5-dimetil-2-tienil ) propan-2-amina se preparó conforme Procedimiento general 2. Aceite marrón, rendimiento 52%.

LCMS [M+H]+ 170,2. 1- ( l-benzotien-2-il ) propan-2-amina se preparó conformé al Procedimiento general 2. Aceite marrón, rendimiento 38%.

LCMS [M+H]+ 192,2. 1- ( 5-etil-2-tienil ) propan-2-amina se preparó conforme Procedimiento general 2. Aceite marrón, rendimiento 47%.

LCMS [M+H]+ 170,2. 1- [5- (4-metoxifenil) -2-tienil] propan-2-amina se preparó conforme al Procedimiento general 2. Sólido marrón, rendimiento 44%.

LCMS [M+H]+ 248,3. 1- (5-fenil-2-tienil) propan-2-amina se preparó conforme1 al Procedimiento general 2. Aceite marrón, rendimiento 58%.

LCMS [M+H]+ 218,3. 1- (4-metil-2-tienil) propan-2-amina se preparó conformé al Procedimiento general 2. Aceite marrón, rendimiento 46%.

LCMS [M+H]+ 156,3. 1- ( 3, 5-dimetil-2-tienil ) propan-2-amina se preparó conforme Procedimiento general 2. Aceite marrón, rendimiento 39%.

LCMS [M+H]+ 170,3.

Procedimiento general 3 R-NH2 representa una amina primaria genérica.

Procedimiento general 3. Se agitó una mezcla de cloropiridona (0,05 mmol), amina (0,05 mmol) , EtOH (1,0 mi) y NEt3 (0.1 mi) I a 100°C durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. Se añadieron ácido acético (2,0 mi) y Zn (polvo, 0,1 g),' se agitó la mezcla a 110°C durante 5 horas. Se eliminaron los sólidos mediante filtración, se evaporó el filtrado, y se separó el residuo mediante TLC preparativa (CH2Cl2-MeOH-NH40H, i 100: 10: 1) . 2— ( — { [l-metil-2- ( 5-metil-2-tienil ) etil ] amino } -2-oxo dihidropiridin-3-il ) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7 dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 {3H) -ona se preparó al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H] + 531, 6. 2- (4- { [2- (2-fluorofenil) -1-metiletil ] amino} -2-oxo-l, dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7 dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona se preparó al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H]+ 529, 3. 2- (4- { [ l-metil-2- ( 3-metil-2-tienil ) etil ] amino} -2-oxo dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7 dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 {3H) -ona se preparó al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H]+ 531,3. 2- (4-{ [l-metil-2- ( 4 -metil-2-tienil) etil] amino} -2-oxo dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7 dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3íf) -ona se preparó al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H]+ 531, 3 2- (4-{ [2- (4, 5-dimetil-2-tier.il ) -1-metiletil] amino}-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7-dihidroimidazo [ 4 , 5-f~] isoindol-5 ( 3H) -ona se preparó conforme al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H]+ 545., 3. 2- (4-{ [2- (3, 5-dimetil-2-tienil) -1-metiletil] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6,7-dihidroimidazo [4, 5-f~] isoindol-5 (3H) -ona se preparó conforme al Procedimiento general3.

LCMS [M+H]+ 545,3. 2- (4-{ [ (1S) -l-metil-2- (2-tienil) etil] amino} -2-oxo-l, dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7 dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 ( 3H) -ona se preparó al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H]+ 517, . 2- (4-{ [2- (l-benzotien-2-il) -1-metiletil] amino }-2-oxo dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7 dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona se preparó al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H]+ 567, 3. 2- (4-{ [2- (5-etil-2-tienil) -1-metiletil ] amino } -2-oxo-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7 dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 ( 3H) -ona se preparó al Procedimiento general 3.

LCMS [M+H]+ 545,5. 2- [4- ( {2- [5- ( 4 -metoxifenil) -2-tienil] -1-metiletil }araino) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il] -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3fí) -ona se preparó conforme al Procedimiento general 3. ¦ LCMS [M+H]+ 623,5. 2- (4-{ [l-metil-2- (5-fenil-2-tienil ) etil ] amino} -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7- 1 dihidroimidazo [ , 5-f] isoindol-5 ( 3H) -ona se preparó conforme al Procedimiento general 3.

LCMS [ +H]+ 593,5.

Procedimiento general 4 ( (2R) -1- (aril) propan-2-oles ) 1. nBuLi X = F,CI Procedimiento general 4. Se disolvió bromobenceno sustituido (20 mmol) en THF en polvo (100 mi), la solución se enfrió hasta -100°C (heptano-nitrógeno líquido) bajo Ar. Se añadió gota a gota nBuLi (12,5 mi de 1,6 M en hexano, 20 mmol) durante 10 minutos en la temperatura entre -95°C y -105°C, se agitó la mezcla durante 10 minutos a la misma temperatura. Después se añadió gota a gota (R) -propilenóxido (1,82 mi, 26 mmol) durante 5 minutos y se agitó la mezcla durante 5 minutos en la temperatura entre -95°C y -105°C. Se añadió1 gota a gota BF3*Et20 (2,17 mi, 30 mmol) durante 5 minutos, se agitó i la mezcla durante 1 hora en la temperatura entre -95°C y - 105°C, se añadió NH4C1 saturado (10 mi) a la misma temperatura y se agitó la mezcla durante toda la noche mientras la temperatura estaba aumentando hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (50 mi), se extrajo con hexano-EtOAc [1:1, 2x50 mi), se secó el extracto sobre Na2S04, se evaporó. Se separó el residuo sobre Si02 (50 mi, hexano-EtOAc 10:1) .

(R)-1-(2-fluorofenil)propan-2-ol {2R) -1- (2-fluorofenil) propan-2-ol se preparó conforme al Procedimiento general 4.

H R N (400 MHz, DMS0-d6) d 7,31-7,20 (m, 2H) , 7,13-7,08 (m, 2H), 4,61 (d, J 4,9 Hz, 1H) , 3,89-3,79 (m, 1H) , 2,71 (dd, J J 6,4 y 13,2 Hz, 1H) , 2,60 (dd, J 6,4 y 13,4 Hz, 1H) , 1,03 (d, J 6, 1 Hz, 3H) . ' (R)-1 -(2-clorofenil)propan-2-ol (2R) -1- (2-clorofenil) propan-2-ol se preparó conforme! al Procedimiento general 4.

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,41-7,32 (m, 2H) , 7,27-7,19 (m, 2H), 4,62 (d, J 5,1 Hz, 1H) , 3,94-3,85 (m, 1H) , 2,80 (dd, J 6,8 y 13,2 Hz, 1H) , 2,72 (dd, J 6,2 y 13,2 Hz, 1H) , 1,06 (d, J 6, 2 Hz, 3H) .

Procedimiento general 5 ( (2S) -l-arilpropan-2-amina) ) X = F, Cl Procedimiento general 5. A una solución de (2R)-1-arilpropan-2-ol (10 mmol) y NEt3 (2,1 mi, 15 mmol) en DCM (10 mi) se añadió gota a gota MsCl (0,85 mi, 11 mmol) durante 5 minutos a 0°C. Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces la mezcla de reacción se lavó con agua (10 mi), se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04. Se evaporó el disolvente. Se añadieron DMSO (5,0 mi) y NaN3, se agitó la mezcla durante 2 horas a 80°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió 1 i hexano (20 mi), la mezcla se lavó con agua (2x20 mi), y se secó la capa orgánica sobre a2S04, se evaporó. El residuo se disolvió en THF (10 mi), se añadió PPh3 en porciones, a temperatura ambiente y con agitación. Se agitó la mezcla de la reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, entonces se añadió NH4OH (10 mi de 25%), se agitó durante toda la noche a 40°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se añadió HC1 1N (20 mi, se lavó la mezcla con DCM (2x20 'mi), la fase acuosa se basificó con NaOH 1N hasta pH 9-10, se extrajo con DCM (2x20 mi) . Se secó el extracto sobre Na2S04, se evaporó. (2S) -1- (2-fluorofenil) propan-2-amina se preparó conforme a Procedimiento general 5. Aceite incoloro, Rendimiento 50%. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 7,29-7,20 (m, 2H) , 7,14-7,09 (m 2H), 3, 05-2, 97 (m, 1H) , 2, 57-2,50 (m, 2H) , 0,94 (d, J 6,1 Hz 3H) . (25) -1- (2-clorofenil ) propan-2-amina se preparó conformé al Procedimiento general 5. Aceite incoloro, Rendimiento 55%. JH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 7,41-7,38 (m, 1H) , 7,33-7,19, (m, 3H), 3,11-3,03 (ra, 1H) , 2,66 (d, J 6,8 Hz, 2H) , 0,96 (d, J 6, 4 Hz, 3H) .

Procedimiento general 6.

Procedimiento general 6. Una mezcla de cloropiridona (0,4 mmol), amina (0,4 mmol), NEt3 (0,5 mi) y DMSO (2,0 mi) se agitó durante toda la noche a 85°C. Se aisló el producto mediante HPLC preparativa en columna C18 (acetonitrilo-01% TFA 5:95 a 95:5 v/v) . 2- (4-{ [ (1S) -2- (2-fluorofenil) -1-metiletil ] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-pirrolidin-l-iletil ) imidazo[4, 5-f] isoindol-5 , 7 ( 1H, 6H) -diona se preparó conforme Procedimiento general 6.

LCMS [M+H]+ 529,2 2- (4-{ [ (1S) -2- (2-clorofenil) -1-metiletil] amino } -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) imidazo [4, 5-f] isoindol-5, 7 ( IH, 6H) -diona se preparó conforme Procedimiento general 6.

LCMS [M+H]+ 545,2 1 5-metoxi-2-metilanilina : 5-metoxi-2-metilanilina : A una solución de 4-metoxi-l-métil- 2-nitrobenceno (18,0 g, 108 itunol) en 160 mi. de DME se añadió i ? Pd/C (10%, 0,9 g) bajo nitrógeno. Entonces se añadió gota a gota hidrato de hidracina (16,17 g, 323 mmol) . La mezcla se calentó y se agitó bajo reflujo durante 4 horas. Entonces se añadieron otros 3 mi . de hidrato de hidracina y se agitó bajo reflujo durante 2 días. Entonces la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se evaporó hasta sequedad para dar 5-metoxi-2-metilanilina como aceite amarillo que solidificó con el secado al vacio para dar 14,8 g (100%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6,94 (d, J = 7,53 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,5 (br, 1H) , 2,10, (s, 3H) , 1, 6 (br, 1H) . (2R) -1- (5-fluoro-2-metoxifenil)propan-2-ol: (R)-2-metiloxirano (2R) -1- (5-fluoro-2-metoxifenil) propan-2-ol : Una solución de 2-bromo-4-fluoro-l-metoxibenceno (2,0 g, 9,75 mmol) en 20 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -78 °C. Entonces se añadió gota a gota solución de t-BuLi 1,7M en pentano (13,0 mL, 22,1 mmol) . Se agitó la mezcla a -78 °C durante 10 minutos, entonces se añadió óxido de R- (+) -propileno (670 mg, 11,55 mmol) y se permitió que la mezcla se entibie hasta 0 °C durante toda la noche. La mezcla se apagó con 2 mi . de NH4C1 saturado y después se añadió gota a gota HC1 concentrado hasta pH 8. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x20 mL) , se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9) para dar (2R) -1- (5-fluoro-2-metoxifenil) propan-2-ol (531 mg, 30 %) . XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 6,88 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) , 2,66-2,84 (m, 2H) , 1,92 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,21 Hz, 3H) .

N- (3-yodo-4-metilfenil) -N, N-dimetilamina : N- (3-yodo-4-metilfenil) -N, N-dimetilamina: A una solución de 3-yodo-4-metilanilina (5,0 g, 21,46 mmol) en 30 mi. de THF se añadió NaHCC>3 anhidro (5,0 g, 60 mmol) . Se agitó la mezcla y se añadió cuidadosamente dimetilsulfato (5,92 g, 47 mmol) . Se agitó la mezcla durante 16 horas, después se añadieron 12 mi. de NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2x30 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, DC /hexano 1:9) para dar N- ( 3-yodo-4-metilfenil ) -N, N-dimetilamina (2,83 g, 51 %) como aceite amarillo. 1H RMN (300 Hz, CDC13)|: d 7,18 (d, J = 2,82 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,49 Hz, 1H) , 7,18 i (dd, Ji = 8,49 Hz, J2 = 2,82 Hz, 1H) , 2,88(s, 6H) , 2,32 (s, 3H). 1, 5-difluoro-3-yodo-2- (trifluorometil) benceno: 1, 5-difluoro-3-yodo-2- (trifluorometil) benceno: A una solución i de tetrafluoroborato de nitrosonio (5,6 g, 48 mmol) en 20 mi. de ACN se añadió solución de 3, 5-difluoro-2- (trifluorometil) anilina (7,88g, 40 mmol) en 10 mi. de ACN a -20 °C. Se agitó la mezcla durante 1 hora elevando la temperatura hasta 0 °C. Se formó un precipitado blanco. Después se añadió gota a gota una solución de KI (7,97 g,, 48 mmol) en 20 mi. de agua mientras se enfriaba en un baño con hielo. Se agitó la mezcla durante 1 hora, después se añadieron 2 mi. de sulfito de sodio saturado, y se extrajo la mezcla con EtOAc/hexano 1:1 (2x10 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío liviano a 20 °C para dar aceite rojizo crudo que se destiló al vacío para dar 1,5-difluoro-3-yodo-2- (trifluorometil) enceno puro como aceite pálido (9,14 g, 62 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,63 (d, J = 7, 17 Hz, 1H) , 6, 94 (t, J = 9,6 Hz, 1H) . 2-yodo-4-metoxi-l-metilbenceno : 1. NOBF4l ACN 2-yodo-4-metoxi-l-metilbenceno : A una solución: de tetrafluoroborato de nitrosonio (5,6 g, 48 mmol) en 30 mi. de ACN se añadió solución de 5-metoxi-2-metilanilina (5,49g, 40 mmol) en 20 mi. de ACN a -20 °C. Se agitó la mezcla durante 15 minutos a 0 °C. Se formó una mezcla oscura. Después se añadió gota a gota una solución de KI (7,97 g, 48 mmol) en 20 mi. de agua mientras se enfriaba en un baño con hielo1. Se agitó la mezcla durante 1 hora, después se añadieron 2 mi . de sulfito de sodio saturado, y se extrajo la mezcla 1 con EtOAc/hexano 1:1 (2x10 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó al vacio a 20 °C para dar aceite rojizo crudo que se pasó a través de tapón de gel de sílice con hexano para dar 2-yodo-4-metoxi-l-metilbenceno puro como aceite incoloro (3,71 g, 32 %). XH RMN (300 Hz, CDC13) : d 7,35 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) . (2R) -1- (2-cloro-5-fluorofenil)propan-2-ol: ( 2R) -1- ( 2-cloro-5-fluorofenil ) propan-2-ol : Una solución de 2-bromo-l-cloro-4-fluorobenceno (4,19 g, 20 mmol) en 100 mí. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. dé THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4CI acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,52 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (2-cloro-5-fluorofenil) propan-2-ol (2,80 g, 74 %) como aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7,32 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H), 4,14 (m, 1H) , 2, 82-2, 96 (m, 2H) , 1,46 (d, J = 4,32 Hz, 1H) , 1,28 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . (2R) -1- ( 2-bromo-5-fluorofenil) propan-2-ol : O (2R) -1- (2-bromo-5-fluorofenil) propan-2-ol : Una solución de l-brorao-4-fluoro-2-yodobenceno (6,02 g, 20 mmol ) en 16Ó mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución 1,4M de sec-BuLi en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -†90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol) . Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4CI acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,52 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (2-bromo-5-fluorofenil) propan-2-ol (1,67 g, 35 %) como sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7,50 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,78-2,96 (m, 2H) , 1,45 (d, J = 4,53 Hz, 1H) , 1,29 (d, J = 6,24 Hz, 3H) . (2R) -1- [5- (dimetilamino) -2-metilfenil] propan-2-ol : (2R) -1- [5- (dimetilamino) -2-metilfenil] propan-2-ol : Una solución de N- ( 3-yodo-4-metilfenil) -N, N-dimetilamina (5,22 g, 20 mmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -10!0 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución 1,4M de sec-BuLi en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- ( +) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol) . Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4C1 acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,25 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R)-l-[5- (dimetilamino) -2-metilfenil] propan-2-ol (0,15 g, 4 %) 'como aceite marrón. ?? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,03 (m, 1H), 6,58 i (m, 2H), 4,02 (m, 1H) , 2,90 (s, 6H) , 2,65-2,78 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) , 1,62 (br, 1H) , 1,29 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . i (2R) -1- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil ] propan-2-ol : (2R) -1- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil ] propan-2-ol : Una solución de 2-bromo-l-metil-4- ( trifluorometil ) enceno (4,78 g, 20 mmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno líquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en ciclohexano (15 mL, 1 1 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- ( + ) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietílico (4,18 mL, 30 mmol) . Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de H4C1 acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20' mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , se secó el extracto sobre Na2SC>4 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,45 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- [2-metil-5- (trifluorometil ) fenil] propan-2-ol (2,87 g, 66 %) como sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,42 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,06 (m, 1H), 2,81 (d, J = 6,39 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,43 (d, J = 4,14 Hz, 1H) , 1,29 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . i :¡ (2R) -1- (2, 3, 5-trifluorofenil) propan-2-ol : (2R) -1- (2, 3, 5-trifluorofenil) propan-2-ol : Una solución de 1-bromo-2 , 3, 5-trifluorobenceno (4,22 g, 20 mmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno líquido/ ÉtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 ° C . Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietílico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se 1 I apagó con 20 mi. de NH4C1 acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,52 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (2, 3, 5-trifluorofenil ) propan-2-ol (3,14 g, 83 %) como aceite amarillo pálido. ?? R N (300 MHz, CDC13) : d 7,12-7,26 (m, 1H), 6, 76-6, 96 (m, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 2,85-2,88 (m, 2H), 1,47 (d, J = 5,46 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 3H) .

Azida de ( 1S ) -2- (2-cloro-5-fluorofenil ) -1-metiletilo : Azida de (1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metiletilo: : : Una solución de ( 2R) -1- (2-cloro-5-fluorofenil ) propan-2-ol (1,40 g, 7,42 mmol) y DIEA (2,58 mL, 14 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCI (1,02 g, 8,9 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHCC>3 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 6 mi . de DMF anhidro. Después se añadió aN3 (965 mg, 14,84 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo , que se paso a través de tapón de gel de sílice eluyendo con DCM al 5% en hexano, después se evaporó para dar azida de ( 1S ) -2- ( 2-cloro-5-fluorofenil ) -1-metiletilo (1,22 g, 77 %) como aceite amarillo pálido. ½ RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7,32 (m, 1H) , 6,98 (m, 2H), 3,80 (m, 1H) , 2,88 (d, J = 5,1 Hz, 2H) > ¡1,31 (d, J = 6,39 Hz, 3H) .

Azida de (1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilo: Azida de (1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilo: Una solución de (2R) -1- (2-bromo-5-fluorofenil ) propan-2-ol ! (1,06 g, 4,55 mmol) y DIEA (1,58 mL, 9,1 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCI (625 mg, 5,46 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHCC>3 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre a2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 4 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (592 mg, 9,1 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua: y se 1 extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Sé ¡secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo' con DCM al 5% en hexano, después de evaporó para dar azijda de (1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilo (997 mg, 85 %) como aceite amarillo pálido. ?? RMN (300 MHz , CDC13) : d| ¡7,51 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H), 6,86 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 2,88¡ (¡d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 4,35 Hz, 3H) .

N- { 3- [ (2S) -2-azidopropil] -4-metilfenil } -N, N-dimetilamina : I Una solución de (2R) -1- [5- (dimetilamino) -2-metilfenil]propan- i 2-ol (150 mg, 0,77 mmol) y DIEA (0,27 mL, 1,54 mmol) en 10 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (107 mg, 0,93 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 5 mi . de NaHCÜ3 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x10 mL) . Se secó el extracto sobre Na2SÜ4 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 2 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (100 mg, 1,54 mmol) y la mezcla se calentó' a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 20 mi. de agua y se extrajo con 2x10 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se; secó el extracto sobre Na2SC y se evaporó para dar aceite , crudo, que se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo con DCM al 5% en hexano, después de evaporó para dar N- { 3- [; (2S) -2-azidopropil] -4-metilfenil } -N, N-dimetilamina (71 mg, 42 %) como aceite amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz , CDC13) : d 7,02 (m, 1H), 6,57 (m, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 2,90 (s, 6H) , 2,64-2,84 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) , 1,28 (d, J = 6,42 Hz, 3H) .

Azida de ( 1S) -l-metil-2- [2-metil-5- (trifluorometil ) fenil] etilo: : Azida de ( 1S) -1-, etil-2- [2-me'ti.1-5- (trifluorometil) fenil] etilo: Una solución de (2R)-l-[2-metil-5- ( trifluorometil ) fenil ] propan-2-ol (1,62 g, 7,42 mmol) y DIEA (2,58 mL, 14 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (1,02 g, 8,9 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHCC>3 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre a2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 6 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (965 mg, 14,84 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2SC>4 y se evaporó para dar aceite crudo, que se pasó a través dé tapón de gel de sílice eluyendo con DCM al 5% en hexano, después de evaporó para dar azida de (1S) -l-metil-2- [2-metil-5- (trifluorometil ) fenil] etilo (1,64 g, 91 %) como aceite amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,40 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H), 3,70 (m, 1H) , 2,73-2,92 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1, 31 (d, J = 6, 39 Hz, 3H) .

Azida de (1S) -l-metil-2- (2, 3, 5-trifluorofenil ) etilo: Azida de (1S) -l-metil-2- (2, 3, 5-trifluorofenil) etilo: Una solución de (2R) -1- (2, 3, 5-trifluorofenil ) propan-2-ol (1,41 g, 7,42 mmol) y DIEA (2,58 mL, 14 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (1,02 g, 8,9 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHC03 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 6 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (965 mg, 14,84 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2SC>4 y se evaporó para dar aceite crudo, que se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo con DCM al 5% en hexano, i después se evaporó para dar azida de (1S) -l-metil-2- (2, 3, 5-trifluorofenil ) etilo (931 mg, 58 %) como aceite amarillo pálido. H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,03 (m, 1H) , 6,8Í (m, 1H), 3,73 (m, 1H) , 2,84 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H):. (1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metiletilamina : ( 1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metiletilamina : A una solución de azida de (1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metiletilo (1,10 g, 5,15 mmol) en 100 mi. de EtOAc se añadió Pd/C (300 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 30 minutos. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc (40 mL) , después MeOH/EtOAc/NH OH 20:75:5 (120 mL) . La fracción con producto se evaporó para dar (lS)-2-(2-cloro-5-fluorofenil) -1-metiletilamina (721 mg, 67 %) como aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 188,3. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7,30 (m, 1H) , 6,86-6,97 (m, 2H) , 3,26 (m, 1H), 2, 66-2, 84 (m, 2H) , 1,40 (s, 2H) , 1,15 (d, J = 6,42 Hz, 3H) . ( 1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilamina : (1S) -2- ( 2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilamina : A una solución de azida de (1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilo (1,00 g, 3,87 mmol) en 20 mi. de THF y 4 mi. de agua se añadió PPh3 (2,03 g, 7,74 mmol) y se agitó la ,mezcla durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo primero con DCM, después DCM: MeOH : NH4OH (94:5:1). La fracción' con producto se evaporó para dar ( 1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilamina (134 mg, 15 %) como aceite incoloro. H RMN (300 Hz, CDC13) : d 7,50 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H), 3,28 (m, 1H) , 2, 66-2,87 (m, 2H) , 1,68 (s, 2H) , 1,17 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . 1 N-{3- [ (2S) -2-aminopropil] -4-metilfenil } -N, -dimetilamina : N- { 3- [ (2S ) -2-aminopropil] -4-metilfenil } -N, -dimetilamina : A una solución de N- { 3- [ (2S) -2-azidopropil ] -4-metilfenil } -N, N-dimetilamina (71 mg, 0,325 mmol) en 10 mi. de EtOAc se añadió Pd/C (30 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc (10 mL), después MeOH/EtOAc/NH4OH 20:75:5 (20 mL) . La fracción con producto se evaporó para dar N- { 3- [ (2S) -2-aminopropil] -4-metilfenil } -N, N-dimetilamina (53 mg, 85 %) como aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 193,1. H RMN (300 MHz , CDC13) : d 7,02 (m, 1H) , 6,57 (m, 2H) , 3,16 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,44-2,74 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,48 (s, 2H), 1,14 (d, J = 6,42 Hz, 3H) . (1S) -l-metil-2- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] etilamina: (1S) -l-metil-2- [2-metil-5- ( trifluorometil ) fenil] etilamina: A una solución de azida de (1S) -l-metil-2- [2-metil-5-(trifluorometil) fenil] etilo (1,64 g, 6,74 mmol) en 100 mi. de EtOAc se añadió Pd/C (300 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc (40 mL) , después MeOH/EtOAc/NH4OH 20:75:5 (120 mL) . La fracción con producto se evaporó para dar (1S)-l-metil-2- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] etilamina (1,10 g, 75 %) como aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 218,4. ?? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,37 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 1,42 (s, 2H) , 1,14 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . ( 1S) -l-metil-2- (2,3, 5-trifluorofenil ) etilamina : (1S) -l-metil-2- (2 , 3, 5-trifluorofenil ) etilamina : A una solución de azida de ( 1S) -l-metil-2- (2, 3, 5-trifluorofenil) etilo (930 mg, 4,32 mmol) en 100 mi. de( EtOAc se añadió Pd/C (300 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc (40 mL), después MeOH/EtOAc/NH4OH 20:75:5 (120 mL) . La fracción con producto se evaporó para dar (1S)-1-metil-2- (2, 3, 5-trifluorofenil) etilamina (475 mg, 58 %) como aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 190,1. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,04 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 4,06 (s, 2H) , 3,42 (m, 1H), 2,92 (m, 2H) , 1,29 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . 2- (4- ( (1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metiletilamino) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona : 2- (4- ( (1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -l-metiletilamino) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona : Una solución de 2- (4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (50 mg, 0,126 mmol), (1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -1-metiletilamina (30 mg, 0,164 mmol) y DIEA (66 uL, 0,38 mmol) en 2 mi . de EtOH se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante columna (gel de sílice, DCM : MeOH 9:1) para dar 2- (4- ( (1S) -2- (2-cloro-5-fluorofenil) -l-metiletilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4,5-f] isoindol-5 (3H) -ona (25 mg, 36 %) como aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 549, 5. H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8,0 (d, J = 60,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 52,5 Hz, 1H) , 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (m, 1H) , 6,09 (m, 1H) , 4,66 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 3,15 (m, 6H) , 2,02 (m, 4H) , 1,43 (d, J = 6,60 Hz, 3H) . 2- (4- ( (1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -l-metiletilamino) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6,7-dihidroimidazo [ 4 , 5-f] isoindol-5 (3H) -ona : 2- (4- ( (1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilamino) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 2-pirrolidin-l-iletil ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona: Una solución de 2- (4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (50 mg, 0,126 mmol), ( 1S ) -2- ( 2-bromo-5-fluorofenil ) -1-metiletilamina (48 mg, 0,164 mmol) y DIEA (66 uL, 0,38 mmol) en 2 ml . de EtOH se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante columna (gel de sílice, DCM : eOH 9:1) para dar 2- (4- ( (1S) -2- (2-bromo-5-fluorofenil) -1-metiletilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4,5-f] isoindol-5 ( 3H) -ona (17 mg, 23 %) como sólido amarillo. ESI-MS: m/z (MH+) 593.0. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.04 (d, J = 58.6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 80,9 Hz, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6,80 (m, 1H) , 6,00 (m, 1H) , 4,56 (m, 2H) , 4,13 (m, 1H), 3,82 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 2,65 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,43 (d, J = 6,60 Hz, 3H) . 2- (4- ( (1S) -2- ( 5-cloro-2-metilfenil ) -1-metiletilamino) -2^oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3.H) -ona : 2- (4- ( (1S) -2- (5-Cloro-2-metilfenil) -1-metiletilamino) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 2-pirrolidin-l-iletil ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (3H) -ona: Una solución de 2- (4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo[4, 5-f ] isoindol-5 (3H) -ona (50 mg, 0,126 mmol), ( 1S ) -2- ( 5-cloro-2-metilfenil ) -1-metiletilamina (30 mg, 0,164 mmol) y DIEA (66 uL, 0,38 mmol) en 2 ml . de EtOH se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante columna (gel de sílice, DCM : MeOH 95:5) para dar 2- ( 4- ( ( 1S) -2- (5-cloro-2-metilfenil) -1-metiletilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5(3H)-ona (41 mg, 59 %) como sólido amarillo. ESI-MS: m/z ( H+) 545, 5. H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,96 (d, J = 44,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 66,3 Hz, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H), 5,86 (m, 1H) , 4,59 (m, 2H) , 3,93 (m, 3H) , 2,96-3,13 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 1,91 (m, 4H) , 1,38 (d, J = 7,35 Hz, 3H) . (2R) -1- (5-cloro-2-metilfenil) propan-2-ol : (R) (2R) -1- ( 5-cloro-2-metilfenil ) propan-2-ol : Una solución de 4-cloro-2-yodo-l-metilbenceno (5,05 g, 20 mmol) en 100 ml . de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4C1 acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,43 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (5-cloro-2-metilfenil) propan-2-ol (1,39 g, 38 %) como aceite amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,16 (s, 1H) , 7,10 (m, 2H), 4,03 (m, 1H) , 2,73 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 1,86 (s, 1H) , 1, 27 (d, J = 6,24 Hz, 3H) . (2R) -1- (3, 4-difluoro-2-metilfenil) ropan-2-ol: (2R) -1- (3, -difluoro-2-metilfenil) propan-2-ol : Una solución de l-bromo-3, 4-difluoro-2-metilbenceno (4,14 g, 20 mmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- ( + ) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4CI acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , Se secó el extracto sobre a2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,37 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (3, 4-difluoro-2-metilfenil ) propan-2-ol (2,64 g, 71 %) como aceite pálido. ½ RMN (300 MHz, CDC13) : d 6, 85-7,26 (m, 2H) , 3,98 (m, 1H) , 2,73 (m, 2H), 2,25 (m, 3H), 1,45 (d, J = 3,75 Hz, 1H) , 1,26 (d, J = 6, 21 Hz, 3H) . (2R) -1- (3, 5-difluoro-2-metilfenil) propan-2-ol: (2R) -1- (3, 5-difluoro-2-metilfenil ) propan-2-ol : Una solución de 1 , 5-difluoro-3-yodo-2-metilbenceno (5,08 g, 20 mmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una : -I solución de óxido de R- ( +) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol) . Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4C1 acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,45 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R)-l-(3,5-difluoro-2-metilfenil) propan-2-ol (1,20 g, 32 %) como aceite amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,02 (t, J = 8,47 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 2,69-2,76 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) , 1,46 (d, J = 4,35 Hz, 1H) , 1,24 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . (2R)-l-(2,3,5, 6-tetrafluorofenil) propan-2-ol : (2R) -1- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) propan-2-ol : Una solución de l-bromo-2, 3, 5, 6-tetrafluorobenceno (4,58 g, 20 mmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4 en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota1 una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,51 g, 1,8 mL> 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4C1 acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agüa y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL), Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,57 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) propan-2-ol (2,57 g, 62 %) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 6,96 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H), 2,89 (m, 2H) , 1,47 (d, J = 5,46 Hz, 1H) , 1,29 (d, J = 6, 21 Hz, 3H) .

Azida de ( 1S ) -2- ( 5-cloro-2-metilfenil ) -1-metiletilo : Azida de (1S) -2- (5-cloro-2-metilfenil) -1-metiletilo: Una solución de (2R) -1- ( 5-cloro-2-metilfenil ) propan-2-ol (840 mg, 4,55 mmol) y DIEA (1,58 mL, 9,1 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (625 mg, 5,46 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHC03 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2SC> y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 4 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (592 mg, 9,1 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo con DCM al 5% en hexano, después de evaporó para dar azida de (1S) -2- (5-cloro-2-metilfenil) -1-metiletilo (745 mg, 78 % ) como aceite pálido, XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,13 (m, 3H) , 3,67 (m, 1H), 2,64-2,85 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . (1S) -2- (5-cloro-2-metilfenil) -1-metiletilamina : (1S) -2- (5-cloro-2-metilfenil) -1-metiletilamina: A ! una solución de azida de (1S) -2- ( 5-cloro-2-metilfenil ) -1-metiletilo (500 mg, 2,38 mmol) en 50 mi. de EtOAc se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 20 minutos. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc (40 mL) , después MeOH/EtOAc/NHOH 20:75:5 (120 mL) . La fracción con producto se evaporó para dar (lS)-2-{5-cloro-2-metilfenil ) -1-metiletilamina (210 mg, 48 %) como aceite pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 184,4. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,12 (s, 1H), 7,08 (s, 2H) , 3,16 (m, 1H) , 2,48-2,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) , 1,23 (s, 2H) , 1,13 (d, J = 6,21 Hz, 3H) .

Azida de (1S) -2- (3, 4-difluoro-2-metilfenil ) -1-metiletilo: : Azida de (1S) -2- (3, 4-difluoro-2-metilfenil ) -1-metiletilo : Una solución de (2R) -1- (3, -difluoro-2-metilfenil ) propan 2-ol (847 mg, 4,55 mmol) y DIEA (1,58 mL, 9,1 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (625 mg, 5,46 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHC03 saturado | y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre a2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 4 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (592 mg, 9,1 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo con DCM al 5% en hexano, después de evaporó para dar azida de (1S) -2- (3, 4-difluoro-2-metilfenil) -1-metiletilo (771 mg, 80 %) como aceite pálido. H RMN (300 MHz, CDC13) : d 6,86' (m, 2H), 3,62 (m, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,28 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) . (1S) -2- (3, 4-difluoro-2-metilfenil) -1-metiletilamina : (1S) -2- (3, 4-difluoro-2-metilfenil) -1-metiletilamina : A una solución de azida de (1S) -2- (3, 4-difluoro-2-metilfenil ) -1-metiletilo (503 mg, 2,38 mmol) en 50 mi. de EtOAc se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se pasó a través de tapón de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc (40 mL) , después MeOH/EtOAc/NHOH 20:75:5 (120 rtiL) . La fracción con producto se evaporó para dar (lS)-2-(3,4-difluoro-2-metilfenil) -1-metiletilamina (376 mg, 85 %) como aceite pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 186,4. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 6, 82-6, 97 (m, 2H) , 3,12 (m, 1H) , 2, 48-2,73, (m, 2H), 2,25 (s, 3H) , 1,34 (s, 2H) , 1,12 (d, J = 6,39 Hz, 3H) . (2R) -1- (2, 5-dimetoxifenil) propan-2-ol : (2R) -1- (2, 5-dimetoxifenil ) propan-2-ol : Una solución de 2-bromo-1, 4-dimetoxibenceno (4,35 g, 20 mmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno líquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en cíclohexano (15 mL, 21 mmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- ( + ) -propileno (l.,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4C1 acuoso saturado a -90 °C. Se, agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,45 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (2, 5-dimetoxifenil) propan-2-ol (2,78 g, 71 %) como aceite incoloro. lti RMN (300 MHz, CDC13) : d 6,79 (m, 1H) , 6,74 (m, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,65-2,86 (m, 2H) , 2,10 (d, J = 3,39 Hz, 1H) , 1,22 (d, J = 6,21 Hz, 3H) . (2R) -1- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) propan-2-ol : (2R) -1- (5-metoxi-2-metilfenil) propan-2-ol : Una solución de 2-yodo-4-metoxi-l-metilbenceno (3,70 g, 14,9 rnmol) en 100 mi. de THF anhidro se enfrió hasta -100 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1, 4M en ciclohexano (11,3 mL, 15,8 rnmol) a -100 °C hasta -90 °C. Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota¡ una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,35 mL, 19,4 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (3,14 mL, 22,5 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4CI acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , Se secó el extracto sobre a2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,50 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (5-metoxi-2-metilfenil) propan-2-ol (0,49 g, 18 %) como aceite pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,08 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 6,73 (m, 2H), 4,02 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 2, 64-2, 80 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H), 1,54 (d, J = 3,39 Hz, 1H) , 1,27 (d, J = 6,03 Hz, 3H) . (2R¡ -1- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxifenil ) propan-2-ol : (2R) -1- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxifenil ) propan-2-ol : Se añadió lentamente una solución de 1, 2-difluoro-4 , 5-dimetoxibenceno (3,48 g, 20 mmol) en 10 mi. de THF anhidro a una solución de sec-BuLi enfriada a -78 °C en THF/ciclohexano (1,4M en ciclohexano, 15 mL, 21 mmol mezclado con 80 mi. de THF). Se agitó la mezcla a -70 °C durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,51 g, 1,8 mL, 26 mmol) en 15 mi. de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 mi. de NH4CI acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 mi. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,29 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R) -1- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxifenil) propan-2-ol (883 mg, 19 %) como aceite pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6,65 (m, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 2,87 (m, 2H), 2,05 (d, J = 4,71 Hz, 1H) , 1,25 (d, J = 6,24 Hz, 3H) . (2R) -1- (2-etilfenil)propan-2-ol: (2R) -1- (2-etilfenil ) propan-2-ol : Una solución de l-bromo-2-etilbenceno (3,70 g, 20 mmol) en 100 ml . de THF anhidro se enfrió hasta -78 °C (nitrógeno liquido/ EtOH) bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota solución de sec-BuLi 1,4M en ciclohexano (15 mL, 21 mmol) a -78 °C. Se agitó la mezcla durante 10 minutos, después se añadió gota a gota una solución de óxido de R- (+) -propileno (1,51 g, 1,8 mL> 26 mmol) en 15 ml . de THF a -100 °C hasta -90 °C, después la mezcla se enfrió hasta -105 °C y se añadió gota a gota una solución de BF3 al 46,5% en éter dietilico (4,18 mL, 30 mmol). Se agitó la mezcla a -100 °C hasta -90 °C durante 2 horas, después la reacción se apagó con 20 ml . de NH4CI acuoso saturado a -90 °C. Se agitó la mezcla y se entibió hasta 0 °C durante toda la noche. Después se añadieron 20 ml. de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x60 mL) , se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo, que se purificó mediante columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:9, Rf = 0,55 en EtOAc/hexano 3:7) para dar (2R)-l-(2-etilfenil ) propan-2-ol (877 mg, 26 %) como aceite amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,19 (m, 4H) , 4,02 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,68 (q, J = 7,53 Hz, 2H) , 1,51 (s, 1H) , i 1,28 (d, J = 6,21 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,53 Hz, 3H) .

(S) -2- (5-metoxi-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina : (S) -2- (5-metoxi-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina : Una solución de (R) -1- (5-metoxi-2-metil-fenil) -propan-2-ol (487 mg, 2,7 mmol) y DIEA (0,94 mL, 5,4 m ol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente sCl (371 mg, 3,24 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHCÜ3 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S0 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 3 mi. de DMF anhidro. Después se añadió a 3 (351 mg, 5,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre a2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de azida, que se disolvió en 50 mi. de EtOAc, después se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, la mezcla se evaporó y el residuo crudo se utilizó directamente en el siguiente paso .

(S) -2- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxi-fenil) -1-metil-etilamina : (S) -2- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxi-fenil) -1-metil-etilamina: Una solución de (R) -1- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxi-fenil ) -propan-2-ol (672 mg, 2,7 mmol) y DIEA (0,94 mL, 5,4 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (371 mg, 3,24 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHCÜ3 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesiíato. Este aceite se disolvió en 3 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (351 mg, 5,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de azida, que se disolvió en 50 mi. de EtOAc, después se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se purificó mediante columna (MeOH/EtOAc/NH4OH 5:93:2) para dar (S)-2- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxi-fenil ) -1-metil-etilamina (300 mg, 48 %) como aceite pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 232,2. H RMN (300 MHz, CDC13) : d 6,63 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,17 (m, 1H) , 2,63-2,78 (m, 2H) , 1,32 (br, , 2H) ¡1,13 (d, J = 6,21 Hz, 3H) .

(S) -2- (2-etil-fenil ) -1-metil-etilamina : ! ' (S) -2- (2-etil-fenil) -1-metil-etilamina: Una solución de (R)-1- (2-etil-fenil) -propan-2-ol (443 mg, 2,7 mol) y DIEA (0,94 mL, 5,4 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (371 mg, 3,24 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHCC>3 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 3 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (351 mg, 5,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de azida, que se disolvió en 50 mi. de EtOAc, después se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se purificó mediante columna (MeOH/EtOAc/NH4OH 5:93:2) para dar (S) -2- (2-etil-fenil) -1-metil-etilamina (328 mg, 74 %) como aceite pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 164,4. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,16 (m, 4H) , 3,16 (m, 1H) , 2,52-2,78 (m, 4H), 1,30 (br, , 2H) , 1,22 (t, J = 7,53 Hz, 3H) , 1,14 (d, J = 6,21 Hz, 3H) .

(S) -2- (3, 5-difluoro-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina: (S) -2- (3, 5-difluoro-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina: Una solución de (R) -1- ( 3 , 5-difluoro-2-metil-fenil ) -propan-2-ol (500 mg, 2,7 mmol) y DIEA (0,94 mL, 5,4 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCI (371 mg, 3,24 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHC03 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato.

Este aceite se disolvió en 3 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (351 mg, 5,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajo con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2SO,j y se evaporó para dar aceite crudo de azida, que se disolvió en 20 mi. de MeOH, después se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 16 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se purificó mediante columna (MeOH/EtOAc/NH4OH 5:93:2) para dar (S) -2- (3, 5-difluoro-2-metil-fenil) -1-metil-etilamina (197 mg, 39 %) como aceite pálido. ESI-MS: m/z (MH+) 186,3. *H RMN (300 MHz , CDC13) : d 6,98 (t, J = 8,37 Hz, 1H) , 6,73 (t, J = 9,69 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,46-2,69 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,25 (br, , 2H) , 1,10 (d, J = 6,42 Hz, 3H) .

(S) -l-metil-2- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-fenil ) -etilamina: (S) -l-metil-2- (2,3,5, 6-tetrafluoro-fenil) -etilamina: Una solución de (R) -1- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-fenil ) -propan-2-ol (1,12 g, 5,4 mmol) y DIEA (1,88 mL, 10,8 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (742 mg, 6.48 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHCC>3 saturado 1 y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 5 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (702 mg, 10,8 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se 1 secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de azida, que se disolvió en 50 mi. de EtOAc, después se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 3 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, después se purificó mediante columna (MeOH/EtOAc/NH4OH 5:93:2) para dar (S)-l-metil-2- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-fenil) -etilamina (268 mg, 24 %) como un sólido blanco. ESI-MS: m/z ( H+) 208,3. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 7,91 (br, 2H) , 7,89 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 2,88-3,09 (m, 2H) , 1,15 (d, J = 6,60 Hz, 3H) .

(S) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -1-metil-etilamina : (S) -2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -1-metil-etilamina : Una solución de (R) -1- (2, 5-dimetoxi-fenil) -propan-2-ol (1,2 g, 5,4 mmol) y DIEA (1,88 mL, 10,8 mmol) en 20 mi. de DCM anhidro se enfrió hasta -10 °C. Después se añadió cuidadosamente MsCl (742 mg, 6,48 mmol) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 mi. de NaHC03 saturado y se extrajo la mezcla con DCM (2x20 mL) . Se secó el extracto sobre Na2SC>4 y se evaporó para dar aceite crudo de mesilato. Este aceite se disolvió en 5 mi. de DMF anhidro. Después se añadió NaN3 (702 mg, 10,8 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después se añadieron 30 mi. de agua y se extrajeron con 20 mi. de mezcla de EtOAc/hexano 1:1. Se secó el extracto sobre Na2S04 y se evaporó para dar aceite crudo de azida, que se disolvió en 50 mi. de EtOAc, después se añadió Pd/C (150 mg de Pd al 10%) y la mezcla se hidrogenó bajo balón de hidrógeno durante 3 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite, la mezcla se evaporó y el residuo crudo se utilizó directamente en el siguiente paso.

Esquema 5 Preparación de isopropilaminas de heteroarilo y/o arilo quiral A una solución de tiofeno (10a) enfriada (-78 °C) (3,18 g, 37,87 mmol) en THF (20,0 mL) se añadió lentamente n-BuLi (15,15 mL, solución 2,5 M en hexano) . Después de 30 minutos, se añadió una solución de óxido de (S) - (-) -propileno (lia) (2,0 g, 34,43 mmol) en THF (10 mL) seguido por BF3.Et20 (4,9 g, 34,43 mmol) . La solución resultante se llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se apagó con solución de NH4C1 (20 mL) y se extrajo con éter (3x 50 mL) . Los extractos orgánicos se secaron y el disolvente se destiló. El producto crudo obtenido se disolvió en DCM (50 mL) y DIPEA (6,67 g, 51,6 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (10,0 g, 87,3 mmol) en DCM (4,93 g, 34,43 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (3x 30 mL) , se secó y se concentró para dar compuesto crudo que se purificó en columna de gel de sílice utilizando 20 % EtOAc/hexano para dar ( 1S) -l-metil-2-thien-2-iletil metanosulfonato (12a, 5,2 g, 68 %) XH RMN (CDC13) d l,48(d, 3H, J = 6,0 Hz) , 2,71 (s, 3H), 3, 05-3,22 (m, 2H) , 4,85-4, 95(m, 1H) , 6, 90-6, 98 (m, 2H) , 7, 19 (d, 1H, J = 3,0 Hz) .

Una mezcla de ( 1S ) -l-metil-2-tien-2iletil metanosulfonato (12a) (2,5 g, 11,34 mmol) y azida sódica (3,6 g, 56,73 mmol) en DMF (25 mL) se agitó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x 50 mL) . El extracto combinado se lavó con agua (2x20 mL) , se secó y se concentró para obtener azida cruda que se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano al 10 % para obtener azida pura (1,5 g, 78 %) . XH RMN (CDC13) d l,21(d, 3H, J = 3,0 Hz), 2,91 (m, 2H) , 3,60-3,75 (m, 1H) , 6,86 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 7,13 (d, 1H, J = 3,0 Hz) . A una solución de SnCl2 enfriada a 0°C (91,2 g, 5,97 mmol) se añadió una solución de azida (0,5 g, 2,9 mmol) en metanol (3 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se añadieron DCM (20 mL) y solución de KOH saturada (PH ~12). La capa acuosa se extrajo con DCM (3x 20 mL) . Los extractos combinados se secaron y se concentraron a temperatura ambiente para obtener ( IR) -l-metil-2-tien-2-iletilamina (13a, 320 mg, 76%). XH RMN (CDC13) d 1,03 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 2,73 (ABq, 1H, J = 6,0, 15,0 Hz) , 2,91 (ABq, 1H, J = 6,0, 15,0 Hz), 3,01-3,23 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 3,0 Hz) . Las siguientes aminas se sintetizaron utilizando este procedimiento, a menos que se observe lo contrario.

HCI 13b Se preparó hidrocloruro de ( 1S) -l-metil-2-ti n-2-iletilamina (13b) a partir de óxido de (R) - (+) -propileno y se convirtió como sal de hidrocloruro . (19,8 g, 39%, 4 pasos). *H RMN (CDC13) d 1,17 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 2,93 (ABq, 1H, J = 6,0, 15,0 Hz), 3,20 (ABq, 1H, J = 6,0, 15,0 Hz), 3,34-3,42 (m, 1H), 6, 97-7, 02 (m, 2H) , 7,43(d, 1H, J = 6,0 Hz) , 8,19(bs, 1H, 3H) . (1S) -2- (3-clorotien-2-il) -l-metiletilamina (13c) : 13c (1S) -2- (3-clorotien-2-il) -l-metiletilamina (13c) : Nota: BuLi se añadió a una solución de 3-clorotiofeno a 0°C. (750 mg, 50,6% cuatro pasos) . XH RMN (CDC13) d 1,15 (d, 3H, J = 9,0 Hz), 2,75 (ABq, 1H, J = 6,0, 15,0 Hz) , 2,87 (ABq, 1H, J = 6,0, 15,0 Hz), 3,17-3,27 (m, 1H) , 6,88 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7, 13 (d, 1H, J = 3,0 Hz) . (1S) -2- (3-metoxitien-2-il) -l-metiletilamina (13d) : 13d (1S) -2- (3-metoxitien-2-il) -l-metiletilamina (13d). Nota: BuLi se añadió a una solución de 3-metoxitiofeno a 0°C. (400 mg, 53 %) XH RMN (CDCI3) d 1,16 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 2, 60-2, 82 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 6,82 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 3,0 Hz) . (1S) -2- (3-metiltien-2-il) -1-metiletilamina (13e) : 13e (1S) -2- (3-metiltien-2-il) -1-metiletilamina (13e). Nota: n-BuLi se añadió a la solución de 2-bromo-3-metiltiofeno a 21- 25 ° C. (560 mg, 62 %) lü RMN (CDC13) d 1,27 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 2,18 (s, 3H) , 2, 65-2, 84 (m, 2H) , 3,13-3,45 (m, 1H) , 6,80 (d,! ÍH, J = 3,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 3,0 Hz). (1S) -2- (2-furil) -1-metiletilamina (13f) : 13f (1S) -2- (2-furil) -1-metiletilamina (13f) se preparó a partir de furano recién destilado. (500 mg, 27 %). XH RMN (CDCI3) d 1,14 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 2, 53-2, 78 (m, 2H) , 3,14-3,30 (m, 1H) , 6,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 3,0 Hz) .

(S) -l-metil-2-o-tolil-etilamina : 13g (S) -l-metil-2-o-tolil-etilamina (13g) se preparó a partir de 2-bromotolueno. (600 mg, 65 %) XH R N (CDC13) d 1,14 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 2,33 (s, 3H) , 2,54-2,77 (m, 2H) , 3,14-3,25 (m, 1H) , 7, 07-7, 18 (m, 4H) .

Esquema 6 1 Síntesis de (1S) -2- (2, 6-dicloro-fenil ) -1-metil-l-etilamina (16a) .

A una solución de 2, 6-diclorobromobenceno (14 a) enfriada (-78 °C) (970 mg, 4,3 mmol) en THF (10,0 mL) se añadió lentamente n-BuLi (1,75 mL, solución 2,5 M en hexáno) . Después de 20 minutos, se añadió una solución de óxido de (R) - (+) -propileno (11b) (250 mg, 4,3 mmol) . La solución resultante se llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 7 horas. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,5 g, 4,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x 10 mL) . Los extractos se secaron y se concentraron para obtener producto crudo (15a) que se agitó con azida sódica (1,4 g, 21,5 mmol) en DMF (15 mL) a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x 25 mL) . El extracto combinado se lavó con agua (2x20 mL) , se secó y se concentró para obtener azida cruda que se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano al 10% para obtener azida pura. A una solución de SnCl2 enfriada a 0°C (1,5 g, 7,9 mmol) se añadió1 una solución de azida cruda en metanol (3 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se añadieron DCM (20 mL) y solución de KOH saturada (PH ~12) . La capa acuosa se extrajo con DCM (3x 20 mL) . Los extractos combinados se secaron y se concentraron a temperatura ambiente hasta obtener (1S) -2- (2, 6-dicloro-fenil ) -1-metil-l-etilamina cruda (16a) (500 mg) ESI-MS miz 204,6 (M++l) . La amina obtenida se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.

Las siguientes aminas se sintetizaron utilizando el mismo procedimiento a menos que se observe lo contrario. (1S) -2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-l-etilamina 16b (1S) -2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-l-etilamina (16b) (600 mg) ESI-MS miz 204, 6 (M++l) . (1S) -2- (2, 3-dicloro-fenil) -1-metil-l-etilamina 16c (1S) -2- (2, 3-dicloro-fenil) -1-metil-l-etilamina (16C) (450 mg) ESI- S m/z 204, 6 (M++l) . (1S) -2- (2, 6-dimetil-fenil ) -1-metil-l-etilamina 16d (1S) -2- (2, 6-dimetil-fenil) -1-metil-l-etilamina (16d) (400 mg) ESI-MS m/z 164,3 (M++l) . ( 1S) -2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-metil-l-etilamina (1S) -2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -1-metil-l-etilamina (16e) (600 mg) ESI-MS m/z 168,3 (M+) . (1S) -2- (4-fluoro-2-metil-fenil ) -1-metil-l-etilamina (1S) -2- (4-fluoro-2-metil-fenil) -1-metil-l-etilamina (16f) (600 mg) ESI- S m/z 168,3 (M+) . (1S) -2- (3-fluoro-2-metil-fenil) -1-metil-l-etilamina 16g (1S) -2- (3-fluoro-2-metil-fenil) -1-metil-l-etilamina (16g) (600 mg) ESI-MS m/z 168,3 (M+) .

Esquema 7 Síntesis de sal de ácido 2- [ 4- ( (S) -l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ] -6- ( 3-pirrolidin-l- il-propil) -6, 7-dihidro-lH-l, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona trifluoroacético (18a) . 13b Una mezcla de dihidrocloruro de 2- ( 4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-il-propil) -6, 7-dihidro-lH-1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona (17) (2,2 g, 4,9 mmol), hidrocloruro de ( 1S) -l-metil-2-tien-2-iletilamina (13b) (870 mg, 4,9 mmol) y Et3N (3,44 mL, 24,5 mmol) en EtOH (20 mí) se calentó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CHC13 (5 x 20 mL) la capa orgánica combinada se secó, se concentró hasta un residuo que se purificó sobre columna de gel de sílice utilizando NH40H/metanol al 10 % en CH2C12 para obtener 2- [ 4- ( (S) -l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-^ piridin-3-il] -6- (3-pirrolidin-l-il-propil) -6, 7-dihidro-lH-1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona pura (18a) (1,2 g, 51 %) . 1H RMN (DMSO-de) d 1,33 (d, 3H, J - 3,0 Hz) , 1,55-1, 85 (m, 6H) , 2,3-2, 45 9m, 6H) , 3, 15-3, 25- (m, 2H) , 3,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,95-4,15 ( m, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 6,15 (d, 1H, J = 9, 0 Hz), 6,91-6,96 (m, 1H) , 7,05 (t, 1H, J = 3,0 Hz) , 7,31-7,36 ( m, 2H), 7,66 (s, 0,5 H) , 7,79 (d, 1 H, J = 3,0 Hz) , 7,93 (s, 0,5 H), 11,14 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 11,24 (bs, 1H) . ESI† S m/z 517,67 (M++l) . 2- [4- ( (S) -l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro- piridin-3-il ] -6- ( 3-pirrolidin-l-il-etil ) -6, 7-dihidro-lH- 1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona 18d 2- [4- ( (S) -l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro- piridin-3-il ] -6- ( 3-pirrolidin-l-il-etil ) -6, 7-dihidro-lH^ 1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona ( 18d) se preparó a partir de (1S) -2- (3-clorotien-2-il) -1-metiletilamina (13c) y dihidrocloruro de 2- (4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) - 6- (3-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-l , 3, 6-triaza-s- indacen-5-ona. ESI-MS m/z 551,5 ( 4) y 553,0 (M++2) . 2- [4- ( (S) -l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro- piridin-3-il] -6- (3-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH- 1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona : 18e 2- [4- ( (S) -l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ] -6- ( 3-pirrolidin-l-il-etil ) -6, 7-dihidro-lH- 1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona (18e) se preparó a partir de i (S) -l-metil-2-o-tolil-etilamina (13g) y dihidrocloruro de 2-( 4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-l, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona (14) . ESI-MS m/z 525 (M++l) . 2- [4- ( (S) -2-furan-2-il-l-metil-etilamino) -2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il] -6- (2-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona piridin-3-il] -6- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -6, 7-dihidro-lH-1 , 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona (18f) se preparó a partir de (1S) -2- (2-furil) -1-metiletilamina (13f) y dihidrocloruro de 2- (4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-l, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona (14) . ESI- S miz 501, 4 (M++l) .

Esquema 8 Síntesis de sal de ácido2-{ - [ (S) -l-metil-2- (3-metil-tiofen- 2-il) -etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ] -6- (2- pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-l, 3, 6-triaza-s-indacen- 5-ona trifluoroacético (20a) . 2- [4- ( (S) -l-metil-2- ( 3-metiltiofen-2-il ) -etilamino) -2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il] -6- (3-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-1, 3, 6-triaza-s-indacen-5, 7-diona cruda (19a) (50 mg) se mezcló con zinc en polvo (123 mg) en AcOH (2 mL) y se calentó a 100 °C durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió, se filtró a través de celite y el sólido se lavó con 1:1 MeOH/CH2Cl2 (5 mL) . El filtrado se concentró y el residuo se pasó a través de columna de gel de sílice pequeña (NH40H al 10% en MeOH/CH2Cl2 (1:9). Las fracciones de columna se concentraron y el compuesto obtenido se sometió a purificación por HPLC para dar sal de ácido 2-{4-[(S)-l-metil-2- ( 3-metil-tiofen-2-il ) -etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il] -6- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -6, 7-dihidro-lH-1 , 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona trifluoroacético (20a) . (10 mg) . ESI-MS m/z 517,5 (M++l).

En una forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos .

Sal de ácido 2- { 4- [ (S) -l-metil-2- (3-cloro-tiofen-2-il) -etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il] -6- (2-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-l, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona trifluoroacético (20b) . (11 mg) . ESI-MS m/z 537.5 (M+) .

Sal de ácido 2- {4- [ (S) -l-metil-2- (3-trfluorometil-tiof n-2-il) -etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il] -6- (2-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-lH-l , 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona trifluoroacético (20c) . ; (11 mg) . ESI-MS m/ z 571,5 (M++l) .

Sal de ácido 2- { 4- [ (S ) -l-metil-2-otolil-etilamino-2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il] -6- (2-pirrolidin-l-il-etil) -6, 7-dihidro-1H-1, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona trifluoroacético (20d) . (15 mg) . ESI-MS m/ z 511,5 (M++l) .

Sal de ácido 2- [4- ( (S) -2-furan-2il-l-metil-etilamino) -2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il] -6- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -6, 7-dihidro-lH-1 , 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona trifluoroacético (20e) . 15 mg, ) . ESI-MS m/z 487,1 (M++l).

Esquema 9 Síntesis de nitro-amino-ftalimida W-alquilada (Método Á) Síntesis de 5-amino-6-nitro-2- (2-pirrolidin-l-iletil) -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona (Método B) Una mezcla que contenía ftalimida (1; 2 g, 9,7 mmol, 1,0 eq.), 2-pirrolidin-l-iletanamina (2a, 1,1 g, 9,7 mmol, 1.0 eq.) e imidazol 0,17 g, 2,43 mmol, 0,25 eq.) en dioxano (40 mL) se calentó en un vial tapado a 110 °C durante 14 horas. Se añadieron 0,25 eq. adicionales de imidazol y la reacción se calentó durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo hasta un sólido que se utilizó como tal en el siguiente paso.

Los siguientes compuestos se prepararon utilizando cualquiera de los métodos anteriores : 3b: Crudo utilizado en el siguiente paso; ESMS {m/z) 318,5 (M + H) + 3c: Crudo utilizado en el siguiente paso; ESMS (m/z) 293,3 (M + H) + 3d: Crudo utilizado en el siguiente paso; ESMS (m/z) 319,5 (M + H) + 3e: 83%; ESMS (m/z) 333,4 (M + H)+ 3f: (58%), ESMS (m/ ) 319,3 (M + H)+. 3g: (83%), ESMS (m/ ) 319,4 (M + H)+.

Síntesis de halopiridonas de ftalimida [Método A] 2- (4-yodo-2-metoxipiridin-3-il) -6- ( 3-pirrolidin-l- ilpropil) imidazo [ 4, 5-f ] isoindol-5, 7 ( 1H, 6H) -diona ( 6b) Se añadió Pd/C (250 mg) a una solución de crudo 3b en MeOH/AcOH (100 mL/5 mL) y se hidrogenó durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se trató con 4-yodo-2-metoxinicotinaldehído (3,2 g, 12,07 mmol) y se agitó a temperatura ambiente abierto al aire durante 12 horas y a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo hasta sequedad. La purificación por cromatografía flash dio la ftalimida 6b del título como un sólido (2,02 g, 32% en 4 pasos). :H RMN (MeOD) : d 8,15 (s, 2H) , 8,01-8,08 (t, J=3 Hz 1H), 7,64 (t, J=3 Hz, 1H) , 3,89-3,78 (m, 2H) , 3,41-3,22 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 6H) , 2,15-1,82 (m, 7H) . ESMS (m/z) 532 (M+H)+.

Dihidrocloruro de 2- ( -halo-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) imidazo [ , 5-f] isoindol-5, 7 ( 1H, 6H) -diona (7b) Una mezcla de HC1 concentrado (6 mL) y 2-metoxipiridina (1,97 g, 33,7 mmol) en 45 mi. de dioxano se agitó a temperatura ambiente protegida de la luz durante 30 horas. Se añadió THF (25 mL) a la mezcla de reacción y el sólido se aisló mediante filtración, se lavó con Et20 (4x15 mL) , se secó a 45 °C en un horno al vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido con color chocolate claro (1,82 g) . XH RMN (MeOH-d ) : d 12.74 (s ancho, 1H) , 10,60 (s ancho, 1H) , 8,14 (s, 2H) , 7, 73 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,65 (d, ,J=9 Hz, 1H) , 3,72-3, 64 (m, 1 H), 3,51-3,43 (m, 1H) , 3,21-3,15 (m, 1H) , 2,99-2,93 (m, 1H) , 2,07-1,82 (m, 3H) . ES S (m/z) 426,1 (M+H)+ para X=C1 y 518,2 (M+H)+ para X=I .

Nota 1 : Todas las ftalimidas se sintetizaron utilizando adheído 5b.

Nota 2: Todos los compuestos se identificaron utilizando LCMS-ELSD Síntesis de halopiridonas de ftalimido (Método B) Paso 1: Se añadió NaH (2,05 g, 60 % en peso de dispersión en aceite, 5,13 mmol, 1,06 eq.) en porciones a una solución de ftalimida (10,0 g, 48,3 mmol, 1,0 eq.) en DMF desgasificado (50 mL) y se calentó a 60 °C durante 45 minutos.

La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después, una solución de dibromoetano i (18,1 g, 96,6 mmol) en acetona (50 mL) se añadió gota a gota. La torta se rompió y la suspensión espesa se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se I ? enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo hasta un aceite residual. La torta de filtrado se lavó con MeOH y se filtró obteniendo el aceite residual. Se añadió MeOH adicional y el polvo amarillo obtenido se aisló y se lavó con hexanos para dar 10,14 g (67%) del producto deseado. La torta del filtrado se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (50 mL) . La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo (2^11 g, 14%) después del secado en un horno al vacio. El rendimiento total (12,26 g, 81%). 2H RMN (DMSO-d6) 8,45 (s ancho, 2H) 8,35 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H), 3,96 (t, J=6,33Hz, 2H) , 3,70, (t, J=6, 33 Hz, 2H) .

Paso 2: Una mezcla de bromoftalimida (1,0 g, 3,2 mmol), AcOH (10 gotas) en MeOH (15 mL) se hidrogenó a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, el Celite se lavó bien con MeOH, y el filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido residual (840 mg; 92%). H RMN (CDC13) 7,11 (s, 2H) , 4,02 (t, J=6,72 Hz, 2H) , 3,86 (s ancho, 4H) , 3,57 (t, J=6,72 Hz, 2H) Paso 3: Se añadió aldehido (508 mg, 2,96 mmol, 1,0 eq.) a una mezcla heterogénea de la diaminoftalimida (840 mg, 2,96 mmol, 1,0 eq.) en MeOH/AcOH (3/1; 40 inL) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta un sólido residual y se purificó mediante cromatografía flash (Rf=0,30; EtOAc/DCM al 20%) para aislar las fracciones correspondiente al producto deseado (1,25 g, 97%, 84% puro) . 1H RMN (CDC13) 10,90 (s ancho, 1H) , 8,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=5,5Hz, 1H) , 4,15 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 3,65 (t, J=6,7Hz, 2H) . ESMS (m/z) 435.

Paso 4: Se añadió bromoetilftalimida (1 eq.) y la amina secundaria (3,0 eq. ) [Nota: 1,2 eq. de K2CO3 en polvo si la amina secundaria eran sales de HC1 como en la preparación de 5j y 5k) en DMF anhidro desgasificado (solución 0,13 M) y se calentó en vial tapado a 75-80 °C durante 6-48 horas. Los productos deseados se purificaron mediante cromatografía flash para dar productos según lo mostrado más abajo. 6j (rendimiento 38%, MH + OK) Datos analíticos para 2- (4-cloro-2-metoxipiridin-3-il) -6-{2- [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] etil} imidazo [4, 5-f ] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (6i): XH RMN (CDC13) 8,28 (s ancho, 1H) , 8,17 (d, J=5,5 Hz, 1H) , 8,02 (s ancho, 1H) , 7,14 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,41-3,09 (m, 2H) , 2,47-2,19 (m, 3H) , 1,91-1,78 (m, 1H) , 1, 65-1,52 (m, 1H), 1,45-1,29 (m, 1H), :1,25 (s ancho, 1H) , 1,19-1,17 (m, 1H) , 1,03 (d, <J=3,3 Hz, 3H) 0,91-0,72 (m, 1H) . ESMS (m/z) 440,91.

Datos analíticos para 2- ( 4-cloro-2-metoxipiridin-3-il) -6- [2-(1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) etil] imidazo [4, 5-f] isoindol-5,7(1H, 6H) -diona. XH RMN (MeOH-d4) 8,32 (d, J=5, 6 Hz, ! lH), 8,14 (s, 2H), 7,29 (d, J=5,6 Hz, 1H) , 4, 05-3, 94 (m, 5H) , 3,53-3,37 (m, 4H) , 3,29-3,10 (m, 6H) . ESMS (m/z) 490,3.

Paso 5: El producto crudo del Paso 4 anterior se disolvió en dioxano/HCl concentrado (5/1) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta sequedad, se formó un azeótropo con EtOH (2x) para obtener as sales de monoHCl 5j, 5k, y 51 como un polvo. Estos se utilizaron en los siguientes pasos como tales.

Síntesis de cloropiridonas que contenían lactamo Paso 1: Se añadió estaño en polvo (1,96 g, 16,5 mmol, 10,0 eq.) a una solución de aminoftalimida (550 mg, 1. , 65 mmol) en EtOH (7 mL)/HCl concentrado (1,7 mL) y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se añadieron otro lote de estaño en polvo (1,96 g, 16,5 mmol) y HC1 concentrado (1,7 mL) y el reflujo continuó durante 15 horas. La mezcla de reacción se decantó para eliminar el estaño, y se concentró in vacuo hasta un residuo. El residuo se disolvió en MeOH y se añadió ísIH4OH acuoso concentrado hasta que no se observó más precipitación. La mezcla de reacción se filtró y se añadió gel de sílice al filtrado y se concentró in vacuo. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash [ (NH4OH/MeOH acuoso al 5%)/DCM al 10%; Rf=0.32] para dar el producto deseado como un aceite amarillo espeso (314 mg, 66%) . 1 'i Paso 2: Se añadió gota a gota una solución del aldehido (189 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (10 mL) a una solución 0-5 °C del lactamo (0,31 g, 1,1 mmol; del paso 1) en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y a 50 °C ? durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró in vacuo hasta un residuo y se purificó mediante cromatografía flash [ (NH4OH MeOH acuoso al 5%)/DCM al 10%; Rf=0,40) para aislar las fracciones correspondiente al producto deseado. El producto aislado se utilizó como tal en el siguiente paso.

Paso 3: Se añadió HC1 concentrado (0,8 mL) a una solución del producto del paso 2 (225 mg, 0,51 mmol) en dioxano (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta sequedad para dar 279 mg del producto deseado como un sólido gris. ESMS (m/z) 426,4. Este se utilizó como tal en los siguientes pasos. ' En una forma similar se sintetizó 2- ( 4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6-{ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil } imidazo [ , 5-f ] isoindol-5, 7 ( 1H, 6H) -diona Síntesis de ftalimidas sustituidas con amino La síntesis de derivados ftalimido tricíclico sustituido con amino se realizó utilizando la metodología general descrita en la patente WO 2008021369 A2 20080221.

Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la aplicación de la metodología anterior. 2- (4-{ [ (1S) -l-metil-2- (2-tienil) etil] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) imidazo[4, 5 f] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (13b) ESMS (m/z) 517,5 (M + Rendimiento (32%) 2- (4-{ [l-metil-2- (2-tienil) etil] amino}-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) imidazoj^, 5-f] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (15b) ESMS (m/z) 613,5 (M + H)+ 531,3; Rendimiento (64%); Pureza 99% 2- (4-{ [l-metil-2- (3-tienil) etil] amino} -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-il) -5- (3-pirrolidin-l-ilpropil) imidazo[4, 5-f ] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (19b) ESMS (m/z) 531,5 (M + ? H+) ; Rendimiento (66%) 2- (2-oxo-4-{ [1- (2-tienilmetil) propil] amino} -1, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) imidazo[4,5-f] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (20b) ESMS (m/z) 545,5 (M + H+) ; Rendimiento (77%) . [Referencia para tienil amina: Gilsdorf, Nord, F . F. J. Org. Chem. V15, No. 4, 1950, 807-811] 2- ( 4- { [2- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) -1-metiletil ] amino } -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) imidazo [ 4 , 5-f] isoindol-5, 7 ( 1H, 6H) -diona (21b) ESMS (m/z) 544, 5 ( + H+) ; Rendimiento (40%); Pureza 99%. [La amina primaria obtenida de isoxazolilo se sintetizó como en Gilsdorf, R. T.; Nord, F. F. J. Org. Chem. V15, No. 4, 1950, 807-811 ] 2- (4-{ [ (lR)-l-metil-2- (2-tienil) etil] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) imidazo[4, 5-f] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (22b) ESMS ( /z) 531, 3 (M + H+) ; Rendimiento (81%); Pureza 99% 2- (4-{ [2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil ] amino } -2-oxo-l, 2r dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) imidazo[4, 5-f] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (24b) ES S (m/z) 557, 5 (M + H+) ; Rendimiento (27%) ; Pureza 96% 2- (4-{metil [l-metil-2- (2-tienil) etil] amino}-2-oxo-l, 2- , dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil ) imidazo [4; 5-f] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (25b) ESMS (jn/z) 545 (M + H+); Rendimiento (74%); Pureza 95%. [La tienil amina se sintetizó como en J. Am. Chem. Soc. V64, No. 3, 1942, 477-479] 2- (4-{ [2- (5-cloro-2-tienil) -1-metiletil ] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) imidazo[4, 5-f] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (26b) ESMS (m/z) 565,3 (M + H+) ; Rendimiento (52%); Pureza 99%. Tienil amina se sintetizó como en J. Org. Chem. V15, No. 4, 1950, 807-811] 2- (4-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil] amino} -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l- ¡ : ilpropil) imidazo[4, 5-f ] isoindol-5, 7 (1H, 6H) -diona (27b) ESMS (m/z) 541,3 (M + H+) ; Rendimiento (60%); Pureza 99% Síntesis de lactamos sustituidos con amino (Método A) Se añadió Zn (246 mg, 3,8 g de átomos, 23,3 eq.) a una solución de ftalimida 23b (95 mg, 0,163 mmol) y se calentó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de Celite. El celite se lavó con MeOH (3 x 10 mL) y el filtrado se concentró in vacuo y se formó un azeótropo con tolueno (3x15 mL) . La purificación por cromatografía flash del residuo resultante [ (NH4OH/MeOH acuoso al 5%)/DCM al 10%] dio el compuesto deseado como un sólido crema (41 mg, 44%) . Rf=0,40; más polar de los dos puntos ÜV y fluorescente del material crudo. XH RMN (D S0-d6) : d 12,62 (s, 1H) , 11,21 (s ancho, 1H) , 11,06 and 10,75 (singletes anchos, 1H) , 7,93 y 7,87 (s, 1H), 7,1629 (s ancho, 1H) , 6,99-6,92 (m, 1H) , 6,76 (d, J=7,l Hz, 1H) , 6,07 (s ancho, 1H) , 4, 55-4, 35 (m, 2H) , 4,18-4,07 (m, 2H) , 3,80-3,51 (m, 2H) , 3,21-3,05 (s ancho, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H) , 2,58-2,38 (m, 5H) , 2,29-2,59 (m, 4H) , 2,40-1,98 (m, 5H) , 1,98-1,78 (m, 3H) , 1,31-1,05 (m, 3H) . ESMS (m/z) 571,5 (M+H)+.

Síntesis de lactamos sustituidos con amina (Método B) Se añadió Et3N 0,15 mL, 1,1 mmol, 5.0 eq.) a una mezcla que contenia 2- (4-cloro-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-metil-3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7-dihidroimidazo [4 , 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (100 mg, 0,22 mmol) y (2S) -1- (3-metil-2-tienil ) propan-2-amina (38 mg, 0,24 mmol) en EtOH (1 mL) y se calentó en un vial tapado a 100 °C durante 14 horas!. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante HPLC preparativa para dar fracciones correspondientes al producto deseado (45 mg, 38%) . 1H RMN (MeOH-d<) 7,96 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,24 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=4,41 Hz, 1H) , 6,73 (d, J=5,13Hz, 1H), 6,15 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 4,19-4,07 (m, 1H) , 3, 86-3,77 (m, 3H) , 3, 68-3,56 (m, 1H) , 3,23-3, 02 (m, 6H) , 2,54-2,41 (m, 1H) , 2,26-2, 02 (m, 7' H) , 1,46 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J=6, 6 Hz, 3H) . ESMS {m/z) 545,3 ( +H)+.

Los siguientes lactamos se obtuvieron utilizando Método A a menos que se especifique lo contrario. 2- (4-{ [l-metil-2- (2-tienil) etil] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6,7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (32b) ESMS (m/z) 613,5 (M + H)+ 517,3; Rendimiento (75%) 2- (4- { [l-metil-2- ( 3-tienil ) etil] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (3H) -ona (R/S-36b) ESMS (m/z) 517,5 (M + H+) ; Rendimiento (72%) 2- ( 2-OXO-4- { [1- (2-tienilmetil)propil] amino} -1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7-dihidroimidazo[4, 5-f ] isoindol-5 (3H) -ona (37b) ESMS (m/z) 531,5 (M + H+); Rendimiento (83%) 2-(4-{ [2-(3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) -1-metiletil] amino}-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) -6, 7- dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (3H) -ona (38b) ESMS (m/z) 530,5 (M + H+); Rendimiento (38%); Pureza 91% 2- (4-{ [ (IR) -l-metil-2- (2-tienil) etil] amino} -2-oxo-l, 2- dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7- dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona [(R)-36b] ESMS ( /z) 531, 3 (M + H+) ; Rendimiento (76%); Pureza 100% 2- (4-{ [2- (4-fluorofenil) -1, 1-dimetiletil ] amino} -2-oxo-l, 2- dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7- dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (40b) ESMS (m/z) 543, 5 (M + H+) ; Rendimiento (100%); Pureza 96% j 2- (4-{metil [l-metil-2- (2-tienil ) etil] amino} -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (3H) -ona (41b) ESMS (m/z) 531 (M + H+) ; Rendimiento (49%); Pureza 95% 1 1 2- (4-{ [2- (5-cloro-2-tienil) -1-metiletil ] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7-dihidroimidazo[4, 5-f ] isoindol-5 (3H) -ona (42b) ESMS ( 551,3 (M + H+) ; Rendimiento (63%); Pureza 99% 2- (4-{ [ (1S, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-feniletil]amino}-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (3-pirrolidin-l-ilpropil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (43b) ESMS (m/z) 551,3 (M + H+) ; Rendimiento (63%); Pureza 99% 6- [2- (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) etil] -2- (4-{ [ (1S) -1-metil-2- ( 3-metil-2-tienil ) etil] amino} -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-il) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (1H) -ona ( j ) ESMS (m/z) 581,3 (M + H+) ; Rendimiento (63%); Pureza 99% ' 6-{ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}-2- (4-{ [ ( 1S) -l-metil-2- ( 3-metil-2-tienil ) etil ] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (45g) ESMS (m/z) 531,3 (M+H+) ; Rendimiento (22%); Pureza 99% 6-{ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}-2- (4-{ [ (1S) -l-metil-2-(3-metil-2-tienil ) etil ] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) - 6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (45h) [Método ESMS (ffl/z) 531,3 (M+H+) ; Rendimiento (20%); Pureza 99% 2- (4-{ [ (1S) -l-metil-2- (2-tienil) etil] amino} -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-pirrolidin-l-iletil) -6,7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (3H) -ona (48a) ESMS (m/z) 503, 5 (M+H+) ; Rendimiento (48%); pureza 100% Preparación de 5, 6-diaminoisoindolin-l-ona Una solución de 5-amino-6-nitroisoindolina-l, 3-diona (1,0 g, 4,83 mmol) y estaño en polvo (5,8 g, 48,3 mmol) en EtOH (30 mL) se calentó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró el sólido precipitado, se lavó con EtOH (10 mL) y se secó para dar 5, 6-diaminoisoindolin-l-ona (0,75 g, 95%) como un sólido amarillo .

LCMS: 164 (M+l) . H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 54.25 (s, 2H) ; 7,93 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) ; 8,22 (s, 1H) ; 9,0 (s ancho, 4H) . Preparación de ( S) -2- ( 4- ( 1- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (1H) -ona : ; Rendimiento: 40 mg (10%) LCMS: 432 (M+l) . XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 1,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 2,48 (s, 3H) ; 3,02 (m, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,55 (s, 2H); 6,15 (m, 1H) ; 6,95 (m, 1H) ; 7,1-7,4 (m, 3H) ; 7,70-8,05 (m, 2H) ; 8,40 (s, 1H) ; 11,00-11,23 (m, 2H) . 5-amino-2- (2- (dimetilamino) etil) A una suspensión de 5-amino- 6-nitroisoindolina-l , 3-diona (5,0 g, 24,15 mmol) en Dowtherm (75 mL) se añadieron imidazol (1,64 g, 24,15 mmol) y N1, NI-dimetiletano-l, 2-diamina ;(3,16 mL, 24,15 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 150 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió éter (100 mL) . El precipitado amarillo se recolectó mediante filtración y se lavó con éter (2 x 50 mL) y se secó para dar 5-amino-2- (2-(dimetilamino) etil) -6-nitroisoindolina-l, 3-diona (6,4 g, ¡ 95%) como un sólido amarillo.

LCMS: 279 (M+l). JH RMN (300 MHz, D SO-d6) : 52,21 (s, 6H) ; 2,50 (t, 2H), 3,65 (t, 2H) ; 7,55 (s, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,40 (s ancho, 2H) .

Preparación de 5, 6-diamino-2- (2- (dimetilamino) etil) isoindolina-1, 3-diona : Siguiendo el procedimiento general para la hidrogenación en la preparación de análogos, se aisló 5, 6-diamino-2- (2- (dimetilamino) etil) isoindolina-1, 3-diona en rendimiento cuantitativo (5,7 g, 100%).

LCMS: 249 ( +l). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 52,14 (s, 6H) ; 2,39 (t, 2H) ; 3,51 (t, 2H) ; 5,54 (s ancho, 4H) ; 6,85 (s, 2H) . Preparación de hidrocloruro de 2- ( -cloro-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2- (dimetilamino) etil) imidazo [4, 5-f] isoindol-5, 7 ( 1H, 6H) -diona : Rendimiento: 8.0 g a partir de 5,7 g de diamina (82%).

LCMS: 386 (M+l). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 52, 83 (s ancho, 6H); 3,35 (t, 2H) ; 4,00 (m, 2H) ; 6,45 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) ; 6,8 (s ancho, 3H) ; 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 8,22 (s, 2H) ; 10, 8 (s ancho, 1H) .

Preparación de (S) -6- (2- (dimetilamino) etil) -2- (4- (1- (5-fluoro-2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona : Rendimiento: 45 mg (38%) .

LCMS: 503 (M+l) . 1ti RMN (300 Hz, DMSO-d6) : 51,34 (d, J: = 3,0 Hz, 3H); 2,19 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,99 (t, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 6,14 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) ; 6, 84-6, 89 (m, 1H) ; 7,10-7,31 (m, 3H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,06 (s, i 1H); 10,87 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) ; 11,28 (s ancho, 1H) .

I Preparación de ( S ) -6- ( 2- (dimetilamino) etil ) -2- ( 4- ( 1- ( 5-fluoro-2-metoxifenil) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2- ( dihidropiridin-3-il ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona: ''¦ LCMS: 519 (M+l) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d1,28 (d, J = 3,0 Hz, 3H); 2,20 (s, 6H) ; 2,76-2,83 (m, 1H) ; 2,86-3,07 (m, : 1H) ; 3, 62-3, 64 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,02-4,10 (m, 1H) ; 4,53 (s, 2H); 6,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 6,90-7,40 (m, 4H) ; 7,65-7,94 (m, 2H); 10,97-11,20 (2s ancho, 2H) .

Preparación de (S) -6- (2- (dimetilamino) etil) -2- (4- ( 1- (2-metil-5- (trifluorometil) fenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 553 (M+l) . H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d1,28 (d, J = 3,0 Hz, 3H) ; 2,20 (s, 6H) ; 2,50 (s, 3H) ; 2,96-2,99 (m, 2H) ; 3,62-3,64 (m, 2H); 4,18 (s, 1H) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,18 (d, J '=! 9,0 Hz, 1H); 7,10-7,40 (m, 3H) ; 7, 65-7, 94 (m, 3H) ; 10,97-11,20 (2s ancho, 2H) ; 13,10 (s, 1H) ; , Preparación de (S) -6- (2- (dimetilamino) etil) -2- (2-oxo-4- (1-(2, 3, 5-trifluorofenil ) propan-2-ilamino) -1, 2-dihidropiridin-3-il) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 ( 1H) -ona : LCMS: 525 (M+l). ?? RMN (300 MHz , DMSO-d6) : 51,28 (d, J; = 3,0 Hz, 3H) ; 2,20 (s, 6H) ; 2,96-2,99 (m, 2H) ; 3,62-3,64 (m, 2H) ; 4,18 (s, 1H) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; ¡ 7, 10-7,40 (m, 3H); 7,65-7,94 (m, 2H) ; 10,97-11,20 (2s ancho, 2H) ; 13, 10 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (3, 4-difluoro-2-metilfenil) própan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-(dimetilamino) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (ÍH) -ona: LCMS: 521 (M+l) . 1ti RMN (300 Hz, DMSO-d6) : 61,34 (d, J = 3,0 Hz, 3H) ; 2,19 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H); 2,50 (m, 2H) ; 2,99 (t, 2H); 3,69 (t, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 6,14 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) ; j 6,84-6,89 (m, 1H) ; 7,10-7,31 (m, 2H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,06 (s, 1H); 10,87 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) ; 11,28 (s ancho, 1H) ; 13,50 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (3, 5-difluoro-2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-(dimetilamino) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 521 (M+l) . XH RMN (300 MHz, D SO-d6) : 51,24 (d, J = 3, Hz, 3H); 2,01 (s ancho, 4H) ; 2,19 (s, 6H) ; 2,50 (s„ 3H) 2, 80-2, 99 (m, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 6,14 (d, J 6,0 Hz, 1H); 6, 84-6, 89 (m, 1H) ; 7,10-7,31 (m, 2H) ; 7,94 (s 1H); 8,06 (s, 1H) ; 10,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 11,28 (s ancho 1H) ; 13, 50 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (5-fluoro-2-metoxifenil ) propan-2 ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4 , 5-f] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 545 ( +l) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,23 (m: "3H); 1, 79-1, 82 (m, 4H) ; 2, 60-2, 70 (m, 4H) ; 2, 76-2, 83 (m, 1H) ; 2,86-3,07 (m, 1H) ; 3,62-3,64 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,02-4,10 (m, 1H) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,23 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) ; 6,90-7,40 (m, 4H) ; 7,65-7,94 (m, 2H) ; 11,20 (2s ancho, 2H) ; 13,00 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (2-oxo-4- (1- (2,¡3, 5-trifluorofenil) propan-2-ilamino) -1, 2-dihidropiridin-3-il) -6-(2- (pirrolidin-l-il ) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona: LCMS: 551 (M+l). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,23 (m, 3H) ; 1, 79-1, 82 (m, 4H) ; 2, 60-2, 70 (m, 4H) ; 2, 76-2, 83 (m, 1H) ; 2,86-3,07 (m, 1H) ; 3,62-3,64 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,02-4,10 (m, 1H); 4,53 (s, 2H) ; 6,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 6,90-7,40 (m, 3H); 7,65-7,94 (m, 2H) ; 11,20 (2s ancho, 2H) ; 13,00 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (5- (dimetilamino) -2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3^il ) -6- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona: LCMS: 554 (M+l) .

Preparación de (S) -2- (4- ( 1- (2-metil-5- (trifluorometil ) fenil) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona: I Preparación de ( S ) -2- ( 4- ( 1- (2-fluorofenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2- (pirrolidin-l-il ) etií) -6, 7-dihidroimidazo [ , 5-f] isoindol-5 ( 1H) -ona : LCMS: 515 (M+l) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,32 (m, 3H) ; 1,69 (m, 4H) ; 2, 60-2,70 (m, 4H); 2,73 (m, 2H) ; 3,02-3,11 (m, 2H) ; 3, 66-3, 69 (m, 2H); 4,08-4,11 (m, 1H) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,16 (d, J = 9 0 Hz, 1H); 7,01-7,40 (m, 4H) ; 7,65-7,94 (m, 3H) ; 11,11, 11,20 (2s i ancho, 2H) ; 13,00 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (2-clorofenil) propan-2-ilamino) -2- i oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 531 (M+l) .

*? RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,32 (m, 3H) ; 1,69 (m, 4H) ; 2,60- 2,70 (m, 4H) ; 2,73 (m, 2H) ; 3,02-3,11 (m, 2H) ; 3,66-3,69 (m, 2H); 4,08-4,11 (m, 1H) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,01-7,40 (m, 4H) ; 7, 65-7, 94 (m, 3H) ; 11,11, 11,20 (2s ancho, 2H) ; 13, 00 (s, 1H) .

Preparación de ( S) -2- ( - ( 1- ( 3, 4-difluoro-2-metilfenil ) propan- 2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2- (pirrolidin-1- il) etil ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 547 (M+l) .

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,23 (m, 3H) ; 1,79-1,82 (m, 4H) ; 2, 60-2, 70 (m, 4H) ; 2, 76-2, 83 (m, 1H) ; 2,86-3, 07 (m, 1H) ; 3, 62-3, 64 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,02-4,10 (m, 1H) ; 4,53 (s, 2H); 6,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 6,90-7,40 (m, 3H) ; 7,65-7,94 (m, 2H) ; 11,20 (2s ancho, 2H) ; 13,00 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (2, 5-dimetoxifenil)propan-2- ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2- (pirrolidin-1- il ) etil) -6, 7-dihidroimidazo [ 4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 557 (M+l) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : 51,27 (d, J = 6,0Hz, 3H) ; 1,73 (s ancho, 4H) 2,65-2,80 (m, 3H) ; 3, 00-3, 04 (m, 1H) / 3,39r3,57 (m, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,63-3,69 (m, 3H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,95-4,09 (m, 1H); 4,55 (d, J = 3,0Hz, 2H) ; 6,25 (d, J = 6,0Hz, 2H); 6, 87-6, 93 (m, 3H); 7,38 (d, 1H) ; 7, 65-7, 99 (m, 2H); 11, 10 (m, 2H) ; 13, 50 (s, 1H) .

Preparación de ( S ) -2- ( - ( 1- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2- (pirrolidin-1-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 ( 1H) -ona : 1 LCMS: 541 ( +l) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,33 (d, J = 6,0Hz, 3H) ; 1,67 (s ancho, 4H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,65-2,69 (m, 2H) ; 2, 94-2,96 (m, 2H); 3, 39-3, 57 (m, 2H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3, 67-3, 69 (m, 2H) ; 4,09-4,12 (m, 1H) ; 4,55 (d, J = 3,0Hz, 2H) ; 6,25 (d, J = 6,0Hz, 2H) ; 6,61-7,99 (m, 7H) ; 11,10 (m, 2H) ; 13,50 (s, , 1?) . Preparación de ( S) - 2 - ( 4- ( 1- (2-etilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2- (pirrolidin-l-il ) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f ] isoindol-5 (1H) -ona: ; ! LCMS: 525 (M+l) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,20 (t, J = 6,0Hz, 3H) ; 1,33 (d, J = 3,0Hz, 3H) ; 1,79 (s ancho, 4H) ; 2,65-2,81 (m, 4H) ; 2,98-3,00 (m, 2H) ; 3,39-3,51 (m, 4H) ; 3,63-3,69 (m, 2H) ; 4,08^4,15 (m, 1H) ; 4,55 (d, J = 3,0Hz, 2H) ; 6,12 (d, J = 6, 0Hz, 2H) ; 7,15-7,99 (m, 7H) ; 11,10 (m, 2H) ; 13,50 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (2, 3-difluoro-5, 6-dimetoxifenil) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [ , 5-f] isoindol-5 ( 1H) -ona : LCMS: 593 (M+l) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,32 (d, J = 3,0Hz, 3H) ; 1,67 (s ancho, 4H) ; 2,65-2,69 (m, 22,85-3,11 (m, 2H) ; 3,39-3,51 (m, 4H); 3, 63-3, 69 (m, 2H) ; 3,75 (2s, 6H) ; 3, 98-4, 05 (m, 1H) ; 4,55 (s, 2H); 6,20 (d, J = 6,0Hz, 2H) ; 7,15-7,99 (m, 4H) ; 11, 10 (m, 2H) ; 13, 50 (s, 1H) . ¡ Preparación de (S) -2- (2-oxo-4- (1- (2, 3, 5, 6- tetrafluorofenil) propan-2-ilamino) -1, 2-dihidropiridin-3-il ) - 6- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5- f] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 569 (M+l) .

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,32 (d, J = 3,0Hz, 3H) ; 1,67 (s ancho, 4H) ; 2, 65-2, 69 (m, 22, 85-3, 11 (m, 2H) ; 3,39-3,51 (m, 4H); 3, 63-3, 69 (m, 2H) ; 3, 98-4, 05 (m, 1H) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,20 (d, J = 6,0Hz, 2H); 7,15-7,99 (m, 4H) ; 11,10 (m, 2H) ; 13,50 (s, 1H) .

Preparación de ( S) -2- ( 4- ( 1- ( 3, 5-difluoro-2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2- (pirrolidin-1-il)etil)-6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona: LCMS: 547 (M+l) .

:H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 51,23 (d, J = 3,0Hz, 3H) ; 1,67 (s ancho, 4H) ; 2,00 (m, 3H) ; 2,50 (s, 3H) ; 2, 60-2, 70 (m, 2H) ; 2,76-2, 83 (m, 1H) ; 2,86-3, 07 (m, 3H) ; 3, 62-3, 64 (m, 2H) ; 4, 02-4, 20 (m, 1H) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 6,90-7,40 (m, 5H) ; 11,20 (2s ancho, 2H) ; 13,00 (s, 1H) .

Preparación de 5, 6-diamino-4-metil-2- (2- (pirrolidin-1-il) etil) isoindolina-1, 3-diona: A una solución de ácido 4-amino-6- (metoxicarbonil) -2-metil-3-nitrobenzoico (380 mg, 1.0 mmol) , HATU (114 mg, 1,0 mmol) y t i DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) en THF (20 mL) se añadió 2- (pirrolidin-l-il) etanamina (114 mg, 1,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con eOH (10 mL) . El precipitado amarillo se aisló mediante filtración y se secó para dar el compuesto del tituló (300 mg) como un sólido amarillo.

El residuo anterior además se trató con Pd/C al 10%, H2 en MeOH a temperatura ambiente para dar 5, 6-diamino-4-metil-2-(2- (pirrolidin-l-il) etil) isoindolina-1, 3-diona (cuantitativa) como un sólido amarillo. LCMS : 289 (M+l).

Preparación de (S) -2- ( 4- ( 1- (5-fluoro-2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -4-metil-6- (2-(pirrolidin-l-il) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona: LCMS : 543 (M+l) . Dos isómeros en relación 8:2 y no eran separables por HPLC y cromatografía en columna.

Preparación de (S) -2- (4- (1- (5-fluoro-2-metilfenil) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- ( 2-morfolinoetil ) -6, 7-dihidroimidazo [ 4 , 5-f] isoindol-5 ( 1H) -ona : LCMS: 545 (M+l) .

Preparación de (S) -6- ( 2-morfolinoetil ) -2- (2-oxo-4- (1- (2, 3, 5-trifluorofenil ) propan-2-ilamino) -1, 2-dihidropiridin-3-il) - 6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) LCMS: 567 ( +l). XH R N (300 MHz, DMSO-d6) : d1,37 (d, ¡ J = 3,0Hz, 3H); 2, 30-2, 60 (m, 4H) ; 2,90-3,12 (m, 2H) ; 3 j 35 (s ancho, 4H) ; 3,50-3,74 (m, 4H) ; 4,10-4,25 (m, 1H) ; 4,56 (s, 2H); 6,16 (d, J = 5,5Hz, 1H) ; 6, 94-7, 03 (ra, 1H) ; 7,25-7,34 (m, 2H); 7,61-7,98 (m, 2H) ; 11, 06-11,28 (m, 2H) ; 13,10 (s, 1H) .

Preparación de (S) -2- (4- (1- (2-metil-5- (trifluorometil) fenil) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-morfolinoetil ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 ( 1H) -ona : LCMS: 595 (M+l) .

Preparación de 1, 5-difluoro-2-metil-3-nitrobenceno: A una solución agitada de 2, 4-difluorotolueno (25,0 g, ¡ 195,3 mmol) en H2S04 concentrado (60 mL) se añadió HNO3 fumante (30 mL) gota a gota en la velocidad que la temperatura se mantenía entre 40-50 °C durante un período de 1,5 horas. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se vertió en agua fría con hiele? j(500 mL) y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (2x50 mL) . El residuo sólido se disolvió en EtOAc (200 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso (2x 200 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó in vacuo para dar 1, 5-difluoro-2-metil-3-nitrobenceno (21,0 g, 62%) como un líquido marrón claro.

¾ RMN (CDCI3, 300MHz): 52,45 (s, 3H) ; 6,99 (dd, J = 6,0Hz, 1H); 8,00 (dd, J = 6,0Hz, 1H) .

Preparación de 3, 5-difluoro-2-metilbencenamina : A una suspensión de 1, 5-difluoro-2-metil-3-nitrobenceno (21,0 g, 121,4 mmol) y Pd/C al 10% (2,0 g) se añadió MeOH (200 mL) cuidadosamente y el frasco se evacuó. La mezcla de reacción I se enjuagó con hidrógeno bajo presión de balón y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de lecho de Celite y se evaporó in vacuo para dar 3, 5-difluoro-2-metilbencenamina (18,0 g, 97%) ¡como un liquido amarillo claro.

XH RMN (CDC13, 300MHz): 52,25 (s, 3H) ; 3,49 (s ancho, 2H) ; 6,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H); 6,71 (t, J = 9,0Hz, 1H) .

Preparación de 1, 5-difluoro-3-yodo-2-metilbenceno: A solución fría de HC1 6N acuoso (200 mL) se añadió 3,5-difluoro-2-metilbencenamina (11,0 g, 77,0 mmol) en porciones y se agitó durante 10 minutos. La solución de NaN02 acuoso (6,37 g en 50 mi. de agua) se añadió gota a gota a 0 °C durante 20 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos adicionales. La solución de KI (93,20 mmol) en agua se añadió gota a gota a 0 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con éter (2x100 mL) y se ! lavó con solución acuosa de Na2S2Ü3 (2x100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre a2S04, se filtró y se secó para dar 1, 5-difluoro-3-yodo-2-metilbenceno (9,0 g, 46%) como un liquido marrón.

? RMN (CDC13, 300MHz): 52,28 (s, 3H) ; 6,77 (dd, J = 6,0Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 7,56 (dd, J = 6,0Hz, J = 9, 0 Hz, 1H) . | j Preparación de 6- (2- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il ) etil) -2- (2-oxo-4- ( (S) -1- (2, 3, 5-trifluorofenil ) propan-2-ilamino) -1, 2-dihidropiridin-3-il ) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 565 (M+l) .

Preparación de (S) -6- (2- (3, 3-difluoropirrolidin-l-il) etil) -2-(4- (1- ( 5-fluoro-2-metilfenil) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -6, 7-dihidroimidazo [ , 5-f] isoindol-5 ( 1H) -ona : LCMS: 565 (M+l) . , Preparación de ( N ) -2- ( 4- ( 1- ( 5-fluoro-2-metilfenil ) propan-2-ilamino) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) -6- (2-(metilamino) etil) -6, 7-dihidroimidazo [4, 5-f] isoindol-5 (1H) -ona : LCMS: 489 (M+l) .

Compuestos clorados Estructura general 1 R1 = R2 = H o R1 ,R2 = 0 Esquema 10 5-amino-4-cloro-2- (l-metil-piperidin-4-il) -6-nitro-isoindol-1,3-diona: Una suspensión de 5-amino-2- ( l-metil-piperidin-4-il) -6-nitro-isoindol-l, 3-diona (3,04 g, 10 mmol) en HOAc (100 mL) se sometió a burbujeo con gas Cl2 durante 5,5 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con MeOH acuoso (25 mL, 80%) y se basificó con solución acuosa de NH4OH (28%) dando como resultado una solución a la que se añadió aHS03 (10,4 g, 100 mmol). La mezcla se sometió a sonicación durante 30 minutos y se cargó en gel de sílice. La cromatografía de la mezcla con disolvente mixto de CH2CI2 /MeOH/NH4OH acuoso al ¡ I 28% (20:10:1) dio el compuesto del título que no es puro, pero se utilizó para la reacción del siguiente paso directamente sin purificación adicional. 5, 6-diamino-4-cloro-2- ( l-metil-piperidin-4-il ) -isoindol-1, 3-diona: A una mezcla de 5-amino-4-cloro-2- ( 1-metil-piperidin-4-il) -6-nitro-isoindol-l, 3-diona (1,35 g, no pura) y Pd/C al 10% (500 mg) se añadió 2-propanol (20 mL) , HC1 en dioxano (4 M, 0,1 mL) y después MeOH (230 mL) . Después se agitó bajo hidrógeno atmosférico durante 1,5 horas, la mezcla1 de reacción se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró, se diluyó con DCM al 50% en MeOH, se basificó con solución acuosa de NH4OH (28%) y se evaporó. La cromatografía de la mezcla con disolvente mixto de CH2C12 /MeOH/ NH4OH acuoso al 28% (50:10:1) dio el compuesto del título (186 mg, 6% para los 2 pasos) . XH RMN (DMSO-d6) d 1,51 (m, 2H) , 1,90 (m, ¡2H) , 2,29 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,80 (m, 1H) , 5,61 (s ancho, 2H, NH2), 5,93 (s ancho, 2H, NH2), 6,82 (s, 1H, ArH) ; ESI-MS m/z 309.4 (MH+) . 4-cloro-2- (4-cloro-2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il ) -6- (1-metil-piperidin-4-il) -1H-1, 3, 6-triaza-s-indaceno-5, 7-diona: Una solución de 5, 6-diamino-4-cloro-2- ( l-metil-piperidin-4-il) -isoindol-1, 3-diona (62,0 mg, 0,2 mmol) , aldehido 4-yodo-2-metoxinicotinico (34,3 mg, 0,2 mmol) y HOAc (1 mL) en eOH se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas, se calentó a 80 °C durante 4,5 horas, y se concentró para dar como resultado un residuo que después se mezcló con HG1 en dioxano (4 M, 10 mL) y H20 (0,8 mL) y se calentó durante 1,7 horas a 70 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con un disolvente mixto de DCM/MeOH i (1 : 5 ) , se basificó con solución acuosa de NH4OH (28%) y se evaporó. La cromatografía del residuo con disolvente mixto de CH2CI2 /MeOH/ NH4OH acuoso al 28% (40:10:1) dio el compuesto del título (70,2 mg, 78% para los 2 pasos) . ESI-MS miz 446,5 (MH+) . 4-cloro-6- (l-metil-piperidin-4-il) -2- [4- ( l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ] -1H-1, 3, 6-triaza-s-indaceno-5, 7-diona : 4-cloro-2-{4- [3- (2, 4-dimetil-fenoxi) -2-hidroxi-propilamino] -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il}-6- (l-metil-piperidin-4-il) -1H-1, 3, 6-triaza-s-indaceno-5,7-diona (18 mg, 0,04 mmol) , l-metil-2-tiofen-2-il-etilamina (8,5 mg, 0,06 mmol) y Et3N (0,2 mL, 1,43 mmol) en EtOH (1,0 mL) se calentó a 80 °C durante 17 horas y después se concentró para dar como resultado un residuo que se sometió a purificación por HPLC para suministrar el compuesto del titulo en forma de sal de TFA (6,73 mg, 25%). XH RMN (D SO-d6) d 1,36 (d, J = 6 Hz, 3H, CH3) , 1,95 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,74 (s, 3H, CH3), 3, 02-3, 22 (4H) , 3,45 (m, 2H) , 4,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H) , 6,19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H), 7,29 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 11,01 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11,35 (d, J = 6 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 551,3 (MH+) . 8-cloro-6- (l-metil-piperidin-4-il) -2- [4- ( l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ] -6, 7-dihidro-3H-1,3, 6-triaza-s-indacen-5-ona : 4-cloro-6- ( l-metil-piperidin-4-il ) -2- [ 4- ( l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il] -1H-1, 3, 6-triaza-s-indaceno-5, 7-diona (49 mg, 0,089 mmol) se mezcló con zinc en polvo (196 mg, 1,0 mmol) en HOAc (10 mL) . Después se calentó a 90 °C durante 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta 50 °C y se diluyó con un disolvente mixto de MeOH : DC (45 mL/5 mL) y se filtró. Se evaporó el filtrado a 95 °C (la temperatura de baño) bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se diluyó con un disolvente mixto de DCM/MeOH (1:5) y se basificó con NH4OH solución acuosa al 28% y se concentró. La cromatografía del crudo residual con un disolvente mixto de CH3CN/CH2Cl2/MeOH/ NH4OH acuoso al 28% (63:10:37:1) seguido por re-purificación por HPLC dio el compuesto del título en forma de sal de TFA (6,2 mg, 11%). XH RMN (DMSO-d6) d 1,37 (d, J = 6 Hz, 3H, CH3) , 1,95-2,13 (4H), 2,52 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H, CH3) , 3,15 (m, 2H), 3,50-3, 65 (4H), 4,05 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4, 50 (s ancho, 2H) , 6,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H) , 7/01 (m, \ j 1H), 7,29 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,99 (s, 1H), 9,60 (s ancho, 1H) , 11,22 (d, J = 6 Hz, 1H) , 11,30 (d, J= 6 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 537, 3 (MH+) .

Estructura general 2 (S) -6- [1- (2-etanosulfonil-etil ) -piperidin-4-il] -2- [4- (1-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il] -6, 7-dihidro-3H-l, 3, 6-triaza-s-indacen-5-ona : 1H j RMN (DMSO-d6) d 1,22 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3) , 1,34 (d, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1, 70-1, 82 (4H) , 2,12 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) ; ;¡ 3, 02 (m, 2H), 3,12-3,22 (4H) , 3,28 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H, CH3) , : ¦! 4,05 (m, 2H), 4,49 (s, 2H) , 6,16 (d, J = 6 Hz, 1H) , 6,95 (m, 1H), 7,05 (s, 1H) , 7,30-7,38 (2H) , 7,66 (s, 0,5H), 7,81 (s, 0,5H), 7,82 (s, 0,5H), 7,96 (s, 0,5H), 11,15 (m ancho, 1H, NH), 11,20 (m ancho, 1H, NH) ; ESI-MS m/z 609,7 (MH+) . i I La síntesis de (S) -6- [1- (2-etanosulfonil-etil) -piperidin-4-il] -2- [4- ( l-metil-2-tiofen-2-il-etilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro- i piridin-3-il ] -6, 7-dihidro-3H-l, 3, 6-triaza-s-indacen-5-oná se ha llevado a cabo mediante una metodología general detallada en: O 2008021369. -\ Ejemplo 2.

SAR TABLA 1 226 Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 tfíCcJ-O NT NT NT Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 5 Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 NT NT Estructura ALK IC50 IGF1R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 NT NT ' 0 Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 ?33 Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 ++++ + NT NT Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 Estructura ALK IC50 IGF1 R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 + + NT ??? Estructura ALKIC50 IGF1R IC50 IRK IC50 TRKA IC50 + +++ NT NT Estructura ALK IC50 IGF1R IC50 IRK IC50 TRKA IG50 NT= No probado La Tabla I anterior presenta los datos farmacológicos (valores IC50) para quinasas especificas que muestran el grado relativo de potencia de inhibición de su actividad SAR TABLA 2 242 La Tabla 2 anterior presenta los datos farmacológicos (valores IC50) para quinasas específicas que muestran el grado relativo de potencia de inhibición de su actividad basada en células .

I Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en esta especificación se incorporan en la presente 1 por referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual estuvieron específicamente ' e individualmente indicadas para ser incorporadas > por referencia. Aunque la invención precedente se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para los fines de claridad de entendimiento, será fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas proporcionadas en la presente que pueden realizarse , a la misma ciertos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexadas.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto conforme la fórmula (I) o1 estereoisómero, tautómero, sal, hidrato o promedicamento los mismos: en donde: R y R son cada una independientemente hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, i alquilamino inferior o di-alquilamino inferior; W es 0, S, o NR8, en donde 1 Re se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; o W representa la unión de dos átomos de hidrógeno a un átomo de carbono, formando un grupo metileno opcionalmente sustituido : en donde Rf se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; en donde Ra es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb es alquilo inferior, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, di-alquilaminometilo inferior o heterociclilaminometilo; Rc se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, o alquilo inferior; Rd se selecciona de hidrógeno, o alquilo inferior; y R1 se selecciona independientemente de heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicliloxialquilo, heteroalquilo, heterociclilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior, di- (alquilo inferior ) -aminoalquilo, aminocicloalquilo, alquilaminocicloalquilo, di- (alquilo inferior) -aminocicloalquilo, di- (alquilo inferior) -aminocicloalquilalquilo, en donde los sustituyentes se seleccionan de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amidino, carboxamido, sulfonamido, hidroxi, ciano, amino primario, secundario o teriario, halo, azido, alcoxialquilo inferior, cianoalquilo, azidoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, metanosulfonilalquilo, aminoalquilo primario, secundario o teriario, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son hidrógeno o metilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W representa la unión de dos átomos de hidrógeno a un átomo de carbono, formando metileno. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ra es tienilo o fenilo opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes opcionales son alquilo, alcoxi o halo. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ra es tienilo o fenilo opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes opcionales son metilo, metoxi o flúor. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ra es 2-tienilo, fenilo, 3-metil-2-tienilo, 2-metilfenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 2, 3, 5-trifluorofenilo o 2,3,5,6-tetrafluorofenilo . 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rc y Rd son hidrógeno o hidroxi. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rb es alquilo. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es metilo. 10 El compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en: en donde : R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, di- (alquilo inferior ) amino, alquilo inferior, heteroalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi inferioralquilo, cianoalquilo, azidoalquilo, nitroalquilo, cetoalquilo, metanosulfonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior, di- (alquilo inferior) aminoalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; R15 se selecciona de hidrógeno, amino, alquilamino inferior, di- (alquilo inferior ) amino, hidroxi, alcoxi inferior, heteroalquilo, alcoxialquilo inferior, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior y di- (alquilo inferior) aminoalquilo; a es un número entero de 0 a 4; y t, u , v son números enteros independientes de 0 ¡a 5. 11. El compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste ' en: ?? 12. El compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde la cadena de metileno R1 entre la conexión y el heteroátomo está opcionalmente sustituida con uno o más hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxamido o sulfonamido. 13. El compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde los grupos metileno R1 están opcionalmente sustituidos con un heteroátomo seleccionado de 0 y S, NR***, S=0, o S(=0)2, en donde R*** se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroalquilo, hidroxialqúilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo inferior y di- (alquilo inferior) aminoalquilo. 14. El compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde el anillo R1 está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior o heteroalquilo. 15. El compuesto conforme a la reivindicación 1 que posee la siguiente fórmula (la): Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (S)-6-(1 -met¡lpiperidin^-il)-2-(2-oxo^-(1 -(tiofen-2^ fliso¡ndol-5(3H)-ona 2-(4-((1 ,2S)-1-h¡drox¡-1-fen¡lpropan-2-¡lam¡no)-2K>xo-1 ,2-d¡hidrop¡rid¡n-3-¡l)-6-(3-pirrol¡din-1-¡l)-67^¡ 5í3H>-ona (S)-2-(4-(1 R-(3-metiltiofen-2-il)propan-2-ilamino)-2-oxo-1 ,2^ fjisoindol-5(1H)-ona 6-(2-((R-2-metilpirralid¡n-1-¡l)etil)-2-(4-((S)^-(-^metiltiofen-2-¡l)propan-2-¡lamino)-2-oxo-1 ,^ fl¡soindol-5(1H)-ona (S)^-(2-metil(2-(metilsulfonil)etil)amino)etil)-2-(4-(H3-metiltiofen-2-il)propan-2-ilamino)-2K)xo-1 ,2-dihid /]isoindol-5(3H)-ona (S)-2-(2-oxc^-(1-o-tolilpropan-2-ilamino)-1 ,2 lihidropiridin-3-il)-6-(2-(pirrolidin-1-il)eti0 ona (S)-6-(2-dimetililamino)etil)-2-(4-1-(5-fluoro-2-metilfe^ 5(1H)-ona (S)-2-(4(1-(5-fluoro-2-metoxifenil)propan-2-ilamino)-2-oxo-^ 5(1H)-ona (S)-6-(2-(dime_lamino)et¡l)-2-(4-(1-(5-fluorc 2-metoxifem^ ona (S)-2-(4-(1-5-fluoro-2-me-lfen¡l)propan-2-¡lamino)-2^xo-1,2Klihidrop¡rid¡n-3-¡IH-metil^-(2-(p¡rro^ ¿Jiso¡ndol-5(1H)-ona (S)-6-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2-oxo^-(2-(2,3,5-trifl^^ 5(1H)-ona (S 2-(2-oxo^-(H2,3,5-trifluorofenil)propan-2-ilamino)-1,2^ih¡drop¡ridin-3-¡l)-6-(2-(pirrolidi nna 2-{4-((S)-1 -(5-fluoro-2-met¡lfenil)propan-2-¡lamino)-2-oxo-1 ,2^ihidropiridin-3-il)-6-(2-(R)-2 -1 )-6,7-dihidroimidazo[4,5- f]¡so¡ndol-5(1H)-ona 6-(2-((R)-2-met¡lpirrolidin-1-¡l)etil)-2-(2 >x(>^-tt^ flisoindol-S(1H)-ona S^242^xo^-(1-(2,3,5.6-tetrafluorofenil)propan-2-ilamino)-^ 5(1H)-ona (S)-2-(4-(1-(5-fluor(>-2-metilfenil)propar^2-ilamino)^^ 5(1H)-ona 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y uno o más diluyentes, excipientes o vehículos aceptables para uso farmacéutico. 18. Un método para modular una actividad tirosina quinasa que comprende el paso de poner en contacto la tirosina quinasa con una cantidad de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 efectiva para modular la actividad tirosina quinasa. 19. El método de la reivindicación 18, en donde dicha tirosina quinasa se selecciona del grupo que consiste en Alk, Axl, CSFR, DDR1 , DDR2, EphB4 , EphA2 , EGFR, Flt-1, Flt3, Flt4, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 , FGFR , HER2 , HER3, HER4, IR, IGF1R, 1 IRR, Kit, KDR/Flk-1, Met, Mer, PDGFR. alfa . , PDGFR.beta., Ret, ,Ros, Ron, Tiel, Tie2, TrkA, TrkB y TrkC. 20. El método de la reivindicación 19, en donde la tirosina quinasa es Alk, Axl, Ret, Ros, TrkA, TrkB o TrkC. 21. El método de la reivindicación 19, en donde la tirosina quinasa es Alk. 22. Un método para tratar o prevenir una afección o trastorno relacionado con la actividad tirosina quinasa que comprende administrar a un sujeto un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 23. El método de la reivindicación 21, en donde la actividad tirosina quinasa es actividad Alk. 24. El método de la reivindicación 22, en donde dicha afección trastorno se selecciona del grupo que consiste en linfoma anaplástico de células grandes ALK-positivas, un tumor miofibroblástico inflamatorio, linfoma no Hqdgkin difuso de células B grandes, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma esofágico, cáncer de mama, neuroblastoma I y glioblastoma . 25. Un método para inhibir una actividad tirosina quinasa que comprende poner en contacto la tirosina quinasa con un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 26. El método de la reivindicación 25, en donde la actividad tirosina quinasa es actividad ALK. i 27. Un compuesto de cualquier de las reivindicaciones 1 a 16 que es un inhibidor selectivo de ALK.