CN102036990A - 新型酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
Description
领域
本公开涉及酪氨酸激酶的酶抑制领域，特别是利用新型小分子抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)。本公开提供能够调节ALK活性的化合物、包含所述化合物的组合物、和利用所述化合物治疗或预防特征为ALK活性或表达的疾病或病症的方法。
背景
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，通常在胚胎发育期间在神经组织中表达(Morris等人，Oncogene，1997，14：2175-2188；Iwahara等人，Oncogene，1997，14：439-449)。尤其是，ALK基因转录物在中枢神经系统的特定区域中高度表达，包括间脑、中脑和脊髓的腹半侧。在外周神经系统中，已在三叉神经节、交感神经节和肠神经节中检测到ALK表达。出生后，表达减少，但在某些区域如嗅球和丘脑中仍持续。尽管明确了ALK在神经系统发育中的功能，但ALK的生理学作用在很大程度上仍不清楚。虽然最近的研究提出多效蛋白(PTN)和肝素结合细胞因子(MK)是ALK的同源配体(Stoica等人，J Biol Chem，2001，276(20)：16772-16779；Stoica等人，J Biol Chem，2002，277(16)：14153-14158)，配体依赖性的ALK激活的确切机制和生物学后果目前尚未完全理解。
ALK最初是因为其涉及称为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的人类非霍奇金淋巴瘤亚型而被鉴定。许多ALCL病例伴有相互易位t(2；5)(p23；q35)，这将编码核仁相关磷蛋白核磷蛋白(NPM)、位于5q35的基因与编码受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)、位于2p23的基因并置。所产生的融合基因编码嵌合的80-kD蛋白，其中40％的NPM N-末端部分融合于完整的包含酪氨酸激酶功能结构域的ALK胞质内部分(Morris等人，Science，1994，263：1281-1284)。NPM-ALK激酶结构域的组成性激活刺激抗凋亡和促有丝分裂信号途径如PI3K-AKT、JAK-STAT和PLCγ，导致细胞转化(Bai，1998；Slupianek，2001；Zamo 2002)。NPM/ALK的转化活性依赖于其激酶活性(Bischof 1997)。虽然ALK-阳性ALCL病例(“ALKomas”)中最常出现的致癌ALK融合体是NPM-ALK(～80％的ALK-阳性ALCL病例)，但结果已在人类血液癌症和实体癌中鉴定了其它ALK基因融合体。这些包括TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白3与ALK的融合体)、TPM4-ALK、ATIC-ALK、CLTC-ALK、RanBP2-ALK、TFGL/S-ALK、CARS-ALK、MSN-ALK等。
所有已知的ALK融合蛋白共有基本特征：在ALK融合配体的序列中具有某类型的寡聚结构域，其介导ALK融合体的组成性自缔合，该组成性自缔合导致不断的、非配体依赖性的ALK激酶结构域激活。类似于NPM-ALK，相关的ALK融合蛋白已显示具备转化和致癌潜力，所述潜力明显是由其组成性激酶活性介导的。尽管ALK-阳性淋巴瘤具有相对良性的预后，但仍有约40％的患者不响应标准治疗(CHOP)或在标准治疗(CHOP)后复发。CHOP(环磷酰胺、羟基多柔比星、长春新碱、泼尼松)和用于常规治疗非霍奇金淋巴瘤包括ALCL的类似CHOP的多药剂联合化疗方案伴有严重的急性和慢性毒性，这是特别困扰儿科患者的问题。因此，如果耐受良好且有效，高度有效和靶向的疗法不仅对于复发患者而且作为一线治疗会是有益和高度可靠的。
除了ALKomas以外，多个研究组还描述了在B-细胞非霍奇金淋巴瘤的罕见形式中存在NPM-ALK与相关的融合蛋白如CLTC-ALK。已在炎性成纤维细胞瘤(IMT)中鉴定到ALK基因的重排。这些罕见的梭形细胞增生包括恶性成肌纤维细胞和胶原性基质中的浸润性非恶性炎症细胞，并且主要发生在儿童和青少年的软组织中。
最近，包含棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因的部分和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的部分的一种新的致癌ALK融合体EML4-ALK已被报道涉及非小细胞性肺癌(NSCLC)亚型(Soda，2007)。被驱使表达该融合酪氨酸激酶的小鼠3T3成纤维细胞在培养物中产生转化的病灶，在裸小鼠中产生皮下肿瘤。在检查的75位NSCLC患者的6.7％中检测到EML4-ALK融合转录物；这些个体不同于在表皮生长因子受体基因中带有突变的个体。还通过蛋白质组学方法在来自伊朗(Jazii，2006)和中国(Du，2007)的患者的食管癌样品中检测到致癌的TPM4-ALK融合体的存在。这些发现强有力地说明，EML4-ALK和TPM4-ALK融合体是相当大的NSCLC亚组的治疗靶并且可能是一些食管癌的治疗靶的有希望的候选物。
某些关于失调的全长ALK信号转导在一些类型癌症中可能的相关性和未重排的全长ALK作为治疗靶的用途的其它方面是值得注意的。小的分泌的生长因子多效蛋白(PTN)和肝素结合细胞因子(MK)已显示激活正常全长ALK受体蛋白的信号转导(Stoica等人，2001，同上；Stoica等人，2002，同上)。虽然目前还未完全理解ALK被这些配体的不同分子形式刺激的确切机制和生物学重要性(Lu，2005；Perez-Pinera，2007)，但很好地建立了PTN和/或肝素结合细胞因子与ALK之间的功能联系。大量研究提供证据表明，PTN和MK有助于肿瘤生长、异常的肿瘤相关的血管发生和转移(Kadamatsu，2004；Bernard-Pierrot 2002)。例如，已发现PTN和ALK二者在人类成胶质细胞瘤中过度表达，而且表明通过核酶下调ALK表达抑制了人类成胶质细胞瘤异种移植物在小鼠中的生长并延长携带肿瘤的动物的存活(Powers 2002；Grzhelinsky 2005)。已报道全长ALK受体在某些成神经细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、平滑肌肉瘤和恶性外周神经鞘肉瘤中表达或过度表达(Pullford等人，J Cell Physiol，2004，199：330-358)。类似地，已报道从外胚层来源的普通实体瘤诸如黑素瘤和乳腺癌建立的细胞系表现出ALK受体mRNA表达(Pulford，2004，同上)。随后几年其它的研究应将阐明ALK信号转导在这些各种癌症的起源和进展中的作用。
其中敲除小鼠Alk基因的研究证明，ALK-阴性小鼠不显示明显的大体解剖学、组织学或功能异常，具有正常的寿命(Pulford，2004，同上)。因此，通常主要在神经组织中表达的Alk的生理学功能似乎相当多余。这些观察结果说明，靶向ALK的异常致癌功能的治疗方法可能不会因为伴随地抑制正常ALK功能而伴有限制性的毒性。
因此，各种胞质ALK融合蛋白和跨膜受体形式的全长ALK都是抗癌药物的有效分子靶。所以，ALK激酶的小分子抑制剂可能是用于抑制肿瘤生长和血管发生的药物。
最近报道的临床前研究以实验观察到的明显的抗肿瘤活性，提供了抑制ALK-阳性ALCL中的NPM-ALK的效力的原理的令人信服的证据。例如，Novartis进行的研究证明，用小分子ALK激酶抑制剂NVP-TAE684治疗通过在其皮下注射人类NPM-ALK-阳性ALCL细胞系Karpas-299而形成确定的淋巴瘤的小鼠时，该淋巴瘤消退(Galkin，2007)。
用于抑制致癌的ALK信号转导的其它实验方法也表明，阻止此信号转导的药剂可能具备非常强的抗癌能力。Piva和合作者最近表明，siRNA(小抑制性核糖核酸)介导的抑制NPM-ALK信号转导显著地减少了ALCL异种移植物在小鼠中的发展(Piva，2006)。总之，这些数据表示，利用小分子抑制剂抑制ALK融合蛋白在ALCL以及其它ALK-驱动的恶性肿瘤中的异常的致癌活性很可能产生明显的抗肿瘤响应。
WO 2004/063151报道了吡啶酮的酪氨酸激酶抑制活性。已表明吡咯喹喔啉二酮(Pyrroloquinixalinediones)和其衍生物具有HIV整合酶抑制活性(WO2004/096807)。
仅已报道了数种具有对抗ALK的活性的抑制剂。Sauville(Sauville等人，J.Clin.Oncol.，2001，19，2319-2333)公开了在患有常规化疗和放疗难治的ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤的患者中具有抗肿瘤活性的天然产物星状孢子素的衍生物。重要的是注意到此研究中没有试验该化合物抑制ALK的能力，因此，还未正式证明其是ALK抑制剂。事实上，最近的研究表示，星状孢子素具备极小的直接抑制ALK的能力(Gunby等人，Haematologica，2005，90，988-990)。天然产生的、结构相关的苯醌类似物格尔德霉素和17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(Bonvini等人，Cancer.Res.2002，62，1559-1566)和除莠霉素A(Turturro等人，Clin.Cancer Res.2002，8，240-245)已被报道为经由热激蛋白途径发挥ALK抑制，增强蛋白酶体介导的ALK蛋白降解。最近，在WO 2005009389中公开了具有ALK-抑制活性的一系列吡唑并[3，4-c]异喹啉衍生物。
开发ATP-竞争性小分子ALK抑制剂的挑战之一是提供化合物对ALK相比于对其它结构相关的蛋白激酶抑制的足够的选择性。由于人类基因组中存在约520种进化相关的蛋白激酶，这可能是个艰巨任务。尤其是，由于阻止胰岛素作用和随之而来的高血糖的风险，抑制与ALK结构上紧密相关的胰岛素受体激酶是高度不期望的。
另一种高度相关的RTK是胰岛素样生长因子受体I(IGF1R)。近年来，IGF1R成为众多恶性肿瘤的有吸引力的肿瘤学靶(Riedman和Macaulay，2006；Tao等人2007)。然而，在正常细胞/组织增殖和发育是必需的临床环境中，诸如治疗儿科患者(ALCL)时，IGF1R信号转导的抑制可能具有不期望的副作用。因此，ALK抑制相对于抑制这类相关的RTK诸如胰岛素受体和IGF1R的足够高的选择性可能是临床ALK抑制剂的期望的特性。相反，除了ALK以外，抑制治疗相关的PTK的小亚型(多靶向)可提高肿瘤药物的效力，尤其是对通常是异质的且具有复杂的肿瘤生物学的实体瘤。
与ALK进化上和结构上相关的另一组酪氨酸激酶是Ret、Ros、Axl和Trk家族成员的激酶(Trk A、B和C)。
RET是一种受体酪氨酸激酶，在来源于神经嵴的组织中在转导生长和分化信号中起作用，是交感、副交感和肠神经系统以及肾的正常发育所必需的。Ret的功能突变的获得与形成多种类型的人类癌症，包括甲状腺髓样癌以及II型和III型多发性内分泌瘤病(或MEN2A和MEN2B)有关。已在小百分比的嗜铬细胞瘤中鉴定到RET突变。涉及RET基因的染色体重排是称为乳头状甲状腺癌(还称为RET/PTC)的散发型甲状腺癌的最常见原因之一。有令人信服的实验证据表明，甲状腺细胞向PTC的转化是被过度激活的Ret驱动的(Santoro，2004)。具有对抗RET的活性的激酶抑制剂目前处于针对这些类型癌症的临床前或临床开发中。
ROS是一种受体酪氨酸激酶，已被发现在成胶质细胞瘤亚型中因为基因组易位而被组成性地激活(Charest，2003；Charest，2006)，并可能代表这种高度恶性和致命的脑肿瘤的新兴治疗靶。
AXL是一种独特的酪氨酸激酶受体，涉及抑制凋亡和促进新生血管形成，并作为大量实体的和血液的恶性肿瘤中可行的治疗靶出现(Holland，2005)。尤其是，它是慢性髓性白血病相关的癌基因(O’Bryan，1991；Jannsen，1991)，还与结肠癌、前列腺癌和黑素瘤相关(Van Ginkel，2004；Sainaghi，2005)。已经表明，Axl在髓样细胞中的过度表达与II型糖尿病有关(Augustine，1999)。通过小分子激酶抑制剂调节Axl活性可能在以上提到的疾病状态的治疗中有效用。
TrkA是一种受体酪氨酸激酶，属于还包括TrkB和TrkC的酪氨酸激酶亚家族。TrkB和TrkC在结构上与TrkA紧密相关，但响应神经营养蛋白(NT)家族的不同配体。经由TrkA的神经生长因子(NGF)信号转导已被充分鉴定，且类似于其它酪氨酸激酶受体的信号转导机制。如以下更详细列出的，TrkA是多种恶性肿瘤以及神经性疼痛和某些炎症疾病的充分验证的或可能的药物靶。神经营养蛋白受体TK家族的其它两种成员TrkB和TrkC在疾病状态中的作用受到的注意较少，然而新出现的证据表明它们二者涉及多种类型的肿瘤。
TrkA基因最初被描述为结肠癌中的嵌合癌基因(Martin-Zanca，1986)，在乳头状甲状腺癌中常见它激活基因组易位(Bongarzone，1989；Pierotti，2006)，在乳腺癌也有发生(Brzezianska，2007)。还在一些急性髓样白血病以及实体瘤中鉴定到过度激活TrkA和TrkC的缺失或融合突变(Reuther，2000；Eguchi，2005)。
在前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、间皮瘤中显示了TrkA在恶性组织相对正常组织中的过度表达并伴有不良预后(Festuccia，2007；Myknyoczki，1999；Florenes，2004；Davidson，2004)。TrkA在大多数前列腺癌中过度表达，并在非雄激素依赖性肿瘤中进一步增加(Papatsoris，2007)。在前列腺癌中，涉及NGF和TrkA的自分泌环是肿瘤进展的原因(Djakiew，1993)。自分泌NGF/TrkA环和NGF的促有丝分裂作用也已在乳腺癌细胞中证实(Chiarenza，2001l；Dolle，2003)。还显示，NGF信号转导具有促进血管发生的作用(Cantarella，2002)。
TrkB，有时连同其配体BDNF，通常在从成神经细胞瘤到胰管腺癌的多种人类癌症中过度表达，在这些癌症中，它可能允许肿瘤扩展并促进对抗肿瘤药剂的抗性。TrkB用作失巢凋亡(脱离诱导的凋亡)的强有力抑制剂，失巢凋亡与获得体内侵略性肿瘤发生和转移表型有关(Desmet，2006；Douma，2004)。总的说来，已表明Trk家族成员是大量肿瘤包括前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤和一些白血病的癌基因。对于前列腺癌和甲状腺癌，TrkA尤其被充分验证为药物靶。
强有力和各样的实验证据表明，经由TrkA途径进行信号转导的神经生长因子(NGF)是包括神经性疼痛和炎性疼痛的一些持久性疼痛状态的介质(Pezet，2006；Hefti，2006；Bennet，2001)。功能中和性的抗NGF抗体和抗TrkA抗体在炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛和癌症疼痛模型中展示了治疗效力(Ugolini，2007；Koewler，2007；Sevcik，2005)。在诸如具有转移性骨痛的前列腺癌和带有神经周围侵入的胰腺癌等疾病状态中，已经显示癌症进展、疼痛与TrkA信号转导都是正相关的(Dang，2006；Halvorson，2005)。抑制NGF/TrkA途径看来已被充分地证实用于治疗不同性质的慢性疼痛：(i)炎性疼痛；(ii)神经性疼痛和(iii)癌症疼痛。
值得注意的是，在皮肤中，TrkA受体介导NGF刺激角质形成细胞增殖和抑制角质形成细胞凋亡的能力。NGF由角质形成细胞产生以通过自分泌环刺激其细胞增殖，并通过旁分泌途径刺激黑素细胞增殖(Di Marco，1993；Pincelli，2000)。NGF/TrkA信号转导还调节作为银屑病和特应性皮炎的组成部分的末稍皮肤神经的炎症(Frossard，2004)和增殖(Raychaudhury，2004)。已经建立银屑病和特应性皮炎的鼠类模型，而且已经表明两种强效非临床TrkA抑制剂K252a和AG879在这些模型中具有治疗效力[Raychaudhury，2004)Takano，2007)。这一数据表示，TrkA是特征为角质形成细胞过度增生的皮肤病的可能的药物靶。
因此，阻断ALK活性代表治疗多种疾病的一种合理的靶向方法。由于存在多种与ALK在进化上和结构上相关的酪氨酸激酶诸如Ret、Ros、Axl和Trk家族成员，所以有机会鉴定在不被选择性ALK抑制靶向的其它类型恶性肿瘤中具有潜在作用的多靶向激酶抑制剂，或通过先导化合物优化调整对感兴趣的特定激酶的抑制选择性。
概述
本文提供选择性ALK活性抑制剂、包含所述化合物的组合物和利用所述化合物以治疗或预防哺乳动物中特征为ALK活性或表达的疾病或病症的方法。
本文提供了与ALK进化上和结构上相关的酪氨酸激酶诸如Ret、Ros、Axl和Trk家族成员(Trk A、B和C)的选择性抑制剂，可用于治疗或预防哺乳动物中特征为ALK、RET、ROS、Axl和Trk家族酪氨酸激酶异常活性或表达的疾病或病症。
与对一种或多种其它酪氨酸激酶诸如IRK(胰岛素受体激酶)或IGF1R的抑制活性相比，本文提供的化合物是ALK、RET、ROS、Axl和Trk家族酪氨酸激酶的选择性抑制剂。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有肿瘤性疾病，特别是ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺癌、食管癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤的哺乳动物。
本文提供的某些化合物在治疗由Alk、RET、ROS、AXL和TRK家族酪氨酸激酶的异常活性导致的多种肿瘤和其它疾病状态中具有治疗用途。尤其是，提供的化合物强有力地抑制TrkA和/或其它Trk家族激酶的催化活性，由此为患有癌症、慢性疼痛和某些过度增生性皮肤病的患者提供新治疗策略。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有酪氨酸激酶相关的病症诸如癌症的哺乳动物，所述癌症选自但不限于星形细胞瘤、基底细胞或鳞状细胞癌、脑癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、软骨肉瘤、子宫颈癌、肾上腺癌、绒毛膜癌、食管癌、子宫内膜癌、红白血病、尤因肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肝癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌瘤、黑素瘤、非小细胞性肺癌、神经癌(neural cancer)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。
本文提供的化合物可用于治疗和/或预防患有酪氨酸激酶相关的病症诸如过度增生性皮肤病的哺乳动物，所述过度增生性皮肤病选自但不限于银屑病、寻常痤疮、红斑痤疮、光化性角化病、日光性角化病、Bowen病、鱼鳞病、过度角化症、角化病症诸如Darrier病、掌跖角化病、毛发红糠疹、表皮痣样综合征、变异性红斑角化病、表皮松解角化过度症、非大疱性鱼鳞病样红斑、皮肤红斑狼疮和扁平苔藓。
一方面，本文提供式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药：
其中：
R2和R3各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、低级烷基氨基或二-低级烷基氨基；
W是O、S或NRe，其中
Re选自氢或低级烷基；
或W代表两个氢原子与一个碳原子形成任选地取代的亚甲基的键合：
其中
Rf选自氢或低级烷基；
R4是
其中
Ra是任选地取代的芳基或杂芳基；
Rb是低级烷基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二-低级烷基氨基甲基或杂环基氨基甲基；
Rc选自氢、羟基、低级烷氧基或低级烷基；
Rd选自氢或低级烷基；且
R1如下所述。
另一方面，本文提供作为ALK抑制剂，尤其是对于IGF1R和/或IRK为选择性的式(I)的化合物。
在又一方面，本文提供可用于治疗特征为Alk活性或表达的疾病或病症包含一种或多种式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药的药物组合物。
在又一方面，本文提供可用于治疗特征为Alk、RET、ROS、AXL和TRK家族酪氨酸激酶活性或表达的疾病或病症包含一种或多种式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药的药物组合物。
特征为ALK活性或表达的疾病或病症包括但不限于ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺癌、食管癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。
特征为ALK、RET、ROS、AXL和TRK家族酪氨酸激酶活性或表达的疾病或病症包括但不限于癌症、慢性疼痛和某些过度增生性皮肤病。
在又一方面，本文提供治疗特征为ALK活性或表达的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用一种或多种式(I)的化合物。
在又一方面，本文提供治疗特征为ALK、RET、ROS、AXL和TRK家族酪氨酸激酶活性或表达的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用一种或多种式(I)的化合物。
详述
定义
在描述所述化合物、包含这样的化合物的药物组合物和利用这样的化合物和组合物的方法时，除非另外指明，否则以下术语具有以下的含义。当关于化学基团的两个术语组合时，除非另外指明，否则该组合的术语是指以任一方向共价连接的基团。例如，除非另外指明，否则术语“酰基氨基”可以指“-C(O)-N(R)-”或“-N(R)-C(O)-”，类似地亚磺酰氨基或氨基磺酰基可以指-S(O2)-N(R)-或-N(R)-S(O2)-。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、如本文定义的烷基、环烷基、杂环烷基(cycloheteroalkyl)、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“脂族”是指烃基有机化合物或基团，特征为组分碳原子的直链、支链或环状排列，并且没有芳香性不饱和。脂族包括但不限于烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基。脂族基团通常具有从1或2至约12个碳原子。
“烷基”是指单价饱和的脂族烃基基团，在一个实施方案中具有多达约11个碳原子，在另一实施方案中为具有1至8个碳原子的低级烷基，在又一实施方案中为具有1至6个碳原子的低级烷基。烃链可以是直链或支链的。该术语的示例为如下基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基基团。术语“烷基”还包括如下定义的“环烷基”。
“取代的烷基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，在一个实施方案中是指具有1个或更多取代基的烷基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的烷基，在又一实施方案中指具有1至3个取代基的烷基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、杂芳基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基(arylthio)、硫酮基(thioketo)、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“亚烷基”是指可以是直链或支链的二价饱和的脂族烃基基团，在一个实施方案中具有多达约11个碳原子，在另一实施方案中具有1至6个碳原子。该术语的示例为如下基团，诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“取代的亚烷基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是在一个实施方案中指具有1个或更多取代基的亚烷基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的亚烷基，在又一实施方案中指具有1至3个取代基的亚烷基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“烯基”是指单价烯式不饱和的烃基基团，其可以是直链或支链的并具有至少1个、尤其是1到2个烯式不饱和位点，在一个实施方案中具有多达约11个碳原子，在另一实施方案中具有2至8个碳原子，在又一实施方案中具有从2至6个碳原子。特别的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、乙烯基和取代的乙烯基等。
“取代的烯基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是在一个实施方案中指具有1个或更多取代基的烯基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的烯基，在又一实施方案中指具有1至3个取代基的烯基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“亚烯基”是指二价烯式不饱和的烃基基团，其可以是直链或支链的并具有至少1、尤其是1到2个烯式不饱和位点，尤其是在一个实施方案中具有多达约11个碳原子，在另一实施方案中具有2至6个碳原子。该术语的示例为如下基团，诸如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(如-CH＝CHCH2-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-)等。
“炔基”是指炔式不饱和的烃基基团，其可以是直链或支链的并具有至少1、尤其是1到2个炔基不饱和位点，尤其是在一个实施方案中具有多达约11个碳原子，在另一实施方案中具有从2至6个碳原子。炔基基团的特别的非限制性实例包括炔属的乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“取代的炔基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是在一个实施方案中指具有1个或更多取代基的炔基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的炔基、在又一实施方案中指具有1至3个取代基的炔基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
本文所用的“烷酰基”可包括“酰基”，是指基团R-C(O)-，其中R是氢或如上定义的烷基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基。特别的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“取代的烷氧基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是在一个实施方案中指具有1个或更多取代基的烷氧基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的烷氧基，在又一实施方案中指具有1至3个取代基的烷氧基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、杂芳基、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“杂烷基”是指具有一个或多个选自O、S或N的杂原子的如上定义的烷基链。
“芳基”是指通过从母体芳香性环系统的单个碳原子去除一个氢原子而衍生的单价芳香性烃基团。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊、醋亚菲基(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(indacene)、对称引达省、茚满、茚、萘、辛省(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊2，4二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、萉(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘(trinaphthalene)等。特别地，芳基包含6至14个碳原子。
“取代的芳基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是在一个实施方案中指具有1个或更多取代基的芳基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的芳基，在又一实施方案中指具有1至3个取代基的芳基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“稠合芳基”是指与第二个芳基环或与脂族环共有其环碳原子中的两个碳原子的芳基。在某些实施方案中，本文提供的双环化合物包含稠合芳基。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是指基团-N(R)2，其中每个R独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、环烷基、取代的环烷基，且其中两个R基团连接在一起形成亚烷基。当两个R基团都是氢时，-N(R)2是氨基。
“叠氮基”是指基团-N3。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)N(R)2，其中每个R基团独立地为氢、如本文定义的烷基、环烷基或芳基，且可如本文定义的被任选地取代。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“环烷基”是指具有从3至约10个碳原子且具有单个环状环或多个缩合(condensed)环(包括稠合的和桥连的环系统)的环状烃基基团，其可任选地被1至3个烷基取代。这样的环烷基包括例如，单环结构诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，和多环结构诸如金刚烷基等。
“取代的环烷基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是在一个实施方案中指具有1个或更多取代基的环烷基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的环烷基，在又一实施方案中指具有1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“环烷氧基”是指基团-OR，其中R是环烷基。这样的环烷氧基包括例如环戊氧基、环己氧基等。
“环烯基”是指具有3至10个碳原子、具有单个环状环或多个缩合环(包括稠合和桥连的环系统)并具有至少一个、尤其是1至2个烯式不饱和位点的环状烃基基团。这样的环烯基包括例如单环结构诸如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。
“取代的环烯基”包括在本文“取代的”定义中列出的那些基团，尤其是在一个实施方案中指具有1个或更多取代基的环烯基，在另一实施方案中指具有1至5个取代基的环烯基，在又一实施方案中具有1至3个取代基的环烯基，所述取代基选自酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“稠合环烯基”是指这样的环烯基，其与第二个脂族环或芳香性环共有其环碳原子中的两个碳原子，并且其烯式不饱和的位置赋予环烯基芳香性。
“氰氧基”是指基团-OCN。
“氰基”是指基团-CN。
“二烷基氨基”是指基团-NRR’，其中R与R’独立地代表如本文定义的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基、或取代的杂芳基。
“乙烯基”是指取代的或未取代的-(C＝C)-。
“亚乙基”是指取代的或未取代的-(C-C)-。
“乙炔基”是指-(C≡C)-。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。特别的卤代基团是氟或氯。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“杂”当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，是指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子代替。杂可以应用于具有1至5个、尤其是1至3个杂原子的上述任何烃基基团，诸如烷基(如杂烷基)、环烷基(如杂环烷基)、芳基(如杂芳基)、环烯基(杂环烯基)等。
“杂芳基”或“杂芳族”是指通过从母体杂芳族环系统的单个原子去除一个氢原子而衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、□-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、二氢异吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、四氢喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。特别地，杂芳基可包括其它饱和环系统，因此可衍生自二氢吲哚、吲嗪、四氢喹啉和四氢异喹啉。在某些实施方案中，所述杂芳基是5-20元杂芳基，在某些实施方案中5-10元杂芳基是可用的。特别的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些杂芳基。
本文所用的术语“杂环烷基”是指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环非芳香性的环和稠合环。稠合杂环环系统可包含碳环，并仅需包含一个杂环。杂环的实例包括但不限于哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、哌啶基和吗啉基。
“硫烷基(sulfanyl)”是指基团HS-。“取代的硫烷基”是指基团诸如RS-，其中R是本文所述的任意取代基。在某些实施方案中，“取代的硫烷基”是指基团-SR，其中R是如本文定义的烷基或环烷基且可如本文定义的被任选地取代。烷硫基或芳硫基是指以上硫烷基。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、苯硫基等。
“亚硫酰基”是指基团-S(O)H。“取代的亚硫酰基”是指基团诸如S(O)-R，其中R是本文所述的任意取代基。
“磺酰基”是指二价基团-S(O2)-。“取代的磺酰基”是指基团诸如-S(O2)-R，其中R是本文所述的任意取代基。“氨基磺酰基”或“氨磺酰”是指基团
“取代的氨基磺酰基”、“取代的氨磺酰”是指基团诸如其中每个R独立地是本文所述的任意取代基。在特别的实施方案中，R选自H、低级烷基、烷基、芳基和杂芳基。
有机合成领域的普通技术人员会认识到，稳定、化学上可行的杂环(无论是芳香性的还是非芳香性的)中杂原子的最大数目由环的大小、不饱和程度和杂原子的化合价决定。总之，杂环可具有一至四个杂原子，只要杂芳族环是化学上可行且稳定的。
“药学上可接受的盐”是指本文提供的化合物的任何盐，其保留了所述化合物的生物学性质，并是无毒的或在其它方面不是药物用途不期望的。这样的盐可衍生自本领域公知的大量有机和无机反荷离子，并包括。这样的盐包括：(1)与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸或无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、酞酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子(a)被金属离子代替或(b)与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子、或者碱金属或碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡、氨，所述有机碱诸如脂族、脂环族或芳香族有机胺类，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
仅通过示例，盐进一步包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，并且当化合物包含碱性官能团时，盐包括无毒有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“生理上可接受的阳离子”是指酸性官能团的无毒、生理上可接受的阳性反荷离子。这样的阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵阳离子等。
“溶剂合物”是指本文提供的化合物或其盐，其还包含由非共价分子间力结合的化学计算量或非化学计算量的溶剂。当所述溶剂是水时，所述溶剂合物是水合物。
应理解的是，具有相同分子式，但其原子结合的性质或顺序不同、或其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体称为“立体异构体”。
不是彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，那些彼此是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当其与四个不同基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，并按照Cahn和Prelog的规则(Cahn等人，1966，Angew.Chem.78：413-447，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5：385-414(勘误：Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5：511)；Prelog和Helmchen，1982，Angew.Chem.94：614-631，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21：567-583；Mata和Lobo，1993，Tetrahedron：Asymmetry 4：657-668)指定为(R)或(S)，或者，可通过分子使偏振光的平面旋转的方式来表征，并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例各对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可具备一个或多个不对称中心；因此这样的化合物可作为单独的(R)-或(S)-对映异构体或作为其混合物来产生。除非另外指明，例如通过指定式中任何位置处的立体化学，说明书和权利要求书中对具体化合物的描述或命名意在包括单独的对映异构体及其外消旋混合物或其它混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的。在特别的实施方案中，提供本文描绘的化合物的立体异构体，在其合成中使用由手性合成方法制备的立体异构纯的中间体诸如纯的对映异构体、或非对映异构体作为构件，或通过与手性酸或碱形成非对映异构盐并分离来拆分，或借助于色谱包括利用手性固定相来分离。本文提供的化合物的外消旋混合物或非对映异构体混合物还可借助于色谱包括手性固定相色谱来分离。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是“立体化学上纯的”。立体化学上纯的化合物具有会被本领域技术人员认可为“纯的”的立体化学纯度水平。当然，这种纯度水平会低于100％。在某些实施方案中，“立体化学上纯的”表示大致上不含其它异构体的化合物。在特别的实施方案中，所述化合物85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％地不含其它异构体。
本文所用的术语“病症”和“疾病”可互换地用于指代受治疗者的疾患。某些病症可被表示为多于一种病症。例如，某些疾患既可被表示为非癌性增生性病症又可被表示为炎性病症。
本文所用的术语“有效量”是指本文提供的化合物足以减少或改善病症的严重度、持续时间，导致病症消退，防止与病症相关的一种或多种症状的复发、形成或发作，或者增强或改善另一种治疗的预防效力或治疗效力的量。
本文所用的术语“联合”是指使用多于一种治疗。术语“联合”的使用不限制向患有病症的受治疗者施用各治疗(如预防剂和/或治疗剂)的顺序。第一治疗的施用可在向患有病症的受治疗者施用第二治疗之前(如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时、或之后(如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)。
本文所用的术语“预防剂”在使用时是指可用于预防病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”是指本文提供的化合物。在某些其它实施方案中，术语“预防剂”不是指本文提供的化合物。在某些实施方案中，预防剂是已知可用于、或已被用于、或目前正用于防止或阻碍病症的发作、形成、进展和/或严重度的药剂。预防剂可基于该药剂在体外和/或体内具备的一种或多种效力被表示为不同的药剂。例如，某抗血管生成剂还可表示为免疫调节剂。
本文所用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指通过施用治疗或联合施用治疗实现预防受治疗者中病症的一种或多种症状的复发、发作或形成。
本文所用的短语“预防有效量”是指足以实现预防与病症相关的一种或多种症状的形成、复发或发作、或者增强或改进另一种治疗的预防效力的治疗的量。
本文所用的术语“受治疗者”和“患者”在本文可互换使用。术语“受治疗者”是指动物，在某些实施方案中是指哺乳动物，包括非灵长类(如牛、猪、马、猫、犬、大鼠和小鼠)和灵长类(如猴诸如食蟹猴、黑猩猩和人类)，更特别地包括人类。在另一实施方案中，所述受治疗者是农场动物(如马、牛、猪等等)或宠物(如犬或猫)。在某些实施方案中，所述受治疗者是人类。
本文所用的术语“协同”是指本文提供的化合物与已被用于或当前正被用于预防、控制或治疗病症的另一治疗的联合，所述联合比各治疗的相加作用更有效。联合治疗的协同作用允许使用更低剂量的一种或多种所述治疗和/或以更低频率向患有病症的受治疗者施用所述治疗。能够使用更低剂量的治疗和/或以更低频率施用所述治疗减少了与向受治疗者施用所述治疗相关的毒性，而不减少所述治疗在预防、控制或治疗病症方面的效力。此外，协同作用可提高药剂在预防、控制或治疗病症方面的效力。最后，联合治疗的协同作用可以避免或减少与单独使用任一种治疗有关的有害或不期望的副作用。
本文所用的术语“治疗剂”是指可用于治疗、控制或改善病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”是指本文提供的化合物。在某些其它实施方案中，术语“治疗剂”不是指本文提供的化合物。在某些实施方案中，治疗剂是已知可用于、或已被用于、或目前正用于治疗、控制、预防或改善病症或其一种或多种症状的药剂。治疗剂可基于所述药剂在体内和/或体外具备的一种或多种效力被表示为不同的药剂，例如，某抗炎剂还可表示为免疫调节剂。
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以实现改善病症的一种或多种症状、阻止病症前进、导致病症消退、或者增强或改善另一种治疗的治疗效力的治疗的量。在特别的实施方案中，对于癌症的治疗，有效量是指抑制或减少癌细胞增殖、抑制或减少肿瘤细胞的扩散(转移)、抑制或减少与癌症相关的一种或多种症状的发作、形成或进展、或减少肿瘤大小的治疗的量。在某些实施方案中，相对于对照或安慰剂诸如磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)，治疗有效量的治疗使癌细胞增殖或肿瘤大小减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。
本文所用的术语“治疗”可以指可用于预防、治疗、控制或改善病症或其一种或多种症状的任何方案、方法和/或药剂。在某些实施方案中，术语“治疗”是指本领域技术人员(如熟练的医疗人员)已知的可用于预防、控制、治疗或改善病症或其一种或多种症状的化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和/或其它疗法。
本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指施用一种或多种治疗实现减少或改善病症的进展、严重度和/或持续时间，或改善其一种或多种症状。
本文所用的术语“调节(modulation)”或“调节(modulating)”是指改变酪氨酸激酶的催化活性。特别地，调节可以指激活或抑制所述酪氨酸激酶。所述酪氨酸激酶可以是本领域技术人员已知的任何酪氨酸激酶。在某些实施方案中，所述酪氨酸激酶是受体酪氨酸激酶或胞内酪氨酸激酶。
本文所用的术语“ALK”是指间变性淋巴瘤激酶。
本文所用的定义是根据相关领域通常公认的定义和本文指明的定义。
化合物
在一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药：
其中：
R2和R3各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、氨基、低级烷基氨基或二-低级烷基氨基；
W是O、S或NRe，其中
Re选自氢或低级烷基；
或W代表两个氢原子与一个碳原子形成任选地取代的亚甲基的键合：
其中Rf选自氢或低级烷基；
R4是
其中
Ra是任选地取代的芳基或杂芳基；
Rb是低级烷基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、低级烷基氨基甲基、二-低级烷基氨基甲基或杂环基氨基甲基；
Rc选自氢、羟基、低级烷氧基或低级烷基；
Rd选自氢或低级烷基；且
R1独立地选自任选地取代的杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基氧基烷基、杂烷基、杂环基氨基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基环烷基、烷基氨基环烷基、二(低级烷基)氨基环烷基、二(低级烷基)氨基环烷基烷基，其中取代基选自氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、脒基、酰胺基(carboxamido)、亚磺酰氨基、羟基、氰基、伯氨基(primary amino)、仲氨基(secondary amino)或叔氨基(tertiary amino)、卤素、叠氮基、低级烷氧基烷基、氰基烷基、叠氮基烷基、卤代烷基、羟基烷基、甲磺酰基烷基、伯氨基烷基、仲氨基烷基或叔氨基烷基、任选地取代的芳基、杂芳基、杂烷基、杂环基、环烷基、烯基和炔基。
在另一实施方案中，R2和R3是氢或甲基。
在又一实施方案中，W是
在一个实施方案中，Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是烷基、烷氧基或卤素。
在另一实施方案中，Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是甲基、甲氧基或氟。
在又一实施方案中，Ra是噻吩、苯基、甲基噻吩、甲基苯基、氟甲苯基、氟甲氧基苯基、三氟苯基或四氟苯基。
在另一实施方案中，Rc和Rd是氢或羟基。
在一个实施方案中，Rb是烷基。
在另一实施方案中，Rb是甲基。
在另一实施方案中，R1包括但不限于：
其中：
R13选自氢、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基和杂环烷基；
R14选自氢、羟基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基烷基、氰基烷基、叠氮基烷基、硝基烷基、酮基烷基、甲磺酰基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基、二(低级烷基)氨基烷基、任选地取代的芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；
R15选自氢、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、杂烷基、低级烷氧基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基；
a是0至4的整数；且
t、u、v独立地是0至5的整数。
应理解的是，如果所述整数中任一个是0(零)，则表示共价化学键。
在另一实施方案中，R1进一步选自：
在某些实施方案中，所述连接(connection)与所述杂原子之间的一个或多个R1亚甲基链任选地被一个或多个氢、低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、酰胺基或亚磺酰氨基取代。
在某些实施方案中，所述R1亚甲基任选地被选自O和S的杂原子、NR***、S＝O或S(＝O)2取代，其中R***选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基。
在某些实施方案中，任何R1环任选地被低级烷基或杂烷基取代。
在另一实施方案中，提供式(Ia)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药：
其中取代基如上定义。
本文提供的化合物是选择性的ALK抑制剂，尤其是相对于IGF1R和/或IR(胰岛素受体)抑制。
根据本文描述的方法制备以下示例性的式(I)化合物：
所有化合物均包括互变异构形式，如以下示例但不限于以下：
还包括但不限于其相应的前药，诸如本领域已知的。它们包括酯类，诸如乙酸酯、丙酸酯和其它脂肪酸酯、天然和非天然的氨基酸的酯诸如甘氨酸酯、缬氨酸酯等，酰胺类，诸如乙酰胺、丙酰胺和其它脂肪酸或芳香族酸、氨基酸的酰胺，诸如甘氨酰胺和其它天然或非天然的氨基酸，醚类，诸如甲氧基或乙氧基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟乙基、丙二醇醚和/或聚乙二醇醚和/或聚丙二醇醚。
使用方法
一方面，本文提供调节酪氨酸激酶活性的方法。在一个实施方案中，所述方法包括使所述酪氨酸激酶与本文提供的化合物接触的步骤。所述接触可以在本领域技术人员已知的任何环境中，例如，体外(in vitro)、体内(in vivo)、离体(ex vitro)或其它。在某些实施方案中，本文提供调节有此需要的哺乳动物的酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶与本文提供的化合物接触。调节可以指活化或抑制所述酪氨酸激酶。所述酪氨酸激酶可以是本领域技术人员已知的任何酪氨酸激酶。在某些实施方案中，所述酪氨酸激酶是受体酪氨酸激酶或胞内酪氨酸激酶。
在某些实施方案中，所述受体酪氨酸激酶选自EGFR、HBER2、HER3、HER4、IR、IGF1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、TrkA、TrkB、TrkC、HGFR、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGF1R、FGF2R、FGF3R和FGF4R。
在某些实施方案中，所述胞内酪氨酸激酶选自Alk、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak1、Jak2、Jak3、Jak4、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。
在特别的实施方案中，所述胞内酪氨酸激酶是Alk。
在另一特别的实施方案中，所述酪氨酸激酶是与ALK进化上和结构上相关的酪氨酸激酶，诸如Ret、Ros、Axl和Trk家族成员(TrkA、B和C)。
另一方面，本文提供用于治疗或预防有此需要的受治疗者的酪氨酸激酶相关病症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向所述受治疗者施用有效治疗或预防所述病症的量的公开的化合物。所述化合物可以是以如下述的药物组合物或单位剂量的形式。
酪氨酸激酶相关的病症可以是本领域技术人员已知的与酪氨酸激酶活性相关的任何病症。这样的病症包括与酪氨酸激酶活性过度相关的病症、与酪氨酸激酶活性减少相关的病症、以及可通过调节酪氨酸激酶活性来治疗或预防的病症。酪氨酸激酶活性过度可以是以下原因造成的，例如：(1)在正常不表达酪氨酸激酶的细胞中表达酪氨酸激酶；(2)酪氨酸激酶表达增加，导致不期望的细胞增殖、分化和/或生长；或(3)酪氨酸激酶表达减少，导致细胞增殖、分化和/或生长的不期望的减少。
所述酪氨酸激酶相关的病症可以是癌症，所述癌症选自但不限于星形细胞瘤、基底细胞或鳞状细胞癌、脑癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、软骨肉瘤、子宫颈癌、肾上腺癌、绒毛膜癌、食管癌、子宫内膜癌、红白血病、尤因肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肝癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌瘤、黑素瘤、非小细胞性肺癌、神经癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。
所述酪氨酸激酶相关的病症可以是IGFR-相关病症，所述IGFR-相关病症选自糖尿病、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病和其它认知病症、过度增生性病症、衰老、癌症、肢端肥大症、克罗恩病、子宫内膜异位症、糖尿病性视网膜病、再狭窄、纤维变性、银屑病、骨性关节炎、类风湿性关节炎、炎性病症和血管发生。
可能被本文提供的化合物治疗的其它病症包括但不限于免疫病症和心血管病症诸如动脉硬化。
特征为ALK活性或表达的疾病或病症包括但不限于ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺癌、食管癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。
组合物和施用方法
在某些方面，本文提供包含本文提供的化合物的组合物。所述组合物可例如用于以上所述的使用方法中。
在某些实施方案中，本文提供的组合物是药物组合物或单个单位剂型。本文提供的药物组合物和单个单位剂型包含预防有效量或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(如本文提供的化合物、或其它预防剂或治疗剂)，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在特别的实施方案和在此上下文中，术语“药学上可接受的”是指被联邦或州政府的管理机构批准、或列在美国药典或其它通常公认的药典中用于动物、更具体地用于人类。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(如弗氏佐剂(完全和不完全的))、赋形剂或载运体。这样的药物载体可以是无菌的液体，诸如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用所述药物组合物时，水是特别的载体。盐水溶液、右旋糖水溶液和甘油水溶液也可用作液态载体，特别是注射溶液剂的液态载体。合适的药物载体的实例描述在E.W.Martin所著的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”。
在一个实施方案中，药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适合的赋形剂是药学领域技术人员公知的，适合的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于将所述剂型施用于患者的方式和所述剂型中的具体活性成分。如果需要，所述组合物或单个单位剂型还可包含微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本文提供的无乳糖组合物可包含本领域公知并列在例如美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。在一个实施方案中，无乳糖组合物包含活性成分、药学上相容的且药学上可接受的量的粘合剂/填充剂和润滑剂。示例性的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本文提供包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，加入水(如5％)在药学领域被广泛公认作为模拟长期储存的手段以确定诸如保质期或制剂随时间的稳定性等特性。参见如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用可以具有大的重要性，因为水分和/或潮湿是制造、操作、包装、储存、运输和使用制剂期间常遇到的。
可利用无水或包含低水分的材料和低水分或低湿度条件来制备本文提供的无水药物组合物和剂型。在某些实施方案中，如果预期在制造、包装和/或储存期间会与水分和/或潮湿有实质的接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型是无水的。
无水药物组合物的制备和储存应使得保持其无水性质。因此，在某些实施方案中，使用已知阻止暴露于水的材料包装无水组合物以使其可被容纳在合适的制剂药盒中。合适包装的实例包括但不限于气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本文提供包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本文称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂诸如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
所述药物组合物和单个单位剂型可采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、缓释制剂等形式。口服制剂可包含标准载体诸如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。这样的组合物和剂型会包含预防有效量或治疗有效量的预防剂或治疗剂(所述预防剂或治疗剂在某些实施方案中是纯化形式的)和合适量的载体，以提供适于向患者施用的形式。所述制剂应适合施用的方式。在某些实施方案中，所述药物组合物或单个单位剂型是无菌的，并且其形式适于向受治疗者(在某些实施方案中是动物受治疗者，诸如哺乳动物受治疗者，特别是人类受治疗者)施用。
配制本文提供的药物组合物，以与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括但不限于肠胃外如静脉内、皮内、皮下、肌内、皮下、口服、含服、舌下、吸入、鼻内、经皮、局部、经粘膜、肿瘤内、滑液内和直肠施用。
在特定的实施方案中，根据常规方法将所述组合物配制为适于向人类静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部施用的药物组合物。
在一个实施方案中，为了向人类皮下施用，根据常规方法配制药物组合物。在一个实施方案中，用于静脉内施用的组合物是无菌等渗缓冲水溶液中的溶液剂。必要时，所述组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂诸如利多卡因(lignocamne)以减轻注射部位的疼痛。
剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，诸如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖锭；锭剂；分散剂；栓剂；软膏；泥罨剂(泥敷剂)；糊剂；散剂；敷料；乳膏；硬膏剂；溶液剂；贴片；气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于向患者口服或粘膜施用的液态剂型，包括混悬剂(如水性或非水性液态混悬剂、水包油乳剂、或油包水液态乳剂)、溶液剂和酏剂；适于向患者肠胃外施用的液态剂型；和可复水(reconstituted)以提供适于向患者肠胃外施用的液态剂型的无菌固体(如结晶或无定形固体)。
本文提供的剂型的组成、形状和类型通常会根据其用途而变化。例如，用在炎症或相关疾患的紧急治疗中的剂型可以比用在长期治疗相同疾病中的剂型包含更大量的一种或多种活性成分。而且，治疗有效的剂型可在不同类型癌症之间变化。类似地，肠胃外剂型可以比用于治疗相同疾病或病症的口服剂型可包含更少量的一种或多种活性成分。本文提供的特定剂型彼此变化的这些方式和其它方式对本领域技术人员是容易理解的。参见如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本文提供的组合物的各成分可单独提供或在单位剂型中混合在一起，例如，作为指示活性剂的量的气密密封容器诸如安瓿或小袋(sachette)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。当要通过输注施用所述组合物时，可用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶将其施用。当通过注射施用所述组合物时，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿以使各成分可在施用前混合。
典型的剂型包含以每天约0.1mg至约1000mg的范围存在的本文提供的化合物、或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。特别的剂型具有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的所述化合物。
口服剂型
本文提供的适于口服施用的药物组合物可作为离散剂型提供，诸如但不限于片剂(如可咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(如调味糖浆剂)。这样的剂型包含预定量的活性成分，并可由本领域技术人员公知的药学方法制备。一般参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
在某些实施方案中，口服剂型是固体并在无水条件下用无水成分制备，如以上部分详述的。然而，口服剂型的范围超出了无水、固体口服剂型。因此，本文描述了其他形式。
本文提供的典型口服剂型通过根据常规药学混合技术将活性成分与至少一种赋形剂组合成紧密的掺合物来制备。根据施用期望的制剂形式，赋形剂可采取多种形式。例如，适于用在口服液态或气雾剂剂型中的赋形剂包括但不限于水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂。适于用在固态口服剂型(如散剂、片剂、胶囊和囊片)中的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于片剂和胶囊易于施用，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下采用固态赋形剂。如果需要，可用标准水性或非水性技术将片剂包衣。这样的剂型可由任何药学方法制备。总之，通过均一和紧密地混合活性成分与液态载体、精细粉碎的固态载体或这二者，如果需要，然后将产物成型为期望的形式，来制备药物组合物和剂型。
例如，可通过压制或模制来制备片剂。通过在合适机器中压制易流动形式的、任选地与赋形剂混合的活性成分诸如粉末或颗粒，来制备压制片剂。通过在合适机器中模制以惰性液态稀释剂润湿的粉末化的化合物的混合物来制备模制片剂。
可用于口服剂型中的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适于用在药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末化的黄芪胶、瓜尔胶、纤维素和其衍生物(如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(如第2208、2906、2910号)、微晶纤维素和它们的混合物。
适于用在本文公开的药物组合物和剂型中的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末化的纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和它们的混合物。本文提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以所述药物组合物或剂型的约50至约99重量％存在。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(可从FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA获得)和它们的混合物。具体的粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
崩解剂用在组合物中以提供当暴露于含水环境时崩解的片剂。包含过多崩解剂的片剂可能在储存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂可能不以期望速率崩解或在期望条件下不崩解。因此，应该使用既不会太多也不会太少从而不会不利地改变活性成分释放的足量崩解剂，来形成本文提供的固态口服剂型。使用的崩解剂的量基于制剂类型变化，并且是本领域技术人员能容易地辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂，尤其是约1至约5重量％的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶和它们的混合物。
可用于药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和它们的混合物。其它的润滑剂包括例如Syloid硅胶(AEROSIL 200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.制造)、合成硅胶的凝结气溶胶(Plano，TX的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(Boston，MA的Cabot Co.销售的火成二氧化硅产品)和它们的混合物。如果终究要使用的话，使用的润滑剂的量通常少于其中掺入所述润滑剂的药物组合物或剂型的约1重量％。
控释剂型
活性成分诸如本文提供的化合物可通过本领域技术人员公知的控释方式或递送装置施用。实例包括但不限于以下美国专利中所述的：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，这些专利中的每一个通过援引纳入本文。这样的剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，利用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或它们的组合以提供期望的以不同比例的释放谱。可容易地选择本领域技术人员已知的合适的控释制剂(包括本文所述的那些)，用于与活性成分一起使用。因此，本文提供适于口服施用的适于控释的单个单位剂型，诸如但不限于片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
所有控释药品都具有相对其非控释相应物改进药物治疗的共同目标。理想地，药物治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征为，采用最少的药物物质在最短时间治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、减少给药频率和增加患者顺应性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征诸如药物的血液水平，并因此可影响副作用(如有害作用)的发生。
大多数控释制剂被设计为最初释放迅速产生期望的治疗效力的药物(活性成分)量，并逐渐和持续地释放其它量的药物以在一段延长的时间内保持该水平的治疗或预防效力。为了保持药物在体内的这一恒定水平，药物从剂型中释放的速率必须会代替被代谢并从体内排泄的药物量。多种条件可以刺激活性成分的控释，包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它生理条件或化合物。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可由多种途径施用于患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内和动脉内。由于其施用通常避开了患者对污染物的天然防御，在某些实施方案中肠胃外剂型是无菌的或能够在施用于患者前被灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于易于注射的溶液剂、易于被溶解或悬浮于药学上可接受的载运体中以注射的干燥产品、易于注射的混悬剂、和乳剂。
可用于提供肠胃外剂型的适合的载运体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载运体诸如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、和乳酸化林格氏注射液；水可混溶的载运体诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载运体，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可掺入肠胃外剂型中。
经皮、局部和粘膜剂型
本文提供的经皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液剂、喷雾剂、气雾剂、乳膏、洗液、软膏、凝胶、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其它形式。参见如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔中粘膜组织的剂型可配制为漱口剂或口用凝胶。而且，经皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴片，它们可被施用在皮肤上并佩戴特定时间段以允许渗透期望量的活性成分。
可用于提供本文提供的经皮、局部和粘膜剂型的适合的赋形剂(如载体和稀释剂)和其它材料是药物领域技术人员公知的，并取决于要施用给定药物组合物或剂型的具体组织。考虑到这一事实，典型的赋形剂包括但不限于形成无毒且药学上可接受的洗液、酊剂、乳膏、乳剂、凝胶或软膏的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物。如果需要，保湿剂或润湿剂也可加入药物组合物和剂型中。这样的附加成分的实例是本领域公知的。参见如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
根据待治疗的具体组织，用本文提供的活性成分治疗之前、同时或之后可使用另外的组分。例如，渗透增强剂可用于辅助向组织递送所述活性成分。适合的渗透增强剂包括但不限于：丙酮；各种醇类诸如乙醇、油醇和四氢糠醇；烷基亚砜类诸如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮诸如聚乙烯吡咯烷酮；各级Kollidon(Povidone，Polyvidone)；脲；和各种水溶性或水不溶性糖酯诸如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(去水山梨糖醇单硬脂酸脂)。
还可调整药物组合物或剂型的pH或施加所述药物组合物或剂型的组织的pH，以改进一种或多种活性成分的递送。类似地，可调整溶剂载体的极性、其离子强度、或张力以改进递送。还可将化合物诸如硬脂酸酯加入药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性从而改进递送。在这一方面，硬脂酸酯可用作制剂的脂质载运体、乳化剂或表面活性剂，以及递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调整所得组合物的性质。
施用剂量和频率
有效地预防、治疗、控制或改善病症或其一种或多种症状的化合物或组合物的量会随着疾病或病症的性质和严重度以及施用活性成分的途径而变化。频率和剂量还会根据每个患者取决于施用的具体治疗(如治疗剂或预防剂)的特异因素、病症、疾病或疾患的严重度、施用途径以及患者年龄、体重、响应和过去的病史。有效剂量可从得自体外或动物模型试验系统的剂量响应曲线推知。
化合物的示例剂量包括每千克受治疗者或样品重量毫克或微克量的活性肽(如约1微克/千克至约500毫克/千克、约100微克/千克至约5毫克/千克、或约1微克/千克至约50微克/千克)。在一个实施方案中，本文提供的化合物对于本文描述的病症的推荐每日剂量范围为一天约0.01mg至约1000mg，以单个每天一次的剂量提供，在某些实施方案中以一天的分剂量提供。在一些情况下，本领域技术人员会明白，可能需要使用在本文公开的范围以外的活性成分剂量。而且，应该注意，临床医师或治疗医生会知道如何和何时根据具体患者的响应中断、调整或终止治疗。
本领域技术人员会容易地理解对于不同疾病和病症可施用不同的治疗有效量。类似地，足以预防、控制、治疗或改善这样的病症，但不足以导致、或足以减少与本文提供的化合物相关的副作用的量也被上述剂量和给药频率清单所涵盖。而且，当向患者施用多剂量的本文提供的化合物时，不需要所有剂量都相同。例如，可以增加施用于患者的剂量以改进所述化合物的预防或治疗效力，或可以降低所述剂量以减少特定患者经历的一种或多种副作用。
在某些实施方案中，可重复施用相同的本文提供的化合物，所述施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月。在其它实施方案中，可重复施用相同的预防剂或治疗剂，所述施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月。
生物测定
以下测定可用于确定小分子化合物作为各种酪氨酸激酶的催化激酶活性的抑制剂的活性。
激酶测定
为了确定对多种酪氨酸激酶，诸如IGF 1R、InsR、Alk、TrkA和Jak2的抑制，利用Kinase-Glo(Promega)或AlphaScreen(PerkinElmer)激酶测定平台进行激酶测定。Kinase-Glo发光激酶测定是通过测定激酶反应后剩余ATP的量来测量激酶活性的均相法。发光信号与ATP的量成正比，与激酶活性的量成反比。酪氨酸激酶PT66 AlphaScreen测定是高灵敏性的、均相的、抗磷酸酪氨酸抗体介导的发光近似方法，测量磷酸在合成的聚(Glu-Tyr)底物中的掺入。使用的激酶制品由在杆状病毒系统中表达的相应RTK的纯化的重组6×His-标记的或GST-标记的激酶结构域片段组成。
用于高通量筛选候选小分子ALK抑制剂的酶法激酶测定
高通量酶测定可用于检查ALK活性，该测定从PerkinElmer Life Sciences(Boston，MA)销售的AlphaScreenTM(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)技术修改而来。这一方法适用于根据组成性地活化的纯化融合激酶磷酸化生物素化的poly(GT)底物肽的能力来评价NPM-ALK活性。NPM-ALK活性在此测定中由入射的680nM波长光向发射的波长520-620nM的变化来表示，该变化在“供体”珠与“受体”珠因为与链霉亲和素包被的“供体”珠结合的生物素化的poly(GT)(G∶T＝4∶1)肽被所述纯化的激酶酪氨酸磷酸化，且这种磷酸化被结合到“受体”珠的抗磷酸酪氨酸抗体识别而接近时发生。“供体”珠包含光敏剂，当暴露于680nM的激光时该光敏剂将周围的氧转化为激发单态。这些单态氧分子扩散以与靠近“供体”珠(如果间隔＜200nM)的“受体”珠中的二甲基噻吩衍生物反应，从而将发射波长改变为520-620nM。在完全不存在NPM-ALK活性时，入射波长与发射波长相同(即680nM)；部分程度的激酶抑制可基于波长变化的量定量地评分。
将浓度为40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.15625μM和0.078125μM的化合物与NPM-ALK一起在10μMATP和7.0ng生物素化的poly-GT存在下在室温下温育30分钟，所述NPM-ALK在昆虫细胞中作为6×HIS-标记的融合蛋白产生，并利用荷镍的树脂色谱纯化。然后向反应加入受体珠与供体珠的1∶1混合物，在室温温育另外的60分钟。该测定在MultiPROBE液体操作工作站(PerkinElmer)上以384-孔板形式进行，总反应体积为每孔40μL。将所有化合物的工作母液溶解在100％DMSO中，利用包含5％DMSO的激酶缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM DTT(使用前新鲜加入)、0.01％吐温-20)进行化合物的系列稀释。所有测定中包含的对照样品包含含有5％DMSO而没有化合物的激酶缓冲液，以及已显示以～30-50nM的Ki抑制NPM-ALK的星状孢子素。在FusionTM微板分析仪(PerkinElmer)上收集数据，为520-680nm处的光学读数，并且利用PRISM3.0软件(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)计算IC50和Ki值。利用带有很小修改的相同测定来评价所选化合物针对五种其它酪氨酸激酶(IRK、IGF1R、Flt3、Abl、Src)的IC50和Ki值，这五种其它酪氨酸激酶都购自商业卖主。PolyGT-Biotin购自CIS Biointernational目录号61GT0BLD；ATP购自Sigma目录号A7699；原钒酸钠购自Sigma目录号S-6508；磷酸酪氨酸(PT66)测定试剂盒购自PerkinElmer目录号6760602M；自动化工作站枪头(20μL)：PerkinElmer目录号6000657；以及OptiPlate-384(白色)购自PerkinElmer目录号6007299。
用于筛选小分子抑制剂的基于细胞的XTT测定
IL-3依赖性淋巴细胞系BaF3或通过改造的NPM-ALK表达而使得不依赖IL-3的BaF3被平行地用于试验每种候选抑制剂。对照孔包含DMSO溶剂而没有试验化合物。在该测定中，ALK信号转导的特异性抑制由损害表达NPM-ALK的BaF3细胞生长而不改变亲本BaF3的生长来表示。细胞增殖和生存力的比色测定是基于黄色单四唑盐XTT被还原为水溶性的橙色甲
染料，这是仅在活细胞中由线粒体脱氢酶催化的反应(细胞增殖试剂盒II，目录号1465 015，Roche Biochemicals)。除了试验了化合物损害被改造得表达NPM-ALK的BaF3细胞的生长的能力以外，这些测定中还试验了NPM-ALK-阳性人类淋巴瘤细胞系Karpas-299(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)no.ACC 31)、人类BCR-ABL-阳性慢性髓样白血病细胞系K562(美国典型培养物保藏中心(ATCC)no.CCL-243)和人类T-细胞白血病细胞系Jurkat(DSMZ no.ACC282)。
首先利用8％DMSO/培养基稀释在100％DMSO中的每种化合物母液，来制备250μM化合物的工作母液。然后这种工作母液被用于利用无DMSO培养基进行1∶1的系列稀释(即125μM、62.5μM、31.25μM、15.625μM、7.8125μM和3.90625μM)。然后将这些稀释液各二十(20)μL加入到细胞(每96-孔80μL培养基中2×104细胞)以获得最终试验化合物浓度(即25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM和0.78125μM)。在测定中，最大的最终DMSO浓度是2.61％，发现其对细胞生存力和增殖没有影响。将试验化合物加入培养物72小时后对测定进行读数并确定细胞IC50。
式(1)的化合物可根据本领域技术人员明白的任何方法制备。以下提供了用于其制备的典型方法。
路线1
取代的-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮的合成：
一般方法1：
其中
Z1是Cl或I；且
AR选自任选地取代的芳基或杂芳基。
这种描述将用于下文中。
路线2
胺类R4-NH2的合成
一般方法2：
这一路线描述于J.Med.Chem.35(1992)，280-285.。外消旋化合物可通过本领域已知的任何拆分方法拆分，包括但不限于手性色谱(如手性支持柱上色谱)、形成离子的或共价的非对映异构化合物，诸如与任何适合的手性酸形成的盐如手性酒石酸盐、或与任何适合的羧酸或磺酸形成的盐。作为共价化合物的实例，通过标准的非外消旋化的酰胺偶联反应形成相应的非对映异构酰胺，诸如手性扁桃酰胺，随后通过色谱或分级结晶分离。
路线3
胺类R4-NH2的合成
一般方法3：
路线4
手性胺类R4-NH2的合成
一般方法4：
其中Y2选自氢、溴或碘。
手性和/或外消旋胺类的合成是根据上述一般路线，并是Wagner，Jared M.；McElhinny，Charles J.；Lewin，Anita H.；Carroll，F.Ivy Tetrahedron：Asymmetry(2003)，14(15)，2119-2125中所述方法的修改。
以下描述非限制性的实施例。
实施例
实施例1.
一般步骤1
一般步骤1。(J.Med.Chem.35(1992)，280-285)。将取代的噻吩-2-甲醛(10.0mmol)、硝基乙烷(10ml)、NH4OAc(5.0mmol)的混合物在110℃搅拌4h。冷却至RT后蒸发溶剂，将剩余物溶解在乙醚(50ml)中，用水(2×50ml)洗涤，在Na2SO4上干燥溶液，蒸发。将剩余物从甲醇中重结晶。通过过滤收集沉淀，用冷(-20℃)甲醇洗涤，风干。
3-甲基-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩根据一般步骤1制备。黄色固体，收率9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.55(d，J 5.1Hz，1H)，7.01(d，J 5.1Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.43(s，3H)。
2-甲基-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩根据一般步骤1制备。橙色固体，收率49％。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，7.60(d，J 3.6Hz，1H)，7.03(d，J 3.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.44(s，3H)。
3，5-二甲基-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩根据一般步骤1制备。橙色固体，收率58％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，6.71(s，1H)，2.52(s，6H)，2.37(s，3H)。
2，3-二甲基-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩根据一般步骤1制备。棕色固体，收率98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.14(s，1H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)。
2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-1-苯并噻吩根据一般步骤1制备。黄色固体，收率100％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.89(m，2H)，8.67(s，1H)，7.42(m，2H)，2.65(s，3H)。
2-乙基-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩根据一般步骤1制备。棕色固体，收率45％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，6.90(s，1H)，2.85(q，J 7.0Hz2H)，2.54(s，3H)，1.37(t，J 7.0Hz，3H)。
2-(4-甲氧苯基)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩根据一般步骤1，以DCM代替乙醚来制备。橙色固体，收率64％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.64(m，2H)，7.19(m，2H)，6.93(m，2H)，3.84(s，3H)，2.60(s，3H)。
2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-5-苯基噻吩根据一般步骤1制备。橙色固体，收率73％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.71(m，2H)，7.41(m，5H)，2.65(s，3H)。
4-甲基-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩根据一般步骤1制备。黄色固体，收率40％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.20(s，2H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)。
一般步骤2
一般步骤2。在40-50℃向无水THF(150ml)中的LAH(0.30mol)悬浮液经30min逐滴加入2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩(0.050mol)的THF(50ml)溶液。在60℃搅拌反应混合物过夜。冷却到RT后小心加入饱和K2CO3(200ml)，用EtOAc(2×200ml)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发。
1-(4，5-二甲基-2-噻吩基)丙-2-胺根据一般步骤2制备。棕色油，收率52％。
LCMS[M+H]+170.2。
1-(1-苯并噻吩-2-基)丙-2-胺根据一般步骤2制备。棕色油，收率38％。
LCMS[M+H]+192.2。
1-(5-乙基-2-噻吩基)丙-2-胺根据一般步骤2制备。棕色油，收率47％。
LCMS[M+H]+170.2。
1-[5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]丙-2-胺根据一般步骤2制备。棕色固体，收率44％。
LCMS[M+H]+248.3。
1-(5-苯基-2-噻吩基)丙-2-胺根据一般步骤2制备。棕色油，收率58％。
LCMS[M+H]+218.3。
1-(4-甲基-2-噻吩基)丙-2-胺根据一般步骤2制备。棕色油，收率46％。
LCMS[M+H]+156.3。
1-(3，5-二甲基-2-噻吩基)丙-2-胺根据一般步骤2制备。棕色油，收率39％。
LCMS[M+H]+170.3。
一般步骤3
R-NH2代表普通伯胺。
一般步骤3。将氯吡啶酮(0.05mmol)、胺(0.05mmol)、EtOH(1.0ml)和NEt3(0.1ml)的混合物在100℃搅拌过夜。蒸发溶剂。加入乙酸(2.0ml)和Zn(粉末，0.1g)，在110℃搅拌混合物5h。过滤除去固体，蒸发滤液，通过制备型TLC(CH2Cl2-MeOH-NH4OH，100∶10∶1)分离剩余物。
2-(4-{[1-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+531.6。
2-(4-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+529.3。
2-(4-{[1-甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+531.3。
2-(4-{[1-甲基-2-(4-甲基-2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+531.3。
2-(4-{[2-(4，5-二甲基-2-噻吩基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+545.3。
2-(4-{[2-(3，5-二甲基-2-噻吩基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+545.3。
2-(4-{[(1S)-1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+517.4。
2-(4-{[2-(1-苯并噻吩-2-基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+567.3。
2-(4-{[2-(5-乙基-2-噻吩基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+545.5。
2-[4-({2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]-1-甲基乙基}氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+623.5。
2-(4-{[1-甲基-2-(5-苯基-2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮根据一般步骤3制备。
LCMS[M+H]+593.5。
一般步骤4((2R)-1-(芳基)丙-2-醇)
一般方案4。将取代的溴苯(20mmol)溶解于无水THF(100ml)中，在氩气下将溶液冷却到-100℃(庚烷-液氮)。在-95℃至-105℃的温度下经10min逐滴加入nBuLi(12.5ml于己烷中的1.6M溶液，20mmol)，在相同温度下搅拌混合物10min。然后经5min逐滴加入(R)-环氧丙烷(1.82ml，26mmol)，在-95℃至-105℃的温度下搅拌混合物5min。经5min逐滴加入BF3*Et2O(2.17ml，30mmol)，在-95℃至-105℃的温度下搅拌混合物1h，在相同温度加入饱和NH4Cl(10ml)，然后将混合物搅拌过夜，同时使温度增加到RT。加入水(50ml)，用己烷-EtOAc(1∶1，2×50ml)萃取，将萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发。在SiO2(50ml，己烷-EtOAc 10∶1)上分离剩余物。
(2R)-1-(2-氟苯基)丙-2-醇根据一般步骤4制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.20(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，4.61(d，J 4.9Hz，1H)，3.89-3.79(m，1H)，2.71(dd，J J 6.4和13.2Hz，1H)，2.60(dd，J 6.4和13.4Hz，1H)，1.03(d，J 6.1Hz，3H)。
(2R)-1-(2-氯苯基)丙-2-醇根据一般步骤4制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.32(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，4.62(d，J 5.1Hz，1H)，3.94-3.85(m，1H)，2.80(dd，J 6.8和13.2Hz，1H)，2.72(dd，J 6.2和13.2Hz，1H)，1.06(d，J 6.2Hz，3H)。
一般步骤5((2S)-1-芳基丙-2-胺))
一般步骤5。在0℃向(2R)-1-芳基丙-2-醇(10mmol)和NEt3(2.1ml，15mmol)的DCM(10ml)溶液经5min逐滴加入MsCl(0.85ml，11mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h。然后用水(10ml)洗涤反应混合物，分离有机层，在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂。加入DMSO(5.0ml)和NaN3，在80℃搅拌混合物2h，冷却至RT，加入己烷(20ml)，以水(2×20ml)洗涤混合物，在Na2SO4上干燥有机层，蒸发。将剩余物溶解在THF(10ml)中，在RT下分批加入PPh3并搅拌。在RT下搅拌反应混合物4h，然后加入NH4OH(10ml 25％)，在40℃搅拌过夜。冷却至RT后加入1N HCl(20ml)，以DCM(2×20ml)洗涤混合物，用1N NaOH碱化水相至pH 9-10，用DCM(2×20ml)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发。
(2S)-1-(2-氟苯基)丙-2-胺根据一般步骤5制备。无色油，收率50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.20(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)，0.94(d，J 6.1Hz，3H)。
(2S)-1-(2-氯苯基)丙-2-胺根据一般步骤5制备。无色油，收率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.38(m，1H)，7.33-7.19(m，3H)，3.11-3.03(m，1H)，2.66(d，J 6.8Hz，2H)，0.96(d，J 6.4Hz，3H)。
一般步骤6。
一般步骤6。将氯吡啶酮(0.4mmol)、胺(0.4mmol)、NEt3(0.5ml)和DMSO(2.0ml)的混合物在85℃搅拌过夜。由制备型HPLC在C18柱(乙腈-01％ TFA 5∶95至95∶5v/v)上分离产物。
2-(4-{[(1S)-2-(2-氟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮根据一般步骤6制备。
LCMS[M+H]+529.2
2-(4-{[(1S)-2-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮根据一般步骤6制备。
LCMS[M+H]+545.2
5-甲氧基-2-甲基苯胺：
5-甲氧基-2-甲基苯胺：在氮气下向4-甲氧基-1-甲基-2-硝基苯(18.0g，108mmol)在160mL DME中的溶液加入Pd/C(10％，0.9g)。然后逐滴加入水合肼(16.17g，323mmol)。在回流下加热并搅拌混合物4h。然后加入另外3mL水合肼并在回流下搅拌2d。然后将反应混合物冷却到RT，经硅藻土过滤并蒸发至干燥，获得5-甲氧基-2-甲基苯胺，为黄色油，经真空下干燥而固化，获得14.8g(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.94(d，J＝7.53Hz，1H)，6.28(d，J＝7.53Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.78(s，3H)，3.5(br，1H)，2.10(s，3H)，1.6(br，1H)。
(2R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-醇：将2-溴-4-氟-1-甲氧基苯(2.0g，9.75mmol)在20mL无水THF中的溶液冷却到-78℃。然后逐滴加入1.7Mt-BuLi的戊烷溶液(13.0mL，22.1mmol)。在-78℃搅拌混合物10min，然后加入R-(+)-环氧丙烷(670mg，11.55mmol)并将混合物温热到0℃过夜。用2mL饱和NH4Cl终止混合物，然后逐滴加入浓HCl至pH 8。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥并蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷1∶9)纯化，获得(2R)-1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-醇(531mg，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.88(m，2H)，6.78(m，1H)，4.06(m，1H)，3.81(s，3H)，2.66-2.84(m，2H)，1.92(d，J＝3.96Hz，1H)，1.22(d，J＝6.21Hz，3H)。
N-(3-碘-4-甲基苯基)-N，N-二甲胺：
N-(3-碘-4-甲基苯基)-N，N-二甲胺：向3-碘-4-甲基苯胺(5.0g，21.46mmol)在30mL THF中的溶液加入无水NaHCO3(5.0g，60mmol)。搅拌混合物并小心加入硫酸二甲酯(5.92g，47mmol)。搅拌混合物16h，然后加入12mL饱和NaHCO3并用EtOAc(2×30mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥并蒸发以获得粗品油，通过柱(硅胶，DCM/己烷 1∶9)纯化，获得N-(3-碘-4-甲苯基)-N，N-二甲胺(2.83g，51％)，为黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(d，J＝2.82Hz，1H)，7.05(d，J＝8.49Hz，1H)，7.18(dd，J1＝8.49Hz，J2＝2.82Hz，1H)，2.88(s，6H)，2.32(s，3H)。
1，5-二氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯：
1，5-二氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯：在-20℃向四氟硼酸亚硝鎓(nitrosonium tetrafluoroborate)(5.6g，48mmol)在20mL can中的溶液加入3，5-二氟-2-(三氟甲基)苯胺(7.88g，40mmol)的10mLACN溶液。搅拌混合物1h，同时把温度升高到0℃。形成白色沉淀。然后逐滴加入KI(7.97g，48mmol)在20mL水中的溶液同时在冰浴中冷却。搅拌混合物1h，然后加入2mL饱和亚硫酸钠，用EtOAc/己烷1∶1(2×10mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥并在20℃在轻真空下浓缩以获得粗制的微红色油，在真空下蒸馏获得纯的为浅色油的1，5-二氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯(9.14g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝7.17Hz，1H)，6.94(t，J＝9.6Hz，1H)。
2-碘-4-甲氧基-1-甲基苯：
2-碘-4-甲氧基-1-甲基苯：在-20℃向四氟硼酸亚硝鎓(5.6g，48mmol)在30mL ACN中的溶液加入5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.49g，40mmol)在20mLACN中的溶液。在0℃搅拌混合物15min。形成深色混合物。然后逐滴加入KI(7.97g，48mmol)在20mL水中的溶液同时在冰浴中冷却。搅拌混合物1h，然后加入2mL饱和亚硫酸钠，以EtOAc/己烷1∶1(2×10mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，在20℃在真空下蒸发，获得粗制的微红色油，通过硅胶短柱(己烷)获得纯的为无色油的2-碘-4-甲氧基-1-甲基苯(3.71g，32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(s，1H)，7.11(d，J＝8.46Hz，1H)，6.80(d，J＝8.46Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.36(s，3H)。
(2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-醇：在氮气下将2-溴-1-氯-4-氟苯(4.19g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃用20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，用EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发以获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.52)纯化，获得(2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-醇(2.80g，74％)，为无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(m，1H)，7.02(m，1H)，6.90(m，1H)，4.14(m，1H)，2.82-2.96(m，2H)，1.46(d，J＝4.32Hz，1H)，1.28(d，J＝6.21Hz，3H)。
(2R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丙-2-醇：在氮气下将1-溴-4-氟-2-碘苯(6.02g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热到0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.52)纯化，获得(2R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丙-2-醇(1.67g，35％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(m，1H)，7.02(m，1H)，6.84(m，1H)，4.14(m，1H)，2.78-2.96(m，2H)，1.45(d，J＝4.53Hz，1H)，1.29(d，J＝6.24Hz，3H)。
(2R)-1-[5-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]丙-2-醇：
(2R)-1-[5-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]丙-2-醇：在氮气下将N-(3-碘-4-甲基苯基)-N，N-二甲胺(5.22g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热到0℃过夜。然后加入20mL水，用EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷1∶9，EtOAc/己烷3∶7中Rf＝0.25)纯化，获得(2R)-1-[5-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]丙-2-醇(0.15g，4％)，为棕色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03(m，1H)，6.58(m，2H)，4.02(m，1H)，2.90(s，6H)，2.65-2.78(m，2H)，2.23(s，3H)，1.62(br，1H)，1.29(d，J＝6.21Hz，3H)。
(2R)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇：
(2R)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇：在氮气下将2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(4.78g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷1∶9，EtOAc/己烷3∶7中Rf＝0.45)纯化，获得(2R)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(2.87g，66％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，2.81(d，J＝6.39Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.43(d，J＝4.14Hz，1H)，1.29(d，J＝6.21Hz，3H)。
(2R)-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-醇：在氮气下将1-溴-2，3，5-三氟苯(4.22g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热到0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷1∶9，EtOAc/己烷3∶7中Rf＝0.52)纯化，获得(2R)-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-醇(3.14g，83％)，为淡黄色油。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12-7.26(m，1H)，6.76-6.96(m，1H)，4.09(m，1H)，2.85-2.88(m，2H)，1.47(d，J＝5.46Hz，1H)，1.26(d，J＝6.03Hz，3H)。
(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：
(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：将(2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-醇(1.40g，7.42mmol)和DIEA(2.58mL，14mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(1.02g，8.9mmol)，将混合物温热到RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在6mL无水DMF中。然后加入NaN3(965mg，14.84mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过硅胶短柱，以5％DCM的己烷溶液洗脱，然后蒸发获得(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(1.22g，77％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(m，1H)，6.98(m，2H)，3.80(m，1H)，2.88(d，J＝5.1Hz，2H)，1.31(d，J＝6.39Hz，3H)。
(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：
(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：将(2R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丙-2-醇(1.06g，4.55mmol)和DIEA(1.58mL，9.1mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(625mg，5.46mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在4mL无水DMF中。然后加入NaN3(592mg，9.1mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过硅胶短柱，以5％DCM的己烷溶液洗脱，然后蒸发获得(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(997mg，85％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51(m，1H)，6.99(m，1H)，6.86(m，1H)，3.81(m，1H)，2.88(d，J＝4.9Hz，2H)，1.32(d，J＝4.35Hz，3H)。
N-{3-[(2S)-2-叠氮基丙基]-4-甲基苯基}-N，N-二甲胺：
N-{3-[(2S)-2-叠氮基丙基]-4-甲基苯基}-N，N-二甲胺：将(2R)-1-[5-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]丙-2-醇(150mg，0.77mmol)和DIEA(0.27mL，1.54mmol)在10mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(107mg，0.93mmol)，将混合物温热到RT并搅拌30min。然后加入5mL饱和NaHCO3，以DCM(2×10mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在2mL无水DMF中。然后加入NaN3(100mg，1.54mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入20mL水，以2×10mL EtOAc/己烷1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过硅胶短柱，以5％DCM的己烷溶液洗脱，然后蒸发获得N-{3-[(2S)-2-叠氮基丙基]-4-甲基苯基}-N，N-二甲胺(71mg，42％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(m，1H)，6.57(m，2H)，3.66(m，1H)，2.90(s，6H)，2.64-2.84(m，2H)，2.23(s，3H)，1.28(d，J＝6.42Hz，3H)。
(1S)-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙基叠氮化物：
(1S)-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙基叠氮化物：将(2R)-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(1.62g，7.42mmol)和DIEA(2.58mL，14mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(1.02g，8.9mmol)，将混合物温热到RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在6mL无水DMF中。然后加入NaN3(965mg，14.84mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷 1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥并蒸发获得粗品油，通过硅胶短柱，以5％DCM的己烷溶液洗脱，然后蒸发获得(1S)-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙基叠氮化物(1.64g，91％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(m，2H)，7.27(m，1H)，3.70(m，1H)，2.73-2.92(m，2H)，2.39(s，3H)，1.31(d，J＝6.39Hz，3H)。
(1S)-1-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)乙基叠氮化物：
(1S)-1-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)乙基叠氮化物：将(2R)-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-醇(1.41g，7.42mmol)和DIEA(2.58mL，14mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(1.02g，8.9mmol)，将混合物温热到RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在6mL无水DMF中。然后加入NaN3(965mg，14.84mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过硅胶短柱，以5％DCM的己烷溶液洗脱，然后蒸发获得(1S)-1-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)乙基叠氮化物(931mg，58％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03(m，1H)，6.81(m，1H)，3.73(m，1H)，2.84(m，2H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)。
(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙胺：
(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙胺：向(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(1.10g，5.15mmol)在100mL EtOAc中的溶液加入Pd/C(300mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物30min。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后经过硅胶短柱，首先以EtOAc(40mL)、然后以MeOH/EtOAc/NH4OH20∶75∶5(120mL)洗脱。蒸发含有产物的流分获得(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙胺(721mg，67％)，为淡黄色油。ESI-MS：m/z(MH+)188.3。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(m，1H)，6.86-6.97(m，2H)，3.26(m，1H)，2.66-2.84(m，2H)，1.40(s，2H)，1.15(d，J＝6.42Hz，3H)。
(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙胺：
(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙胺：向(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(1.00g，3.87mmol)在20mL THF和4mL水中的溶液加入PPh3(2.03g，7.74mmol)，搅拌混合物4h。蒸发溶剂，由硅胶柱纯化剩余物，首先以DCM、然后以DCM∶MeOH∶NH4OH(94∶5∶1)洗脱。蒸发含有产物的流分获得(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙胺(134mg，15％)，为无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(m，1H)，6.97(m，1H)，6.83(m，1H)，3.28(m，1H)，2.66-2.87(m，2H)，1.68(s，2H)，1.17(d，J＝6.21Hz，3H)。
N-{3-[(2S)-2-氨基丙基]-4-甲基苯基}-N，N-二甲胺：
N-{3-[(2S)-2-氨基丙基]-4-甲基苯基}-N，N-二甲胺：向N-{3-[(2S)-2-叠氮基丙基]-4-甲基苯基}-N，N-二甲胺(71mg，0.325mmol)在10mL EtOAc中的溶液加入Pd/C(30mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物1h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后经过硅胶短柱，首先以EtOAc(10mL)、然后以MeOH/EtOAc/NH4OH 20∶75∶5(20mL)洗脱。蒸发含有产物的流分获得N-{3-[(2S)-2-氨基丙基]-4-甲基苯基}-N，N-二甲胺(53mg，85％)，为淡黄色油。ESI-MS：m/z(MH+)193.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(m，1H)，6.57(m，2H)，3.16(m，1H)，2.90(s，6H)，2.44-2.74(m，2H)，2.22(s，3H)，1.48(s，2H)，1.14(d，J＝6.42Hz，3H)。
(1S)-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺：
(1S)-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺：向(1S)-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙基叠氮化物(1.64g，6.74mmol)在100mL EtOAc中的溶液加入Pd/C(300mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物1h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后经过硅胶短柱，首先以EtOAc(40mL)、然后以MeOH/EtOAc/NH4OH 20∶75∶5(120mL)洗脱。蒸发含有产物的流分获得(1S)-1-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺(1.10g，75％)，为淡黄色油。ESI-MS：m/z(MH+)218.4。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(m，2H)，7.20(m，1H)，3.20(m，1H)，2.58-2.77(m，2H)，2.38(s，3H)，1.42(s，2H)，1.14(d，J＝6.21Hz，3H)。
(1S)-1-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)乙胺：
(1S)-1-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)乙胺：向(1S)-1-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)乙基叠氮化物(930mg，4.32mmol)在100mL EtOAc中的溶液加入Pd/C(300mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物1h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后经过硅胶短柱，首先以EtOAc(40mL)、然后以MeOH/EtOAc/NH4OH 20∶75∶5(120mL)洗脱。蒸发含有产物的流分获得(1S)-1-甲基-2-(2，3，5-三氟苯基)乙胺(475mg，58％)，为淡黄色油。ESI-MS：m/z(MH+)190.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04(m，1H)，6.83(m，1H)，4.06(s，2H)，3.42(m，1H)，2.92(m，2H)，1.29(d，J＝6.21Hz，3H)。
2-(4-((1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮：
2-(4-((1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮：在80℃将2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(50mg，0.126mmol)、(1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙胺(30mg，0.164mmol)和DIEA(66uL，0.38mmol)在2mL EtOH中的溶液加热24h。然后蒸发溶剂，将剩余物通过柱(硅胶，DCM∶MeOH 9∶1)纯化，获得2-(4-((1S)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(25mg，36％)，为淡黄色油。ESI-MS：m/z(MH+)549.5。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.0(d，J＝60.6Hz，1H)，7.67(d，J＝52.5Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.15(m，2H)，6.89(m，1H)，6.09(m，1H)，4.66(m，2H)，3.98(m，2H)，3.68(m，1H)，3.30(m，2H)，3.15(m，6H)，2.02(m，4H)，1.43(d，J＝6.60Hz，3H)。
2-(4-((1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮：
2-(4-((1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮：在80℃将2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(50mg，0.126mmol)、(1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙胺(48mg，0.164mmol)和DIEA(66uL，0.38mmol)在2mL EtOH中的溶液加热24h。然后蒸发溶剂，将剩余物通过柱(硅胶，DCM∶MeOH 9∶1)纯化，获得2-(4-((1S)-2-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(17mg，23％)，为黄色固体。ESI-MS：m/z(MH+)593.0。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝58.6Hz，1H)，7.53(d，J＝80.9Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.15(m，2H)，6.80(m，1H)，6.00(m，1H)，4.56(m，2H)，4.13(m，1H)，3.82(m，2H)，3.10(m，2H)，2.83(m，2H)，2.65(m，4H)，1.80(m，4H)，1.43(d，J＝6.60Hz，3H)。
2-(4-((1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮：
2-(4-((1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮：在80℃将2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(50mg，0.126mmol)、(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺(30mg，0.164mmol)和DIEA(66uL，0.38mmol)在2mLEtOH中的溶液加热24h。然后蒸发溶剂，将剩余物通过柱(硅胶，DCM∶MeOH 95∶5)纯化，获得2-(4-((1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(41mg，59％)，为黄色固体。ESI-MS：m/z(MH+)545.5。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝44.8Hz，1H)，7.51(d，J＝66.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，5.86(m，1H)，4.59(m，2H)，3.93(m，3H)，2.96-3.13(m，8H)，2.32(s，3H)，1.91(m，4H)，1.38(d，J＝7.35Hz，3H)。
(2R)-1-(5-氯-2-甲基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(5-氯-2-甲基苯基)丙-2-醇：在氮气下将4-氯-2-碘-1-甲基苯(5.05g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.43)纯化，获得(2R)-1-(5-氯-2-甲基苯基)丙-2-醇(1.39g，38％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(s，1H)，7.10(m，2H)，4.03(m，1H)，2.73(m，2H)，2.29(s，3H)，1.86(s，1H)，1.27(d，J＝6.24Hz，3H)。
(2R)-1-(3，4-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(3，4-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇：在氮气下将1-溴-3，4-二氟-2-甲基苯(4.14g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热到0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.37)纯化，获得(2R)-1-(3，4-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇(2.64g，71％)，为浅色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.85-7.26(m，2H)，3.98(m，1H)，2.73(m，2H)，2.25(m，3H)，1.45(d，J＝3.75Hz，1H)，1.26(d，J＝6.21Hz，3H)。
(2R)-1-(3，5-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(3，5-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇：在氮气下将1，5-二氟-3-碘-2-甲基苯(5.08g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.45)纯化，获得(2R)-1-(3，5-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇(1.20g，32％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(t，J＝8.47Hz，1H)，6.75(t，J＝9.6Hz，1H)，4.04(m，1H)，2.69-2.76(m，2H)，2.22(s，3H)，1.46(d，J＝4.35Hz，1H)，1.24(d，J＝6.21Hz，3H)。
(2R)-1-(2，3，5，6-四氟苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(2，3，5，6-四氟苯基)丙-2-醇：在氮气下将1-溴-2，3，5，6-四氟苯(4.58g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.57)纯化，获得(2R)-1-(2，3，5，6-四氟苯基)丙-2-醇(2.57g，62％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96(m，1H)，4.11(m，1H)，2.89(m，2H)，1.47(d，J＝5.46Hz，1H)，1.29(d，J＝6.21Hz，3H)。
(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：
(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：将(2R)-1-(5-氯-2-甲基苯基)丙-2-醇(840mg，4.55mmol)和DIEA(1.58mL，9.1mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(625mg，5.46mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在4mL无水DMF中。然后加入NaN3(592mg，9.1mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷 1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过硅胶短柱，以5％DCM的己烷溶液洗脱，然后蒸发获得(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(745mg，78％)，为浅色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(m，3H)，3.67(m，1H)，2.64-2.85(m，2H)，2.29(s，3H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)。
(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：
(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：向(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(500mg，2.38mmol)在50mL EtOAc中的溶液加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物20min。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后经过硅胶短柱，首先以EtOAc(40mL)、然后以MeOH/EtOAc/NH4OH 20∶75∶5(120mL)洗脱。蒸发含有产物的流分获得(1S)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺(210mg，48％)，为浅色油。ESI-MS：m/z(MH+)184.4。1H MR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(s，1H)，7.08(s，2H)，3.16(m，1H)，2.48-2.70(m，2H)，2.28(s，3H)，1.23(s，2H)，1.13(d，J＝6.21Hz，3H)。
(1S)-2-(3，4-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：
(1S)-2-(3，4-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物：将(2R)-1-(3，4-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇(847mg，4.55mmol)和DIEA(1.58mL，9.1mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(625mg，5.46mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在4mL无水DMF中。然后加入NaN3(592mg，9.1mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过硅胶短柱，以5％DCM的己烷溶液洗脱，然后蒸发获得(1S)-2-(3，4-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(771mg，80％)，为浅色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.86(m，2H)，3.62(m，1H)，2.79(m，2H)，2.26(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)。
(1S)-2-(3，4-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：
(1S)-2-(3，4-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：向(1S)-2-(3，4-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙基叠氮化物(503mg，2.38mmol)在50mL EtOAc中的溶液加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物1h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后经过硅胶短柱，首先以EtOAc(40mL)、然后以MeOH/EtOAc/NH4OH 20∶75∶5(120mL)洗脱。蒸发含有产物的流分获得(1S)-2-(3，4-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺(376mg，85％)，为浅色油。ESI-MS：m/z(MH+)186.4。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.82-6.97(m，2H)，3.12(m，1H)，2.48-2.73(m，2H)，2.25(s，3H)，1.34(s，2H)，1.12(d，J＝6.39Hz，3H)。
(2R)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙-2-醇：在氮气下将2-溴-1，4-二甲氧基苯(4.35g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.45)纯化，获得(2R)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙-2-醇(2.78g，71％)，为无色油。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.79(m，1H)，6.74(m，2H)，4.05(m，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，2.65-2.86(m，2H)，2.10(d，J＝3.39Hz，1H)，1.22(d，J＝6.21Hz，3H)。
(2R)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇：在氮气下将2-碘-4-甲氧基-1-甲基苯(3.70g，14.9mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-100℃(液氮/EtOH)。然后在-100℃至-90℃下逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(11.3mL，15.8mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.35mL，19.4mmol)在15mLTHF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(3.14mL，22.5mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.50)纯化，获得(2R)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇(0.49g，18％)，为浅色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.08(d，J＝8.31Hz，1H)，6.73(m，2H)，4.02(m，1H)，3.78(s，3H)，2.64-2.80(m，2H)，2.26(s，3H)，1.54(d，J＝3.39Hz，1H)，1.27(d，J＝6.03Hz，3H)。
(2R)-1-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)丙-2-醇：将1，2-二氟-4，5-二甲氧基苯(3.48g，20mmol)在10mL无水THF中的溶液缓慢加入在-78℃冷却的sec-BuLi的THF/环己烷溶液(15mL在环己烷中的1.4M溶液，21mmol，与80mL THF混合)。在-70℃搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.29)纯化，获得(2R)-1-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)丙-2-醇(883mg，19％)，为浅色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.65(m，1H)，4.06(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，2.87(m，2H)，2.05(d，J＝4.71Hz，1H)，1.25(d，J＝6.24Hz，3H)。
(2R)-1-(2-乙基苯基)丙-2-醇：
(2R)-1-(2-乙基苯基)丙-2-醇：在氮气下将1-溴-2-乙基苯(3.70g，20mmol)在100mL无水THF中的溶液冷却到-78℃(液氮/EtOH)。然后在-78℃逐滴加入1.4M sec-BuLi的环己烷溶液(15mL，21mmol)。搅拌混合物10min，然后在-100℃至-90℃下逐滴加入R-(+)-环氧丙烷(1.51g，1.8mL，26mmol)在15mL THF中的溶液，然后将混合物冷却到-105℃，逐滴加入46.5％BF3的乙醚溶液(4.18mL，30mmol)。在-100℃至-90℃下搅拌混合物2h，然后在-90℃以20mL饱和NH4Cl水溶液终止反应。搅拌混合物并温热至0℃过夜。然后加入20mL水，以EtOAc(2×60mL)萃取混合物，萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得粗品油，通过柱(硅胶，EtOAc/己烷 1∶9，EtOAc/己烷 3∶7中Rf＝0.55)纯化，获得(2R)-1-(2-乙基苯基)丙-2-醇(877mg，26％)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(m，4H)，4.02(m，1H)，2.80(m，2H)，2.68(q，J＝7.53Hz，2H)，1.51(s，1H)，1.28(d，J＝6.21Hz，3H)，1.22(t，J＝7.53Hz，3H)。
(S)-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：
(S)-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：将(R)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇(487mg，2.7mmol)和DIEA(0.94mL，5.4mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(371mg，3.24mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在3mL无水DMF中。然后加入NaN3(351mg，5.4mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷 1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得叠氮化物的粗品油，将其溶解在50mL EtOAc中，然后加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物1h。经硅藻土过滤而去除催化剂，蒸发混合物，粗剩余物直接用于下一步骤。
(S)-2-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)-1-甲基乙胺：
(S)-2-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)-1-甲基乙胺：将(R)-1-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)丙-2-醇(672mg，2.7mmol)和DIEA(0.94mL，5.4mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(371mg，3.24mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在3mL无水DMF中。然后加入NaN3(351mg，5.4mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷 1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得叠氮化物的粗品油，将其溶解在50mL EtOAc中，然后加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物1h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后通过柱(MeOH/EtOAc/NH4OH 5∶93∶2)纯化，获得(S)-2-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)-1-甲基乙胺(300mg，48％)，为浅色油。ESI-MS：m/z(MH+)232.2。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.63(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.17(m，1H)，2.63-2.78(m，2H)，1.32(br.，2H)，1.13(d，J＝6.21Hz，3H)。
(S)-2-(2-乙基苯基)-1-甲基乙胺：
(S)-2-(2-乙基苯基)-1-甲基乙胺：将(R)-1-(2-乙基苯基)丙-2-醇(443mg，2.7mmol)和DIEA(0.94mL，5.4mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(371mg，3.24mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在3mL无水DMF中。然后加入NaN3(351mg，5.4mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷 1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得叠氮化物的粗品油，将其溶解在50mLEtOAc中，然后加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物1h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后通过柱(MeOH/EtOAc/NH4OH 5∶93∶2)纯化，获得(S)-2-(2-乙基苯基)-1-甲基乙胺(328mg，74％)，为浅色油。ESI-MS：m/z(MH+)164.4。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(m，4H)，3.16(m，1H)，2.52-2.78(m，4H)，1.30(br.，2H)，1.22(t，J＝7.53Hz，3H)，1.14(d，J＝6.21Hz，3H)。
(S)-2-(3，5-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：
(S)-2-(3，5-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺：将(R)-1-(3，5-二氟-2-甲基苯基)丙-2-醇(500mg，2.7mmol)和DIEA(0.94mL，5.4mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(371mg，3.24mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在3mL无水DMF中。然后加入NaN3(351mg，5.4mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得叠氮化物的粗品油，将其溶解在20mL MeOH中，然后加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物16h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后通过柱(MeOH/EtOAc/NH4OH 5∶93∶2)纯化，获得(S)-2-(3，5-二氟-2-甲基苯基)-1-甲基乙胺(197mg，39％)，为浅色油。ESI-MS：m/z(MH+)186.3。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98(t，J＝8.37Hz，1H)，6.73(t，J＝9.69Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.46-2.69(m，2H)，2.23(s，3H)，1.25(br.，2H)，1.10(d，J＝6.42Hz，3H)。
(S)-1-甲基-2-(2，3，5，6-四氟苯基)乙胺：
(S)-1-甲基-2-(2，3，5，6-四氟苯基)乙胺：将(R)-1-(2，3，5，6-四氟苯基)丙-2-醇(1.12g，5.4mmol)和DIEA(1.88mL，10.8mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(742mg，6.48mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在5mL无水DMF中。然后加入NaN3(702mg，10.8mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷 1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得叠氮化物的粗品油，将其溶解在50mL EtOAc中，然后加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物3h。经硅藻土过滤而去除催化剂，然后通过柱(MeOH/EtOAc/NH4OH 5∶93∶2)纯化，获得(S)-1-甲基-2-(2，3，5，6-四氟苯基)乙胺(268mg，24％)，为白色固体。ESI-MS：m/z(MH+)208.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.91(br，2H)，7.89(m，1H)，3.44(m，1H)，2.88-3.09(m，2H)，1.15(d，J＝6.60Hz，3H)。
(S)-2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-甲基乙胺：
(S)-2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-甲基乙胺：将(R)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙-2-醇(1.2g，5.4mmol)和DIEA(1.88mL，10.8mmol)在20mL无水DCM中的溶液冷却到-10℃。然后小心加入MsCl(742mg，6.48mmol)，将混合物温热至RT并搅拌30min。然后加入10mL饱和NaHCO3，以DCM(2×20mL)萃取混合物。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得甲磺酸酯的粗品油。将该油溶解在5mL无水DMF中。然后加入NaN3(702mg，10.8mmol)，在80℃加热混合物2h。然后加入30mL水，以20mL EtOAc/己烷 1∶1混合物萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，蒸发获得叠氮化物的粗品油，将其溶解在50mL EtOAc中，然后加入Pd/C(150mg的10％Pd)，在氢囊下氢化混合物3h。经硅藻土过滤而去除催化剂，蒸发混合物，粗剩余物直接用于下一步骤。
路线5
制备手性芳基和/或杂芳基异丙胺
向噻吩(10a)(3.18g，37.87mmol)的THF(20.0mL)冷(-78℃)溶液缓慢加入n-BuLi(15.15mL于己烷中的2.5M溶液)。30分钟后，加入(S)-(-)-环氧丙烷(11a)(2.0g，34.43mmol)的THF(10mL)溶液，随后加入BF3.Et2O(4.9g，34.43mmol)。使所得溶液缓慢达到室温并搅拌过夜。以NH4Cl溶液(20mL)终止反应，以乙醚(3×50mL)萃取。将有机萃取液干燥，并蒸馏除去溶剂。将所得的粗产物溶解在DCM(50mL)和DIPEA(6.67g，51.6mmol)中，冷却到0℃。加入甲磺酰氯(10.0g，87.3mmol)的DCM(4.93g，34.43mmol)溶液，在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(3×30mL)洗涤反应混合物，干燥并浓缩以获得粗化合物，然后在硅胶柱上利用20％EtOAc/己烷纯化，获得(1S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙基甲磺酸酯(12a，5.2g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝6.0Hz)，2.71(s，3H)，3.05-3.22(m，2H)，4.85-4.95(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.19(d，1H，J＝3.0Hz)。
在70℃将(1S)-1-甲基-2-噻吩-2基乙基甲磺酸酯(12a)(2.5g，11.34mmol)和叠氮化钠(3.6g，56.73mmol)在DMF(25mL)中的混合物搅拌过夜。以冷水(60mL)稀释反应混合物，以乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×20mL)洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩，获得粗品叠氮化物，通过硅胶柱利用10％乙酸乙酯/己烷纯化，获得纯的叠氮化物(1.5g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21(d，3H，J＝3.0Hz)，2.91(m，2H)，3.60-3.75(m，1H)，6.86(d，1H，J＝3.0Hz)，6.95(t，1H，J＝3.0Hz)，7.13(d，1H，J＝3.0Hz)。向SnCl2(91.2g，5.97mmol)的0℃冷溶液加入叠氮化物(0.5g，2.9mmol)的甲醇(3mL)溶液。在室温搅拌7h后，减压下去除溶剂。向剩余物加入DCM(20mL)和饱和KOH溶液(pH～12)。以DCM(3×20mL)萃取水层。在室温下干燥和浓缩合并的萃取液，获得(1R)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙胺(13a，320mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ1.03(d，3H，J＝6.0Hz)，2.73(ABq，1H，J＝6.0，15.0Hz)，2.91(ABq，1H，J＝6.0，15.0Hz)，3.01-3.23(m，1H)，6.83(d，1H，J＝3.0Hz)，6.94(t，1H，J＝3.0Hz)，7.15(d，1H，J＝3.0Hz)。
除非另外指明，否则利用此方法合成以下胺类。
(1S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙胺盐酸盐(13b)从(R)-(+)-环氧丙烷制备并转化为盐酸盐。(19.8g，39％，4步骤)。1H NMR(CDCl3)δ1.17(d，3H，J＝6.0Hz)，2.93(ABq，1H，J＝6.0，15.0Hz)，3.20(ABq，1H，J＝6.0，15.0Hz)，3.34-3.42(m，1H)，6.97-7.02(m，2H)，7.43(d，1H，J＝6.0Hz)，8，19(bs，1H，3H)。
(1S)-2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙胺(13c)：
(1S)-2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙胺(13c)：注意：在0℃将BuLi加入3-氯噻吩的溶液。
(750mg，四步骤50.6％)。1H NMR(CDCl3)δ1.15(d，3H，J＝9.0Hz)，2.75(ABq，1H，J＝6.0，15.0Hz)，2.87(ABq，1H，J＝6.0，15.0Hz)，3.17-3.27(m，1H)，6.88(d，1H，J＝3.0Hz)，7.13(d，1H，J＝3.0Hz)。
(1S)-2-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1-甲基乙胺(13d)：
(1S)-2-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1-甲基乙胺(13d)。注意：在0℃将BuLi加入3-甲氧基噻吩的溶液。
(400mg，53％)1H NMR(CDCl3)δ1.16(d，3H，J＝6.0Hz)，2.60-2.82(m，2H)，3.10-3.25(m，1H)，3.82(s，3H)，6.82(d，1H，J＝3.0Hz)，7.03(d，1H，J＝3.0Hz)。
(1S)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1-甲基乙胺(13e)：
(1S)-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1-甲基乙胺(13e)。注意：在21-25℃将n-BuLi加入2-溴-3-甲基噻吩的溶液。
(560mg，62％)1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝6.0Hz)，2.18(s，3H)，2.65-2.84(m，2H)，3.13-3.45(m，1H)，6.80(d，1H，J＝3.0Hz)，7.06(d，1H，J＝3.0Hz)。
(1S)-2-(2-呋喃基)-1-甲基乙胺(13f)：
(1S)-2-(2-呋喃基)-1-甲基乙胺(13f)从新蒸馏的呋喃制备。
(500mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ1.14(d，3H，J＝6.0Hz)，2.53-2.78(m，2H)，3.14-3.30(m，1H)，6.07(d，1H，J＝3.0Hz)，7.30(d，1H，J＝3.0Hz)。
(S)-1-甲基-2-邻甲苯基乙胺：
(S)-1-甲基-2-邻甲苯基乙胺(13g)从2-溴甲苯制备。(600mg，65％)1H NMR(CDCl3)δ1.14(d，3H，J＝6.0Hz)，2.33(s，3H)，2.54-2.77(m，2H)，3.14-3.25(m，1H)，7.07-7.18(m，4H)。
路线6
合成(1S)-2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1-乙胺(16a)。
向2，6-二氯溴苯(14a)(970mg，4.3mmol)在THF(10.0mL)中的冷(-78℃)溶液缓慢加入n-BuLi(1.75mL于己烷中的2.5M溶液)。20分钟后，加入(R)-(+)-环氧丙烷(11b)(250mg，4.3mmol)溶液。使所得溶液缓慢达到室温并搅拌7h。将反应冷却到0℃，缓慢加入甲磺酰氯(0.5g，4.3mmol)并在室温下搅拌过夜。用水(15mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。干燥和浓缩萃取液获得粗产物(15a)，在70℃将其与叠氮化钠(1.4g，21.5mmol)一起在DMF(15mL)中搅拌3h。用冷水(30mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(2×20mL)洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩，获得粗品叠氮化物，通过硅胶柱利用10％乙酸乙酯/己烷纯化，获得纯的叠氮化物。向SnCl2(1.5g，7.9mmol)的0℃冷溶液加入粗品叠氮化物的甲醇(3mL)溶液。在室温下搅拌7h后，减压下去除溶剂。向剩余物加入DCM(20mL)和饱和KOH溶液(pH～12)。用DCM(3×20mL)萃取水层。在室温下干燥和浓缩合并的萃取液，获得粗品(1S)-2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1-乙胺(16a)(500mg)。ESI-MS m/z204.6(M++1)。获得的胺不经进一步纯化用于下一反应。
除非另外指明，否则利用相同方法合成以下胺类。
(1S)-2-(2，5-二氯苯基)-1-甲基-1-乙胺
(1S)-2-(2，5-二氯苯基)-1-甲基-1-乙胺(16b)(600mg)ESI-MS m/z 204.6(M++1)。
(1S)-2-(2，3-二氯苯基)-1-甲基-1-乙胺
(1S)-2-(2，3-二氯苯基)-1-甲基-1-乙胺(16C)(450mg)ESI-MS m/z204.6(M++1)。
(1S)-2-(2，6-二甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺
(1S)-2-(2，6-二甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺(16d)(400mg)ESI-MS m/z164.3(M++1)。
(1S)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺
(1S)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺(16e)(600mg)ESI-MS m/z168.3(M+)。
(1S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺
(1S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺(16f)(600mg)ESI-MS m/z168.3(M+)。
(1S)-2-(3-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺
(1S)-2-(3-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1-乙胺(16g)(600mg)ESI-MS m/z168.3(M+)。
路线7
合成2-[4-((S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮三氟乙酸盐(18a)。
将2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮二盐酸盐(17)(2.2g，4.9mmol)、(1S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙胺盐酸盐(13b)(870mg，4.9mmol)和Et3N(3.44mL，24.5mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在100℃加热12h。浓缩混合物，用水(20mL)稀释并用CHCl3(5×20mL)萃取，将合并的有机层干燥、浓缩为剩余物，在硅胶柱上利用CH2Cl2中10％NH4OH/甲醇纯化，获得纯的2-[4-((S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮(18a)(1.2g，51％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(d，3H，J＝3.0Hz)，1.55-1.85(m，6H)，2.3-2.459m，6H)，3.15-3.25-(m，2H)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.95-4.15(m，1H)，4.51(s，2H)，6.15(d，1H，J＝9.0Hz)，6.91-6.96(m，1H)，7.05(t，1H，J＝3.0Hz)，7.31-7.36(m，2H)，7.66(s，0.5H)，7.79(d，1H，J＝3.0Hz)，7.93(s，0.5H)，11.14(d，1H，J＝9.0Hz)，11.24(bs，1H)。ESI-MS m/z 517.67(M++1)。
2-[4-((S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮
2-[4-((S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮(18d)从(1S)-2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙胺(13c)和2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮二盐酸盐制备。ESI-MS m/z 551.5(M+)和553.0(M++2)。
2-[4-((S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮：
2-[4-((S)-1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮(18e)从(S)-1-甲基-2-邻甲苯基乙胺(13g)和2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮二盐酸盐(14)制备。ESI-MS m/z 525(M++1)。
2-[4-((S)-2-呋喃-2-基-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮
2-[4-((S)-2-呋喃-2-基-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮(18f)从(1S)-2-(2-呋喃基)-1-甲基乙胺(13f)和2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮二盐酸盐(14)制备。ESI-MS m/z 501.4(M++1)。
路线8
合成2-{4-[(S)-1-甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮三氟乙酸盐(20a)。
将粗品2-[4-((S)-1-甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(3-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5，7-二酮(19a)(50mg)与锌粉(123mg)在AcOH(2mL)中混合，在100℃加热2.5h。冷却混合物，经硅藻土过滤，用1∶1 MeOH/CH2Cl2(5mL)洗涤固体。浓缩滤液，将剩余物通过小硅胶柱(MeOH/CH2Cl2(1∶9)中10％ NH4OH)。浓缩柱流分，将获得的化合物进行HPLC纯化，获得2-{4-[(S)-1-甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮三氟乙酸盐(20a)。(10mg)。ESI-MS m/z 517.5(M++1)。
以类似方式合成以下化合物。
2-{4-[(S)-1-甲基-2-(3-氯噻吩-2-基)乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮三氟乙酸盐(20b)。
(11mg)。ESI-MS m/z 537.5(M+)。
2-{4-[(S)-1-甲基-2-(3-三氟甲基噻吩-2-基)乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮三氟乙酸盐(20c)。
(11mg)。ESI-MS m/z 571.5(M++1)。
2-{4-[(S)-1-甲基-2-邻甲苯基乙基氨基2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮三氟乙酸盐(20d)。
(15mg)。ESI-MS m/z 511.5(M++1)。
2-[4-((S)-2-呋喃-2-基-1-甲基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮三氟乙酸盐(20e)。
15mg，)。ESI-MS m/z 487.1(M++1)。
路线9
合成N-烷基化的硝基-氨基-邻苯二甲酰亚胺(方法A)
合成5-氨基-6-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(方法B)
将包含邻苯二甲酰亚胺(1；2g，9.7mmol，1.0当量)、2-吡咯烷-1-基乙胺(2a，1.1g，9.7mmol，1.0当量)和咪唑(0.17g，2.43mmol，0.25当量)在二噁烷(40mL)中的混合物在110℃在加盖小瓶中加热14h。加入另外0.25当量的咪唑，加热反应24h。将混合物冷却到室温并真空浓缩为固体，直接用于下一步骤。
利用以上方法的任一种制备以下化合物：
3b：用于下一步骤的粗品；ESMS(m/z)318.5(M+H)+
3c：用于下一步骤的粗品；ESMS(m/z)293.3(M+H)+
3d：用于下一步骤的粗品；ESMS(m/z)319.5(M+H)+
3e：83％；ESMS(m/z)333.4(M+H)+
3f：(58％)，ESMS(m/z)319.3(M+H)+.
3g：(83％)，ESMS(m/z)319.4(M+H)+.
合成邻苯二甲酰酰亚胺卤代吡啶酮[方法A]
2-(4-碘-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(6b)
将Pd/C(250mg)加入粗品3b在MeOH/AcOH(100mL/5mL)中的溶液并氢化5h。经硅藻土过滤混合物，用4-碘-2-甲氧基烟醛(3.2g，12.07mmol)处理滤液，在室温下开放于空气中搅拌12h，在80℃搅拌5h。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩至干燥。快速色谱纯化获得标题邻苯二甲酰亚胺6b，为固体(2.02g，经4个步骤32％)。1H NMR(MeOD)：δ8.15(s，2H)，8.01-8.08(t，J＝3Hz 1H)，7.64(t，J＝3Hz，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.41-3.22(m，2H)，2.95-2.81(m，6H)，2.15-1.82(m，7H)。ESMS(m/z)532(M+H)+。
2-(4-卤代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮二盐酸盐(7b)
将浓HCl(6mL)和2-甲氧基吡啶(1.97g，33.7mmol)在45mL二噁烷中的混合物在室温下避光搅拌30h。向反应混合物加入THF(25mL)，过滤分离固体，以Et2O(4×15mL)洗涤，在真空烘箱中在45℃干燥，获得标题化合物，为浅巧克力色固体(1.82g)。1H NMR(MeOH-d4)：δ12.74(br s，1H)，10.60(br s，1H)，8.14(s，2H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.51-3.43(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.07-1.82(m，3H)。ESMS(m/z)：X＝Cl时426.1(M+H)+，X＝I时518.2(M+H)+。
注意1：所有邻苯二甲酰亚胺均利用醛5b合成。
注意2：所有化合物均利用LCM-ELSD鉴定。
合成邻苯二甲酰亚氨基卤代吡啶酮(方法B)
步骤1：将NaH(2.05g，在油中的60wt％分散体，5.13mmol，1.06当量)分批地加入邻苯二甲酰亚胺(10.0g，48.3mmol，1.0当量)在脱气DMF(50mL)中的溶液，并在60℃加热45min。将混合物冷却到室温并搅拌过夜。然后，逐滴加入二溴乙烷(18.1g，96.6mmol)的丙酮(50mL)溶液。打碎饼块，回流浓浆液过夜。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液真空浓缩为剩余的油。用MeOH洗涤滤饼，过滤为剩余的油。加入另外的MeOH，分离获得的黄色粉末，用己烷洗涤，获得10.14g(67％)期望产物。将滤饼溶于EtOAc(100mL)中，用水(50mL)洗涤。用EtOAc(50mL)回萃水层。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，高真空下在烘箱中干燥后获得黄色固体(2.11g，14％)。总收率(12.26g，81％)。1H NMR(DMSO-d6)8.45(br s，2H)8.35(s，1H)，7.48(s，1H)，3.96(t，J＝6.33Hz，2H)，3.70(t，J＝6.33Hz，2H)。
步骤2：将溴代邻苯二甲酰亚胺(1.0g，3.2mmol)、AcOH(10滴)在MeOH(15mL)中的混合物在大气压和室温下氢化3h。经硅藻土过滤混合物，用MeOH充分洗涤硅藻土，真空浓缩滤液，获得剩余的固体(840mg；92％)。1H NMR(CDCl3)7.11(s，2H)，4.02(t，J＝6.72Hz，2H)，3.86(br s，4H)，3.57(t，J＝6.72Hz，2H)。
步骤3：将乙醛(508mg，2.96mmol，1.0当量)加入二氨基邻苯二甲酰亚胺(840mg，2.96mmol，1.0当量)在MeOH/AcOH(3/1；40mL)中的不均匀混合物并在室温下搅拌48h。真空浓缩反应混合物为剩余的固体，由快速色谱(Rf＝0.30；20％ EtOAc/DCM)纯化以分离对应于期望产物的流分(1.25g，97％，84％纯)。1H NMR(CDCl3)10.90(br s，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.15(d，J＝5.5Hz，1H)，4.15(t，J＝6.7Hz，2H)，3.65(t，J＝6.7Hz，2H)。ESMS(m/z)435。
步骤4：溴乙基邻苯二甲酰亚胺(1当量)和仲胺(3.0当量)[注意：如果仲胺是HCl盐，如制备5j和5k时，则加入1.2当量粉状K2CO3)在脱气的无水DMF中(0.13M溶液)，并在带盖小瓶中在75-80℃加热6-48h。由快速色谱纯化期望产物以获得如下所示的产物。
2-(4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(6i)的分析数据：1H NMR(CDCl3)8.28(br s，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(br s，1H)，7.14(d，J＝5.5Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.41-3.09(m，2H)，2.47-2.19(m，3H)，1.91-1.78(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.45-1.29(m，1H)，1.25(br s，1H)，1.19-1.17(m，1H)，1.03(d，J＝3.3Hz，3H)0.91-0.72(m，1H)。ESMS(m/z)440.91。
2-(4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮的分析数据。1H NMR(MeOH-d4)8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(s，2H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，4.05-3.94(m，5H)，3.53-3.37(m，4H)，3.29-3.10(m，6H)。ESMS(m/z)490.3。
步骤5：将来自以上步骤4的粗产物溶解在二噁烷/浓HCl(5/1)中并在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物至干燥，与EtOH共沸(2×)以获得为粉末的单HCl盐5j、5k和5l。这些直接用于下一步骤。
合成包含内酰胺的氯吡啶酮
步骤1：将锡粉(1.96g，16.5mmol，10.0当量)加入氨基邻苯二甲酰亚胺(550mg，1.65mmol)的EtOH(7mL)/浓HCl(1.7mL)溶液中并回流24h。加入另一批锡粉(1.96g，16.5mmol)和浓Hcl(1.7mL)，回流继续15h。倾析反应混合物以除去锡，真空浓缩为剩余物。将剩余物溶解在MeOH中，加入浓NH4OH水溶液直到不再观察到沉淀。过滤反应混合物，向滤液加入硅胶并真空浓缩。将剩余物吸附到硅胶上并由快速色谱[10％(5％NH4OH水溶液/MeOH)/DCM；Rf＝0.32]纯化，获得期望产物，为浓的黄色油(314mg，66％)。
步骤2：将乙醛(189mg，1.1mmol，1.0当量)的MeOH(10mL)溶液逐滴加入内酰胺(0.31g，1.1mmol；来自步骤1)在MeOH(10mL)中的0-5℃溶液，并在室温搅拌14h，在50℃搅拌1d。经硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液为剩余物，由快速色谱[10％(5％ NH4OH 水溶液/MeOH)/DCM；Rf＝0.40)纯化以分离对应期望产物的流分。分离的产物直接用于下一步骤。
步骤3：将浓HCl(0.8mL)加入步骤2的产物(225mg，0.51mmol)的二噁烷(3mL)溶液并在室温搅拌过夜，在60℃搅拌2h。真空浓缩反应混合物至干燥以获得279mg期望产物，为灰色固体。ESMS(m/z)426.4。其直接用于下一步骤。
以类似方式合成2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮
合成氨基取代的邻苯二甲酰亚胺
利用WO 2008021369 A2 20080221中所述的一般方法进行氨基取代的三环邻苯二甲酰亚氨基衍生物的合成。
通过应用以上方法合成以下化合物。
2-(4-{[(1S)-1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(13b)ESMS(m/z)517.5(M+H)+；收率(32％)
2-(4-{[1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(15b)ESMS(m/z)613.5(M+H)+531.3；收率(64％)；纯度99％
2-(4-{[1-甲基-2-(3-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(19b)ESMS(m/z)531.5(M+H+)；收率(66％)
2-(2-氧代-4-{[1-(2-噻吩基甲基)丙基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(20b)ESMS(m/z)545.5(M+H+)；收率(77％)。[噻吩基胺的参考文献：Gilsdorf，R.T.；Nord，F.F.J.Org.Chem.V15，No.4，1950，807-811]
2-(4-{[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(21b)ESMS(m/z)544.5(M+H+)；收率(40％)；纯度99％。[异噁唑基衍生的伯胺如Gilsdorf，R.T.；Nord，F.F.J.Org.Chem.V15，No.4，1950，807-811所述合成]
2-(4-{[(1R)-1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(22b)ESMS(m/z)531.3(M+H+)；收率(81％)；纯度99％
2-(4-{[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(24b)ESMS(m/z)557.5(M+H+)；收率(27％)；纯度96％
2-(4-{甲基[1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(25b)ESMS(m/z)545(M+H+)；收率(74％)；纯度95％。[噻吩基胺的合成如J.Am.Chem.Soc.V64，No.3，1942，477-479所述]
2-(4-{[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(26b)ESMS(m/z)565.3(M+H+)；收率(52％)；纯度99％。[噻吩基胺的合成如J.Org.Chem.V15，No.4，1950，807-811所述]
2-(4-{[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮(27b)ESMS(m/z)541.3(M+H+)；收率(60％)；纯度99％
合成氨基取代的内酰胺(方法A)
将Zn(246mg，3.8g原子，23.3当量)加入邻苯二甲酰亚胺23b(95mg，0.163mmol)的溶液并在120℃加热2h。将反应混合物冷却到室温，经硅藻土过滤混合物。用MeOH(3×10mL)洗涤硅藻土，真空浓缩滤液，与甲苯(3×15mL)共沸。快速色谱纯化所得的剩余物[10％(5％NH4OH水溶液/MeOH)/DCM]，获得期望的化合物，为奶油色固体(41mg，44％)。Rf＝0.40；粗品物质的两种UV和荧光点更具极性。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.62(s，1H)，11.27(br s，1H)，11.06和10.75(br单峰，1H)，7.93和7.87(s，1H)，7.1629(br s，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.76(d，J＝7.1Hz，1H)，6.07(br s，1H)，4.55-4.35(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，3.80-3.51(m，2H)，3.21-3.05(br s，2H)，2.71-2.59(m，2H)，2.58-2.38(m，5H)，2.29-2.59(m，4H)，2.40-1.98(m，5H)，1.98-1.78(m，3H)，1.31-1.05(m，3H)。ESMS(m/z)571.5(M+H)+。
合成胺取代的内酰胺(方法B)
将Et3N(0.15mL，1.1mmol，5.0当量)加入包含2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(100mg，0.22mmol)和(2S)-1-(3-甲基-2-噻吩基)丙-2-胺(38mg，0.24mmol)在EtOH(1mL)中的混合物，在带盖小瓶中在100℃加热14h。真空浓缩混合物，由制备型HPLC纯化，获得对应于期望产物的流分(45mg，38％)。1H NMR(MeOH-d4)7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝4.41Hz，1H)，6.73(d，J＝5.13Hz，1H)，6.15(d，J＝7.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.19-4.07(m，1H)，3.86-3.77(m，3H)，3.68-3.56(m，1H)，3.23-3.02(m，6H)，2.54-2.41(m，1H)，2.26-2.02(m，7H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)。ESMS(m/z)545.3(M+H)+。
除非另外指明，否则利用方法A获得以下内酰胺。
2-(4-{[1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(32b)ESMS(m/z)613.5(M+H)+517.3；收率(75％)
2-(4-{[1-甲基-2-(3-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(R/S-36b)ESMS(m/z)517.5(M+H+)；收率(72％)
2-(2-氧代-4-{[1-(2-噻吩基甲基)丙基]氨基}-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(37b)ESMS(m/z)531.5(M+H+)；收率(83％)
2-(4-{[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(38b)ESMS(m/z)530.5(M+H+)；收率(38％)；纯度91％
2-(4-{[(1R)-1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮[(R)-36b]ESMS(m/z)531.3(M+H+)；收率(76％)；纯度100％
2-(4-{[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(40b)ESMS(m/z)543.5(M+H+)；收率(100％)；纯度96％
2-(4-{甲基[1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(41b)ESMS(m/z)531(M+H+)；收率(49％)；纯度95％
2-(4-{[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(42b)ESMS(m/z)551.3(M+H+)；收率(63％)；纯度99％
2-(4-{[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(43b)ESMS(m/z)551.3(M+H+)；收率(63％)；纯度99％
6-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-2-(4-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮(44j)ESMS(m/z)581.3(M+H+)；收率(63％)；纯度99％
6-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-2-(4-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(45g)ESMS(m/z)531.3(M+H+)；收率(22％)；纯度99％
6-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-2-(4-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(45h)[方法B]ESMS(m/z)531.3(M+H+)；收率(20％)；纯度99％
2-(4-{[(1S)-1-甲基-2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮(48a)ESMS(m/z)503.5(M+H+)；收率(48％)；纯度100％
制备5，6-二氨基异吲哚啉-1-酮：
将5-氨基-6-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(1.0g，4.83mmol)和锡粉(5.8g，48.3mmol)的EtOH(30mL)溶液在90℃加热4h。将反应混合物冷却到RT，过滤沉淀的固体，用EtOH(10mL)洗涤并干燥，获得5，6-二氨基异吲哚啉-1-酮(0.75g，95％)，为黄色固体。
LCMS：164(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.25(s，2H)；7.93(s，1H)，7.41(s，1H)；8.22(s，1H)；9.0(br.s，4H)。
制备(S)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
收率：40mg(10％)
LCMS：432(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：d 1.35(d，J＝3.0Hz，1H)；2.48(s，3H)；3.02(m，2H)；4.17(m，1H)；4.55(s，2H)；6.15(m，1H)；6.95(m，1H)；7.1-7.4(m，3H)；7.70-8.05(m，2H)；8.40(s，1H)；11.00-11.23(m，2H)。
制备5-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-硝基异吲哚啉-1，3-二酮：
向5-氨基-6-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(5.0g，24.15mmol)在换热介质(75mL)中的悬浮液加入咪唑(1.64g，24.15mmol)和N1，N1-二甲基乙基-1，2-二胺(3.16mL，24.15mmol)，在150℃加热所得的混合物过夜。将反应混合物冷却到RT，加入乙醚(100mL)。过滤收集黄色沉淀，用乙醚(2×50mL)洗涤并干燥，获得5-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(6.4g，95％)，为黄色固体。
LCMS：279(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.21(s，6H)；2.50(t，2H)，3.65(t，2H)；7.55(s，1H)；8.31(s，1H)；8.40(br.s，2H)。
制备5，6-二氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮：
按照制备类似物时氢化的一般方法，以定量收率(5.7g，100％)分离5，6-二氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
LCMS：249(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.14(s，6H)；2.39(t，2H)；3.51(t，2H)；5.54(br.s，4H)；6.85(s，2H)。
制备2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并[4，5-f]异吲哚-5，7(1H，6H)-二酮盐酸盐：
收率：从5.7g二胺获得8.0g(82％)。
LCMS：386(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.83(br.s，6H)；3.35(t，2H)；4.00(m，2H)；6.45(d，J＝6.0Hz，1H)；6.8(br.s，3H)；7.81(d，J＝6.0Hz，1H)；8.22(s，2H)；10.8(br.s，1H)。
制备(S)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
收率：45mg(38％)。
LCMS：503(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.34(d，J＝3.0Hz，3H)；2.19(s，6H)；2.35(s，3H)；2.50(m，2H)；2.99(t，2H)；3.69(t，2H)；4.17(m，1H)；6.14(d，J＝6.0Hz，1H)；6.84-6.89(m，1H)；7.10-7.31(m，3H)；7.94(s，1H)；8.06(s，1H)；10.87(d，J＝6.0Hz，1H)；11.28(br.s，1H)。
制备(S)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：519(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.28(d，J＝3.0Hz，3H)；2.20(s，6H)；2.76-2.83(m，1H)；2.86-3.07(m，1H)；3.62-3.64(m，2H)；3.80(s，3H)；4.02-4.10(m，1H)；4.53(s，2H)；6.23(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90-7.40(m，4H)；7.65-7.94(m，2H)；10.97-11.20(2br.s，2H)。
制备(S)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-(1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：553(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.28(d，J＝3.0Hz，3H)；2.20(s，6H)；2.50(s，3H)；2.96-2.99(m，2H)；3.62-3.64(m，2H)；4.18(s，1H)；4.53(s，2H)；6.18(d，J＝9.0Hz，1H)；7.10-7.40(m，3H)；7.65-7.94(m，3H)；10.97-11.20(2br.s，2H)；13.10(s，1H)。
制备(S)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(2-氧代-4-(1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：525(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.28(d，J＝3.0Hz，3H)；2.20(s，6H)；2.96-2.99(m，2H)；3.62-3.64(m，2H)；4.18(s，1H)；4.53(s，2H)；6.18(d，J＝9.0Hz，1H)；7.10-7.40(m，3H)；7.65-7.94(m，2H)；10.97-11.20(2br.s，2H)；13.10(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(3，4-二氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：521(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.34(d，J＝3.0Hz，3H)；2.19(s，6H)；2.35(s，3H)；2.50(m，2H)；2.99(t，2H)；3.69(t，2H)；4.17(m，1H)；6.14(d，J＝6.0Hz，1H)；6.84-6.89(m，1H)；7.10-7.31(m，2H)；7.94(s，1H)；8.06(s，1H)；10.87(d，J＝6.0Hz，1H)；11.28(br.s，1H)；13.50(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(3，5-二氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：521(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.24(d，J＝3.0Hz，3H)；2.01(br.s，4H)；2.19(s，6H)；2.50(s，3H)；2.80-2.99(m，2H)；3.69(t，2H)；4.17(m，1H)；6.14(d，J＝6.0Hz，1H)；6.84-6.89(m，1H)；7.10-7.31(m，2H)；7.94(s，1H)；8.06(s，1H)；10.87(d，J＝6.0Hz，1H)；11.28(br.s，1H)；13.50(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：545(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.23(m，3H)；1.79-1.82(m，4H)；2.60-2.70(m，4H)；2.76-2.83(m，1H)；2.86-3.07(m，1H)；3.62-3.64(m，2H)；3.80(s，3H)；4.02-4.10(m，1H)；4.53(s，2H)；6.23(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90-7.40(m，4H)；7.65-7.94(m，2H)；11.20(2br.s，2H)；13.00(s，1H)。
制备(S)-2-(2-氧代-4-(1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：551(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.23(m，3H)；1.79-1.82(m，4H)；2.60-2.70(m，4H)；2.76-2.83(m，1H)；2.86-3.07(m，1H)；3.62-3.64(m，2H)；3.80(s，3H)；4.02-4.10(m，1H)；4.53(s，2H)；6.23(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90-7.40(m，3H)；7.65-7.94(m，2H)；11.20(2br.s，2H)；13.00(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(5-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：554(M+1)。
制备(S)-2-(4-(1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
制备(S)-2-(4-(1-(2-氟苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：515(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.32(m，3H)；1.69(m，4H)；2.60-2.70(m，4H)；2.73(m，2H)；3.02-3.11(m，2H)；3.66-3.69(m，2H)；4.08-4.11(m，1H)；4.55(s，2H)；6.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.01-7.40(m，4H)；7.65-7.94(m，3H)；11.11，11.20(2br.s，2H)；13.00(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(2-氯苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：531(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.32(m，3H)；1.69(m，4H)；2.60-2.70(m，4H)；2.73(m，2H)；3.02-3.11(m，2H)；3.66-3.69(m，2H)；4.08-4.11(m，1H)；4.55(s，2H)；6.16(d，J＝9.0Hz，1H)；7.01-7.40(m，4H)；7.65-7.94(m，3H)；11.11，11.20(2br.s，2H)；13.00(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(3，4-二氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：547(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.23(m，3H)；1.79-1.82(m，4H)；2.60-2.70(m，4H)；2.76-2.83(m，1H)；2.86-3.07(m，1H)；3.62-3.64(m，2H)；3.80(s，3H)；4.02-4.10(m，1H)；4.53(s，2H)；6.23(d，J＝9.0Hz，1H)；6.90-7.40(m，3H)；7.65-7.94(m，2H)；11.20(2br.s，2H)；13.00(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(2，5-二甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：557(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27(d，J＝6.0Hz，3H)；1.73(br.s，4H)；2.65-2.80(m，3H)；3.00-3.04(m，1H)；3.39-3.57(m，3H)；3.61(s，3H)；3.63-3.69(m，3H)；3.73(s，3H)；3.95-4.09(m，1H)；4.55(d，J＝3.0Hz，2H)；6.25(d，J＝6.0Hz，2H)；6.87-6.93(m，3H)；7.38(d，1H)；7.65-7.99(m，2H)；11.10(m，2H)；13.50(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：541(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.33(d，J＝6.0Hz，3H)；1.67(br.s，4H)；2.32(s，3H)；2.65-2.69(m，2H)；2.94-2.96(m，2H)；3.39-3.57(m，2H)；3.63(s，3H)；3.67-3.69(m，2H)；4.09-4.12(m，1H)；4.55(d，J＝3.0Hz，2H)；6.25(d，J＝6.0Hz，2H)；6.61-7.99(m，7H)；11.10(m，2H)；13.50(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(2-乙基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：525(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝6.0Hz，3H)；1.33(d，J＝3.0Hz，3H)；1.79(br.s，4H)；2.65-2.81(m，4H)；2.98-3.00(m，2H)；3.39-3.51(m，4H)；3.63-3.69(m，2H)；4.08-4.15(m，1H)；4.55(d，J＝3.0Hz，2H)；6.12(d，J＝6.0Hz，2H)；7.15-7.99(m，7H)；11.10(m，2H)；13.50(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：593(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝3.0Hz，3H)；1.67(br.s，4H)；2.65-2.69(m，22.85-3.11(m，2H)；3.39-3.51(m，4H)；3.63-3.69(m，2H)；3.75(2s，6H)；3.98-4.05(m，1H)；4.55(s，2H)；6.20(d，J＝6.0Hz，2H)；7.15-7.99(m，4H)；11.10(m，2H)；13.50(s，1H)。
制备(S)-2-(2-氧代-4-(1-(2，3，5，6-四氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：569(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝3.0Hz，3H)；1.67(br.s，4H)；2.65-2.69(m，22.85-3.11(m，2H)；3.39-3.51(m，4H)；3.63-3.69(m，2H)；3.98-4.05(m，1H)；4.55(s，2H)；6.20(d，J＝6.0Hz，2H)；7.15-7.99(m，4H)；11.10(m，2H)；13.50(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(3，5-二氟-2-甲苯基)丙-2-基氨基)-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：547(M+1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.23(d，J＝3.0Hz，3H)；1.67(br.s，4H)；2.00(m，3H)；2.50(s，3H)；2.60-2.70(m，2H)；2.76-2.83(m，1H)；2.86-3.07(m，3H)；3.62-3.64(m，2H)；4.02-4.20(m，1H)；4.53(s，2H)；6.13(d，J＝6.0Hz，1H)；6.90-7.40(m，5H)；11.20(2br.s，2H)；13.00(s，1H)。
制备5，6-二氨基-4-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮：
向4-氨基-6-(甲氧羰基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸(380mg，1.0mmol)、HATU(114mg，1.0mmol)和DIPEA(129mg，1.0mmol)的THF(20mL)溶液加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(114mg，1.0mmol)并在RT下搅拌过夜。真空蒸发反应混合物，以MeOH(10mL)研磨剩余物。过滤分离黄色沉淀并干燥以获得标题化合物(300mg)，为黄色固体。
用MeOH中的10％Pd/C、H2在RT下进一步处理以上剩余物，获得5，6-二氨基-4-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(定量)，为黄色固体。LCMS：289(M+1)。
制备(S)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：543(M+1)。两种异构体比例8∶2，不可通过HPLC和柱色谱分离。
制备(S)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：545(M+1)。
制备(S)-6-(2-吗啉代乙基)-2-(2-氧代-4-(1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：567(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.37(d，J＝3.0Hz，3H)；2.30-2.60(m，4H)；2.90-3.12(m，2H)；3.35(br.s，4H)；3.50-3.74(m，4H)；4.10-4.25(m，1H)；4.56(s，2H)；6.16(d，J＝5.5Hz，1H)；6.94-7.03(m，1H)；7.25-7.34(m，2H)；7.61-7.98(m，2H)；11.06-11.28(m，2H)；13.10(s，1H)。
制备(S)-2-(4-(1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：595(M+1).
制备1，5-二氟-2-甲基-3-硝基苯：
向2，4-二氟甲苯(25.0g，195.3mmol)在浓H2SO4(60mL)中的搅拌溶液经1.5h以使温度保持在40-50℃的速率逐滴加入发烟HNO3(30mL)。在40℃搅拌反应混合物另外1h。将反应混合物倒入冰冷的水(500mL)中，过滤沉淀的固体并以水(2×50mL)洗涤。将固体剩余物溶解在EtOAc(200mL)中，以NaHCO3水溶液(2×200mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空蒸发，获得1，5-二氟-2-甲基-3-硝基苯(21.0g，62％)，为浅棕色液体。
1H MNR(CDCl3，300MHz)：δ2.45(s，3H)；6.99(dd，J＝6.0Hz，1H)；8.00(dd，J＝6.0Hz，1H)。
制备3，5-二氟-2-甲基苯胺：
向1，5-二氟-2-甲基-3-硝基苯(21.0g，121.4mmol)和10％Pd/C(2.0g)的悬浮液小心加入MeOH(200mL)，抽空烧瓶。在囊压下用氢吹洗反应混合物，在RT搅拌2h。经硅藻土床过滤反应混合物，真空蒸发，获得3，5-二氟-2-甲基苯胺(18.0g，97％)，为暗黄色液体。
1H MNR(CDCl3，300MHz)：δ2.25(s，3H)；3.49(br.s，2H)；6.57(t，J＝9.0Hz，1H)；6.71(t，J＝9.0Hz，1H)。
制备1，5-二氟-3-碘-2-甲基苯：
向6N HCl的冷水溶液(200mL)分批加入3，5-二氟-2-甲基苯胺(11.0g，77.0mmol)并搅拌10min。在0℃逐滴加入NaNO2水溶液(6.37g在50mL水中)持续20min，搅拌所得的混合物另外30min。在0℃逐滴加入KI(93.20mmol)的水溶液并搅拌1h。用乙醚(2×100mL)萃取反应混合物，用Na2S2O3水溶液(2×100mL)洗涤。用盐水(50mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并干燥，获得1，5-二氟-3-碘-2-甲基苯(9.0g，46％)，为棕色液体。
1H MNR(CDCl3，300MHz)：δ2.28(s，3H)；6.77(dd，J＝6.0Hz，J＝9.0Hz，1H)；7.56(dd，J＝6.0Hz，J＝9.0Hz，1H)。
制备6-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-2-(2-氧代-4-((S)-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：565(M+1)。
制备(S)-6-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：565(M+1)。
制备(`)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮：
LCMS：489(M+1)。
氯化的化合物
一般结构1
路线10
5-氨基-4-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基异吲哚-1，3-二酮：向5-氨基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基异吲哚-1，3-二酮(3.04g，10mmol)在HOAc(100mL)中的悬浮液鼓入Cl2气5.5h并蒸发至干燥。用MeOH水溶液(25mL，80％)稀释剩余物并用NH4OH水溶液(28％)碱化，向产生的溶液加入NaHSO3(10.4g，100mmol)。超声处理混合物30min，上样到硅胶上。以CH2Cl2/MeOH/28％ NH4OH水溶液(20∶10∶1)的混合溶剂对混合物进行色谱，获得标题化合物，其是不纯的，但不经进一步纯化直接用于下一步反应。
5，6-二氨基-4-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)异吲哚-1，3-二酮：向5-氨基-4-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基异吲哚-1，3-二酮(1.35g，不纯)和10％Pd/C(500mg)的混合物加入2-丙醇(20mL)、二噁烷中的HCl(4M，0.1mL)，然后加入MeOH(230mL)。在常压氢(atmospheric hydrogen)下搅拌1.5h后，经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液，以50％DCM的MeOH溶液稀释，以NH4OH水溶液(28％)碱化，然后蒸发。以CH2Cl2/MeOH/28％ NH4OH水溶液(50∶10∶1)的混合溶剂对混合物进行色谱，获得标题化合物(186mg，2个步骤6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H)，1.90(m，2H)，2.29(m，2H)，2.81(m，2H)，3.80(m，1H)，5.61(br s，2H，NH2)，5.93(br s，2H，NH2)，6.82(s，1H，ArH)；ESI-MS m/z 309.4(MH+)。
4-氯-2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5，7-二酮：在室温下搅拌5，6-二氨基-4-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)异吲哚-1，3-二酮(62.0mg，0.2mmol)、4-碘-2-甲氧基烟醛(34.3mg，0.2mmol)和HOAc(1mL)在MeOH中的溶液14h，在80℃加热4.5h，浓缩获得剩余物，然后与二噁烷中的HCl(4M，10mL)和H2O(0.8mL)混合，加热1.7h，在70℃加热1.5h。蒸发反应混合物，以DCM/MeOH(1∶5)的混合溶剂稀释，以NH4OH水溶液(28％)碱化，然后蒸发。以CH2Cl2/MeOH/28％ NH4OH水溶液(40∶10∶1)的混合溶剂对剩余物进行色谱，获得标题化合物(70.2mg，2个步骤78％)。ESI-MS m/z 446.5(MH+)。
4-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5，7-二酮：将EtOH(1.0mL)中的4-氯-2-{4-[3-(2，4-二甲基苯氧基)-2-羟基丙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}-6-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5，7-二酮(18mg，0.04mmol)、1-甲基-2-噻吩-2-基乙胺(8.5mg，0.06mmol)和Et3N(0.2mL，1.43mmol)在80℃加热17h，然后浓缩获得剩余物，对其进行HPLC纯化，提供TFA盐形式的标题化合物(6.73mg，25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(d，J＝6Hz，3H，CH3)，1.95(m，2H)，2.52(m，2H)，2.74(s，3H，CH3)，3.02-3.22(4H)，3.45(m，2H)，4.08(m，1H)，4.28(m，1H)，6.19(d，J＝8Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.00(m，1H)，7.29(m，1H)，7.39(m，1H)，8.09(s，1H)，11.01(d，J＝8Hz，1H)，11.35(d，J＝6Hz，1H)；ESI-MS m/z 551.3(MH+)。
8-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6，7-二氢-3H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮：将4-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-1H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5，7-二酮(49mg，0.089mmol)锌粉(196mg，1.0mmol)在HOAc(10mL)中混合。在90℃加热40min后，将反应混合物冷却到50℃并以MeOH∶DCM(45mL/5mL)混合溶剂稀释，然后过滤。在95℃(浴温)在减压下蒸发滤液至干燥。以DCM/MeOH(1∶5)混合溶剂稀释剩余物，以28％NH4OH水溶液碱化，然后浓缩。以CH3CN/CH2Cl2/MeOH/28％ NH4OH水溶液(63∶10∶37∶1)的混合溶剂对剩余粗品进行色谱，随后进行HPLC再纯化，获得TFA盐形式的标题化合物(6.2mg，11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(d，J＝6Hz，3H，CH3)，1.95-2.13(4H)，2.52(m，2H)，2.80(s，3H，CH3)，3.15(m，2H)，3.50-3.65(4H)，4.05(m，1H)，4.31(m，1H)，4.50(br s，2H)，6.18(d，J＝8Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.01(m，1H)，7.29(m，1H)，7.37(m，1H)，7.99(s，1H)，9.60(br s，1H)，11.22(d，J＝6Hz，1H)，11.30(d，J＝6Hz，1H)；ESI-MS m/z 537.3(MH+)。
基本结构2
(S)-6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)哌啶-4-基]-2-[4-(1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6，7-二氢-3H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮：1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，J＝6Hz，3H，CH3)，1.34(d，J＝6Hz，3H，CH3)，1.70-1.82(4H)，2.12(m，2H)，2.73(m，2H)，3.02(m，2H)，3.12-3.22(4H)，3.28(m，2H)，3.35(s，3H，CH3)，4.05(m，2H)，4.49(s，2H)，6.16(d，J＝6Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.05(s，1H)，7.30-7.38(2H)，7.66(s，0.5H)，7.81(s，0.5H)，7.82(s，0.5H)，7.96(s，0.5H)，11.15(br m，1H，NH)，11.20(br m，1H，NH)；ESI-MS m/z 609.7(MH+)。
(S)-6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)哌啶-4-基]-2-[4-(1-甲基-2-噻吩-2-基乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-6，7-二氢-3H-1，3，6-三氮杂对称引达省-5-酮的合成已由在WO 2008021369中所述的一般方法实现。
实施例2。
SAR表1
以上表I表示对特定激酶的药理学数据(IC50值)，显示抑制它们的活性的能力相对程度。
SAR表2
以上表2表示对特定激酶的药理学数据(IC50值)，显示抑制它们基于细胞的活性的能力相对程度。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用纳入本文，如同每个单独出版物或专利申请具体和单独地被指明通过引用纳入。尽管为了清楚理解的目的已详细地通过阐释和示例的方式描述了前述发明，但对于本领域技术人员明显的是，鉴于本文提供的教导，可对其进行某些改变和修改而不偏离所附权利要求书的主旨或范围。
Claims (27)
1.式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、盐、水合物或前药：
其中：
R2和R3各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、低级烷基氨基或二-低级烷基氨基；
W是O、S或NRe，其中
Re选自氢或低级烷基；
或W代表两个氢原子与一个碳原子形成任选地取代的亚甲基的键合：
其中
Rf选自氢或低级烷基；
R4是
其中
Ra是任选地取代的芳基或杂芳基；
Rb是低级烷基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二-低级烷基氨基甲基或杂环基氨基甲基；
Rc选自氢、羟基、低级烷氧基或低级烷基；
Rd选自氢或低级烷基；且
R1独立地选自任选地取代的杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基氧基烷基、杂烷基、杂环基氨基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基环烷基、烷基氨基环烷基、二(低级烷基)氨基环烷基、二(低级烷基)氨基环烷基烷基，其中取代基选自氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、脒基、酰胺基、亚磺酰氨基、羟基、氰基、伯氨基、仲氨基或叔氨基、卤素、叠氮基、低级烷氧基烷基、氰基烷基、叠氮基烷基、卤代烷基、羟基烷基、甲磺酰基烷基、伯氨基烷基、仲氨基烷基或叔氨基烷基、任选地取代的芳基、杂芳基、杂烷基、杂环基、环烷基、烯基和炔基。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3是氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中W代表两个氢原子与一个碳原子形成亚甲基的键合。
4.权利要求1的化合物，其中Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是烷基、烷氧基或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中Ra是任选地取代的噻吩基或苯基，其中任选的取代基是甲基、甲氧基或氟。
6.权利要求1的化合物，其中Ra是2-噻吩基、苯基、3-甲基-2-噻吩基、2-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2，3，5-三氟苯基或2，3，5，6-四氟苯基。
7.权利要求1的化合物，其中Rc和Rd是氢或羟基。
8.权利要求1的化合物，其中Rb是烷基。
9.权利要求1的化合物，其中Rb是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自：
其中：
R13选自氢、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基和杂环烷基；
R14选自氢、羟基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、杂烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基烷基、氰基烷基、叠氮基烷基、硝基烷基、酮基烷基、甲磺酰基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基、二(低级烷基)氨基烷基、任选地取代的芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基；
R15选自氢、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羟基、低级烷氧基、杂烷基、低级烷氧基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基；
a是0至4的整数；且
t、u、v独立地是0至5的整数。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自：
12.权利要求1的化合物，其中所述连接与所述杂原子之间的R1亚甲基链任选地被一个或多个氢、低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、酰胺基或亚磺酰氨基取代。
13.权利要求1的化合物，其中R1亚甲基任选地被选自O和S的杂原子、NR***、S＝O或S(＝O)2取代，其中R***选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基和二(低级烷基)氨基烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R1环任选地被低级烷基或杂烷基取代。
15.权利要求1的化合物，其具有式(Ia)：
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(S)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-4-(1-噻吩-2-基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮、
2-(4-((1R，2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮、
(S)-2-(4-(1-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
6-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-2-(4-((S)-1-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-6-(2-(甲基(2-甲基磺酰基)乙基)氨基)乙基)-2-(4-(1-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(3H)-酮、
(S)-2-(2-氧代-4-(1-邻甲苯基丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(2-氧代-4-(1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-2-(2-氧代-4-(1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
2-(4-((S)-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
6-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-2-(2-氧代-4-((S)-1-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮、
(S)-2-(2-氧代-4-(1-(2，3，5，6-四氟苯基)丙-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮和
(S)-2-(4-(1-(5-氟-2-甲基苯基)丙-2-基氨基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-f]异吲哚-5(1H)-酮。
17.药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项的化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
18.调节酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶与有效调节所述酪氨酸激酶活性的量的权利要求1至16中任一项的化合物接触的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述酪氨酸激酶选自：Alk、Axl、CSFR、DDR1、DDR2、EphB4、EphA2、EGFR、Flt-1、Flt3、Flt4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、HER3、HER4、IR、IGF1R、IRR、Kit、KDR/Flk-1、Met、Mer、PDGFR.α.、PDGFR.β.、Ret、Ros、Ron、Tie1、Tie2、TrkA、TrkB和TrkC。
20.权利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk、Axl、Ret、Ros、TrkA、TrkB或TrkC。
21.权利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk。
22.治疗或预防与酪氨酸激酶活性相关的疾患或病症的方法，其包括向受治疗者施用权利要求1至16中任一项的化合物。
23.权利要求21的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
24.权利要求22的方法，其中所述疾患或病症选自：ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、非小细胞性肺癌、食管癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。
25.抑制酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶与权利要求1至16中任一项的化合物接触。
26.权利要求25的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
27.权利要求1至16中任一项的化合物，所述化合物是选择性Alk抑制剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20150930 Termination date: 20190318 |