KR20120135010A - 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 치료용 2,4-디아미노피리미딘 - Google Patents

Abstract

본 발명은 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합한 화학식 (1)의 화합물, 상기 화학식 (1)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,
그룹 A, B, R¹ 내지 R⁵, R^x, m, n 및 p는 제 1 항에 정의된 바와 같다.

Description

과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 치료용 2,4-디아미노피리미딘{2,4-DIAMINOPYRIMIDINES FOR THE TREATMENT OF DISEASES CHARACTERISED BY EXCESSIVE OR ABNORMAL CELL PROLIFERATION}

본 발명은 화학식 (1)의 신규 2,4-디아미노피리미딘, 그의 이성체, 상기 피리미딘의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

그룹 A, B, R¹ 내지 R⁵, R^x, m, n 및 p는 청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 가진다.

침습 및 전이 특성이 있는 종양 세포는 특이적 생존 시그널을 필요로 한다. 이 시그널에 의해서 종양 세포는, 특히 세포 접착의 상실로 촉발되는 특수 세포자멸사(apoptosis) 메카니즘[아노이키스(anoikis)]을 이겨낼 수 있다. 이 과정에서, 초점 접착 키나제(FAK/PTK2)는 한편으로 소위 '초점 접착(focal adhesion)'을 통해 세포-매트릭스 상호작용을 조절하고, 다른 한편으로 아노이키스 저항성을 부여하는 필수 시그널 분자중 하나이다. PTK2 억제에 의해 이러한 메카니즘에 개입하므로써 종양 세포의 세포자멸사를 유도하고 종양의 침습 및 전이적 증식을 제한할 수 있다. 또한, 초점 접착 키나제는 종양과 연관된 내피세포의 증식, 이동 및 생존에 매우 중요하다. 따라서, PTK2를 억제함으로써 항혈관신생 활성을 이룰 수 있다.

피리미딘은 일반적으로 키나제 저해제로 알려져 있다. 요컨대, 예를 들면 국제특허출원 WO　2003/030909호 및 WO　2003/032997호에 항암 활성을 지니는 활성 성분으로서 2,4,5-삼치환 피리미딘이 기술되어 있는데, 이들 특허 명세서에 있는 화합물 대부분은 피리미딘의 4-위치의 비사이클릭 환에서 치환체를 갖고 있지 않다.

본 발명의 목적은 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 활성 물질로서의 신규 디아미노피리미딘을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 시험관내 및/또는 생체내에서 효소 PTK2에 저해 효과를 갖고 약제로 사용하기에 적합한 약리 및/또는 약동학적 성질을 가지는 디아미노피리미딘을 제공하는 것이다. 이같은 성질은, 특히 기타 공지 세포 사이클 및 시그널 키나제와 관련한 선택적인 PTK2 저해 효과를 포함한다.

놀랍게도, 본 발명에 따라서 그룹 A, B, R¹ 내지 R⁵, R^x, m, n 및 p가 후술하는 의미를 가지는 화학식 (1)의 화합물이 PTK2에 대한 특이적 저해제로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 PTK2 활성과 연관되고 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 임의로 그의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합 형태의 하기 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 C_6-15아릴 및 5-12 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹이고;

B는 C_6-10아릴 및 5-10 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹이며;

R¹, R², R⁴ 및 R^x는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 R^a, R^b 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^c 및/또는 R^b에 의해 치환된 R^a 중에서 선택되는 그룹을 나타내고;

R³은 -NR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]₂, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(NR^g)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]NR^cR^c, -N(R^g)C(S)R^c, -N(R^g)S(O)R^c, -N(R^g)S(O)OR^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N[S(O)₂R^c]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c, -N(R^g)C(O)SR^c, -N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(S)NR^cR^c, -[N(R^g)C(O)]₂R^c, -N(R^g)[C(O)]₂R^c, -N{[C(O)]₂R^c}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^c, -N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c, -N{[C(O)]₂OR^c}₂, -N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^c, -N(R^g)C(NR^g)OR^c, -N(R^g)C(NOH)R^c, -N(R^g)C(NR^g)SR^c 및 -N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c 중에서 선택되는 그룹이며;

R⁵는 할로겐, -CN, -NO₂, -OR^c, -C(O)R^c, -NR^cR^c, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-10사이클로알킬, C_4-16사이클로알킬알킬 및 3-8 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹이고;

각 R^a는 독립적으로 C_1-6알킬, C_3-10사이클로알킬, C_4-16사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되며;

각 R^b는 =O, -OR^c, C_1-3할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^c, =NR^c, =NOR^c, =NNR^cR^c, =NN(R^g)C(O)NR^cR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N_3, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)SR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)OR^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NOH)R^c, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -OC(O)SR^c, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NR^g)NR^cR^c, -SC(O)R^c, -SC(O)OR^c, -SC(O)NR^cR^c, -SC(NR^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]₂, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(NR^g)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]NR^cR^c, -N(R^g)C(S)R^c, -N(R^g)S(O)R^c, -N(R^g)S(O)OR^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N[S(O)₂R^c]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c, -N(R^g)C(O)SR^c, -N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(S)NR^cR^c, -[N(R^g)C(O)]₂R^c, -N(R^g)[C(O)]₂R^c, -N{[C(O)]₂R^c}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^c, -N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c, -N{[C(O)]₂OR^c}₂, -N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^c, -N(R^g)C(NR^g)OR^c, -N(R^g)C(NOH)R^c, -N(R^g)C(NR^g)SR^c 및 -N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹이고;

각 R^c는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-10사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며;

각 R^d는 =O, -OR^e, C_1-3할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^e, =NR^e, =NOR^e, =NNR^eR^e, =NN(R^g)C(O)NR^eR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N_3, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)SR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)OR^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NOH)R^e, -C(NOH)NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)SR^e, -OC(O)NR^eR^e, -OC(NR^g)NR^eR^e, -SC(O)R^e, -SC(O)OR^e, -SC(O)NR^eR^e, -SC(NR^g)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]₂, -N(OR^g)C(O)R^e, -N(R^g)C(NR^g)R^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]NR^eR^e, -N(R^g)C(S)R^e, -N(R^g)S(O)R^e, -N(R^g)S(O)OR^e, -N(R^g)S(O)₂R^e, -N[S(O)₂R^e]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^e, -N(R^g)S(O)₂NR^eR^e, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^e, -N(R^g)C(O)OR^e, -N(R^g)C(O)SR^e, -N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(S)NR^eR^e, -[N(R^g)C(O)]₂R^e, -N(R^g)[C(O)]₂R^e, -N{[C(O)]₂R^e}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^e, -N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e, -N{[C(O)]₂OR^e}₂, -N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^e, -N(R^g)C(NR^g)OR^e, -N(R^g)C(NOH)R^e, -N(R^g)C(NR^g)SR^e 및 -N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;

각 R^e는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며;

각 R^f는 할로겐, -OR^g 및 -CF₃ 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;

각 R^g는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8　원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬, 5-12 원 헤테로아릴 또는 6-18 원 헤테로아릴알킬을 나타내며;

m은 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

바람직한 구체예 (A1)으로, 본 발명은 p가 1 또는 2인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (A2)로, 본 발명은 p가 1인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 구체예 (A3)으로, 본 발명은 그룹 R³ 및 그룹

이 이들이 부착된 환 시스템에 대해 트랜스 구조를 가지는 바람직한 구체예 (A1) 및/또는 (A2)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (B1)으로, 본 발명은 R^x가 수소인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (C1)에서, 본 발명은 B가 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, R⁴ 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (C2)에서, 본 발명은 B가 페닐 또는 피리딜이고, R⁴ 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (C3)에서, 본 발명은 B가 페닐이고, R⁴ 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (C4)에서, 본 발명은 n이 0의 값을 가지는 바람직한 구체예 (C1) 및/또는 (C2) 및/또는 (C3)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (D1)에서, 본 발명은 R⁵가 할로겐, -CF₃ 및 C_1-4할로알킬중에서 선택되는 그룹인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (D2)에서, 본 발명은 R⁵가 브롬, 염소 및 -CF₃ 중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (D3)에서, 본 발명은 R⁵가 -CF₃을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (D4)에서, 본 발명은 R⁵가 염소를 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (D5)에서, 본 발명은 R⁵가 브롬을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E1)에서, 본 발명은 R³이 -NR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c 및 -N(R^g)C(O)NR^cR^c 중에서 선택되고, R^c 및 R^g는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E2)에서, 본 발명은 R³이 -N(R^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(O)OR^c 및 -N(R^g)S(O)₂R^c 중에서 선택되고, R^c 및 R^g는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E3)에서, 본 발명은 R³이 -N(R^g)C(O)R^c1 및 -N(R^g)S(O)₂R^c1 중에서 선택되고, R^c1은 그룹 R^c에 상응하며, R^c 및 R^g는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E4)에서, 본 발명은 R³이 -NHC(O)R^c1, -N(C_1-4알킬)C(O)R^c1, -NHS(O)₂R^c1 및 -N(C_1-4알킬)S(O)₂R^c1 중에서 선택되고, R^c1은 그룹 R^c에 상응하며, R^c는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E5)에서, 본 발명은 R³이 -NHC(O)R^c1, -N(Me)C(O)R^c1, -N(Et)C(O)R^c1, -N(iPr)C(O)R^c1, -N(nPr)C(O)R^c1, -NHS(O)₂R^c1, -N(Me)S(O)₂R^c1, -N(Et)S(O)₂R^c1, -N(iPr)S(O)₂R^c1 및 -N(nPr)S(O)₂R^c1 중에서 선택되고, R^c1은 그룹 R^c에 상응하며, R^c는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E6)에서, 본 발명은 R^c1이 C_1-4알킬, C_3-5사이클로알킬, C_1-4알콕시메틸, (C_1-4알킬)NH-CH₂- 및 (C_1-4알킬)₂N-CH₂- 중에서 선택되는 바람직한 구체예 (E3) 및/또는 (E4) 및/또는 (E5)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E7)에서, 본 발명은 R^c1이 메틸 및 에틸중에서 선택되는 바람직한 구체예 (E3) 및/또는 (E4) 및/또는 (E5)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (E8)에서, 본 발명은 R³이 -NHS(O)₂Me 및 -N(Me)S(O)₂Me 중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F1)에서, 본 발명은 A가 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹이고, R¹, R² 및 m은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F2)에서, 본 발명은 A가 페닐 또는 피리딜이고, R¹, R² 및 m은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F3)에서, 본 발명은 A가 페닐이고, R¹, R² 및 m은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F4)에서, 본 발명은 A가 페닐이고, m은 1 또는 2의 값을 가지며, 각 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시중에서 선택되고, R¹은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F5)에서, 본 발명은

A가 R¹ 및 m개의 치환체 R²와 함께, 부분 구조

를 갖고,

R^2a 및 R^2c는 각각 독립적으로 C_1-6알콕시를 나타내며,

R^2b는 할로겐 및 C_1-6알킬중에서 선택되고,

R¹은 상기 정의된 바와 같은

화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F6)에서, 본 발명은

A가 R¹ 및 m개의 치환체 R²와 함께, 부분 구조

를 갖고,

R^2a 및 R^2c는 각각 독립적으로 메톡시를 나타내며,

R^2b는 불소, 염소, 메틸 및 에틸중에서 선택되고,

R¹은 상기 정의된 바와 같은

화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F7)에서, 본 발명은

A가 R¹ 및 m개의 치환체 R²와 함께, 부분 구조

를 갖고,

R^2d 및 R^2e는 각각 독립적으로 C_1-6알콕시를 나타내며,

R^2f는 할로겐 및 C_1-6알킬중에서 선택되고,

R¹은 상기 정의된 바와 같은

화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F8)에서, 본 발명은

A가 R¹ 및 m개의 치환체 R²와 함께, 부분 구조

를 갖고,

R^2d 및 R^2e는 각각 독립적으로 메톡시를 나타내며,

R^2f는 불소 및 메틸중에서 선택되고,

R¹은 상기 정의된 바와 같은

화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F9)에서, 본 발명은

R¹이 R^a2, R^b2 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 치환된 R^a2 중에서 선택되고,

각 R^a2는 독립적으로 C_1-6알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되며,

각 R^b2는 O=, -OR^c2, -NR^c2R^c2, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -C(O)N(R^g2)OR^c2, -N(R^g2)C(O)R^c2, -N(R^g2)C(O)OR^c2 및 -N(R^g2)C(O)NR^c2R^c2 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 치환체이고,

각 R^c2는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^d2 및/또는 R^e2에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며,

각 R^d2는 -OR^e2, -NR^e2R^e2 및 -C(O)N(R^g2)OR^e2,-C(O)NR^e2R^e2 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 치환체이고,

각 R^e2는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^f2 및/또는 R^g2에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며,

각 R^f2는 독립적으로 -OR^g2를 나타내고,

각 R^g2는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 및 C_4-9사이클로알킬알킬중에서 선택되는

바람직한 구체예 (F1) 내지 (F8)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F10)에서, 본 발명은

R¹이 -C(O)NHR^c2 또는 -C(O)N(Me)R^c2를 나타내고,

R^c2는 상기 정의된 바와 같은

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F11)에서, 본 발명은

R¹이 -NHC(O)R^c2 또는 -N(Me)C(O)R^c2를 나타내고,

R^c2는 상기 정의된 바와 같은

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F12)에서, 본 발명은 헤테로사이클로알킬 R^a2 및/또는 R^c2가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬인 바람직한 구체예 (F9) 내지 (F11)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F13)에서, 본 발명은

R¹이

를 나타내고,

R^c2는 상기 정의된 바와 같은

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F14)에서, 본 발명은

R¹이

를 나타내고,

R^*는 C_1-6알킬을 나타내는

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F15)에서, 본 발명은

R¹이

중에서 선택되는

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F16)에서, 본 발명은

R¹이

중에서 선택되는

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F17)에서, 본 발명은

R¹이

중에서 선택되는

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F18)에서, 본 발명은

R¹이

중에서 선택되는

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예 (F19)에서, 본 발명은

R¹이

중에서 선택되는

바람직한 구체예 (F9)의 화합물에 관한 것이다.

다른 바람직한 구체예로, 본 발명은

각 R^a가 독립적으로 C_1-6알킬, C_3-10사이클로알킬, C_4-16사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되고;

각 R^b는 =O, -OR^c, C_1-3할로알킬옥시, -OCF₃, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R^c, -S(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)OR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c 및 -N(R^g)C(O)NR^cR^c 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며;

각 R^c는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-10사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고;

각 R^d는 =O, -OR^e, C_1-3할로알킬옥시, -OCF₃, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R^e, -S(O)₂NR^eR^e, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)R^e, -N(OR^g)C(O)R^e, -N(R^g)S(O)₂R^e, -N(R^g)C(O)OR^e 및 -N(R^g)C(O)NR^eR^e 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며;

각 R^e는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고;

각 R^f는 할로겐, -OR^g 및 -CF₃ 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며;

각 R^g는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8　원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬, 5-12 원 헤테로아릴 또는 6-18 원 헤테로아릴알킬을 나타내는

상기 언급된 모든 구체예의 화합물에 관한 것이다.

상기 언급된 모든 바람직한 구체예에서는 본 발명에 따른 화합물 (1)의 상이한 분자 부분이 임의의 원하는 방식으로 서로 조합될 수 있으며, 이에 따라 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (1) 또는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (1)의 일반적인 부분이 생성될 수 있다. 각각의 개별 구체예 또는 이의 조합으로 정의되는 부분도 명백히 포함되며, 본 발명의 대상이다.

특히 바람직한 화학식 (1)의 화합물은 다음과 같다:

I-3 N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[4-((1R,2R)-1-메탄설포닐아미노-인단-2-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-벤즈아미드;

I-5 4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;

I-39 N-((1R,2R)-2-{2-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;

I-40 2-[4-(4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;

I-46 2-플루오로-4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-5-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;

I-60 2-클로로-4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-5-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;

I-61 1-메틸-피롤리딘-3-카복실산 (3-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-페닐)-아미드;

I-62 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 (3-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-페닐)-아미드;

I-63 N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-벤즈아미드;

I-66 N-((1R,2R)-2-{2-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;

I-67 N-((1R,2R)-2-{2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;

I-70 N-{(1R,2R)-2-[2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드;

I-74 N-{(1R,2R)-2-[2-(2-메톡시-5-메틸-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드;

I-75 5-{5-클로로-4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로-4-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;

I-76 N-{(1R,2R)-2-[2-(5-클로로-2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드;

I-78 N-((1R,2R)-2-{2-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;

I-80 2-플루오로-5-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;

I-98 4-{5-브로모-4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;

I-73 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-페닐)-아미드 및

I-71 N-{(1R,2R)-2-[2-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드.

본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체, 대사물, 유도체 및 프로드럭에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 약제로서의 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 암, 감염, 염증 또는 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 암을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 전립선암, 난소암, 췌장암 및 기관지암을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방방법에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 활성 물질로서 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.

다른 측면으로, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및, 상기 화학식 (1)과 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식 저해 또는 세포독성 활성물질을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.

정의

본 원에서는 달리 언급되지 않으면 다음과 같은 정의들이 적용된다:

알킬은 포화 탄화수소 사슬 및 불포화 탄화수소 사슬의 서브그룹으로 구성되며, 불포화 탄화수소 사슬 서브그룹은 이중결합을 가지는 탄화수소 사슬(알케닐) 및 삼중결합을 가지는 탄화수소 사슬(알키닐)로 세분될 수 있다. 알케닐은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 알키닐은 적어도 하나의 삼중결합을 포함한다. 탄화수소 사슬이 적어도 하나의 이중결합과 적어도 하나의 삼중결합을 모두 가지는 경우는 정의에 따라 알키닐 서브그룹에 속한다. 상기한 서브그룹들은 모두 직쇄(비분지) 및 측쇄로 추가로 분류될 수 있다. 알킬이 치환되는 경우, 수소를 가지는 모든 탄소 원자에서 서로 독립적으로 일 또는 다치환될 수 있다. 개별적인 서브그룹의 대표적인 예를 다음에 열거하였다:

직쇄상(비분지) 또는 측쇄상 포화 탄화수소:

메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필(1-메틸에틸); n-부틸; 1-메틸프로필; 이소부틸(2-메틸프로필); sec-부틸 (1-메틸프로필); tert-부틸 (1,1-디메틸에틸); n-펜틸; 1-메틸부틸; 1-에틸프로필; 이소펜틸 (3-메틸부틸); 네오펜틸 (2,2-디메틸-프로필); n-헥실; 2,3-디메틸부틸; 2,2-디메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 2-메틸-펜틸; 3-메틸펜틸; n-헵틸; 2-메틸헥실; 3-메틸헥실; 2,2-디메틸펜틸; 2,3-디메틸펜틸; 2,4-디메틸펜틸; 3,3-디메틸펜틸; 2,2,3-트리메틸부틸; 3-에틸펜틸; n-옥틸; n-노닐; n-데실 등.

직쇄상(비분지) 또는 측쇄상 알케닐:

비닐 (에테닐); 프로프-1-에닐; 알릴 (프로프-2-에닐); 이소프로페닐; 부트-1-에닐; 부트-2-에닐; 부트-3-에닐; 2-메틸-프로프-2-에닐; 2-메틸-프로프-1-에닐; 1-메틸-프로프-2-에닐; 1-메틸-프로프-1-에닐; 1-메틸리덴프로필; 펜트-1-에닐; 펜트-2-에닐; 펜트-3-에닐; 펜트-4-에닐; 3-메틸-부트-3-에닐; 3-메틸-부트-2-에닐; 3-메틸-부트-1-에닐; 헥스-1-에닐; 헥스-2-에닐; 헥스-3-에닐; 헥스-4-에닐; 헥스-5-에닐; 2,3-디메틸-부트-3-에닐; 2,3-디메틸-부트-2-에닐; 2-메틸리덴-3-메틸부틸; 2,3-디메틸-부트-1-에닐; 헥사-1,3-디에닐; 헥사-1,4-디에닐; 펜타-1,4-디에닐; 펜타-1,3-디에닐; 부타-1,3-디에닐; 2,3-디메틸부타-1,3-디엔 등.

직쇄상(비분지) 또는 측쇄상 알키닐:

에티닐; 프로프-1-이닐; 프로프-2-이닐; 부트-1-이닐; 부트-2-이닐; 부트-3-이닐; 1-메틸-프로프-2-이닐 등.

프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성체를 포함한다.

프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 하나의 이중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 적용가능한 모든 이성체, 즉 (Z)/(E)-이성체를 포함한다.

부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 2개의 이중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 적용가능한 모든 이성체, 즉 (Z)/(E)-이성체를 포함한다.

프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 하나의 삼중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성체를 포함한다.

헤테로알킬이란 탄화수소 사슬 내에서 하나 이상의 -CH₃ 그룹이 서로 독립적으로 -OH, -SH 또는 -NH₂로 대체되거나, 하나 이상의 -CH₂- 그룹이 서로 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-로 대체되거나, 하나 이상의

그룹이

그룹으로 대체되거나, 하나 이상의 =CH- 그룹이 =N- 그룹으로 대체되거나, 하나 이상의 =CH₂ 그룹이 =NH 그룹으로 대체되거나, 또는 하나 이상의 ≡CH 그룹이 ≡N 그룹으로 대체되었을 때 상기 정의된 바와 같은 가장 넓은 의미의 알킬로부터 유도될 수 있는 그룹을 의미하며, 총 최대 3개의 헤테로원자가 하나의 헤테로알킬 내에 존재할 수 있지만 2개 산소 원자 사이, 2개 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적 안정성을 가져야만 한다.

헤테로알킬이 헤테로원자(들)를 가지는 포화 탄화수소 사슬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 서브그룹으로 구성되고, 또한 직쇄(비분지)와 측쇄로 추가 세분될 수 있는 것은 알킬의 간접 정의/어원으로부터 명백하다. 헤테로알킬이 치환되면, 치환은 각각의 경우에서 수소를 가지는 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자 모두에서 서로 독립적으로 일- 및/또는 다치환될 수 있다. 헤테로알킬 자체가 치환체로서 탄소 원자와 헤테로원자를 통해서 분자에 결합할 수 있다.

대표적인 예는 다음과 같다:

디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸 (1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸아미노에틸); 디메틸아미노프로필 (1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸 (1-디에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필 (1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸 (1-디이소프로필아미노에틸, 2-디이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노; [2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸 등.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다.

할로알킬은 탄화수소 사슬의 수소 원자 하나 이상이 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되는 경우 상기 정의된 바와 같은 가장 넓은 의미의 알킬로부터 유도된다. 할로알킬이 포화 할로탄화수소 사슬, 할로알케닐 및 할로알키닐 서브그룹으로 구성되고, 또한 직쇄(비분지) 및 측쇄로 세분될 수 있다는 것은 알킬의 간접 정의/어원으로부터 명백하다. 할로알킬이 치환되면, 수소를 가지는 탄소 원자 모두에서 각 경우에 서로 독립적으로 일- 또는 다치환될 수 있다. 대표적인 예는 다음과 같다: -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃, -CHFCF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CHFCH₃, -CF₂CF₂CF₃, -CF₂CH₂CH₃, -CF=CF₂, -CCl=CH₂, -CBr=CH₂, -Cl=CH₂, -C≡C-CF₃, -CHFCH₂CH₃ 및 -CHFCH₂CF₃ 등.

사이클로알킬은 모노사이클릭 탄화수소 환, 비사이클릭 탄화수소 환 및 스피로탄화수소 환의 서브그룹으로 구성되며, 각각의 서브그룹은 다시 포화 및 불포화(사이클로알케닐)로 세분될 수 있다. 불포화란 용어는 해당 환 시스템 내에 적어도 하나의 이중 결합이 있으나 방향족 시스템을 형성하지 않는 것을 의미한다. 비사이클릭 탄화수소 환 내에서 2개의 환은 적어도 2개의 탄소 원자를 공유하도록 결합된다. 스피로탄화수소 환에서 하나의 탄소 원자(스피로원자)는 2개의 환에 의해 공유된다. 사이클로알킬이 치환될 경우, 수소를 가지는 탄소 원자 모두에서 각 경우에 서로 독립적으로 일- 또는 다치환할 수 있다. 사이클로알킬 자체는 치환체로서 환 시스템의 임의의 적합한 위치를 통해 분자에 결합될 수 있다.

개별적인 서브그룹의 대표적인 예를 이하에 기재하였다:

모노사이클릭 포화 탄화수소 환:

사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로헵틸 등.

모노사이클릭 불포화 탄화수소 환:

사이클로프로프-1-에닐; 사이클로프로프-2-에닐; 사이클로부트-1-에닐; 사이클로부트-2-에닐; 사이클로펜트-1-에닐; 사이클로펜트-2-에닐; 사이클로펜트-3-에닐; 사이클로헥스-1-에닐; 사이클로헥스-2-에닐; 사이클로헥스-3-에닐; 사이클로헵트-1-에닐; 사이클로헵트-2-에닐; 사이클로헵트-3-에닐; 사이클로헵트-4-에닐; 사이클로부타-1,3-디에닐; 사이클로펜타-1,4-디에닐; 사이클로펜타-1,3-디에닐; 사이클로펜타-2,4-디에닐; 사이클로헥사-1,3-디에닐; 사이클로헥사-1,5-디에닐; 사이클로헥사-2,4-디에닐; 사이클로헥사-1,4-디에닐; 사이클로헥사-2,5-디에닐 등.

포화 및 불포화 비사이클릭 탄화수소 환:

비사이클로[2.2.0]헥실; 비사이클로[3.2.0]헵틸; 비사이클로[3.2.1]옥틸; 비사이클로[2.2.2]옥틸; 비사이클로[4.3.0]노닐 (옥타하이드로인데닐); 비사이클로[4.4.0]데실 (데카하이드로나프탈렌); 비사이클로[2.2.1]헵틸 (노보닐); (비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디에닐 (노보나-2,5-디에닐); 비사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 (노보네닐); 비사이클로[4.1.0]헵틸 (노카라닐); 비사이클로-[3.1.1]헵틸 (피나닐) 등.

포화 및 불포화 스피로탄화수소 환:

스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[4.5]데스-2-엔 등.

사이클로알킬알킬은 상기 정의된 가장 넓은 범위의 사이클로알킬 및 알킬의 조합을 나타낸다. 치환체인 알킬 그룹이 분자에 직접 연결되고, 다음으로 사이클로알킬 그룹에 의해 치환된다. 알킬과 사이클로알킬은 상기 목적에 적합한 임의 탄소 원자를 통해 두 그룹에서 연결될 수 있다. 알킬과 사이클로알킬의 각 서브그룹은 또한 두 그룹의 조합에 포함된다.

아릴은 적어도 하나의 방향족 환을 가지는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 탄소 환을 나타낸다. 아릴이 치환되는 경우, 각각의 경우에서 수소를 가지는 탄소 원자 모두에서 서로 독립적으로 단일 또는 다중 치환이 가능하다. 아릴 자체가 환 시스템의 임의의 적합한 위치를 통해 치환체로서 분자에 결합할 수 있다. 일반적인 예로는, 페닐, 나프틸, 인다닐 (2,3-디하이드로인데닐), 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 및 플루오레닐 등이 있다.

아릴알킬은 상기 정의된 가장 넓은 의미의 알킬과 아릴 그룹의 조합을 나타낸다. 알킬 그룹이 치환체로서 분자에 직접 결합되고, 이어 아릴 그룹으로 치환된다. 알킬과 아릴은 이러한 목적에 적합한 임의 탄소 원자를 통해 양 그룹 모두에 결합할 수 있다. 또한, 알킬과 아릴의 각 서브그룹이 두 그룹의 조합에 포함된다.

대표적인 예로는 벤질; 1-페닐에틸; 2-페닐에틸; 페닐비닐; 페닐알릴 등이 있다.

헤테로아릴은 모노사이클릭 방향족 환 또는, 적어도 하나의 방향족 환을 가지는 폴리사이클릭 환을 나타내고, 상응하는 아릴 또는 사이클로알킬과 비교하여 하나 이상의 탄소 원자 대신, 질소, 황 및 산소 중에서 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하며, 생성된 그룹은 화학적으로 안정하여야 한다. 헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환은 서로 독립적으로 수소를 가지는 탄소 및/또는 질소 원자 모두에서 각 경우 일 또는 다치환될 수 있다. 헤테로아릴 자체가 치환체로서 환 시스템의 임의의 적합한 위치, 탄소 및 질소를 통해 분자에 결합할 수 있다. 대표적인 예를 다음에 기재하였다:

모노사이클릭 헤테로아릴:

푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리딜-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드 등.

폴리사이클릭 헤테로아릴:

인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸릴, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로푸릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드 등.

헤테로아릴알킬은 상기 정의된 가장 넓은 의미의 알킬과 헤테로아릴 그룹의 조합을 나타낸다. 알킬 그룹이 치환체로서 먼저 분자와 직접 결합한 다음, 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 알킬과 헤테로아릴의 결합은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 알킬과 이러한 목적에 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해 헤테로아릴에서 이뤄질 수 있다. 알킬과 헤테로아릴의 각 서브그룹은 두 그룹의 조합에 포함된다.

헤테로사이클로알킬이란 용어는 탄화수소 환 내에서 하나 이상의 -CH₂- 그룹이 서로 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-로 대되하거나, 또는 하나 이상의 =CH- 그룹이 =N- 그룹으로 대체될 경우 앞서 정의된 사이클로알킬로부터 유도되는 그룹을 의미하고, 총 5개 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있으며 2개의 산소 원자 사이, 2개의 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적으로 안정하여야 한다. 헤테로원자는 모든 가능한 산화 단계(황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO₂-; 질소 → N-옥사이드)에서 동시에 존재할 수 있다. 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭 헤테로-환, 비사이클릭 헤테로-환 및 스피로헤테로-환의 서브그룹으로 구성되며, 각 서브그룹은 포화 및 불포화(헤테로사이클로알케닐)로 세분될 수 있다는 것은 사이클로알킬의 간접 정의/어원에서 명백하다. 불포화란 용어는 해당 환 시스템 내에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하지만 방향족 시스템을 형성하지는 않는 것을 의미한다. 비사이클릭 헤테로-환에서 두 환은 적어도 2개의 원자를 공유하도록 결합된다. 스피로헤테로-환에 있어서, 하나의 탄소 원자(스피로원자)가 두 환에 의해 공유된다. 헤테로사이클로알킬이 치환되는 경우, 치환은 수소를 가지는 탄소 및/또는 질소 원자 모두에서 각 경우 서로 독립적으로 일 또는 다치환될 수 있다. 치환체로서의 헤테로사이클로알킬은 자체가 환 시스템의 임의의 적합한 위치를 통해 분자에 결합될 수 있다.

개별적인 서브그룹의 대표적인 예를 다음에 기재하였다.

모노사이클릭 헤테로환(포화 및 불포화):

테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]-옥사제파닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2,3-디하이드로아제트, 2H-피롤릴, 4H-피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐 등.

비사이클릭 헤테로환(포화 및 불포화):

8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비사이클로[5.1.0]옥틸, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 2.5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 3,9-디아자-비사이클로[4.2.1]노닐, 2,6-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐, 헥사하이드로-푸로[3.2-b]푸릴 등.

스피로-헤테로환(포화 및 불포화):

1,4-디옥사-스피로[4.5]데실, 1-옥사-3.8-디아자-스피로[4.5]데실, 2,6-디아자-스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자-스피로[3.4]옥틸, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데실, 2,8-디아자-스피로[4.5]데실 등.

헤테로사이클로알킬알킬은 상기 정의된 가장 넓은 의미의 알킬과 헤테로사이클로알킬 그룹의 조합을 나타낸다. 알킬 그룹이 치환체로서 분자에 직접 결합된 다음, 헤테로사이클로알킬 그룹에 의해 치환된다. 알킬과 헤테로사이클로알킬의 결합은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 알킬 및 이러한 목적에 적합한 탄소 원자 또는 질소 원자에 의해 헤테로사이클로알킬에서 이뤄질 수 있다. 알킬과 헤테로사이클로알킬의 각 서브그룹은 두 그룹의 조합내에 포함된다.

"적합한 치환체"란 용어는 그의 원자가에 적합하고 화학적으로 안정한 시스템을 유도하는 치환체를 의미한다.

"프로드럭(prodrug)"이란 전구체 대사물 형태의 활성물질을 의미한다. 부분 멀티파트 담체-프로드럭 시스템과 생체변환 시스템 사이에 차이가 있을 수 있다. 후자는 화학적 또는 생물학적 대사를 필요로 하는 형태의 활성물질을 포함한다. 당업자들에게 이러한 종류의 프로드럭 시스템은 잘 알려져 있다(Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (2nd Edition) (2006).51-64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action (4th Edition) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113). 적합한 프로드럭은, 예를 들면 효소적으로 절단가능한 링커(예: 카바메이트, 포스페이트, N-글리코시드 또는 디설파이드 그룹)에 의해 해리 개선물질(예: 테트라에틸렌글리콜, 사카라이드, 아미노산)과 결합하는 일반식의 물질을 포함한다. 담체-프로드럭 시스템은 가능한 가장 단순한 조절 메카니즘에 의해 절단될 수 있는 마스킹 그룹에 결합된 상기 활성물질을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 본 발명에 따른 마스킹 그룹의 기능은 세포 흡수를 개선하는 전하를 중화시키는 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 마스킹 그룹과 함께 사용되는 경우, 이들은 다른 약리학적 파라미터, 예를 들면 경구적 생체이용성, 조직 분포, 약물동태학 및 비특이적 포스파타제에 대한 안정성 등에 추가적으로 영향을 미칠 수 있다. 또한 활성물질의 지연 방출은 서방출 효과를 포함할 수 있다. 또한, 대사 변형이 발생하여 활성물질의 더 높은 효율 또는 유기적 특이성을 유발할 수 있다. 프로드럭 제제의 경우, 마스킹 그룹 또는, 마스킹 그룹을 활성물질에 결합시키는 링커는 프로드럭이 혈청에 용해될 정도로 충분히 친수성이고, 활성부위에 도달하기에 충분한 화학적 및 효소적 안정성을 가지며, 확산 조절된 막 수송에 적합한 충분한 친수성을 가지도록 선택된다. 또한, 이는 활성물질을 적당한 기간내에 화학적으로 또는 효소적으로 방출하여야 하고, 말할 것도 없이 방출된 보조 성분들은 비독성이어야 한다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서 마스크 또는 링커가 없는 화합물 및, 마스크는 우선 세포 내에서 소화된 화합물로부터 효소 및 생화학적 방법에 의해 생성되는 프로드럭으로 간주될 수 있다.

약어 목록

Ac 아세틸

Bu 부틸

c 농도

cHex 사이클로헥산

d 일

TLC 박층 크로마토그래피

DCM 디클로로메탄

DIPEA N-에틸-N,N-디이소프로필아민(휘니히(Huenig) 염기)

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

EA 에틸 아세테이트

eq 당량

ESI 전기 분무 이온화

Et 에틸

EtOH 에탄올

h 시간

Hex 헥실

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

i 이소

IR 적외선 분광법

LC 액체 크로마토그래피

Me 메틸

MeOH 메탄올

min 분

MPLC 중압 액체 크로마토그래피

MS 질량 분석법

NMP N-메틸피롤리돈

NP 순상(Normal Phase)

Ph 페닐

Pr 프로필

R_f(Rf) 체류 인자

RP 역상

RT 주변 온도

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄

테트라플루오로보레이트

temp. 온도

tert. 3차

THF 테트라하이드로푸란

t_Ret. 체류시간(HPLC)

UV 자외선

본 발명의 특징 및 이점은 이하의 구체적인 실시예로 자명해질 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시적으로 본 발명의 구성을 설명한다:

본 발명에 따른 화합물의 제조

개요

다른 언급이 없는 한, 모든 반응은 시중에서 입수할 수 있는 장비에서 화학 실험실에서 통상 사용되는 방법을 사용하여 실시하였다. 공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 보호 가스 하에 보관하고 상응하는 반응 및 이들을 사용하는 조작은 보호 가스(질소 또는 아르곤) 하에서 실시하였다.

마이크로웨이브 반응은 밀폐 컨테이너(바람직하게, 2, 5 또는 20 mL) 중에서, 바람직하게는 교반하면서 Biotage사 제품의 개시제, 또는 CEM사 제품의 Explorer에서 실시하였다.

크로마토그래피

분취용 중압 크로마토그래피(MPLC, 순상)에서는, Millipore사에서 제조한 실리카겔 (제품명: Granula Silica Si-60A 35-70 μm) 또는 Macherey Nagel사에서 제조한 C-18 RP-실리카겔 (RP-상)(제품명: Polygoprep 100-50 C18)을 사용하였다. 박층 크로마토그래피는 Merck사의 (형광성 지시약 F-254을 포함하는) 유리 상에 미리 준비된 실리카겔 60 TLC 플레이트에서 수행하였다.

분취용 고압 크로마토그래피(HPLC)는 Waters사 (제품명: XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 30 x 100 mm 또는 XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 50 x 100 mm OBD 또는 Symmetrie Cl8, 5 μm, 19 x 100 mm 또는 Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 μm 또는 Sunfire Prep C 10 μm OBD 50 x 150 mm 또는 X-Bridge Prep Cl8 5 μm OBD 19 x 50 mm), Agilent사 (제품명: Zorbax SB-C8 5 μm PrepHT 21.2 x 50 mm) 및 Phenomenex사 (제품명: Gemini C18 5 μm AXIA 21.2 x 50 mm 또는 Gemini C18 10 μm 50 x 150 mm)의 칼럼으로 수행하고, 분석 HPLC(반응 컨트롤)을 Agilent사 (제품명: Zorbax SB-C8, 5 μm, 21.2 x 50 mm 또는 Zorbax SB-C8 3.5 μm 2.1 x 50 mm) 및 Phenomenex사 (제품명: Gemini C18 3 μm 2 x 30 mm)의 칼럼으로 수행하였다.

HPLC-질량 분광법/UV-분광법

실시예 화합물을 특성화하기 위한 체류시간/MS-ESI⁺를 Agilent사의 HPLC-MS 장비(질량 검출기를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 얻었다. 주입 피크로 용출된 화합물의 체류시간을 t_Ret. = 0.00으로 하였다.

방법 A:

칼럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm,

Part.No. 186000592

용리제: A: H₂O + 0.1% HCOOH; B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 120 - 900 m/z

프래그멘터: 120

Gain EMV: 1; Threshold: 150; Stepsize: 0.25;

UV: 254 nm ; Bandwidth: 1

주입: 주입량 5 μL

분리: 유속 1.10 mL/min

칼럼 온도: 40 ℃

구배: 0.00 min: 5% 용매 B

0.00 - 2.50 min: 5% → 95% 용매 B

2.50 - 2.80 min: 95% 용매 B

2.81 - 3.10 min: 95% → 5% 용매 B

방법 B:

칼럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm,

Part.No. 186000594

용리제: A: H₂O + 0.1% HCOOH;

B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 100 - 1200 m/z

프래그멘터: 70

Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 254 nm, 230 nm

주입: 표준 1 μL

유속: 0.6 mL/min

칼럼 온도: 35 ℃

구배: 0.00 min: 5% 용매 B

0.00 - 2.50 min: 5% → 95% 용매 B

2.50 - 4.00 min: 95% 용매 B

4.00 - 4.50 min: 95% → 5% 용매 B

4.50 - 6.00 min: 95% 용매 A

방법 C:

칼럼: Waters, X-Bridge C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,

용리제: A: H₂O + 1OmM NH₃; B: 아세토니트릴 + 1OnM NH₃

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 100 - 800 m/z

프래그멘터: 70

Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm

주입: 표준 1 μL

유속: 0.8 mL/min

칼럼 온도: 25 ℃

구배: 0.00 min: 2% 용매 B

0.00 - 4.00 min: 2% → 98% 용매 B

4.00 - 6.00 min: 98% 용매 B

방법 D:

칼럼: Waters, X-Bridge C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,

용리제: A: H₂O + 0.1% HCOOH; B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 100 - 800 m/z

프래그멘터: 70

Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm

주입: 표준 1 μL

유속: 0.8 mL/min

칼럼 온도: 35 ℃

구배: 0.00 min: 2% 용매 B

0.00 - 4.00 min: 2% → 98% 용매 B

4.00 - 6.00 min: 98% 용매 B

방법 E:

칼럼: Phenomenex Gemini C18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,

용리제: A: H₂O + 1OmM NH₃; B: 아세토니트릴 + 1OnM NH₃

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 100 - 800 m/z

프래그멘터: 70

Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm

주입: 표준 1 μL

유속: 1.0 mL/min

칼럼 온도: 35 ℃

구배: 0.00 min: 2% 용매 B

0.00 - 3.50 min: 2% → 98% 용매 B

3.50 - 6.00 min: 98% 용매 B

방법 F:

칼럼: Phenomenex Gemini C18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,

용리제: A: H₂O + 0.1% HCOOH; B: 아세토니트릴 + 0.1% HCOOH

검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드

질량 범위: 100 - 800 m/z

프래그멘터: 70

Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm

주입: 표준 1 μL

유속: 1.0 mL/min

칼럼 온도: 35 ℃

구배: 0.00 min: 2% 용매 B

0.00 - 3.50 min: 2% → 98% 용매 B

3.50 - 6.00 min: 95% 용매 B

본 발명에 따른 화합물은 이하에 기술된 합성 방법에 의해 제조하였으며, 화학식의 치환체들은 앞서 기술한 의미를 가진다. 이러한 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명은 이 내용에 한정되지 않고 청구된 화합물 범위가 이들 실시예로 제한되지는 않는다. 출발 화합물의 제법이 기술되지 않은 경우에는, 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지 화합물 또는 본 원에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기술된 물질들은 공개된 합성 방법에 따라 제조하였다.

반응식 A

타입 (1)의 실시예 화합물은 5 위치에서 R⁵로 치환된 2,4-디클로로피리미딘 A-1을 하나 이상의 아민 R^y-NH₂ 및 R^z-NH₂를 사용하여 친핵 방향족 치환시켜 제조된다. 치환 순서는 사용되는 아민의 크기, 반응 조건(산성 또는 염기성 반응 조건 및 루이스산 첨가) 및 치환체 R⁵에 따라 달라진다. R^y 및 R^z는 각 경우 본 발명에 따른 실시예 화합물을 수득하기에 적합한 그룹이다.

A-1, A-2 및 A-3의 친핵성 방향족 치환은 문헌에 알려진 방법에 따라 일반적인 용매, 예를 들면 THF, DCM, NMP, EtOH, MeOH, DMSO 또는 DMF 중에서 염기, 예를 들면 DIPEA 또는 K₂CO₃ 등, 산 예를 들면 HCl 등을 사용하여 수행된다. 사용되는 아민 R^yNH₂ 및 R^zNH₂는 상업적으로 구입하거나 또는 문헌에 공지된 방법에 따라 합성된다. 이어, 이러한 방법으로 직접 얻을 수 있는 타입 (1)의 디아미노피리미딘을 문헌에 의해 공지되었거나, 문헌과 유사한 방법으로 R^y 및 R^z에서 추가 변경시켜 타입 (1)의 다른 디아미노피리미딘을 형성할 수 있다. 요컨대, 예를 들면 카복실산-, 설폰산-, 할로겐- 또는 아미노-치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 구성된 것으로 직접 얻을 수 있는 타입 (1)의 디아미노피리미딘의 그룹 R^y 및 R^z는 치환(헤테로아릴 자체에서), 알킬화, 아실화, 아민화 또는 부가 반응으로 변경될 수 있다.

출발물질의 제조

달리 언급이 없으면, 모든 출발물질은 상업적 공급업체로부터 구입하여 직접 합성에 사용되었다. 문헌에 기술된 물질은 공개된 합성방법으로 제조되었다.

a) 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (A-1a)

5-트리플루오로메틸우라실 (48.0 g, 267 mmol)을 수분 부재하에 210　mL 옥시염화인 (POCl₃)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 디에틸아닐린 (47.7 g, 320 mmol)을 온도가 25 ℃ 내지 30 ℃로 유지되도록 천천히 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 수조에서 5 내지 10 분간 교반하고, 혼합물을 수분 부재하에 80 - 90 ℃에서 5 -　6 시간 가열하였다. 빙수와 혼합된 약 1200 g의 황산에서 교반하여 과량의 POCl₃을 분해시키고, 즉시 수성상을 각 경우 500 mL 디에틸 에테르 또는 tert.-부틸메틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르성 추출물을 모아 빙수와 혼합된 300 mL 황산 (약 0.1M) 및 냉 식염수로 2회 세척하고, 즉시 황산나트륨에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 진공 (10 mbar)중에서 단칼럼 (20 cm) (헤드 온도: 65 - 70 ℃)을 통해 증류시켜 무색 액체를 얻고 병에 넣어 아르곤하에 보관하였다.

(TLC: R_f = 0.83 (cHex:EA = 3:1 중)

상기 과정과 유사하게, 상응하는 중간체/추출물 또는 상응하는 시판 유리체로부터 추가의 피리미딘 A-1을 수득하였다.

b) 벤질 4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤조에이트 (A-3a)

벤질 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (1.92　g, 6.8 mmol) 및 K₂CO₃ (2.38 g, 17　mmol)를 4　mL 디옥산에 현탁시킨 후, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (1.48　mL, 6.8 mmol)과 혼합하였다. 이어, 현탁액을 오일조 (약 130 ℃)에서 교반하면서 100　분동안 환류시켰다. 반응이 끝나면, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 회전 증발기로 농축시킨 후, 순상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. A-3a의 생성물-함유 분획 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.94 분; MS (M-H)^- = 436)을 모으고, 회전 증발기로 농축하였다.

c) 4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (A-4a)

화합물 A-3a (1.3 g, 3 mmol)을 수소화 오토클레이브에서 50 mL THF에 현탁시키고, 탄소상 Pd(OH)₂ (180 mg, 20% 로딩, 약 50% 물)와 혼합하였다. 이어, 4.5 바의 H₂ 압력을 걸고, 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 후, 조 생성물 A-4a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.24 분; MS (M-H)^- = 346)를 얻고, 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

d) 4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시- N -(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (A-5a)

화합물 A-4a (2.0 g, 5.6 mmol)를 70 mL 톨루엔에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (840 ㎕, 11.5 mmol)와 합한 뒤, 2 시간동안 교반하면서 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔사를 0 ℃로 냉각시킨 50 mL THF에 현탁시키고, 20 mL THF에 용해시킨 4-아미노-1-메틸피페리딘 (657 mg, 5.75 mmol) 및 DIPEA (1.97 mL, 11.5　mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT가 되도록 방치한 다음, RT에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 생성물 A-5A를 여과하여 (HPLC-MS: t_Ret. = 2.06 분; MS (M+H)⁺ = 444), 추가 정제없이 사용하였다.

e) (1R,2 S )-1-메탄설포닐아미노-인단-2-일 메탄설포네이트 (B-1a)

(1R,2S)-1-아미노-2-인다놀 (300 mg, 2.01 mmol)을 10 mL DCM에 현탁시키고, 트리에틸아민 (1.68 mL, 12.1 mmol)과 합한 다음, 0 ℃로 냉각하였다. 이어, 메탄설폰산 클로라이드 (467 ㎕, 6.03　mmol)를 적가하고, 반응 혼합물이 RT로 따뜻해지도록 방치하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하고, 반응이 완료되면, 물과 혼합하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 증발시키고, 조 생성물 B-1a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.03 분; MS (M-H)^- = 304)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

f) N -((1R,2 R )-2-아지도-인단-1-일)-메탄설폰아미드 (B-2a)

화합물 B-1a (200 mg, 0.66 mmol)를 4 mL DMF에 현탁시키고, NaN₃ (127　mg, 1.97 mmol)와 합한 다음, 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 7 시간동안 교반하고, 반응이 종료되면, RT로 냉각하고, 물과 혼합한 뒤, DCM으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 증발시키고, 조 생성물 B-2a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.25 분; MS (M-H)^- = 251)을 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

g) N -((1R,2 R )-2-아지도-인단-1-일)- N -메틸-메탄설폰아미드 (B-3a)

화합물 B-2a (100 mg, 0.39 mmol)를 5 mL DME에 현탁시키고, K₂CO₃ (110　mg, 0.79 mmol) 및 MeI (75 ㎕, 1.19 mmol)와 혼합한 후, 85 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 반응이 종료되면, RT로 냉각하고, 물과 혼합하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 증발시키고, 조 생성물 B-3a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.35　min)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

h) N -((1R,2 R )-2-아미노-인단-1-일)- N -메틸-메탄설폰아미드 (B-4a)

화합물 B-3a (100 mg, 0.38 mmol)를 수소화 오토클레이브에서 20 mL MeOH에 현탁시키고, 차콜상 Pd (50 mg, 10% 로딩)와 혼합하였다. 이어, 4　바의 H₂ 압력을 걸고, 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 후, 조 생성물 B-4a (HPLC-MS: t_Ret. = 1.03 분; MS (M+H)⁺ = 241)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

i) N -((1R,2 R )-2-아미노-인단-1-일)-메탄설폰아미드 (B-5a)

화합물 B-2a (1.5 g, 5.95 mmol)를 수소화 오토클레이브에서 100 mL MeOH 에 현탁시키고, 차콜상 Pd (250 mg, 10% 로딩)와 합하였다. 이어, 4 바의 H₂ 압력을 걸고, 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 후, 조 생성물 B-5a (HPLC-MS: t_Ret. = 0.2 분; MS (M+H)⁺ = 227)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

j) N -((1R,2 S )-2-하이드록시-인단-1-일)-아세트아미드 (B-1b)

(1R,2S)-1-아미노-2-인다놀 (2.0 g, 13.4 mmol)을 100 mL DCM에 현탁시키고, RT에서 아세트산 무수물 (1.27 mL, 13.4 mmol)과 합했다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반한 뒤, 반응이 종료되면, 회전 증발기로 용매를 제거한 다음, 조 생성물 B-1b (HPLC-MS: t_Ret. = 0.81 분; MS (M+H)⁺ = 192)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

k) (1R,2 S )-1-아세틸아미노-인단-2-일 메탄설포네이트 (B-2b)

화합물 B-1b (2.56 g, 13.39 mmol)를 0 ℃로 냉각시킨 100 mL DCM에 현탁시키고, 트리에틸아민 (5.60 mL, 40.2 mmol) 및 메탄설폰산 클로라이드 (1.56 mL, 20.1　mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 반응이 종료되면, 물과 혼합하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 조 생성물 B-2b (HPLC-MS: t_Ret. = 0.99 분; MS (M+H)⁺ = 270)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

l) N -((1R,2 R )-2-아지도-인단-1-일)-아세트아미드 (B-3b)

화합물 B-2b (3.50 g, 12.99 mmol)를 73 mL DMF에 현탁시키고, NaN₃ (2.54　g, 38.99 mmol)와 합해 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 교반하고, 반응이 종료되면, RT로 냉각시켜 500 mL 물 및 50 mL 포화 NaHCO₃ 용액과 혼합하였다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 조 생성물 B-3b (HPLC-MS: t_Ret. = 1.11 분; MS (M+H)⁺ = 217)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

m) N -((1R,2 R )-2-아미노-인단-1-일)-아세트아미드 (B-4b)

화합물 B-3b (1.89 g, 8.74 mmol)를 수소화 오토클레이브에서에서 200 mL EtOH에 현탁시키고, 차콜상 Pd (200 mg, 10% 로딩)와 합하였다. 이어, 5　바의 H₂ 압력을 걸고, 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 조 생성물 B-4b (HPLC-MS: t_Ret. = 0.19 분; MS (M+H)⁺ = 191)를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

n) 4-[4-((1R,2 R )-1-아세틸아미노-인단-2-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시- N -(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-1)

화합물 A-5a (70 mg, 0.16 mmol) 및 N-((1R,2R)-2-아미노-인단-1-일)-아세트아미드 (B-4b) (33　mg, 0.17 mmol)를 700 ㎕ EtOH에 현탁시키고, DIPEA (104 ㎕, 0.63　mmol)와 혼합한 다음, 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 방치하여 RT로 냉각시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔사를 DMF에 취하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. I-1의 생성물-함유 분획 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.82 분; MS (M+H)⁺ = 598)을 냉동건조시켰다.

o) 4-[4-((1R,2 R )-1-메탄설포닐아미노-인단-2-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-벤조산 (I-2)

화합물 A-4a (307 mg, 0.88 mmol) 및 N-((1R,2R)-2-아미노-인단-1-일)-메탄설폰아미드 B-5a (200　mg, 0.88 mmol)를 5 mL EtOH에 현탁시키고, DIPEA (1.13 mL, 2.65 mmol)와 합한 뒤, 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 방치하여 RT로 냉각시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 잔사를 DMF에 취하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. I-2의 생성물-함유 분획 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.42 분; MS (M+H)⁺ = 538)을 냉동건조시켰다.

p) N -(2-디메틸아미노-에틸)-4-[4-((1R,2 R )-1-메탄설포닐아미노-인단-2-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 (I-3)

피리미딘 I-2 (70 mg, 0.13 mmol) 및 TBTU (42 mg, 0.13 mmol)를 DMF (500　㎕)에 현탁시키고, DIPEA (74 ㎕, 0.43 mmol)와 혼합한 후, 반응 혼합물을 RT에서 15 분동안 교반하였다. 이어, N ¹,N ¹-디메틸에탄-1,2-디아민 (15　mg, 0.15　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. I-3의 생성물-함유 분획 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.83 분; MS (M+H)⁺ = 608)을 냉동건조시켰다.

q) N -[(1R,2 R )-2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-인단-1-일]-아세트아미드 (A2-b)

2.4,5-트리클로로피리미딘 (500 mg, 2.73 mmol)을 35 mL 이소-PrOH에 현탁시키고, K₂CO₃ (5.28 g, 38.16 mmol)와 합하였다. 이어, N-((1R,2R)-2-아미노-인단-1-일)-아세트아미드 B-4b (570　mg, 2.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물과 혼합한 뒤, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. A-2b의 조 생성물 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.24 분; MS (M+H)⁺ = 337/339)을 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.

r) 4-[4-((1R,2 R )-1-아세틸아미노인단-2-일아미노)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-벤조산 (I-4)

피리미딘 A-2b (928 mg, 2.75 mmol) 및 3-메톡시-4-아미노벤조산 (690 mg, 4.13　mmol)을 n-BuOH (10 mL)에 현탁시키고, 디옥산중 HCl (137 ㎕, 0.55　mmol, 4M)과 합한 뒤, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 20 분동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 종료 후, 모든 휘발 성분을 진공중에 제거하고, 반응 혼합물을 DMF와 합한 뒤, 분취용 HPLC로 정제하였다. I-4의 생성물-함유 분획 (HPLC-MS: t_Ret. = 1.20 분; MS (M+H)⁺ = 468/470)을 냉동건조시켰다.

실시예 I-1 내지 I-4의 합성에 대해 기술된 반응 방법 a) 내지 r)과 유사하게, 하기 실시예 I-4 내지 I-98 (표 1) 및 유사한 다른 실시예가 또한 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지된 방법으로 제조될 수 있는 상응하는 전구체로부터 수득될 수 있다.

표 1

다음 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 다음 실시예로 제한되지는 않는다.

PTK2 효소 시험

어세이 1

본 시험에서는 활성 PTK2 효소 (Invitrogen Code PV3832)와 폴리-Glu-Tyr (4:1, Sigma P-0275)을 키나제 기질로 사용하였다. 키나제 활성은 DELFIA™ 어세이에서 기질의 인산화로 검출하였다. 인산화된 기질은 유로퓸 표지된 포스포티로신 항체 PT60 (Perkin Elmer, No.: AD00400)으로 검출하였다.

PTK2 저해제로 농도-활성 곡선을 결정하기 위해, 화합물을 10% DMSO/H₂O에서 연속 희석하고, 각 희석액 10 μL를 96웰 마이크로적정 플레이트(투명한 U자형 베이스 플레이트, Greiner No. 650101)의 각 웰에 분배(저해제는 중복 시험되었다)한 후, 10 μL/웰의 PTK2 키나제(0.01 μg/웰)와 혼합하였다. PTK2 키나제를 키나제 희석 완충액(20 mM 트리스/HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM 소듐 오르토바나데이트, 새로 제조한 BSA를 첨가한 10% 글리세롤 (분획 V, 1 mg/mL) 및 DTT (1 mM))로 사전 희석하였다. 시험 화합물과 PTK2 키나제를 1 시간동안 RT에서 예비인큐베이션하고, 500 rpm으로 진탕하였다. 10 ㎕/웰 폴리 (Glu, Tyr) 기질 (25 ㎍/웰 폴리 (Glu, Tyr), 250 mM 트리스/HCl pH 7.5, 9 mM DTT에 용해시킨 0.05 ㎍/웰 비오티닐화 폴리 (Glu, Tyr))을 첨가하여(DMSO의 최종 농도는 2%이다) 반응을 개시시켰다. 이 후, 20 μL의 ATP 믹스 (30 mM 트리스/HCl pH 7.5, 0.02% Brij, 0.2 mM 소듐 오르토바나데이트, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 x 포스포네이트 저해제 칵테일 1 (Sigma, No.: P2850), 50 μM ATP (Sigma, No.: A3377; 15 mM 원액))를 첨가하였다. 1 시간 키나제 반응(플레이트를 500 rpm으로 진탕) 후, 12 μL/웰의 100 mM EDTA, pH 8을 첨가하여 반응을 중단시키고, 5 분동안 RT에서 더 진탕하였다(500 rpm). 55 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘 플레이트(Strepta Well High Bind (투명, 96-웰), Roche사 제품, No.: 11989685001)로 옮기고 1 시간동안 RT에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 이어, 마이크로적정 플레이트를 200 μL/웰의 D-PBS (Invitrogen, No.:14190)로 3회 세척하였다. 100 μL의 1:2000으로 희석된 DELFIA Eu-Nl 항-포스포티로신 PY20 항체(Perkin Elmer, No.: AD0038, DELFIA 시험 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-111)으로 1:2000으로 희석)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 RT에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 플레이트를 200 μL/웰의 DELFIA 세척 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-114)으로 3회 세척하고, 200 μL/웰의 강화 용액(Perkin Elmer, No.: 1244-105)을 첨가한 다음, 혼합물을 10 분동안 RT에서 인큐베이션하였다 (300 rpm으로 진탕).

그 다음에, 시간-지연 유로퓸 형광을 마이크로적정 플레이트 판독기(VICTOR³, Perkin Elmer)로 측정하였다. 양성 대조군으로 용매(시험 완충액중 2% DMSO)를 포함하며 비저해 키나제 활성을 나타내는 웰이 사용되었다. 효소 대신 시험 완충액을 포함하는 웰을 기본 키나제 활성의 대조군으로서 사용하였다.

가변 Hill 계수와 함께 S자 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버전 3.03 기반)을 이용하여 반복 계산으로 농도-활성 분석으로부터 IC₅₀ 값을 측정하였다.

어세이 2

본 시험에서는 활성 PTK2 효소 (Invitrogen Code PV3832)와 폴리-Glu-Tyr (4:1, Sigma P-0275)을 키나제 기질로 사용하였다. 키나제 활성은 DELFIA™ 어세이에서 기질의 인산화로 검출하였다. 인산화된 기질은 유로퓸 표지된 포스포티로신 항체 PT66 (Perkin Elmer, No.: AD00400)으로 검출하였다.

PTK2 저해제로 농도-활성 곡선을 결정하기 위해, 화합물을 먼저 10% DMSO 및 이어서 키나제 희석 완충액(20 mM 트리스/HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM 소듐 오르토바나데이트, 새로 제조한 BSA를 첨가한 10% 글리세롤 (분획 V, 1 mg/mL) 및 DTT (1 mM))에서 연속 희석하고, 각 희석액 10 μL를 96웰 마이크로적정 플레이트(투명한 U자형 베이스 플레이트, Greiner No. 650101)의 각 웰에 분배(저해제는 중복 시험되었다)한 후, 10 μL/웰의 PTK2 키나제(0.01 μg/웰)와 혼합하였다. PTK2 키나제를 키나제 희석 완충액으로 상응하게 사전 희석하였다. 희석한 PTK2 저해제 및 PTK2 키나제를 1 시간동안 RT에서 예비인큐베이션하고, 500 rpm으로 진탕하였다. 이어, 10 ㎕/웰 폴리-Glu-Tyr 기질 (25 ㎍/웰 폴리-Glu-Tyr, 250 mM 트리스/HCl pH 7.5, 9 mM DTT에 용해시킨 0.05 ㎍/웰 비오티닐화 폴리-Glu-Tyr)을 첨가하였다. 이 후, 20 μL의 ATP 믹스 (30 mM 트리스/HCl pH 7.5, 0.02% Brij, 0.2 mM 소듐 오르토바나데이트, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 x 포스포네이트 저해제 칵테일 1 (Sigma, No.: P2850), 50 μM ATP (Sigma, No.: A3377; 15 mM 원액), DMSO의 최종 농도는 0.5%이다)를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 1 시간 키나제 반응(플레이트를 500 rpm으로 진탕) 후, 12 μL/웰의 100 mM EDTA, pH 8을 첨가하여 반응을 중단시키고, 5 분동안 실온에서 더 진탕하였다(500 U/min). 55 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘 플레이트(Strepta Well High Bind (투명, 96-웰), Roche사 제품, No.: 11989685001)로 옮기고 1 시간동안 RT에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 이어, 마이크로적정 플레이트를 200 μL/웰의 D-PBS (Invitrogen, No.:14190)로 5회 세척하였다. DELFIA Eu-Nl 항-포스포티로신 PT60 항체(Perkin Elmer, No.: AD0038, DELFIA 시험 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-111)으로 1:9000으로 희석)를 첨가하고 1 시간동안 RT에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 플레이트를 200 μL/웰의 DELFIA 세척 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-114)으로 5회 세척하고, 200 μL/웰의 강화 용액(Perkin Elmer, No.: 1244-105)을 첨가한 다음, 전체를 10 분동안 RT에서 인큐베이션하였다 (300 rpm으로 진탕).

그 다음에, 시간-지연 유로퓸 형광을 마이크로적정 플레이트 판독기(VICTOR³, Perkin Elmer)로 측정하였다. 양성 대조군은 용매(시험 완충액중 0.5% DMSO)를 포함하며 비저해 키나제 활성을 나타내는 웰로 구성된 것이다. 효소 대신 시험 완충액을 포함하는 웰이 기본 키나제 활성의 대조군으로 제공되었다.

가변 Hill 계수와 함께 S자 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버전 3.03 기반)을 이용하여 반복 계산으로 농도-활성 분석으로부터 IC₅₀ 값을 측정하였다.

하기 표 2에 어세이 1 또는 어세이 2 (^*)로부터 얻은 타입 I의 대표적인 실시예 화합물의 IC₅₀ 값이 주어졌다. 이로써 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성이 충분히 입증되었다.

소프트 아가 어세이

본 세포 시험은 소프트 아가에서 PC-3 전립선 암종 세포의 증식(비부착 증식)에 대한 PTK2-저해제의 영향을 결정하기 위해 수행되었다. 2 주간 인큐베이션한 후, 세포 활력을 알라마 블루 (레사주린) 염색으로 입증하였다.

PC-3 세포 (ATCC CR1-1435)를 10% 소 태아 혈청 (Invitrogen, No.: 16000-044)이 보충된 F12 Kaighn 배지 (Gibco, No.: 21127)를 포함하는 세포 배양 플라스크 (175 cm²)에서 배양하였다. 배양물을 인큐베이터에서 37 ℃, 5% CO₂로 인큐베이션하고 주 2회 실시하였다. 시험 I는 마이크로적정 플레이트(Greiner, No.: 655 185)에서 수행되었고 1.2% 아가로스(Invitrogen, 4% 아가로스 겔 1x 액체 40 mL, No.: 18300-012)를 포함하는 90 μL의 배지로 만들어진 하위층, 다음으로 60 μL의 배지와 0.3% 아가로스 중의 세포층 및 최종적으로 시험 화합물을 함유하는 30 μL 배지(아가로스 무첨가)를 포함하는 상위층으로 구성되었다. 하위층을 제조하기 위해서, 4% 아가로스를 10x D-PBS (Gibco, No.: 14200) 및 H₂O와 끓여서 1x D-PBS 중의 3% 아가로스상에 미리 희석하였다. 후자를 배양 배지(F12 Kaighn 배지/10% FCS)와 FCS를 사용하여 최종 희석을 10% FCS를 포함하는 F12 Kaighn 배지 중의 1.2% 아가로스로 조정하였다. 마이크로적정 플레이트의 각 웰에 하위층으로 90 μL의 현탁액을 공급하고 RT로 1 시간동안 냉각하였다. 세포층으로, PC-3 세포를 트립신 (Gibco, 0.05%; No.: 25300)을 사용하여 분리하고 계수하여 각 경우 400 세포를 0.3% 아가로스(37 ℃)를 첨가한 60 μL의 F12 Kaighn 배지 (10% FCS)에 시딩하였다. RT로 1 시간동안 냉각한 후, 시험 화합물(연속 희석으로 얻은 30 μL)을 트리플 (triple) 측정을 위해 첨가하였다. 시험 화합물의 농도는 일반적으로 10 μM 내지 0.3 nM의 시험 범위를 포함한다. 화합물(원액: 100% DMSO 중에서 10 mM)을 F12 Kaighn 배지로 예비희석하여 0.8% DMSO의 최종 농도로 만들었다. 세포를 증기로 포화된 분위기에서 14 일동안 37 ℃, 5% CO₂로 인큐베이션하였다. 이 후, 살아있는 세포의 대사 활성을 알라마 블루 염료(AbD Serotec, No.: BUFO12B)로 증명하였다. 이를 위해, 25 μL/웰의 알라마 블루 현탁액을 첨가하고, 전체를 37 ℃ 인큐베이터에서 약 8 시간동안 인큐베이션하였다. 양성 대조군은 오토클레이빙으로 감압된 25 μL의 알라마 블루와 175 μL의 F12 Kaighn 배지 (10% FCS)의 혼합물로 채워진 비어있는 웰로 구성되었다. 음성 대조군으로는 세포가 없는 두 아가로스층 및 배지 상층을 함유하는 웰을 사용하였다. 형광 강도를 형광 분광계(SpectraMAX GeminiXS, Molecular Devices)로 측정하였다. 여기 파장은 530 nm이고, 방출 파장은 590 nm이었다.

가변 Hill 계수와 함께 S자 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버전 3.03 기반)을 이용하여 반복 계산으로 농도-활성 분석으로부터 EC₅₀ 값을 측정하였다.

포스포-PTK2 (pY397) 어세이

본 세포 시험은 티로신 397 (pY397)에서 PTK2-인산화 상태에 대한 PTK2-저해제의 영향을 결정하기 위해 수행되었다.

PC-3 세포 (전립선 암종, ATCC CR1-1435)를 10% 소 태아 혈청 (Invitrogen, No.: 16000-044)을 첨가한 F12 Kaighn 배지 (Gibco, No.: 21127)를 포함하는 세포 배양 플라스크 (175 cm²)에서 배양하였다. 배양물을 인큐베이터에서 37 ℃, 5% CO₂ 하에 인큐베이션하고 주 2회 실시하였다.

시험에서, 웰당 2×10⁴ 세포 프로 웰/180 μL 배지를 96웰 마이크로적정 플레이트(Costar, No.: 3598)에 플레이팅하고, 인큐베이터에서 37 ℃, 5% CO₂로 밤새 인큐베이션하였다. 시험 화합물(연속 희석으로 얻은 20 μL)을 다음 날 첨가하였다. 시험 화합물의 농도는 일반적으로 10 μM 내지 5 nM의 범위를 포함한다. 시험 화합물(원액: 100% DMSO 중에서 10 mM)을 먼저 10% DMSO에서 일련적으로 희석한 후, 최종 농도가 0.5% DMSO가 되도록 배지에서 희석하였다. 이어, 세포를 인큐베이터에서 2 시간동안 37 ℃, 5% CO₂로 인큐베이션하였다. 배양 상등액을 제거하고 세포를 RT에서 D-PBS 중의 100 μL의 4% 포름알데히드로 20 분동안 고정하였다. 포름알데히드 용액을 제거한 후, 세포를 세척 완충액 (D-PBS 중의 0.1% Triton X-1OO) 300 μL로 5 분간 한번 세척하였다. 그 다음에, 웰당 100 μL의 퀀칭 용액 (세척 완충액중 과산화수소 30%, 소듐 아지드 10%)에서 20 분동안 RT로 인큐베이션하였다. 세포 군집을 세척 완충액 300 μL로 5 분간 한번 세척한 후, 웰당 100 μL의 블로킹 완충액(TBST (25 mM 트리스/HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20) 중의 5% 탈지 분유 (Maresi Fixmilch))으로 1 시간동안 세척하였다. 블로킹 완충액을 50 μL의 1차 항체 항포스포 PTK2 [pY397] 래빗 모노클로날(Invitrogen/Biosource, No.: 44-625G)로 대체한 후, 블로킹 완충액에서 1:1000으로 희석하였다. 대조를 목적으로, PTK2 [total] 항체 (클론 4.47 마우스 모노클로날, Upstate, No.: 05-537)를 블로킹 완충액에서 1:400으로 희석하여 사용하였다. 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어, 세포 군집을 300 μL의 세척 완충액으로 5 분간 한번 세척하고, 웰 당 50 μL의 2차 항체를 첨가하였다. 결합된 포스포-PTK2 [pY397] 항체를 검출하기 위하여, 염소-항-래빗 항체를 사용하여 호오스래디쉬 퍼옥시다제(Dako, No.: P0448; 블로킹 완충액에 1:500으로 희석)와 결합시켰다. 결합된 PTK2 [total]-항체를 검출하기 위해 래빗-항-마우스 항체를 사용하여, 다시 호오스래디쉬 퍼옥시다제(Dako, No.: PO161; 블로킹 완충액에 1:1000으로 희석)와 결합시켰다. 온화하게 진탕하면서 실온에서 1 시간동안 인큐베이션하였다. 이 후, 세포 군집을 다시 300 μL의 세척 완충액으로 5 분간 한번 세척하고, 이어서 300 μL의 PBS로 세척하였다. 흡인 여과하여 PBS를 제거하고, 100 μL의 염색 용액 (TMB 퍼옥시다제 기질 (KPL, No.: 50-76-02)과 퍼옥시다제 용액 B (H₂O₂) (KPL, No.: 50-65-02)의 1:1 혼합물)을 첨가하여 퍼옥시다제 염색을 수행하였다. 암소에서 10 내지 30 분동안 염색을 진행하였다. 웰당 100 μL의 1M 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 흡광도를 흡광 측정 장치(VICTOR3³ PerkinElmer)를 사용하여 450 nm에서 광도 측정하였다. 항포스포 PTK2 [pY397] 면역 염색의 억제를 사용하여 EC₅₀ 값을 측정하였다. 항-PTK2 [total]-항체를 사용한 염색은 대조가 목적이며 저해제의 영향하에 일정하여야 한다. 가변 Hill 계수와 함께 S자 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버전 3.03 기반)을 이용하여 반복 계산으로 농도-활성 분석으로부터 EC₅₀ 값을 측정하였다.

시험한 모든 실시예는 EC₅₀ 값 (PC-3)이 10 μM 미만이었으며, 일반적으로 1 μM 미만이다.

본 발명의 물질은 PTK2-키나제 저해제이다. 그 생물학적 특성의 측면에서 화학식 (1)의 신규 화합물, 그의 이성체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 과도하거나 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.

이러한 질환들로는, 예를 들면 바이러스 감염(HIV 및 카포시 육종 등); 염증 및 자가면역 질환(대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양(예: 암종 및 육종 등), 피부 질환(건선 등); 세포 수의 증가를 특징으로 하는 과형성에 기초한 질환(예: 섬유아세포, 간세포, 골 및 골수세포, 연골 또는 평활근 세포 또는 상피세포(예: 자궁내막증식증)); 골 질환: 순환기 질환(재협착 및 비대) 등이 있다.

본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 암의 예로는, 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종 [예를 들면, 원섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 대원형세포성(gemistocytary) 성상세포종, 역형성 성상세포종, 모양세포성 성상세포종, 교모세포종, 신경교육종, 다형성 황색 성상세포종, 뇌실막밑 대세포 거대세포 성상세포종 및 결합조직형성 유아성 성상세포종], 뇌림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), 뇌하수체 우연종, HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 코르티코트로프 선종, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양, 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, 신경모세포종 (neuroblastoma), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양], 말초 신경계의 종양(예: 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma) (신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종 (Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양(예: 뇌 및 골수 종양); 창자암, 예를 들면, 직장, 결장, 항문 및 십이지장의 암종; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 눈꺼풀 기관의 기저세포암 또는 선암종; 망막아세포종; 췌장 암종; 방광 암종; 폐 종양(기관지 암종 - 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 예를 들면 방추세포 평판 상피 암종, 선암종(샘꽈리, 유듀상, 기관지폐포) 및 거대세포 기관지 암종(거대세포 암종, 투명세포 암종); 유방암, 예를 들면, 도관 암종, 소엽 암종, 점액 암종, 관형 암종, Paget 암종; 비호지킨 림프종(B-림프성 또는 T-림프성 NHL), 예를 들면, 모발 세포 백혈병, 버킷 림프종 또는 균상식육종; 호지킨병; 자궁암(자궁체부암종 또는 자궁내막 암종); CUP 증후군(미지 원발성 암); 난소암(난소 암종 - 점액성 또는 장액성 낭종, 자궁내막 종양, 투명세포 종양, 브레너(Brenner) 종양); 담낭암; 담관암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 생식성 또는 비생식성 생식세포 종양; 후두암, 예를 들면, 성대의 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 종양; 골암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포종, 연골점액양섬유종, 연골육종, 골종, 유골 골종, 골세포종, 골육종, 비경화성 골 섬유종, 골섬유종, 섬유조직형성 골섬유종, 골섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 파골세포종 또는 거대세포 종양, 유잉 육종 및 형질세포종, 두경부 종양(HNO 종양), 예를 들면, 입술, 및 구강(입술, 혀, 구강의 암종) 종양, 비인두 암종(코 종양, 림프상피종), 인두 암종, 구인두 암종, 편도 및 혀(기저 포함) 암종(편도 맬리그노마), 하인두 암종, 후두 암종(후두암), 부비강과 비강의 종양, 침샘과 귀의 종양; 간세포 암종(간세포 암종(HCC)); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 선편평상피 암종, 편평상피 암종 및 미분화 암종; 악성 흑색종, 예를 들면 표재 확장성 흑색종(SSM), 결절성 흑색종(NMM), 악성 흑색점(LMM), 말단 흑자성 흑색종(ALM) 또는 무색소성 흑색종(AMM); 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종(부신종 또는 그라비츠 종양); 식도암; 음경암; 전립선암; 질종양(질암 또는 질 암종); 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성, 수질 또는 퇴행성 갑상선 암종; 흉선 암종(흉선종), 요도암(요도 암종, 요로상피세포암종) 및 외음부암이 포함되나, 이들로만 한정되지는 않는다.

본 발명의 신규 화합물은 임의로 방사선요법 또는 다른 최신(state-of-the art) 화합물, 예를 들면 세포정지 또는 세포독성 물질, 세포증식 저해제, 항혈관신생 물질, 스테로이드 또는 항체 등과 함께 상기 언급된 질환의 예방, 또는 장기 또는 단기 치료에 사용될 수 있다.

화학식 (1)의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 배합하여, 또한 임의로 다른 약리학적으로 활성인 물질과 함께 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 화학요법제로는 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론 및 옥트레오티드), 아로마타제 저해제(아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄 및 아타메스탄), LHRH 작용제 및 길항제(고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드), 성장 인자 저해제("혈소판 유래 성장 인자"와 "간세포 성장 인자" 등의 성장 인자, 저해제는 예를 들어 "성장 인자" 항체, "성장 인자 수용체" 항체 및 티로신키나제 저해제, 예를 들면 게피티닙, 라파티닙, 및 트라스투주맵 등이다); 시그널 형질도입 저해제(예: 이마티닙 및 소라페닙); 항대사성물질(예: 메토트렉세이트, 프리메트렉세드 및 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사체, 시타라빈 및 플루다라빈); 항종양 항생제(예: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 백금 유도체(예: 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예: 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면 카무스틴 및 로무스틴, 및 티오테파); 항유사분열제(예: 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 토포아이소머라제 저해제(예: 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 로이코보린, 리툭시맵, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포피머 등의 기타 화학요법제가 있으나, 이들로만 한정되지는 않는다.

적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 시럽, 엘릭서제, 에멀젼제 또는 분산성 산제 등이 있다. 약학적 활성 화합물(들)의 함량은 총량으로 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요에 따라, 명시된 투여량은 하루에 수회 제공될 수 있다.

적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 물질(들)을 알려진 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 탈크; 및/또는 방출 지연제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수도 있다.

따라서, 코팅정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 정제 코팅은 지연 방출 효과를 얻기 위해, 경우에 따라 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 향미증강제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 소듐 카복시메틸 셀룰로스; 습윤제, 예를 들면 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합물; 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.

주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법에 의해서, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조되며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 임의로 유기 용매가 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있고 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병 속으로 옮겨 담겨질 수 있다.

하나 이상의 활성 물질 또는 이들 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다.

적합한 좌약제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조될 수 있다.

사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면 물, 약학적으로 허용가능한 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예: 고분산 규산 및 규산염), 당(예: 사탕수수 당, 락토스 및 글루코오스), 유화제(예: 리그닌, 아황산 폐용액(spent sulphite liquors), 메틸 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트) 등이 있다.

제제는 일반적인 방법, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로로 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는, 물론 위에 언급된 담체 외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 포함할 수 있다. 또한, 타정 공정에서 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에 언급된 부형제 외에도 각종 기호 개선제 또는 착색제와 배합될 수 있다.

비경구 사용을 위해, 적합한 액상 담체를 갖는 활성 물질 용액이 사용될 수 있다.

정맥내 투여량은 1 내지 1000 mg/시, 바람직하게는 5 내지 500 mg/시이다.

그러나, 필요에 따라서는 체중, 투여 경로, 개개인의 약물 반응, 제형의 종류, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양에서 벗어날 수도 있다. 따라서, 일부의 경우에는 제시된 최저량 미만으로도 충분할 수도 있고, 다른 경우에는, 상한선을 초과할 수도 있다. 다량 투여되는 경우, 수 개의 더 적은 단일 용량으로 나누어 하루에 여러 번 투여하는 것이 권장된다.

다음의 제형예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:

약학적 제형의 예

A) 정제 1정 당

화학식 (1)에 따른 활성 화합물 100 mg

락토스 140 mg

옥수수 전분 240 mg

폴리비닐피롤리돈 15 mg

스테아르산 마그네슘 5 mg

500 mg

미분된 활성 화합물, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 체질하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시킨 후, 혼련시키고, 습식 과립화하여 건조시킨다. 과립 물질, 잔량의 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 체질하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 형태와 크기의 정제로 압축한다.

B) 정제 1정 당

화학식 (1)에 따른 활성 화합물 80 mg

락토스 55 mg

옥수수 전분 190 mg

미정질 셀룰로스 35 mg

폴리비닐피롤리돈 15 mg

소듐 카복시메틸 전분 23 mg

스테아르산 마그네슘 2 mg

400 mg

미분된 활성 화합물, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 후, 혼합물을 체질하고, 잔량의 옥수수 전분과 물로 후처리하여, 과립을 형성시킨 다음, 건조시키고 체질하였다. 소듐 카복시메틸 전분 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합한 다음, 이 혼합물을 적합한 크기의 정제로 압축한다.

C) 앰플 용액

화학식 (1)에 따른 활성 화합물 50 mg

염화나트륨 50 mg

주사용수 5 ml

활성 화합물을 그의 고유 pH 또는 필요에 따라 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하 등장성으로 만들었다. 얻은 용액을 여과하여 발열물질(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에서 앰플로 분취한 후, 멸균시키고, 용융 밀봉한다. 상기 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 화합물을 함유한다.

Claims (15)

1. 임의로 그의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합 형태의 하기 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 이들의 산 부가염:
   

   

   
   상기 식에서,
   A는 C_6-15아릴 및 5-12 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹이고;
   B는 C_6-10아릴 및 5-10 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹이며;
   R¹, R², R⁴ 및 R^x는 각 경우 서로 독립적으로 수소, 또는 R^a, R^b 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^c 및/또는 R^b에 의해 치환된 R^a 중에서 선택되는 그룹을 나타내고;
   R³은 -NR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]₂, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(NR^g)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]NR^cR^c, -N(R^g)C(S)R^c, -N(R^g)S(O)R^c, -N(R^g)S(O)OR^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N[S(O)₂R^c]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c, -N(R^g)C(O)SR^c, -N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(S)NR^cR^c, -[N(R^g)C(O)]₂R^c, -N(R^g)[C(O)]₂R^c, -N{[C(O)]₂R^c}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^c, -N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c, -N{[C(O)]₂OR^c}₂, -N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^c, -N(R^g)C(NR^g)OR^c, -N(R^g)C(NOH)R^c, -N(R^g)C(NR^g)SR^c 및 -N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c 중에서 선택되는 그룹이며;
   R⁵는 할로겐, -CN, -NO₂, -OR^c, -C(O)R^c, -NR^cR^c, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-10사이클로알킬, C_4-16사이클로알킬알킬 및 3-8 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹이고;
   각 R^a는 독립적으로 C_1-6알킬, C_3-10사이클로알킬, C₄-₁₆사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되며;
   각 R^b는 =O, -OR^c, C_1-3할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^c, =NR^c, =NOR^c, =NNR^cR^c, =NN(R^g)C(O)NR^cR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N_3, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)SR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)OR^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NOH)R^c, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -OC(O)SR^c, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NR^g)NR^cR^c, -SC(O)R^c, -SC(O)OR^c, -SC(O)NR^cR^c, -SC(NR^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]₂, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(NR^g)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]NR^cR^c, -N(R^g)C(S)R^c, -N(R^g)S(O)R^c, -N(R^g)S(O)OR^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N[S(O)₂R^c]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c, -N(R^g)C(O)SR^c, -N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(S)NR^cR^c, -[N(R^g)C(O)]₂R^c, -N(R^g)[C(O)]₂R^c, -N{[C(O)]₂R^c}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^c, -N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c, -N{[C(O)]₂OR^c}₂, -N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^c, -N(R^g)C(NR^g)OR^c, -N(R^g)C(NOH)R^c, -N(R^g)C(NR^g)SR^c 및 -N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹이고;
   각 R^c는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-10사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
   각 R^d는 =O, -OR^e, C_1-3할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^e, =NR^e, =NOR^e, =NNR^eR^e, =NN(R^g)C(O)NR^eR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N_3, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)SR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)OR^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NOH)R^e, -C(NOH)NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)SR^e, -OC(O)NR^eR^e, -OC(NR^g)NR^eR^e, -SC(O)R^e, -SC(O)OR^e, -SC(O)NR^eR^e, -SC(NR^g)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]₂, -N(OR^g)C(O)R^e, -N(R^g)C(NR^g)R^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]NR^eR^e, -N(R^g)C(S)R^e, -N(R^g)S(O)R^e, -N(R^g)S(O)OR^e, -N(R^g)S(O)₂R^e, -N[S(O)₂R^e]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^e, -N(R^g)S(O)₂NR^eR^e, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^e, -N(R^g)C(O)OR^e, -N(R^g)C(O)SR^e, -N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(S)NR^eR^e, -[N(R^g)C(O)]₂R^e, -N(R^g)[C(O)]₂R^e, -N{[C(O)]₂R^e}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^e, -N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e, -N{[C(O)]₂OR^e}₂, -N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^e, -N(R^g)C(NR^g)OR^e, -N(R^g)C(NOH)R^e, -N(R^g)C(NR^g)SR^e 및 -N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹이고;
   각 R^e는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬, 5-12 원 헤테로아릴 및 6-18 원 헤테로아릴알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
   각 R^f는 할로겐, -OR^g 및 -CF₃ 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내고;
   각 R^g는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-8사이클로알킬, C_4-11사이클로알킬알킬, C_6-10아릴, C_7-16아릴알킬, 2-6 원 헤테로알킬, 3-8　원 헤테로사이클로알킬, 4-14 원 헤테로사이클로알킬, 5-12 원 헤테로아릴 또는 6-18 원 헤테로아릴알킬을 나타내며,
   m은 1, 2 또는 3이고;
   n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
   p는 0, 1, 2 또는 3이다.
2. 제 1 항에 있어서, R^x가 수소인 화합물.
3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, B가 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, R⁴ 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, n의 값이 0인 화합물.
5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, R⁵가 할로겐, -CF₃ 및 C_1-4할로알킬중에서 선택되는 그룹인 화합물.
6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, R³이 -NR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c 및 -N(R^g)C(O)NR^cR^c 중에서 선택되고, R^c 및 R^g는 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
7. 제 6 항에 있어서, R³이 -N(R^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(O)OR^c 및 -N(R^g)S(O)₂R^c 중에서 선택되고, R^c 및 R^g는 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, A가 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹이고, R¹, R² 및 m은 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
9. 제 8 항에 있어서, A가 페닐이고; m의 값은 1 또는 2이며; 각 R²는 독립적으로 할로겐, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시중에서 선택되고, R¹은 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
10. 제 8 항 또는 9 항에 있어서,
    R¹이 R^a2, R^b2 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b2 및/또는 R^c2에 의해 치환된 R^a2 중에서 선택되고;
    각 R^a2는 독립적으로 C_1-6알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되며;
    각 R^b2는 O=, -OR^c2, -NR^c2R^c2, -C(O)R^c2, -C(O)OR^c2, -C(O)NR^c2R^c2, -C(O)N(R^g2)OR^c2, -N(R^g2)C(O)R^c2, -N(R^g2)C(O)OR^c2 및 -N(R^g2)C(O)NR^c2R^c2 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 치환체를 나타내고;
    각 R^c2는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^d2 및/또는 R^e2에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
    각 R^d2는 -OR^e2, -NR^e2R^e2, -C(O)N(R^g2)OR^e2 및 -C(O)NR^e2R^e2 중에서 독립적으로 선택되는 적합한 치환체를 나타내고;
    각 R^e2는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^f2 및/또는 R^g2에 의해 임의로 치환되고 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 및 3-7 원 헤테로사이클로알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
    각 R^f2는 독립적으로 -OR^g2를 나타내고;
    각 R^g2는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 및 C_4-9사이클로알킬알킬중에서 선택되는
    화합물.
11. 제 1 항에 있어서,
    I-3 N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[4-((1R,2R)-1-메탄설포닐아미노-인단-2-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-벤즈아미드;
    I-5 4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    I-39 N-((1R,2R)-2-{2-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    I-40 2-[4-(4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    I-46 2-플루오로-4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-5-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    I-60 2-클로로-4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-5-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    I-61 1-메틸-피롤리딘-3-카복실산 (3-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-페닐)-아미드;
    I-62 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 (3-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-페닐)-아미드;
    I-63 N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-벤즈아미드;
    I-66 N-((1R,2R)-2-{2-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    I-67 N-((1R,2R)-2-{2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    I-70 N-{(1R,2R)-2-[2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드;
    I-74 N-{(1R,2R)-2-[2-(2-메톡시-5-메틸-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드;
    I-75 5-{5-클로로-4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로-4-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    I-76 N-{(1R,2R)-2-[2-(5-클로로-2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드;
    I-78 N-((1R,2R)-2-{2-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노}-인단-1-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    I-80 2-플루오로-5-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-4-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    I-98 4-{5-브로모-4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    I-73 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 (4-{4-[(1R,2R)-1-(메탄설포닐-메틸-아미노)-인단-2-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-페닐)-아미드 및
    I-71 N-{(1R,2R)-2-[2-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸-페닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-인단-1-일}-N-메틸-메탄설폰아미드중에서 선택되는 화합물.
12. 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한항에 있어서, 약제로서의 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
13. 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한항에 있어서, 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
14. 활성 물질로서, 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
15. 제 1 항 내지 11 항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 화학식 (1)과 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약학적 제제.