CN110430881A - 含有喹唑啉衍生物的固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供制剂，其包含式(I)所示化合物或其盐或其晶体且用光稳定物质和聚合物包覆，特别是将氧化钛、黄色三氧化二铁和滑石的一种以上用作光稳定物质、将羟丙甲纤维素用作聚合物，其几乎不增加类缘物质的量，并且所述制剂在光照射下几乎不着色。

Description

含有喹唑啉衍生物的固体制剂

[技术领域]

本发明涉及用光稳定物质和聚合物包覆的含有喹唑啉衍生物的固体制剂。本申请制剂即使在光照射下，类缘物质也几乎不增加，并且所述制剂几乎不着色。更具体地，本发明涉及用光稳定物质和聚合物包覆的固体制剂，其中作为光稳定物质使用屏蔽或吸收波长为450nm以下的光的物质，所述制剂即使在光照射下，类缘物质也几乎不增加，并且所述制剂几乎不着色。

[背景技术]

酪氨酸激酶是使底物蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化的酶，并且已知在涉及细胞分化和增殖的细胞内信号转导系统中起重要作用。特别地，已知生长因子受体酪氨酸激酶(下文称为受体酪氨酸激酶)如HER2(也称为ErbB2或Neu)和EGF受体等显著地参与癌症的发展，并且它们的活性在各种人癌症中增加(非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。

此外，已知EGF受体和HER2的共表达进一步促进单独EGF受体引起的癌变(非专利文献4)，抑制EGF受体和HER2两者的酪氨酸激酶的双重抑制剂与单独作用于EGF受体或HER2的化合物相比，具有适应症范围广、且在各种疾病中通过双重抑制的协同作用而具有优异的治疗效果的优点。

专利文献1中记载了由下式表示的喹唑啉衍生物：

[化学式1]

对EGF受体和HER2具有双重抑制活性，并且可用作癌症的治疗剂和/或预防剂。其实施例中公开了以下化合物(VIII-102)的游离碱形式：

[化学式2]

但没有具体公开酸加成盐或其溶剂合物。此外，没有具体公开其晶体。

专利文献2中记载了用于制备由式(VI’)表示的喹唑啉衍生物的方法：

[化学式3]

此外，其实施例中公开了以下化合物(VI-15)的游离碱形式：

[化学式4]

专利文献3和4公开了对EGF受体和HER2具有双重抑制活性的二甲基苯磺酸拉帕替尼的水合物晶体和无水物晶体。此外，专利文献5公开了拉帕替尼的游离碱的无水物晶体。

专利文献6至8公开了具有优异光稳定性的药物制剂。然而，专利文献6至8既未公开也未暗示，在含有式(I)所示化合物(与专利文献1中的化合物(VIII-102)、专利文献2中的化合物(VI-15)相同的化合物)或其药用盐的固体制剂中类缘物质的量增加，并且制剂在光照射下着色。

[化学式5]

[现有技术文献]

[专利文献]

[专利文献1]国际公开第WO 2006/090717号小册子

[专利文献2]国际公开第WO 2010/074150号小册子

[专利文献3]国际公开第WO 2002/002552号小册子

[专利文献4]国际公开第WO 2009/079541号小册子

[专利文献5]国际公开第WO 2009/079547号小册子

[专利文献6]日本专利特开2013-014610号公报

[专利文献7]国际公开第WO 2002/060446号小册子

[专利文献8]国际公开第WO 2007/052592号小册子

[非专利文献]

[非专利文献1]Cancer Research(Cancer Res.),1991,第51卷,p.4430-4435

[非专利文献2]Cancer Research(Cancer Res.),1992,第52卷,p.3636-3641

[非专利文献3]Cancer Chemotherapy and Pharmacology(CancerChemother.Pharmacol.),1993,第32卷,p.1-19

[非专利文献4]Cell,1989,第58卷,p.287-292。

[发明内容]

[本发明要解决的问题]

本发明人已经发现，含有式(I)所示化合物或其药用盐或其晶体的制剂中类缘物质的量增加，并且制剂在光照射下着色。本发明的目的是提供其中类缘物质的量几乎不增加并且可以防止在光照射下着色的制剂。

[解决问题的方法]

作为进行锐意研究的结果，本发明人已经发现，通过用光稳定物质和聚合物包覆制剂表面，可提供含有式(I)所示化合物或其药用盐或其晶体的制剂，其中类缘物质的量几乎不增加，并且在光照射下几乎不着色，因此完成了本发明。

此外，根据相应的固体形式，药物成分可具有实质上不同的物理性质。本发明中，发明人已经发现，与其它固体形式相比，式(I)所示化合物的酸加成盐或其溶剂合物或其晶体更有用，然后将它们用于制备本申请的制剂。

即，本发明涉及以下：

(1)固体制剂，其具有包含光稳定物质和聚合物的包层，和作为活性成分的式(I)所示化合物：

[化学式6]

或其药用盐；

(2)根据上述(1)的固体制剂，其中包层中的光稳定物质是屏蔽或吸收波长为450nm以下的光的物质；

(3)根据上述(1)的固体制剂，其中包层中的光稳定物质是一种以上选自如下的物质：食用焦油色素、食用色淀焦油色素、食用天然色素、氧化铁、氧化钛和滑石；

(4)根据上述(1)的固体制剂，其中包层中的光稳定物质是一种以上选自如下的物质：食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜、胭脂、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、黄氧化铁、氧化钛和滑石；

(5)根据上述(4)的固体制剂，其中包层中的光稳定物质是一种以上选自如下的物质：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、黄氧化铁、氧化钛和滑石；

(6)根据上述(5)的固体制剂，其中包层中的光稳定物质是一种以上选自如下的物质：黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石；

(7)固体制剂，其具有包含一种以上选自如下的物质和聚合物的包层：食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜、胭脂、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、黄氧化铁、氧化钛和滑石，和作为活性成分的式(I)所示化合物：

[化学式7]

或其药用盐；

(8)根据上述(7)的固体制剂，其具有包含黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石和聚合物的包层，和作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐；

(9)根据上述(1)至(8)中任一项所述的固体制剂，其中包层中的聚合物为一种以上选自如下的物质：纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯基聚合物；

(10)根据上述(1)至(8)中任一项所述的固体制剂，其中包层中的聚合物为选自如下的一种以上纤维素类聚合物：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和乙基纤维素；

(11)根据上述(10)的固体制剂，其中包层中的纤维素类聚合物为羟丙甲纤维素；

(12)根据上述(1)至(8)中任一项所述的固体制剂，其中包层中的聚合物为选自如下的一种以上丙烯酸类聚合物：甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS；

(13)根据上述(1)至(8)中任一项所述的固体制剂，其中包层中的乙烯基聚合物为一种以上选自如下的物质：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮和聚乙烯醇·甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸酯共聚物；

(14)根据上述(1)至(13)中任一项所述的固体制剂，其中包层中的光稳定物质为黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石，包层中的聚合物为羟丙甲纤维素；

(15)固体制剂，所述固体制剂具有包含黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石和羟丙甲纤维素的包层，和作为活性成分的式(I)所示化合物：

[化学式8]

或其药用盐；

(16)根据上述(1)至(15)中任一项所述的固体制剂，其中相对于每1mm²表面积的片剂，光稳定物质的量为0.001mg至0.1mg；

(17)根据上述(1)至(16)中任一项所述的固体制剂，其中当用总光照量为120万lux·hr的光照射时，包括式(I)所示化合物的E型化合物的类缘物质的增加量从实验开始为0.3％以下；

(18)根据上述(1)至(17)中任一项所述的固体制剂，其中当用总光照量为120万lux·hr的光照射时，所述制剂的色差为Δ20以下；

(19)固体制剂，所述固体制剂包含作为活性成分的式(I)所示化合物：

[化学式9]

或其药用盐，其中当用总光照量为120万lux·hr的光照射时，包括式(I)所示化合物的E型化合物的类缘物质的增加量从实验开始为0.3％以下；

(20)固体制剂，所述固体制剂包含作为活性成分的式(I)所示化合物：

[化学式10]

或其药用盐，其中当用总光照量为120万lux·hr的光照射时，所述制剂的色差为Δ20以下；

(21)根据上述(1)至(20)中任一项所述的固体制剂，其包装有抵抗波长为450nm以下的光的光吸收物质或光屏蔽物质；

(22)固体制剂，所述固体制剂包含作为活性成分的式(I)所示化合物：

[化学式11]

或其药用盐，其包装有抵抗波长为450nm以下的光的光屏蔽物质或光吸收物质；

(23)根据上述(1)至(22)中任一项所述的固体制剂，其中所述活性成分为式(I)所示化合物的盐酸盐或对甲苯磺酸盐；

(24)根据上述(23)所述的固体制剂，其中所述活性成分为式(I)所示化合物的单盐酸盐；

(25)根据上述(1)至(24)中任一项所述的固体制剂，其为颗粒或片剂；

(26)用于测定固体制剂中的杂质的方法，其中所述固体制剂中包括作为活性成分的由式(I)表示的化合物或其药用盐：

[化学式12]

该方法包括通过高效液相色谱测定类缘物质的量，所述类缘物质包括式(I)所示化合物的E型化合物；

(27)式(I)所示化合物的E型化合物：

[化学式13]

其在分析时用作参比；

(28)用于降低制剂的色差ΔE的方法，其中降低式(I)所示化合物的E型化合物的量：

[化学式14]

(29)固体制剂，所述固体制剂包含作为活性成分的式(I)所示化合物的盐酸盐：

[化学式15]

(30)根据上述(29)的固体制剂，其中盐酸盐为单盐酸盐；

(31)根据上述(29)或(30)的固体制剂，其中单盐酸盐为一种以上选自如下的物质：单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式V和单盐酸盐结晶形式VI。

[发明的效果]

根据本发明，固体制剂为具有含有光稳定物质和聚合物的包层并且含有式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，即使用光照射该固体制剂时，从测试的初始阶段开始类缘物质的量几乎不增加。此外，与研究开始时相比，本申请制剂也几乎不着色。

[附图说明]

[图1]图1说明由于光波长的变化引起的类缘物质总量的变化。

[具体实施方式]

作为本发明制剂中的活性成分，使用式(I)：

[化学式16]

或其药用盐。式(I)所示化合物或其药用盐的制备方法公开于专利文献1或2和国际公开第WO2015/182682号小册子中。

式(I)所示化合物的药用盐的实例包括式(I)所示化合物和无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸和氢碘酸)及有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和乙磺酸)的盐。特别地，实例包括盐酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。盐酸和对甲苯磺酸的盐是特别优选的。这些盐可以通过常用的方法形成。

例如，将式(I)所示化合物溶解在各种有机溶剂中并且在酸性条件下结晶，从而可以制备式(I)所示化合物的酸加成盐或其晶体。

式(I)所示化合物的盐酸盐或对甲苯磺酸盐或其它药用盐可形成溶剂合物(例如水合物和乙醇合物)、共晶和/或晶体多晶型物，本发明也包括这样的各种溶剂合物、共晶和晶体多晶型物。在“溶剂合物”中，任意数量的溶剂分子(例如水分子)可以与式(I)所示化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐或其它药用盐配位。通过静置于大气中，式(I)所示化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐或其它药用盐可以吸附水，导致附着吸附水或形成水合物。此外，式(I)所示化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐或其它药用盐的重结晶可形成晶体多晶型物。“共晶”是指式(I)所示化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐或其它药用盐和反分子存在于同一晶格中，并且可以由任意数量的反分子形成。

在式(I)所示化合物的盐酸盐中，存在单盐酸盐的形式I、形式II、形式III、形式V、形式VI和形式VII以及乙醇合物的结晶形式。

此外，存在式(I)所示化合物的单对甲苯磺酸盐、单硫酸盐和单硫酸盐水合物、单磷酸盐和单磷酸盐水合物、和单富马酸盐的结晶形式。

上述结晶形式中，单盐酸盐的结晶形式I、结晶形式V和结晶形式VI以及单对甲苯磺酸盐的结晶比其它结晶形式更具热力学稳定性。

这些晶体多晶型物可根据用于结晶的有机溶剂的类型以不同方式制备，并且式(I)所示化合物的游离碱A(实施例1)或式(I)所示化合物的游离碱B(实施例2)中的任一种作为式(I)所示化合物使用。

式(I)所示化合物的单盐酸盐晶型I可以通过将式(I)所示化合物的游离碱A溶解在甲醇中并且使得在盐酸存在下结晶来制备。

式(I)所示化合物的单盐酸盐晶型II可以通过将式(I)所示化合物的游离碱A溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂(甲醇:乙酸乙酯＝1:1)中并且使得在盐酸存在下结晶来制备。

式(I)所示化合物的单盐酸盐晶型III可以通过将式(I)所示化合物的游离碱A溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂(甲醇:乙酸乙酯＝1:4)中并且使得在盐酸存在下结晶来制备。

由通式(I)表示的化合物的单盐酸盐晶型V可以通过将式(I)所示化合物的游离碱B溶解在2-丙醇中并且使得在酸存在下结晶来制备。

式(I)所示化合物的单盐酸盐晶型VI可以通过将式(I)所示化合物的游离碱A溶解在2-丙醇中并且使得在盐酸存在下结晶来制备。

式(I)所示化合物的单盐酸盐晶型VII可以通过将式(I)所示化合物的单盐酸盐的结晶形式VI溶解在1,2-二甲氧基乙烷中并且使得结晶来制备。

式(I)所示化合物的单盐酸盐乙醇合物晶体可以通过将单盐酸盐结晶形式I作为晶种加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中来制备。

式(I)所示化合物的游离碱晶体可以通过将式(I)所示化合物的游离碱B溶解在己烷和乙酸乙酯的混合溶液中并且使得结晶来制备。

式(I)所示化合物的单对甲苯磺酸盐结晶形式I可如下制备：将式(I)所示化合物的游离碱A通过普通方法纯化，溶解于乙酸乙酯中，加入1mol/L对甲苯磺酸在甲醇中的溶液，并且使得结晶。

式(I)所示化合物的单硫酸盐晶体可如下制备：将式(I)所示化合物的游离碱A溶解在乙腈中，加入1mol/L的在甲醇中的硫酸，并且使得结晶。

式(I)所示化合物的单硫酸盐单水合物晶体可如下制备：将式(I)所示化合物的三水合物晶体溶解在乙腈和2-丙醇的混合溶液中，加入0.1mol/L硫酸，然后浓缩混合物，再加入甲醇和水的混合溶液，振荡，然后浓缩混合物。

式(I)所示化合物的单磷酸盐晶体可如下制备：将式(I)所示化合物的三水合物晶体溶解在乙腈和2-丙醇的混合溶液中，加入0.1mol/L磷酸，然后浓缩混合物，再加入乙醇和水的混合溶液，振荡，然后浓缩混合物。

式(I)所示化合物的单磷酸盐二水合物结晶形式I可如下制备：将式(I)所示化合物的三水合物晶体溶解在乙腈和2-丙醇的混合溶液中，加入0.1mol/L磷酸，然后浓缩混合物，再加入甲醇和水的混合溶液，振荡，然后浓缩混合物。

式(I)所示化合物的单富马酸盐结晶形式I可如下制备：将式(I)所示化合物的三水合物晶体溶解在乙腈和2-丙醇的混合溶液中，加入0.1mol/L的富马酸在甲醇和水中的混合溶液，然后浓缩混合物，再加入甲醇和水，振荡，然后浓缩混合物。

式(I)所示化合物的单富马酸盐结晶形式II可如下制备：将式(I)所示化合物的三水合物晶体溶解在乙腈和2-丙醇的混合溶液中，加入0.1mol/L的富马酸在甲醇和水中的混合溶液，然后浓缩混合物，再加入乙腈和水，振荡，然后浓缩混合物。

下文中，描述用于鉴别本发明的晶体的方法。

除非另有说明，否则说明书和权利要求中提供的数值是近似值。由于装置校准、装置误差、物质纯度、晶体尺寸和样品大小及其它因素，数值有所不同。

本申请所用的“晶体”是指具有构成固体的原子、离子、分子等的有序排列的物质，因此该物质具有周期性和各向异性。结晶形式的结晶度可通过各种技术测量，所述技术包括例如X射线粉末衍射、水分吸附解吸、差示扫描量热法、热重分析/差示热分析、溶液比色法和溶解性质。

X射线粉末衍射(XRPD)

通常，结晶有机化合物由大量原子构成，所述原子在三维空间中以周期性阵列排列。结构周期性通常表现出物理性质，其可以通过大多数光谱探针明确区分(例如，X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱和固态NMR)。认为X射线粉末衍射(XRPD)为测量固体结晶度最灵敏的分析方法之一。辐射到晶体的X射线被晶格面反射并且相互干涉。然后，仅增强满足布拉格定律预测条件的方向上的衍射线，并且观测到对应于结构周期性的有序衍射线。另一方面，在无定形固体的情况下，未观测到长程内的长程有序衍射线。无定形固体通常显示出非特征性的宽XRPD图案，因为无定形固体在结构中不具有有序迭代周期性，因此不发生衍射现象。

本申请中公开的式(I)所示化合物的酸加成盐的结晶形式优选具有可区分的X射线粉末衍射分布。例如，含有式(I)所示化合物的单盐酸盐或单对甲苯磺酸盐的晶体优选根据特征衍射峰的存在与其它结晶形式区分开。本申请使用的特征衍射峰是选自观测到的衍射图案的峰。特征衍射峰选自衍射图中的约20个峰、更优选约10个峰、最优选约5个峰。

通常，X射线粉末衍射中的衍射角(2θ)可能的误差范围在±0.2°的范围内，X射线粉末衍射中的衍射角的值应理解为包括在约±0.2°范围内的值。因此，本发明不仅包括X射线粉末衍射中的峰的衍射角完全相同的晶体，而且还包括峰的衍射角在约±0.2°的误差内的相同晶体。

下文中，描述各晶体中观测到的粉末X射线衍射光谱中的峰的衍射角(2θ)。

式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：8.0°±0.2°，14.1°±0.2°，20.6°±0.2°，21.0°±0.2°，25.8°±0.2°。

式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式II的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：11.3°±0.2°，17.1°±0.2°，25.5°±0.2°，25.8°±0.2°，26.4°±0.2°。

式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式III的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：5.1°±0.2°，9.9°±0.2°，15.3°±0.2°，21.4°±0.2°，23.3°±0.2°。

式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式V的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：23.9±0.2°，25.9±0.2°，26.2±0.2°，26.7±0.2°，28.4±0.2°。

式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式VI的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：5.4°±0.2°，16.3°±0.2°，21.6°±0.2°，23.2°±0.2°，23.7°±0.2°。

式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式VII的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：7.0°±0.2°，12.3°±0.2°，16.0°±0.2°，19.1°±0.2°，21.2°±0.2°。

式(I)所示化合物的单盐酸盐乙醇合物晶体的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：8.3°±0.2°，8.9°±0.2°，12.9°±0.2°，13.7°±0.2°，14.7°±0.2°。

式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐结晶形式I的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：13.7°±0.2°，15.7°±0.2°，20.0°±0.2°，22.7°±0.2°，25.3°±0.2°。

式(I)所示化合物的单硫酸盐晶体的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：6.2°±0.2°，14.0°±0.2°，14.5°±0.2°，16.8°±0.2°，22.9°±0.2°。

式(I)所示化合物的单硫酸盐单水合物晶体的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：5.0°±0.2°，9.9°±0.2°，13.8°±0.2°，14.7°±0.2°，17.0°±0.2°。

式(I)所示化合物的单磷酸盐晶体的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：5.1°±0.2°，6.2°±0.2°，6.7°±0.2°，9.8°±0.2°，12.3°±0.2°。

式(I)所示化合物的单磷酸盐二水合物结晶形式I的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：5.1°±0.2°，6.5°±0.2°，9.6°±0.2°，12.9°±0.2°，18.6°±0.2°。

式(I)所示化合物的单富马酸盐结晶形式I的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：8.0°±0.2°，9.1°±0.2°，16.1°±0.2°，19.5°±0.2°，19.9°±0.2°。

式(I)所示化合物的单富马酸盐结晶形式II的X射线粉末衍射光谱中的衍射角(2θ)：5.4°±0.2°，9.1°±0.2°，13.3°±0.2°，13.7°±0.2°，18.1°±0.2°。

式(I)所示化合物为专利文献1中描述的EGF受体/HER2双重抑制剂，并且含有作为活性成分的所述化合物或其药用盐的药物组合物用于预防或治疗癌症。

本申请的制剂可用作“抗癌剂”和“癌症治疗剂”。例如，所述制剂可用于脑瘤(例如成胶质细胞瘤)、泌尿系统肿瘤(例如膀胱癌和肾癌)、生殖器肿瘤(例如前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、淋巴管肿瘤、消化器官肿瘤(例如胃癌、食道癌、大肠癌和结肠癌)、咽喉癌、肺癌(例如肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和甲状腺癌。特别地，抗癌剂和癌症治疗剂优选用作乳腺癌、脑瘤、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌和头颈癌的治疗剂。更优选乳腺癌。

本申请的制剂可以与另一种抗癌剂等组合。本申请的制剂也可以与另一种抗癌剂组合使用或作为混合物使用。实例包括曲妥珠单抗、微管抑制剂[长春瑞滨、紫杉烷类药物(例如紫杉醇和多西紫杉醇)、伊立替康、甲磺酸艾瑞布林]、铂类药物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂和奈达铂)、基于5-FU的药物(例如卡培他滨和5-氟尿嘧啶)、乳腺癌激素疗法、HER2抑制剂(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、甲苯磺酸拉帕替尼水合物、来那替尼、margetuximab)、HER2抗体偶联药物(曲妥珠单抗-emtansine偶联物(T-DM1)、MM-302)、HDAC抑制剂(恩替诺特)、PARP抑制剂(他拉唑帕尼、尼拉帕利、奥拉帕尼、维利帕尼)、免疫治疗疫苗(例如nelipepimut-S)、CDK4/6抑制剂(帕博西尼、瑞博西林、abemaciclib)、PI3K/mTOR抑制剂(buparlisib、taselisib、依维莫司、alpelisib)、免疫检查点抑制剂(例如PD1/PD-L1抑制剂(欧狄沃、atezolizumab、派姆单抗)等。此外，上述抗癌剂的两种或更多种可以组合使用。

在本申请的制剂中式(I)所示化合物或其药用盐的含量为1至80重量％、优选5至75重量％、更优选10至70重量％，相对于制剂的总量。

本申请的制剂含有光稳定物质。此处，光稳定物质可以为任何添加剂，只要其可使式(I)所示化合物或其药用盐对光稳定并且可防止制剂的颜色变化即可，可以使用日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的那些。

光稳定物质的实例包括通过屏蔽光而具有遮光效果的光屏蔽物质和通过吸收光而具有效果的光吸收物质。在本申请的制剂中，特别优选通过屏蔽波长为450nm以下的光而具有遮光效果的光屏蔽物质或通过吸收波长为450nm以下的光而具有效果的光吸收物质。具体实例包括食品焦油色素、食品色淀焦料、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石。优选的实例包括食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜、胭脂、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、黄氧化铁、氧化钛和滑石。更优选三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、黄氧化铁、氧化钛和滑石，特别优选光屏蔽物质黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石。

本申请的制剂的光稳定物质可以共混在制剂中或可以包覆至制剂的表面上，并且优选地，光稳定物质包覆在制剂的表面上，即，光稳定物质包含在包层中。当光稳定物质包含在制剂的包层中时，光稳定物质吸收或屏蔽来自制剂外部的光，因此，可以改善制剂中包含的式(I)所示化合物的光稳定性或可以防止制剂的颜色变化。

光稳定物质在本申请的制剂中的含量可以为式(I)所示化合物或其药用盐对光稳定的任何量。具体地，其为0.001mg至0.1mg、优选0.00125mg至0.075mg、更优选0.0015mg至0.05mg，相对于每mm²表面积的制剂。光稳定物质中，光屏蔽物质例如氧化钛和滑石为0.00075mg-0.075mg、优选0.001mg-0.05mg、更优选0.0015mg-0.03mg，相对于每mm²表面积的制剂；吸收光的光吸收物质例如食用焦油色素、食用色淀焦油色素、食用天然色素和氧化铁为0.0001mg-0.025mg、优选0.0002mg-0.02mg、更优选0.0003mg-0.015mg，相对于每mm²表面积的制剂。另外，制剂的表面积可以通过CAD测量。另外，光稳定物质基于形成包层前的未包覆片剂重量的含量具体为0.01重量％至4重量％、优选0.05重量％至3.5重量％、更优选0.1重量％至3重量％。光稳定物质中，光屏蔽物质例如氧化钛和滑石为0.005重量％-3重量％、优选0.03重量％-2.75重量％、更优选0.05重量％-2.5重量％，基于形成包层前的未包覆片剂的重量；并且吸收光的光吸收物质例如食用焦油色素、食用色淀焦油色素、食用天然色素和氧化铁为0.001重量％-1重量％、优选0.0025重量％-0.75重量％、更优选0.005重量％-0.5重量％，基于形成包层前的未包覆片剂的重量。当含量较小时，光稳定可能不充分。

本申请的制剂含有聚合物。此处，日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的那些可以作为聚合物使用。具体实例包括纤维素类聚合物例如羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和富马酸/硬脂酸/聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯/羟丙基甲基纤维素混合物；丙烯酸类聚合物，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物、干燥甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯类聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸聚合物和聚乙烯醇共聚物；和巴西棕榈蜡、硬脂醇、虫胶和十六烷醇，其中优选羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)。

本申请的制剂的聚合物可以共混在制剂中，或者可以包覆在制剂的表面上，并且优选地，聚合物作为所谓的包覆剂用于包覆制剂的表面以形成包层。当聚合物包含在制剂的包层中时，聚合物可以与光稳定物质一起包覆制剂的表面，因此可以改善制剂中包含的式(I)所示化合物的光稳定性，并且可以防止制剂的颜色变化。

本申请中包层中聚合物的含量可以是任何量，只要是能够将光稳定物质包覆在制剂的表面上的量即可。

本申请的制剂可含有崩解剂。日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的任何崩解剂均可用作崩解剂。具体实例包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素等，优选羧甲基纤维素钙。

在本申请的制剂中崩解剂的含量为0.5重量％至20重量％、优选0.75重量％至15重量％、更优选1重量％至10重量％，相对于制剂的总量。当含量更小时，固体制剂、特别是片剂形式的固体制剂可能不会充分崩解。

本申请的制剂可含有赋形剂。日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的任何赋形剂均可用作赋形剂。具体实例包括糖醇如D-甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和低聚糖醇，糖例如木糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、异构化糖、糖浆、纯化白糖、白糖、纯化蔗糖球形颗粒、无水乳糖、白糖/淀粉球形颗粒、半消化淀粉、葡萄糖水合物、糖粉、结晶纤维素、微晶纤维素、普鲁兰、β-环糊精、氨基乙基磺酸、糖果粉、氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、葡萄糖酸钙、L-谷氨酰胺、酒石酸、酒石酸氢钾、碳酸铵、葡聚糖40、糊精、乳酸钙、聚维酮、聚乙二醇(macrogol)(聚乙二醇(polyethylene glycol))1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、无水柠檬酸、DL-苹果酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、L-天冬氨酸、海藻酸、羧甲基纤维素钠、含水二氧化硅、交聚维酮、甘油磷酸钙、硅酸镁铝、硅酸钙、硅酸镁、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、小麦粉、小麦淀粉、小麦胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、大米淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素、氧化钛、氧化镁、氨基乙酸二羟铝、磷酸三钙、滑石、碳酸钙、碳酸镁、沉淀碳酸钙、天然硅酸铝、玉米淀粉、玉米淀粉造粒物、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙造粒物和磷酸二氢钙等，其中优选糖醇和结晶纤维素，进一步优选D-甘露糖醇、结晶纤维素和微晶纤维素。

本申请的制剂中赋形剂的含量为10重量％至90重量％、优选15重量％至87.5重量％和更优选20重量％至85重量％，相对于制剂的总量。

当结晶纤维素作为本申请制剂中的赋形剂时，结晶纤维素的含量为5重量％-35重量％、优选7.5重量％-32.5重量％、更优选10重量％-30重量％，相对于制剂的总量。当含量小于该量时，制备颗粒的造粒性可能变差；当含量高于该量时，式(I)所示化合物的溶解性可能没有得到改善。

本申请的制剂可以含有粘合剂。日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的任何粘合剂均可用作粘合剂。具体实例包括羟丙基纤维素、玉米淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉、阿拉伯树胶、阿拉伯树胶粉末、明胶、琼脂、糊精、普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、结晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素等，优选羟丙基纤维素。

在本申请的制剂中粘合剂的含量为0.1重量％至20重量％、优选0.25重量％至15重量％、更优选0.5重量％至10重量％，相对于制剂的总量。

本申请的制剂可以含有润滑剂。日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的任何润滑剂均可用作润滑剂。具体实例包括金属硬脂酸盐、蔗糖脂肪酸酯、滑石、含水二氧化硅和硬脂酰富马酸钠等，其中优选金属硬脂酸盐。金属硬脂酸盐包括硬脂酸镁(Taihei Chemical Industry,Japan Oil,Sakai Chemical Industry)、硬脂酸钙(Kanto Chemical,Japan Oil,Sakai Chemical Industry)，其中优选硬脂酸镁。

润滑剂的含量通常为0.05重量％至10重量％、优选0.075重量％至7.5重量％、更优选0.1重量％至5重量％，相对于制剂的总量。

为了有效地进行聚合物的包覆操作，可以在本申请制剂的包层用包覆剂中含有增塑剂或聚集抑制剂，可以使用日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的那些。具体实例包括柠檬酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、蓖麻油、滑石和聚乙二醇(macrogol)(聚乙二醇(polyethylene glycol))等。

本申请的制剂可以含有色素或着色剂，可以使用日本药典、日本药局方、日本食用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的任何色素。色素可以包含在片剂中或包层中。色素的具体实例包括氧化铁、焦油色素和天然色素。氧化铁的实例包括三氧化二铁、黄氧化铁、黄色三氧化二铁和黑氧化铁等。焦油色素的实例包括食品黄No.4铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品红No.3铝色淀、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品黄No.4、食品黄No.5、食品红No.102、食品红No.2和食品红No.3。天然色素的实例包括姜黄提取物、β-胡萝卜素、胡萝卜素溶液、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜、裸大麦绿叶提取物粉末、裸大麦绿叶绿汁干粉、裸大麦绿叶提取物、氧化钛和滑石。色素的实例包括用作光稳定物质的那些。

如果需要，本申请的制剂除了上述那些之外还可以含有其它添加剂，并且可以使用日本药典、日本药局方、日本药用辅料和日本食品添加剂规格和标准中描述的任何添加剂。此外，这些添加剂的含量可以为任意比率。除上述那些之外使用的添加剂的具体实例包括香料、流化剂和矫味剂。

香料的具体实例包括橙提取物、橙油、焦糖、樟脑、肉桂油、留兰香油、草莓提取物、巧克力提取物、樱桃香精、云杉油、松油、薄荷油、香草香精、苦味提取物、水果香精、胡椒薄荷提取物、混合香精、薄荷香精、薄荷脑、柠檬粉、柠檬油和玫瑰油。

流化剂的具体实例包括含水二氧化硅、轻质硅酸酐、结晶纤维素、合成硅酸铝和滑石等。

矫味剂的具体实例包括阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、甘氨酸、氯化钠、氯化镁、盐酸、稀盐酸、柠檬酸及其盐、无水柠檬酸、L-谷氨酸及其盐、琥珀酸及其盐、乙酸、酒石酸及其盐、碳酸氢钠、富马酸及其盐、苹果酸及其盐、冰醋酸、肌苷酸二钠和蜂蜜等。

本申请的制剂可以为固体制剂。具体地，本申请的制剂可以为颗粒剂、细颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂、丸剂等，优选颗粒剂或片剂。

制备本申请制剂的颗粒的方法没有特别限制，具体为将活性成分和添加剂例如崩解剂和赋形剂混合以制备混合粉末并且将混合粉末造粒的方法，优选为其中添加水或含有粘合剂的水或溶剂进行造粒的湿法造粒法，或其中进行压制而不使用水的干法造粒法，或熔融造粒法。作为用于混合活性成分、添加剂等的机器，可以使用V形混合机、容器共混机。此外，作为用于造粒的机器，可以使用湿法造粒机、流化床造粒机、搅拌造粒机、干法破碎造粒机、熔融挤出造粒机。

制备本申请制剂的片剂的方法没有特别限制，具体为其中通过上述方法制备颗粒、将崩解剂和润滑剂与颗粒混合、并且将如此得到的混合颗粒用压片机压片的压片法。作为用于混合活性成分、添加剂等的机器，可以使用V形混合机或容器共混机。此外，作为压片机，可以使用单冲压片机、旋转式压片机等。

在制备如上所述本申请制剂的颗粒或片剂后，在一些情况下，可以用光稳定物质和聚合物包覆所得颗粒或片剂以在颗粒或片剂上形成包层。当在颗粒上形成包层时，可以使用流化床造粒包覆机、流化床滚涂机等。当在片剂上形成包层时，可以使用盘式包覆机、通气式包覆机等。在使用光稳定物质和聚合物在制剂表面上形成包层时，将光稳定物质和聚合物溶解或悬浮在水或溶剂例如乙醇中以制备包覆溶液。在使颗粒或片剂于包覆机中流动时，将包覆溶液喷雾至颗粒或片剂上，并且干燥所得物以形成包层。

当将本申请的制剂用光照射时，类缘物质的量从实验开始几乎不增加，并且制剂的色差几乎不变化。具体地，当制剂放入曝光装置中并且用总照射量为120万lux·hr的光照射时，制剂的色差为Δ20以下，并且包括E型化合物(其为式(I)化合物的光学异构体)的类缘物质的增加量从实验开始为0.3％以下。

另外，包括式(I)所示化合物的E型化合物的类缘物质的量可通过高效液相色谱测量。在这点上，式(I)所示化合物的E型化合物可用作测量类缘物质的参比。此外，当降低式(I)所示化合物的E型化合物的量时，存在可以减少制剂的色差ΔE的可能。

另外，式(I)所示化合物

[化学式17]

的E型化合物结构如下：

[化学式18]

片剂中式(I)所示化合物的含量可以是任何含量，只要患者可以容易地服用片剂并且可以制备片剂即可，并且为每片10mg至400mg、优选12.5mg至350mg、更优选15mg至300mg。

本发明为具有含有光稳定物质和聚合物的包层的固体制剂，并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐。

优选地，本发明为使用屏蔽或吸收波长为450nm以下的光的物质作为包含在包层中的光稳定物质的固体制剂。

光稳定物质优选为一种以上选自如下的光稳定物质：食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和光稳定物质。

光稳定物质优选为一种以上选自如下的物质：食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜、胭脂、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、黄氧化铁、氧化钛或滑石。

特别地，优选一种以上选自如下的物质：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、黄氧化铁、氧化钛和滑石。

此外，优选一种以上选自如下的物质：黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石。

此外，包层中含有的聚合物优选为一种以上选自如下的物质：纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物。

纤维素类聚合物优选为一种以上选自如下的物质：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和乙基纤维素。

特别地，优选羟丙甲纤维素。

丙烯酸类聚合物优选为一种以上选自如下的物质：甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS。

乙烯类聚合物优选为一种以上选自如下的物质：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮和聚乙烯醇/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物。

优选包层中含有的光稳定物质为黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石，并且聚合物为羟丙甲纤维素。

下面将描述优选方面。

本发明为具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质和聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，特别优选具有含有黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石和聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂。

另一方面为具有含有光稳定物质和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，优选具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质，和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，更优选具有含有一种以上选自食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石的光稳定物质和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，特别优选具有含有氧化钛和滑石和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂。

再一方面为具有含有光稳定物质和纤维素类聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，优选具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质和纤维素类聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，更优选具有含有一种以上选自食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石的光稳定物质和纤维素类聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，特别优选具有含有黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石和纤维素类聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂。

再一方面为具有含有光稳定物质和羟丙甲纤维素的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，优选具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质和羟丙甲纤维素的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，更优选具有含有一种以上选自食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石的光稳定物质和羟丙甲纤维素的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂，特别优选具有含有黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石和羟丙甲纤维素的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂。

再一方面为具有含有光稳定物质和聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，优选具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质和聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，更优选具有含有一种以上选自食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石的光稳定物质和聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，特别优选具有含有黄色三氧化二铁、氧化钛、滑石和聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂。

另一方面为具有含有光稳定物质和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，优选具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，更优选具有含有一种以上选自食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石的光稳定物质和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，特别优选具有含有黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石和一种以上选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯类聚合物的聚合物的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂。

另一方面为具有含有光稳定物质和纤维素类聚合物的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，优选具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质和纤维素类聚合物的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，更优选具有含有一种以上选自食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石的光稳定物质和纤维素类聚合物的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，特别优选具有含有黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石和纤维素类聚合物的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂。

另一方面为具有含有光稳定物质和羟丙甲纤维素的包层并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，优选具有含有遮蔽或吸收波长为450nm以下的光的光稳定物质和羟丙甲纤维素的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，更优选具有含有一种以上选自食品焦油色素、食品色淀焦油色素、天然食品色素、氧化铁、氧化钛和滑石的光稳定物质和羟丙甲纤维素的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂，特别优选具有含有黄色三氧化二铁、氧化钛和滑石和羟丙甲纤维素的包层、并且含有作为活性成分的式(I)所示化合物的单盐酸盐的固体制剂。

即使当本申请的制剂包装在针对波长为450nm以下的光的吸收材料或屏蔽材料中时，在总照射量为120万lux·hr的光照射下产生的制剂的色差也为Δ20以下，并且包括式(I)所示化合物的光学异构体E型化合物的类缘物质的增加量从实验开始为0.3％以下。此外，即使当仅包含式(I)所示化合物的制剂包装在针对波长为450nm以下的光的吸收材料或屏蔽材料中时，在总照射量为120万lux·hr的光照射下产生的制剂的色差为Δ20以下，并且包括式(I)所示化合物的光学异构体E型化合物的类缘物质的增加量从实验开始为0.3％以下。作为光吸收或屏蔽材料，可以使用铝或彩色膜。

片剂的形状可采用任何形状，具体可以为圆形、椭圆形、球形、棒形或圆环形的片剂。此外，片剂可以为分层片剂、有核片剂等，优选通过简单制备方法制备的单层片剂。此外，片剂可以提供有用于改善辨识性的标记或字符，或用于分割的划线。

[实施例]

本发明将参照实施例、比较例和参考例进行详细描述，应注意本发明不限于这些实施例。

实施例1合成式(I)所示化合物的游离碱A

[化学式19]

将化合物4(8.23g，18.5mmol)和化合物3(6.43g，27.7mmol)悬浮在二氧杂环己烷(326mL)中，加入2mol/L的甲磺酸在甲醇中的溶液(23.3mL)。在60℃将混合物搅拌4小时，然后加入另一部分的2mol/L甲磺酸(14.1mL)，在60℃将混合物搅拌17小时。将反应溶液用乙酸乙酯(815mL)和水(200mL)稀释，加入碳酸钾水溶液(20.65g碳酸钾，150mL水)用于萃取。有机层用盐水(50mL饱和食盐水，250mL水)洗涤。然后，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩滤液，由此得到式(I)所示化合物的游离碱A(11.83g)，其为棕色油。

实施例2合成式(I)所示化合物的游离碱B

将使用化合物4(4.94g)根据式(I)所示化合物游离碱A的合成方法合成的游离碱A(6.88g)溶解在甲醇(28mL)中，加入4mol/L的盐酸在乙酸乙酯中的溶液(2.5mL)。在室温下搅拌混合物2小时，得到沉淀物。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且在减压下蒸馏出甲醇。重复该操作，将混合物用乙酸乙酯(30mL)进一步稀释，并且在室温下搅拌30分钟。将所得固体过滤，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，干燥，由此得到式(I)所示化合物的单盐酸盐(5.04g)。然后，将3.00g单盐酸盐悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，在0℃加入碳酸钾水溶液(1.04g碳酸钾，15mL水)，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液在减压下浓缩。将乙醚(24mL)和己烷(6mL)加入残留物中，将所得固体用己烷:乙醚的混合溶液(1:1)洗涤，由此得到式(I)所示化合物的游离碱B(2.63g)，其为淡黄色固体。

实施例3制备式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I

将式(I)所示化合物的游离碱A(1.18g)溶解在乙酸乙酯(8mL)中并且过滤后，将滤液在减压下浓缩至一半体积，加入4mol/L的在乙酸乙酯中的盐酸溶液(0.42mL)。加入乙醚(2mL)，将所得沉淀物过滤并且用乙醚:乙酸乙酯的混合溶液(2:3)、然后乙醚洗涤。在温热下将通过过滤收集的固体(817mg)溶解在甲醇(20mL)中，在减压下浓缩至总量为3.6g，并且在室温下静置。将沉淀物过滤，用冷甲醇、然后用乙醚洗涤，并且干燥，由此得到式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I(701mg)，其为黄色晶体。

(NMR和元素分析)

NMR数据显示，存在没有描述所有测量峰的情况。由式(I)表示化合物的化合物的单盐酸盐结晶形式I的NMR数据为如下所示。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(6H,s),3.08-3.28(2H,m),3.58-3.75(3H,m),3.90-3.94(1H,m),4.03(1H,dd,J＝12,2.7Hz),4.44(2H,d,J＝5.4Hz),5.27(2H,s),7.15-7.22(1H,m),7.26-7.35(3H,m),7.44-7.51(1H,m),7.72(1H,dd,J＝9.0,2.4Hz),7.82(1H,d,J＝8.7Hz),7.99(1H,d,J＝2.4Hz),8.26(1H,dd,J＝8.7,1.8Hz),8.60(1H,s),8.88(1H,d,J＝1.5Hz),9.29(1H,s),10.20(1H,s)。

另外，由式(I)表示化合物的化合物的单盐酸盐结晶形式I的元素分析的计算值和实测值为如下所示。

计算值：C,60.41；H,4.73；Cl,11.89；F,3.19；N,11.74

实测值：C,60.17；H,4.79；Cl,11.62；F,3.06；N,11.81

(X射线粉末衍射图案的测量)

各实施例中得到晶体的X射线粉末衍射测量数据根据日本药典的一般试验中的X射线粉末衍射分析法按如下条件得到：

(方法A)

(装置)

由Bruker制造的D-8Discover

(操作方法)

样品在以下条件下测量。

测量方法：反射法

光源：Cu管

使用的波长：CuKα射线

管电流：40mA

管电压：40kV

取样板：玻璃、铝

X射线入射角：3-40°

实施例1中得到的由式(I)表示化合物的单盐酸盐结晶形式I的X射线粉末衍射结果示于表1中(测量条件：方法A)。

[表1]

2θ
	6.838
7.982
	14.122
17.941
	18.451
20.569
	20.989
22.528
	25.843
28.409

实施例4制备式(I)所示化合物的单盐酸盐的结晶形式V

向式(I)所示化合物的游离碱B(1.18g)加入2-丙醇(5.0mL)，加热至65℃并溶解。冷却后，加入4mol/L的在乙酸乙酯中的盐酸溶液(212μL)。在室温搅拌5分钟后，在减压下浓缩至总量为3.09g。过滤所产生的沉淀，用冷的2-丙醇洗涤。在温热下将所得的固体溶解在甲醇(13mL)中，在减压下浓缩至总量为3.03g。用乙酸乙酯(6.0mL)稀释，再次在减压下浓缩至总量为2.84g。滤取析出物，用冷乙酸乙酯洗涤并且干燥，由此得到式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式V(382mg)，其为黄色晶体。

实施例3中得到的式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式V的X射线粉末衍射结果示于表2中(测量条件：方法A)。

[表2]

2θ
	7.906
9.734
	11.933
15.791
	18.532
23.919
	25.912
26.208
	26.728
28.399

实施例5制备式(I)所示化合物的二盐酸盐晶体

首先，取16g含有式(I)所示化合物的游离碱(约50g)的乙醇溶液(约400g)，向其中加入实施例3中得到的单盐酸盐结晶形式I(2.5mg)，然后加入0.838g(2.5当量)浓盐酸。将混合物搅拌2小时，然后将沉淀的固体通过过滤收集，由此得到式(I)所示化合物的二盐酸盐晶体。

元素分析：

计算值：C,57.59；H,4.64；Cl,15.87；F,3.04；N,11.19(1.8HCl盐)

实测值：C,57.99；H,5.51；Cl,16.74；F,2.86；N,11.47

式(I)所示化合物的二盐酸盐晶体的X射线粉末衍射结果显示出宽峰，由此判明式(I)所示化合物的二盐酸盐晶体的结晶性低。

通常，已知结晶性低的晶体具有差的物理稳定性、差的化学稳定性等特征，并且据说原料药的处理是困难的(参考文献：Recent Progress in PhysicochemicalCharacterization and Formulation Technologies for Poorly Soluble Drugs(難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開),2010,pp.215-216)。例如，在使用结晶性低的晶体作为原料药的情况下，当大规模进行制备时，尽管它们可以转变为结晶性良好的晶体，但难以提供一定品质的原料药。此外，由于稳定性差，它们不适于长期储存。

由式(I)所示化合物的单盐酸盐的各种晶体为结晶性良好的晶体，因此发现，将式(I)所示化合物形成为单盐酸盐提供适于医药品原料药的结晶形式。

从上面发现，式(I)所示化合物的单盐酸盐的任何晶体均具有良好的结晶性，并且为适于用作医药品原料药的结晶形式。

实施例6注射用水中的溶解度测试

1.制作校准曲线

首先，精确称量5mg的式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I并且将其溶解在乙腈:水的混合溶液(1:1)中，由此得到500μg/mL溶液。将得到的溶液用乙腈:水(1:1)的混合溶液洗涤使得化合物的浓度为5和50μg/mL，制备标准校准曲线。对于单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI、单对甲苯磺酸盐结晶形式I和游离碱晶体进行相同操作。

2.制作样品溶液

首先，精确称量1mg的式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I并且将其转移至体积为4mL的小瓶中。然后，加入1mL水(注射用水)，在37℃将混合物搅拌1小时。搅拌后，过滤该悬浮液，峰面积使用通过将滤液用乙腈:水的混合溶液(1:1)稀释两倍得到的溶液作为样品。浓度使用如上准备的峰面积和校准曲线计算。对于单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI、单对甲苯磺酸盐结晶形式I和游离碱晶体进行相同操作。

(结果)

式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI、单对甲苯磺酸盐结晶形式I和游离碱晶体各自在注射用水中的溶解度示于表3中。

[表3]

(N.D.：未检测到，单位：μg/mL)

从上表中清楚地看到，式(I)所示化合物的游离碱晶体根本没有溶解在注射用水中，但是，另一方面，式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI和单对甲苯磺酸盐结晶形式I显示出高的在注射用水中的溶解度。

通常，药剂的溶解度与性能密切相关，并且期望活性药物成分具有高的溶解度。因此，发现式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI和单对甲苯磺酸盐结晶形式I具有高的溶解度，并且是适于用作医药品原料药的结晶形式。

实施例7有机溶剂中的溶解度测试

将式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式V和游离碱晶体各自悬浮在2-丙醇、丙酮和乙酸乙酯中，并且在22℃搅拌4小时，测量上清液的浓度。

(结果)2-丙醇、丙酮和乙酸乙酯中的溶解度示于表4中。

[表4]

从表4中清楚地看到，可以理解的是，式(I)所示化合物的游离碱晶体在各种有机溶剂中的浓度(重量％)都高(约0.5重量％至约8重量％)，显示出高的溶解度，但是，另一方面，式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I和单盐酸盐结晶形式V几乎不溶于各种有机溶剂中(两者均为0.1重量％以下)。也就是说，当制备式(I)所示化合物时，如果制备的式(I)所示化合物具有高的在有机溶剂中的溶解度，则产物从有机溶剂中沉淀的比率小，并且收率降低。因此，发现式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I或单盐酸盐结晶形式V是适于用作医药品原料药的结晶形式。

实施例8通过析晶除去杂质的效果

分别比较从式(I)所示化合物的乙酸乙酯溶液中使式(I)所示化合物的游离碱晶体、单盐酸盐结晶形式I和单盐酸盐结晶形式VI析出晶体、从而除去杂质的效果。

[化学式20]

(步骤1)制备式(I)所示化合物的乙酸乙酯溶液

将化合物4(30.04g，67.4mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(70.86g)和四氢呋喃(18.68g)中，向化合物(IIA)(36.85g，77.3mmol)的浆料中加入对甲苯磺酸单水合物(15.37g，80.8mmol)、四氢呋喃(53.41g)和水(5.40g)，并且在57℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温后，加入化合物4(0.25g)。此后，将pH用氢氧化钠水溶液调节至9.0，然后用乙酸乙酯(651.52g)萃取。将萃取物浓缩至107.39g，加入乙酸乙酯(162.40g)，由此得到式(I)所示化合物的乙酸乙酯溶液(269.76g)。

(步骤2-1)制备式(I)所示化合物的游离碱晶体

将式(I)所示化合物的乙酸乙酯溶液(89.92g)浓缩至22.97g，加入庚烷(17.67g)和乙酸乙酯(13.27g)，然后将混合物加热至60℃，因此沉淀出固体。加入乙酸乙酯(12.31g)，将混合物冷却至室温，加入庚烷(41.26g)和乙酸乙酯(6.0g)，将混合物浓缩至49.70g。加入庚烷(49.83g)和乙酸乙酯(27.0g)，将混合物静置过夜，然后过滤，由此得到式(I)所示化合物的游离碱晶体(10.91g，86.7％)。

(步骤2-2)制备式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I

将水(0.13g)和2-丙醇(16.26g)加入式(I)所示化合物的乙酸乙酯溶液(40.72g)中，将混合物加热至45℃。加入结晶形式I的晶种(225.7mg)，然后将pH用35％盐酸调节至4.07。在25℃将混合物搅拌约30分钟，然后过滤，由此得到式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I(5.50g，90.6％)。

(步骤2-3)制备式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式VI

将2-丙醇(7.85g)加入式(I)所示化合物的乙酸乙酯溶液(45.20g)中，将混合物加热至60℃。将pH用35％盐酸调节至3.5，然后在25℃将混合物搅拌约30分钟，过滤，由此得到式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式VI(5.84g，86.7％)。

通过上述制备方法得到式(I)所示化合物的游离碱晶体、单盐酸盐结晶形式I和单盐酸盐结晶形式VI的品质使用HPLC进行评价。

[表5]

(N.D.：未检测到，单位：面积％)

当将如上得到各晶体的纯度进行比较时，从表5清楚地看出，可以理解的是，按照单盐酸盐结晶形式VI、单盐酸盐结晶形式I和游离碱晶体的顺序，式(I)所示化合物的峰面积％的比率较大(分别为约99.2％、约98.4％和约97.8％)，并且含有的各种杂质的量较少。因此，发现当从含有大量杂质的预结晶溶液(乙酸乙酯溶液)进行结晶时，与得到为游离碱晶体的晶体相比，通过得到作为单盐酸盐结晶形式VI或单盐酸盐结晶形式I的晶体，可以除去各种杂质并且得到具有较高纯度的晶体。

通常，对于含有大量杂质的晶体，必须重复重结晶步骤以提高晶体的纯度。当重复重结晶步骤时，洗脱到母液中的晶体的量增加，因此导致收率降低。取决于杂质，通过重结晶步骤除去杂质的比率小，因此在很多情况下通过重复重结晶步骤的实际次数不能提高纯度。

因此，可以说式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式VI和单盐酸盐结晶形式I是适于大量合成的结晶形式，因为可以通过单次结晶得到高纯度晶体。也就是说，发现式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式VI和单盐酸盐结晶形式I是适于用作医药品原料药的结晶形式。

实施例9水吸附-解吸等温线测量

表6示出式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI、游离碱晶体、单对甲苯磺酸盐晶体和单硫酸盐晶体的水分增加质量比率。

[表6]

	增加质量比率
		单盐酸盐结晶形式I	约0.8％
单盐酸盐结晶形式II	约0.3％
		单盐酸盐结晶形式V	约1.7％
单盐酸盐结晶形式VI	约0.5％
		单对甲苯磺酸盐结晶形式I	约1.4％
游离碱晶体	约1.0％
		单硫酸盐晶体	约3.3％

从表6清楚地看到，式(I)所示化合物的单硫酸盐晶体表现出水分增加为约3.3％，与之相比，式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI和单对甲苯磺酸盐结晶形式I的水分增加比率小。

一般来说，认为盐晶体更可能受到吸湿的影响，据说吸收性根据盐的类型而变化(参考文献：Recent Progress in Physicochemical Characterization and FormulationTechnologies for Poorly Soluble Drugs,2010(難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開),pp.117-118)。此外，易吸附水的晶体若经历潮解等现象，晶体的处理将变得困难。此外，这种晶体不适于长期储存，很少选择作为原料药。因此，发现式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI和单对甲苯磺酸盐结晶形式I是适于用作医药品原料药的结晶形式，因为水分增加的比率小。

实施例10曝光测试

表7示出式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V、单盐酸盐结晶形式VI和单对甲苯磺酸盐结晶形式I的曝光测试结果。

[表7]

(单位为面积％。*关于其它峰，几乎不会观察到由于曝光引起的变化)。

如表7所示，当式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V和单盐酸盐结晶形式VI进行曝光测试时，几乎没有观测到从Z异构体到E异构体的转变，或至多增加约3.8％。与此相对，发现式(I)所示化合物的单对甲苯磺酸盐结晶形式I的耐光性差，因为曝光后E异构体增加约33％。

一般来说，耐光性差的晶体由于光导致经受分解等现象，并且由于曝光可能发生不可接受的变化。此外，这种晶体需要特别注意储存方法，并且难以处理这种晶体。

因此，发现式(I)所示化合物的单盐酸盐结晶形式I、单盐酸盐结晶形式II、单盐酸盐结晶形式V和单盐酸盐结晶形式VI是适于用作医药品原料药的结晶形式，因为曝光条件下的光稳定性是良好的。

实施例11式(I)所示化合物的光的影响

为了研究式(I)所示化合物的光的影响，在用恒定光量照射后测量类缘物质的量。

a.光照射实验方法

收集固定量的式(I)所示化合物的单盐酸盐，将其溶解在pH7的缓冲液:甲醇:乙腈＝38:31:31的混合物中，制备800μg/mL的溶液。将溶液密封在玻璃瓶中。此后，将容纳溶液的玻璃瓶用光照射器(CRM-FA，由Nippon Spectroscopy制造)用不同波长的光照射，并且测量类缘物质的量。

b.类缘物质的测量方法

类缘物质的量通过液相色谱使用以下方法和条件进行测量。主要的类缘物质为式(I)所示化合物的光学异构体的E型化合物。因此，在分析类缘物质的量时，将式(I)所示化合物的光学异构体的E型化合物用作分析的参比。

-检测器：紫外吸收光度计(测量波长：225nm)

-柱：Cadenza CW-C18 3μ，4.6×150mm(Imtakt)

-柱温度：约35℃的恒定温度

-流动相A：10mM乙酸铵溶液；流动相B：乙腈/甲醇混合液

(1:1)

-流动相的输送：控制为浓度梯度，流动相A和流动相B之间的混合比率如表8所示变化

[表8]

-流量：约1.0mL/min(式(I)所示化合物的保留时间：28分钟)

-注入量：100μL

-样品冷却器温度：约5℃

-自动注射器用洗涤液：乙腈/甲醇混合物(1:1)

-面积测量范围：注入样品溶液后65分钟

-计算类缘物质数量的公式：

A_Ti：样品溶液中每一类缘物质的峰面积

ΣA_T：样品溶液的峰面积总和(排除空白和系统的峰)

ΣA_Ti：样品溶液的各类缘物质的峰面积总和

c.结果

类缘物质的量随光波长不同的变化如图1所示。结果是，如果光的波长为450nm以下，则类缘物质的总量随波长减小而增加。然而，如果光波长高于450nm，则即使波长较高，类缘物质的总量增加也很少。

实施例12片剂的制造和由于光照射所导致类缘物质的量及色差的测量

a.未包覆片剂的制造

包覆有本发明的光稳定物质和聚合物之前的未包覆片剂的制剂示于表9中。将式(I)所示化合物的单盐酸盐、D-甘露醇(Rockett)、结晶纤维素(Asahi Kasei Co.,Ltd.)和一些羧甲基纤维素钙(Nitilin Chemistry)在袋内混合，将混合物加入搅拌混合机(10型高速搅拌机，Shenjiang Industrial Co.,Ltd.)中。装入后，将10重量％的羟丙基纤维素的水溶液(Shin-Etsu Chemical)喷雾并且在搅拌造粒中造粒。搅拌造粒机的造粒条件、颗粒的干燥和造粒条件如下：

(搅拌造粒的条件)

-搅拌器的旋转速度：240rpm

-切碎机的旋转速度：2000rpm

-造粒前混合时间：0.5min

-造粒液的注入速度：120mL/min(60mL/min，在两个位置)

-颗粒干燥条件：WSG2&5型流化床造粒机

(供气温度设定：70℃，干燥终点：干燥时间30分钟)

-颗粒的造粒条件：P-3强力研磨机

(篮：20目，转数：3000rpm)。

将得到的颗粒、剩余的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁在袋内混合，将这些混合物通过压片机(RTM-S30K-2S型压片机，Kikusui Works)压片，以制备直径为8mm的片剂。压片条件如下：

-使用压片机RTM-S30K-2S、在旋转速度为30rpm和三个杵臼状磨具下得到的片剂

[表9]

b.包覆片剂的制造方法

分别在本申请制剂每个片剂的未包覆片剂上进行包层，其中光稳定物质(氧化钛(Freund Corp.)、黄色三氧化二铁(Tatsumi Chemicals)、滑石(Merck)和聚合物(羟丙甲纤维素(Shin-Etsu Chemicals))的包覆量示于表10中，且片剂每单位面积上的包层的量示于表11中。将这些光稳定物质和聚合物溶解在净化水中以制得10％浓度的包覆溶液，在以下包覆条件下将未包覆片剂包覆。片剂的表面积为156.5mm²。

将表9的未包覆片剂放入约1000g Labo Coater HC-LABO(Freund Corp.)中并且在以下包覆条件下用表10中所述的光稳定物质和聚合物包覆。

包覆条件：

-未包覆片剂装入量：约1000g

-包覆机：Labo Coater HC-LABO(Freund Corp.)

-喷枪：70SS

-喷嘴直径：1.3mm

-喷射空气流量：约50L/min

-喷涂距离：20cm

-盘的旋转速度：24rpm

-供气温度：60℃

-盘中的静压：-50Pa

-供气流量：1.0m³/min

[表10]

*1：括号中的％为羟丙甲纤维素、氧化钛、黄色三氧化二铁和滑石的总量相对于素片的重量％。

[表11]

c.光照射实验方法和用于测量类缘物质的方法

将表10的包覆有包层的片剂用光照射。将片剂清洗到光照射器(LTL-400D5,Nagano Science)中并且将其用120万lux·hr的总光照射量照射。在光照射后从片剂中提取类缘物质，并且通过上述类缘物质的测量方法测定类缘物质的量。

d.用于测量色差的方法

在上述光照射实验方法中，将表10的包覆有包层的片剂用光照射，并且将片剂的色差通过色差测量方法测量。将分光色差计(SE-200分光色差计(日本电色社))用于制剂色差的测定。

e.结果

在经光照射后制剂比较例1和制剂实施例1至4的片剂中类缘物质的量示于表12中。结果是，在未设置包层的制剂比较例1中，光照射后的类缘物质的量高，并且从实验开始的类缘物质的增加量为0.34％。另一方面，在设置有含有光稳定剂和聚合物的包层的制剂实施例1至4中，类缘物质的增加量少，从实验开始类缘物质的增加量均为0.3％以下，并且当片剂每单位面积的光稳定剂物质的量较高时类缘物质的量通常减少。由此明确，通过在素片表面上提供含有光稳定物质和聚合物的包层，可以减少式(I)所示的化合物的类缘物质的量。

表13显示相对于制剂比较例1和制剂实施例1至4的片剂在光照射后所述片剂的色差。结果是，在未设置包层的制剂比较例1中，光照射后的色差明显升高，并且人眼即可观察到制剂颜色的变化。另一方面，在设置有含有光稳定物质和聚合物的包层的制剂实施例1至4中，色差的变化小，色差为Δ20以下。此外，覆盖层的量越多，色差的变化通常越少。由此明确，通过在素片的表面上提供含有光稳定物质和聚合物的包层，可以减少含有式(I)所示的化合物的制剂的色差。

[表12]

[表13]

[工业实用性]

发现含有式(I)所示化合物的制剂在光照射下类缘物质的量增加，此外，制剂的色差变高。对此，通过用光稳定物质和聚合物包覆制剂表面，可以减少类缘物质的增加量并且降低色差。以这种方式，含有式(I)所示化合物的制剂即使在光照射下也能够稳定地储存。

Claims (18)

1.固体制剂，其具有包含光稳定物质和聚合物的包层，且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐：

[化1]

2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中，包层中的光稳定物质为屏蔽或吸收波长450nm以下的光的物质。

3.根据权利要求1所述的固体制剂，其中，包层中的光稳定物质为选自食用焦油色素、食用色淀焦油色素、食用天然色素、氧化铁、氧化钛和滑石的一种或多种物质。

4.固体制剂，其具有包含选自食用焦油色素、食用色淀焦油色素、食用天然色素、氧化铁、氧化钛和滑石的一种或多种物质以及聚合物的包层，且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐：

[化2]

5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体制剂，其中，包层中的聚合物为选自纤维素类聚合物、丙烯酸类聚合物和乙烯基聚合物的一种或多种物质。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体制剂，其中，包层中的光稳定物质为氧化铁、氧化钛和滑石，包层中的聚合物为纤维素类聚合物。

7.固体制剂，其具有包含氧化铁、氧化钛、滑石和纤维素类聚合物的包层，且含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐：

[化3]

8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体制剂，其中当用总光照量为120万lux·hr的光照射时，包含式(I)所示化合物的E型化合物的类缘物质自实验开始后的增加量为0.3％以下。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体制剂，其中当用总照射量为120万lux·hr的光照射时，该制剂的色差为Δ20以下。

10.固体制剂，其含有式(I)所示化合物或其药用盐：

[化4]

其中，当用总光照量为120万lux·hr的光照射时，包含式(I)所示化合物的E型化合物的类缘物质自实验开始后的增加量为0.3％以下。

11.固体制剂，其含有作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐：

[化5]

其中当用总照射量为120万lux·hr的光照射时，该制剂的色差为Δ20以下。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体制剂，其中所述活性成分为式(I)所示的化合物的盐酸盐或对甲苯磺酸盐。

13.根据权利要求12所述的固体制剂，其中所述活性成分为式(I)所示化合物的单盐酸盐。

14.用于测定包含作为活性成分的式(I)所示化合物或其药用盐的固体制剂中的杂质的方法，

[化6]

所述方法包括通过高效液相色谱测定包含式(I)所示化合物的E型化合物的类缘物质的量。

15.用于作为进行分析时的参比的式(I)所示的E型化合物：

[化7]

16.用于降低制剂的色差ΔE的方法，该方法是通过降低式(I)所示化合物的E型化合物的量来进行的：

[化8]

17.固体制剂，其含有作为活性成分的式(I)所示化合物的盐酸盐：

[化9]

18.根据权利要求17所述的固体制剂，其中所述盐酸盐为单盐酸盐。