KR20190108606A - 퀴나졸린 유도체를 함유하는 고형 제제 - Google Patents

퀴나졸린 유도체를 함유하는 고형 제제 Download PDF

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Abstract

식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 결정을 함유하는 제제에, 광안정화 물질 및 고분자, 특히, 광안정화 물질로서 산화티탄, 황색 삼이산화철, 탤크 중 1 이상으로, 고분자로서 하이프로멜로오스로, 피복함으로써, 광을 조사해도, 유연 물질은 거의 증가하지 않고, 게다가 거의 착색되지 않는 제제를 제공한다.

Description

퀴나졸린 유도체를 함유하는 고형 제제
본 발명은, 광안정화 물질 및 고분자로 피복한 퀴나졸린 유도체를 함유하는 고형 제제에 관한 것이다. 본 발명 제제는, 광을 조사해도 유연체가 거의 증가하지 않고, 게다가 거의 착색되지 않는다. 상세하게는, 본 발명은, 광안정화 물질로서 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차단 또는 흡수하는 물질, 및 고분자로 피복함으로써, 광을 조사해도 유연체가 거의 증가하지 않고, 게다가 거의 착색되지 않는 고형 제제에 관한 것이다.
티로신키나아제는 단백질 중의 티로신 잔기를 인산화하는 효소이고, 세포의 분화·증식이나 세포 내 정보 전달계에 있어서 중요한 역할을 수행하는 것이 알려져 있다. 특히, HER2 (ErbB2 또는 Neu 라고도 불린다) 및 EGF 수용체 등의 증식 인자 수용체 티로신키나아제 (이하, 수용체 티로신키나아제) 가 암의 형성에 깊이 관여하고 있는 것, 인간 암에 있어서 수용체 티로신키나아제 활성이 항진되어 있는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 1, 비특허문헌 2, 및 비특허문헌 3).
또, EGF 수용체와 HER2 의 공발현에 의해 EGF 수용체 단독에 의한 암화가 더욱 가속되는 것이 알려져 있고 (비특허문헌 4), EGF 수용체와 HER2 의 양방의 티로신키나아제를 저해하는 듀얼 저해제는 단독의 키나아제에만 작용하는 화합물과 비교하여, 적응 질환이 넓고, 듀얼 저해의 상승 작용에 의해 보다 강한 치료 효과가 얻어지는 점에서 우수하다.
특허문헌 1 에는, 하기 식 :
[화학식 1]
Figure pct00001
으로 나타내는 퀴나졸린 유도체가, EGF 수용체 및 HER2 의 듀얼 저해 작용을 갖고, 암의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 것이 기재되어 있다. 또한 그 실시예에는, 이하의 화합물 (Ⅷ-102) :
[화학식 2]
Figure pct00002
가 유리 염기의 형태로 개시되어 있다. 그러나, 그 산 부가 염 및/또는 용매화물은, 구체적으로 개시되어 있지 않다. 또, 그 결정에 대해서도 구체적으로 개시되어 있지 않다.
특허문헌 2 에는, 식 (Ⅵ') :
[화학식 3]
Figure pct00003
로 나타내는 퀴나졸린 유도체의 제조 방법이 기재되어 있다. 또, 그 실시예에는, 이하의 화합물 (Ⅵ-15) :
[화학식 4]
Figure pct00004
가 유리 염기의 형태로 개시되어 있다.
특허문헌 3 및 4 에는, EGF 수용체 및 HER2 의 듀얼 저해 작용을 갖는, 라파티닙이토실산염의 수화물 결정 및 무수물 결정이 개시되어 있다. 또, 특허문헌 5 에는, 라파티닙의 유리 염기의 무수물 결정이 개시되어 있다.
특허문헌 6 ∼ 8 에 있어서, 광안정성이 우수한 의약 제제가 개시되어 있다.
그러나, 당해 문헌에는, 이하의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 (특허문헌 1 의 화합물 (Ⅷ-102), 특허문헌 2 의 화합물 (Ⅵ-15) 와 동일한 화합물), 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 제제에 대하여, 광을 조사함으로써, 유연체량이 증가하고, 제제가 착색되는 것은 개시도 시사도 되어 있지 않다.
식 (Ⅰ) :
[화학식 5]
Figure pct00005
국제 공개 제2006/090717 팜플렛 국제 공개 제2010/074150 팜플렛 국제 공개 제2002/002552 팜플렛 국제 공개 제2009/079541 팜플렛 국제 공개 제2009/079547 팜플렛 일본 공개특허공보 2013-014610호 국제 공개 제2002/060446 팜플렛 국제 공개 제2007/052592 팜플렛
캔서 리서치 (Cancer Res.) 1991년, 제 51 권, p.4430-4435 캔서 리서치 (Cancer Res.) 1992년, 제 52 권, p.3636-3641 캔서 케모세라피 앤드 파마콜로지 (Cancer Chemother. Pharmacol.), 1993년, 제 32 권, p.1-19 셀 (Cell) 1989년, 제 58 권, p.287-292
본 발명자들은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이나 결정을 함유하는 제제에, 광을 조사함으로써, 유연체량이 증가하고, 게다가 제제가 착색되는 것을 알아냈다. 본 발명의 과제는, 유연체량이 거의 증가하지 않고, 게다가, 제제의 착색을 저감시킬 수 있는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구를 거듭한 결과, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 결정을 함유하는 제제에, 광안정화 물질 및 고분자로 피복함으로써, 광을 조사해도, 유연체량이 거의 증가하지 않고, 거의 착색되지 않는 제제를 제조할 수 있는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
또, 의약 활성 성분은, 각각의 고체 형태에 따라, 실질적으로 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 본 발명에 있어서는, 다른 고체 형태와 비교하여 매우 유용한, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 산 부가 염 혹은 그 용매화물, 또는 그들의 결정을 알아내고, 그것들을 사용하여 본 발명 제제를 제조하였다.
즉, 본 발명은,
(1) 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) :
[화학식 6]
Figure pct00006
로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제,
(2) 피복층 중의 광안정화 물질이, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 물질인, 상기 (1) 에 기재된 고형 제제,
(3) 피복층 중의 광안정화 물질이, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 상기 (1) 에 기재된 고형 제제,
(4) 피복층 중의 광안정화 물질이, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 적색 104 호, 식용 적색 105 호, 식용 적색 106 호, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호, 식용 녹색 3 호, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 적색 3 호 알루미늄레이크, 식용 황색 4 호 알루미늄레이크, 식용 황색 5 호 알루미늄레이크, 식용 청색 1 호 알루미늄레이크, 식용 청색 2 호 알루미늄레이크, 카르민, 동(銅)클로로필린나트륨, 동클로로필, 벵갈라, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철, 황 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 상기 (1) 에 기재된 고형 제제,
(5) 피복층 중의 광안정화 물질이, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철, 황 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 상기 (4) 에 기재된 고형 제제,
(6) 피복층 중의 광안정화 물질이, 황색 삼이산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 상기 (5) 에 기재된 고형 제제,
(7) 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 적색 104 호, 식용 적색 105 호, 식용 적색 106 호, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호, 식용 녹색 3 호, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 적색 3 호 알루미늄레이크, 식용 황색 4 호 알루미늄레이크, 식용 황색 5 호 알루미늄레이크, 식용 청색 1 호 알루미늄레이크, 식용 청색 2 호 알루미늄레이크, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필, 벵갈라, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철, 황 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) :
[화학식 7]
Figure pct00007
로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제,
(8) 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 상기 (7) 에 기재된 고형 제제,
(9) 피복층 중의 고분자가, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(10) 피복층 중의 고분자가, 하이프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스프탈산에스테르, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 셀룰로오스계 고분자인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(11) 피복층 중의 셀룰로오스계 고분자가, 하이프로멜로오스인, 상기 (10) 에 기재된 고형 제제,
(12) 피복층 중의 고분자가, 메타아크릴산 코폴리머, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E 및 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 아크릴계 고분자인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(13) 피복층 중의 비닐계 고분자가, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체로부터 선택되는 1 이상인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(14) 피복층 중의 광안정화 물질이, 황색 삼이산화철, 산화티탄 및 탤크, 고분자가 하이프로멜로오스인, 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(15) 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) :
[화학식 8]
Figure pct00008
로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제,
(16) 광안정화 물질의 양이, 정제의 표면적 1 ㎟ 당, 0.001 ∼ 0.1 mg 인 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(17) 총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 실험 개시 후부터의 증가량이 0.3 ％ 이하인 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(18) 총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 색차가 Δ20 이하인 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(19) 식 (Ⅰ) :
[화학식 9]
Figure pct00009
로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 실험 개시 후부터의 증가량이 0.3 ％ 이하인 고형 제제,
(20) 식 (Ⅰ) :
[화학식 10]
Figure pct00010
로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 색차가 Δ20 이하인 고형 제제,
(21) 파장 450 ㎚ 이하의 광의 흡수물 또는 차폐물에 의해 포장된, 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(22) 파장 450 ㎚ 이하의 광의 흡수물 또는 차폐물에 의해 포장된, 식 (Ⅰ) :
[화학식 11]
Figure pct00011
로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제,
(23) 유효 성분이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염 또는 p-톨루엔술폰산염인 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(24) 유효 성분이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염인 상기 (23) 에 기재된 고형 제제,
(25) 고형 제제가 과립제 또는 정제인 상기 (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(26) 식 (Ⅰ) :
[화학식 12]
Figure pct00012
로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 양을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하는 것을 포함하는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제 중의 불순물을 측정하는 방법,
(27) 분석시의 레퍼런스로서 이용하는, 식 (Ⅰ) :
[화학식 13]
Figure pct00013
로 나타내는 화합물의 E 체 화합물,
(28) 식 (Ⅰ) :
[화학식 14]
Figure pct00014
로 나타내는 화합물의 E 체 화합물의 양을 저감시킴으로써, 제제의 색차 (ΔE) 를 저감시키는 방법,
(29) 식 (Ⅰ) :
[화학식 15]
Figure pct00015
로 나타내는 화합물의 염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제,
(30) 염산염이 일염산염인 상기 (29) 에 기재된 고형 제제,
(31) 일염산염이 Ⅰ 형 결정, Ⅴ 형 결정 및 Ⅵ 형 결정으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 일염산염인 상기 (29) 또는 (30) 에 기재된 고형 제제에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제에 광을 조사해도, 실험 초기부터 유연체는 거의 증가하지 않고, 게다가 제제도 시험 당초와 비교하여 거의 착색되지 않는다.
[도 1] 도 1 은, 광의 파장의 변화에 의한 총유연체 물질의 양의 추이이다.
본 발명 제제 중의 유효 성분으로서 식 (Ⅰ) :
[화학식 16]
Figure pct00016
로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염이 사용된다. 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 그 제약상 허용되는 염의 제법은, 특허문헌 1 또는 2 및 WO2015/182682 국제 공개 팜플렛에 개시되어 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 제약상 허용되는 염으로는, 예를 들어, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과, 무기산 (예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등), 및 유기산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등) 과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, p-톨루엔술폰산, 황산, 인산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산과의 염 등을 들 수 있다. 염산, p-톨루엔술폰산과의 염이 특히 바람직하다. 이들 염은, 통상 실시되는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
예를 들어, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 각종 유기 용매에 용해시키고, 산성 조건하에서 결정화시킴으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 산 부가 염 또는 그 결정을 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염, p-톨루엔술폰산염 혹은 그 밖의 제약상 허용되는 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물, 에탄올화물 등), 공결정 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 용매화물, 공결정 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염, p-톨루엔술폰산염 혹은 그 밖의 제약상 허용되는 염에 대하여, 임의의 수의 용매 분자 (예를 들어, 수분자 등) 와 배위하고 있어도 된다. 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염, p-톨루엔술폰산염 혹은 그 밖의 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염, p-톨루엔술폰산염 혹은 그 밖의 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염, p-톨루엔술폰산염 혹은 그 밖의 제약상 허용되는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자와 형성하고 있어도 된다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염에 있어서, 일염산염의 Ⅰ 형, Ⅱ 형, Ⅲ 형, Ⅴ 형, Ⅵ 형, Ⅶ 형 및 에탄올화물의 결정형이 존재한다.
또, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일p-톨루엔술폰산염 ; 일황산염 및 일황산염 수화물 ; 일인산염 및 일인산염 수화물 ; 일푸마르산염의 결정형이 존재한다.
상기의 결정형 중에서, 일염산염의 Ⅰ 형 결정, Ⅴ 형 결정 및 Ⅵ 형 결정 그리고 일p-톨루엔술폰산염 결정이, 다른 결정형에 비하여, 보다 열역학적으로 안정된다.
이들 결정 다형은, 결정화에 사용하는 유기 용매의 종류와, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물로서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A (실시예 1) 또는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 B (실시예 2) 의 어느 것을 사용하는지에 따라 구분하여 제조하는 것이 가능하다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 Ⅰ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 를 메탄올에 용해시키고, 염산 존재하에서 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 Ⅱ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 를 메탄올과 아세트산에틸의 혼합 용매 (메탄올 : 아세트산에틸 ＝ 1 : 1) 에 용해시키고, 염산 존재하에서 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 Ⅲ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 를 메탄올과 아세트산에틸의 혼합 용매 (메탄올 : 아세트산에틸 ＝ 1 : 4) 에 용해시키고, 염산 존재하에서 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 Ⅴ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 B 를 2-프로판올에 용해시키고, 산 존재하에서 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 Ⅵ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 를 2-프로판올에 용해시키고, 염산 존재하에서 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 Ⅶ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 Ⅵ 형 결정을 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 에탄올화물 결정은, 아세트산에틸 및 에탄올 혼합 용액 중에, 일염산염 Ⅰ 형 결정을 종정으로서 첨가함으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 B 를 헥산 및 아세트산에틸의 혼합 용액에 용해시키고, 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 를, 통상적인 방법에 의해 정제 후, 아세트산에틸에 용해시키고, 1 mol/L p-톨루엔술폰산메탄올 용액을 첨가하고, 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일황산염 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 를 아세토니트릴에 용해시키고, 1 mol/L 황산메탄올을 첨가하고, 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일황산염 1 수화물 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 3 수화물 결정을 아세토니트릴 및 2-프로판올의 혼합 용액에 용해시키고, 0.1 mol/L 황산을 첨가한 후, 농축한다. 추가로 메탄올 및 물의 혼합 용액을 첨가하고, 진탕 후에 농축함으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일인산염 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 3 수화물 결정을 아세토니트릴 및 2-프로판올의 혼합 용액에 용해시키고, 0.1 mol/L 인산을 첨가한 후, 농축한다. 추가로 에탄올 및 물의 혼합 용액을 첨가하고, 진탕 후에 농축함으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일인산염 2 수화물 Ⅰ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 3 수화물 결정을 아세토니트릴 및 2-프로판올의 혼합 용액에 용해시키고, 0.1 mol/L 인산을 첨가한 후, 농축한다. 추가로 메탄올 및 물의 혼합 용액을 첨가하고, 진탕 후에 농축함으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일푸마르산염 Ⅰ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 3 수화물 결정을 아세토니트릴 및 2-프로판올의 혼합 용액에 용해시키고, 0.1 mol/L 푸마르산의 메탄올 및 물의 혼합 용액을 첨가하고, 농축한다. 추가로 메탄올 및 물을 첨가하고, 진탕 후에 농축함으로써 제조할 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일푸마르산염 Ⅱ 형 결정은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 3 수화물 결정을 아세토니트릴 및 2-프로판올의 혼합 용액에 용해시키고, 0.1 mol/L 푸마르산의 메탄올 및 물의 혼합 용액을 첨가하고, 농축한다. 추가로 아세토니트릴 및 물을 첨가하고, 진탕 후에 농축함으로써 제조할 수 있다.
이하에, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 결정을 특정하는 방법에 대하여 설명한다.
특별히 언급이 없으면, 본 명세서 중 및 특허 청구의 범위에 기재된 수치는, 대략의 값이다. 수치의 변동은, 장치 캘리브레이션, 장치 에러, 물질의 순도, 결정 사이즈, 샘플 사이즈, 그 밖의 인자에서 기인한다.
본 명세서 중에서 사용하는 「결정」이란, 고체를 구성하는 원자, 이온, 분자 등이 규칙적으로 늘어선 구조를 갖고, 그 결과 주기성, 이방성을 가지는 구조를 의미한다. 결정 형태의 결정화도는, 예를 들어, 분말 X 선 회절 측정, 수분 흡탈착 측정, 시차 주사 열량 측정, 시차열 열중량 동시 측정, 용액 비색 측정, 용해 특성을 포함한 많은 기술에 의해 측정할 수 있다.
분말 X 선 회절 (XRPD)
일반적으로 결정성 유기 화합물은, 3 차원 공간에 주기적으로 배열된 다수의 원자로 이루어진다. 구조 주기성은, 통례적으로, 대부분의 분광학적 프로브 (예를 들어, X 선 회절, 적외 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 고체 NMR) 에 의해 명확하게 구별 가능한 물리적 특성을 발현한다. 그 중에서도 분말 X 선 회절 (XRPD) 은, 고체의 결정성을 측정하기 위한 가장 감도가 좋은 분석법 중 하나이다. X 선이 결정에 조사되면, 결정 격자면에서 반사되고, 서로 간섭하고, 브래그칙에 의해 예측되는 조건을 만족하는 방향의 회절선만 강도가 증대되고, 구조의 주기에 대응한 질서 있는 회절선을 나타낸다. 한편, 비정질 고체에 대해서는 광범위의 질서 있는 회절선은 확인되지 않는다. 비정질 고체는, 통상, 그 구조 중에 질서 있는 반복 주기를 갖지 않기 때문에, 회절 현상은 일어나지 않고 특징이 없는 브로드한 XRPD 패턴을 나타낸다.
본 출원 명세서에서 개시하는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 산 부가 염의 결정 형태는, 바람직하게는, 구별 가능한 분말 X 선 회절 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 또는 일p-톨루엔술폰산염을 포함하는 결정은, 특징적인 회절 피크의 존재에 의해, 다른 결정 형태와 구별할 수 있다. 본 명세서 중에서 사용하는 특징적인 회절 피크는, 관찰된 회절 패턴으로부터 선택되는 피크이다. 바람직하게는, 특징적인 피크는, 회절 패턴에 있어서의 약 20 개, 보다 바람직하게는 약 10 개, 가장 바람직하게는 약 5 개로부터 선택된다.
일반적으로, 분말 X 선 회절에 있어서의 회절 각도 (2θ) 는 ± 0.2° 의 범위 내에서 오차가 생길 수 있기 때문에, 분말 X 선 회절의 회절 각도의 값은 ± 0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서, 분말 X 선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전하게 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ± 0.2° 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
이하, 각 결정에 있어서 관측된 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서 피크가 확인된 회절 각도 (2θ) 를 기재한다.
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 8.0 ± 0.2°, 14.1 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅱ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 11.3 ± 0.2°, 17.1 ± 0.2°, 25.5 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, 26.4 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅲ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 5.1 ± 0.2°, 9.9 ± 0.2°, 15.3 ± 0.2°, 21.4 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅴ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 23.9 ± 0.2°, 25.9 ± 0.2°, 26.2 ± 0.2°, 26.7 ± 0.2°, 28.4 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅵ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 5.4° ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 21.6 ± 0.2°, 23.2 ± 0.2°, 23.7 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅶ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 7.0 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 16.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 21.2 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 에탄올화물 결정의 회절 각도 (2θ) : 8.3 ± 0.2°, 8.9 ± 0.2°, 12.9 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.7 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 13.7 ± 0.2°, 15.7 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 22.7 ± 0.2°, 25.3 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일황산염 결정의 회절 각도 (2θ) : 6.2 ± 0.2°, 14.0 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일황산염 1 수화물 결정의 회절 각도 (2θ) : 5.0 ± 0.2°, 9.9 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°, 14.7 ± 0.2°, 17.0 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일인산염 결정의 회절 각도 (2θ) : 5.1 ± 0.2°, 6.2 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 9.8 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일인산염 2 수화물 Ⅰ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 5.1 ± 0.2°, 6.5 ± 0.2°, 9.6 ± 0.2°, 12.9 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일푸마르산염 Ⅰ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 8.0 ± 0.2°, 9.1 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°
·식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일푸마르산염 Ⅱ 형 결정의 회절 각도 (2θ) : 5.4 ± 0.2°, 9.1 ± 0.2°, 13.3 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 18.1 ± 0.2°
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 특허문헌 1 에 기재되어 있는, EGF 수용체/HER2 듀얼 저해제이고, 당해 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 암의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명 제제는, 「항암제」 및 「암의 치료제」로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 뇌종양 (예를 들어 신경 교아세포종), 비뇨기암 (예를 들어 방광암, 신장암), 생식기암 (예를 들어 전립선암, 난소암, 자궁암), 림프계 종양, 소화기암 (예를 들어 위암, 식도암, 대장암, 결장암), 인후암, 폐암 (예를 들어 폐선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암), 췌장암, 유암, 두경부암, 갑상선암에 사용할 수 있다. 특히, 유암, 뇌종양, 방광암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 폐암, 췌장암, 및 두경부암의 치료제로서 바람직하게 사용된다. 더욱 바람직하게는, 유암이다.
본 발명 제제는, 다른 항암제 등과 조합할 수 있다. 본 발명 제제는, 다른 항암제와 병용 또는 합제로서도 사용될 수 있다. 예를 들어, 트라스투맙, 미소관 저해제 [비노렐빈, 탁산계 약제 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 이리노테칸, 에리불린메실산염］, 백금계 약제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴 등), 5-FU 계 약제 (예를 들어, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 등), 유암 호르몬 요법, HER2 저해약 (트라스투주맙, 퍼투주맙, 라파티닙토실산염 수화물, 네라티닙, 마르게툭시맙 (margetuximab)), HER2 항체 콘주게이트약 (트라스투주맙엠탄신 (T-DM1), MM-302), HDAC 저해약 (엔티노스태트), PARP 저해약 (탈라조파립, 니라파립, 올라파립, 벨리파립), 면역 요법 백신 (예를 들어, 넬리페피무트 (nelipepimut)-S), CDK4/6 저해약 (이브랜스, 리보시클립, 아베마시클립), PI3K/mTOR 저해약 (부파르리십 (buparlisib), 타셀리십, 에베롤리무스, 알펠리십), 면역 체크포인트 저해제 (예를 들어, PD1/PD-L1 저해약 (니볼루맙, 아테졸리주맙 (atezolizumab), 펨브롤리주맙) 등을 들 수 있다. 또, 상기 기재된 항암제를 2 제 이상 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명 제제 중에 있어서의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염의 배합량으로는, 제제 전체량에 대하여, 1 ∼ 80 중량％, 바람직하게는 5 ∼ 75 중량％, 보다 바람직하게는 10 ∼ 70 중량％ 이다.
본 발명 제제는, 광안정화 물질을 함유한다. 본 명세서 중, 광안정화 물질로는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을, 광에 대하여, 안정화할 수 있고, 또, 제제의 변색을 방지할 수 있는 첨가물이면 되고, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 것을 사용할 수 있다.
광안정화 물질로는, 광을 차폐하는 차광 효과가 있는 차광 물질이나 광을 흡수하는 효과가 있는 광 흡수 물질이 있다. 본 발명 제제의 경우, 특히 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐하는 차광 효과가 있는 차광 물질 또는 파장 450 ㎚ 이하의 광을 흡수하는 광 흡수 물질이다. 구체적으로는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄, 탤크 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 적색 104 호, 식용 적색 105 호, 식용 적색 106 호, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호, 식용 녹색 3 호, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 적색 3 호 알루미늄레이크, 식용 황색 4 호 알루미늄레이크, 식용 황색 5 호 알루미늄레이크, 식용 청색 1 호 알루미늄레이크, 식용 청색 2 호 알루미늄레이크, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필, 벵갈라, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철, 황 산화철, 산화티탄, 탤크 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철, 황 산화철, 산화티탄, 탤크이고, 특히 바람직하게는 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크이다.
본 발명 제제의 광안정화 물질은, 제제 중에 배합해도 되고, 제제의 표면을 피복해도 되지만, 바람직하게는 제제의 표면을 피복하는, 이른바 피복층 중에 광안정화제를 함유하는 것이 좋다. 제제의 피복층 중에 광안정화제를 함유하면, 제제 밖으로부터의 광을 흡수하거나, 차폐하거나 하기 때문에, 제제 중에 함유하고 있는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광안정성을 향상시키고, 또는 제제의 변색을 방지할 수 있다.
본 발명 제제 중의 광안정화 물질의 함량은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염이 광에 대하여, 안정화하는 양이면 된다. 구체적으로는, 제제의 표면적 1 ㎟ 에 대하여, 0.001 ∼ 0.1 mg, 바람직하게는 0.00125 ∼ 0.075 mg, 보다 바람직하게는 0.0015 ∼ 0.05 mg 이다. 광안정화 물질 중, 산화티탄이나 탤크와 같은 광을 차폐하는 차광 물질은, 제제의 표면적 1 ㎟ 에 대하여, 0.00075 ∼ 0.075 mg, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.05 mg, 보다 바람직하게는 0.0015 ∼ 0.03 mg 이고, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철과 같은 광을 흡수하는 광 흡수 물질은, 제제의 표면적 1 ㎟ 에 대하여, 0.0001 ∼ 0.025 mg, 바람직하게는 0.0002 ∼ 0.02 mg, 보다 바람직하게는 0.0003 ∼ 0.015 mg 이다. 또한, 제제의 표면적은, CAD 에 의해 측정할 수 있다. 또, 피복층 형성 전의 소정 (素錠) 중량에 대한 광안정화 물질의 함량은, 구체적으로는, 0.01 ∼ 4 중량％, 바람직하게는 0.05 ∼ 3.5 중량％, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 3 중량％ 이다. 광안정화 물질 중, 산화티탄이나 탤크와 같은 광을 차폐하는 차광 물질은, 피복층 형성 전의 소정 중량에 대하여, 0.005 ∼ 3 중량％, 바람직하게는 0.03 ∼ 2.75 중량％, 보다 바람직하게는 0.05 ∼ 2.5 중량％ 이고, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철과 같은 광을 흡수하는 광 흡수 물질은, 피복층 형성 전의 소정 중량에 대하여, 0.001 ∼ 1 중량％, 바람직하게는 0.0025 ∼ 0.75 중량％, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 0.5 중량％ 이다. 이들 함량보다 적으면, 광안정화가 불충분할 우려가 있다.
본 발명 제제는, 고분자를 함유한다. 본 명세서 중, 고분자로는, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 하이프로멜로오스 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 등의 셀룰로오스계 고분자, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 2-메틸-5-비닐피리딘메틸아크릴레이트·메타크릴산 코폴리머, 건조 메타크릴산 코폴리머, 디메틸아미노에틸메타아크릴레이트·메틸메타아크릴레이트 코폴리머 등의 아크릴계 고분자, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체 및 폴리비닐알코올 코폴리머 등의 비닐계 고분자, 카나우바, 스테아릴알코올, 셸락, 세탄올 등을 들 수 있지만, 바람직하게는, 하이프로멜로오스 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스) 이다.
본 발명 제제의 고분자는, 제제 중에 배합해도 되고, 제제의 표면을 피복해도 되지만, 바람직하게는 제제의 표면을 피복하고, 피복층을 형성하는, 이른바 코팅제로서 사용하는 것이 좋다. 제제의 피복층 중에 고분자를 함유하면, 광안정화 물질과 함께, 제제 표면을 피복할 수 있고, 제제 중에 함유하고 있는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광안정성을 향상시키고, 또는 제제의 변색을 방지할 수 있다.
본 명세서 중의 피복층 중에 있어서의 고분자의 함량은, 광안정화 물질을 제제 표면에 피복할 수 있는 양이면 된다.
본 발명 제제는, 붕괴제를 함유해도 된다. 붕괴제로는, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 붕괴제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 카르멜로오스칼슘이다.
본 발명 제제 중의 붕괴제의 함량은, 제제 전체량에 대하여, 0.5 ∼ 20 중량％, 바람직하게는 0.75 ∼ 15 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 이다. 이 양보다 적으면, 고형 제제, 특히 정제가 충분히 붕괴되지 않을 가능성이 있다.
본 발명 제제는, 부형제를 함유해도 된다. 부형제로는, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 부형제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 올리고당알코올 등의 당알코올류, 자일로오스, 포도당 (글루코오스), 과당 (프룩토오스), 맥아당 (말토오스), 젖당 (락토오스), 자당 (수크로오스), 이성화당, 물엿, 정제 백당, 백당, 정제 백당 구상 과립, 무수 젖당, 백당·전분 구상 과립 등의 당류, 반소화체 전분, 포도당 수화물, 분당 (粉糖), 결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 풀루란, β-시클로덱스트린, 아미노에틸술폰산, 사탕분 (粉), 염화나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 글리신, 글루콘산칼슘, L-글루타민, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 탄산암모늄, 덱스트란 40, 덱스트린, 락트산칼슘, 포비돈, 마크로골 (폴리에틸렌글리콜) 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 무수 시트르산, DL-말산, 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, L-아스파르트산, 알긴산, 카르멜로오스나트륨, 함수 이산화규소, 크로스포비돈, 글리세로인산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 밀가루, 밀 전분, 밀 배아분, 밀 배아유, 쌀가루, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 산화티탄, 산화마그네슘, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 제 3 인산칼슘, 탤크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 천연 규산알루미늄, 옥수수 전분, 옥수수 전분 조립물, 감자 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 무수 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘 조립물, 인산이수소칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 당알코올, 결정 셀룰로오스이고, 보다 바람직하게는, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스이다.
본 발명 제제 중의 부형제의 함량은, 제제 전체량에 대하여, 10 ∼ 90 중량％, 바람직하게는 15 ∼ 87.5 중량％, 보다 바람직하게는 20 ∼ 85 중량％ 이다.
본 발명 제제 중의 부형제로서 결정 셀룰로오스를 사용하는 경우, 결정 셀룰로오스의 함량은, 제제 전체량에 대하여, 5 ∼ 35 중량％, 바람직하게는 7.5 ∼ 32.5 중량％, 보다 바람직하게는 10 ∼ 30 중량％ 이다. 이 양보다 적으면, 과립을 제조할 때의 조립성이 나빠질 가능성이 있고, 이 양보다 많으면, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 용출성이 개선되지 않을 우려가 있다.
본 발명 제제는, 결합제를 함유해도 된다. 결합제로는, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 결합제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 아라비아 고무, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 한천, 덱스트린, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스이다.
본 발명 제제 중의 결합제의 함량은, 제제 전체량에 대하여, 0.1 ∼ 20 중량％, 바람직하게는 0.25 ∼ 15 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 10 중량％ 이다.
본 발명 제제는, 활택제를 함유해도 된다. 활택제로는, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서 등에 수록되어 있는 활택제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 스테아르산금속염, 자당지방산에스테르, 탤크, 함수 이산화규소, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 스테아르산금속염이다. 스테아르산금속염으로는, 스테아르산마그네슘 (타이헤이 화학 산업, 니혼 유지, 사카이 화학 공업), 스테아르산칼슘 (칸토 화학, 니혼 유지, 사카이 화학 공업) 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 스테아르산마그네슘이다.
활택제의 함량은, 제제 전체량에 대하여, 통상, 0.05 ∼ 10 중량％, 바람직하게는 0.075 ∼ 7.5 중량％, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량％ 이다.
고분자의 코팅 작업을 효율적으로 실시하기 위해, 본 발명 제제의 피복층의 코팅제 중에, 가소제나 응집 방지제를 함유해도 되고, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 시트르산트리에틸, 글리세린지방산에스테르, 자당지방산에스테르, 피마자유, 탤크 및 마크로골 (폴리에틸렌글리콜) 등을 들 수 있다.
본 발명 제제는, 색소 또는 착색제를 함유해도 되고, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격 또는 의약품 첨가물 규격 등에 수록되어 있는 색소를 사용할 수 있다. 색소는 정제 중에도, 피복층 중에도 함유할 수 있다. 색소로서 구체적으로는, 산화철, 타르 색소 및 천연 색소 등을 들 수 있다. 산화철로는, 삼이산화철, 황 산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철 등이 있다. 타르 색소로는, 식용 황색 4 호 알루미늄레이크, 식용 청색 1 호 알루미늄레이크, 식용 적색 3 호 알루미늄레이크, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호, 식용 적색 102 호, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호 등이 있다. 천연 색소로는, 울금 추출액, β-카로틴, 카로틴액, 동클로로필린나트륨, 동클로로필, 나맥 녹엽 엑기스 분말, 나맥 녹엽 녹즙 건조 분말, 나맥 녹엽 추출 엑기스, 산화티탄, 탤크 등이 있다. 색소는, 광안정화 물질로 사용되는 것도 포함된다.
본 발명 제제는, 또한 필요하면, 상기 서술 이외의 첨가제를 함유해도 되고, 일본 약국방, 일본 약국방외 의약품 규격, 의약품 첨가물 규격 및 식품 첨가물 공정서에 수록되어 있는 첨가제를 사용할 수 있다. 또, 이들 첨가제의 함량은, 임의의 비율이면 된다. 상기 서술 이외의 첨가제로는, 구체적으로는, 향료, 유동화제, 교미제 등을 들 수 있다.
향료로서 구체적으로는, 오렌지 에센스, 오렌지유, 캐러멜, 캠퍼, 계피유, 스피어민트유, 스트로베리 에센스, 초콜릿 에센스, 체리 플레이버, 등피유, 파인 오일, 박하유, 바닐라 플레이버, 비터 에센스, 프루츠 플레이버, 페퍼민트 에센스, 믹스 플레이버, 민트 플레이버, 멘톨, 레몬 파우더, 레몬유, 로즈유 등을 들 수 있다.
유동화제로서 구체적으로는, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 탤크 등을 들 수 있다.
교미제로서 구체적으로는, 아스파탐, 수크랄로오스, 글리신, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염산, 희염산, 시트르산 및 그 염, 무수 시트르산, L-글루탐산 및 그 염, 숙신산 및 그 염, 아세트산, 타르타르산 및 그 염, 탄산수소나트륨, 푸마르산 및 그 염, 말산 및 그 염, 빙초산, 이노신산이나트륨, 벌꿀 등을 들 수 있다.
본 발명 제제는, 고형 제제이면 된다. 구체적으로는, 과립제, 세립제, 정제, 산제, 캡슐제, 환제 등이면 되지만, 바람직하게는 과립제 또는 정제이다.
본 발명 제제 중 과립제의 제조 방법은, 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는, 유효 성분, 붕괴제, 부형제 등의 첨가제를 혼합하여, 혼합 분말을 제조 후, 당해 혼합 분말을 조립하는 방법이고, 바람직하게는 물이나 결합제를 함유하는 물이나 용매를 첨가하여 조립하는 습식 조립법이나 압축 성형하고 물을 사용하지 않는 건식 조립법이나 용융 조립법이다. 유효 성분이나 첨가제 등을 혼합하는 기계로서, Ⅴ 형 혼합기나 컨테이너 블렌더를 사용할 수 있다. 또, 조립하는 기계로는, 습식 압출 조립기, 유동층 조립기, 교반 조립기, 건식 파쇄 조립기나 용융 압출 조립기를 사용할 수 있다.
본 발명 제제 중 정제의 제조 방법은, 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는, 상기 방법에 의해 과립제를 제조하고, 추가로, 이 과립제, 붕괴제 및 활택제를 혼합하고, 당해 혼합 분말을 타정기로 타정하는 타정법이다. 유효 성분이나 첨가제 등을 혼합하는 기계로서, Ⅴ 형 혼합기나 컨테이너 블렌더를 사용할 수 있다. 또, 타정기로는, 단발 타정기, 로터리식 타정기 등을 사용할 수 있다.
본 발명 제제는, 상기 과립제나 정제를 제조 후, 당해 과립제나 정제를 광안정화 물질 및 고분자로 피복하여, 피복층을 형성하는 경우가 있다. 과립제에 피복층을 형성할 때, 유동층 조립 코팅기, 유동층 전동 (轉動) 코팅기 등을 사용할 수 있다. 정제에 피복층을 형성할 때, 팬 코팅기, 통기식 코팅기 등을 사용할 수 있다. 광안정화 물질 및 고분자에 의해 제제 표면에 피복층을 형성할 때, 광안정화 물질 및 고분자를 물이나 에탄올 등의 용매 중에 용해 또는 현탁시켜, 코팅액을 조제한다. 코팅기 중에서, 과립제나 정제를 유동시키면서, 이 과립제나 정제에 당해 코팅액을 분무, 건조시켜, 피복층을 형성한다.
본 발명 제제에 광을 조사해도, 유연 물질은, 실험 개시시부터 거의 증가하지 않고, 또한 제제의 색차도 거의 변화하지 않는다. 구체적으로는, 폭광 (曝光) 장치에 제제를 넣고, 총조사 광량으로서 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 제제의 색차는, Δ20 이하이고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체인 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 실험 개시 후부터의 증가량이 0.3 ％ 이하이다.
또한, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 양을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다. 그 때, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 유연 물질 측정시의 레퍼런스로서 사용할 수 있다. 또한, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 저감시킴으로써, 제제의 색차 (ΔE) 를 저감시킬 수 있는 가능성이 있다.
또한, 식 (Ⅰ) :
[화학식 17]
Figure pct00017
로 나타내는 화합물의 E 체 화합물은, 이하의 구조이다.
[화학식 18]
Figure pct00018
정제 중의 식 (Ⅰ) 에 나타내는 화합물의 함량은, 환자가 복용하기 쉽고, 정제를 제조할 수 있는 함량이면 되지만, 1 정당, 10 ∼ 400 mg, 바람직하게는 12.5 ∼ 350 mg, 보다 바람직하게는 15 ∼ 300 mg 이다.
본 발명은, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
바람직하게는, 피복층 중의 광안정화 물질로서, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 물질을 사용하는 고형 제제이다.
광안정화 물질로는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질이 바람직하다.
광안정화 물질로는, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 적색 104 호, 식용 적색 105 호, 식용 적색 106 호, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호, 식용 녹색 3 호, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 적색 3 호 알루미늄레이크, 식용 황색 4 호 알루미늄레이크, 식용 황색 5 호 알루미늄레이크, 식용 청색 1 호 알루미늄레이크, 식용 청색 2 호 알루미늄레이크, 카르민, 동클로로필린나트륨, 동클로로필, 벵갈라, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철, 황 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
특히, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철, 황 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
나아가서는, 황색 삼이산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
또, 피복층 중의 고분자로는, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
셀룰로오스계 고분자로는, 하이프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스프탈산에스테르, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 에틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
특히, 하이프로멜로오스가 바람직하다.
아크릴계 고분자로는, 메타아크릴산 코폴리머, 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 E 및 아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이 바람직하다.
비닐계 고분자로는, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및 폴리비닐알코올·메틸메타크릴레이트·아크릴산 공중합체로부터 선택되는 1 이상이 바람직하다.
피복층 중의 광안정화 물질이, 황색 삼이산화철, 산화티탄 및 탤크이고, 고분자가 하이프로멜로오스인 경우가 바람직하다.
이하, 바람직한 양태를 기재한다.
파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
다른 양태로는, 광안정화 물질 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
다른 양태로는, 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
다른 양태로는, 광안정화 물질 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
다른 양태로는, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
다른 양태로는, 광안정화 물질 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
다른 양태로는, 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
다른 양태로는, 광안정화 물질 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 바람직하게는, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 광안정화 물질 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 보다 바람직하게는, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 광안정화 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 광안정화 물질 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제, 특히 바람직하게는, 황색 삼이산화철, 산화티탄, 탤크 및 하이프로멜로오스를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제이다.
본 발명 제제는, 450 ㎚ 이하의 광의 흡수물 또는 차폐물에 의해 포장한 경우에도, 총조사 광량으로서 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 제제의 색차는, Δ20 이하이고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체인 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 실험 개시 후부터의 증가량이 0.3 ％ 이하로 할 수 있다. 또한, 단순히 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 함유하는 제제를, 450 ㎚ 이하의 광의 흡수물 또는 차폐물에 의해 포장한 경우에도, 총조사 광량으로서 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 제제의 색차는, Δ20 이하이고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체인 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 실험 개시 후부터의 증가량이 0.3 ％ 이하로 할 수 있다. 당해 광의 흡수물 또는 차폐물로는, 알루미늄이나 착색 필름 등이 있다.
정제의 형상으로는, 어떠한 형상도 채용할 수 있고, 구체적으로는, 환형, 타원형, 구형, 봉상형, 도너츠형의 형상의 정제로 할 수 있다. 또, 적층정, 유핵정 등이어도 되지만, 바람직하게는 제조법이 간편한 단층정이 바람직하다. 나아가서는, 식별성 향상을 위한 마크, 문자 등의 각인 나아가서는 분할용의 할선을 부여해도 된다.
실시예
이하, 실시예, 비교예 및 참고예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 의 합성
[화학식 19]
Figure pct00019
화합물 4 (8.23 g, 18.5 mmol), 화합물 3 (6.43 g, 27.7 mmol) 을 디옥산 (326 ㎖) 에 현탁시키고, 2 mol/L 메탄술폰산메탄올 용액 (23.3 ㎖) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 그 후 2 mol/L 메탄술폰산 (14.1 ㎖) 을 추가하고, 60 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 (815 ㎖) 과 물 (200 ㎖) 로 희석하고, 탄산칼륨 수용액 (탄산칼륨 20.65 g, 물 150 ㎖) 을 첨가하고 추출하였다. 유기층을 식염수 (포화 식염수 50 ㎖, 물 250 ㎖) 로 세정하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후에, 여과액을 농축하여, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A (11.83 g) 를 갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 2 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 B 의 합성
화합물 4 (4.94 g) 를 사용하여, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 A 의 합성법에 따라 합성한 유리 염기 A (6.88 g) 를 메탄올 (28 ㎖) 에 용해시키고, 4 mol/L 염산아세트산에틸 용액 (2.5 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 결과, 침전이 생겼다. 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 희석하고, 메탄올을 감압 증류 제거하였다. 동 조작을 반복하고, 추가로 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 희석하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 발생한 고체를 여과하고, 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 세정하고, 건조시켜, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 (5.04 g) 을 얻었다. 이 중, 3.00 g 을 아세트산에틸 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 0 ℃ 에서 탄산칼륨 수용액 (탄산칼륨 1.04 g, 물 15 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르 (24 ㎖), 헥산 (6 ㎖) 을 첨가하고, 발생한 고체를 헥산 : 디에틸에테르 혼액 (1 : 1) 으로 세정하여, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 B (2.63 g) 를 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 3 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정의 제조
화합물 (Ⅰ) 의 유리 염기 A (1.18 g) 를 아세트산에틸 (8 ㎖) 에 용해시키고 여과 후, 여과액을 절반까지 감압 농축하고, 4 mol/L 염산아세트산에틸 용액 (0.42 ㎖) 을 첨가하였다. 디에틸에테르 (2 ㎖) 를 첨가하고 발생한 침전을 여과하고, 디에틸에테르 : 아세트산에틸 혼액 (2 : 3), 이어서 디에틸에테르로 세정하였다. 여과 채취한 고체 (817 mg) 를 메탄올 (20 ㎖) 에 가온 용해시키고, 전체량이 3.6 g 이 될 때까지 감압 농축하고, 실온에서 방치하였다. 석출물을 여과하고, 냉 (冷) 메탄올, 이어서 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정 (701 mg) 을 황색 결정으로서 얻었다.
(NMR 측정 및 원소 분석)
NMR 데이터를 나타내는 경우에는, 측정한 모든 피크를 기재하고 있지 않은 경우가 존재한다. 이하, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정의 NMR 데이터를 나타낸다.
Figure pct00020
또, 이하, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정의 원소 분석의 계산치, 실측치를 나타낸다.
원소 분석 :
계산치 : C, 60.41; H, 4.73; Cl, 11.89; F, 3.19; N, 11.74
실측치 : C, 60.17; H, 4.79; Cl, 11.62; F, 3.06; N, 11.81
(분말 X 선 회절 패턴의 측정)
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 결정의 분말 X 선 회절 측정은, 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X 선 회절 측정법에 따라, 이하의 측정 조건으로 실시하였다.
(메소드 A)
(장치)
Bruker 사 제조 D-8 Discover
(조작 방법)
시료에 대하여, 이하의 조건으로 측정을 실시하였다.
측정법 : 반사법
광원의 종류 : Cu 관구
사용 파장 : CuKα 선
관 전류 : 40 ㎃
관 전압 : 40 ㎸
시료 플레이트 : 유리, 알루미늄
X 선의 입사각 : 3 - 40°
실시예 1 에서 얻은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정의 분말 X 선 회석의 결과를, 표 1 에 나타낸다. (측정 조건 : 메소드 A)
Figure pct00021
실시예 4 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅴ 형 결정의 제조
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 B (500 mg) 에 2-프로판올 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 65 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 냉각 후, 4 mol/L 염산아세트산에틸 용액 (212 μL) 을 첨가하였다. 실온에서 5 분 교반 후, 전체량이 3.09 g 이 될 때까지 감압 농축하였다. 발생한 침전을 여과하고, 냉 2-프로판올 (3 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 고체를 메탄올 (13 ㎖) 로 가온 용해시키고, 전체량이 3.03 g 이 될 때까지 감압 농축하였다. 아세트산에틸 (6.0 ㎖) 로 희석하고, 전체량이 2.84 g 이 될 때까지 다시 감압 농축하였다. 석출물을 여과 채취하고, 냉 아세트산에틸 (5 ㎖) 로 세정하고, 건조시켜, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅴ 형 결정 (382 mg) 을 황색 결정으로서 얻었다.
실시예 3 에서 얻은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅴ 형 결정의 분말 X 선 회석의 결과를, 표 2 에 나타낸다. (측정 조건 : 메소드 A)
Figure pct00022
실시예 5 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 이염산염 결정의 제조
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 (약 50 g) 를 포함하는 에탄올 용액 (약 400 g) 중, 16 g 의 용액을 분취하고, 실시예 3 에서 얻은 일염산염 Ⅰ 형 결정 (2.5 mg) 을 첨가한 후에 농염산 0.838 g (2.5 당량) 을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 석출한 고체를 여과 채취하여, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 이염산염 결정을 얻었다.
원소 분석 :
계산치 : C, 57.59; H, 4.64; Cl, 15.87; F, 3.04; N, 11.19 (1.8HCl 염)
실측치 : C, 57.99; H, 5.51; Cl, 16.74; F, 2.86; N, 11.47
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 이염산염 결정의 분말 X 선 회석을 실시한 결과, 브로드한 피크를 나타낸 점에서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 이염산염 결정은 결정성이 낮은 것이 판명되었다.
일반적으로, 결정성이 낮은 결정은, 물리적 안정성이 낮고, 화학적 안정성이 낮은 등의 특징이 알려져 있고, 원약의 핸들링이 어렵다고 말해지고 있다 (참고 문헌 : 난수용성 약물의 물성 평가와 제제 설계의 신전개, 2010년, 215 ∼ 216 페이지). 예를 들어, 결정성이 낮은 결정을 원약으로서 사용하는 경우, 제조의 스케일 업을 실시했을 때에, 결정성이 양호한 결정으로 전이하는 경우가 있고, 일정한 품질의 원약을 제공하는 것이 어렵다. 또, 안정성이 낮기 때문에, 장기 보존에는 적합하지 않다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 각종 결정은, 결정성이 양호한 결정이고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 일염산염으로 함으로써, 의약품의 원약에 적절한 결정을 얻을 수 있었다.
이상으로부터, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 결정은, 어느 결정형에 있어서도 결정성이 양호하고, 의약품의 원약으로서 사용하는 데 바람직한 결정형인 것이 판명되었다.
실시예 6 주사용수에 대한 용해도 시험
1. 검량선의 작성
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정 5 mg 을 정밀하게 칭량하여 취하고, 아세토니트릴 : 물 혼액 (1 : 1) 에 용해시켜, 500 ㎍/㎖ 의 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 각각, 화합물의 농도가 5, 50 ㎍/㎖ 가 되도록 아세토니트릴 : 물 혼액 (1 : 1) 으로 희석하고, 조제하고, 표준의 검량선을 작성하였다. 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정, 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정 및 유리 염기 결정에 대해서도, 동일한 조작을 실시하였다.
2. 시료 용액의 제조
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정 1 mg 을 정밀하게 칭량하여 취하고, 4 ㎖ 용량의 바이알병에 옮겼다. 물 (주사용수) 1 ㎖ 를 첨가하고, 37 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 교반 후, 이 현탁액을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 : 물 혼액 (1 : 1) 으로 2 배로 희석한 용액을 시료로 하여, 피크 면적을 측정하였다. 농도는, 피크 면적 및 앞서 작성한 검량선을 사용하여 산출하였다. 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정, 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정 및 유리 염기 결정에 대해서도, 동일한 조작을 실시하였다.
(결과)
주사용수에 대한 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정, 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정 및 유리 염기 결정의 각 용해도를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00023
(N.D. : 검출되지 않음, 단위 : ㎍/㎖)
상기 표로부터 분명한 바와 같이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 결정은, 주사용수에 대하여 전혀 용해되지 않는 것에 반하여, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정 및 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정은, 주사용수에 대한 높은 용해도를 나타냈다.
일반적으로, 약제의 용해도는 체내 동태에 깊이 관여하고 있고, 원약은 높은 용해도를 가질 것이 요망된다. 따라서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정 및 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정은, 높은 용해도를 가져, 의약품의 원약으로서 사용하는 데 바람직한 결정형인 것이 판명되었다.
실시예 7 유기 용매에 대한 용해도 시험
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 및 유리 염기 결정을, 각각 2-프로판올, 아세톤, 아세트산에틸에 현탁시키고 22 ℃ 하에서 4 시간 교반하고, 상청액의 농도를 측정하였다.
(결과) 2-프로판올, 아세톤 및 아세트산에틸에 대한 용해도를 표 4 에 나타낸다.
Figure pct00024
표 4 로부터 분명한 바와 같이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 결정은, 각종 유기 용매에 대한 농도 (중량％) 가 높고 (약 0.5 중량％ ∼ 약 8 중량％), 높은 용해도를 나타내고 있는 것에 반하여, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정 및 일염산염 Ⅴ 형 결정은, 각종 유기 용매에 거의 용해되지 않은 것을 알 수 있다 (모두 0.1 중량％ 이하). 요컨대, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 제조할 때, 생성한 화합물 (Ⅰ) 의 유기 용매에 대한 용해도가 높으면, 생성물이 유기 용매로부터 석출되는 비율이 낮아져, 수량 (收量) 이 감소하게 된다. 따라서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정 또는 일염산염 Ⅴ 형 결정은, 의약품의 원약으로서 사용하는 데 바람직한 결정형인 것이 판명되었다.
실시예 8 정석에 의한 불순물 제거 효과
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 아세트산에틸 용액을 조제하고, 당해 용액으로부터, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 결정, 일염산염 Ⅰ 형 결정 및 일염산염 Ⅵ 형 결정을 각각 정석한 경우의, 불순물 제거 효과를 비교하였다.
[화학식 20]
Figure pct00025
(공정 1) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 아세트산에틸 용액의 제조
화합물 4 (30.04 g, 67.4 mmol) 를 N-메틸피롤리돈 (70.86 g), 테트라하이드로푸란 (18.68 g) 에 용해시키고, 화합물 (IIA) (36.85 g, 77.3 mmol), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (15.37 g, 80.8 mmol), 테트라하이드로푸란 (53.41 g), 물 (5.40 g) 의 슬러리액에 첨가하고, 57 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 화합물 4 (0.25 g) 를 첨가하였다. 그 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 9.0 으로 조정하고, 아세트산에틸 (651.52 g) 로 추출하였다. 추출액을 107.39 g 까지 농축하고, 아세트산에틸 (162.40 g) 을 첨가함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 아세트산에틸 용액 (269.76 g) 을 얻었다.
(공정 2-1) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 결정의 제조
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 아세트산에틸 용액 (89.92 g) 을 22.97 g 까지 농축하고, 헵탄 (17.67 g), 아세트산에틸 (13.27 g) 을 첨가한 후, 60 ℃ 로 가온하자 고체가 석출되었다. 아세트산에틸 (12.31 g) 을 첨가하고 실온으로 냉각시키고, 헵탄 (41.26 g), 아세트산에틸 (6.0 g) 을 첨가하고 49.70 g 까지 농축하였다. 헵탄 (49.83 g), 아세트산에틸 (27.0 g) 을 첨가하고 하룻밤 정치한 후에 여과함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 결정 (10.91 g, 86.7 ％) 을 얻었다.
(공정 2-2) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정의 제조
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 아세트산에틸 용액 (40.72 g) 에 물 (0.13 g), 2-프로판올 (16.26 g) 을 첨가하고 45 ℃ 로 가온하였다. Ⅰ 형 결정의 종정 (225.7 mg) 을 첨가한 후에 35 ％ 염산으로 pH 4.07 로 조정하였다. 25 ℃ 에서 약 30 분 교반한 후에 여과함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정 (5.50 g, 90.6 ％) 을 얻었다.
(공정 2-3) 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅵ 형 결정의 제조
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 아세트산에틸 용액 (45.20 g) 에 2-프로판올 (7.85 g) 을 첨가하고 60 ℃ 로 가온하였다. 35 ％ 염산으로 pH 3.5 로 조정 후, 25 ℃ 에서 약 30 분 교반하고 여과함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅵ 형 결정 (5.84 g, 86.7 ％) 을 얻었다.
상기 제조법에 의해 얻어진 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유리 염기 결정, 일염산염 Ⅰ 형 결정 및 일염산염 Ⅵ 형 결정에 대하여, HPLC 를 사용하여 품질을 평가하였다.
Figure pct00026
(N.D. : 검출되지 않음, 단위 : 면적％)
상기에서 얻어진 각 결정의 순도를 비교하면, 표 5 로부터 분명한 바와 같이, 일염산염 Ⅵ 형 결정, 일염산염 Ⅰ 형 결정, 유리 염기 결정의 순으로, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 피크 면적％ 의 비율이 크고 (순서대로, 약 99.2 ％, 약 98.4 ％, 약 97.8 ％), 함유되는 각종 불순물의 양이 소량인 것을 알 수 있다. 따라서, 불순물이 많이 포함되는 정석 전의 용액 (아세트산에틸 용액) 으로부터 정석을 실시할 때는, 유리 염기 결정으로서 결정을 얻는 것보다, 일염산염 Ⅵ 형 결정 또는 일염산염 Ⅰ 형 결정으로서 결정을 얻는 편이, 각종 불순물을 제거할 수 있어, 보다 고순도의 결정이 얻어지는 것을 알 수 있었다.
일반적으로, 불순물이 많이 포함되는 결정은, 재결정의 공정을 반복하여, 결정의 순도를 올릴 필요가 있다. 또, 재결정 공정을 반복하면, 모액에 용출하는 결정의 양이 증가하고, 수량이 감소하게 된다. 불순물에 따라서는 재결정 공정에 의해 제거되는 비율이 작기 때문에, 실용적인 반복 횟수로는 순도를 올릴 수 없는 경우도 많다.
따라서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅵ 형 결정 및 일염산염 Ⅰ 형 결정은, 한 번의 정석으로 고순도의 결정이 얻어지는 점에서, 대량 합성에 바람직한 결정형이라고 할 수 있다. 요컨대, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅵ 형 결정 및 일염산염 Ⅰ 형 결정은, 의약품의 원약으로서 사용하는 데 바람직한 결정형인 것이 판명되었다.
실시예 9 수분 흡탈착 등온선 측정
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정, 유리 염기 결정, 일p-톨루엔술폰산염 결정 및 일황산염 결정의 수분 증가 질량 비율을 표 6 에 나타낸다.
Figure pct00027
표 6 으로부터 분명한 바와 같이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일황산염 결정은, 약 3.3 ％ 의 수분 증가가 보인 것에 반하여, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정 및 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정은, 수분 증가 비율이 적은 것을 알 수 있었다.
일반적으로, 결정을 염으로 함으로써 보다 흡습의 영향을 받기 쉬워지는 것을 생각할 수 있고, 염의 종류에 따라, 흡수성은 상이하다고 말해지고 있다 (참고 문헌 : 난수용성 약물의 물성 평가와 제제 설계의 신전개, 2010년, 117 ∼ 118 페이지). 또, 수분이 흡착하기 쉬운 결정은 조해 (潮解) 등의 현상이 보이고, 결정의 취급이 곤란하다. 또한, 그러한 결정은 장기 보존에는 적합하지 않고, 원약으로서 선택되는 경우는 거의 없다. 따라서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정 및 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정은, 수분 증가 비율이 적은 점에서, 의약품의 원약으로서 사용하는 데 바람직한 결정형인 것이 판명되었다.
실시예 10 폭광 시험
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정, 일염산염 Ⅵ 형 결정 및 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정의 폭광 시험 결과를 표 7 에 나타낸다.
Figure pct00028
(단위는 면적％. * 그 밖의 피크에 대하여 폭광에 의한 변화는 거의 확인되지 않음.)
표 7 에 나타내는 바와 같이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정 및 일염산염 Ⅵ 형 결정을 폭광 시험에 부여하면, Z 이성체로부터 E 이성체로의 변환이 거의 보이지 않거나, 또는 많아도 약 3.8 ％ 정도밖에 증가하지 않는다. 그에 대하여, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일p-톨루엔술폰산염 Ⅰ 형 결정은, 폭광 후에 E 이성체가 약 33 ％ 증가되어 있는 점에서, 광안정성이 낮은 것을 알 수 있었다.
일반적으로, 광안정성이 낮은 결정은, 광에 의해 분해 등의 현상이 보이고, 폭광에 의해 허용할 수 없는 변화가 일어나는 경우가 있다. 또, 그러한 결정은, 보존 방법에 세심한 주의를 기울일 필요가 있고, 결정의 취급이 곤란하다.
따라서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염 Ⅰ 형 결정, 일염산염 Ⅱ 형 결정, 일염산염 Ⅴ 형 결정 및 일염산염 Ⅵ 형 결정은, 폭광 조건하에서 광안정성이 좋아, 의약품의 원약으로서 사용하는 데 바람직한 결정형인 것이 판명되었다.
실시예 11 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광의 영향
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광의 영향을 조사하기 위해, 일정량의 광을 조사한 후, 유연체량을 측정하였다.
a. 광조사 실험법
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염의 일정량을 채취하고, pH 7 의 완충액 : 메탄올 : 아세토니트릴 ＝ 38 : 31 : 31 의 혼합액에 용해시켜, 800 ㎍/㎖ 의 용액을 조제하였다. 이 용액을 유리병에 넣고 밀폐하였다. 그 후, 용액을 넣은 유리병에, 광조사 장치 (닛폰 분광사 제조 CRM-FA) 에 의해, 파장이 상이한 광을 조사하고, 유연 물질의 양을 측정하였다.
b. 유연 물질 측정법
이하의 방법, 조건에 의해, 액체 크로마토그래프로, 유연 물질을 측정하였다. 주요한 유연 물질은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체의 E 체 화합물이었다. 따라서, 유연체량의 분석에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체의 E 체 화합물을 분석의 레퍼런스로서 사용하였다.
·검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 225 ㎚)
·칼럼 : Cadenza CW-C18 3μ, 4.6×150 ㎜ (Imtakt)
·칼럼 온도 : 35 ℃ 부근의 일정 온도
·이동상 A : 10 mM 아세트산암모늄 용액, 이동상 B : 아세토니트릴/메탄올 혼액 (1 : 1)
·이동상의 송액 : 이동상 A 및 이동상 B 의 혼합비를 표 8 과 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
Figure pct00029
·유량 : 약 1.0 ㎖/min (식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유지 시간 약 28 분)
·주입량 : 100 μL
·샘플 쿨러 온도 : 약 5 ℃
·오토인젝터 세정액 : 아세토니트릴/메탄올 혼액 (1 : 1)
·면적 측정 범위 : 시료 용액 주입 후 65 분간
·유연 물질량의 계산식
개개의 유연 물질의 양 (％) ＝
Figure pct00030
유연 물질의 합계량 (％) ＝
Figure pct00031
ATi : 시료 용액의 개개의 유연 물질의 피크 면적
ΣAT : 시료 용액의 피크 면적의 합계 (블랭크 및 시스템 피크는 제외한다)
ΣATi : 시료 용액의 개개의 유연 물질의 피크 면적의 합계
c. 결과
광의 파장의 변화에 의한, 유연 물질량의 추이를 도 1 에 나타낸다. 그 결과, 광의 파장이 450 ㎚ 보다 낮으면, 파장이 낮아짐에 따라, 총유연체량은 증가하였다. 그러나, 광의 파장이 450 ㎚ 보다 높으면, 파장이 높아져도, 총유연체 물질의 양은 거의 증가하지 않았다.
실시예 12 정제의 제조 및 광의 조사에 의한 유연체량, 색차의 측정
a. 소정의 제조 방법
표 9 에 본 발명 제제 1 정제당의 광안정화 물질 및 고분자로 피복 전의 소정의 처방을 나타낸다. 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염, D-만니톨 (로케트사), 결정 셀룰로오스 (아사히 화성 주식회사) 및 일부의 카르멜로오스칼슘 (니틸린 화학) 을 봉지 내 혼합하고, 교반 혼합기 (10 형 하이 스피드 믹서, 선쟝 공업사) 에 투입하였다. 투입 후, 10 중량％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스 (신에츠 화학) 의 수용액을 분무하고, 교반 조립기 내에서 조립하였다. 교반 조립기의 조립 조건, 조립물의 건조, 조립 (調粒) 의 조건은, 이하와 같다.
(교반 조립의 조건)
·에지테이터 회전수 : 240 rpm
·초퍼 회전수 : 2000 rpm
·조립 전 혼합 시간 : 0.5 분
·조립액의 주액 속도 : 120 ㎖/min (60 ㎖/min 2 지점)
조립물의 건조 조건 : WSG2 & 5 형 유동층 조립기
(급기 온도 설정 : 70 ℃, 건조 종점 : 건조 시간 30 분)
조립물의 조립 (調粒) 조건 : P-3 형 파워 밀
(바스켓 : 20 mesh, 회전수 : 3000 rpm)
제조한 조립물, 나머지의 카르멜로오스칼슘 및 스테아르산마그네슘을 봉지 내 혼합하고, 이들의 혼합물을 타정기 (RTM-S30K-2S 형 타정기, 키쿠스이 제작소) 에 의해 타정하여, 직경 8 ㎜ 의 정제를 제조하였다. 타정의 조건은, 이하와 같다.
타정의 조건
·RTM-S30K-2S 형 타정기로, 회전수 30 rpm, 저구(杵臼) 3 개 입 (立) (three rod-shaped molar) 에 의해 타정
Figure pct00032
b. 코팅 정제의 제조 방법
표 10 에, 본 발명 제제 1 정제당의 소정에 대한 광안정화 물질 (산화티탄 (후로인트 산업), 황색 삼이산화철 (타츠미 화성), 탤크 (머크) 및 고분자 (하이프로멜로오스 (신에츠 화학)) 의 피복량, 및 표 11 에, 정제 단위 면적당의 광안정화 물질 (산화티탄, 황색 삼이산화철, 탤크) 의 피복량을 각각 나타낸다. 이들 광안정화 물질 및 고분자를 정제수에 용해·분산시켜 10 ％ 농도의 코팅액으로 하고, 하기의 코팅 조건으로 소정을 피복하였다. 또한, 정제의 표면적은 156.5 ㎟ 였다.
표 9 의 소정을 약 1000 g 라보 코터 HC-LABO (후로인트 산업) 에 투입하고, 하기의 코팅 조건으로, 표 10 에 기재된 광안정화 물질 및 고분자로 피복하였다.
코팅 조건
·소정 주입량 : 약 1000 g
·코팅기 : 라보 코터 HC-LABO (후로인트 산업)
·스프레이 건 : 70 SS
·노즐 직경 : 1.3 ㎜
·스프레이 유량 : 약 50 L/min
·스프레이 거리 : 20 ㎝
·팬 회전수 : 24 rpm
·급기 온도 : 60 ℃
·팬 내 정압 : -50 Pa
·급기 풍량 : 1.0 ㎥/min
Figure pct00033
Figure pct00034
c. 광조사 실험법 및 유연 물질 측정법
표 10 의 피복층으로 피복한 정제에, 광을 조사하였다. 정제를 광조사 장치 (나가노 사이언스사 제조 LTL-400D5) 에 넣고, 총광조사량 120 만 lux·hr 의 광을 조사하였다. 광조사 후의 정제로부터, 유연 물질을 추출하고, 상기 유연 물질 측정법에 의해, 유연 물질의 양을 측정하였다.
d. 색차 측정법
표 10 의 피복층으로 피복한 정제에, 상기 광조사 실험법으로 광을 조사하고, 색차 측정법에 의해, 정제의 색차를 측정하였다. 제제의 색차의 측정에는, 분광 색차계 (SE-200 분광 색차계 (닛폰 전색사)) 를 사용하였다.
e. 결과
제제 비교예 1, 제제 실시예 1 ∼ 4 의 정제에 대하여, 광조사 후의 유연 물질량을 표 12 에 나타낸다. 그 결과, 피복층을 형성하지 않은 제제 비교예 1 은, 광조사 후의 유연 물질량이 많고, 실험 개시 후부터의 유연 물질의 증가량은, 0.34 ％ 였다. 한편, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 형성한 제제 실시예 1 ∼ 4 는, 유연 물질의 증가량은 낮고, 실험 개시 후부터의 유연 물질의 증가량은, 모두 0.3 ％ 이하이고, 정제의 단위 면적당 광안정화 물질의 양이 많을수록, 대체로 유연 물질의 양은 저감되었다. 따라서, 소정의 표면에, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 형성함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 유연 물질의 양을 저감시킬 수 있는 것이 분명해졌다.
또, 제제 비교예 1, 제제 실시예 1 ∼ 4 의 정제에 대하여, 광조사 후의 정제의 색차를 표 13 에 나타낸다. 그 결과, 피복층을 형성하지 않은 제제 비교예 1 은, 광조사 후의 색차가 분명하게 높고, 사람의 눈에 의해서도 제제의 색이 변한 것은 분명하였다. 한편, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 형성한 제제 실시예 1 ∼ 4 는, 색차의 변동은 작고, 색차는 Δ20 이하였다. 또한, 피복층의 양이 많을수록, 대체로 색차의 변동은 저감되었다. 따라서, 소정의 표면에, 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 형성함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 함유하는 제제의 색차를 저감시킬 수 있는 것이 분명해졌다.
Figure pct00035
Figure pct00036
산업상 이용가능성
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 함유하는 제제에 광을 조사함으로써, 유연 물질이 증가하고, 게다가 제제의 색차가 높아진다는 새로운 지견을 알아냈다. 그래서, 제제의 표면에, 광안정화 물질 및 고분자로 피복함으로써, 유연 물질의 양을 저감시키고, 색차도 저감시킬 수 있었다. 이것에 의해, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 함유하는 제제를 광조사하에서도 안정적으로 보존할 수 있다.

Claims (18)

  1. 광안정화 물질 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00037

    로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피복층 중의 광안정화 물질이, 파장 450 ㎚ 이하의 광을 차폐 또는 흡수하는 물질인, 고형 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    피복층 중의 광안정화 물질이, 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 고형 제제.
  4. 식용 타르 색소, 식용 레이크화한 타르 색소, 식용 천연 색소, 산화철, 산화티탄 및 탤크로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상 및 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00038

    로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피복층 중의 고분자가, 셀룰로오스계 고분자, 아크릴계 고분자 및 비닐계 고분자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인, 고형 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피복층 중의 광안정화 물질이 산화철, 산화티탄 및 탤크, 고분자가 셀룰로오스계 고분자인, 고형 제제.
  7. 산화철, 산화티탄, 탤크 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 피복층을 갖고, 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00039

    로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 실험 개시 후부터의 증가량이 0.3 ％ 이하인 고형 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 색차가 Δ20 이하인 고형 제제.
  10. 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00040

    로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하고, 총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 실험 개시 후부터의 증가량이 0.3 ％ 이하인 고형 제제.
  11. 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00041

    로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 총조사 광량 120 만 lux·hr 의 광을 조사했을 때, 색차가 Δ20 이하인 고형 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효 성분이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염산염 또는 p-톨루엔술폰산염인 고형 제제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    유효 성분이, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 일염산염인 고형 제제.
  14. 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00042

    로 나타내는 화합물의 E 체 화합물을 포함하는 유연 물질의 양을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하는 것을 포함하는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제 중의 불순물을 측정하는 방법.
  15. 분석시의 레퍼런스로서 이용하는, 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00043

    로 나타내는 화합물의 E 체 화합물.
  16. 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00044

    로 나타내는 화합물의 E 체 화합물의 양을 저감시킴으로써, 제제의 색차 (ΔE) 를 저감시키는 방법.
  17. 식 (Ⅰ) :
    Figure pct00045

    로 나타내는 화합물의 염산염을 유효 성분으로서 함유하는 고형 제제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    염산염이 일염산염인 고형 제제.
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