CN1681788A - 抑制cox－2的吡啶衍生物 - Google Patents

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保罗·贝斯威克
桑迪普·莫迪
尼尔·佩格
约翰·斯基德莫尔
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Abstract

式(I)化合物或其药学上可接受的盐是有效的和选择性的COX－2抑制剂，因此可用于治疗多种病症和疾病所致的疼痛、发热和炎症。

Description

抑制COX-2的吡啶衍生物
本发明涉及吡啶衍生物；制备所述吡啶衍生物的方法；含所述吡啶衍生物的组合物及其在药物中的用途。
最近发现酶-环氧合酶(COX)存在两个同工型：COX-1和COX-2。COX-1与最初发现的组成酶相同，而COX-2则容易被多种介质迅速诱导，所述介质包括被促分裂元、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。由COX作用产生的前列腺素既有生理的又有病理的作用。一般相信COX-1是导致多种重要的生理功能如维持胃肠完整和肾血液流动的主要原因。相反，据信所述诱导型COX-2是前列腺素的病理作用的主要原因，其中为响应诸如炎性介质、激素、生长因子和细胞因子这类作用物而发生对所述酶的快速诱导。因此，COX-2的选择性抑制剂具有抗炎、解热和镇痛性质，无与抑制COX-1有关的很强的副作用。发明人现发现一组新的化合物，所述化合物是有效的和选择性的COX-2抑制剂。
因此，本发明提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X选自氧或NR2；
Y选自CH或氮；
R1选自H、C1-6烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；
R2选自H和C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或未被取代的5元杂芳环，或被一个R8取代的5元杂芳环；
R3选自C1-5烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；
R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；
R6和R7独立选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B选自
Figure A0382184900111
其中
限定环的连结点；
R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
R10选自H和卤素；和
n为0-4。
术语“卤素”用于代表氟、氯、溴或碘。
作为基团或基团一部分的术语“烷基”表示直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“饱和杂环”表示含有至少一个非碳原子的饱和环。
术语“5元杂芳基”表示选自以下的杂芳基：
术语“6元杂芳基”表示选自以下的杂芳基：
术语“6元芳基”表示：
Figure A0382184900123
应该理解，本发明涵盖式(I)化合物及其药学上可接受衍生物的所有异构体，包括几何异构体、互变异构体和旋光异构体及其混合物(例如外消旋混合物)。特别是当环B无对称平面时，式(I)化合物含有其中用星号*所示的手性中心。另外，本领域技术人员会意识到，当式(I)中的R6和R7不同时，由于存在在此定义的不对称碳原子，相应的化合物含有至少一个手性中心，而且这样的化合物以旋光异构体对(即对映体)的形式存在。
应该意识到，在某些情况下，本发明化合物可包括碱性官能团如作为取代基的氨基。可用这样的碱性官能团形成酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括Berge；Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中论述的哪些盐。这样的盐可由无机和有机酸形成。其代表性实例包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、双二亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸(glycolic)、对氨基苯甲酸、谷氨酸、牛磺胆酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
应该意识到，在某些情况下，本发明化合物可包括作为取代基的羧基。可用这样的羧基形成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括Berge；Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中论述的哪些盐。优选的盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐。
在一方面，本发明提供下式(IA)化合物或其药学上可接受的盐
Figure A0382184900131
其中：
X选自氧或NR2；
Y选自CH或氮；
R1选自H、C1-6烷基、1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；
R2选自H和C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环；
R3选自C1-5烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；
R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；
R6和R7独立选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基；NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B选自
其中
Figure A0382184900142
限定环的连结点；
R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
R10选自H和卤素；和
n为0-4。
在另一方面，本发明提供下式(IB)化合物或其药学上可接受的盐
其中所有的取代基与上文对式(I)化合物的定义相同。
在另一方面，本发明提供下式(IC)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X选自氧或NR2；
Y选自CH或氮；
R1选自H、C1-6烷基、1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；
R2选自H和C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或未被取代的5元杂芳环，或被一个R8取代的5元杂芳环；
R3选自C1-5烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；
R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基；C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；
R6和R7独立选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5元或6元杂芳基；或未取代的6元芳基；或5元或6元杂芳基；或一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B选自
其中
限定环的连结点；
R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
R10选自H和卤素；和
n为1-4。
在本发明的另一方面，Y是碳。
在本发明的另一方面，R1选自C1-6烷基、C3-10环烷基C0-6烷基、C1-2烷基或C1-2烷氧基取代的C5-6环烷基、C1-3烷基OC1-3烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基。
R1的代表性实例包括环己基甲基、环己基、正丁基、正戊基、环戊基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基和乙基。
R1的进一步的代表性实例包括1-甲基乙基、1-乙基丙基、环庚基、顺式-4-甲基环己基、反式-4-甲基环己基、环丁基、环戊烷甲基和反式-4-(乙氧基)环己基。
在本发明的另一方面，R1选自A(CR6R7)n和B(CR6R7)n。
R1的进一步的代表性实例包括苄基、4-氯苄基、2-呋喃基甲基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基、2-氯苯基、3，5-二氟苄基、3-吡啶基甲基、2-甲基苄基、2-氯苄基、(S)-α-甲基苄基、(R)-α-甲基苄基、6-甲基吡啶-3-基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、2-(5-甲基呋喃基)甲基、4-甲基苄基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、2-(6-甲基吡啶)甲基、2-苯硫基甲基、4-吡喃基甲基、2-四氢呋喃基甲基、2-(5-甲基吡嗪)甲基和4-乙氧基苄基。
R1的进一步的代表性实例包括1H-咪唑-2-基甲基、1H-吡唑-4-基甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基、(5-甲基-3-异噁唑基)甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、2-吡嗪基甲基、(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基、(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基、(4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基、(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-甲基-5-异噻唑基)甲基、(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基、(3-甲基-4-异噻唑基)甲基、[1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基、(2-甲基-3-吡啶基)甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、1H-咪唑-2-基甲基、4-乙氧基苯基、3-氯-4-甲基苯基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、2-甲基-3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、2-吡嗪基甲基、2，6-二甲基-3-吡啶基、3，4-二氯苄基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-哒嗪基、3，5-二氯苄基、2-羧基苯基、(5-甲基-2-吡啶基)甲基、4-氯-3-(三氟甲基)苄基、(5-溴-2-吡啶基)甲基、(4-溴-4-吡啶基)甲基、(3-甲基-4-异噁唑基)甲基、5-嘧啶基甲基、(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基、(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基和(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基。
在本发明的另一方面，R1选自C3-6链烯基和C3-6炔基。
R1的进一步的代表性实例包括炔丙基和烯丙基。
在本发明的另一方面，R2是H或C1-2烷基。
R2的进一步的代表性实例包括H、甲基和乙基。
在本发明的另一方面，R3是CHF2、CH2F、CF3或C1-4烷基。
R3的代表性实例包括CF3、CH3和乙基。
R3的进一步的代表性实例包括CH2F。
在本发明的另一方面，R4是C1-6烷基如C1-3烷基。
R4的代表性实例包括CH3。
在本发明的另一方面，R4是NH2。
R4的进一步的代表性实例包括NH2。
在本发明的另一方面，R5是氢或C1-3烷基。
R5的代表性实例包括H或CH3。
在本发明的另一方面，R5是CN、卤素或CO2Et。
R5的进一步的代表性实例包括CN、F、Cl、CO2Et。
在本发明的另一方面，R6和R7独立选自H或甲基。在另一方面，R6和R7均为H。
在本发明的另一方面，A选自以下
Figure A0382184900181
和
其中 表示环的连接点，和
A未被取代或被一个或两个R8取代。
在本发明的另一方面，A选自
Figure A0382184900185
Figure A0382184900186
和
Figure A0382184900187
其中
Figure A0382184900188
表示环的连接点。
在本发明的另一方面，R8选自卤素、C1-3烷基、1至3个氟原子取代的C1-3烷基(例如CF3)和C1-3烷氧基。
R8的代表性实例包括F、Cl、CH3、甲氧基和乙氧基。
R8的进一步的代表性实例包括乙基、氟甲基、CF3和Br。
B的代表性实例包括
Figure A0382184900189
和
Figure A03821849001810
在本发明的另一方面，R9选自C1-6烷基(例如乙基)、苯基和氨基甲基。
在本发明的另一方面，R10是H。
在本发明的另一方面，在式(I)、(IA)和(IB)化合物中，n为0-2(例如1)；或在式(IC)化合物中，n为1或2。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X是氧；
Y是CH；
R1是A(CR6R7)n；
R3选自C1-5烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4是C1-6烷基；
R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素和C1-3烷基S；
A是未取代的5元或6元杂芳基；或未取代的6元芳基；或5元或6元杂芳基；或一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基；
R10选自H和卤素；和
n为0。
优选的本发明化合物是：
1)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-吡啶胺；
2)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
3)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
4)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
5)4-(6-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-乙基-2-吡啶基)苯磺酰胺；
6)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
7)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
8)4-{4-甲基-6[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-吡啶基}苯磺酰胺；
9)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
10)N-(环己基甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
11)N-环己基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
12)2-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶；
13)4-甲基-N-[(3-甲基-4-异噁唑基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
14)6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
15)N-环庚基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
16)N-(顺式-4-甲基环己基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
17)N-(1-乙基丙基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
18)N-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
19)N-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
20)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
21)N-(环戊基甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
22)N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
23)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶腈；
24)4-乙基-2-{[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；
25)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；
26)4-乙基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；
27)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-3-吡啶腈；
28)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-吡啶腈；
29)4-乙基-N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
30)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；
31)6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。
本发明特别优选的化合物是：
N-环己基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
2-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶；
4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺。
应该理解，本发明涵盖上述本发明具体方面的所有的组合。
因为本发明化合物特别是式(I)化合物将用于药用组合物，应该理解，提供的每种化合物基本上是纯化合物，例如至少50％纯度，更适合至少75％纯度，优选至少95％纯度(％以wt/wt计)。不纯的式(I)化合物制品可用来制备用于药用组合物中的更纯的化合物。尽管本发明中间体化合物的纯度不是非常重要，容易理解优选基本上纯的形式的式(I)化合物的中间体。只要可能，优选本发明化合物以结晶形式获得。
当本发明的某些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，重结晶的溶剂可在结晶产物中存在。本发明在其范围内包括这样的溶剂化物。同样，本发明的某些化合物可从含水的溶剂中结晶或重结晶。在这样的情况下，可形成水合。本发明在其范围内包括化学计量的水合物(stoichiometric hydrates)和含不定量水的化合物，其可由例如冻干方法产生。另外，不同的结晶条件可导致形成不同的多晶型结晶产物。本发明在其范围内包括式(I)化合物的所有多晶型。
本发明化合物是有效的和选择性的COX-2抑制剂。其活性用其选择性地抑制COX-2大于抑制COX-1的能力来说明。
由于其选择性抑制COX-2的活性，本发明化合物具有用于人和兽药的重要性，尤其通过选择性抑制COX-2治疗由COX-2介导的多种病症和疾病的疼痛(急性和慢性)、发热和发炎。在本领域中，这样的病症和疾病是众所周知的，包括风湿热；与流感或其它病毒感染例如普通感冒相关的症状；下背部(lower back)和颈痛；头痛；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；交感神经性持续疼痛；滑膜炎；包括风湿性关节炎在内的关节炎；包括骨关节炎在内的退行性关节病；痛风和关节强直性脊椎炎；腱炎；滑囊炎；与皮肤相关的疾病如牛皮癣、湿症、灼伤和皮炎；损伤例如运动损伤；外科和牙科手术引起的损伤。
本发明化合物还用于治疗神经病性疼痛。神经病性疼痛综合征可发展为以下神经元损伤，而且即使初次的损伤愈合后，所造成的疼痛可持续数月或数年。神经元损伤可在外周神经、脊神经后根，脊髓或脑的某些部位发生。神经病性疼痛综合征传统上按照疾病或促成(precipitated)所述综合征的事件分类。神经病性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下背部痛；多发性硬化性疼痛；纤维肌痛(fibromyalgia)；与HIV相关的神经病；神经痛如带状疱症感染后神经痛(post-herpetic neuralgia)和三叉神经痛；以及物理创伤、截肢、癌症、中毒或慢性炎症所致的疼痛。这些疾病难以治疗，尽管已知有几种药物有一定的效能，但很少能完全控制疼痛。不可思议的是神经病性疼痛的症状是多变的(heterogeneous)，患者经常主述其为自发性闪痛和撕裂性疼痛，或进行性疼痛(ongoing)，或灼烧痛。另外，还有与正常无痛感觉相关的疼痛例如“刺痛和针扎痛”(感觉异常和触物感痛)；触痛的敏感性增加(感觉过敏)；无害刺激引起的痛觉(动态、静态或热异常性疼痛(allodynia))；有害刺激引起的痛觉增强(热、冷、机械痛觉过敏)；除去刺激的持续性痛觉(痛觉过敏)后；或不存在或缺乏选择性感觉通路(痛觉减退)的持续性痛觉。
本发明化合物还可通过选择性抑制COX-2，用于治疗COX-2介导的其它病症。
例如本发明化合物抑制细胞和瘤变异(cellular and neoplastictransformation)以及转移瘤生长，因此可用于治疗某些癌症例如结肠癌和前列腺癌。本发明化合物还可用于腺瘤性结肠直肠息肉的数目，因此减少发生结肠癌的风险。本发明化合物还可用于治疗与过量表达HER-2/neu有关的癌症，特别是乳腺癌。
本发明化合物还可通过抑制神经原自由基的(由此产生氧化性刺激(oxidative stress))形成预防神经元损伤，所以可用于治疗中风；癫痫和癫痫发作(包括癫痫大发作、癫痫小发作、肌阵挛性癫痫和部分发作)。
本发明化合物还抑制前列腺素诱发的平滑肌收缩，因此具有治疗痛经和早产阵痛的用途。
本发明化合物还可用于治疗肝病，例如肝炎例如慢性病毒性乙型肝炎；慢性病毒性丙型肝炎；酒精性肝损害；原发性胆汁性肝硬化；自体免疫性肝炎；非酒精性脂肪肝炎以及肝移植排斥反应。
本发明化合物抑制发炎过程，因此具有治疗以下疾病的用途：哮喘、过敏性鼻炎和呼吸窘迫综合征；胃肠道病症如炎性肠道疾病、节段性回肠炎、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎；以及以下疾病中的炎症如血管病、偏头痛、结节性动脉周炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、sclerodoma、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、sorcoidosis、肾病综合征、Bechet′s综合征、多肌炎、龈炎、结膜炎和心肌缺血。
本发明化合物还可用于治疗眼病如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和对眼组织的急性损伤。
本发明化合物还可用于治疗认知障碍如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年性痴呆、早老性痴呆、皮克病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病和克罗伊茨费尔特-雅各布病)、血管痴呆(包括多梗死性痴呆)、以及与颅内间隙阻塞损害(intracranial space occupying lesions)有关的痴呆、创伤、感染和相关病症(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧和维生素缺乏；与老年相关的轻度认知损害，特别是与年龄相关的记忆损害。
本发明化合物还可用于治疗用胃动力促进剂缓解的病症。用胃动力促进剂缓解的病症包括肠梗阻，例如手术后肠梗阻和脓毒症期间的肠梗阻；胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)；胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫；及其它功能性肠病如非溃疡性消化不良(NUD)和非心胸痛(non-cardiac chest pain)(NCCP)。
按照本发明的再一方面，发明人提供用于人或兽药的式(I)化合物。
按照本发明的再一方面，发明人提供治疗患有COX-2介导的病症的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物。
按照本发明的再一方面，发明人提供治疗患有炎症的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物。
按照本发明的另一方面，发明人提供式(I)化合物在制备治疗COX-2介导的病症的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，发明人提供式(I)化合物在制备治疗炎症药物中的用途。
应该理解，有关治疗包括已确诊的症状治疗和预防性治疗，另有明确说明的除外。
应该意识到，本发明化合物与一种或多种其它治疗药物联合使用可能有利。适合辅助治疗的药物的实例包括5HT1激动剂如曲坦(triptan)(例如舒马曲坦或那拉曲坦)；腺苷Al激动剂；EP配体；NMDA调节剂例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻滞剂(例如拉莫三嗪)；P物质拮抗剂(例如NK1拮抗剂)；大麻素；对乙酰氨基酚或非那西丁；5-脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；DMARD(例如甲氨蝶呤)；加巴喷丁和相关化合物；三环抗抑郁剂(例如阿米替林(amitryptilline))；稳定神经原的抗癫痫药(neurone stabilising antiepileptic drug)；单胺能摄取抑制剂(例如文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；氧化氮合酶(NOS)抑制剂如iNOS或nNOS抑制剂；α肿瘤坏死因子释放或作用的抑制剂；抗体疗法如单克隆抗体疗法；抗病毒药物如核苷抑制剂(例如拉米夫丁)或免疫系统调节剂(例如干扰素)；阿片类止痛药；局麻药；包括咖啡因的兴奋剂；H2-拮抗剂(例如雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)；抗酸药(例如氢氧化铝或氢氧化镁；排气药(antiflatulent)(例如西甲硅油)；减充血剂(例如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黄碱)；镇咳药(例如可待因、氢可酮、carmiphen、喷托维林或右甲吗喃)；利尿药；或镇静或非镇静抗组胺药。应该理解，本发明涵盖式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物联合的用途。
式(I)化合物方便以药用组合物的形式给药。因此，在本发明的另一方面，发明人提供含有适合作人或兽药的式(I)化合物的药用组合物。这样的组合物可方便地以常规方式与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合提供使用。
正如本领域技术人员意识到的那样，可用已知的粉碎方法如湿法粉碎得到适合形成片剂和其它类型制剂的粒径的本发明化合物。特别是对于哪些生物利用度不佳的化合物，可通过本领域已知的方法制备本发明化合物的微粒(纳米化)制品，例如见国际专利申请号WO02/00196(SmithKline Beecham)。
可用任何适合的方式配制用于给药的式(I)化合物。例如其可配制成局部给药或吸入给药；或更优选口服、透皮或胃肠外给药。所述药用组合物可以是一种可实现控制释放式(I)化合物的剂型。
对于口服给药，所述药用组合物可采用通过常规方法，用可接受的赋形剂制备剂型例如片剂(包括舌下含片)、胶囊剂、散剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂。
对于透皮给药，所述药用组合物可以是透皮贴片剂型如透皮离子导入贴片。
对于胃肠外给药，所述药用组合物可以是注射剂或连续输注制剂(例如静脉内、血管内或皮下)给药。所述组合物可采用这样的剂型如以油或水为介质的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可含有配方剂(formulatory agents)如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。对于注射给药，这些组合物可采用单位剂量剂型或多剂量剂型，并优选加有防腐剂。
另外对于胃肠外给药，活性成分可以是用适合的介质重新构成(reconstitution)的粉针剂。
本发明化合物还可配制成贮库制剂。这样的长效制剂可经植入(例如皮下或肌内)或肌注给药。因此，例如本发明化合物可用适当的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制；或配制成微溶衍生物例如微溶盐。
如上所述，本发明化合物还可与其它治疗药物联合使用。因此，在再一个方面，本发明提供包含和式(I)化合物一起的另一种治疗药物的组合。
以上所称的组合可方便地以药物制剂的形式使用，因此包含上述组合和药学上可接受的载体或赋形剂一起的所述药物制剂构成本发明的再一方面。这样的组合中的各个组分可序贯或同时以分开的药物制剂或复方药物制剂给药。
当式(I)化合物和第二种有效治疗相同疾病状态的药物联合使用时，各个化合物的剂量与该化合物单独使用时的剂量可以不同。本领域技术人员容易得知适当的剂量。
推荐治疗人的式(I)化合物的日剂量为0.01mg/kg至500mg/kg，例如0.05mg/kg至100mg/kg；例如0.1mg/kg至50mg/kg，该剂量可方便地分1至4次给药。准确的给药剂量取决于患者的年龄、病症和给药的途径。因此，例如0.25mg/kg至10mg/kg的日剂量可适合全身给药。
式(I)化合物可按本领域已知的制备类似结构化合物的任何方法制备。
可通过以下方法制备式(I)化合物，所述方法包括：
使式(II)化合物R1XH或其经保护的衍生物与下式(III)化合物反应
其中X定义相同(as defined)，而Z是卤素例如F、Cl、Br或I；或磺酸根例如(4-甲基)苯磺酸根或三氟甲磺酸根，其后如果需要，将一种式(I)化合物互变为另一种式(I)化合物；和/或将被保护的式(I)化合物的衍生物脱保护。
以下流程1所示的是式(I)化合物的全合成，其中除另有说明外，R1至R3、R5、X和Y与式(I)中的定义相同，R4是C1-6烷基，Z是卤素如F、Cl、Br或I；或磺酸根例如(4-甲基)苯磺酸根或三氟甲磺酸根；LDA是二异丙基氨化锂；THF是四氢呋喃。
根据流程1，在环境温度下，通过在溶剂如乙酸中用氯化剂如N-氯代琥珀酰亚胺处理其中R5＝H的式(I)吡啶，可得到其中R5＝Cl的式(I)吡啶。
根据流程1，当X＝NR2时，可通过用式(II)的胺处理式(III)化合物制备式(I)化合物。该反应可方便地在溶剂如腈(例如甲腈)中，于高温(例如约50℃至回流温度)下进行。可用过量的所述胺代替所述溶剂。
或者，在溶剂如叔胺(例如NMP、N-甲基吡咯烷酮)中于高温(例如120℃至250℃)下，用微波辐照或不用微波辐照可方便地用式(II)的胺处理式(III)化合物。
或者，可在催化量的钯盐如乙酸钯(II)、膦配体如2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP)和碱如碳酸铯或叔丁醇钠存在下，用式(II)的胺处理式(III)化合物。在溶剂如甲苯或1，4-二噁烷中，于高温下可方便地进行该反应。
流程1
Figure A0382184900291
或者，在碱例如氢化钠存在下，可用式(II)的胺处理式(III)化合物。反应在溶剂例如THF、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，在环境温度和高温之间(例如在高温下)，用微波辐照或不用微波辐照下方便地进行。
根据流程1，当X＝O时，在碱如氢化钠存在下，可用式(II)的醇处理式(III)化合物制备式(I)化合物。在溶剂如THF中，在环境温度和回流温度之间方便地进行该反应。
或者，当X＝O时，可在碱如碳酸银存在下，和在溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或正戊烷中，用烷基卤处理式(IV)的2-吡啶酮制备式(I)化合物。
或者，当X＝O时，可通过Mitsunobu反应，用式(II)的醇、偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸异丙基酯、三烷基膦或三芳基膦如三丁基膦或三苯基膦将式(IV)的2-吡啶酮转化为式(I)化合物。反应在溶剂如氯仿或THF中方便地进行。
根据流程1，在溶剂如乙腈中，在环境温度和高温之间(例如在升高的温度下)通过氟化剂如SELECTFLUORTM[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮双环(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷双-四氟硼酸盐(bis-tetrafluoroborate)]处理，可将其中R5＝H的式(IV)的2-吡啶酮转化为其中R5＝F的式(IV)的2-吡啶酮。
根据流程1，在溶剂如乙酸中和在环境温度下，通过用卤化剂如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺处理，可将其中R5＝H的式(IV)的2-吡啶酮转化为其中R5＝Cl或Br的式(IV)的2-吡啶酮。
根据流程1，在溶剂例如卤氧化磷(例如三氯氧化磷)中，在环境温度和回流温度之间(例如在升高的温度下)，用卤化磷类(例如五氯化磷(V))可方便地将式(IV)的2-吡啶酮转化为相应的其中Z是氯或溴的式(III)的吡啶。用标准的互变技术例如在Richard Larock(VCH，1989)所著‘Comprehensive Organic Transformations：a guide to functionalgroup preparations’中论述的哪些技术(通过引用结合到本文中)，可将其中Z是氯或溴的式(III)化合物转化为其中Z是氟或碘的式(III)化合物。
或者，可在溶剂例如含氮溶剂(例如吡啶)中，用试剂例如磺酰卤(例如(4-甲基)苯磺酰氯)或磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)可方便地使式(IV)的2-吡啶酮转化为相应的其中Z是磺酸根的式(III)的吡啶。
流程1所示的氧化反应可用单过硫酸盐化合物如过氧单过硫酸钾(被称为OxoneTM)进行，所述反应在溶剂例如醇的水溶液(例如甲醇水溶液)中，在-78℃和环境温度之间进行。
或者，在钨酸钠二水合物存在下，用过氧化氢可实现流程1所示的氧化反应。所述反应可在溶剂如乙酸中，在环境温度和回流温度之间(例如50℃)进行。
根据流程1，按照E.M.Brown，S.Gil，R.Mestres和M.Pavra在Synthesis，2000，2，第273-280页论述的方法(通过引用结合到本文中)，在-78℃下通过加热式(VII)的α，β-不饱和酸和两当量的LDA的THF溶液，随后加入式(VI)的腈可方便地制备式(V)的吡啶酮。
或者，式(IV)和(V)的吡啶酮可按以下流程2所示制备。
流程2
Figure A0382184900321
根据流程2，通过用氨处理式(XIV)化合物可制备式(V)化合物(R5＝H)。反应可在浓氨水和二噁烷的混合物中，在高温下和在密闭的容器中进行。
根据流程2，在碱例如氢化钠或金属醇盐(例如乙醇钠)存在下，通过用丙二酸二烷基酯(例如丙二酸二乙基酯)处理式(XVII)化合物，可得到式(XIV)化合物。反应在溶剂例如THF或醇(例如乙醇)中方便地进行。
根据流程2，在碱例如氢化钠或金属醇盐(例如乙醇钠)存在下，可通过用式(XVI)处理式(XV)化合物制备式(IV)化合物(R5≠H)。反应可在溶剂例如THF或醇(例如乙醇)中方便地进行。
根据流程2，通过用炔基金属类如炔基锂类或炔基格氏(Grignard)试剂处理，可将式(XIX)化合物转化为式(XVII)化合物。反应在溶剂例如THF中和在-78℃和环境温度之间方便地进行。
根据流程2，在酰胺偶合试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，在溶剂例如THF中，用吗啉处理式(XX)化合物可得到式(XIX)化合物。反应也可在碱例如三乙胺或(N，N-二异丙基)乙胺存在下进行。
以下流程3所示的是式(III)中间体的合成，其中R3、R5和Y如同对式(I)化合物的定义，Z是卤素例如F、Cl、Br或I；或磺酸根如(4-甲基)苯磺酸根或三氟甲磺酸根，R4是NH2。P代表适合的保护基团。
在流程3中，可按照流程1中所述的类似方式，由式(VII)化合物制备式(IX)化合物。可用硅保护基团例如在标准条件下可引入的2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基(SEM)完成对苄腈(VIII)的磺酰胺官能团的保护。
在流程3中，在溶剂例如氧卤化磷(例如氧氯化磷)中，在环境温度和高温之间(如在升高的温度下)，用卤化磷类(例如五氯化磷(V))可将式(IX)的2-吡啶酮容易地转化为相应的其中Z是卤素的式(III)的吡啶。
流程3
Figure A0382184900341
或者，可在溶剂例如含氮溶剂(例如吡啶)中，可用试剂例如磺酰卤(例如(4-甲基)苯磺酰氯)或磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)方便地将式(IX)的2-吡啶酮转化为相应的其中Z是磺酸根的式(III)的吡啶。
在所有上述的与流程3有关的将(Ⅸ)转化为(III)的备选方案中，在适合的有机溶剂如THF中，可在环境和回流温度之间用氟源例如氟化四丁基铵(TBAF)除去保护基团。
按流程1所述的方法可将式(III)的中间体转化为式(I)化合物。在一种变化中，在式(III)中间体转化为式(I)化合物期间，可保留磺酰胺官能团上的氮保护基团。在某些情形中，用R1XH(II)处理中间体(III)时除去保护基团。或者，采用上述标准的脱保护条件，用(II)处理(III)后可除去保护基团。
在流程1的一种变化中，其中Z是卤素如F、Cl、Br和I，而Y＝C的式(III)化合物可按照以下流程4合成。除另有说明外，R1至R3、R5和Y定义同式(I)，R4是C1-6烷基，M代表B(OH)2或B(OR)2，和m是0、1或2。
流程4
在流程4中，用钯源例如四(三苯基膦)合钯Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，以及配体如三苯基膦或三(叔丁基)膦和碱如碳酸钠、磷酸钾或氟化钾，在溶剂如水/甲苯混合物、水/二甲氧基乙烷混合物或1，4-二噁烷中通过Suzuki偶合反应，可将式(XIII)化合物转化为式(XI)化合物。
可在氯化的溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，或在氯化的溶剂和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液的混合物中，用3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)进行流程4中所示的氧化反应。在0℃和环境温度之间进行所述氧化反应。
或者，流程4所示氧化反应可按两步法方便地进行，在氯化的溶剂例如二氯甲烷或氯仿；或氯化了的溶剂和碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)的混合物中，先用oxone处理式(XI)化合物(m＝0)，然后再用mCPBA处理。在0℃和环境温度之间进行所述氧化反应。
在溶剂例如氧卤化磷(例如氧氯化磷)中，在环境温度和高温之间(如在升高的温度下)用卤化磷类(例如五氯化磷(V))处理(X)可方便地将(X)转变为中间体(III)。
式(XIII)的吡啶是已知化合物；或当R3是被1至5个氟原子取代的C1-2烷基时，可通过标准转化由2-氯异烟酸制备。例如当R3是CH2F或CHF2时，通过用硼烷还原2-氯异烟酸，随后用适合的试剂例如DAST氟化生成的醇，或氧化所述醇，随后用适合的试剂例如DAST氟化生成的醛，可方便地完成所述转化。
本领域技术人员会意识到，流程1至4中所述的某些制备式(I)化合物或其中间体的方法可能不适用于某些可能的取代基。
本领域技术人员会进一步意识到，可能必须按与所述不同的次序进行流程1至4中所述的转化，或修饰一种或多种所述的转化，以提供所需的式(I)化合物。
本领域技术人员会意识到，利用其它的式(I)化合物作为前体，通过互变可制备式(I)化合物。合适的互变例如烷基化对本领域技术人员来说是众所周知的，在许多标准有机化学教科书如Jerry March所著′Advanced Organic Chemistry′第四版(Wiley，1992)中对其进行了论述，其通过引用结合到本文中。例如，通过使相应的其中R1是H的式(I)化合物烷基化，可制备其中R1是C1-6烷基、1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n(前提是n不为0)或B(CR6R7)n的式(I)化合物。
为提供其中R4是R9CONH的式(I)化合物，可通过常规方法例如用常规的酰化剂如在′Advanced Organic Chemistry′第417-424页中论述的哪些试剂(通过引用结合到本文中)，将其中R4是NH2的式(I)化合物酰化。
正如本领域技术人员所意识的那样，在合成式(I)化合物的任何阶段保护分子中的一个或多个敏感基团，以防止不需要的副反应，可能是必须或合适的。制备式(I)化合物所用的保护基团可按常规方式使用。见例如在Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts所著′Protective Groups in Organic Synthesis′第三版(Wiley，1999)中论述的哪些方法(通过引用结合到本文中)，该书还论述了除去这样的基团的方法。
式(II)的胺和醇是已知的化合物，或可按文献方法例如在RichardLarock 所著′Comprehensive Organic Transformations：a guide tofunctional group preparations′(VCH，1989)中所述的方法制备，其通过引用结合到本文中。
式(VI)的苄腈是已知化合物，或可按文献方法例如G.Atwell等在Anti-Cancer Drug Design 1996，11，553中(通过引用结合到本文中)所述的方法制备。通过用合适的亲核试剂例如甲硫醇钠处理5-溴-2-吡啶腈，可得到其中Y＝N的式(VI)的腈。
式(VII)的α，β-不饱和酸是已知化合物，或可按文献方法例如C.Kuroda等在Tetrahedron 2000，56，6441(通过引用结合到本文)中所述的方法制备。
上述的某些中间体是新化合物，而且应该理解，本文中的所有新中间体形成本发明的进一步的方面。式(III)和(IV)化合物是本发明的重要中间体，代表本发明的特别方面。
本发明化合物经过后处理后方便地分离为游离碱的形式。可用常规方法制备本发明化合物的药学上可接受的加成盐。
在上述方法的其中一个步骤的后处理过程中，可形成本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)。
以下的中间体和实施例是说明本发明的，但绝不限制本发明。所有温度都用℃。硅胶色谱法是指用Biotage柱色谱萃取柱操作的闪柱色谱法；或用Varian Mega Bond Elut(硅胶)萃取柱(Anachem)在15mmHg下操作的固相萃取(SPE)色谱法。在硅胶板上进行薄层色谱(Tlc)。用Bruker DPX400分光光度计记录核磁共振(NMR)光谱。分析HPLC在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上进行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵的水溶液(溶剂A)，和0.05％HCO2H5％水的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-0.7分钟0％B，0.7-4.2分钟线性梯度至100％B，4.2-5.3分钟0％B，5.3-5.5分钟0％B，流速3ml/分钟。采用正电离电喷雾[(ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子离子]或负电离电喷雾[(ES-ve得到(M-H)-分子离子)模式，用Waters ZQ质谱仪记录质谱(MS)。质谱指引下的制备型HPLC在Supelco ABZ+柱(10cm×10mm ID，5μm)上进行，用0.1％HCO2H的水溶液(溶剂A)和0.05％HCO2H/5％水的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，按照LC保留时间使用以下10分钟洗脱梯度：1.5-2.2分钟，0-30％B，2.0-2.8分钟，5-30％B；2.5-3.0分钟，15-55％B；2.8-4.0分钟，30-80％B；3.8-5.5分钟，50-90％B。用Micromass ZMD质谱仪记录质谱(MS)，采用正电离电喷雾[(ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子离子]或负电离电喷雾[(ES-ve得到(M-H)-分子离子]模式。除已定义的哪些基团外，采用以下缩写：Me代表甲基；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；以及THF代表四氢呋喃。
中间体1
4-甲基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡啶酮
在氮气氛下，于-78℃向搅拌的二异丙基氨化锂(50mL，2M的庚烷/THF/乙苯溶液，0.1mol)的THF(50mL)溶液中滴加3-甲基-2-丁烯酸(5g，0.05mol)的THF溶液(50mL)。反应升温至0℃，持续30分钟。冷却至-78℃后，滴加4-(甲硫基)苄腈(7.45g，0.05mol)的THF溶液(50mL)。加入结束后，反应升温至室温，然后搅拌3小时。向反应混合物中加入水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)，过滤生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(4.96g，43％)。LC保留时间2.75分钟，MS m/z 232(MH+)。
中间体2
4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶酮
在0℃下，向搅拌的中间体1(3.7g，16.0mmol)和甲醇的混合物(150mL)中分批加入OxoneTM(29.5g，48.0mmol)的水(100mL)悬浮液。反应升温至室温，然后搅拌14小时。真空除去甲醇，使生成的残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(1L)和氯仿(500mL)之间分配，分离。水层再用氯仿萃取(3×200mL)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(3.20g，76％)。LC保留时间2.20分钟，MS m/z264(MH+)。
中间体3
4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-三氟甲磺酸酯
Figure A0382184900392
在氮气氛下，于0℃向搅拌的中间体2(3.20g，12.2mmol)的吡啶溶液(150mL)中滴加三氟甲磺酸酸酐(2.46mL，14.6mmol)。在0℃下搅拌1小时后，真空除去吡啶，使残余物在水(200mL)和二氯甲烷(200mL)之间分配。分离各层，水层再用二氯甲烷萃取(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(4.27g，89％)。LC保留时间3.48分钟，MS m/z 396(MH+)。
实施例1
N-环戊基-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺
将搅拌的中间体3(60mg，0.15mmol)和环戊胺(60μL，0.76mmol)的NMP溶液(2mL)在180℃下加热14小时。除去溶剂(真空离心)，用硅胶层析纯化，用环己烷至乙酸乙酯的梯度溶液洗脱，得到标题化合物(17mg，TLC RF 0.45，乙酸乙酯∶环己烷(1∶1))MS m/z331(MH+)。
实施例2
2-苄氧基-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶
路线A
Figure A0382184900402
向搅拌的中间体2(24mg，0.09mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入碳酸银(28mg，0.10mmol)，随后加入苄基溴(13μL，0.11mmol)。在黑暗处，于室温搅拌反应物14小时，然后用乙醚(5mL)稀释，过滤，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(30mg，93％)。LC保留时间3.54分钟，MS m/z 354(MH+)。
路线B
在氮气氛下，于室温向搅拌的氢化钠(9mg，0.22mmol)的DMF悬浮液(2mL)中加入苯甲醇(0.02mL，0.19mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物加入到中间体3(50mg，0.13mmol)，然后用微波在250℃下辐照加热反应物。冷却后，真空除去溶剂，使残余物在水(5mL)和二氯甲烷(5mL)之间分配。分离各层，水相再用二氯甲烷萃取(2×5mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯的环己烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物TLC RF0.31(乙酸乙酯∶环己烷(1∶3))。LC保留时间3.54分钟，MS m/z 354(MH+)
中间体4
2-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-甲基吡啶
在氮气氛下，向2-氯-4-甲基吡啶(3g，23.5mmol)、4-(甲磺酰基)苯基硼酸(5.64g，28.2mmol)、磷酸钾(12.0g，56.4mmol)和DMF(50mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(1.36g，1.18mmol)。在120℃下加热14小时后，将反应冷却，真空除去DMF。使残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离，有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯的环己烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物(4.29g，74％)TLC RF 0.19(乙酸乙酯∶环己烷(1∶1))。LC保留时间2.36分钟，MS m/z 248(MH+)
中间体5
2-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-甲基吡啶-N-氧化物
将中间体4(3g，12.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入回流下的3-氯过苯甲酸(7.35g，57％-86％等级的物料)的二氯甲烷溶液(15mL)中。在此温度下搅拌3小时后，冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和亚硫酸钠水溶液和水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(3.11g，97％)。LC保留时间1.94分钟，MS m/z 264(MH+)
中间体6
2-氯-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶
将中间体5(3.11g，11.8mmol)和氧氯化磷(10mL)的混合物在100℃下加热14小时。冷却后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，冷却，用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，真空浓缩。经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯的环己烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物(1.91g，58％)TLC RF 0.35(乙酸乙酯∶环己烷(1∶1))。LC保留时间3.13分钟，MS m/z 282(MH+)
实施例3
N-苄基-N-甲基-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺
将中间体6(10mg，0.04mmol)和N-甲基苄胺(20mg，0.18mmol)的NMP溶液(0.5mL)在250℃的微波炉中加热10分钟。除去溶剂(真空离心)，然后经硅胶层析纯化，用环己烷至乙酸乙酯的梯度溶液洗脱，得到标题化合物(5mg)。LC保留时间3.62分钟，MS m/z367(MH+)。
实施例83
N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺
Figure A0382184900432
将中间体3(1.25g，3.15mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(0.70g，6.30mmol)的NMP溶液(10mL)在180℃下加热搅拌14小时，冷却，然后在经5甲醇调节的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上样。所述萃取柱用甲醇(2×40mL/每次)洗涤，随后用甲醇/浓氢氧化铵溶液(9∶1)(2×40mL/每次)洗涤。浓缩含氨的(ammoniacal)流分，然后经硅胶层析纯化，用环己烷至乙酸乙酯的梯度溶液洗脱，得到标题化合物(780mg)。LC保留时间2.32分钟，MS m/z 357(MF+)；
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，3.09(3H，s)，3.88(3H，s)，4.47(2H，d，J＝6Hz)，4.68(1H，br)，6.28(1H，s)，6.99(1H，s)，7.36(1H，s)，7.50(1H，s)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz).
1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛
在-78℃下，向1-乙基-1H-1，2，4-三唑(9.9g，0.10mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(15mL)的THF溶液(60mL)中加入正丁基锂(64mL，1.6M的己烷溶液，0.10mol)。搅拌2小时后，加入DMF(8.7mL，0.11mol)，反应物升温至室温，然后搅拌14小时，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中。混合物用二氯甲烷(3×150mL)萃取，合并的有机液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到还含有未反应原料的标题化合物(＞12g)
                                1H-NMR(CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7Hz)，4.63(2H，q，7Hz)，8.03(1H，s)，10.04(s，1H).
1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛肟
将1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛粗品(17.7g)、羟胺盐酸盐(12.7g，0.182mol)、碳酸氢钠(15.3g，0.182mol)和乙醇(60mL)的混合物加热回流3小时。冷却后，过滤反应物，真空浓缩滤液。使生成的残余物在乙醇中结晶，得到标题化合物(6.17g)
                                                                1H-NMR(d6-DMSO)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，4.41(2H，q，J＝7Hz)， 8.02(1H，s)，8.25(1H，s)，12.70(1H，s)
(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲铵乙酸盐
在氢气氛下，将1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛肟(6.17g，44mmol)、10％的载于碳上的氢氧化钯(2.9g)、乙酸(125mL)和乙醇(125mL)的混合物搅拌14小时。过滤反应混合物，真空浓缩，得到标题化合物(7.7g)
               1H-NMR(d6-DMSO)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.89(3H，s)，3.89(2H，br)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，7.80(1H，s).
实施例234
N-[(1-乙基-1H-1，2.4-三唑-5-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡 啶-2-胺
通过将多份(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲铵乙酸盐的甲醇溶液经过用甲醇适当调节的Varian bond-elut氨基丙基萃取柱过滤，然后浓缩滤液，方便地转化成游离碱(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲胺。将所述游离碱(50mg，0.40mmol)和中间体3(63mg，0.16mmol)的NMP(5mL)的搅拌溶液在180℃下加热14小时，冷却，然后在经甲醇调节的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上样。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗涤，随后用甲醇/浓氢氧化铵溶液(9∶1)(2×40mL)洗涤。浓缩含氨的流分，然后经质谱指引的制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5mg)。LC保留时间2.61分钟，MS m/z 372(MH+)；
                         1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.32(3H，s)，3.10(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.84(2H，d，J＝6Hz)，5.17(1H，t，J＝6Hz)，6.40(1H，s)，7.00(1H，s)，7.85(1H，s)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，8.13(2H，d，J＝9Hz).
中间体7
2-[4-(甲硫基)苯基]-4-(三氟甲基)-吡啶
在氮气氛下，向2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(19.9g，0.11mol)、4-(甲硫基)苯基硼酸(21.9g，0.13mol)，1M碳酸钠水溶液(180mL)和1，2-二甲氧基乙烷(270mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(3.78g，3.3mmol)，然后将反应在100℃下加热14小时。冷却和真空浓缩后，使残余物在乙酸乙酯(350mL)和水(400mL)之间分配，分离。水层再用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。经硅胶垫(200g)过滤，用乙酸乙酯的环己烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物(29.4g)。LC保留时间3.62分钟，MS m/z 269(MH+)。
中间体8
2-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-吡啶
Figure A0382184900462
在0℃下，向搅拌的中间体7(29.4g，0.11mol)的甲醇悬浮液(400mL)中分批加入OxoneTM(134g)的水悬浮液(200mL)。反应升温至室温，搅拌14小时。真空除去甲醇，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(2L)稀释，然后用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(32g，0.106mol)。LC保留时间2.90，MS m/z302(MH+)
中间体9
2-氯-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶
Figure A0382184900471
在15分钟内，向中间体8(32g，0.106mol)的二氯甲烷回流溶液(400mL)中分批加入3-氯过苯甲酸(41.7g，57％-86％等级的物料)。搅拌回流14小时后，冷却反应物，用二氯甲烷(2L)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、含硫酸四正丁铵(4mL)的饱和亚硫酸钠水溶液和水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-吡啶-N-氧化物(37.2g，含微量四正丁铵盐)。LC保留时间2.34分钟，MS m/z 318(MH+)。将该粗物质和氧氯化磷(110mL)的混合物在110℃下加热4小时。冷却后，真空除去大部分的氧氯化磷，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中和，冷却。混合物用氯仿萃取，合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，真空浓缩。使残余物在2-丙醇中重结晶，得到标题化合物(22.0g)。LC保留时间3.23分钟，MS m/z 336/338(MH+)。
实施例54
N-环己基-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺
Figure A0382184900481
将中间体9(6g，17.8mmol)和环己胺(175mL)的混合物在110℃下加热14小时。冷却后，反应物用水(1L)稀释，用2N HCl(750mL)酸化，过滤，得到标题化合物(6.48g)。LC保留时间3.81分钟，MS m/z399(MH+)；
                                                 1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.86(8H，m)，2.60-2.16(2H，m)，3.09(3H，s)，3.67-3.78(1H，m)，4.84(1H，d，J＝7Hz)，6.57(1H，s)，7.19(1H，s)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz).
实施例219
N-(环戊烷甲基)-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺
将中间体9(630mg，1.9mmol)和环戊烷甲胺(373mg，3.8mmol)的NMP(5mL)的搅拌溶液在180℃下加热14小时。冷却后，反应物用水(150mL)稀释，过滤，得到标题产物(582mg)。LC保留时间3.80分钟，MS m/z 399(MH+)；
      1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.38(2H，m)，1.52-1.74(4H，m)，1.82-1.92(2H，m)2.23(1H，hept，J＝7Hz)，3.10(3H，s)，3.33(2H，dd，J＝7Hz & 6Hz)，4.95(1H，t，J＝6Hz)，6.60(1H，s)，7.22(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，8.19(2H，d，J＝8Hz).
实施例208
N-(2-吡啶基甲基)-4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-胺
将中间体9(618mg，1.84mmol)和2-吡啶基甲胺(406mg，3.68mmol)的NMP溶液(4mL)用微波辐照在250℃下加热10分钟。反应物用水(100mL)稀释，过滤，得到固体，该固体再用硅胶层析纯化，用环己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脱，得到标题化合物(471mg)。LC保留时间2.87分钟，MS m/z 407(MH+)；
                                                 1H-NMR(CDCl3)δ3.10(3H，s)，4.81(2H，d，J＝5Hz)，6.14(1H，t，J＝5Hz)，6.76(1H，s)，7.24(1H，td，J＝5Hz & 2Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，td，J＝8Hz & 2Hz)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，8.19(2H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，d，J＝5Hz).
中间体10
4-(三氟甲基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡啶酮
Figure A0382184900492
在0℃下，向搅拌的二异丙胺(11.5mL，81.8mmol)的THF(75mL)溶液中加入正丁基锂(51.1mL，1.6M的己烷溶液，81.8mmol)。搅拌15分钟后，滴加4，4，4-三氟-3-甲基-2-丁烯酸(6.0g，38.9mmol)的THF溶液(10mL)。让反应升温至室温，然后搅拌30分钟，冷却至0℃，滴加4-(甲硫基)苄腈(2.91g，19.5mmol)的THF溶液(10mL)处理。加入结束后，加热回流反应物14小时。冷却后，加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，生成的残余物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)洗脱，得到标题产物(2.43g)。LC保留时间3.10分钟，MS m/z 286(MH+)。
中间体11
4-(三氟甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶酮
Figure A0382184900501
在0℃下，向搅拌的中间体10(2.43g，8.52mmol)的甲醇(100mL)混合物中分批加入OxoneTM(15.7g，25.6mmol)的水悬浮液(60mL)。反应升温至室温，然后搅拌14小时。真空除去甲醇，将生成的残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和氯仿(200mL)之间分配，分离。水层再用氯仿(3×100mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.72g)。LC保留时间2.57分钟，MS m/z 318(MH+)。
实施例164
2-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶
将偶氮二甲酸二异丙基酯(0.93mL，4.7mmol)滴加到中间体11(1g，3.2mmol)、2-吡啶基甲醇(0.38mL，3.9mmol)和三苯基膦(1.24g，4.7mmol)的氯仿溶液(80mL)中。搅拌14小时后，浓缩反应物，残余物用甲醇稀释，在经甲醇调节的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上样。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗涤，随后用甲醇/2N盐酸(9∶1)溶液洗涤。浓缩合并的酸性流分，残余物用甲醇研磨，得到标题化合物，为其盐酸盐(348mg)。LC保留时间3.35分钟，MS m/z 409(MH+)；
        1H-NMR(d6-DMSO)δ3.28(3H，s)，5.79(2H，s)，7.47(1H，s)，7.64(1H，t，J＝6Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，8.03(2H，d，J＝9Hz)，8.11(1H，s)，8.17(1H，t，J＝8Hz)，8.38(2H，d，J＝9Hz)，8.75(1H，d，J＝6Hz)
中间体12
4-{[4-(甲硫基)苯基]羰基}吗啉
Figure A0382184900511
向搅拌的4-(甲硫基)苯甲酸(6.76g，40.2mmol)和N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.24g，48.2mmol)的THF溶液(100mL)中加入吗啉(4.2mL，48.2mmol)。搅拌2小时后，真空浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯(100mL)和2M盐酸(150mL)之间分配。分离有机相，用1M碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物LC保留时间3.52分钟，MS m/z 238(MH+)。
中间体13
1-[4-(甲硫基)苯基]-2-戊炔-1-酮
Figure A0382184900512
在-78℃下，向搅拌的1-丁炔(约4g)的THF溶液(50mL)中滴加正丁基锂(47mL，1.6M的己烷溶液)。加入结束后，让反应升温至室温，再搅拌15分钟。然后向反应物中加入中间体12(5.97g)的THF溶液(40mL)。搅拌45分钟后，在0℃下，向反应物中加入乙酸和水(2∶1)(150mL)的混合物。加入乙醚(50mL)，分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(5.09g)。LC保留时间3.37分钟，MS m/z 205(MH+)。
中间体14
4-乙基-2-氧代-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-吡喃-3-甲酸乙酯
Figure A0382184900521
向搅拌的乙醇钠(0.95g，13.9mmol)的乙醇溶液(50mL)中加入丙二酸二乙酯(10.7mL，69.4mmol)。搅拌30分钟后，加入中间体13(2.84g，13.9mmol)的乙醇溶液(50mL)，将反应物加热回流2小时。冷却(冰浴)后，用2M盐酸将反应物酸化至pH～1，然后在乙醚(200mL)和水(50mL)之间分配。水相再用乙醚(2×200mL)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。生成的粗品经硅胶层析纯化，用环己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脱，得到标题化合物(3.33g)。LC保留时间3.47分钟，MS m/z 319(MH+)。
中间体15
4-乙基-6-[4-(甲硫基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
Figure A0382184900522
将中间体14(3.33g，10.5mmol)、氢氧化铵浓溶液(20mL)和1，4-二噁烷(40mL)的混合物在70℃，于密闭容器中加热14小时。冷却后，将反应物浓缩至残余物，所述残余物用甲醇研磨，得到标题化合物(2.03g)。LC保留时间2.87分钟，MS m/z 246(MH+)。
中间体16
4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
Figure A0382184900531
在0℃下，向搅拌的中间体15(2.0g，8.15mmol)的甲醇(60mL)混合物中分批加入OxoneTM(15.0g，24.5mmol)的水(80mL)悬浮液。使反应物升温至室温，搅拌14小时。真空除去甲醇，将生成的残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和氯仿(100mL)之间分配，分离。水层再用氯仿(3×50mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到标题化合物(1.98g)。LC保留时间2.33分钟，MS m/z 278(MH+)。
中间体17
4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-三氟甲磺酸酯
Figure A0382184900532
在氮气氛下，于0℃向搅拌的中间体16(1.98g，7.14mmol)的吡啶溶液(80mL)中滴加三氟甲磺酸酸酐(1.44mL，8.57mmol)，然后让反应升温至室温。搅拌14小时后，真空除去吡啶，使残余物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。分离各层，水相再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(2.70g)。LC保留时间3.52分钟，MS m/z 410(MH+)。
实施例89
4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
将中间体17(41mg，0.10mmol)和四氢-2H-吡喃-4-基胺(21mg，0.20mmol)的NMP溶液(1mL)在180℃下搅拌加热14小时。冷却后，在经甲醇调节的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上装填反应物。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗涤，随后用甲醇/氢氧化铵浓溶液(9∶1)(2×40mL)洗涤。浓缩含氨的流分，然后经硅胶层析纯化，用环己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脱，得到标题化合物(29mg)。LC保留时间2.78分钟，MS m/z 361(MH+)；
                                                               1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝8Hz)，1.57(2H，qd，J＝11Hz & 4Hz)，2.11(2H，d，J＝10Hz)，2.62(2H，q，J＝8Hz)，3.08(3H，s)，3.58(2H，t，J＝10Hz)，3.94-4.08(3H，m)，4.50(1H，br s)，6.27(1H，s)，6.96(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8Hz)，8.14(2H，d，J＝8Hz)
中间体18
3-氯-4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
向搅拌的中间体16(200mg，0.72mmol)的乙酸溶液(5mL)中加入N-氯代琥珀酰亚胺(96mg，0.72mmol)，将反应物在90℃下加热4小时。冷却后，真空浓缩反应物，并在水(25mL)和氯仿/2-丙醇(4∶1)(50mL)之间分配。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题粗的化合物(＞200mg)。LC保留时间2.54分钟，MS m/z 312/314(MH+)。
实施例220
3-氯-4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]吡啶
Figure A0382184900551
将偶氮二甲酸二异丙基酯(0.076mL，0.39mmol)滴加到中间体18(80mg，0.26mmol)、2-吡啶基甲醇(0.031mL，0.32mmol)和三苯基膦(101mg，0.39mmol)的氯仿溶液(4mL)中。搅拌14小时后，浓缩反应物，残余物用甲醇稀释，在甲醇调节的10g Varian bond-elut SCX-2萃取柱上样。所述萃取柱用甲醇(2×40mL)洗涤，随后用甲醇/浓氢氧化铵(9∶1)溶液(2×40mL)洗涤。浓缩合并的含氨的流分，经质谱指引的制备型HPLC纯化，得到标题化合物(41mg)。LC保留时间3.35分钟，MS m/z 403/405(MH+)；
                   1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝8Hz)，2.87(2H，q，J＝8Hz)，3.09(3H，s)，5.70(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝7Hz & 5Hz)，7.36(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，td，J＝8Hz & 2Hz)，7.99(2H，d，J＝8Hz)，8.14(2H，d，J＝8Hz)，8.63(1H，d，J＝5Hz).
中间体19
1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-戊炔-1-酮
Figure A0382184900561
在0℃下，向搅拌的中间体13(2.0g，9.79mmol)的乙腈(75mL)混合物分批加入OxoneTM(13.2g，21.5mmol)的水(75mL)悬浮液。反应升温至室温，然后搅拌14小时。真空除去甲醇，使生成的残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，分离。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.24g)。LC保留时间2.76分钟，MS m/z 237(MH+)。
中间体20
4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
向搅拌的乙醇钠(645mg，9.5mmol)的乙醇溶液(40mL)中加入氰基乙酰胺(1.59g，19.0mmol)。搅拌15分钟后，加入中间体19(2.24g，9.5mmol)的乙醇溶液(20mL)。再继续搅拌5小时，之后用2M盐酸使反应物变为酸性。加入水(100mL)，过滤悬浮液，得到标题化合物(1.54g)。LC保留时间2.42分钟，MS m/z 303(MH+)。
实施例236
4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶 腈
Figure A0382184900571
将偶氮二甲酸二异丙基酯(0.049mL，0.25mmol)滴加到中间体20(50mg，0.17mmol)、(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(0.023mL，0.21mmol)和三苯基膦(65mg，0.25mmol)的氯仿溶液(2mL)中。搅拌14小时后，反应物用氯仿(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(35mg)。LC保留时间2.81分钟，MS m/z 408(MH+)；
             1H-NMR(d6-DMSO)δ1.29(3H，t，J＝8Hz)，2.46(3H，s)，2.85(2H，q，J＝8Hz)，3.30(3H，s)，5.64(2H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，dd，J＝8Hz & 2Hz)，7.92(1H，s)，8.08(2H，d，J＝8Hz)，8.45(2H，d，J＝8Hz)，8.63(1H，d，2Hz).
中间体21
3-氰基-4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶基三氟甲磺酸酯
在氮气氛下，于0℃向搅拌的中间体20(845mg，2.79mmol)的吡啶溶液(10mL)中滴加三氟甲磺酸酐(0.71mL，4.19mmol)，然后让反应升温至室温。搅拌14小时后，真空除去吡啶，使残余物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)中分配。分离各层，水相再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，生成的残余物经硅胶层析纯化，用环己烷至乙酸乙酯梯度溶液洗脱，得到标题化合物(1.10g)。LC保留时间3.54分钟，MS m/z 435(MH+)。
实施例222
4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶腈
将中间体21(80mg，0.18mmol)和2-吡啶基甲胺(0.038mL，0.37mmol)的NMP溶液(1mL)在室温下搅拌14小时。反应物经甲醇调节的5g Varian bond-elut氨基丙基萃取柱过滤，然后在经甲醇调节的5gVarian bond-elut SCX-2萃取柱上样。SCX-2萃取柱用甲醇(2×20mL)洗涤，随后用甲醇/氢氧化铵浓溶液(9∶1)(2×20mL)洗涤。浓缩铵向流分，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(25mg)。LC保留时间2.83分钟，MS m/z 393(MH+)；
                                                                  1H-NMR(d6-DMSO)δ1.27(3H，t，J＝8Hz)，2.76(2H，q，J＝8Hz)，3.24(3H，s)，4.77(2H，d，J＝6Hz)，7.24(1H，dd，J＝7Hz & 5Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，s)，7.73(1H，td，J＝8Hz & 2Hz)，7.85(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，8.15(2H，d，J＝9Hz)，8.55(1H，d，J＝5Hz).
实施例4至236
●合适时，按照实施例1至3、83、234、54、219、208、164、89、220、236和222中所述的方式制备以下表1至5所示的实施例4至236。
表1
Figure A0382184900591
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 4 4-氯苄基 NH  CH3     H  C  MH+  387
 5 苄基 NCH3  CF3     H  C  MH+  421
 6 2-呋喃基甲基 NH  CF3     H  C  MH+  397
 7 苄基 NH  CH3     H  C  MH+  353
 8 环己烷甲基 NH  CF3     H  C  MH+  413
 9 4-甲氧基苯基 NH  CH3     H  C  MH+  369
 10 2-甲基丙基 O  CH3     H  C  MH+  320
 11 3-吡啶基 O  CH3     H  C  MH+  341
 12 烯丙基 NH  CF3     H  C  MH+  357
 13 2-氯苯基 NH  CH3     H  C  MH+  373
 14 5-二氟苄基 NH  CH3     H  C  MH+  389
 15 3-吡啶甲基 NH  CH3     H  C  MH+  354
表1
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 16  4-甲氧基苯基 NH  CF3   H  C  MH+  423
 17  环己基 NH  CH3   H  C  MH+  345
 18  正丁基 NH  CF3   H  C  MH+  373
 19  2-甲基丙基 NH  CF3   H  C  MH+  373
 20  4-甲氧基苄基 NH  CH3   H  C  MH+  383
 21  4-氟苄基 NH  CH3   H  C  MH+  371
 22  2-(5-甲基呋喃基)甲基 NH  CF3   H  C  MH+  411
 23  正丁基 NH  CH3   H  C  MH+  319
 24  2-呋喃基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  343
 25  4-甲基苄基 NH  CH3   H  C  MH+  367
 26  环戊基 NH  CF3   H  C  MH+  385
 27  4-吡啶甲基 NH  CH3   H  C  MH+  354
 28  2-吡啶甲基 NH  CH3   H  C  MH+  354
 29  2-(6-甲基吡啶)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  382
 30  4-乙氧基苄基 NH  CH3   H  C  MH+  397
 31  2-甲基丙基 NH  CH3   H  C  MH+  319
 32  炔丙基 NH  CF3   H  C  MH+  355
 33  环己烷甲基 NH  CH3   H  C  MH+  359
 34  4-吡喃基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  361
 35  2-四氢呋喃基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  347
表1
Figure A0382184900611
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 36 2-二甲基丙基 NH  CH3   H  C  MH+  333
 37 2，2，2-三氟乙基 NH  CH3   H  C  MH+  345
 38 正丁基 NCH3  CH3   H  C  MH+  333
 39 乙基 NEt  CH3   H  C  MH+  319
 40 苄基 NH  CF3   H  C  MH+  407
 41 4-甲基苯基 NH  CH3   H  C  MH+  353
 42 2-呋喃基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  343
 43 4-氟苯基 NH  CH3   H  C  MH+  357
 44 2-苯硫基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  359
 45 苄基 NCH3  C2H5   H  C  MH+  381
 46 4-吡喃基甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  375
 47 2-甲基丙基 NH  C2H5   H  C  MH+  333
 48 4-甲基苄基 NH  CF3   H  C  MH+  421
 49 2-甲基苄基 NH  CF3   H  C  MH+  421
 50 2-氯苄基 NH  CF3   H  C  MH+  441
 51 2-(5-甲基吡嗪)甲基 NH  CF3   H  C  MH+  423
 52 (S)-α-甲基苄基 NH  CF3   H  C  MH+  421
 53 (R)-α-甲基苄基 NH  CF3   H  C  MH+  421
 54 环己基 NH  CF3   H  C  MH+  399
 55 4-甲氧基苄基 NH  CF3   H  C  MH+  437
表1
 实施例  R1 X  R3   R5  Y  MS
 56  6-甲基吡啶-3-基 NH  CH3   H  C  MH+  354
 57  苄基 NH  H   CH3  C  MH+  353
 58  苄基 NCH3  CH3   CH3  C  MH+  381
 59  苄基 NH  CH3   CH3  C  MH+  367
 60  2-甲基丙基 NH  CH3   CH3  C  MH+  333
 61  苄基 NCH3  H   H  C  MH+  353
 62  苄基 NCH3  CH3   H  N  MH+  368
 63  4-甲氧基苄基 NH  CH3   H  N  MH+  370
 64  2-甲氧基乙基 NH  CH3   H  C  MH+  321
 68  2-(6-甲基吡啶)甲基 NCH3  CH3   H  C  MH+  382
 69  2-呋喃基甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  357
 70  4-甲氧基苯基 NH  CH3   H  N  MH+  370
 71  1-甲基乙基 NH  CH3   H  C  MH+  305
 74  1-乙基丙基 NH  CH3   H  C  MH+  333
 75  苄基 NH  H   H  C  MH+  339
 76  1H-咪唑-2-基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  343
 77  1H-吡唑-4-基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  343
 80  (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  357
表1
Figure A0382184900631
 实施例 R1 X  R3   R5  Y  MS
 81 (3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  357
 82 (1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  357
 84 1H-咪唑-2-基甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  357
 85 (3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基 O  CH3   H  C  MH+  358
 86 (1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基 O  CH3   H  C  MH+  358
 87 (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  358
 88 (5-甲基-3-异噁唑基)甲基 O  CH3   H  C  MH+  359
 92 环己基 NH  CH2F   H  C  MH+  363
 93 苄基 NH  C2H5   H  C  MH+  367
 94 (S)-α-甲基苄基 NH  CH3   H  C  MH+  367
 95 2-甲基苄基 NH  CH3   H  C  MH+  367
 96 苄基 O  C2H5   H  C  MH+  368
 97 苄基 NCH3  CH3   H  C  MH+  368
 98 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  368
 99  6-甲基吡啶-3-基 NH  C2H5   H  C  MH+  368
表1
Figure A0382184900641
 实施例 R1 X  R3   R5  Y  MS
 100 苄基 NH  C2H5   H  C  MH+  368
 101 3-吡啶基甲基 O  C2H5   H  C  MH+  369
 103 2-吡嗪基甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  369
 104 苄基 NH  CH2F   H  C  MH+  371
 105 4-氟苯基 NH  C2H5   H  C  MH+  371
 106 2-(5-甲基呋喃基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  371
 107 (2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  371
 108 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  371
 109 (4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  371
 110 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NCH3  CH3   H  C  MH+  371
 111 (4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  371
 112 (1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  371
 113 (1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  371
表1
Figure A0382184900651
 实施例 R1 X  R3   R5  Y  MS
 114 (1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  371
 115 (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  371
 116 (1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基 O  C2H5   H  C  MH+  372
 120 2-苯硫基甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  373
 121 环己基 NC2H5  CH3   H  C  MH+  373
 123 (3-甲基-5-异噻唑基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  374
 124 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  374
 125 (3-甲基-4-异噻唑基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  374
 126 [1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基 NH  CH3   H  C  MH+  375
 128 苄基 NC2H5  CH3   H  C  MH+  381
 129 4-甲基苄基 NH  C2H5   H  C  MH+  381
 131 (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   CN  C  MH+  382
表1
 实施例 R1 X  R3   R5  Y  MS
 132 2-(6-甲基吡啶)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  382
 133 (2-甲基-3-吡啶基)甲基 O  C2H5   H  C  MH+  383
 134 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 O  C2H5   H  C  MH+  383
 135 2-(6-甲基吡啶)甲基 O  C2H5   H  C  MH+  383
 137 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  385
 138 (1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  385
 139 (1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  385
 142 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  388
 143 (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  C2H5   F  C  MH+  389
 144 [1-(氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  389
 147 (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   Cl  C  MH+  391/393
 148 苄基 NH  C2H5   CN  C  MH+  392
 149 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 O  CH3   CN  C  MH+  394
 150 3-吡啶基 O  CF3   H  C  MH+  395
表1
Figure A0382184900671
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 151  苄基 NH  C(CH3)3     H  C  MH+  395
 152  2-(6-甲基吡啶)甲基 NCH3  C2H5     H  C  MH+  396
 153  1H-咪唑-2-基甲基 NH  CF3     H  C  MH+  397
 154  4-乙氧基苯基 NH  C2H5     H  C  MH+  397
 155  四氢-2H-吡喃-4-基 NH  CF3     H  C  MH+  401
 158  (6-甲基-3-吡啶基)甲基 O  CH3     H  C  MH+  369
 160  2-甲基-3-吡啶基 NH  CF3     H  C  MH+  408
 162  6-甲基-2-吡啶基 NH  CF3     H  C  MH+  408
 163  6-甲基吡啶-3-基 NH  CF3     H  C  MH+  408
 165  2-甲基-3-吡啶基 O  CF3     H  C  MH+  409
 166  3-吡啶基甲基 O  CF3     H  C  MH+  409
 167  6-甲基吡啶-3-基 O  CF3     H  C  MH+  409
 168  2-吡嗪基甲基 NH  CF3     H  C  MH+  409
 169  4-氟苯基 NH  CF3     H  C  MH+  411
 170  2-呋喃基甲基 NCH3  CF3     H  C  MH+  411
 171  (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CF3     H  C  MH+  411
 172  (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 O  CF3     H  C  MH+  412
表1
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 173 (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基 NH  CF3     H  C  MH+  412
 174 2-苯硫基甲基 NH  CF3     H  C  MH+  413
 175 四氢-2H-吡喃-4-基甲基 NH  CF3     H  C  MH+  415
 177 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 O  C2H5     H  C  MH+  383
 178 2，6-二甲基-3-吡啶基 NH  CF3     H  C  MH+  422
 179 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 NH  CF3     H  C  MH+  422
 180 2-(6-甲基吡啶)甲基 NH  CF3     H  C  MH+  422
 181 6-乙基-2-吡啶基 NH  CF3     H  C  MH+  422
 183 2，6-二甲基-3-吡啶基 O  CF3     H  C  MH+  423
 184 2-(6-甲基吡啶)甲基 O  CF3     H  C  MH+  423
 185 (2-甲基-3-吡啶基)甲基 O  CF3     H  C  MH+  423
 186 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 O  CF3     H  C  MH+  423
 187 (1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CF3     H  C  MH+  425
 188 (1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CF3     H  C  MH+  425
 189 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基 NH  CF3     H  C  MH+  428
 190 (5-氯-3-吡啶基 O  CF3     H  C  MH+  429
表1
 实施例 R1 X  R3   R5  Y  MS
 191 6-氯-3-哒嗪基 NH  CF3   H  C  MH+  429/431
 192 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 NH  CH3   CN  C  MH+  393
 193 苄基 NC2H5  CF3   H  C  MH+  435
 196 2-羧基苯基 NH  CF3   H  C  MH+  437
 197 苄基 NH  C2H5   CO2C2H5  C  MH+  439
 200 (5-溴-2-吡啶基)甲基 O  CF3   H  C  MH+  486/488
 201 (3-溴-4-吡啶基)甲基 O  CF3   H  C  MH+  486/488
 202 (3-甲基-4-异噁唑基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  358
 203 5-嘧啶基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  355
 204 (1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  385
 205 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NCH3  CH3   CN  C  MH+  396
 206 顺式-4-甲基环己基 NH  CF3   H  C  MH+  413
 207 反式-4-甲基环己基 NH  CF3   H  C  MH+  413
 209 环庚基 NH  CF3   H  C  MH+  413
表1
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 210  2-吡啶基甲基 NH  CH3   CN  C  MH+  379
 211  1-乙基丙基 NH  CF3   H  C  MH+  387
 212  环丁基 NH  CF3   H  C  MH+  371
 213  (3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基 NH  CF3   H  C  MH+  413
 214  (5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基 NH  CF3   H  C  MH+  413
 217  2-吡啶基甲基 O  C2H5   CN  C  MH+  394
 218  (1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  357
 221  反式-4-(乙氧基)环己基 NH  CF3   H  C  MH+  443
 223  (5-甲基-2-吡啶基)甲基 NH  C2H5   CN  C  MH+  407
 224  (6-甲基-3-吡啶基)甲基 NH  C2H5   CN  C  MH+  407
 225  (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  C2H5   CN  C  MH+  396
 226  (1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基 NH  C2H5   CN  C  MH+  410
 227  (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基 NCH3  C2H5   CN  C  MH+  410
 228  (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  C2H5   CN  C  MH+  396
表1
Figure A0382184900711
 实施例 R1 X  R3   R5  Y  MS
 229 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基 NH  C2H5   CN  C  MH+  413
 230 环己基 NH  C2H5   CN  C  MH+  384
 231 环己烷甲基 NH  C2H5   CN  C  MH+  398
 232 (1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  386
 233 (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基 NH  C2H5   H  C  MH+  372
 235 (1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基 NH  CF3   H  C  MH+  426
表2
实施例 R3 R5 Y MS
 65     C2H5     H     C     MH+    345
 66     CH3     CH3     C     MH+    345
表3
Figure A0382184900721
实施例 R1   X   R3     R5     R10     Y  MS
67 苄基   NH   CH3     H     F     C  MH+  371
表4
实施例 R1 X  R3   R5  Y  MS
72 正丁基 NH  CH3   H  C  MH+  320
73 2-甲基丙基 NH  CH3   H  C  MH+  320
78 环己基 NH  CH3   H  C  MH+  346
79 苄基 NH  CH3   H  C  MH+  354
90 四氢-2H-吡喃-4-基甲基 NH  CH3   H  C  MH+  362
91 四氢-2H-吡喃-4-基 NH  C2H5   H  C  MH+  362
102 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  369
117 (1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  372
118 (1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  CH3   H  C  MH+  372
表4
Figure A0382184900731
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 119 (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  C2H5     H  C  MH+  372
 127 四氢-2H-吡喃-4-基甲基 NH  C2H5     H  C  MH+  376
 136 (6-甲基-3-吡啶基)甲基 NH  C2H5     H  C  MH+  383
 140 (1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  C2H5     H  C  MH+  386
 141 (1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基 NH  C2H5     H  C  MH+  386
 145 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基 NH  C2H5     H  C  MH+  389
 146 (5-氯-2-吡啶基)甲基 NH  CH3     H  C  MH+  389/391
 156 3-氯-4-甲基苄基 NH  CH3     H  C  MH+  402/404
 157 (5-氯-2-吡啶基)甲基 NH  C2H5     H  C  MH+  403/405
 161 苄基 NH  CF3     H  C  MH+  408
 176 3-氯-4-甲基苄基 NH  C2H5     H  C  MH+  416/418
 182 3，4-二氯苄基 NH  CH3     H  C  MH+  422/424
表4
实施例 R1 X R3 R5 Y MS
 194  3，4-二氯苄基   NH  C2H5   H  C  MH+ 436/438
 195  3，5-二氯苄基   NH  C2H5   H  C  MH+ 436/438
 199  4-氯-3-(三氟甲基)苄基   NH  CH3   H  C  [M- 456H]
表5
 实施例     R5     R8  Y  MS
 130     H     CH3  C  MH+  382
生物学数据
微粒体测定
通过对微粒体制剂抑制杆状病毒感染的SF9细胞的测定评估对微粒体h-COX2的抑制活性。将等份微粒体制剂在冰上缓慢解冻，然后将其加入测定缓冲液(用氩气脱气的无菌水，含100mM HEPES(pH7.4)、10mM EDTA(pH7.4)、1mM酚、1mM还原性谷胱甘肽、20mg/ml明胶和0.001mM血色素)中，制成1/40,000稀释液。稀释后，将该酶溶液超声震动5秒种(Branson超声波仪，设置4，1cm tip)以确保形成均匀的悬浮液。然后向含5μl试验化合物(40×必需的测试浓度)或含作为对照的5μl DMSO的96孔微量滴定板的各孔中加入155μl酶溶液。然后混合各板，在室温下培养1小时。培养结束后，向各孔中加入40μl 0.5μM花生四烯酸，得到0.1μM终浓度。然后混合各板，准确培养(室温下)10分钟，然后向各孔中加入25μl 1M HCl(盐酸)以终止反应。向各孔中加入25μl 1M NaOH(氢氧化钠)中和该溶液，随后用酶免疫测定(EIA)法测定PGE2水平。
以下实施例抑制COX-2的IC50值为0.5μM或更低，与相应的IC50值比较，选择抑制COX-2比选择抑制COX-1至少大100倍。
1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，，57，58，59，60，61，62，63，66，67，68，69，70，72，73，74，75，76，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，98，99，100，101，102，103，104，105，108，109，110，112，113，114，115，116，119，120，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，133，134，135，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，153，154，157，158，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，173，174，175，177，178，180，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，197，200，201，202，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，228，229，231，232，233，234，235，236.

Claims (13)

1.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A038218490002C1
其中：
X选自氧或NR2；
Y选自CH或氮；
R1选自H、C1-6烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、被C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；
R2选自H和C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或5元杂芳环，所述杂芳环未被取代或被一个R8取代；
R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；
R5选自氢、C1-3烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；
R6和R7独立选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或被一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B选自
Figure A038218490003C1
其中限定环的连结点；
R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
R10选自H和卤素；和
n为0-4。
2.一种权利要求1的下式(IA)化合物或其药学上可接受的盐
Figure A038218490003C3
其中：
X选自氧或NR2；
Y选自CH或氮；
R1选自H、C1-6烷基、被1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；
R2选自H和C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环；
R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；
R5选自氢、C1-3烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；
R6和R7独立选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或被一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基、被一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B选自其中
Figure A038218490004C2
限定所述环的连结点；
R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
R10选自H和卤素；和
n为0-4。
3.一种权利要求1的下式(IC)化合物或其药学上可接受的盐
Figure A038218490004C3
其中：
X选自氧或NR2；
Y选自CH或氮；
R1选自H、C1-6烷基、被1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；
R2选自H和C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或5元杂芳环，所述杂芳环未被取代或被一个R8取代；
R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；
R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；
R6和R7独立选自H或C1-6烷基；
A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基，或被一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；
B选自其中
Figure A038218490005C2
限定所述环的连结点；
R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；
R10选自H和卤素；和
n为1-4。
4.权利要求1的化合物，其中：
X是氧；
Y是CH；
R1是A(CR6R7)n；
R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；
R4是C1-6烷基；
R5选自氢、C1-3烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素和C1-3烷基S；
A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或被一个或多个R8取代的6元芳基；
R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和被一个或多个F取代的C1-6烷氧基；
R10选自H和卤素；和
n为0。
5.一种如在实施例1至236中任一实施例所述的式(I)化合物。
6.一种式(I)化合物，所述化合物选自：
1)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-吡啶胺；
2)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
3)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
4)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
5)4-(6-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-乙基-2-吡啶基)苯磺酰胺；
6)N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
7)N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
8)4-{4-甲基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-吡啶基}苯磺酰胺；
9)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
10)N-(环己基甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
11)N-环己基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
12)2-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-[(2-吡啶基甲基)氧基]-4-(三氟甲基)吡啶；
13)4-甲基-N-[(3-甲基-4-异噁唑基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
14)6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-(2-吡啶基甲基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
15)N-环庚基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
16)N-(顺式-4-甲基环己基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
17)N-(1-乙基丙基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
18)N-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
19)N-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
20)4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
21)N-(环戊基甲基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺；
22)N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
23)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶腈；
24)4-乙基-2-{[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；
25)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；
26)4-乙基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；
27)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}-3-吡啶腈；
28)4-乙基-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-吡啶腈；
29)4-乙基-N-[(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-吡啶胺；
30)4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-吡啶腈；和
31)6-[4-(甲磺酰基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。
7.一种制备权利要求1至6中任一项定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物R1XH或其被保护的衍生物与下式(III)化合物反应
其中X定义同前，Z是卤素或磺酸根，其后如果需要，使一种式(I)化合物互变为另一种式(I)化合物，和/或使被保护的式(I)化合物的衍生物脱保护。
8.一种药用组合物，所述组合物包含有与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合的权利要求1至6中任一项定义的式(I)化合物。
9.一种如权利要求1至6中任一项定义的式(I)化合物，它用于人用或兽用药物。
10.一种治疗患有COX-2介导的疾病的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1至6中任一项定义的式(I)化合物。
11.一种治疗患有炎性疾病的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1至6中任一项定义的式(I)化合物。
12.权利要求1至6中任一项定义的式(I)化合物在制备治疗COX-2介导的疾病的药物中的用途。
13.权利要求1至6中任一项定义的式(I)化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101889010B (zh) * 2007-12-04 2012-12-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑-吡啶衍生物
CN105916846A (zh) * 2013-11-07 2016-08-31 麦迪韦逊科技有限公司 用于合成经保护的n-烷基三唑甲醛的三唑中间体

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1546128B1 (en) 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
EP2404919B1 (en) 2005-11-08 2013-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic compound useful as a modulator of ATP-binding cassette transporters.
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
MX364936B (es) * 2007-12-07 2019-05-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
ES2466565T3 (es) 2008-08-06 2014-06-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
WO2010046780A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
EP2531033A4 (en) 2010-02-03 2013-07-31 Biomarin Pharm Inc POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINE HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OF PTEN-LACK ASSOCIATED DISEASES
SI2533640T1 (sl) 2010-02-08 2017-02-28 Medivation Technologies, Inc. Postopki sinteze derivatov dihidropiridoftalazinona
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
KR20180069132A (ko) 2010-10-21 2018-06-22 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
CN102464652B (zh) 2010-11-02 2013-08-28 北京欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物、制备方法及用途
US8604062B2 (en) 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
MX2016006118A (es) 2013-11-12 2016-07-21 Vertex Pharma Proceso para preparar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr).
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
US20220348590A1 (en) * 2019-09-13 2022-11-03 The Board Institute, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
GB1121922A (en) 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
NL7008625A (zh) 1969-06-25 1970-12-29
JP3682075B2 (ja) 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK0924201T3 (da) 1993-11-30 2002-05-21 Searle & Co Tricyclisk substitueret pyrazolylbenzensulfonamider og deres anvendelse som cyclooxygenase II-inhibitorer
JP3036079B2 (ja) 1994-09-09 2000-04-24 日本新薬株式会社 複素環誘導体及び医薬
EP0723960B1 (en) 1995-01-26 2003-04-02 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2,6-disubstituted pyridines and 2,4-disubstituted pyrimidines
US5849758A (en) 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5576338A (en) 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US6342510B1 (en) 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
WO1997004781A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19614858A1 (de) 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
HU227732B1 (en) 1996-07-18 2012-01-30 Merck Frosst Canada Ltd Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof
EP0820996A1 (en) 1996-07-24 1998-01-28 American Cyanamid Company Herbicidal cyanopyridines
ES2224222T3 (es) 1996-10-15 2005-03-01 G.D. Searle Llc Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de neoplasias.
JP2002514195A (ja) 1996-12-05 2002-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ピリミジン化合物およびそれの使用
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
US5972842A (en) 1996-12-12 1999-10-26 American Cyanamid Company Herbicidal cyanopyridines
DE19708928A1 (de) 1997-03-05 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte aromatische Aminoverbindungen
AU8181098A (en) 1997-07-03 1999-01-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
EP1510519B1 (en) 1997-09-05 2006-02-15 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2,3-diarylpyrazolo[1,5-B]pyridazine derivatives
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
CN1673219A (zh) 1997-10-27 2005-09-28 Isk美国有限公司 取代的苯化合物、它们的制备方法和含它们的除草剂和脱叶剂组合物
US6121202A (en) 1997-11-07 2000-09-19 American Cyanamid Company Thienyloxypyridines and-pyrimidines useful as herbicidal agents
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
WO1999042455A1 (en) 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
DE19909541A1 (de) 1998-03-06 1999-10-14 American Cyanamid Co Herbizide 2-Aryloxy- bzw. 2-Arylthio-6-arylpyrimidine
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
DE69934224T2 (de) 1998-04-27 2007-10-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-arylphenylsulfid-derivate und insektizide und mitizide
CN1111523C (zh) 1998-04-29 2003-06-18 阿克西瓦有限公司 催化制备取代的联吡啶衍生物的方法
GB9812522D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE19831246A1 (de) 1998-07-11 2000-01-13 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylpyridinen
US6399627B1 (en) 1999-02-11 2002-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6313072B1 (en) 1999-02-18 2001-11-06 American Cyanamid Company Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines
JP2002538157A (ja) 1999-02-27 2002-11-12 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロピリジン
JP4570057B2 (ja) 1999-09-09 2010-10-27 三菱レイヨン株式会社 アリールピリジン誘導体の製造法
WO2001038295A1 (fr) 1999-11-24 2001-05-31 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de sphingosine
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL351944A1 (en) 1999-12-08 2003-07-14 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
US6649629B2 (en) 1999-12-23 2003-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
GB0002336D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002312D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1261327B1 (en) 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
JP2001252044A (ja) 2000-03-15 2001-09-18 Healthy Shokuhin Kk 五大栄養素調合食品薬膳
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
EP1276742B1 (en) 2000-04-28 2004-06-09 Glaxo Group Limited Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives
EP1296977A1 (en) 2000-06-23 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
WO2002000655A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
NZ524252A (en) 2000-07-20 2004-03-26 Lauras As Cox-2 inhibitors for treating HIV and AIDS
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
FR2814368B1 (fr) 2000-09-26 2004-05-07 Pf Medicament Preparation pharmaceutique a base d'oxans
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
EP1363908A4 (en) 2001-01-24 2004-05-06 Auckland Uniservices Ltd ANTI-CANCER COMPLEXES 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO 3,2-F] COBALT AND CHROME QUINOLINE
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112803D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
HUP0400179A3 (en) 2001-06-12 2004-10-28 Neurogen Corp Branford 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines, their use and pharmaceutical compositions containing them
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119472D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
US6667311B2 (en) 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents
GB0206200D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US6861249B1 (en) 2002-04-09 2005-03-01 David Kent Microbial spray for animal waste
EP1546128B1 (en) 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0319037D0 (en) 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101889010B (zh) * 2007-12-04 2012-12-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑-吡啶衍生物
CN105916846A (zh) * 2013-11-07 2016-08-31 麦迪韦逊科技有限公司 用于合成经保护的n-烷基三唑甲醛的三唑中间体

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MA27436A1 (fr) 2005-07-01

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