TW200404541A - Pyridine derivatives - Google Patents

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TW200404541A
TW200404541A TW092125337A TW92125337A TW200404541A TW 200404541 A TW200404541 A TW 200404541A TW 092125337 A TW092125337 A TW 092125337A TW 92125337 A TW92125337 A TW 92125337A TW 200404541 A TW200404541 A TW 200404541A
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methyl
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phenyl
substituted
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TW092125337A
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Neil Pegg
Paul Beswick
Martin Swarbrick
John Skidmore
Sandeep Modi
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Glaxo Group Ltd
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Description

200404541 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡啶衍生物，其製法，含有彼等之醫藥組合 物及其在醫藥上之用途。 【先前技術】 近來，已發現環氧化酶（COX)係以COX-1與COX-2兩種異構 重組物存在。COX-1係相應於最初經確認之組成酶，，而COX-2 可藉由多種藥劑迅速且立即地誘發，包括有絲分裂原、内 毒素、激素、細胞活素及生長因子。藉由COX之作用所產生 之前列腺素，具有生理學與病理學角色。一般認為C0X4主 要係負責重要生理功能，譬如維持胃腸完整性與腎血液流 量。對照上而言，可誘發之形式，COX-2，咸認主要係負責 前列腺素之病理學作用’其中該酶之迅速誘發係回應譬如 炎性劑、激素、生長因子及與細胞活素之藥劑而發生。因 此’ COX-2之選擇性抑制劑具有消炎、解熱及止痛性質，未 具有與抑制COX-1有關聯之潛在副作用。吾人目前已發現新 顆組群之化合物，其係為COX-2之有效且選擇性抑制劑^ 【發明内容】 ^ 因此，本發明係提供式（I)化合物
或其藥學上可接受之鹽，其中： 87884 200404541 X係選自包括氧或NR2 ; γ係選自包括CH或氮； R係選自包括H、Cl-6烷基、被一至五個氟原子取代之Ci-2 k基、C^3烷基〇Ci 3烷基、烯基、C3 6炔基、c3_1G環烷 基C()-6燒基、被Cl_3烷基或Q-3烷氧基取代之C4-7環烷基、 C4-i2橋接之環烷基、A(CR6R7)i^B(CR6R7)n ; R2係選自包括只與心^烷基；或 R與R2 ’和彼等所連接之氮原子一起形成4-8員飽和雜環， 吕如四氫咕洛、嗎福啉或六氫吡啶環，或未經取代或被一 個R8取代之員雜芳基環； R係選自包括C^5烷基，與被一至五個氟原子取代之^^烷 基； R4係選自包括（：卜6烷基、丽:及妒⑺雨； R5係選自包括氫、Ci-3烷基、被一至五個氟原子取代之c1-2 烷基、Ci-3烷基〇2c、鹵素、氰基、（Ci 3烷基）2nc〇、Cu烷 基 S&Ci.3烷基 〇2S ; R6與R7係獨立選自Η或Cb6烷基； A為未經取代之5-或6-員雜芳基或未經取代之6-員芳基或5-或6-員雜务基或被一或多個R8取代之&員芳基； R8係選自包括_素、（^-6烷基、被一或多個氟原子取代之 烷基、Ci·6烷氧基、被一或多個F取代之Ci6烷氧基、 及Cu烷基S02; B係選自包括
87884 〇 200404541 其中〕係定義環之連接點； R9係選自包括Η、（V6烷基、（：卜6烷氧基、Q_6烷基〇(ν6燒 基、苯基、hc^cCh烷基、（：卜6烷基οαχν6烷基、（ν6烷基 〇C〇、H2NCb6烷基、Ci-6烷基OCONHCbs烷基及（：卜6烷基 CONHCi.6烷基； R1G係選自包括Η與鹵素；及 η為0至4。 f’鹵素π —詞係用以表示氟、氯、溴或碘。 π烷基” 一詞，作為基團或基團之一部份，係意謂直鏈或分 枝鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基 、第二-丁基或第三-丁基。 ”飽和雜環族π —詞係意謂飽和環，含有至少一個不為碳之 原子。 π5-員雜芳基” 一詞係意謂選自下列之雜芳基··
6-員雜芳基’’ 一詞係意謂選自下列之雜芳基：
87884 -9- 200404541 %一員芳基π 一詞係意謂：
應明瞭的是，本發明#、、7父丄、 衍… 式(1)化合物及其藥學上可接受 ^ 、， #、 G括所，幾何、互變異構及光學形
^ 卜4 7疋此合物）。特定言之，者瑷R 缺乏對稱平面時，式Q)仆人 田 猎由星號*所表示者。再者，熟諳此藝者應明瞭的是，= 式二中之R6與，其相應之化合物含有至少一個 #旱中心’因為藉以定義出不對稱碳原子，而且此種化合 物係以一對光學異構物（意即對掌異構物）之形式存在。 應明瞭的是，於—些情況中，本發明化合物可包含驗性官 能基，譬如胺基，作為取代基，此種鹼性官能基可用以形 成酸加成鹽，特別是藥學上可接受之鹽。藥學上可接受之 鹽，包括 Berge，Bighley 及 Monkhouse，/ P/uzrm.細，1977, 66, M9 所 述者。此種鹽可製自無機與有機酸。其代表性實例包括順 丁晞二酸、反丁晞二酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥莕酸、 號踊酸、雙亞甲基柳酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、醋酸、 丙、酒石酸、柳酸、檸檬酸、葡萄糖酸、天門冬胺酸、 硬脂酸、棕櫚酸、分解烏頭酸、乙醇酸、對-胺基苯甲酸、 楚胺酸、牛績膽酸、苯績酸、對-曱苯績酸、鹽酸、氫溴酸 '硫酸、環己基胺基磺酸、磷酸及硝酸。 應明瞭的是，於一些情況中，本發明化合物可包含複基， 作為取代基。此種羧基可用以形成鹽，特別是藥學上可接 87884 -10- 200404541 受之鹽。藥學上可接受之鹽，包括Berge，Bighley及Monkhouse， 1977, 66, 1-19所述者。較佳鹽包括鹼金屬鹽，譬如 鈉與钾鹽。 於一方面，本發明係提供式（IA)化合物
或其藥學上可接受之鹽，其中： X係選自包括氧或NR2 ; Y係選自包括CH或氮； R1係選自包括η、（^·6烷基、被一至五個氟原子取代之Ci 2 燒基、Ch燒基(XV3烷基、c3.6烯基、C36炔基、〇3-1()環貌 基cg - 6烷基、C4. i 2橋接之環烷基、a(CR6 R7 )n及B(CR6 R7 )n ; R2係選自包括Η與Ci-6烷基；或 R與R2 ’和彼等所連接之氮原子一起形成4-8員飽和雜環， 譬如四氫吡咯、嗎福啉或六氫吡啶環； R係選自包括c1o-烷基，與被一至五個氟原子取代之Ci、2境 基； r4係選自包括Cb6烷基、NHAR9C0NH ; R係選自包括氫、C13烷基、被一至五個氟原子取代之 , 1 · 2 〇2S ； 烷基、_素、氰基、（Ci 3烷基）2NC〇、Ch烷基3烷基 87884 -11 - 200404541 R6與R7係獨立選自H或c1_6烷基； A為未經取代之5-或^員雜芳基或未經取代之員芳基或孓 或6-員雜芳基或被一或多個R8取代之6-員芳基； R8係選自包栝鹵素、6力完基、被一或多個氟原子取代之6 烷基、Cu烷氧基、被一或多個F取代之Ci.6烷氧基、NH2S02 及Cl-6烷基S〇2 ; B係選自包括
其中）係定義環之連接點； R9係選自包括Η、Ch6烷基、Cl-6烷氧基、Ci，6烷基0(：卜6烷 基、苯基、H02CCh6烷基、Cl-6烷基〇C〇Cl-6烷基、Ci_6烷基〇c〇 、H2NCh燒基、（：卜6烷基oconHCh烷基及Cb6烷基CONHCh 烷基； R1 G係選自包括Η與鹵素；及 η為〇至4。 於另一方面，本發明係提供式（ΙΒ)化合物
或其藥學上可接受之鹽，其中所有取代基均如同關於上文 所定義之式（I)化合物。 87884 -12- 200404541 万；另一万面，本發明係提供式（ic)化合物
(1C) 或其藥學上可接受之鹽，其中： Χ係選自包括氧或NR2 ; γ係選自包括CH或氮； 係選自包括Η、C^6烷基、被一至五個氟原子取代之A ^ 义元基、Cb3燒基0Cl3垸基、〇3·6晞基、Cw块基、環烷 基CG-6烷基、被q 3烷基或烷氧基取代之Co?環烷基、 C4-12 橋接之環烷基、A(CR6R7)n&B(CR6R7)n ; R2係選自包括Η與Cy烷基；或 R與R，和彼等所連接之氮原子一起形成本g員飽和雜環， 譬如四氫峨咯、嗎福啉或六氫吡啶環，或未經取代或被一 個R8取代之5-員雜芳基環； R3係選自包括C^5烷基，與被一至五個氟原子取代之q·2烷 基； R4係選自包括Ch烷基、nh2&R9CONH ; R5係選自包括氫、Q - 3垸基、被一至五個氟原子取代之Q ·2 烷基、Ci-3燒基02C、鹵素、氰基、（ci-3燒基）2NC0、Ci.3烷 基 SlCuM* 基 〇2S ; R6與R7係獨立選自Η或Cu烷基； A為未經取代之5-或6-貝雜芳基或未經取代之6-貝方基或5- 87884 -13- 200404541 或6-員雖芳基或被一或多個ρδ取代之6-員芳基； R係選自包括画素、Cl 6烷基、被一或多個氟原子取代之6 ^基、Ci -6坑氧基、被一或多個F取代之（V 6燒氧基、s〇2 及ci-6烷基S02 ; B係選自包括
其中〕係定義環之連接點； R9係選自包括Η、（:以烷基、（：卜6烷氧基、（V6烷基〇(ν6烷 基、苯基、ho2cCh烷基、Cl-6烷基ocoCh烷基、Cl.6烷基0C0 'HsNCw烷基、Cl_6烷基 〇c〇NHCi 6烷基及 Ci 6烷基 c〇NHCi 6 基； R10係選自包括Η與鹵素；及 η為1至4。 於本發明之另一方面，γ為碳。 於本發明之另一方面，Rl係選自包括Ci_6烷基、cw〇環烷 基C〇·6燒基、被Cl-2烷基或Cl-2烷氧基取代之(：5_6環烷基、Cl〇 坑基oc^烷基及被一至五個氟原子取代之Ci 2燒基。 R1之代表性實例包括環己基甲基、環己基、正-丁基、正-戊基、環戊基、2-曱基丙基、2,2-二甲基丙基、2,2,2-三氟乙 基、2-甲氧基乙基及乙基。
Rl之其他代表性實例包括μ甲基乙基、乙基丙基、環庚 基、順式-4-甲基環己基、反式冰甲基環己基、環丁基、環 戊燒甲基及反式-4-(乙氧基）環己基。 87884 •14- 200404541 於本發明之另一方面，Ri係選自包括A(CR6R7\與B(CR6R7)n。 R1之其他代表性實例包括芊基、本氣芊基、2-呋喃基甲基 、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3-吡啶基、2-氯苯基 、3,5-二氟芊基、3-吡啶基甲基、2-甲芊基、2-氣芊基、（S)-a-甲基芊基、（R)-a-甲基芊基、6-甲基吡啶-3-基、4-甲氧基苄基 、4-氟基芊基、2·(5_甲基呋喃基）甲基、4-甲苄基、4-吡啶基 甲基、2-吡啶基甲基、2-(6-甲基吡啶）甲基、2-硫苯基甲基、4-哌喃基甲基、2-四氫呋喃基甲基、2-(5-甲基吡畊）甲基及4-乙 氧基芊基。 R1之其他代表性實例包括1H-咪唑冬基甲基、1H-吡唑-4-基 甲基、（1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基、（3-甲基-1H-吡唑冰基）甲基 、（1-甲基-1H-吡唑各基）甲基、（1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基、（3-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基、（1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基、（1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基甲基、（5-甲基_3_異吟唑基）甲基、四氫-2H-哌 喃-4-基、四氫-2H-哌喃斗基T基、（6-甲基-3-吡啶基）甲基、2-吡畊基甲基、（2-甲基-1H-咪唑冰基）甲基、（4-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基、（4-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基、（1-乙基-1H-咪唑-2-基甲 基、（1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基、（1，5·二甲基-1H-吡唑-4_基） 甲基、（3-甲基-5-異嘧唑基）甲基、（4-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基、 (3-甲基冰異嘧唑基）甲基、〇(氟基甲基）-lH-吡唑-4-基]甲基、（2-甲基-3-吡啶基）甲基、（6-甲基-3-吡啶基）甲基、（1_甲基-1H-咪唑 -2-基）甲基、（5-氣基-2-吡啶基）甲基、1H-咪唑-2-基甲基、4_乙 乳冬基、3-氣基-4-甲基苯基、（5-鼠基-2-0比咬基）甲基、（6-甲基 -3…比咬基）甲基、2-曱基-3^比啶基、6-甲基K啶基、2-吡喷 87884 -15- 200404541 基甲基、2,6-二甲基冬吡啶基、3,4-二氯苄基、5-氯基-3-吡啶 基、6-氣基冬嗒畊基、3,5-二氣苄基、2-羧基苯基、（5-甲基-2-外匕呢基）甲基、4-氯基各(三氟甲基）节基、（5_溴基冬吡啶基）曱 基、（4->臭基冬吡啶基）甲基、（3-甲基冰異吟唑基）甲基、5-嘧 咬基甲基、（3-甲基]，2,4-吟二唑-5-基甲基、（5-甲基-1，2,4-崎二 主3基）甲基及（I-乙基-1H-1，2,4-三吐-5-基甲基。 於本發明之另一方面，Rl係選自包括c3 6烯基與c^6炔基。 R14其他代表性實例包括炔丙基與缔丙基。 於本發明之另一方面，R2為H4C12烷基。 R2之代表性實例包括η、甲基及乙基。 ^本發明之另一方面，R3為CHF2、CH2f、CF^tCH烷基。 R之代表性實例包括cf3、ch3及乙基。 R3之其他代表性實例包括ch2f。 於4本發明之另一方面，圮為烷基，譬如A」烷基。 R4之代表性實例包括CH3。 於本發明之另一方面，圮為腿2。 R4之其他代表性實例包括NH2。 於本發明之另一方面，圮為氫或Ci 3烷基。 R5之代表性實例包括Η或CH3。 1本發明之另-方面，r、cn、_素或c〇2Et。 R5足其他代表性實例包括CN、F、a、c〇2Et。 於本發明之另一方面，r%r7係獨立選㈣或甲基。於另 一方面，R6與R7均為Η。 之本發明之另一方面，Α係選自包括 87884 -16- 200404541
且A為未經取代或被一或兩個R8取代。 於本發明之另一方面，A係選自包括
其中）係定義環之連接點， 於本發明之另一方面，R8係選自包括自素、Ci 3烷基、被一 至三個氟原子取代之q-3烷基（例如烷氧基。 R8之代表性實例包括F、Cl、CH3、甲氧基及乙氧基。 R8之其他代表性實例包括乙基、氟基甲基、CF3及Br。 B之代表性實例包括
於本發明之另一方面，R9係選自包括Cl6烷基（例如乙基）、 苯基及胺基甲基。 87884 -17- 200404541 —方面，R1 G為Η。
之鹽，其中： 於本發明之另—$ 於本發明之另_ X為氧； Υ 為 CH ; R1 為 A(CR6R7)n ; R3係選自包括烷基，與被一至五個氟原子取代之（:^烷 基； R4為C! . 6燒基； R3係選自包括氫、Cl-3烷基、被一至五個氟原子取代之Ci2 燒基、Cu烷基〇2c、鹵素及Ci-3烷基S ; A為未經取代之5·或6_員雜芳基或未經取代之員芳基或5_ 或6-員雜芳基或被一或多個Rs取代之卜員芳基； R8係選自包括_素、Ci-6烷基、被一或多個氟原子取代之 烷基、Ci-6烷氧基及被一或多個F取代之Ci-6烷氧基； R1G係選自包括Η與鹵素；及 η為0 〇 本發明之較佳化合物為： 4-乙基各[4-(甲磺醯基）苯基](四氩-2Η-哌喃-4-基甲基）-2^比啶 胺； 4-甲基-N-[(l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-6-[4-(甲磺醯基）苯基]冬吡 啶胺； 87884 -18 - 200404541 N-[(l，5-^*甲基-IH-p比唆-4-基）甲基]-4-甲基-6-[4-(甲績S盛基）本基]-2-吡啶胺； N-[(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-4-甲基-6-[4-(甲磺醯基）苯基l· 2-β比咬胺； 4-(6-{[(1，3-二甲基-1Η-吡唑-4_基）甲基]胺基卜4-乙基·2-吡啶基）笨 確Sll胺； N-[(l，3-二甲基-1H-吡唑斗基）甲基]各[4-(甲磺醯基）苯基]-4-(三氟 甲基）-2·吡啶胺； N-[(l，5-二甲基-1H-吡唑冰基）甲基]-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-4-(三氟 曱基）-2·吡啶胺； 4-{4-甲基-6-[(四氫-21^辰喃-4-基甲基)胺基]-2^比啶基}苯續醯胺； 4-甲基善[(1-甲基-IH-p比吐-3-基）甲基]-6-[4-(甲績sf基）苯基]-2·外匕 啶胺； N-(環己基甲基）-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺； N-環己基-6-[4-(甲績酿基）苯基]-4-(三氟甲基）-2·^比淀胺； 2-[4-(甲磺醯基）苯基]-6-[(2^比啶基甲基）氧基]-4-(三氟甲基）吡啶； 4-甲基-N-[(3-甲基-4-異呤唑基）甲基]-6_[4-(甲磺醯基）苯基]-2-吡 啶胺； 6-[4_(甲磺醯基）苯基]-N-(2-说啶基甲基）-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺； N-環庚基各[4-(甲磺醯基）苯基]冰(三氟甲基）-2-峨啶胺； N-(順式-4-甲基環己基）-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-4-(三氟甲基）-2-吡 啶胺； N-(l-乙基丙基）-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-4-(三氟甲基>2-吡啶胺； N-[(3-甲基]，2,4-噚二唑-5-基）甲基]-6-[4·(甲磺醯基）苯基]_4_(三氟 87884 -19- 200404541 甲基）-2-吡啶胺； N-[(5-甲基-1，2,4-呤二唑-3_基）甲基]各[4-(甲磺醯基）苯基]冰(三氟 甲基>2-吡啶胺； 4_甲基善[(卜甲基，1Η-吡唑-5-基）甲基]-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-24 啶胺； Ν-(環戊基甲基甲磺醯基）苯基]-4-(三氟甲基）_2-ρ比啶胺； N-[(l-乙基-1Η-1，2,4-三咬-5-基）甲基]-4-甲基各[4-(甲橫醯基）苯基]-2-吡啶胺； 4-乙基各[4-(甲磺醯基）苯基]_2-[(2_吡啶基甲基）胺基]各,比啶甲 腈； 4-乙基-2-{[(5-甲基-2-吡啶基）甲基]胺基卜6-[4-(甲磺醯基）苯基]-3-吡啶甲腈； 4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基）甲基]胺基}各[4-(甲磺醯基）苯基]各 吡啶甲腈； 4-乙基-2-{[(1-甲基-1Η-吡唑斗基）甲基]胺基卜6+Η甲磺醯基）苯 基]-3-ρ比啶甲腈； 4-乙基冬[4-(甲磺醯基）苯基]-2-{[(4-甲基-1，3-嘍唑-2-基）甲基]胺基 }-3-吡啶甲腈； 4-乙基-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-2-[(2-吡啶基甲基）氧基]-3-吡啶甲 腈； 4-乙基-N-[(l-乙基-1Η-1，2,4-三唑-5_基）甲基]各[4-(甲磺醯基）苯基]-2-吡啶胺； 4-乙基-2_{[(6-甲基各吡啶基）甲基]氧基}-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-3- 吡啶甲腈； 87884 -20- 200404541 6-[4-(甲橫醯基）苯基}甲基_ih-1，2,4-三唑-5-基）甲基>4-(三氟 甲基）-2-吡啶胺. 本發明之特佳化合物為： N-環己基各[4-(甲磺醯基）苯基]冰(三氟甲基峰响啶胺； 2-[4-(甲磺醯基）苯基]-6-[(2-咐啶基f基）氧基]冰(三氟$基㈣啶； 4-甲基-N-[(l-甲基]如比唑冰基）甲基]各[4_(甲磺醯基）苯基]心匕 啶胺。 應明瞭的疋，本發明係涵蓋如本文上述之本發明特定方面 之所有組合。 由於本發明化合物，特別是式①化合物，係欲供使用於醫 藥組合物中，故應明瞭的是，其係各以實質上純式提供， 例如至少50%純，更適當為至少75%純，且較佳為至少％% 、.毛（/6係以重里/重置為基礎）。式（I)化合物之不純製備物， 可用於I備車父純形式，用於醫藥組合物中。雖然本發明中 間化合物之純度較不重要，但易於明瞭的是，如同關於式① 化σ物，貫質純式係為較佳的。較佳情況是，於其中任何 可能時候，本發明化合物係以結晶形式取得。 处田使本發明之一些化合物結晶或從有機溶劑再結晶時，再 、。阳作用〈落劑可存在於結晶性產物中。本發明在其範圍 内。括此種落劑。同樣地，本發明之一些化合物可自含有 水〇谷劑結晶或再結晶。在此種情況中，可形成水合之水 馨本發明在其範圍内包括化學計量之水合物，以及可藉由 譬如冷凍乾燥方法產生之含有可變水量之化合物。此外， 不同結晶化條件可能會導致結晶性產物之不同多晶形式形 87884 -21- 200404541 成。本發明在其範圍内包括式（i)化合物之所有多晶形式。 本發明化合物係為COX-2之有效且選擇性抑制劑。此活性 係藉由其選擇性地抑制COX-2勝過COX-1之能力作說明。 鑒於其選擇性COX-2抑制活性，故本發明化合物係有利地 用於人類與獸醫醫療，特別是用於治療多種藉由選擇性抑 制COX-2所媒介症狀與疾病之疼痛（慢性與急性）、發熱及發 炎。此種症狀與疾病係為此項技藝中所習知，且包括風濕 熱，與流行性感冒有關聯之病徵或其他病毒感染，譬如一 般感冒；下背邵與頸部疼痛；頭痛；牙痛；扭傷與勞傷； 肌炎；交感神經上保持之疼痛；滑膜炎；關節炎，包括風 濕性關節炎；變性關節疾病，包括骨關節炎；痛風與關節 黏連脊椎炎；腱炎；黏液囊炎；皮膚相關症狀，譬如牛皮 癣濕疹、灼傷及皮膚炎；傷害，譬如運動傷害及由於手 術與牙科程序而發生者。 本發明化合物亦可用於治療神經病原性疼痛。神經病原性 疼痛徵候蔟可在神經元傷害之後發展，且所形成之疼痛可 持、貝數個月或數年’甚至在最初之損傷已痊癒之後亦然。 神經元傷害可發生於末梢神經、背側根部、脊髓或於腦部 (某些區域中。神經病原性疼痛徵候簇傳統上係根據促使 其發展之疾病或事件加以分類。神經病原性疼痛徵候誤包 括：糖尿病神經病；坐骨神經痛；非專一性下背痛；多發 性硬化疼痛；、纖維肌痛；.相關之神經病;神、經痛，譬如 甩殄：神經痛與三又神經痛；及由於身體外傷、截肢、癌 症母素或性炎性症狀所造成之疼痛。此等症狀難以治 87884 -22- 200404541 療，且雖然已知數種藥物具有有限之功效，但極少達成完 全疼痛控制。神經病原性疼痛之病徵為不可思議地龐雜， 且、’二g被描述為自發性射痛與刺痛，或進行中之燒痛。此 外有與正常非疼痛感覺有關聯之疼痛，譬如”針銷與針狀 物（感覺異常與感覺遲鈍），增加對觸覺之敏感性（感覺過 敏）在典母刺激後之疼痛感覺（動態、靜態或熱感覺異常） 增加對有害刺激之敏感性（熱、冷、機械性痛覺過敏）， 在移除刺激後之持續疼痛感覺（痛覺過敏）或選擇性感覺途 徑不存在或短缺（痛覺遲鈍）。 本發明化合物亦可用於治療其他藉由c〇x_2選擇性抑制所 媒介之症狀。 例如，本發明化合物會抑制細胞與贊瘤轉變及轉移性腫瘤 生長，且因此可用於治療某些癌性疾病，譬如結腸癌與前 列腺癌。本發明化合物亦可用於減少腺瘤結腸直腸息肉之 數目’且因此降低發展結腸癌之危險。本發明化合物亦可 用於治療與腿-2/職之過度表現有關聯之癌症，特別是乳癌。 /發明化合物亦可藉由抑制神經元自由基之產生(且因此 氧化；C力）g防神經疋傷害，且因此可用於治療中風； 瘤；及癲癇發作（包括大發作、癲癇小發作、肌陣攀 及部份發作）。 、 本發明化合物亦會抑告丨头畜#太丨丨仏士 仰制碩則列腺素所誘發之平滑肌收縮 用，且因此可用於治療月經困難與早產。 本發明化合物亦可用於户瘪 J万、Μ療肝病，譬如炎性肝病，例如 性病毒Β型肝炎、慢性症主^舟丨n b 病母C型肝炎、酒精性肝臟損傷、只 87884 -23- 200404541 發性膽硬化、自身免疫肝炎、非酒精性皮脂腺肝炎及肝臟 移植排斥。 $臟 “明化合物會抑制炎性過程，且因此可用於治療氣喘、 過敏性鼻炎及呼吸困難徵候蔟；胃腸症狀，譬如炎性 病、克隆氏病、田少 . 、、 3犬、刺激性腸徵候簇及溃瘍性結腸炎； 在疾病中之發炎’譬如血管疾病、偏頭痛、節結性動脈 外層火 '甲狀腺炎、成形不全性貧血、霍奇金陶gkm)氏疾 病硬皮病、第1型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化、肉 狀《病、腎病徵候簇、Bechet氏徵候簇、多肌炎、齒齦炎、 結合膜炎及心肌絕血。 本發明化合物亦可用於治療眼部疾病，譬如視網膜炎、視 、罔膜病冑4膜炎，及對眼睛組織之急性傷害。 拉發月化口物亦可用於治療認知病症，譬如癡呆症，特別 疋‘菱性鍉呆症(包括老年癡呆症、阿耳滋海默氏疾病、Μ 氏病、亨丁镇氏舞蹈症、巴金生氏病及Creutzf祕jak〇b疾病） ’管癡呆症(包括多梗塞癡呆症），以及與顱内空間佔 據相、創傷、感染及相關症狀（包括HIV感染）、新陳代謝 乍用母素、缺氧症及維生素缺乏有關聯之癡呆症；及與 老化有關聯之溫和認知力減弱，特別是與年齡有關聯之記 憶力減弱。 本發明化合物亦可用於治療藉由野前促動劑改善之病症。 藉由胃前促動劑改善之病症’包括腸隔，例如手術後腸隔 與敗血病期間之腸隔；胃與食管回流疾病(gord或其同物異 名GERD);胃輕癱’譬如糖尿病胃輕癱；及其他功能性腸病 87884 -24- 200404541 '' $如非潰瘍性消化不良(NUD)與非心臟病胸痛（NCCp)。 據本發明之進一步方面，吾人係提供式⑴化合物，供使 用人類或獸醫醫療上。 據本發明之進一步方面’吾人係提供一種治療患有藉由 X 2所媒介症狀之人類或動物病患之方法，其包括對該病 患投予有效量之式（I)化合物。 根據本發明之進一步方面，吾人係提供一種治療患有炎性 病症^人類或動物病患之方法，此方法包括對該病患投予 有效量之式（I)化合物。 根據本發明之另一方面，吾人係提供式（I)化合物於治療劑 製造上之用途，該治療劑係用於治療藉由COX-2所媒介之症 狀。 根據本發明之另一方面，吾人係提供式①化合物於治療劑 製造上之用途，該治療劑係用於治療炎性病症。 應明瞭的是，對於治療之指稱，係包括已確立病徵之治療 與預防治療，除非另有明確述及。 應明瞭的是，本發明化合物可有利地搭配一或多種其他治 療劑一起使用。關於補助療法之適當藥劑之實例，包括5ΗΤι 催動劑，譬如催坦（triptan)(例如沙馬催坦（sumatriptan)或那拉催 坦（naratriptan));腺:y： A1催動劑；EP配位體；NMDA調制劑， 譬如甘胺酸拮抗劑；鈉通道阻斷劑（例如拉莫三金襄 (lamotrigine));物質P拮抗劑（例如ΝΚι拮抗劑）;類大蔴芸；乙 酸胺吩（acetaminophen)或非那西、;丁（phenacetin) ; 5-脂肪·氧化酶抑 制劑；白三晞素受體拮抗劑；DMARD (例如胺甲喋呤）；加巴 87884 -25- 200404541 潘亭（gabapentin)及相關化合物；三環抗抑鬱劑（例如阿米催替 林（airntryptmme));神經元安定化抗癲癇藥物；單胺能吸收抑 制劑（例如溫拉發辛（venlafaxine));間質金屬蛋白酶抑制劑； 氧化氮合成酶（NOS)抑制劑，譬如iN〇s或nN〇S抑制劑；腫瘤 壞死因子α之釋出或作用之抑制劑；抗體療法，譬如單株抗 月豆療法，抗病母^丨彳，譬如核甘抑制劑（例如拉米五定 或免疫系統調制劑（例如干擾素）；類阿片止痛劑；局部麻醉 劑，興奮藥，包括咖啡鹼；h2-拮抗劑（例如瑞尼提定（ranitidine)) ,貝子泵抑制劑（例如歐美普嗤（〇mepraz〇le));抗酸藥（例如氫 乳化鋁或鎂；治氣脹劑（例如二甲基矽油）；解除充血劑（例 如苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃鹼、氧基美塔唑啉 (oxymetazolme)、腎上腺素、莕唑啉（naphazdine)、丁苄唑啉、 氫化脫氧麻黃鹼或左旋-去氧麻黃素）；鎮咳藥（例如可待因 、二氫可待因酮、卡蜜吩（canniphen)、卡貝他戊烷（carbetap_ne) 或右旋美索吩（dextramethorphan));利尿劑；或鎮靜或非鎮靜抗 組織胺。應明瞭的{，本發明係涵蓋式①化合物併用一或 多種其他治療劑之用途。 式（I)化合物係可合宜地以醫藥組合物之形式投藥。因此， 於本發明义另-方面’吾人係提供_種醫藥組合物，其包 含式(I)化合物’適合用於人類或獸醫醫療。此種組合物可 合宜地與-或多種生理學上可接受之載劑或賦形劑一起使 用，以習用方式混合而呈現。 正如熟諳此藝者將明瞭的，本發明化合物可使用已知研磨 程序進行研磨，譬如濕磨以獲得料片劑形成及供其他配 87884 -26- 200404541 万型式用 < 粒子大小。特定言之，對於展現不良生物利用 率 < 化合物而言’本發明化合物之細分（毫微粒子）製劑可 藉此項技蟄中已知之方法製備，例如參閱國際專利申請案 號 WO 02/00196 (SmithKline Beecham)。 式（I)化合物可以任何適當方式調配以供投藥。例如，其可 經屑配以供局部投藥或藉吸入投藥，或更佳係供口服、經 皮或非經腸投藥。此醫藥組合物可呈致使其可達成受控釋 出式（I)化合物之形式。 對口服投藥而言，醫藥組合物可採取之形式為例如以可接 文 < 賦形劑，藉習用方式製成之片劑（包括加入舌下片劑） 、膠囊、粉末、溶液、糖漿或懸浮液。 對於經皮投藥而言，醫藥組合物可以經皮貼藥形式給予， 譬如經皮離子電滲貼藥。 對非經腸投藥而言，醫藥組合物可以注射或連續灌注給予 (例如靜脈内方式、血管内方式或皮下方式）。此等組合物 可採取夕種形式，譬如懸浮液、溶液或在油性或水性媒劑 中之乳化液，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/或分 散劑。對於藉由注射之投藥而言，此等可採取單一劑量呈 現形式，或作成多劑量呈現形式，較佳係具有外加防腐劑。 或者’對非經腸投藥而言，活性成份可呈粉末形式，以適 當媒劑重製。 本發明化合物亦可被調配成積貯製劑。此種長期作用配方 可藉由植入（例如皮下方式或肌内方式）或藉由肌内注射投 藥。因此，例如本發明化合物可與適當聚合性或疏水性物 87884 -27- 200404541 質（例如在可接受油中作成乳化液）或離子交換樹脂一起調 配，或作成節制性可溶之衍生物，例如節制性可溶鹽。 如上文所述，本發明化合物亦可與其他治療劑合併使用。 因此，本發明在進一步方面係提供包含式⑺化合物與其他 治療劑之組合。 上文所指之組合可合宜地以醫藥配方形式呈現，以供使用 且因此，包含如上文定義之組合以及藥學上可接受載劑 或賦形劑之醫藥配方，係、包含本發明之另一方面。此種組 口 <個別成份可在個別或合併之醫藥配方中，無論是相繼 或同時投予。 當式（I)化合物與對相同疾病狀態具活性之第二種治療劑合 併使用時，各化合物之劑量可與單獨使用該化合物時之劑 量不同。熟諳此藝者將立即明瞭適當劑量。 用於/口療人類之式①化合物之建議日服劑量，係為〇〇1毫 克’公斤至500毫克/公斤，譬如0.05毫克/公斤至100毫克 /公斤，例如0.1毫克/公斤至50毫克/公斤，其可合宜地以 1至4伤劑夏投藥。所採用之正確劑量係依病患之年齡與症 狀及依投藥途彼而定。因此，例如，日服劑量為0.25毫克 /公斤至：毫克/公斤，可適合系統投藥。 式（I)化σ物可藉此項技藝中已知用於製備類似結構化合物 之任何方法製備。 式⑴化合物可藉以下方法製備，其包括： 使式（π)化合物Rl χΗ或其經保護之衍生物，與式⑽化合 物反應 87884 -28- 200404541 R3
其中X係如定義，且Z為鹵素，譬如F、C1、Br或J或磺酸根 ，譬如（4-甲基）苯磺酸根或三氟甲烷磺酸根，及接著且若必 要，貝4 使式（I)化合物相互轉化成另一種式①化合物；及/或 使式（I)化合物之經保護衍生物去除保護。 式（I)化合物之整體合成’係示於下文圖式1中，其中Rl至R3 、R5、X與Y均如式（I)中之定義除非另有述及，R4為q 烷 基，且Z為鹵素，譬如F、C1、ΒΓ或I，或磺酸根，譬如（4-甲 基）苯磺酸根或三氟甲烷磺酸根；LDA為鋰二異丙基胺；THF 為四氫呋喃。 參考圖式1，式（I)吡啶類，其中r5=c1，可經由以氯化劑， 譬如N-氯基琥珀醯亞胺，在譬如酷酸之溶劑中，並於環境 溫度下，處理式（I)吡啶類其中r5=H而獲得。 參考圖式1，當X=NR2時，式（I)化合物可經由以式（π)胺處 理式（III)化合物而製成。此係合宜地在溶劑中，譬如腈（例 如甲基腈），且於高溫（例如，從約50。(3至回流）下進行。過 量之胺可用於取代溶劑。 或者，以式（II)胺處理式（III)化合板可合宜地在溶劑中，譬 如三級胺（例如NMP，N-甲基四氫吡咯酮），且於高溫（例如12〇 °C至250°C )下進行，並使用或未使用微波照射。 87884 -29- 200404541 或者，以式（II)胺處理式（III)化合物，可於催化量之免确， 譬如醋酸免（II)，膦配位體，譬如2,2’-雙（二苯基膦基）_1 1，-聯莫 (BINAP)，及鹼譬如碳酸铯或第三，丁醇鈿左 畔納存在下進行。反應
係合宜地在溶劑中，譬如甲苯或1冬-g畔R 一虱陸Η，且於高溫下 進行。 圖式1 R3 、〇Η
R3 〇 (VII) 氡化作用 例如：生氡劑（Oxone)
(IV) (III)
87884 -30- 200404541 或者，以式（II)胺處理式（III)化合物，可於鹼存在下進行， 譬如氫化鈉。反應係合宜地在溶劑中，譬如THF、dMF 义 一甲基甲酿胺）或NMP (N-甲基四氫ϋ比洛酮），在環境與高溫 之間（例如高溫）進行，並使用或未使用微波照射。 參考圖式1，當X=〇時，式(I)化合物可於鹼譬如氫化鈉存 在下，經由以式（II)醇處理式（ΙΠ)化合物而製成。反應可合宜 地在溶劑中，譬如丁HF ,且在環境溫度與回流之間進行。 或者，當Χ==0時，式（I)化合物可於鹼存在下，譬如碳酸銀 ，且在溶劑中，譬如DMF(N，N-二甲基甲醯胺）或正·戊烷， 經由以燒基鹵化物處理式（IV) 2-吡啶酮而製成。 或者，當XO時，式（IV)2-吡啶酮可藉由Mitsun〇bu反應，採 用式（II)醇，偶氮二羧酸二烷酯，譬如偶氮二羧酸二異丙酯 ,三烷基-或三芳基膦，譬如三丁基膦或三苯膦，轉化成式① 化合物。反應係合宜地在溶劑中進行，譬如氯仿或THF。 參考圖式1，式（IV) 2-吡啶酮，其中R5=H，可經由以氟化 劑，譬如SELECTFLU0Rtm [丨_(氣基甲基>4•氟基-丨，4，·重氮雙環并 [2·2·2]辛烷雙,氟硼酸鹽]，在溶劑中，譬如乙腈，並於環境 與高溫之間（例如高溫）處理，而被轉化成式（1¥)2_吡啶酮， 其中R5=F。 參考圖式1，式（IV) 2-吡啶酮，其中R5=H，可經由以鹵化 ^ g如N-氯基琥珀醯亞胺或N-溴基琥珀醯亞胺，在溶劑 中’譬如㈣，且於環境溫度下處理，而被轉化成式（IV)2_ 吡啶酮，其中RkC〗或阶。 參考圖式1，式（IV)2-吡啶酮之轉化成其相應之式（m)吡啶 87884 •31 · 200404541 ，其中z為虱或溴，係合宜地採用画化磷物種（例如氯化磷（v)) i在溶劑中，譬如氧^化磷（例如氧氣化磷），並於環境與 高溫之間（例如高溫）進行。式（ΠΙ)化合物，其中Ζ為氯或漠 ，可使用標準相互轉化技術，被轉化成式（III)化合物，其中 Ζ為氟或碘，譬如在”综合有機轉變：官能基製備法之指引，， Ridwd Larock (VCH，1989)中所述者，併於本文供參考。 ， 或者，式（IV) 2-吡啶酮之轉化成其相應之式（ΠΙ)吡啶，其中 Ζ為磺酸根，係合宜地在溶劑中，譬如含氮溶劑（例如吡啶） ，並採用試劑，譬如鹵化磺醯（例如氯化（4_甲基）苯磺醯）或 績酸酐（例如三氟甲烷磺酸酐）進行。 圖式1中所示之氧化作用係合宜地使用單過硫酸鹽化合物 進行’譬如過氧單過硫酸钾（稱為〇x〇neT Μ ),且反應係在溶 劑中，譬如含水醇（例如含水甲醇），且在々與環境溫度之 間進行。 _ 或者’於圖式1所示之氧化作用，可使用過氧化氫，於鎢 酸鈉二水合物存在下達成。反應可在溶劑中，譬如醋酸， 且於環境溫度與回流（例如50°c )之間進行。 參考圖式1，式（V)叶(：咬酮係合宜地經由在下，於丁 中，以二當量LDA，接著以式（VI)腈，處理式（νπ) α，A不飽 和酸而製成，根據 Ε· Μ· Brown，S· Gil，R· Mestres 及 Μ· Pavra，办―灿， 2〇〇〇, 2,第273-280頁所述之程序，併於本文供參考。 或者，式（IV)與（V)之吡啶酮，可如下文圖式2中所示製成。 87884 -32- 200404541 圖式2 〇 ο r4s
、〇H 醯胺偶合 (XX)
-Li (XVIII) R3 ,CO，Et r4sA^ (XIV)
Et〇2CCH2C〇2Et NaOEt/EtOH NH4OH(aq) 〇
〇
氡化作用 例如生氡劑 (Oxone)
R5CH2CONH2 (XVI) NaOEt/EtOH "I(IV) 〇
RJ
'〇 參考圖式2，式（V)化合物（R5=H)可經由以氨處理式（XIV)化 合物製成。此反應係合宜地於濃氨水與二氧陸圜之混合物 -33- 87884 200404541 中，於高溫下，及在密封容器中進行。 參考圖式2，式（XIV)化合 舲 Λ J於驗存在下，譬如氫化备+ 金屬烷氧化物（例如乙醇納），絲士 ^ ^ C鈉或 )、，二由以丙二鉍二烷酯（例如石 二酸二乙酯）處理式（χνΐΙ)化八田
口物而獲仔。反應係合宜地 A 劑中進行，譬如THF或醇（例如乙醇）。 吟 參考圖式2 ’式（IV)化合物（R5，可於驗存在下，譬如广 化納或金屬垸氧化物（例如乙醇納），經由以式（χνι)化^ 處理式(XV)化合物而製成。反應係合宜地在溶劑中進.行：譬 如THF或醇（例如乙醇）。 β 參考圖式2，式（XIX)化合物可經由以炔基金屬物種處理， 譬如炔基鋰物種或炔基Grignard試劑，而被轉化成式（χνιι)化 合物。反應係合宜地在溶劑中，譬如THF，並於與環境 溫度之間進行。 參考圖式2，式（XIX)化合物可於醯胺偶合試劑存在下，譬 如二環己基碳化二亞胺（DCC)或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳 化一亞胺鹽版鹽（EDC) ’在溶劑中，譬如THF，經由以嗎福 啉處理式（XX)化合物而獲得。反應亦可於鹼存在下進行，譬 如三乙胺或（N，N-二異丙基）乙胺。 式（III)中間物，其中R3、R5及Y均如關於式（I)化合物之定 義，Z為鹵素，譬如F、Cl、Br或I，或磺酸根，譬如（4-甲基） 笨磺酸根或三氟甲烷磺酸根，且R4為NH2，其合成係如下文 圖式3中所示。P表示適當保護基。 參考圖式3，式（IX)化合物可以圖式1中所述之類似方式， 自式（VII)化合物製成。苯甲腈（VIII)之磺醯胺官能基之保護 -34 - 87884 200404541 ’可使用石夕保護基達成，譬如2-(三甲基矽烷基）-乙氧基甲基 (SEM)，其可在標準條件下引進。 參考圖式3，式（IX) 2-吡啶酮之轉化成其相應之式吡啶 ’其中z為南素，係合宜地採用_化磷物種（例如氯化磷 ，在落劑中，譬如氧鹵化磷（例如氧氯化磷），且於環境與 尚溫之間（例如高溫）進行。 圖式3
或者，式（IX) 2-吡啶酮之轉化成其相應之式（ΠΙ)吡啶，其中 Z為磺酸根，係合宜地在溶劑中，譬如含氮溶劑（例如吡啶） ，並採用試劑，譬如_化磺醯（例如氯化（4_甲基）苯磺醯）或 績酸奸（例如三氟甲烷磺酸酐）進行。 在與圖式3有關聯，關於（IX)轉化成（m)之上述所有替代方 式中，保護基之移除可使用氟化物來源，譬如氟化四丁基 銨（TBAF),於適當有機溶劑中，譬如ΤΗ]ρ，於環境與回流間 87884 -35 - 200404541 之溫度下達成。 式（III)中間物之轉化成式⑴化合物，可按圖式1所述達成 。在一種變型中，於磺醯胺官能基上之氮保護基，可在式（III) 中間物轉變成式（I)化合物期間被保留著。在一些情況中， 保護基之移除係發生在以R1 XH (II)處理中間物（ΠΙ)期間。或 者，保護基可在以（II)處理（III)之後，使用上述標準去除保護 條件移除。 在圖式1之一種變型中，式（ΠΙ)化合物，其中2為_素，譬 如F、C1 '阶及1，且Y=c，可根據下文圖式4合成。除非另 有述及，否則R4R3、HY均如式①中之定義， 烷基，Μ 表示 B(OH)ptB(OR)2 , J 或2。 圖式4
(XI)
氧化作用 例如：mCPBA
(III) < v R3 R402s
R5 (X) 87884 -36- 200404541 參考圖式4 ’式（xm)化合物可經由Suzuki偶合反應，採用 鈀來源，譬如肆三苯膦鈀Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，及配位體，譬 如二苯膦或二（第三丁基）膦，及鹼，譬如碳酸鈉、磷酸鉀或 氟化鉀，在溶劑中，譬如水/甲苯混合物、水/二甲氧基乙 垸混合物或1，4-二氧陸圜，轉化成式（χι)化合物。 在圖式4中顯示之氧化作用，係合宜地使用3，氯基過氧苯 甲酸（m-CPBA) ’於氯化溶劑中，譬如二氯甲烷或氯仿，或氯 化溶劑與碳酸氫鈉（NaHC〇3)水溶液之混合物進行。此氧化作 用係於0°C與環境溫度之間進行。 或者，在圖式4中顯示之氧化作用可合宜地以兩步驟方法 進行，首先以生氧劑（oxone)處理式（χι)化合物（m = 〇)，接著使 用mCPBA，在氯化溶劑中’譬如二氯甲燒或氯仿，或氯化溶 劑與碳酸氫鈉(NaHC〇3)水溶液之混合物。氧化作用係於吖 與環境溫度之間進行。 (X)之轉變成中間物（m)可合宜地.經由以南化鱗物種（例如 氣化磷⑺），在溶劑中，譬如氧齒化磷（例如氧氯化鱗），且 於環境與高溫之間（例如高溫）’處理（χ)而達成。 々式（xm风㈣為無論是已知化合物，或當r3為被—至五個 亂原子取代之Cl.2燒基時，可藉由標準轉變，製自其里 ，驗酸。例如’當❹卿或啊時，這可合宜地經= =異㈣較用戰之還原作用，接著為㈣成醇使用 ^試劑譬如臟之氣化作用，或該醇之氧化作用，接著. 為所形成較料當試㈣如簡了之氟化相而達成。 热請此藝者應明瞭的是，在圖式1至4中關於製備式⑴化
87884 •37· 200404541 合物或其中間物所述之某些程序，可能不適用於某種可能 之取代基。 熱碏此蟄者將進一步明瞭的是，可能必須與所述者不同之 順序，進行圖式1至4中所述之轉變，或修改一或多個此等 轉變’以提供所要之式（I)化合物。 熟碏此蟄者應明瞭的是，式（][)化合物可藉由相互轉化，利 用其他式（I)化合物作為先質而製成。適當相互轉化，譬如 烷基化作用，係為熟諳此藝者所習知，且係描述於許多標 準有機化學教科書中，譬如”高等有機化學"，JerryMarch，第四 版（Wiley，1992)，併於本文供參考。例如，式①化合物，其中 以為心-6烷基、被一至五個氟原子取代之烷基、晞 基' C3.6炔基、c3-1G環烷基CQ-6烷基、C4M2橋接之環烷基、 A(CR6R7)n(其附帶條件是η不為零）或B(CR6R7)n，可經由使其 中R1為Η之相應式①化合物烷基化而製成。 式（I)化合物，其中R4為ΝΗ2，其醯化作用以提供式①化合 物，其中R4為R9C〇NH ,可藉習用方式進行，例如藉由採用 習用酿化劑，譬如在”高等有機化學，，，第417-424頁中所述者 ，併於本文供參考。 正如熟諳此藝者將明瞭的，可能必須或想要在合成式①化 合物之任何階段下保護分子中之一或多個敏感性基團，以 防止不期望之副反應。於式（I)化合物製備中所使用之保護 基，可以習用方式使用。參閱，例如在"有機合成之保護基，，
Theodora W. Greene 及 Peter G. M. Wuts，第三版（Wiley，1999)中所述者 ’併於本文供參考，其亦描述移除此種基團之方法。 87884 -38- 200404541 、戈（·）胺^與醇類係為無論是已知化合物，或可藉由文獻 方έ*製成譬如在”综合有機轉變：官能基製備法之指引”，
Ridwd L咖ck (VCH，1989)中所述者併於本文供參考。 ，式(VI)苯甲如係為無論是已知化合物，或可藉由文獻方法 製成s如由G· Atwell等人於疣痛藥秦設疗1996, /人553中所述 者併万；本文供參考。在γ==Ν之情況下，式⑽腈可經由以 適當親核齋J，譬如甲燒硫醇鈉，處理5.溴基士比< f月青而獲 得0 •弋（），α，石不飽和酸係為無論是已知化合物，或可藉由文 獻方法製成，譬如由c.Kuroda等人於泡―2〇〇〇,允，6441中 所述者，併於本文供參考。 某些上述中間物係為新穎化合物，且應明瞭的{，此處之 所有新穎中間物係構成本發明之進一步方面。< (m)與（IV) 化合物係為關鍵中間物，且表示本發明之特殊方面。 本發明化合物係合宜地在處理後，以自由態驗形式單離。 本找月化口物之藥學上可接觉加成鹽，可使用習用方式製 備。 本發明化合物之溶劑合物（例如水合物）可於前文所提及其 中一個處理步驟之處理程序期間形成。 【實施方式】 下述中間物與實例係說明本發明，而非以任何方式限制本 發明。所有溫度均以。C表示。㈣層析係指無論是使用胸age 管柱層析藥筒施行之急驟式管柱層析，或於15毫米Hg下使 用 VananMegaB〇ndElut(Sl)藥筒（Anachem)之固相萃取（SPE)層析 SS4 87884 -39- 200404541 。薄層層析法（Tic)係於矽膠板上進行。核磁共振（NMR)光譜 係使用Bruker DPX400光譜儀記錄。分析級HPLC係於Supelcosil LCABZ+PLUS管柱（3·3公分χ4·6毫米内徑）上進行，以0·1 % HC02H與0·01 Μ醋酸銨於水中（溶劑A)，與0·05% HC〇2Η 5%水 在乙腈中（溶劑Β)溶離，使用下列溶離梯度液0-0.7分鐘0% Β ，0,7-4.2 分鐘線性梯度至 100% Β，4.2-5.3 分鐘 0%B，5.3-5.5 分 鐘0% B，於3毫升/分鐘之流率下。質譜（MS)係被記錄在 Waters ZQ質譜儀上，使用正電噴霧[(ES+ve以獲得MH+與 M(NH4)+分子離子]或負電噴霧[(ES-ve以獲得（M-Η)-分子離子] 模式。質量導引預備HPLC係於Supelco ABZ+管柱（10公分X 10 毫米内徑，5 μΜ)上進行，以水中之0.1% HC02H (溶劑A)與乙 腈中之0.05% HC02H/ 5%水（溶劑B)溶離，使用下述10分鐘溶 離梯度液，根據LC滯留時間：I·5·2·2分鐘，0-30% B ; 2.0-2.8 分鐘，5-30%B; 2.5-3.0 分鐘，15-55%B; 2.8-4Ό 分鐘，30_80%B ;3.8-5.5 分鐘 ’ 50-90% B。質譜（MS)係被記錄在 Micromass ZMD 質譜儀上，使用正電噴霧[(ES+ve以獲得MH+與M(NH4)+分子 離子]或負電噴霧[(ES_ve以獲得（Μ·Η)—分子離子]模式。除了 已被定義者之外，係使用下列縮寫·· Me，甲基；ΝΜΡ，Ν-甲基四氫外1：洛酮；及THF，四氫吱喃。 中間物1 4-曱基彳甲硫基）笨基1-2^比咬酮
MeS 87884 -40- 200404541 於-78°C及氮大氣下，在鋰二異丙基胺（於庚烷/ THF /乙苯 中之50毫升2M溶液，αι莫耳）於THF (50毫升）中之經攪拌溶 液内’逐滴添加3_甲基-2-丁缔酸（5克，0.05莫耳）在THF (50毫 升）中之溶液。使反應溫熱至〇°c，歷經30分鐘。於冷卻至-78 °C後，逐滴添加4-(甲硫基）笨甲腈（7.45克，〇·〇5莫耳）在THF (50 毫升）中之溶液。在添加完成時，使反應溫熱至室溫，並攪 拌3小時。將水（150毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫升）添加至反應混 合物，並過濾出所形成之沉澱物，以醋酸乙酯洗滌，及乾 燥’而得標題化合物（4.96克，43% )，LC滯留時間2.75分鐘， MSm/z232 (MH+) 〇 中間物2 4·甲基i「4-(甲磺釀基）苽疾1-2-说治_
在〇°C下，於中間物i (3.7克，16.0毫莫耳）在甲醇（15〇毫升） 中之經擾拌混合物内，分次添加〇x〇neTM(29 5克，48.0毫莫耳） 在水（1〇〇耄升）中之懸浮液。使反應物溫熱至室溫，並攪拌 小時。於真空中移除甲醇，並使所形成之殘留物於飽和碳 酸氫納水溶液（1升）與氯仿（500毫升）之間作分液處理，及分 離。將水層以氯仿進一步萃取（3 x 2〇〇毫升），並將合併之有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮，而得標題化合物（3 2〇 87884 -41 - 200404541 克，76% )，LC 滯留時間 2.20 分鐘，MS m/z 264 (MH+) 中間物3 4-甲基二(甲磺醯基）笨基扣比啶三氣甲烷磺酸鹽 〇\、
oso2cf3 \\〇 於〇°C及氮大氣下，在中間物2 (3.20克，12.2毫莫耳）於咕咬 (150毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（2.46 毫升，14.6毫莫耳）。在〇°c下攪拌1小時後，於真空中移除 吡啶，並使殘留物於水（200毫升）與二氯甲烷（2〇〇毫升）之間 作分液處理。分離液層，並將水相以二氯甲烷進一步萃取 (3 X 100愛升）。將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過遽及 在真S中濃縮’而得標題化合物（4·27克，89% )，LC滞留時 間 3.48 分鐘，MSm/z 396 (MH+)。 實例1 N-環戊基-4-甲基甲石暮醯基）笨基 遗-2-脸
將中間物3(60毫克，〇·15毫莫耳）與環戊胺（6〇微升，仏冗毫 87884 -42- 200404541 莫耳）在NMP (2毫升）中之絲撸垃a、、 。 才見拌洛硬，在18〇〇c下加熱i4小時 移除洛劑（真芝離心機）及藉石夕膠層析純化，以環己燒對 醋酸乙酉旨之梯度液溶離，獲得標題化合師7毫克，TLCRf〇45 ，1: 1醋酸乙酯：環己垸）MSm/z331(MH+)。 實例2
途徑A
於中間物2 (24毫克，0.09毫莫耳）在DMF (0·5毫升）中之經攪 拌溶液内，添加碳酸銀（28毫克，〇.1〇毫莫耳），接著是溴化 芊（13微升，0.11毫莫耳）。將反應物在黑暗中，於室溫下搅 拌14小時，然後以乙醚（5毫升）稀釋，過濾’以水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾及在真空中濃縮，而得標題化合物（3〇 毫克 ’ 93% )，LC 滞留時間 3.54 分鐘，MS m/z 354 (ΜΗ+)。 途徑B 在室溫及氮大氣下，將苄醇(0.02毫升，0.19毫莫耳）添加至 氫化鈉（9毫克，0.22毫莫耳）在DMF (2毫升）中之經攪拌懸浮 液内。在攪拌1小時後，將反應混合物添加至中間物3 (50毫 克，0.13毫莫耳），並將反應物以微波照射，於250°C下加熱 。於冷卻後，在真空中移除溶劑，並使殘留物於水（5毫升）
87884 -43- 200404541 與二氯甲烷（5毫补）之間作分液處理。分離液層，並以二氯 甲烷（2 X 5毫升）進一步萃取水相。將合併之有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾’在真空中濃縮’並藉矽膠層析純化，以 醋酸乙酯於環己坑中之梯度液溶離，而得標題化合物 TLC RF0.31 (1 : 3醋酸乙酯：環己烷），LC滯留時間3.54分鐘， MS m/z354 (MH+) 中間物4 2-「4彳甲石籥醯基）苯基"Μ-甲基吡啶
於氮大氣下，在2·氯基-4-甲基吡啶（3克，23.5毫莫耳）、4-( 甲磺醯基）苯基二羥基硼烷（5.64克，28.2毫莫耳）、磷酸神（12〇 克，56.4毫莫耳）及DMF(50毫升）之混合物中，添加肆三苯膦 飽（1.36克’ 1.18耄莫耳）。於120°C下加熱14小時，使反應物 冷卻並於真空中移除DMF。使殘留物於醋酸乙酯（1〇〇毫升） 與水（100毫升）之間作分液處理，分離，並將有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化，以醋酸 乙酯於環己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物（4 29克， %) ’ TLCRF0.19(1: !醋酸乙酯：環己烷），^滯留時間236 分鐘，MS m/z 248 (MH+) 中間物5 87884 -44- 200404541
於回流下，將中間物4 (3克，12.2毫莫耳）在二氯甲烷（5毫 升）中之溶液，添加至3_氣過苯甲酸（7.35克，57至86%級物 貝）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液内。在此溫度下攪拌3小時 後’使反應物冷卻，相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和亞 石瓦酸鈉水溶液及水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中 濃縮，而得標題化合物（3.11克，97% )，LC滯留時間L94分 鐘，MSm/z264(MH+) jL間物6 -4-甲基-644-Γ甲磺醯篡）笨某1吡哇
在100°C下，將中間物5 (3.11 毫升）之混合物加熱14小時， 溶液使反應淬滅，並冷卻， 有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥 克’ 11.8毫莫耳）與氧氯化磷（1〇 於冷卻後，以飽和碳酸氫鈉水 以二氯甲燒萃取，並將合併之 ’及在真芝中濃縮。藉石夕膠層 87884 -45- 200404541 析純化，以醋酸乙酯於環己烷中之梯度液溶離，獲得標題 化合物（1.91克，58% )，TLCRF0.35 (1 : 1醋酸乙酯：環己烷） ’ LC滯留時間3_丨3分鐘，MS m/z 282 (MH+) 基-4-甲甲磺醯某）笨基1吡啶冬胺
將中間物6 (10毫克，0.04毫莫耳）與N-甲芊基胺(2〇毫克，〇.18 鼋莫耳）在ΝΜΡ(0·5毫升）中之溶液，於微波中，在25〇t下加 熱丨〇分鐘。移除溶劑（真空離心機），並藉矽膠層析純化， 以環己烷對醋酸乙酯之梯度液溶離，獲得標題化合物（5毫克） LC 滞留時間 3.62 分鐘，MS m/z 367 (MH+)。 ijH83
將中間物3 (1.25克，；U5毫莫耳）與（1_甲基·1H_吡吱斗基）甲
87884 -46- 200404541 胺（0.70克，6.30毫莫耳）在NMP(10毫升）中之經攪拌溶液，於 180°C下加熱14小時’冷卻，並均勻地裝填至5毫升甲醇調理 過之10克Varian bond-ehit SCX-2藥筒上。以甲醇（每一個為2χ4〇 毫升），接著以9 : 1之甲醇/濃氫氧化銨溶液（2 χ各4〇毫升） 洗滌藥筒。使含氨溶離份濃縮，且藉矽膠層析純化，以環 己烷對醋酸乙酯之梯度液溶離，而得標題化合物（78〇毫克） ，LC滯留時間 2·32 分鐘，MSm/z 357 (MH+) ; iH-NMR^CDCD 5 2·23 (3H，s)，3.09 (3H，s)，3.88 (3H，s)，4·47 (2H，d，J=6 Ηζ)，4·68 (1H，br)，6.28 (1H，s)，6·99 (1H，s)，7.36 (1H，s)，7.50 (1H，s)，8·00 (2H，d，J=9 Hz)，8·19 (2H， d，J=9 Hz). 1-乙基-1H-1，2,4-三唑-5-#甲趑
於1-乙基-1H-1，2,4-三唑（9.9克，0.10莫耳）與N，N，N，，Nf·四甲基 乙二胺（15毫升）在THF (60毫升）中之溶液内，在-78t，添加 正-丁基鋰（64毫升，在己烷中之1.6M溶液，〇.1〇莫耳）。在搅 拌2小時後，添加DMF (8·7毫升，0·11莫耳），於倒入飽和碳 酸氫鈉水溶液（300毫升）中之前，使反應溫熱至室溫，並攪 拌14小時。以二氯甲烷（3 χ 150毫升）萃取混合物，並以硫酸 鈉使合併之有機物質脫水乾燥，過濾及濃縮，而得標題化 合物（〉12克），其亦含有未反應之起始物質。iH-NMR(CDCiy 5 1·48 (3H，t，J=7 Ηζ)，4·63 (2H，q，7 Hz)，8.03 (1H，s)，10.04 (s，1H)， 1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-羧甲醛月亏 87884 -47- 200404541
將粗製1-乙基-1H-1，2,4-三唑-5-羧甲醛（17.7克）、羥胺鹽酸鹽 (12.7克，0.182莫耳）、碳酸氫鈉（15.3克，0.182莫耳）及乙醇（60 毫升）之混合物，於回流下加熱3小時。於冷卻後，過濾反 應物，並在真空中濃縮濾液。使所形成之殘留物自乙醇結 晶，而得標題化合物（6·17克），iH-NMR^-DMSCOinMpiit， J=7 Hz)，4.41 (2H，q，JN7 Ηζ)，8·02 (1H，s)，8·25 (1H，s)，12·70 (1H，s) (1-乙基-1H-1，2,4-三唑-5-某）甲某醋酸銨
將1-乙基-1Η-1，2,4·三唑-5-羧甲醛肟（6.17克，44毫莫耳）、10 %氫氧化鈀/碳（2·9克）、醋酸（125毫升）及乙醇（125毫升）之 混合物，於氫大氣下攪拌14小時。過濾反應混合物，且在 真空中濃縮，而得標題化合物（7.7克）。iH-NMR^-DMSO) 5 1.32 (3H，t，J=7 Hz)，1.89 (3H，s)，3.89 (2H，br)，4·17 (2H，q，J=7 Ηζ)，7·80 (1H，s)· 實例234 乙某-1H-1,2,4-三唑-5-基）甲基M-甲基-6-「4-(甲碏某）笨基1 叶匕矣-2-胺
87884 -48- 200404541 使一部份醋酸（1-乙基-1H-1，2,4-三唑-5-基）甲基銨合宜地轉化 成自由態驗（1-乙基-1H-1，2,4-三σ坐-5-基）甲胺，其方式是使甲醇 中之落液’通過經適當甲醇調理之Varian bond-elut胺基丙基藥 筒過濾，並使濾液濃縮。將自由態鹼（5〇毫克，〇·4〇毫莫耳） 與中間物3 (63毫克，0.16毫莫耳）在NMP (5毫升）中之經攪拌 洛液’在180 C下加熱14小時，冷卻，並裝填至甲醇調理過 之10克Varian bond-elut SCX-2藥筒中。以甲醇（2 X 40毫升），接著 以9 : 1之甲醇/濃氫氧化銨溶液（2 X 40毫升）洗滌藥筒。使含 氨溶離份濃縮，並藉由質量導引之預備HPLC純化，而得標 題化合物（5毫克），LC滯留時間2.61分鐘，MS m/z 372 (MH+); 1 H-NMR (CDC13) (5 1·42 (3H，t，J=7 Ηζ)，2·32 (3H，s)，3.10 (3H，s)，4.27 (2H， q，J=7 Hz)，4.84 (2H，d，Hz)，5.17 (1H，t，J=6 Hz)，6.40 (1H，s)，7.00 (1H，s)， 7·85 (1H，s)，8.00 (2H，d，J=9 Hz)，8.13 (2H，d，J=9 Hz). 中間物7 甲硫基）笨基三氟甲某V吡啶 CF.
在氮大氣下，於2-氯基-4-(三氟甲基Η啶（19·9克，0.11莫耳） 、Μ甲硫基）苯基二羥基硼烷（21.9克，0.13莫耳）、1Μ碳酸鈉 水溶液（180毫升）及1,2-二甲氧基乙烷（270毫升）之混合物中， 添加肆三苯膦鈀（3.78克，3.3毫莫耳），並將反應物在100°C下 加熱14小時。於冷卻且在真空中濃縮後，使殘留物於醋酸 87884 -49- 200404541 乙酿（350毫升）與水（400毫升）之間作分液處理，並分離。進 -步以醋酸乙即㈣毫升）萃取水層，並以硫酸紹吏合併 4有機層脫水乾燥，及在真芏中濃縮。經過矽膠卩〇〇克）墊 片過濾’ U醋酸乙酯於環己烷中之梯度液溶離，獲得標題 化合物（29.4克）’ LC滞留時間3.62分鐘，MS她湖_+)。 中間物8 M4-(甲橫醯基说基1冬(三氟甲某Wh唓
在(TC下，於中間物7(29.4克，〇·11莫耳）在甲醇(4〇〇毫升）中 <經攪拌懸浮液内，分次添加〇x〇neTM (134克）在水（2〇〇毫升） 中之懸浮液。使反應物溫熱至室溫，並攪拌14小時。於真 空中移除甲醇，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（2升）稀釋殘留物 ，及以醋酸乙酯萃取（3 X 1升）。以硫酸鈉使合併之有機層脫 水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物（32克，〇1〇6莫 耳），LC 滞留時間 2.90, MS m/z 302 (MH+)
土間物Q 三氟甲基V6-f4-(甲磺醯基）笨基1吡啶
MeO.S 87884 -50- 200404541 万、回/儿下在中間物8 (32克，〇.1〇6莫耳）於二氯甲燒（4〇〇毫 升）中之溶液内，分次添加L氯過苯甲酸（41·7克之57至86% 級物質），歷經15分鐘。於回流下授料小時後，使反應物 冷钟’以三乳甲燒（2升）稀釋，並相繼以飽和碳酸氮納水溶 液、含，硫酸四-正-丁基銨之飽和亞硫酸鈉水溶液（4毫升）及 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而獲得L[4-( 甲％醯基）苯基]-4-(三氟甲基）_吡啶·氧化物（37·2克，含有微 量四-正汀基銨鹽），LC滯留時間2·34 , MSm/z318(MH+)。將 此粗製物質與氧氯化磷（11〇毫升）之混合物，在ll〇c>c下加熱4 小時。在冷卻後，於真空中移除大部份氧氯化磷，並以飽 和碳酸氫鈉水溶液（300毫升）中和殘留物，且冷卻。以氯仿 萃取混合物，並以硫酸鈉使合併之有機萃液脫水乾燥，及 在具艾中濃縮。使殘留物自2-丙醇再結晶，而得標題化合物 (22.0 克）’ LC 滞留時間 3·23 分鐘，MS m/z 336/338 (MH+)。 實例54 環己基+(三氟甲基V6K曱磺醯基、苯基风啶胺
將中間物9 (6克，17·8毫莫耳）與環己胺（175毫升）之經授掉 混合物，在110°C下加熱14小時。於冷卻後，將反應物以水（1 升）稀釋，以2N HC1 (750毫升）酸化並過濾，而得標題化合物
(6.48 克），LC 滯留時間 3.81 分鐘，MSm/z 399 (MH+) ; Ih-NMR -51 - S3€ 87884 200404541 (CDC13) 5 1.22-1.86 (8H, m), 2.60-2.16 (2H, m), 3.09 (3H, s\ 3.67-3.78 (1H, m)，4.84 (1H，d，J=7 Hz)，6·57 (1H，s)，7.19 (1H，s)，8.03 (2H，d，J=9 Hz)，8.17 (2H，d，J=9 Hz). 實例219 烷甲基M-(三氟甲基V6-「4-(甲磺醯基）笨基 >比啶-2-胺
將中間物9 (630毫克，1.9毫莫耳）與環戊烷甲胺（373毫克，3.8 毫莫耳）在NMP (5毫升）中之經攪拌溶液，於180°C下加熱14小 時。於冷卻後，將反應物以水（150毫升）稀釋，並過滤，而 獲得標題產物（582毫克），LC滞留時間3.80分鐘，MS m/z 399 (MH+)； 1H-NMR (CDC13) δ 1.27-1.38 (2H, m), 1.52-1.74 (4H, m), 1.82-1.92 (2H，m)2.23 (1H，hept，J=7 Hz)，3·10 (3H，s)，3.33 (2H，dd，J=7 Hz & 6 Hz)， 4.95 (1H，t，J=6 Hz)，6.60 (1H，s)，7·22 (1H，s)，8.03 (2H，d，J=8 Hz)，8·19 (2H， d5 J=8 Hz). 實例208 啶基甲基）-4-(三氟甲某甲磺醯基）笨基1吡啶-2-胺 CF.
將中間物9 (618毫克，1.84毫莫耳）與2-吡啶基甲胺（406毫克 87884 -52- 200404541 ’ 3.68毫莫耳）在NMP (4毫升）中之溶液，於25〇。〇下，以微波 照射加熱10分鐘。將反應物以水（100毫升）稀釋，並過濾， 獲得固體’將其藉矽膠層析進一步純化，以環己烷對醋酸 乙醋之梯度液溶離，而得標題化合物(471毫克），LC滯留時 間 2.87 分鐘，MSm/z407(MH+); iH-NMI^CDClJ 53.10(3H，s)，4.81 (2H，d，J=5 Ηζ)，6·14 (1H，t，J=5 Hz)，6·76 (1H，s)，7·24 (1H，td，J=5 Hz & 2Hz)， 7.37 (1H，d，JN8 Hz)，7.71 (1H，td，J=8 Hz & 2Hz)，8.03 (2H，d，J=8 Hz)，8.19 (2H，d，J=8 Hz)，8.62 (1H，d，J=5 Hz). 中間物10 4_(三氟甲基）各「4-(甲硫基）苯甚1-24啶酮
在0C下，於一異丙基胺（η·5毫升ns毫莫耳）在THF (75 毫升）中之經攪拌溶液内，添加正-丁基鋰（511毫升，在己燒 中之1.6Μ落液，81.8 4莫耳）。在攪拌15分鐘後，逐滴添加4,4,4- 三氟-3-甲基_2_丁烯酸（6.0克，38.9毫莫耳）於THF (10毫升）中之 溶液。使反應物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘，然後冷卻至〇 。(：，並以4-(甲硫基）苯甲腈（2·91克，19·5毫莫耳）在丁耶（1〇毫 升）中之溶液逐滴處理。在添加完成時，將反應物於回流下 加熱14小時。於冷卻後，添加水（200毫升），並以醋酸乙酯（25〇 毫升）萃取混合物。將有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及在 真空中濃縮，並藉矽膠層析純化所形成之殘留物，以丨：i
87884 -53- 200404541 ，LC滯留時 醋酸乙酯/環己烷溶離，獲得標題產物（243克） 間 3.10 分鐘，MSm/z286(MH+)。 中間物11 甲磺醯基）苯某卜24.
在〇°c下，於中間物10(2.43克，8·52毫莫耳）在〒醇（1〇〇毫升） 中之經攪拌混合物内，分次添加〇x〇neTM (15·7克，25·6毫莫耳） 在水(60毫升）中之懸浮液。使反應物溫熱至室溫，並攪拌14 小時。於真空中移除甲醇，並將所形成之殘留物於飽和碳 酸氫鈉水溶液（500毫升）與氯仿（2〇〇毫升）之間作分液處理， 且分離。以氯仿（3 X 1〇〇毫升）進一步萃取水層，並以硫酸鈉 使合併之有機層脫水乾燥，過濾及濃縮，而得標題化合物（172 克），LC 滞留時間 2.57 分鐘，MS m/z 318 (ΜΗ+)。 實例164
Ml-(甲績醯茱）苯基1-纽2·吡啶基甲基）氣基1冬(三氟甲某V比啶 CF,
將偶氮二叛酸二異丙酯（0.93毫升，4.7毫莫耳）逐滴添加至 中間物11 (1克，3.2毫莫耳）、2-吡啶基曱醇（〇·38毫升，3·9毫 87884 -54- 200404541 莫耳）及三苯膦（1·24克，4.7毫莫耳）在氣仿（80毫升）中之溶液 内。在揽拌14小時後，使反應物濃縮，且以甲醇稀釋殘留 物’並裝填至甲醇調理過之10克Varian bond-elut SCX-2藥筒上 。以甲醇（2 X 40毫升），接著以9 : 1甲醇/ 2N鹽酸溶液洗滌 藥筒。使合併之酸性溶離份濃縮，並以甲醇研製殘留物， 而得標題化合物，為其鹽酸鹽（348毫克），LC滯留時間3.35 分鐘，MS m/z 409 (MH+); 1 H-NMR (d6 -DMS0) 53.28 (3H，s)，5.79 (2H，s)， 7·47 (1H，s)，7·64 (1H，t，J=6 Hz)，7.85 (1H，d，J=8 Hz)，8.03 (2H，d，J=9 Hz)， 8.11 (1H，s)，8.17 (1H，t，J=8 Hz)，8·38 (2H，d，J=9 Hz)，8.75 (1H，d，J=6 Hz) 中間物12 硫基）茉某谈基丨嗎福啉
於4-(甲硫基）苯甲酸（6.76克，40.2毫莫耳）與N-[2-(二甲胺基） 乙基]-Ν’_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（9·24克，48.2毫莫耳）在THF (100毫升）中之經攪拌溶液内，添加嗎福啉（4.2毫升，48.2毫 莫耳）。在攪拌2小時後，使反應物在真空中濃縮，並使殘 留物於醋酸乙酯（100毫升）與2Μ鹽酸（150毫升）之間作分液處 理。分離有機相，以1Μ碳酸鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾及在真空中濃縮，而得標題化合物，LC滯留時 間 3.52 分鐘，MSm/z 238 (MH+)。 土間物η 苯基1-2-戊炔小酮 87884 -55- 200404541
在-78t：下，在1- 丁炔（大約4克）於丁HF (50毫升）中之經攪拌 溶液内，逐滴添加正-丁基經（47毫升，在己燒中之1.6M溶液） 。在添加完成時，使反應物溫熱至室溫，並再攪拌15分鐘 。接著於反應物中添加中間物12 (5.97克）在THF (40毫升）中之 液。揽摔45分鐘後，在〇°C下，將反應物添加至醋酸與水（15〇 毫升）之2 : 1混合物中。添加乙醚（50毫升），並使有機相分 離’以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾 及在真空中濃縮’而得標題化合物（5.09克），LC滞留時間3.37 分鐘，MSm/z205 (MH+)。 土間物14 基-2-酮基甲硫基）笨基1-2H-♦喃-3-幾酸乙醋
於乙醇鈉（0.95克’ 13.9毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）中之經揽拌 落液内，添加丙二酸二乙醋（10.7毫升，69.4毫莫耳）。搅拌30 分鐘後，添加中間物13 (2.84克，13.9毫莫耳）在乙醇（5〇毫升） 中之溶液，並將反應物加熱至回流，歷經2小時。於冷卻（ 冰浴）後，使用2M鹽酸，使反應物酸化至pH〜丨，並於乙醚（2〇〇 毫升）與水（5〇毫升）之間作分液處理。以乙醚（2 χ 2〇〇毫升）進 87884 -56- 200404541 一步萃取水相，並以硫酸鈉使合併之有機相脫水乾燥，過 濾及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化所形成之粗產物，以 環己燒對醋酸乙酯之梯度液溶離，而得標題化合物（3.33克） ’ LC 滞留時間 3.47 分鐘，MS m/z 319 (MH+)。 中間物15 基各「4彳甲硫基）笨基1-2 (1HV咐啶酮
將中間物14 (3.33克，10.5毫莫耳）、濃氫氧化銨溶液（20毫 升）及1，4-二氧陸圜（40毫升）之混合物，在70°C下之密封容器 中加熱14小時。於冷卻後，使反應物濃縮成殘留物，將其 以甲醇研製，而得標題化合物（2.03克），LC滯留時間2.87分 鐘，MS m/z 246 (MH+)。 _中間物16 4-乙基-644-(甲磺醯某）芙某1-2 (1HV说啶酮
於中間物15 (2.0克，8.15毫莫耳）在甲醇（60毫升）中之經攪 拌混合物内，在o°c下，分次添加〇xoneTM(15·0克，24·5毫莫 耳）在水（80宅升）中之懸浮液。使反應物熱至主’並檀 87884 -57- 200404541 拌14小時。於真空中移除甲醇，並所形成之殘留物於飽和 碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）與氯仿（1⑻毫升）之間作分液處理 ，且分離。以氯仿（3 X 50毫升）進一步萃取水層，並以硫酸 鈉使合併之有機層脫水乾燥，過遽及濃縮，而得標題化合 物（1.98 克），LC 滯留時間 2.33 分鐘，MS m/z 278 (MH+)。 中間物17 4-乙基甲橫酿基）笨基1?比咬-2-二耽Τ燒石賽酸_
〇so2cf3
Me00S 於中間物16 (1.98克，7.14毫莫耳）在吡啶（8〇毫升）中之經攪 拌溶液内，在〇°C下及氮大氣下，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐 (1.44毫升，8·57毫莫耳），並使反應溫熱至室溫。攪拌μ小 時後，於真空中移除吡啶，並使殘留物於水（1〇〇毫升）與二 氯甲烷（100毫升）之間作分液處理。分離液層，並以二氯甲 烷（3 X 50毫升）進一步萃取水相。將合併之有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾及在真空中濃縮，而得標題化合物（2.70克） ，LC 滯留時間 3.52 分鐘，MS m/z 410 (ΜΗ+)。 實例89 4-乙基-6-f4-(甲％癌基）笨基l-N-(\zg -2Η-岐喃-4-某V比淀-2-胺 87884
-58- 200404541 將中間物17 (41毫克，〇」〇毫莫耳）與四氫喃冬基胺（21 *克’ 0.20耄莫耳）在NMP (1毫升）中之經攪拌溶液，於i8〇°c 下加熱14小時。於冷卻後，將反應物裝填至甲醇調理過之1〇 克Varian bond-elut SCX-2藥筒上。以甲醇（2 X 40毫升），接著以 9 : 1之甲醇/濃氫氧化銨之溶液（2 X 40毫升）洗滌藥筒。使含 氨溶離份濃縮’並藉石夕膠層析純化，以環己燒對醋酸乙酯 之梯度液溶離，而得標題化合物（29毫克），LC滯留時間2.78 分鐘，MSm/z361(MH+); iH-NMRCCDCiy 5 1.27(3H，t，J=8Hz)，1.57 (2H，qd，J=11 Hz，& 4 Ηζ)，2·11 (2H，d，J=10Hz)，2·62 (2H，q，J=8 Ηζ)，3·08 (3H，s)，3·58 (2H，t，J=l〇Hz)，3.94-4.08 (3H，m)，4·50 (1H，bi·，s)，6·27 (1H，s)， 6.96 (1H，s)，7·99 (2H，d，JT=8 Hz)，8.14 (2H，d，J=8 Hz) 中間物18 基-4-乙基-6·「4彳甲磺醯基）笨某1-2 (1HV比啶酮
於中間物16 (200毫克，0.72毫莫耳）在醋酸（5毫升）中之攪拌 溶液内，添加N-氣基琥珀醯亞胺（96毫克，0.72毫莫耳），並 將反應物在90°C下加熱4小時。於冷卻後，使反應物在真空 中濃縮，並於水（25毫升）與4 : 1氯仿/ 2-丙醇（50毫升）之間 作分液處理。以硫酸鈉使有機相脫水乾燥，過濾及在真空 中；辰縮’獲得粗製標題化合物（>2〇〇毫克），LC滞留時間2.54 分鐘，MS m/z 312/314 (MH+)。 87884 -59- 200404541 實例220 jA·,基-4-乙^^(甲磺醯基）笨某1_2_「(2•吡啶基甲基）氧基M啶
將偶氮二羧酸二異丙酯（〇.〇76毫升，〇·39毫莫耳）逐滴添加 至中間物18 (80毫克，〇·26毫莫耳）、2-吡啶基甲醇（0.031毫升 ’ 0.32毫莫耳）及三苯膦（101毫克，〇39毫莫耳）在氯仿（4毫升） 中之溶液内。攪拌14小時後，使反應物濃縮，且以甲醇稀 釋殘留物’並裝填至以甲醇調理過之10克Varianbond-elutSCX-2藥筒上。以甲醇（2 X 40毫升），接著以9 : 1甲醇/濃氫氧化 銨（2x40毫升）之溶液洗滌藥筒。使含氨溶離份濃縮，並藉 由質量導引之預備HPLC純化，而得標題化合物（41毫克），LC 滯留時間 3.35 分鐘，MS m/z 403/405 (MH+); iH-NME^CDClJ 5 1.32 (3H，t，J=8 Hz)，2·87 (2H，q，J=8 Hz)，3·09 (3H，s)，5·70 (2H，s)，7·24 (1H，dd， 7 Hz & 5 Hz)，7·36 (1H，s)，7.60 (1H，d，JN8 Hz)，7·74 (1H，td，J=8 Hz & 2 Hz)， 7.99 (2H，d，J=8 Hz)，8.14 (2H，d，J=8 Hz)，8.63 (1H，d，J=5 Hz). t間物19 甲磺酉盛基）苯基1_2-戊決-1-g同
87884 -60- 200404541 在〇C下，於中間物13(2.0克，9.79毫莫耳）在乙腈（75毫升） 中之經攪拌混合物内，分次添加〇x〇neTM(l3.2克，Μ』毫莫耳） 在水（75毛升）中之懸浮液。使反應物溫熱至室溫，並攪拌14 J時於真芝中移除甲醇，並將所形成之殘留物於水（1⑻毫 升）與醋酸乙酯（100毫升）之間作分液處理，及分離。以硫酸 鈉使有機相脫水乾燥，過滤及濃縮，而得標題化合物（2.24克） ’ LC 滞留時間 2.76 分鐘，MS m/z 237 (ΜΗ+)。 中間物20 t乙基甲Jljj基）茉某l-2-g同基-1，2-二氤-3-吡啶甲賠
於乙醇鈉（645毫克，9.5毫莫耳）在乙醇(40毫升）中之經攪拌 溶液内，添加氰基乙醯胺（丨.59克，19.0毫莫耳）。在攪拌15 分鐘後，添加中間物19 (2.24克，9.5毫莫耳）在乙醇（20毫升） 中之溶液。再持續攪拌5小時，此時以2M鹽酸使反應物呈酸 性。添加水（100毫升），且過濾此懸浮液，而得標題化合物（154 克），LC 滯留時間 2·42 分鐘，MS m/z 303 (MH+)。 實例236 甲基各吡啶基）甲某1氫基甲磺醯基）笨基1-3- 吡啶 87884 -61 - 200404541
將偶氮二羧酸二異丙酯（〇·〇49毫升，0.25毫莫耳）逐滴添加 至中間物20 (50毫克，0.17毫莫耳）、（6-甲基-3-吡啶基）甲醇（0.023 毫升，0.21毫莫耳）及三苯膦（65毫克，0.25毫莫耳）在氯仿（2 毫升）中之溶液内。在攪拌14小時後，將反應物以氯仿（1〇毫 升）稀釋，以水（1〇毫升）洗滌，濃縮，並以乙醚研製殘留物 ，而得標題化合物（35毫克），LC滯留時間2.81分鐘，MS m/z 408 (ΜΗ+); 1H-NMR (d6 -DMSO) 5 1.29 (3H，t，J=8 Hz)，2.46 (3H，s)，2·85 (2H，q， J=8 Hz), 3.30 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.31 (1H, d, J=8 Hz), 7.84 (1¾ dd, J=8 Hz & 2 Hz)，7·92 (lH，s)，8.08 (2H，d，J=8 Hz)，8.45 (2H，d，J=8 Hz)，8.63 (1H，d， 2 Hz). 中間物21 三氟甲烷磺酸3-氰某冰乙某各「4彳甲磺醯基）笨基1-2-吡啶醋
在〇 C及氮大氣下，於中間物2〇 (845毫克，2.79毫莫耳）在a比 呢（1〇毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐 (0.71毫升，4·19毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫。攪拌14 87884 -62- 200404541 小時後，於真空中移除吡哫，並使殘留物於水（1〇〇毫升）與 二氣甲烷（100毫升）之間作分液處理。分離液層，以一二 ^ 一 fl 甲烷（3 X 50毫升）進一步萃取水相。以硫酸鈉使合併之有機 層脫水乾燥，過濾及在真空中濃縮，藉矽膠層析純化所形 成之殘留物’以環己燒對醋酸乙酯之梯度液溶離，而得標 題化合物（1.10克）’ LC滯留時間3.54分鐘，MS m/z 435 (MH+)。 實例222 基.各「4-(甲咬鱗，羞)苯基V2^；：够啶基曱某）胺基ι_34冷甲i
將中間物21 (80毫克，0.18毫莫耳）與2-吡啶基甲胺（0.038毫 升，0.37毫莫耳）在NMP (1毫升）中之經攪拌溶液，於室溫下 攪拌14小時。使反應物經過甲醇調理之5克Varian bond-elut胺 基丙基藥筒，過濾至經甲醇調理之5克Varian bond-elut SCX-2藥 筒。以甲醇（2 X 20毫升），接著以9 : 1之甲醇/濃氫氧化銨溶 液（2 X 20毫升）洗滌SCX-2藥筒。使含胺溶離份濃縮，並以乙 醚研製殘留物，而得標題化合物（25毫克），LC滯留時間2.83 分鐘，MS m/z 393 (MIT) ; 1H-NMR (d6-DMS0) 5 1.27 (3H，t，J=8 Hz)， 2.76 (2H，q，J=8 Hz)，3·24 (3H，s)，4.77 (2H，d，J=6 Hz)，7.24 (1H，dd，J=7 Hz & 5 Hz)，7.35 (1H，d，J=8 Hz)，7·37 (1H，s)，7.73 (1H，td，J=8 Hz & 2 Hz)，7.85 ( 1H，t，J=5 Hz)，7·95 (2H，d，J=9 Hz)，8·15 (2H，d，J=9 Hz)，8.55 (1H，d，J=5 Hz). 87884 -63 - 200404541 實例4至236 •如下表1至5中所示之實例4至236，係以關於實例1至3, 83, 234, 54, 219, 208, 164, 89, 220, 236 及 222 所述之適當方式製成。 表1 R3
實例 R1 X R3 R5 Y MS 4 4-氣芊基 NH ch3 H c MH+ 387 5 芊基 nch3 cf3 H c MH+ 421 6 24喃基甲基 NH cf3 H c MH+ 397 7 芊基 NH ch3 H c MH+ 353 8 環己烷甲基 NH cf3 H c MH+ 413 9 4-甲氧苯基 NH ch3 H c MH+ 369 10 2-甲基丙基 〇 ch3 H c MH+ 320 11 3-吡啶基 〇 ch3 H c MH+ 341 12 晞丙基 NH cf3 H c MH+ 357 13 2-氯苯基 NH ch3 H c MH+ 373 14 3,5-二敗+基 NH ch3 H c MH+ 389 15 3-吡啶甲基 NH ch3 H c MH+ 354 16 4-甲氧苯基 NH cf3 H c MH+ 423 17 環己基 NH ch3 H c MH+ 345 18 正丁基 NH cf3 H c MH+ 373 19 2-甲基丙基 NH cf3 H c MH+ 373 20 ‘甲氧基芊基 NH ch3 H c MH+ 383 21 心氟基爷基 NH ch3 H c MH+ 371 22 2-(5-甲基呋喃基)甲基 NH cf3 H c MH+ 411 23 正-丁基 NH ch3 H c MH+ 319 87884 -64- 200404541 表1
實例 R1 X R3 R5 Y MS 24 2-吱喃基甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 343 25 4-甲苄基 ΝΗ ch3 H c MH+ 367 26 環戊基 ΝΗ cf3 H c MH+ 385 27 4-吡啶甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 354 28 2^比咬甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 354 29 2-(6-甲基吡啶)甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 382 30 4-乙氧基芊基 ΝΗ ch3 H c MH+ 397 31 2-甲基丙基 ΝΗ ch3 H c MH+ 319 32 炔丙基 ΝΗ cf3 H c MH+ 355 33 環己烷甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 359 34 4-哌喃基甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 361 35 2-四氫呋喃基甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 347 36 2,2-二甲基丙基 ΝΗ ch3 H c MH+ 333 37 2,2,2-三氟乙基 ΝΗ ch3 H c MH+ 345 38 正-丁基 nch3 ch3 H c MH+ 333 39 乙基 NEt ch3 H c MH+ 319 40 芊基 ΝΗ cf3 H c MH+ 407 41 4-甲基苯基 ΝΗ ch3 H c MH+ 353 42 2-呋喃基甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 343 43 4-氟苯基 ΝΗ ch3 H c MH+ 357 44 2-硫苯基甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 359 45 苄基 nch3 c2h5 H c MH+ 381 46 辰喃基甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 375 47 2-甲基丙基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 333 87884 -65- 200404541 表1
實例 R1 X R3 R5 Y MS 48 4-甲芊基 NH cf3 H c MH+ 421 49 2-甲苄基 NH cf3 H c MH+ 421 50 2-氯芊基 NH cf3 H c MH+ 441 51 2-(5-甲基吡啡)甲基 NH cf3 H c MH+ 423 52 (S)-a-甲基芊基 NH cf3 H c MH+ 421 53 (R)-a-甲基苄基 NH cf3 H c MH+ 421 54 環己基 NH cf3 H c MH+ 399 55 4-甲氧基芊基 NH cf3 H c MH+ 437 56 6-甲基吡啶-3-基 NH ch3 H c MH+ 354 57 爷基 NH H ch3 c MH+ 353 58 苄基 nch3 ch3 ch3 c MH+ 381 59 芊基 NH ch3 ch3 c MH+ 367 60 2-甲基丙基 NH ch3 ch3 c MH+ 333 61 爷基 nch3 H H c MH+ 353 62 芊基 nch3 ch3 H N MH+ 368 63 4-甲氧基芊基 NH ch3 H N MH+ 370 64 2-甲氧基乙基 NH ch3 H c MH+ 321 68 2-(6-甲基吡啶)曱基 nch3 ch3 H c MH+ 382 69 2-呋喃基甲基 NH c2h5 H c MH+ 357 70 4-甲氧苯基 NH ch3 H N MH+ 370 71 1-甲基乙基 NH ch3 H c MH+ 305 74 1-乙基丙基 NH ch3 H c MH+ 333 75 字基 NH H H c MH+ 339 76 1H-咪唑-2-基甲基 NH ch3 H c MH+ 343 87884 -66- 200404541 表1 R3
CH3〇2S 實例 R1 X R3 R5 Y MS 77 1H-吡唑-4-基甲基 NH ch3 H c MH+ 343 80 (1-甲基-1Η-咪唑-2- 基）甲基 NH ch3 H c MH+ 357 81 (3-甲基-1Η-吡唑冬 基）甲基 NH ch3 H c MH+ 357 82 (1-甲基-1Η-吡唑各 基）甲基 NH ch3 H c MH+ 357 84 1Η-咪唑-2-基甲基 NH c2h5 H c MH+ 357 85 (3-甲基-1Η-吡唑-5- 基）甲基 〇 ch3 H c MH+ 358 86 (1-甲基-lHw比峻-5- 基）甲基 〇 ch3 H c MH+ 358 87 (1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）甲基 NH ch3 H c MH+ 358 88 (5-甲基-3-異吟唑 基）甲基 〇 ch3 H c MH+ 359 92 環己基 NH ch2f H c MH+ 363 93 甘 卞基 NH c2h5 H c MH+ 367 94 (S)-a-甲基芊基 NH ch3 H c MH+ 367 95 2-甲芊基 NH ch3 H c MH+ 367 96 苄基 〇 c2h5 H c MH+ 368 97 芊基 nch3 ch3 H c MH+ 368 98 (6-甲基-3-ρ比淀基） 甲基 NH ch3 H c MH+ 368 87884 -67- 200404541
ch3〇2s 實例 R1 X R3 R5 Y MS 99 6-甲基吡啶冬基 ΝΗ C2H5 H c MH+ 368 100 芊基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 368 101 3-吡啶基甲基 〇 c2h5 H c MH+ 369 103 2-吡畊基甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 369 104 芊基 ΝΗ ch2f H c MH+ 371 105 氟苯基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 371 106 2-(5-甲基咬喃基） 甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 371 107 (2-甲基-1H-咪唑-4- 基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 371 108 〇甲基-1H-咪唑-2-基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 371 109 (4-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 371 110 (1-甲基·1Η-咪唑-2-基）甲基 nch3 ch3 H c MH+ 371 111 (4-甲基-1Η-咪唑-2-基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 371 112 (1-乙基-1Η-咪唑-2-基）甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 371 113 (1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-基）甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 371 114 (1，5-二甲基-1Η-说唑-4-基）甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 371 87884 -68- 200404541 表1 R3
ch3〇2s 實例 R1 X R3 R5 Y MS 115 (1-甲基-1H-吡唑-4- 基）甲基 NH C2H5 H c MH+ 371 116 (1-甲基-1H-吡唑-5- 基）甲基 0 c2h5 H c MH+ 372 120 2-硫苯基甲基 NH c2h5 H c MH+ 373 121 環己基 nc2h5 ch3 H c MH+ 373 123 (3-甲基-5-異噻唑 基）甲基 NH ch3 H c MH+ 374 124 (4-甲基-1，3-嘧唑-2-基）甲基 NH ch3 H c MH+ 374 125 (3-甲基-4-異者唑 基）甲基 NH ch3 H c MH+ 374 126 [1-(氟基甲基）-1Η-吡唑-4-基]甲基 NH ch3 H c MH+ 375 128 芊基 nc2h5 ch3 H c MH+ 381 129 4-甲芊基 NH c2h5 H c MH+ 381 131 (1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 NH ch3 CN c MH+ 382 132 2-(6-甲基吡淀)甲基 NH c2h5 H c MH+ 382 133 (2-甲基各吡啶基） 甲基 〇 c2h5 H c MH+ 383 134 (6-甲基-3-0比淀基） 甲基 〇 c2h5 H c MH+ 383 135 2-(6-甲基毗啶)甲基 〇 c2h5 H c MH+ 383 87884 -69- 200404541 表1
實例 R1 X R3 R5 Y MS 137 (1-甲基-1H-咪唑-2- 基）甲基 ΝΗ C2H5 H c MH+ 385 138 (1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 385 139 (1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 385 142 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 388 143 (1_甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 ΝΗ c2h5 F c MH+ 389 144 〇(氟基甲基HH-吡唑-4-基]甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 389 147 (1-甲基-1 比唑-4-基）甲基 ΝΗ ch3 Cl c MH+ 391/ 393 148 芊基 ΝΗ c2h5 CN c MH+ 392 149 (6-甲基-3-吡啶基） 甲基 0 ch3 CN c MH+ 394 150 3-0比咬基 〇 cf3 H c MH+ 395 151 芊基 ΝΗ C(C H3)3 H c MH+ 395 152 2-(6-甲基吡啶)甲基 nch3 c2h5 H c MH+ 396 153 1H-咪唑-2-基甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 397 154 4-乙氧苯基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 397 155 四氮瓜喃-4-基 ΝΗ cf3 H c MH+ 401 87884 -70- 200404541 表1 R3
實例 R1 X R3 R5 Y MS 158 (6-甲基-3-吡啶基） 甲基 〇 ch3 H c MH+ 369 160 2-甲基-3-说啶基 ΝΗ cf3 H c MH+ 408 162 6-甲基-2-吡啶基 ΝΗ cf3 H c MH+ 408 163 6-甲基吡啶冬基 ΝΗ cf3 H c MH+ 408 165 2-甲基冬说啶基 0 cf3 H c MH+ 409 166 3^比啶基甲基 〇 cf3 H c MH+ 409 167 6-甲基吡啶冬基 0 cf3 H c MH+ 409 168 比呼基甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 409 169 ‘氟苯基 ΝΗ cf3 H c MH+ 411 170 2-呋喃基甲基 nch3 cf3 H c MH+ 411 171 (1-甲基-1Η-吡唑-4- 基）甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 411 172 (1-甲基-1Η-吡唑-4- 基）甲基 〇 cf3 H c MH+ 412 173 (1-甲基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 412 174 2-硫苯基甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 413 175 四鼠-2Η-17底喃-4-基甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 415 177 (6-甲基-3-吡啶基） 甲基 〇 c2h5 H c MH+ 383 178 2,6-二甲基-3-吡啶基 ΝΗ cf3 H c MH+ 422 87884 -71 - 200404541 表1
ch3〇2s (Ο 實例 R1 X R3 R5 Y MS 179 (6-甲基比啶基） 甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 422 180 2-(6-甲基吡啶)甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 422 181 6-乙基-2-P比咬基 ΝΗ cf3 H c MH+ 422 183 2,6-二甲基-3-说啶基 〇 cf3 H c MH+ 423 184 2-(6-甲基吡啶)甲基 0 cf3 H c MH+ 423 185 (2-甲基-3^比啶基） 甲基 〇 CF3 H c MH+ 423 186 (6-甲基-3^比啶基） 甲基 〇 cf3 H c MH+ 423 187 (1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 425 188 (1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 425 189 (4-甲基-1，3-噻唑-2-基）甲基 ΝΗ cf3 H c MH+ 428 190 (5-氯基·3^比啶基 0 cf3 H c MH+ 429 191 6-氯基-3-嗒畊基 ΝΗ cf3 H c MH+ 429/ 431 192 (6-甲基·3^比啶基） 甲基 ΝΗ ch3 CN c MH+ 393 193 卞基 NC2H5 CF3 H c MH+ 435 196 2-羧基苯基 ΝΗ cf3 H c MH+ 437 87884 -72- 200404541 表1 R3
ch3〇2s 實例 R1 X R3 R5 Y MS 197 芊基 NH C2H5 C〇2 c2h5 c MH十 439 200 (5->臭基-2-p比淀基） 甲基 〇 cf3 H c MH+ 486/ 488 201 (3-〉臭基-4-ρ比淀基） 甲基 0 CF3 H c MH+ 486/ 488 202 (3-甲基-4-異噚唑 基）甲基 NH ch3 H c MH+ 358 203 5-嘧啶基甲基 NH ch3 H c MH+ 355 204 (1-乙基-1H-咪唑-2- 基）甲基 NH c2h5 H c MH+ 385 205 (1-甲基-1H-咪唑-2- 基）甲基 nch3 ch3 CN c MH+ 396 206 順式-4-甲基環己基 NH cf3 H c MH+ 413 207 反式-4-甲基環己基 NH cf3 H c MH+ 413 209 環庚基 NH cf3 H c MH+ 413 210 2-吡啶基甲基 NH ch3 CN c MH+ 379 211 1-乙基丙基 NH cf3 H c MH+ 387 212 環丁基 NH cf3 H c MH+ 371 213 (3-甲基-1，2,4-吟二唑-5-基）甲基 NH cf3 H c MH十 413 214 (5-甲基-1，2,4-嘮二唑冬基）甲基 NH cf3 H c MH+ 413 217 2-吡啶基甲基 〇 c2h5 CN c MH+ 394 87884 -73 - 200404541 表1 R3
ch3〇2s (Ο 實例 R1 X R3 R5 Y MS 218 (1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基 NH ch3 H c MH+ 357 221 反式-4-(乙乳基） 環己基 NH cf3 H c MH+ 443 223 (5·甲基-2-吡啶基） 甲基 NH c2h5 CN c MH+ 407 224 (6-甲基-3-p比淀基） 甲基 NH c2h5 CN c MH+ 407 225 (1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基 NH c2h5 CN c MH+ 396 226 (1-乙基-1H-咪唑-2- 基）甲基 NH c2h5 CN c MH+ 410 227 (1-甲基-1H-咪唑-2- 基）甲基 nch3 c2h5 CN c MH+ 410 228 (1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 NH c2h5 CN c MH+ 396 229 (4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）甲基 NH c2h5 CN c MH+ 413 230 環己基 NH c2h5 CN c MH+ 384 231 環己烷甲基 NH c2h5 CN c MH+ 398 232 (1-乙基-1H-1，2,4-三唑-5-基）甲基 NH c2h5 H c MH+ 386 233 (1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）甲基 NH c2h5 H c MH+ 372 87884 -74- 200404541 表1 R°
.R
γ
VN X
/R CH3〇2S (i) 實例 R1 X R3 R5 Y MS 235 (1-乙基-1H-1，2,4-三唑-5-基）甲基 NH cf3 H c MH+ 426 表2 R° j rV CH3〇2S-^Xv^Y 〇 (1) 實例 R3 R5 Y MS 65 C2H5 H c MH+ 345 66 ch3 ch3 c MH+ 345 表3
X /R ⑴ 實例 R1 X R3 Rs R10 Y MS 67 芊基 NH ch3 H F c MH+ 371 87884 -75 - 200404541 表4
FT
R° nh2〇2s (I) 實例 R1 X R3 R5 Y MS 72 正-丁基 ΝΗ ch3 H c MH+ 320 73 2-甲基丙基 ΝΗ ch3 H c MH+ 320 78 環己基 ΝΗ ch3 H c MH+ 346 79 芊基 ΝΗ ch3 H c MH+ 354 90 四氮-2H-17瓜喃-4-基甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 362 91 四鼠-2H-17辰喃-4-基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 362 102 (6-甲基-3-吡啶基） 甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 369 117 (1，5-二甲基-1H-吡唑冰基）甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 372 118 (1>二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基 ΝΗ ch3 H c MH+ 372 119 (1-甲基-1H-吡唑-4- 基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 372 127 四氮-2Η-σ底喃-4-基 甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 376 136 (6-甲基-3-吡啶基） 甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 383 140 (1，5-二甲基-1Η-吡 唑-4-基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 386 141 (1，3-二甲基-1Η-吡 唑-4-基）甲基 ΝΗ c2h5 H c MH+ 386 87884 -76- 200404541 表4 R3
nh2o2s 實例 R1 X R3 R5 Y MS 145 (4-甲基-1，3<塞唑-2-基）甲基. NH C2H5 H c MH+ 389 146 (5_氯基-2-吡啶基） 甲基 NH ch3 H c MH+ 389/ 391 156 3-氣基-4-甲+基 NH ch3 H c MH+ 402/ 404 157 (5-氯基-2-吡啶基） 甲基 NH c2h5 H c MH+ 403/ 405 161 芊基 NH cf3 H c MH+ 408 176 3-氯基4-甲芊基 NH c2h5 H c MH+ 416/ 418 182 3,4-二氯芊基 NH ch3 H c MH+ 422/ 424 194 3,4-二氯芊基 NH c2h5 H c MH+ 436/ 438 195 3,5-二氯爷基 NH c2h5 H c MH+ 436/ 438 199 4-氯基-3-(三氟甲 基）爷基 NH ch3 H c [M-H] 456 87884 -77- 200404541
實例 R5 R8 Y MS 130 Η ch3 c MH+ 382 生物學數據 微粒體檢測 對微粒體h-COX2之抑制活性，係針對得自桿狀病毒感染之 SF9細胞之微粒體製劑進行評估。使一份微粒體製劑慢慢地 在冰上解康，並在檢測緩衝液（無菌水，以氬脫氣，含有 100mM HEPES (pH 7.4)，10mM EDTA (pH 7.4)，ImM 酚，1 mM 還原谷胱 甘肽，20毫克/毫升明膠及0.001 mM血質）内，自其製成1/40,000 之稀釋液。一旦稀釋後，接著使酵素溶液音振5秒（Branson音 振器，設定為4，1公分尖端），以確保均質懸浮液。然後， 將155微升酵素溶液添加至96-井微滴定板之各井，其中含有 無論是5微升待測化合物（40x所需要之試驗濃度）或供對照用 之5微升DMSO。然後使板混合，並在室溫下培養1小時。在 培養期之後，將40微升之0.5 //M四烯酸添加至各井，獲得最 後濃度為〇·! 。在添加25微升1M HC1 (鹽酸）至各井以終止 反應之前，使板混合，並剛好培養10分鐘（室溫）。然後， 在藉由酵素免疫分析（EIA)測定PGE2含量之前，添加25微升 1M NaOH (氫氧化鈉）至各井，以中和溶液。 87884 -78- 200404541 下列實例具有抑制COX-2之IC5〇值為0.5 //Μ或較低，且對 COX-2之選擇性，勝過對COX-1至少100倍，以個另ij IC50值之 比較為基準。 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31，43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51，52, 53, 54, 55, 56， 57, 58, 59, 60, 61，62, 63, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 79, 80, 81，82， 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91，92, 93, 94, 95, 96, 98, 99, 100, 101，102, 103, 104, 105, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 119, 120, 122, 123, 124, 125， 126, 127, 128, 129, 130, 131，133, 134，135, 137, 138, 139, 140, 141，142, 143， 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151，153, 154, 157, 158, 160, 161，162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171，173, 174, 175, 177, 178, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191，192, 193, 197, 200, 201，202, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211，212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221， 222, 223, 224, 228, 229, 231，232, 233, 234, 235, 236· 87884 79-

Claims (1)

  1. 200404541 拾、申請專利範圍：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： X係選自包括氧或NR2 ; Y係選自包括CH或氮； R係選自包括Η、Ci-6烷基、被一至五個氟原子取代之（^·2 燒基、Cle3烷基0(：1·3烷基、c3-6烯基、C3-6炔基、（：3-10環 燒基Q)·6烷基、被Cl 3烷基或Cl_3烷氧基取代之C4-7環烷 基、匚4-12橋接之環烷基、A(CR6R7)n&B(CR6R7)n ; R2係選自包括Η與Ci.6烷基；或 R與R2 ’和彼等所連接之氮原子一起形成4-8員飽和雜環 ’譬如四氫吡咯、嗎福啉或六氫吡啶環，或未經取代或 被一個R8取代之員雜芳基環； R係選自包括烷基，與被一至五個氟原子取代之Ci 2 烷基； R4係選自包括(：卜6烷基、顯2及圮(：〇丽； R5係選自包括氫、（^-3烷基、被一至五個氟原子取代之c^2 烷基、Ci-3烷基〇2c、氩素、氰基、（Ci3烷基）2nco、cN 3坑基S及Ci - 3烷基〇2 S ; R6與R7係獨立選自H4Ci 6烷基；
    87884 200404541 A為未經取代之5-或6-員雜芳基或未經取代之6_員芳基或 5-或6-員雜芳基，或被一或多個R8取代之6_員芳基； R8係選自包括_素、C1 -6烷基、被/或多個氟原子取代之 c^6烷基、Ci-6烷氧基、被一或多個F取代之Cl·6烷氧基 、NH^SC^KCh 烷基 so2 ; B係選自包括
    其中)係定義環之連接點； R9係選自包括Η、（：卜6烷基、（：卜6烷氧基、q.6烷基〇<：卜6 烷基、苯基、HC^CCu烷基、Cb6烷基0〇)(：卜6烷基、（：卜6 烷基OCO、Η2Ν(^-6烷基、Cu烷基OCONHCw烷基及（：卜6 烷基CONHCf^烷基； R1 G係選自包括Η與鹵素；及 η為0至4。 # 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（JA) RJ .R5
    N 、X /R1 r4〇2s，^y (ΙΑ) 或其藥學上可接受之鹽，其中： X係選自包括氧或NR2 ; Y係選自包括CH或氮； R1係選自包括h、Ch烷基、被 至五個亂原子取代之C卜: 87884 200404541 基Cl-3：^基OC卜3烷基、C3-6晞基、c3-6決基、C3.1〇^ 烷基C〇_6烷基、Q 12橋接之環烷基、A(CR6R7)n及b(CR6R7\ ; R2係選自包括Η與Cy烷基；或 入R 和彼等所連接之氮原子一起形成4-8員飽和雜壤 ，譬如四氫吡咯、嗎福啉或六氫吡啶環； 尺係選自包括Ci·5烷基，與被一至五個氟原子取代之c^2 燒基； R4係選自包括C1-6烷基、NH2&R9CONH ; R係選自包括氫、烷基、被一至五個氟原子取代之Ciy 烷基、鹵素、氰基、（(：卜3烷基）2NC〇、Ci-3烷基S&C13烷 基 〇2S; R6與R7係獨立選自Η或c1-6烷基； A為未經取代之5-或6,員雜芳基或未經取代之卜員芳基或 5-或6-員雜芳基或被一或多個Rs取代之卜員芳基； R8係選自包括iS素、q烷基、被一或多個氟原子取代之 Ci-6烷基、C^6烷氧基、被一或多個ρ取代之c^6烷氧基 、ΝΗ2302&(ν6烷基 S〇2 ; B係選自包括
    其中〕係定義環之連接點； R9係選自包括Η、烷基、（^一烷氧基、Cl 6烷基〇Cl-6 烷基、苯基、H02CCN6烷基、〔卜6烷基OCOCu烷基、（：卜6 烷基OCO、H2N(V6烷基、0卜6烷基ocoNHCu烷基及Ci-6 87884 200404541 烷基CONHCm虼基； R10係選自包括Η與_素；及 η為0至4。 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其具有式（IC)
    R4〇2s/\^y 或其藥學上可接受之鹽，其中： X係選自包括氧或NR2 ; Y係選自包括CH或氮； R1係選自包括Η烷基、被一至五個氟原子取代之 奴基、C卜3燒基OCu燒基、C3-6缔基、C3.6炔:基、C3-10環 烷基CG-6烷基、被c1〇烷基或Ci-3烷氧基取代之C4-7環烷 基、〇4-12橋接之環烷基、A(CR6R7)n&B(CR6R7)n ; R2係選自包括Η與烷基；或 R1與R2 ’和彼等所連接之氮原子一起形成4-8員飽和雜環 ’譬如四氣ρ比哈、嗎福p林或穴氣ρ比淀環，或未經取代或 被一個R8取代之5-員雜芳基環； R3係選自包括¢:^5烷基，與被一至五個氟原子取代之cle2 烷基； R4係選自包括<：卜6烷基、NH2及R9CONH ; R5係選自包括氫、烷基、被一至五個氟原子取代之Cl 2 烷基、Cu烷基〇2C、鹵素、氰基、（Cu烷基）2NCO、 87884 -4- 200404541 燒基S及c^3烷基〇2s ; R6與R7係獨立選自Η或（：卜6烷基； A為未經取代之5-或6_員雜芳基或未經取代之孓員芳基或 5-或6-員雜芳基或被一或多値R8取代之卜員芳基； R8係選自包括鹵素、C^6烷基、被一或多個氟原子取代之 Ci·6燒基、Q·6烷氧基、被一或多個ρ取代之Ci-6烷氧基 、NI^SOACu烷基 S02 ; B係選自包括
    其中）係定義環之連接點；
    R9係選自包括Η、（V6烷基、〇^-6烷氧基、Cp6烷基CKV6 烷基、苯基、HC^CCh烷基、C1-6烷基OCOCu烷基、ci-6 烷基OCO、烷基、（：卜6烷基OCONHCi-6烷基及cb6 烷基CONHC^烷基； R1G係選自包括Η與鹵素；及 η為1至4。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： X為氧； Υ 為 CH ; R1 為（CR6R7 )n ; R3係選自包括Ci-5烷基，與被一至五個氟原子取代之Cl _ 烷基； R4為C1 - 6燒基； 87884 200404541 R5係選自包括氫、烷基、被一至五個氟原子取代之q-2 火元基、Ci - 3燒基〇2 C、鹵素及Ct - 3燒基S ; A為未經取代之5-或6-員雜芳基或未經取代之孚員芳基或 5-或6-員雜芳基或被一或多個R8取代之6_員芳基； R8係選自包括鹵素、烷基、被一或多個氟原子取代之 Ci ·6:1¾基、-6、貌氧基及被一或多個f取代之q 6燒氧基； R1G係選自包括Η與鹵素；及 η為〇。 應 W 5· —種式（I)化合物，其係如實例1至236之任一項中所述者。 6· —種式（I)化合物，其係選自包括： 4-乙基各[4-(甲磺醯基）苯基](四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-2-吡 啶胺； 4-甲基-N-[(卜甲基-1H-吡唑斗基）甲基]各[4-(甲磺醯基）苯基]-2-吡啶胺； N-[(l，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-4-甲基各[4-(甲磺醯基）苯 基]-2-吡啶胺； N-[(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基}4-甲基各[4-(甲磺醯基）苯 基]-2^比啶胺； ((MRU-二甲基-1H-吡唑斗基）甲基]胺基}-4-乙基-2-吡啶基）’ 苯績醢胺； N-[(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]各[4-(甲磺醯基）苯基]冬(三 氟甲基）-2-吡啶胺； N-[(l，5-二甲基-1H-吡唑斗基）甲基]冬[4-(甲磺醯基）苯基]冬(三 氟甲基）-2-吡啶胺； 87884 其00404541 4-{4-甲基各[(四氫-2H-哌喃斗基甲基）胺基]-2_,比啶基丨苯磺醯 胺； 4-甲基-N-[(l-甲基-1H-吡唑各基）甲基]冬[4_(甲磺醯基）苯基]^ 吡啶胺； N-(環己基甲基)-6-[4-(甲磺醯基）苯基]冰(三氟甲基>2-吡啶胺； N-環己基各[4-(甲磺醯基）苯基]冰(三氟甲基）冬吡啶胺； 2-[4-(甲磺驢基）苯基]冬[(2-吡啶基甲基）氧基]冰(三氟甲基风 啶； 4-甲基-N-[(3-甲基-4-異噚唑基）甲基]各[4-(甲磺醯基）苯基]冬 吡啶胺； 6-[4-(甲磺醯基）苯基；|-N-(2-吡啶基甲基）_4-(三氟甲基）-2-p比啶 胺； N-環庚基各[4-(甲磺醯基）苯基]冬(三氟甲基）_2·吡啶胺； N-(順式-4-甲基環己基）-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-4-(三氟甲基）-2-17比淀胺， N-(l-乙基丙基)-6-[4-(甲績醯基）苯基]-4-(三氟甲基）-2w比啶胺； N-[(3-甲基-1，2,4』号二唑-5-基）甲基]-6-[4-(甲磺醯基）苯基]冰(三 氟甲基）-2-吡啶胺； N-[(5-甲基_1，2,4』号二唑各基）甲基]-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-4-(三 氟甲基）-2-吡啶胺； 4·甲基-N-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基]-6-[4-(甲磺醯基）苯基]-2- 吡啶胺； N-(環戊基甲基)-6-[4-(甲績醯基）苯基]-4-(三氟甲基）-2-0比淀胺； N_[(l-乙基-1H-1，2,4-三唑-5-基）甲基]冰甲基-6-[4-(甲磺醯基）苯 87884 200404541 基]-2-p比淀胺， 4-乙基-6·[4-(甲磺醯基）苯基]-2-[(2-吡啶基甲基）胺基]-3-批啶 甲腈； 4-乙基-2-{[(5-甲基-2-吡啶基）甲基]胺基}-6-[4-(甲磺醯基）苯基 ]各吡啶甲腈； 4-乙基-2-{[(6-甲基-3-叶(:淀基）甲基]胺基}-6-[4-(甲橫Sj|基）苯基 ]-3-外(：咬甲腈； 4-乙基-2-{[(l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]胺基卜6-[Φ(甲磺醯基） 苯基]-3-吡啶甲腈； 4-乙基·6-[4-(甲磺醯基）苯基]-2-{[(4-甲基-1，3-唼唑-2-基）甲基] 胺基}冬吡啶甲腈； 4-乙基各[冬(甲磺醯基）苯基]-2-[(2-吡啶基甲基）氧基]各说啶 甲腈； 4-乙基-N_[(l-乙基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）甲基]·6-[4-(甲磺醯基）苯 基]-2^比啶胺； 4-乙基-2-{[(6-甲基-3-吡啶基）甲基]氧基}-6-[4·(甲橫醯基）苯基 ]-3-吡啶甲腈；及 Η>(甲磺醯基）苯基]-N-[(l-甲基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）甲基pK 三氟甲基）-2-吡啶胺。 7· 一種製備根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式（I)化 合物之方法，其包括使式（II)化合物R1 XH或其經保護之衍 生物，與式（III)化合物反應 87884 200404541 R3
    其中X係如定義，且z為鹵素或磺酸根，及接著且若必要 則使式（I)化合物相互轉化成另一種式（I)化合物，及/或 使式（I)化合物之經保護衍生物去除保護。 8·—種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至6項中 任一項之式（I)化合物，與一或多種生理學上可接受之載 劑或賦形劑混合。 9·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式（1)化合物，其 係用於人類或獸醫醫療上。 ⑴· 一種治療患有藉由COX-2所媒介症狀之人類或動物病患之 方法，其包括對該病患投予有效量之根據申請專利範圍 第1至6項中任一項之式（I)化合物。 11. 一種治療患有炎性病症之人類或動物病患之方法，此方 法包括對該病患投予有效量之根據申請專利範圍第1至6 項中任一項之式（I)化合物。 12· —種根據申請專利範圍第1至6項中任_項之式（1)化合物 於治療劑製造上之用途，該治療劑係用於治療藉由c〇x_2 所媒介之症狀。 13 · —種根據申請專利範園第1至6項中任—項之式①化合物 於治療劑製造上之用途’該治療劑係用於治療炎性病症。 87884 -9- 200404541 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    87884 -6-
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