KR20050046782A - Ｃｏｘ­２ 억제 피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 COX-2의 강력하고 선택적인 억제제이며, 다양한 질환 및 질병의 통증, 열 및 염증의 치료에 사용된다.

Description

ＣＯＸ­２ 억제 피리딘 유도체{COX-2 INHIBITING PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 의약에 사용되는 이의 용도에 관한 것이다.
시클로옥시게나제 효소(COX)는 두 가지의 이소 형태, 즉 COX-1과 COX-2로 존재한다는 것이 최근에 발견되었다. COX-1은 원래 확인된 구성성 효소에 해당하는 한편, COX-2는 유사분열 촉진 물질, 내독소, 호르몬, 사이토킨 및 성장 인자를 포함한 다양한 제제에 의해 쉽고 빠르게 유도될 수 있다. COX의 작용에 의해 생성된 프로스타글란딘은 생리적 작용과 병리적 작용 둘 모두를 가진다. 일반적으로 COX-1은 위장의 청결 및 신장 혈류의 유지와 같은 중요한 생리적 기능에 크게 기여하는 것으로 알려져 있다. 대조적으로 유도성 형태인 COX-2는 효소의 신속한 유도가 염증성 제제, 호르몬, 성장 인자 및 사이토킨과 같은 제제에 대한 반응으로 일어나는 프로스타글란딘의 병리학적 결과에 크게 기여하는 것으로 여겨진다. 그러므로 COX-2의 선택적 억제제는 COX-1의 억제와 관련된 잠재적인 부작용 없이 항-염증성, 항-발열성 및 진통 성질을 가질 것이다. 본 발명자들은 그러한 COX-2의 강력하고 선택적인 억제제인 화합물의 새로운 그룹을 발견하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, X는 산소 또는 NR2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 질소로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R1은 H, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1 - 3알킬OC1-3알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시에 의해 치환된 C4 - 7시클로알킬, C4 - 12가교된 시클로알킬, A(CR6R7)n 및 B(CR6R7)n으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
R1과 R2는 이들이 부착하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 고리와 같은 4- 내지 8-원 포화 헤테로고리형 고리, 또는 치환되지 않거나 하나의 R8로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3은 C1 - 5알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 C1 - 6알킬, NH2 및 R9CONH로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, C1 - 3알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1-3알킬O2C, 할로겐, 시아노, (C1 - 3알킬)2NCO, C1 - 3알킬S 및 C1 - 3알킬O2S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6과 R7은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴, 또는 하나 이상의 R8로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시, NH2SO2 및 C1 - 6알킬SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
B는 (상기식에서, ）는 고리의 부착 지점을 나타낸다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬OC1 - 6알킬, 페닐, HO2CC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCOC1-6알킬, C1 - 6알킬OCO, H2NC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCONHC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬CONHC1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이다.
용어 '할로겐'은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기를 의미한다.
용어 '포화된 헤테로고리형'은 탄소 이외의 원자를 최소한 하나 함유하고 있는 포화된 고리를 의미한다.
용어 '5-원 헤테로아릴'은 하기 화학식으로부터 선택된 헤테로아릴을 의미한다:
용어 '6-원 헤테로아릴'은 하기 화학식으로부터 선택된 헤테로아릴을 의미한다:
용어 '6-원 아릴'은 을 의미한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체, 이를테면 모든 기하학적 형태, 호변체 및 광학 형태와 이의 혼합물 (예컨대 라세미 혼합물)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 특히 고리 B에 대칭 판이 없는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 별표 *로서 그 안에 표시된 키랄 중심을 가진다. 나아가 당업자라면 화학식 (I)의 R6과 R7이 상이할 경우, 상응하는 화합물이 그로써 정의된 비대칭 탄소 원자에 의해 최소한 하나의 키랄 중심을 함유한다는 것과, 그런 화합물이 한 쌍의 광학 이성질체 형태 (즉 경상 이성질체)로 존재한다는 것을 인지할 것이다.
어떤 경우에는 본 발명의 화합물이 치환체로서 아미노기와 같은 염기성 작용기를 포함할 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 이러한 염기성 작용기는 산부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 버어지 등에 의해 문헌에 기재된 것들이 있다 (Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm . Sci ., 1977, 66, 1-19). 이러한 염은 무기산 및 유기산으로부터 형성될 수 있다. 이의 대표적인 실례로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 타우로콜산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 수소화브롬산, 황산, 시클로헥실술팜산, 인산 및 질산이 있다.
또 어떤 경우에는 본 발명의 화합물이 치환체로서 카르복시기를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 카르복시기는 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 버어지 등에 의해 설명된 것들을 포함한다 (Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm . Sci., 1977, 66, 1-19). 바람직한 염으로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염을 포함한다.
본 발명은 한 양태로 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, X는 산소 또는 NR2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 질소로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R1은 H, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1 - 3알킬OC1-3알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C4 - 12가교된 시클로알킬, A(CR6R7)n 및 B(CR6R7)n으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
R1과 R2는 이들이 부착하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 고리와 같은 4- 내지 8-원 포화 헤테로고리형 고리를 형성하며;
R3은 C1 - 5알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 C1 - 6알킬, NH2 및 R9CONH로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, C1 - 3알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, 할로겐, 시아노, (C1 - 3알킬)2NCO, C1 - 3알킬S 및 C1 - 3알킬O2S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6과 R7은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴, 또는 하나 이상의 R8로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시, NH2SO2 및 C1 - 6알킬SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
B는 (상기 식에서, ）는 고리의 부착 지점을 나타낸다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬OC1 - 6알킬, 페닐, HO2CC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCOC1-6알킬, C1 - 6알킬OCO, H2NC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCONHC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬CONHC1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이다.
또 다른 양태로 본 발명은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태로 본 발명은 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, X는 산소 또는 NR2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 질소로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R1은 H, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1 - 3알킬OC1-3알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시에 의해 치환된 C4 - 7시클로알킬, C4 - 12가교된 시클로알킬, A(CR6R7)n 및 B(CR6R7)n으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
R1과 R2는 이들이 부착하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 고리와 같은 4- 내지 8-원 포화 헤테로고리형 고리, 또는 치환되지 않거나 하나의 R8로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3은 C1 - 5알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 C1 - 6알킬, NH2 및 R9CONH로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, C1 - 3알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1-3알킬O2C, 할로겐, 시아노, (C1 - 3알킬)2NCO, C1 - 3알킬S 및 C1 - 3알킬O2S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6과 R7은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴, 또는 하나 이상의 R8로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시, NH2SO2 및 C1 - 6알킬SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
B는 (상기식에서, ）는 고리의 부착 지점을 나타낸다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬OC1 - 6알킬, 페닐, HO2CC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCOC1-6알킬, C1 - 6알킬OCO, H2NC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCONHC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬CONHC1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 4이다.
또 다른 양태로 본 발명의 화합물에서 Y는 탄소이다.
본 발명의 다른 양태로 R1은 C1 - 6알킬, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C1 - 2알킬 또는 C1 - 2알콕시로 치환된 C5 - 6시클로알킬, C1 - 3알킬OC1 - 3알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R1의 대표적인 실례로는 시클로헥실메틸, 시클로헥실, n-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-메틸옥시에틸 및 에틸이 있다.
R1의 추가의 대표적인 실례로는 1-메틸에틸, 1-에틸프로필, 시클로헵틸, 시스-4-메틸시클로헥실, 트란스-4-메틸시클로헥실, 시클로부틸, 시클로펜탄메틸, 및 트란스-4-(에톡시)시클로헥실이 있다.
본 발명의 다른 양태로 R1은 A(CR6R7)n 및 B(CR6R7)n으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R1의 추가의 대표적인 실례로는 벤질, 4-클로로벤질, 2-푸릴메틸, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-피리딜, 2-클로로페닐, 3,5-디플루오로벤질, 3-피리딜메틸, 2-메틸벤질, 2-클로로벤질, (S)-α-메틸벤질, (R)-α-메틸벤질, 6-메틸피리딘-3-일, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 2-(5-메틸푸릴)메틸, 4-메틸벤질, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, 2-(6-메틸피리딘)메틸, 2-티오페닐메틸, 4-피라닐메틸, 2-테트라히드로푸릴메틸, 2-(5-메틸피라진)메틸 및 4-에톡시벤질이 있다.
R1의 추가의 대표적인 실례로는 1H-이미다졸-2-일메틸, 1H-피라졸-4-일메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸, (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸, (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸, (5-메틸-3-이소옥사졸릴)메틸, 테트라히드로-2-H-피란-4-일, 테트라히드로-2-H-피란-4-일메틸, (6-메틸-3-피리딜)메틸, 2-피라지닐메틸, (2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸, (4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸, (4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (3-메틸-5-이소티아졸릴)메틸, (4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸, (3-메틸-4-이소티아졸릴)메틸, [1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸, (2-메틸-3-피리딜)메틸, (6-메틸-3-피리딜)메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (5-클로로-2-피리딜)메틸, 1H-이미다졸-2-일메틸, 4-에톡시페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, (5-클로로-2-피리딜)메틸, (6-메틸-3-피리딜)메틸, 2-메틸-3-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 2-피라지닐메틸, 2,6-디메틸-3-피리딜, 3,4-디클로로벤질, 5-클로로-3-피리딜, 6-클로로-3-피리다지닐, 3,5-디클로로벤질, 2-카르복시페닐, (5-메틸-2-피리딜)메틸, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질, (5-브로모-2-피리딜)메틸, (4-브로모-4-피리딜)메틸, (3-메틸-4-이소옥사졸릴)메틸, 5-피리미디닐메틸, (3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸, (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸 및 (1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸이 있다.
본 발명의 다른 양태로 R1은 C3 - 6알케닐 및 C3 - 6알키닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R1의 추가의 대표적인 실례로는 프로파르길과 알릴이 있다.
본 발명의 다른 양태로 R2는 H 또는 C1 - 2알킬이다.
R2의 대표적인 실례로는 H, 메틸 및 에틸이 있다.
본 발명의 다른 양태로 R3은 CHF2, CH2F, CF3 또는 C1 - 4알킬이다.
R3의 대표적인 실례로는 CF3, CH3 및 에틸이 있다.
R3의 추가의 대표적인 실례로는 CH2F가 있다.
본 발명의 다른 양태로 R4는 C1 - 3알킬과 같은 C1 - 6알킬이다.
R4의 대표적인 실례로는 CH3가 있다.
본 발명의 다른 양태로 R4는 NH2이다.
R4의 추가의 대표적인 실례는 NH2이다.
본 발명의 다른 양태로 R5는 수소 또는 C1 - 3알킬이다.
R5의 대표적인 실례로는 H 또는 CH3가 있다.
본 발명의 또 다른 양태로 R5는 CN, 할로겐 또는 CO2Et이다.
R5의 추가의 대표적인 실례로는 CN, F, Cl, CO2Et가 있다.
본 발명의 다른 양태로 R6과 R7은 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택된다. 다른 양태로 R6과 R7은 둘 다 수소이다.
본 발명의 다른 양태로 A는 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택되고, A는 치환되지 않거나 하나 또는 두 개의 R8에 의해 치환된다:
(상기식에서, ）은 고리의 부착 지점을 정의하는 것이다.)
본 발명의 다른 양태로 A는 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
(상기식에서, ）은 고리의 부착 지점을 정의하는 것이다.)
본 발명의 다른 양태로 R8은 할로겐, C1 - 3알킬, 하나 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 3알킬 (예컨대 CF3) 및 C1 - 3알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R8의 대표적인 실례로는 F, Cl, CH3, 메톡시 및 에톡시가 있다.
R8의 추가의 대표적인 실례로는 에틸, 플루오로메틸, CF3 및 Br이 있다.
B의 대표적인 실례로는 및 를 포함한다.
본 발명의 다른 양태로 R9는 C1 - 6알킬 (예컨대 에틸), 페닐 및 아미노메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태로 R10은 H이다.
본 발명의 다른 양태로 화학식 (I), (IA) 및 (IB)에서 n은 0 내지 2 (예컨대 1)이거나 화학식 (IC)의 화합물에서 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
여기서, X는 산소이고;
Y는 CH이며;
R1은 A(CR6R7)n이고;
R3은 C1 - 5알킬 및 하나 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R4는 C1 - 6알킬이고;
R5는 수소, C1 - 3알킬, 하나 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1 - 3알킬O2C, 할로겐, 및 C1 - 3알킬S로 구성되는 군으로부터 선택되며;
A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴이거나, 하나 이상의 R8에 의해 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 하나 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 및 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
n은 0이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-피리딘아민;
4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
4-(6-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-에틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
4-{4-메틸-6-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-2-피리디닐}벤젠술폰아미드;
4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
N-(시클로헥실메틸)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-시클로헥실-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
2-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-[(2-피리디닐메틸)옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리딘;
4-메틸-N-[(3-메틸-4-이소옥사졸)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-피리디닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-시클로헵틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-(시스-4-메틸시클로헥실)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-(1-에틸프로필)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
N-(시클로펜틸메틸)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-4-메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르보니트릴;
4-에틸-2-{[(5-메틸-2-피리디닐)메틸]아미노}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴;
4-에틸-2-{[(6-메틸-3-피리디닐)메틸]아미노}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴;
4-에틸-2-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴;
4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]아미노}-3-피리딘카르보니트릴;
4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-피리딘카르보니트릴;
4-에틸-N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
4-에틸-2-{[(6-메틸-3-피리디닐)메틸]옥시}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴;
6-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
N-시클로헥실-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
2-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-[(2-피리디닐메틸)옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리딘;
4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민.
본 발명은 상기에서 설명된 바와 같은 본 발명의 특별한 양태의 모든 조합을 다 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물은 약제 조성물에 사용하는 것으로 의도하였기 때문에 화합물은 실질적으로 순수한 형태로, 예컨대 최소한 50 % 순수하게, 더욱 적절하게는 최소한 75 % 순수하게, 바람직하게는 최소한 95 % 순수하게 (%는 중량/중량을 기초로 한다) 제공되는 것으로 이해될 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 불순한 제제는 약제 조성물에 사용될 더 순수한 형태를 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 중간체 화합물의 순도가 비록 덜 중요한 것이지만, 실질적으로 순수한 형태가 화학식 (I)의 화합물에 대해서 바람직하다는 것이 쉽게 이해될 것이다. 가능하다면 언제나 본 발명의 화합물은 결정 형태로 활용할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 중 일부가 결정화되는 것이 가능하거나 유기 용매로부터 재결정되는 경우, 재결정의 용매는 결정 생성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명은 이의 범주 내에 이러한 용매 화합물을 포함한다. 유사하게, 본 발명의 화합물 중 일부는 물을 함유하는 용매로부터 결정되거나 재결정될 수 있다. 이러한 경우에 수화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 그것의 범주 내에 화학양론적 수화물뿐만 아니라 동결건조와 같은 과정에 의해 생성될 수 있는 물의 가변적인 양을 함유하는 화합물도 포함한다. 또한 상이한 결정 조건이 결정 생성물의 상이한 다형태의 형성을 유도할 수 있다. 본 발명은 이의 범주 내에 화학식 (I)의 모든 다형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 COX-2의 강력하고 선택적인 억제제이다. 이런 활성은 COX-1보다 COX-2를 선택적으로 억제하는 능력에 의해 설명된다.
이의 선택적인 COX-2 억제 활성의 관점에서 본 발명의 화합물은 사람 및 수의학적 의약, 특히 COX-2의 선택적인 억제에 의해 매개된 다양한 질병 또는 질환의 통증 (만성 및 급성 포함), 열 및 염증의 치료에 사용하기 위한 관심의 대상이다. 그러한 질환 및 질병은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는데, 예를 들면 류머티스열; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 징후, 예컨대 보편적인 감기; 등 하부와 목의 통증(lower back and neck pain); 두통; 치통; 접질림 및 뒤틀림; 미오시티스(myositis); 교감 신경계로 유지된 통증; 활액막염; 관절염, 예컨대 류머티스성 관절염 같은 관절염; 퇴행성 관절 질병, 예컨대 골관절염; 통풍 및 강직성 척추염; 건염; 활액낭염; 피부 관련 질환, 예컨대 마른 버짐, 부종, 화상 및 피부염; 상해, 예컨대 운동으로 인한 부상 및 외과 및 치과 수술과정으로부터 발생한 상해가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 신경병리학적 통증의 치료에도 유용하다. 신경병리학적 통증 징후는 신경 손상을 따라 나타날 수 있고, 그 결과의 통증은 원래의 손상이 치유된 후에도 여러 달 또는 여러 해 지속될 수 있다. 신경 손상은 말초 신경, 후근(dorsal root), 척수 또는 뇌의 특정 영역에서 일어날 수 있다. 신경병리학적 통증 징후는 의례적으로 그것들을 촉진하는 질병 또는 경과에 따라 분류된다. 신경병리학적 통증 징후로는 당뇨성 신경병리학; 좌골 신경통; 비-특이적 등 하부와 목의 통증; 다발성 경화 통증; 섬유근육통(fibromyalgia); HIV-관련 신경병리학; 신경통, 예컨대 후-포진성 신경통 및 초기 신경통; 및 신체적 외상, 절단 수술, 암, 독소 또는 만성 염증 질환으로부터 초래된 통증이 있다. 이들 질환은 치료하기가 어려우며, 여러 가지 약물이 제한된 효능을 가지는 것으로 알려지긴 했지만 완전한 통증 제어는 거의 이루지 못하고 있다. 신경병리학적 통증의 징후는 믿을 수 없게도 이질적인 것(heterogeneous)이며, 때로는 자생적으로 쿡쿡 쑤시거나 찌르는 듯한 통증, 또는 진행중이거나, 화상으로 인한 통증으로서 설명되기도 한다. 또한 정상적으로 비-통증성 감각, 예컨대 "핀과 바늘"(감각 이상과 불량 감각), 접촉에 대한 감각의 증가(접촉 과민증), 해롭지 않은 자극(동적, 정적 또는 열적 알로디니아(allodynia))에 따르는 고통스러운 감각, 비독성 자극(열, 감기, 기계적인 통각과민), 자극의 제거 후에 지속되는 통증 감각 (과민증) 또는 선택적인 감각 경로의 부재 또는 결핍시에 지속되는 통증 감각 (통각 둔감)과 관련된 통증이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 COX-2의 선택적인 억제에 의해 매개된 다른 질환의 치료에도 유용하다.
예를 들어 본 발명의 화합물은 세포성 및 신생물질 형질전환과 전이성 종양 성장을 억제하고, 따라서 특정 암 질병, 예컨대 결장암 및 전립선암의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 선종 결장 폴립의 수를 감소시키는 데에도 유용하며, 따라서 결장암으로 진행될 위험을 감소시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 HER-2/neu의 과잉발현과 관련된 암, 특히 유방암의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 뉴론성 유리 라디칼의 생성 (및 그에 따른 산화성 스트레스)를 억제함으로써 뉴론성 손상을 예방하며, 따라서 발작; 간질; 및 간질성 발작 (간질병의 대발작, 가벼운 발작, 미오클론성(myoclonic) 간질 및 부분 발작을 포함함)의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제하며, 따라서 월경곤란 및 조산아 분만의 치료에 이용된다.
본 발명의 화합물은 또한 간 질병, 예컨대 염증성 간 질병, 이를테면 만성 B형 바이러스성 간염, 만성 C형 바이러스성 간염, 알코올성 간 손상, 일차 담즙 간경변, 자가면역 간염, 비알코올성 지방간 및 간 이식 거부반응의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 염증성 과정을 억제함으로 천식, 알레르기성 비염 및 호흡기 질환 증후군; 위장 질환, 예컨대 염증성 장 질병, 크론씨 병, 위염, 염증성 장 증후군 및 궤양성 대장염; 및 혈관 질병, 편두통, 결절 주변 동맥염(periarteritis nodosa), 갑상선염, 재생 불량성 빈혈, 호지킨병, 경피증, 타입 I 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 갱색, 소르코이도시스(sorcoidosis), 신증(nephrotic) 증후군, 베셰 증후군, 폴리미오시티스(polymyositis), 치은염 및 심근 허혈의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 망막염, 망막증, 포도막염과 같은 안과 질병의 치료 및 눈 조직에 대한 급성 손상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 치매, 특히 퇴행성 치매 (노년기 치매, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트야콥병을 포함함)와 같은 인지 장애, 및 혈관성 치매 (다발성-경색 치매), 뿐만 아니라 두개내 공간 차지 병변, 외상, 감염 및 관련된 질환 (HIV 감염을 포함함), 대사, 독소, 산소 결핍증 및 비타민 결핍과 관련된 치매; 및 노화, 특히 연령 관련 기억력 감소와 관련된 가벼운 인지 손상의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 위에서 작용하는 프로역학(prokinetic) 제제에 의해 악화된 질환의 치료에도 유용하다. 프로역학 제제에 의해 악화된 질환으로는 장폐색, 예를 들면 후-수술 장폐색 및 패혈증 도중의 장폐색; 위식도 역류 질병(GORD, 또는 그것과 유사한 GERD); 위 마비, 예컨대 당뇨성 위 마비; 및 다른 기능성 장 질환, 예컨대 비-궤양성 소화불량증(NUD) 및 비-심장성 가슴 통증(NCCP)이 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서 본 발명자들은 사람 또는 수의학적 의약에 사용하기 위해 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라 본 발명자들은 COX-2에 의해 매개된 질환에 걸려 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이의 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 추가의 양태에 따라 본 발명자들은 염증성 질환에 걸려 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 추가의 양태에 따라 본 발명자들은 COX-2에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 치료제의 제조를 위해 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라 본 발명자들은 염증성 질환의 치료를 위한 치료제의 제조를 위해 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
치료에 대한 언급은 특별히 다른 언급이 없는 한 확증된 징후의 치료와 예방학적 치료 둘 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 유익하게도 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 부속 치료법에 적절한 제제의 실례로는 5HT1 아고니스트, 예컨대 트립탄 (예컨대 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 아고니스트; EP 리간드; NMDA 조정제, 예컨대 글리신 길항제; 나트륨 채널 차단제 (예컨대 라모트리진); 물질 P 길항제 (예컨대 NK1 길항제); 카나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD (예컨대 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련 화합물; 3고리형 항진정제 (예컨대 아미트립틸린); 뉴론 안정화 항간질 약물; 단일-아민 작용성 흡수 억제제 (예컨대 벤라팍신); 매트릭스 금속성 단백질 가수분해 효소 억제제; 산화 질산 합성효소 (NOS) 억제제, 예컨대 iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양 괴사 인자 α의 방출 또는 작용의 억제제; 항체 치료법, 예컨대 단클론성 항체 치료법; 항바이러스제, 예컨대 누클레오시드 억제제 (예컨대 라미부딘) 또는 면역 시스템 조정제 (예컨대 인터페론); 아편 진통제; 국소용 마취제; 카페인을 포함한 자극제; H2-길항제 (예컨대 라니티딘); 양자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸); 제산제 (예컨대 알루미늄 또는 마그네슘 수산화물); 가스 제거제 (예컨대 시메티콘); 충혈 완화제 (예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 수도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시페드린); 진해제 (예컨대 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정용 또는 비-진정용 항히스타민이 있다. 본 발명은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물이 사용되는 것을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 편리하게도 약제 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로 본 발명의 다른 양태로 본 발명자들은 사람 또는 수의학적 의약에 사용하기 위해 적응된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 편리하게도 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합 상태로 종래 방식으로 사용하기 위해 제공될 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련된 사람들에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 정제 형성 또는 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 습식 분쇄와 같은 공지된 분쇄 과정을 사용하여 분쇄될 수 있다. 특히 좋지 않은 생체 적합성을 나타내는 그런 화합물에 대해서는 본 발명의 화합물의 미세하게 분할된 (나노 입자) 제제가 당해 기술 분야에 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다 (국제 특허 출원 WO 02/00196 (SmithKline Beecham) 참조).
화학식 (I)의 화합물은 어떠한 적당한 방식으로의 투여를 위해 제형될 수 있다. 화합물은 예를 들어 국소 투여를 위해 또는 흡입 또는, 더욱 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여를 위해 제형될 수 있다. 약제 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 조절된 방출에 영향을 미칠 수 있을 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위해 약제 조성물은 허용될 수 있는 부형제와 함께 종래 방법에 의해 제조된, 예를 들면 정제 (혀-밑 정제를 포함함), 캡슐, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있다.
경피 투여를 위해서는 약제 조성물은 경피 패치, 예컨대 경피용 이온 도입 패치의 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는 약제 조성물은 주사 또는 연속 주입으로서 (예컨대 정맥내, 혈관내 또는 피하) 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유상 또는 수성 비히클 중의 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 제제를 함유할 수 있다. 주사에 의한 투여를 위해서는 조성물은 단위 용량을 제공하는 형태를 취하거나 바람직하게는 보존제가 첨가된 다중 용량 제제의 형태를 취할 수 있다.
대안적으로 비경구 투여를 위해서는 활성 성분은 적절한 비히클로 재구성될 수 있는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 데폿(depot) 제제로서 제형될 수 있다. 그런 장기간 작용 제형은 이식에 의해 (예컨대 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러므로 예를 들어 본 발명의 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 (예컨대 허용될 수 있는 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 잘 녹지 않는 유도체로서, 예를 들면 잘 녹지 않는 염으로서 제형될 수 있다.
상기에서 설명된 바와 같이 본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명은 추가의 양태로 추가의 치료제와 함께 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조합을 제공한다.
상기 언급된 조합은 편리하게도 약제 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기에서 정의된 바와 같은 조합을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 제형은 본 발명의 추가의 양태이다. 이러한 조합의 각각의 성분은 연속적으로 또는 동시에 별도의 또는 조합된 약제학적 제형으로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 동일한 질병 상태에 대하여 활성을 나타내는 두번째 치료제와 조합하여 사용될 때, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때와는 다르다. 적절한 용량은 당업자들에 의해 쉽게 이해될 것이다.
사람의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물에 대해 제안된 매일의 적정량은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg, 예컨대 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들면 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 편리하게도 1 내지 4회 분량으로 나누어 투여될 수 있다. 그러므로 예를 들면 전신 투여를 위해서는 매일 0.25 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량이 적당할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조를 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 모든 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
화학식 (II)의 화합물 R1XH, 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계; 및
필요에 따라 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 상호전환시키는 단계; 및/또는
화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
(상기 식에서, X는 상기에서 정의된 바와 같고, Z는 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I, 또는 술포네이트, 예컨대 (4-메틸)벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다)
화학식 (I)의 전체적인 합성은 하기의 반응식 1에 제시되는데, 여기서 R1 내지 R3, R5, X 및 Y는 다른 언급이 없는 한 상기 화학식 (I)에서 정의된 것과 같으며, R4는 C1-6알킬이고 Z는 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I, 또는 술포네이트, 예컨대 (4-메틸)벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이며, THF는 테트라히드로푸란이다.
반응식 1을 보면, R5가 Cl인 화학식 (I)의 피리딘은, R5가 H인 화학식 (I)의 피리딘을 염소화 제제, 예컨대 N-클로로숙신이미드로, 아세트산과 같은 용매 중에서 및 주변 온도에서 처리함으로써 얻어질 수 있다.
반응식 1을 보면, X가 NR2일 때 화학식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물을 식 (II)의 아민으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 이것은 편리하게도 니트릴 (예컨대 메틸니트릴)과 같은 용매 중에서 및 상승 온도 (예컨대 약 50 ℃ 내지 환류 온도)에서 수행된다. 초과량의 아민이 용매 대신 사용될 수도 있다.
대안적으로, 화학식 (II)의 아민으로 화학식 (III)의 화합물을 처리하는 것은 3차 아민 (예컨대 NMP, N-메틸 피롤리디논)과 같은 용매 중에서 및 상승 온도 (예컨대 120 ℃ 내지 250 ℃)에서 마이크로파 조사가 있거나 없는 상태에서 수행된다.
대안적으로, 화학식 (II)의 아민으로 화학식 (III)의 화합물을 처리하는 것은 팔라듐 염, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트, 포스핀 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 및 염기, 예컨대 탄산 세슘 또는 3차-부톡시화 나트륨의 촉매량의 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응은 편리하게도 톨루엔 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 및 상승된 온도에서 수행된다.
반응식 1
대안적으로, 화학식 (II)의 아민으로 화학식 (III)의 화합물을 처리하는 것은 염기, 예컨대 수산화 나트륨의 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응은 편리하게도 THF, DMF (N,N-디메틸포름아미드) 또는 NMP (N-메틸피롤리디논)과 같은 용매 중에서, 주변 온도와 상승 온도 사이의 온도 (예컨대 상승 온도)에서 및 마이크로파 조사가 있거나 없는 상태에서 수행된다.
반응식 1을 보면, X가 O인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 알코올로, 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 편리하게도 THF와 같은 용매 중에서 주변 온도와 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다.
대안적으로, X가 O일 때 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 2-피리돈을 은 탄산염과 같은 염기의 존재하에 DMF (N,N-디메틸포름아미드) 또는 n-펜탄과 같은 용매 중에서 알킬 할로겐화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, X가 O일 경우 화학식 (IV)의 2-피리돈은 미쯔노부 반응에 의해, 화학식 (II)의 알코올, 디알킬아조디카르복실레이트, 예컨대 디이소프로필아조디카르복실레이트, 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀, 예컨대 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀을 사용함으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 1에 의하면 R5가 H인 화학식 (IV)의 2-피리돈은 플루오르 첨가제, 예컨대 SELECTFLUORTM [1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-테트라플루오로보레이트]를 사용하여, 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 주변 온도와 상승 온도 사이의 온도 (예컨대 상승 온도)에서 처리함으로써 R5가 F인 식 (IV)의 2-피리돈으로 전환될 수 있다.
반응식 1에 의하면 R5가 H인 화학식 (IV)의 2-피리돈은 할로겐화제, 예컨대 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 아세트산과 같은 용매 중에서 및 주변 온도에서 처리함으로써 R5가 Cl인 화학식 (IV)의 2-피리돈으로 전환될 수 있다.
반응식 1에 의하면 화학식 (IV)의 2-피리돈이 Z가 염소 또는 브롬인 화학식 (III)의 상응하는 피리딘으로 전환되는 것은 편리하게도 인 할로겐화물 종 (예컨대 염화 제V 인)을 사용하여, 옥시할로겐화 인 (예컨대 옥시염화 인)과 같은 용매 중에서, 주변 온도와 상승 온도 사이의 온도 (예컨대 상승 온도)에서 수행된다. Z가 염소 또는 브롬인 화학식 (III)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 것과 같은 표준 상호 전환 기법을 사용하여 Z가 플루오르 또는 요오드인 화학식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다 ('Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations' by Richard Larock (VCH, 1989)).
대안적으로, Z가 술포네이트인 화학식 (III)의 상응하는 피리딘으로의 화학식 (IV)의 2-피리돈의 전환은 편리하게도 질소-함유 용매 (예컨대 피리딘)과 같은 용매 중에서, 할로겐화 술포닐 (예컨대 (4-메틸)벤젠술포닐 클로라이드) 또는 술폰산 무수물 (예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물)과 같은 시약을 사용하여 수행된다.
편리하게도 반응식 1에 제시된 산화는 단일과황산염 화합물, 예컨대 퍼옥시모노퍼술페이트 (옥손(Oxone)TM으로 공지되어 있음)를 사용하여 수행되고, 이 반응은 수성 알코올 (예컨대 수성 메탄올)과 같은 용매 중에서, -78 ℃와 주변 온도 사이의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 반응식 1에 제시된 산화는 텅스텐산 나트륨 2수화물의 존재하에 과산화 수소를 사용하여 이루어질 수 있다. 이 반응은 아세트산과 같은 용매 중에서 주변 온도와 환류 온도 사이의 온도 (예컨대 50 ℃)에서 수행될 수 있다.
반응식 1을 보면 화학식 (V)의 피리돈은 편리하게도 화학식 (VII)의 α,β-불포화 산을 THF 중에서 및 -78 ℃에서 2 당량의 LDA로 처리한 후, 화학식 (VI)의 니트릴로 처리함으로써 제조된다 (E. M. Brown, S. Gil, R. Mestres and M. Pavra in Synthesis, 2000, 2, pp 273-280).
대안적으로, 화학식 (IV)와 화학식 (V)의 피리돈은 아래의 반응식 2에서 보이는 것과 같이 제조될 수 있다:
반응식 2
반응식 2를 보면, 화학식 (V)의 화합물 (R5=H)은 암모니아로 화학식 (XIV)의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 편리하게도 농축된 수성 암모니아와 디옥산의 혼합물 중에서 및 상승 온도에서, 그리고 밀봉된 용기 안에서 수행된다.
반응식 2에 의하면, 화학식 (XIV)의 화합물은 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 알콕시화 금속 (예컨대 에톡시화 나트륨)의 존재하에 디알킬 말로네이트 (예컨대 디에틸 말로네이트)로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 이 반응은 편리하게도 THF 또는 알코올 (예컨대 에탄올)과 같은 용매 중에서 수행된다.
반응식 2를 보면, 화학식 (IV)의 화합물 (R5는 H가 아니다)은 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 알콕시화 금속 (예컨대 에톡시화 나트륨)의 존재하에 식 (XVI)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 편리하게도 THF 또는 알코올 (예컨대 에탄올)과 같은 용매 중에서 수행된다.
반응식 2에 의하면 화학식 (XIX)의 화합물은 알키닐금속 종, 예컨대 알키닐리튬 종 또는 알키닐 그리냐르 시약을 사용하여 처리함으로써 화학식 (XVII)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 THF와 같은 용매 중에서 -78 ℃와 주변 온도 사이에서 수행된다.
반응식 2에 의하면 화학식 (XIX)의 화합물은 아미드 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC)의 존재 하에 THF와 같은 용매 중에서 모르폴린으로 화학식 (XX)의 화합물을 처리함으로써 얻어질 수 있다. 이 반응은 또한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 (N,N-디이소프로필)에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
R3, R5 및 Y가 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같고, Z가 F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이거나 술포네이트, 예컨대 (4-메틸)벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이며, R4가 NH2인 식 (III)의 중간체의 합성은 아래 반응식 3에 제시된다. P는 적절한 보호기를 나타낸다.
반응식 3을 보면, 식 (IX)의 화합물은 반응식 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 화학식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 벤조니트릴 (VIII)의 술폰아미드 기능기의 보호는 실리콘 보호기, 예컨대 표준 조건하에서 도입될 수 있는 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 (SEM)을 사용하여 이루어질 수 있다.
반응식 3에 의하면 Z가 할로겐인 화학식 (III)의 상응하는 피리딘으로의 화학식 (IX)의 2-피리돈의 전환은 편리하게도 인 할로겐화물 종 (예컨대 염화 제 V 인)을 사용하여, 인 옥시할로겐화물 (예컨대 옥시염화 인)과 같은 용매 중에서, 주변 온도와 상승 온도 사이의 온도 (예컨대 상승 온도)에서 수행된다.
반응식 3
대안적으로, Z가 술포네이트인 화학식 (III)의 상응하는 피리딘으로의 화학식 (IX)의 2-피리돈의 전환은 편리하게도 질소-함유 용매 (예컨대 피리딘)과 같은 용매 중에서, 할로겐화 술포닐 (예컨대 (4-메틸)벤젠술포닐 클로라이드) 또는 술폰산 무수물 (예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물)과 같은 시약을 사용하여 수행된다.
화학식 (IX)의 화학식 (III)으로의 전환에 대하여 반응식 3과 관련하여 상기에서 설명된 모든 대체 방법에서, 보호기를 제거하는 것은 플루오르화물의 공급원, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)를 사용하여 THF와 같은 적당한 유기 용매 중에서, 주변 온도와 환류 온도 사이의 온도에서 이루어질 수 있다.
화학식 (III)의 중간체의 화학식 (I)의 화합물로의 전환은 반응식 1에 대하여 설명된 것과 같이 이루어질 수 있다. 한 변형 예에서 술폰아미드 기능기 상에 있는 질소 보호기는 화학식 (III)의 중간체가 화학식 (I)의 화합물로 변형되는 중에도 보유될 수 있다. 어떤 경우에 보호기의 제거는 중간체 (III)을 R1XH (II)로 처리하는 중에 일어난다. 대안적으로, 보호기는 상술된 표준 탈보호 조건을 사용하여 (III)을 (II)로 처리한 후에 제거될 수 있다.
반응식 1의 한 변형 예에서 Z가 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 및 I이고, Y가 C인 화학식 (III)의 화합물은 아래의 반응식 4에 따라 합성될 수 있다. R1 내지 R3, R5 및 Y는 다른 언급이 없는 한 화학식 (I)에 대하여 정의된 것과 같고, R4는 C1 - 6알킬을, M은 B(OH)2 또는 B(OR)2를 나타내며, m은 0, 1 또는 2이다.
반응식 4
반응식 4에 의하면 화학식 (XIII)의 화합물은 팔라듐 공급원, 예컨대 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(PPh3)4, 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리(3차-부틸)포스핀, 및 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 인산 칼륨 또는 플루오르화 칼륨을 사용하여, 물/톨루엔 혼합물, 물/디메톡시에탄 혼합물 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 스즈끼 커플링 반응에 의해 화학식 (XI)의 화합물로 전환될 수 있다.
편리하게도 반응식 4에 제시된 산화는 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)을 사용하여 염소첨가된 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름, 또는 염소첨가된 용매와 수성 중탄산 나트륨 (NaHCO3)의 혼합물 중에서 수행된다. 산화는 0 ℃와 주변 온도 사이의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 반응식 4에 제시된 산화는 편리하게도 2-단계 과정, 즉 먼저 옥손으로 화학식 (XI)(m=0)의 화합물을 처리하는 단계와, 두 번째로 염소화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름, 또는 염소화된 용매와 수성 중탄산 나트륨 (NaHCO3)의 혼합물 중에서 mCPBA로 처리하는 단계로 수행될 수 있다. 산화는 0 ℃와 주변 온도 사이의 온도에서 수행된다.
(X)의 중간체 (III)으로의 전환은 편리하게도 (X)를 인 할로겐화물 종 (예컨대 염화 제 V 인)을 사용하여, 예컨대 인 옥시할로겐화물 (예컨대 옥시염화 인)과 같은 용매 중에서, 주변 온도와 상승 온도 사이의 온도 (예컨대 상승 온도)에서 이루어질 수 있다.
화학식 (XIII)의 피리딘은 공지 화합물이거나, R3이 하나 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬인 경우 화학식 (XIII)의 피리딘은 표준 변환에 의해 2-클로로이소니코틴산으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 R3이 CH2F 또는 CHF2인 경우 이것은 편리하게도 보란을 사용한 2-클로로이소니코틴산의 환원과, 이어서 그 결과의 알코올을 DAST와 같은 적절한 시약을 사용한 플루오르화, 또는 알코올의 산화와, 이어서 DAST와 같은 적절한 시약으로 그 결과의 알데히드를 플루오르화함으로써 이루어질 수 있다.
당업자들에게는 화학식 (I)의 화합물 또는 그것에 대한 중간체의 제조를 위한 반응식 1 내지 4에서 설명된 과정 중 어떤 것은 가능한 치환체 중 일부에는 적용되지 않을 수도 있다는 것이 인지될 것이다.
또한 당업자들에게는 화학식 (I)의 원하는 화합물을 제공하기 위하여 반응식 1 내지 4에 설명된 성분 치환을 설명된 그것과 다른 순서로 수행하거나, 또는 하나 이상의 성분 치환을 변형하는 것이 필요할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
당업자들에게는 또 화학식 (I)의 화합물이 선구물질로서 화학식 (I)의 다른 화합물을 사용하여 상호전환에 의해 제조될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 적당한 상호전환, 예컨대 알킬화는 당업자들에게는 잘 알려져 있는 것이고, 많은 표준 유기 화학 교재에서 설명되어 있다 (예컨대 'Advanced Organic Chemistry' by Jerry March, 4th edition (Wiley, 1992)). 예를 들어 R1이 C1 - 6알킬, 하나 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C4 - 12가교된 시클로알킬, A(CR6R7)n(단 n은 0이 아니다) 또는 B(CR6R7)n인 화학식 (I)의 화합물은 R1이 H인 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 알킬화함으로써 제조될 수 있다.
R4가 R9CONH인 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여 R4가 NH2인 화학식 (I)의 화합물을 아실화하는 것은 종래의 수단에 의하여, 예를 들면 문헌('Advanced Organic Chemistry', pp417-424)에 기재되어 있는 것과 같은 종래의 아실화제를 사용하여 수행될 수 있다.
당업자에게 인지되는 바와 같이 바람직하지 않은 부 반응을 방지하기 위해서는 화학식 (I)의 화합물의 합성의 어느 단계에서든지 분자 내의 하나 이상의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 제조시에 사용된 보호기는 종래 방식으로 사용될 수 있다. ('Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, third edition, (Wiley, 1999) 참조, 보호기의 제거 방법 또한 기재되어 있다.)
화학식 (II)의 아민과 알코올은 공지된 화합물이거나 문헌에 기재되어 있는 방법 (예컨대 'Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations' by Richard Larock (VCH, 1989))에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (VI)의 벤조니트릴은 공지된 화합물이거나 문헌에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다 (G. Atwell et al in Anti-Cancer Drug Design 1996, 11, 553). Y가 N인 경우 화학식 (VI)의 니트릴은 5-브로모-2-피리딘카르보니트릴을 적절한 친핵체, 예컨대 메탄에티올산 나트륨으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
화학식 (VII)의 α,β-불포화 산은 공지된 화합물이거나 문헌에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다 (C. Kuroda et al in Tetrahedron 2000, 56, 6441).
상기에서 설명된 특정 중간체는 신규한 화합물이고, 본원의 신규한 중간체는 모두 본 발명의 추가의 측면을 형성하는 것이 인지되어야 한다. 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물은 핵심 중간체이고, 본 발명의 특별한 측면을 나타낸다.
편리하게도 본 발명의 화합물은 수행 후에 유리 염기 형태로 분리된다. 약제학적으로 허용될 수 있는 본 발명의 산 부가염은 종래 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용매 화합물 (예컨대 수화물)은 상기 언급된 방법 단계중 하나의 수행 과정 중에 형성될 수 있다.
앞으로 설명될 중간체 및 실시예는 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것이 아니라 본 발명을 예시해준다. 모든 온도는 ℃이다. 실리카 크로마토그래피는 Biotage 칼럼 크로마토그래피 카트리지 또는 고체상 추출 (SPE) 크로마토그래피를 사용하고, 15 mmHg 하에 Varian Mega Bond Elut (Si) 카트리지 (Anachem)를 사용하여 수행된 플래시 칼럼 크로마토그래피를 말한다. 박층 크로마토그래피 (Tlc)는 실리카 플레이트 상에서 수행하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 Brucker DPX400 분광계를 사용하여 기록하였다. 분석 HPLC는 Supelcosil LCABZ+PLUS 칼럼 (3.3 cm×4.6 mm ID)상에서, 물 중의 0.1 % HCO2H 및 0.01 M 암모늄 아세테이트 (용매 A), 아세토니트릴 중의 0.05 % HCO2H/5 % 물 (용매 B)를, 다음의 용출 구배: 0 에서 0.7분까지는 0 % B, 0.7분에서 4.2분까지는 100 % B까지의 선형 구배, 4.2분에서 5.3분까지는 0 % B, 5.3분에서 5.5분까지는 0 % B의 구배를, 3 ml/분의 유속으로 사용하여 용출하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전기분무 포지티브 [(ES+ve는 MH+와 M(NH4)+ 분자 이온으로 나누어진다] 또는 전기분무 네가티브 [ES-ve는 (M-H)--분자 이온을 유발한다] 방식을 사용하여 Waters ZQ 질량 분광계 상에서 기록하였다. 질량-특정된 예비용 HPLC는 Supelco ABZ+ 칼럼 (10 cm×10 mm ID, 5 ㎛) 상에서, 물 중의 0.1 % HCO2H (용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.05 % HCO2H/5 % 물 (용매 B)을 사용하여 용출하였고, 용출 구배는 LC 체류 시간에 따라 다음의 10분 용출 구배를 사용하였다: 1.5 내지 2.2분은 0 내지 30 % B; 2.0 내지 2.8분은 5 내지 30 %의 B; 2.5 내지 3.0분은 15 내지 55 % B; 2.8 내지 4.0분은 30 내지 80 % B; 3.8 내지 5.5분은 50 내지 90 % B. 질량 스펙트럼 (MS)은 Micromass ZMD 질량 분광계 상에서 전기분무 포지티브 [(ES+ve는 MH+와 M(NH4)+ 분자 이온으로 나누어진다] 또는 전기분무 네가티브 [ES-ve는 (M-H)--분자 이온을 유발한다] 방식을 사용하여 기록하였다. 이미 정의된 것들 외에 다음의 약어들이 사용된다: Me, 메틸; NMP, N-메틸 피롤리디논; 및 THF, 테트라히드로푸란.
중간체 1
4- 메틸 -6-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-2- 피리돈
-78 ℃에서 질소 분위기 하에 있는 THF (50ml)중의 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸 벤젠 중의 2M 용액 50ml, 0.1mol)의 교반된 용액에, THF (50ml)중의 3-메틸-2-부텐산 (5g, 0.05mol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 그 반응물을 0 ℃로 30분 동안 가온하였다. 그것을 -78 ℃로 냉각한 후, THF (50ml)중의 4-(메틸티오)벤조니트릴 (7.45g, 0.05mol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 물 (150ml)과 에틸 아세테이트 (100ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 결과 생성된 침전을 여과한 다음 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (4.96g, 43 %). LC 체류 시간 2.75분, MS m/z 232 (MH+).
중간체 2
4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2- 피리돈
0 ℃의 메탄올 (150ml)중의 중간체 1 (3.7g, 16.0mmol)의 교반된 혼합물에 물 (100ml)중의 OxoneTM (29.5g, 48.0mmol)의 현탁액을 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 제거하고, 그 결과의 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1L)과 클로로포름 (500ml) 사이에 분배하여 분리하였다. 수성층을 추가로 클로로포름으로 추출하고 (200ml씩 3회), 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (3.20g, 76 %). LC 체류 시간 2.20분, MS m/z 264 (MH+).
중간체 3
4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2- 트리플루오로메탄술포네이트
0 ℃에서 질소 분위기 하에 있는 피리딘 (150ml)중의 중간체 2 (3.20g, 12.2mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.46ml, 14.6mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그것을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 피리딘을 진공 제거하고, 그 잔류물을 물 (200ml)과 디클로로메탄 (200ml) 사이에 분배하였다. 형성된 층을 분리하고 수성층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다 (100ml로 3회). 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (4.27g, 89 %). LC 체류 시간 3.48분, MS m/z 396 (MH+).
실시예 1
N- 시클로펜틸 -4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
NMP (2ml)중의 중간체 3 (60mg, 0.15mmol) 및 시클로펜틸아민 (60㎕, 0.76mmol)의 교반된 용액을 180 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 (진공 원심분리), 실리카 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트에 대한 시클로헥산의 구배를 사용하여 용출함으로써 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (17mg, TLC RF 0.45, 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산). MS m/z 331 (MH+).
실시예 2
2- 벤질옥시 -4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘
경로 A
DMF (0.5ml)중의 중간체 2 (24mg, 0.09mmol)의 교반된 용액에 탄산 은 (28mg, 0.10mmol)과 이어서 벤질 브로마이드 (13㎕, 0.11mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 어두운 곳에서 14시간 동안 교반한 후에, 디에틸 에테르 (5ml)로 희석하고, 여과한 후 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (30mg, 93 %). LC 체류 시간 3.54분, MS m/z 354 (MH+).
경로 B
실온에서 질소 분위기 하에 있는 DMF (2ml)중의 수산화 나트륨 (9mg, 0.22 mmol)의 교반된 현탁액에 벤질 알코올 (0.02ml, 0.19mmol)을 첨가하였다. 그것을 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중간체 3 (50mg, 0.13mmol)에 첨가하고, 반응물을 250 ℃에서 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 반응물을 냉각한 후 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 물(5ml)과 디클로로메탄 (5ml) 사이에 분배하였다. 형성된 층을 분리하고 수성층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다 (5ml로 2회). 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의하여 시클로헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용출하여 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다. TLC RF 0.31 (1:3 에틸 아세테이트:시클로헥산). LC 체류 시간 3.54분, MS m/z 354 (MH+).
중간체 4
2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-4- 메틸피리딘
질소 분위기 하에 있는 2-클로로-4-메틸피리딘 (3g, 23.5mmol), 4-(메틸술포닐)페닐붕소산 (5.64g, 28.2mmol), 인산 칼륨 (12.0g, 56.4mmol) 및 DMF (50ml)의 혼합물에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (1.36g, 1.18mmol)을 첨가하였다. 그것을 120 ℃에서 14시간 동안 가열한 후, 반응물을 냉각하고, DMF를 진공 제거하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 (100ml)와 물 (100ml)사이에 분배하고, 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조한 후 진공 농축하였다. 그것을 시클로헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다 (4.29g, 74 %). TLC RF 0.19 (1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산). LC 체류 시간 2.36분, MS m/z 248 (MH+).
중간체 5
2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-4- 메틸피리딘 -N- 옥시드
디클로로메탄 (5ml)중의 중간체 4 (3g, 12.2mmol)의 용액을 디클로로메탄 (15ml)중의 3-클로로퍼벤조산 (57 내지 86 % 등급 물질 7.35g)의 용액에 환류 온도에서 첨가하였다. 그 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각하고, 차례로 포화 중탄산 나트륨 수용액, 포화 아황산 나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (3.11g, 97 %). LC 체류 시간 1.94분, MS m/z 264 (MH+).
중간체 6
2- 클로로 -4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘
중간체 5 (3.11g, 11.8mmol)와 옥시염화 인 (10ml)의 혼합물을 100 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 켄칭하고, 냉각하면서 디클로로메탄으로 추출하여, 형성된 유기 추출물을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 진공 농축하였다. 그것을 시클로헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다 (1.91g, 58 %). TLC RF 0.35 (1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산). LC 체류 시간 3.13분, MS m/z 282 (MH+).
실시예 3
N-벤질-N- 메틸 -4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
NMP (0.5ml)중의 중간체 6 (10mg, 0.04mmol)과 N-메틸벤질아민 (20mg, 0.18 mmol)의 용액을 마이크로파로 10분 동안 250 ℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고 (진공 원심분리), 에틸 아세테이트에 대한 시클로헥산의 구배를 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다 (5mg). LC 체류 시간 3.62분, MS m/z 367 (MH+).
실시예 83
N-[(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
NMP (10ml)중의 중간체 3 (1.25g, 3.15mmol) 및 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아민 (0.70g, 6.30mmol)의 교반된 용액을 180 ℃에서 14시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 5개의 메탄올-조건부의(methanol-conditioned) 10g Varian bond-elut SCX-2 카트리지 위에 골고루 로딩하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하고 (40ml로 2회), 계속해서 9:1의 메탄올/농축 수산화 암모늄 용액으로 세척하였다 (40ml로 2회). 암모니아를 포함하는 분획을 농축하고, 에틸 아세테이트에 대한 시클로헥산의 구배를 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다 (780mg). LC 체류 시간 2.32분, MS m/z 357 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6Hz), 4.68 (1H, br), 6.28 (1 H, s), 6.99 (1H, s), 7.36 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 8.00 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, d, J = 9Hz).
1-에틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -5- 카바알데히드
-78 ℃의 THF (60ml)중의 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 (9.9g, 0.10mol)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (15ml)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M 용액 64ml, 0.10mol)을 첨가하였다. 그것을 2시간 동안 교반한 후 DMF (8.7ml, 0.11mol)를 첨가하고, 반응물이 가온되도록 실온에 방치하고 14시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산 나트륨 수용액 (300ml)에 부었다. 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 (150ml로 3회), 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었는데 (> 12g), 그것은 또한 미반응 출발 물질을 함유하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 7Hz), 4.63 (2H, q, 7Hz), 8.03 (1H, s), 10.04 (s,1H).
1-에틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -5- 카바알데히드 옥심
미정제 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카바알데히드 (17.7g), 히드록실아민 염산염 (12.7g, 0.182mol), 중탄산 나트륨 (15.3g, 0.182mol) 및 에탄올 (60ml)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후, 반응물을 여과하고 여과물을 진공 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 에탄올로부터 결정하여 표제 화합물을 얻었다 (6.17g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.32 (3H, t, J = 7Hz), 4.41 (2H, q, J = 7Hz), 8.02 (1H, s), 8.25(1H, s), 12.70 (1H, s).
(1-에틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 메틸암모늄 아세테이트
1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카바알데히드 옥심 (6.17g, 44mmol), 탄소 상의 10 % 수산화 팔라듐 (2.9g), 아세트산 (125ml) 및 에탄올 (125ml)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 14시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (7.7g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.32 (3H, t, J = 7Hz), 1.89 (3H, s), 3.89 (2H, br), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 7.80 (1H, s).
실시예 234
N-[(1-에틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 메틸 ]-4- 메틸 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸암모늄 아세테이트의 일부를 편리하게도 적절한 메탄올-조건부의 Varian bond-elut 아미노프로필 카트리지를 통하여 메탄올 중의 용액을 여과하고, 그 여과물을 농축함으로써 유리 염기 (1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸아민으로 전환하였다. NMP (5ml)중의 유리 염기 (50mg, 0.40mmol)와 중간체 3 (63mg, 0.16mmol)의 교반된 용액을 180 ℃에서 14시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 메탄올-조건부의 10g의 Varian bond-elut SCX-2 카트리지 위에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하고 (40ml로 2회), 계속해서 9:1 메탄올/농축 수산화 암모늄 용액으로 세척하였다 (40ml로 2회). 암모니아를 함유한 분획을 농축하고, 질량-특정된 예비용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (5mg). LC 체류 시간 2.61분, MS m/z 372 (MH+). 1H-NMR (CDC13) δ 1.42 (3H, t, J = 7Hz), 2.32 (3H, s), 3.10 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7Hz), 4.84 (2H, d, J = 6Hz), 5.17 (1H, t, J = 6Hz), 6.40 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9Hz), 8.13 (2H, d, J = 9Hz).
중간체 7
2-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-4-( 트리플루오로메틸 )-피리딘
질소 분위기 하에 있는 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (19.9g, 0.11mol), 4-(메틸티오)페닐보론산 (21.9g, 0.13mol), 1M 탄산 나트륨 수용액 (180ml) 및 1,2-디메톡시에탄 (270ml)의 혼합물에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (3.78g, 3.3mmol)을 첨가하고, 그 반응물을 100 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후 진공 농축하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 (350ml)와 물 (400ml) 사이에 분배하여 분리하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 (150ml로 2회), 형성된 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 후 진공 농축하였다. 그것을 실리카 겔 (200g) 패드를 통하여 여과하고 시클로헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용출함으로써 표제 화합물을 얻었다 (29.4g). LC 체류 시간 3.62분, MS m/z 269 (MH+).
중간체 8
2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-4-( 트리플루오로메틸 )-피리딘
O ℃의 메탄올 (400ml)중의 중간체 7 (29.4g, 0.11mol)의 교반된 현탁액에 물 (200ml)중의 옥손TM (134g)의 현탁액을 일부씩 첨가하였다. 그 반응물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 제거하고 그 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 (2L)으로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1L로 3회). 형성된 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (32g, 0.106mol). LC 체류 시간 2.90분, MS m/z 302 (MH+).
중간체 9
2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘
환류 온도에 있는 디클로로메탄 (400ml)중의 중간체 8 (32g, 0.106mol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (41.7g의 57 내지 86 % 등급 물질)을 15분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 그것을 14시간 동안 환류 온도에서 교반한 후, 반응물을 냉각하고, 디클로로메탄 (2L)으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 황산 테트라-n-부틸암모늄을 함유하고 있는 포화 아황산 수용액 (4ml) 및 물의 순서로 차례로 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하여 2-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-N-옥사이드 (37.2g, 미량의 테트라-n-부틸암모늄 염을 함유함)를 얻었다. LC 체류 시간 2.34분, MS m/z 318 (MH+). 이 미정제 물질과 옥시염화 인 (110ml)의 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후 대부분의 옥시염화 인을 진공 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 (300ml)으로 중화한 다음 냉각하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다 (22.0g). LC 체류 시간 3.23분, MS m/z 336/338 (MH+).
실시예 54
N- 시클로헥실 -4-( 트리플루오로메틸 )-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
중간체 9 (6g, 17.8mmol)와 시클로헥실아민 (175ml)의 교반된 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 냉각한 후, 물 (1L)로 희석하고, 2N HCl (750ml)로 산성화한 다음 여과하여 표제 화합물을 얻었다 (6.48g). LC 체류 시간 3.81분, MS m/z 399 (MH+). 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.86 (8H, m), 2.60-2.16 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.67-3.78 (1H, m), 4.84 (1H, d,J = 7Hz), 6.57 (1H, s), 7.19 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 9Hz), 8.17 (2H, d, J = 9Hz).
실시예 219
N-( 시클로펜탄메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
NMP (5ml)중의 중간체 9 (630mg, 1.9mmol)와 시클로펜탄메틸아민 (373mg, 3.8mmol)의 교반된 용액을 180 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 냉각한 후 물 (150ml)로 희석하고, 여과하여 표제 생성물을 얻었다 (582mg). LC 체류 시간 3.80분 MS m/z 399 (MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 1.27-1.38 (2H, m), 1.52-1.74 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m) 2.23 (1H, hept, J = 7Hz), 3.10 (3H, s), 3.33 (2H, dd, J = 7Hz & 6Hz), 4.95 (1H, t, J = 6Hz), 6.60 (1H, s), 7.22 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8Hz), 8.19 (2H, d, J = 8Hz).
실시예 208
N-(2- 피리딜메틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
NMP (4ml)중의 중간체 9 (618mg, 1.84mmol)와 2-피리딜메틸아민 (406mg, 3.68mmol)의 용액을 250 ℃에서 마이크로파를 조사하여 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물 (100ml)로 희석하고 여과하여 고체를 얻었고, 그것을 추가로 에틸 아세테이트에 대한 시클로헥산의 구배를 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다 (471mg). LC 체류 시간 2.87분 MS m/z 407 (MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.10 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 5Hz), 6.14 (1H, t, J = 5Hz), 6.76 (1H, s), 7.24 (1H, td, J = 5Hz & 2Hz), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.71 (1H, td, J = 8Hz & 2Hz), 8.03 (2H, d, J = 8Hz), 8.19 (2H, d, J = 8Hz), 8.62 (1H, d, J = 5Hz).
중간체 10
4-( 트리플루오로메틸 )-6-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-2- 피리돈
0 ℃의 THF (75ml)중의 디이소프로필아민 (11.5ml, 81.8mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M 용액 51.1ml, 81.8mmol)을 첨가하였다. 그것을 15분 동안 교반한 후 THF (10ml)중의 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-부텐산 (6.0g, 38.9mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 그 반응물을 실온으로 가온되도록 방치하고 30분 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각한 다음, THF (10ml)중의 4-(메틸티오)벤조니트릴 (2.91g, 19.5mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하여 처리하였다. 첨가가 끝난 후 반응물을 환류 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후 물 (200ml)을 첨가가고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (250ml)로 추출하였다. 형성된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 그 결과의 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/시클로헥산을 사용하여 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 표제 생성물을 얻었다 (2.443g). LC 체류 시간 3.10분 MS m/z 286 (MH+).
중간체 11
4-( 트리플루오로메틸 )-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2- 피리돈
0 ℃의 메탄올 (100ml)중의 중간체 10 (2.43g, 8.52mmol)의 교반된 혼합물에 물 (60ml)중의 옥손TM(15.7g, 25.6mmol)의 현탁액을 일부분씩 첨가하였다. 그 반응물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 제거하고 그 결과의 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 (500ml)과 클로로포름 (200ml) 사이에 분배하여 분리하였다. 수성 층을 추가로 클로로포름으로 추출하고 (100ml로 3회), 형성된 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 후 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (1.72g)을 얻었다. LC 체류 시간 2.57분, MS m/z 318 (MH+).
실시예 164
2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-6-[(2- 피리디닐메틸 ) 옥시 ]-4-( 트리플루오로메틸 )피 리딘
디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.93ml, 4.7mmol)를 클로로포름 (80ml)중의 중간체 11 (1g, 3.2mmol), 2-피리디닐메탄올 (0.38ml, 3.9mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.24g, 4.7mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 그것을 14시간 동안 교반한 후 반응물을 농축하고, 그 잔류물을 메탄올로 희석한 다음, 메탄올-조건부의 10g Varian bond-elut SCX-2 카트리지 위에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올로 세척한 후 (40ml로 2회), 9:1의 메탄올/2N 염산 용액으로 세척하였다. 산성 분획을 조합하여 농축하고, 그 잔류물을 메탄올로 가루 처리하여 표제 화합물을 그것의 염산염 형태로 얻었다 (348mg). LC 체류 시간 3.35분, MS m/z 409 (MH+); 1H-NMR (d6-DMSO) δ 3.28 (3H, s), 5.79 (2H, s), 7.47(1H, s), 7.64 (1H, t, J= 6Hz), 7.85 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (2H, d, J = 9Hz), 8.11 (1H, s), 8.17 (1 H, t, J= 8Hz), 8.38 (2H, d, J = 9Hz), 8.75 (1 H, d, J = 6Hz).
중간체 12
4-{[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]카르보닐}모르폴린
THF (100ml)중의 4-(메틸티오)벤조산 (6.76g, 40.2mmol) 및 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (9.24g, 48.2mmol)의 교반된 용액에 모르폴린 (4.2ml, 48.2mmol)을 첨가하였다. 그것을 2시간 동안 교반한 후 반응물을 진공 농축하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 (100ml)와 2M 염산 (150ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하여 1M 탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC 체류 시간 3.52분, MS m/z 238 (MH+).
중간체 13
1-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-2- 펜틴 -1-온
-78 ℃에 있는 THF (50ml)중의 1-부틴 (대략 4g)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M 용액 47ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 끝난 후 반응물을 실온으로 가온하고 추가로 15분 동안 교반하였다. 그런 다음 그 반응물에 THF (40ml)중의 중간체 12 (5.97g)의 용액을 첨가하였다. 45분 후에 반응물을 0 ℃에서 아세트산과 물의 2:1 혼합물 (150ml)에 첨가하였다. 그런 다음 디에틸 에테르 (50ml)를 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (5.09g). LC 체류 시간 3.37분, MS m/z 205 (MH+).
중간체 14
에틸 4-에틸-2-옥소-6-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-2H-피란-3- 카르복실레이트
에탄올 (50ml)중의 에톡시화 나트륨 (0.95g, 13.9mmol)의 교반된 용액에 디에틸 말로네이트 (10.7ml, 69.4mmol)을 첨가하였다. 그것을 30분 동안 교반한 후 에탄올 (50ml)중의 중간체 13 (2.84g, 13.9mmol)의 용액을 첨가하고, 그 반응물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후 (얼음 배스), 반응물을 2M 염산을 사용하여 pH 약 1로 산성화한 다음 디에틸 에테르 (200ml)와 물 (50ml) 사이에 분배하였다. 형성된 수성층을 추가로 디에틸 에테르로 추출하고 (200ml로 2회), 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고 진공 농축하였다. 그 결과의 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해, 에틸 아세테이트에 대한 시클로헥산의 구배를 사용하여 용출함으로써 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.33g). LC 체류 시간 3.47분, MS m/z 319 (MH+).
중간체 15
4-에틸-6-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]-2(1H)- 피리돈
중간체 14 (3.33g, 10.5mmol), 농축 수산화 암모늄 용액 (20ml) 및 1,4-디옥산 (40ml)의 혼합물을 밀봉 용기에 넣고 70 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후 반응물을 농축하고, 그 잔류물을 메탄올로 가루 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (2.03g). LC 체류 시간 2.87분, MS m/z 246 (MH+).
중간체 16
4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2(1H)- 피리돈
0 ℃의 메탄올 (60ml)중의 중간체 15 (2.0g, 8.15mmol)의 교반된 혼합물에 물 (80ml)중의 옥손TM (15.0g, 24.5mmol)의 현탁액을 일부분씩 첨가하였다. 그 반응물을 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 제거하고, 그 결과의 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 (100ml)과 클로로포름 (100ml) 사이에 분배하여 분리하였다. 형성된 수성층을 추가로 클로로포름으로 추출하고 (50ml로 3회), 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (1.98g). LC 체류 시간 2.33분, MS m/z 278 (MH+).
중간체 17
4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피리딘-2- 트리플루오로메탄술포네이트
0 ℃ 및 질소 분위기하에 있는 피리딘 (80ml)중의 중간체 16 (1.98g, 7.14mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.44ml, 8.57mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 그 반응물을 실온으로 가온하였다. 그것을 14시간 동안 교반한 후 피리딘을 진공 제거하고, 그 잔류물을 물 (100ml)과 디클로로메탄 (100ml) 사이에 분배하였다. 층이 분리되면 수성층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다 (50ml로 3회). 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 다음 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (2.70g). LC 체류 시간 3.52분, MS m/z 410 (MH+).
실시예 89
4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피리딘-2-아민
NMP (1ml)중의 중간체 17 (41mg, 0.10mmol)과 테트라히드로-2H-피란-4-일아민 (21mg, 0.20mmol)의 교반된 용액을 180 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후 반응물을 메탄올-조건부의 10g의 Varian bond-elut SCX-2 카트리지 위에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올로 세척한 후 (40ml로 2회), 계속해서 9:1의 메탄올/농축 수산화 암모늄 용액으로 세척하였다 (40ml로 2회). 암모니아를 함유한 분획을 농축하고, 실리카 크로마토그래피에 의해, 에틸 아세테이트에 대한 시클로헥산의 구배를 사용하여 용출함으로써 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (29mg). LC 체류 시간 2.78분, MS m/z 361 (MH+); 1H- NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 8Hz), 1.57 (2H, qd, J = 11Hz & 4Hz), 2.11 (2H, d, J =10Hz), 2.62 (2H, q, J = 8Hz), 3.08 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 10Hz), 3.94-4.08 (3H, m), 4.50(1H, brs), 6.27 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.99 (2H, d,J=8Hz), 8.14 (2H, d,J=8Hz).
중간체 18
3- 클로로 -4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2(1H)- 피리디논
아세트산 (5ml)중의 중간체 16 (200mg, 0.72mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드 (96mg, 0.72mmol)를 첨가하고, 그 반응물을 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응물을 진공 농축하고, 물 (25ml)과 4:1의 클로로포름/2-프로판올 (50ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (>200mg). LC 체류 시간 2.54분, MS m/z 312/314 (MH+).
실시예 220
3- 클로로 -4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2-[(2- 피리디닐메틸 ) 옥시 ]피리딘
디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.076ml, 0.39mmol)를 클로로포름 (4ml)중의 중간체 18 (80mg, 0.26mmol), 2-피리디닐메탄올 (0.031ml, 0.32mmol) 및 트리페닐포스핀 (101mg, 0.39mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 그것을 14시간 동안 교반한 후 반응물을 농축하고, 그 잔류물을 메탄올로 희석한 다음, 메탄올-조건부의 10g의 Varian bond-elut SCX-2 카트리지 위에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하고 (40ml로 2회), 계속해서 9:1의 메탄올/농축 수산화 암모늄 용액으로 세척하였다 (40ml로 2회). 암모니아를 함유한 분획을 농축하고, 질량-특정된 예비용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (41mg). LC 체류 시간 3.35분, MS m/z 403/405 (MH+); 1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 8Hz), 2.87 (2H, q, J = 8Hz), 3.09 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.24 (1 H, dd, J = 7Hz & 5Hz), 7.36 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8Hz), 7.74 (1H, td, J = 8Hz & 2Hz), 7.99 (2H, d, J = 8Hz), 8.14 (2H, d, J = 8Hz), 8.63 (1 H, d,J = 5Hz).
중간체 19
1-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2- 펜틴 -1-온
0 ℃의 아세토니트릴 (75ml)중의 중간체 13 (2.0g, 9.79mmol)의 교반된 혼합물에 물 (75ml)중의 옥손TM (13.2g, 21.5mmol)의 현탁액을 일부분씩 첨가하였다. 그 반응물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 제거하고, 그 결과의 잔류물을 물 (100ml)과 에틸 아세테이트 (100ml) 사이에 분배하여 분리하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (2.24g). LC 체류 시간 2.76분, MS m/z 237 (MH+).
중간체 20
4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2-옥소-1,2- 디히드로 -3- 피리딘카르보니트릴
에탄올 (40ml)중의 에톡시화 나트륨 (645mg, 9.5mmol)의 교반된 용액에 시아노아세트아미드 (1.59g, 19.0mmol)를 첨가하였다. 그것을 15분 동안 교반한 후, 에탄올 (20ml)중의 중간체 19 (2.24g, 9.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 그것을 추가로 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 2M 염산을 사용하여 산성으로 만들었다. 거기에 물 (100ml)을 첨가하고, 그 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 얻었다 (1.54g). LC 체류 시간 2.42분, MS m/z 303 (MH+).
실시예 236
4-에틸-2-{[(6- 메틸 -3- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3- 피리딘카르보니트릴
디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.049ml, 0.25mmol)를 클로로포름 (2ml)중의 중간체 20 (50mg, 0.17mmol), (6-메틸-3-피리디닐)메탄올 (0.023ml, 0.21mmol) 및 트리페닐포스핀 (65mg, 0.25mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 그것을 14시간 동안 교반한 후, 반응물을 클로로포름 (10ml)으로 희석하고, 물 (10ml)로 세척한 후, 농축하고, 그 잔류물을 디에틸 에테르로 가루 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (35mg). LC 체류 시간 2.81분, MS m/z 408 (MH+); 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 8Hz), 2.46 (3H, s), 2.85 (2H, q, J = 8Hz), 3.30 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.31 (1 H, d, J = 8Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 8Hz & 2Hz), 7.92(1H, s), 8.08 (2H, d, J = 8Hz), 8.45 (2H, d, J = 8Hz), 8.63 (1 H, d, 2Hz).
중간체 21
3- 시아노 -4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2- 피리디닐트리플루오로메탄술포네이트
0 ℃ 및 질소 분위기 하에 있는 피리딘 (10ml)중의 중간체 20 (845mg, 2.79mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.71ml, 4.19mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 그 반응물을 실온으로 가온하였다. 그것을 14시간 동안 교반한 후, 피리딘을 진공 제거하고, 그 잔류물을 물 (100ml)과 디클로로메탄 (100ml) 사이에 분배하였다. 층이 분리되면 수성층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다 (50ml로 3회). 형성된 유기층을 조합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 그 결과의 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해, 에틸 아세테이트에 대한 시클로헥산의 구배를 사용하여 용출하여 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다 (1.10g). LC 체류 시간 3.54분, MS m/z 435 (MH+).
실시예 222
4-에틸-6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-2-[(2- 피리디닐메틸 )아미노]-3- 피리딘카르보니트릴
NMP (1ml)중의 중간체 21 (80mg, 0.18mmol)과 2-피리디닐메틸아민 (0.038ml, 0.37mmol)의 교반된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 메탄올-조건부의 5g의 Varian bond-elut SCX-2 카트리지 위의 메탄올-조건부의 5g의 Varian bond-elut 아미노프로필 카트리지를 통하여 여과하였다. SCX-2 카트리지를 메탄올로 세척한 후 (20ml로 2회), 계속해서 9:1의 메탄올/농축 수산화 암모늄 용액으로 세척하였다 (20ml로 2회). 암모니아를 함유한 분획을 농축하고, 그 잔류물을 디에틸 에테르로 가루 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다 (25mg). LC 체류 시간 2.83분, MS m/z 393 (MH+); 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.27 (3H, t, J= 8Hz), 2.76 (2H, q, J = 8Hz), 3.24 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6Hz), 7.24 (1 H, dd, J= 7Hz & 5Hz), 7.35 (1H, d, J = 8Hz), 7.37(1H, s), 7.73 (1H, td, J = 8Hz & 2Hz), 7.85 (1H, t, J = 5Hz), 7.95 (2H, d, J = 9Hz), 8.15 (2H, d, J = 9Hz), 8.55 (1H, d, J = 5Hz).
실시예 4 내지 236
ㆍ하기 표 1 내지 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 4 내지 236을, 실시예 1 내지 3, 83, 234, 54, 219, 208, 164, 89, 220, 236 및 222에 대해 설명한 방식으로 적절하게 제조하였다.
표 1
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표 2
표 3
표 4
표 4
표 4
표 5
생물학적 데이터
마이크로솜 분석
마이크로솜성 h-COX-2에 대한 억제 활성을 배큘로바이러스로 감염된 SF9 세포로부터의 마이크로솜 제제에 대하여 평가하였다. 일정액의 마이크로솜 제제를 얼음 위에서 천천히 녹이고, 그것으로부터 분석 완충액 (멸균수, 아르곤으로 가스를 제거함, 100mM의 HEPES (pH 7.4), 10mM의 EDTA (pH 7.4), 1mM의 페놀, 1mM의 환원 글루타티온, 20mg/ml의 젤라틴 및 0.001mM의 헤마틴 함유)을 사용하여 1/40,000 희석액을 제조하였다. 일단 희석한 효소 용액을 5초 동안 초음파로 처리하여 (Branson sonicator, 세팅 4, 1cm 팁) 균질한 현탁액으로 만들었다. 그런 다음 5 ㎕의 시험 화합물 (필요한 시험 농도의 40배) 또는 대조표준으로 5㎕의 DMSO를 함유하고 있는 96-웰 미소적정 플레이트의 각 웰에 155 ㎕의 효소 용액을 첨가하였다. 그런 다음 플레이트를 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간이 끝난 후에 40 ㎕의 0.5μM 아라키돈산을 각 웰에, 0.1μM의 최종 농도로 첨가하였다. 플레이트를 다시 섞어서 정확히 10분 동안 (실온에서) 인큐베이션한 후, 25 ㎕의 1M HCl(염산)을 각 웰에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 그런 다음 각 웰에 25 ㎕의 1M NaOH(수산화 나트륨)을 첨가하여 용액을 중화한 후, 효소 면역분석 (EIA)에 의해 PGE2 수준을 측정하였다.
다음의 실시예들이 COX-2 억제에 대하여 0.5μM 또는 그 이하의 IC50 값을 나타냈고, 각각의 IC50 값의 비교를 토대로 할 때, COX-1에 대한 선택성보다 최소한 100배의 COX-2에 대한 선택성을 나타냈다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, X는 산소 또는 NR2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH 또는 질소로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R1은 H, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1 - 3알킬OC1-3알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시에 의해 치환된 C4 - 7시클로알킬, C4 - 12가교된 시클로알킬, A(CR6R7)n 및 B(CR6R7)n으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1과 R2가 이들이 부착하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 고리와 같은 4 내지 8-원 포화 헤테로고리형 고리, 또는 치환되지 않거나 하나의 R8로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R3은 C1 - 5알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1 - 6알킬, NH2 및 R9CONH로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1 - 3알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1-3알킬O2C, 할로겐, 시아노, (C1 - 3알킬)2NCO, C1 - 3알킬S 및 C1 - 3알킬O2S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6과 R7은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
    A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴, 또는 하나 이상의 R8로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
    R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시, NH2SO2 및 C1 - 6알킬SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    B는 (상기 식에서, )는 고리의 부착 지점을 나타낸 것이다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬OC1 - 6알킬, 페닐, HO2CC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCOC1-6알킬, C1 - 6알킬OCO, H2NC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCONHC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬CONHC1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IA) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    상기 식에서, X는 산소 또는 NR2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH 또는 질소로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R1은 H, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1 - 3알킬OC1-3알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C4 - 12가교된 시클로알킬, A(CR6R7)n 및 B(CR6R7)n으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
    R1과 R2가 이들이 부착하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 고리와 같은 4- 내지 8-원 포화 헤테로고리형 고리를 형성하며;
    R3은 C1 - 5알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1 - 6알킬, NH2 및 R9CONH로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1 - 3알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, 할로겐, 시아노, (C1 - 3알킬)2NCO, C1 - 3알킬S 및 C1 - 3알킬O2S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6과 R7은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
    A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴, 또는 하나 이상의 R8로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
    R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시, NH2SO2 및 C1 - 6알킬SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    B는 (상기식에서, ）는 고리의 부착 지점을 나타낸다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬OC1 - 6알킬, 페닐, HO2CC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCOC1-6알킬, C1 - 6알킬OCO, H2NC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCONHC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬CONHC1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 4이다.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    상기 식에서, X는 산소 또는 NR2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 CH 또는 질소로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R1은 H, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1 - 3알킬OC1-3알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C3 - 10시클로알킬C0 - 6알킬, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3알콕시에 의해 치환된 C4 - 7시클로알킬, C4 - 12가교된 시클로알킬, A(CR6R7)n 및 B(CR6R7)n으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
    R1과 R2가 이들이 부착하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 고리와 같은 4- 내지 8-원 포화 헤테로고리형 고리, 또는 치환되지 않거나 하나의 R8로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R3은 C1 - 5알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1 - 6알킬, NH2 및 R9CONH로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1 - 3알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1-3알킬O2C, 할로겐, 시아노, (C1 - 3알킬)2NCO, C1 - 3알킬S 및 C1 - 3알킬O2S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6과 R7은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
    A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴, 또는 하나 이상의 R8로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
    R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시, NH2SO2 및 C1 - 6알킬SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    B는 (상기식에서, ）는 고리의 부착 지점을 나타낸다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬OC1 - 6알킬, 페닐, HO2CC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCOC1-6알킬, C1 - 6알킬OCO, H2NC1 - 6알킬, C1 - 6알킬OCONHC1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬CONHC1 - 6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 4이다.
  4. 제 1항에 있어서,
    X는 산소이고;
    Y는 CH이며;
    R1은 A(CR6R7)n이고;
    R3은 C1 - 5알킬 및 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R4는 C1 - 6알킬이고;
    R5는 수소, C1 - 3알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 2알킬, C1-3알킬O2C, 할로겐, 및 C1 - 3알킬S로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    A는 비치환 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비치환 6-원 아릴, 또는 하나 이상의 R8에 의해 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴이고;
    R8은 할로겐, C1 - 6알킬, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 및 하나 이상의 F로 치환된 C1 - 6알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R10은 H와 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    n은 0인 화합물.
  5. 실시예 1 내지 236 중 어느 하나에 예시되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
  6. 4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-피리딘아민;
    4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    4-(6-{[(1,3디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-에틸-2-피리디닐)벤젠술폰아미드;
    N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    4-{4-메틸-6-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-2-피리디닐}벤젠술폰아미드;
    4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    N-(시클로헥실메틸)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-시클로헥실-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    2-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-[(2-피리디닐메틸)옥시]-4-(트리플루오로메틸)피리딘;
    4-메틸-N-[(3-메틸-4-이소옥사졸)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    6-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-피리디닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-시클로헵틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-(시스-4-메틸시클로헥실)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-(1-에틸프로필)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    4-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    N-(시클로펜틸메틸)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민;
    N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-4-메틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르보니트릴;
    4-에틸-2-{[(5-메틸-2-피리디닐)메틸]아미노}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴;
    4-에틸-2-{[(6-메틸-3-피리디닐)메틸]아미노}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴;
    4-에틸-2-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴;
    4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]아미노}-3-피리딘카르보니트릴;
    4-에틸-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2-피리디닐메틸)옥시]-3-피리딘카르보니트릴;
    4-에틸-N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리딘아민;
    4-에틸-2-{[(6-메틸-3-피리디닐)메틸]옥시}-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-피리딘카르보니트릴; 및
    6-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (II)의 화합물 R1XH 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 상호전환시키고/시키거나 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시킴을 포함하는 방법:
    상기 식에서, X는 정의된 바와 같고, Z는 할로겐 또는 술포네이트이다.
  8. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합하여 포함하는 약제 조성물.
  9. 사람 또는 수의학적 의약에 사용하기 위한 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
  10. COX-2에 의해 매개된 질병에 걸려 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  11. 염증성 질병에 걸려 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  12. COX-2에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 치료제의 제조를 위해 사용되는 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  13. 염증성 질병의 치료를 위한 치료제의 제조를 위해 사용되는 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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ZA (1) ZA200501174B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
EP2767536B1 (en) 2007-12-04 2015-09-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazolo-pyridine derivatives
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
CA2989620C (en) * 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
CN102171214B (zh) 2008-08-06 2015-06-24 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
WO2010046780A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
CA2787844C (en) 2010-02-03 2019-08-27 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase (parp) for use in treatment of diseases associated with a pten deficiency
HUE030794T2 (en) 2010-02-08 2017-06-28 Medivation Technologies Inc Synthesis Processes of Dihydro-Pyrido-Phthalazinone Derivatives
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
AR083502A1 (es) 2010-10-21 2013-02-27 Biomarin Pharm Inc Sal tosilada de (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona cristalina
CN102464652B (zh) * 2010-11-02 2013-08-28 北京欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物、制备方法及用途
US8604062B2 (en) 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
US20160280691A1 (en) * 2013-11-07 2016-09-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
EP4027993A4 (en) * 2019-09-13 2023-09-20 The Broad Institute Inc. CYCLOOXYGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
GB1121922A (en) 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
NL7008625A (ko) 1969-06-25 1970-12-29
JP3682075B2 (ja) 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
NZ336428A (en) 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
DE69532811T2 (de) 1994-09-09 2005-03-17 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclische Derivative und Arzneimittel
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
EP0723960B1 (en) 1995-01-26 2003-04-02 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2,6-disubstituted pyridines and 2,4-disubstituted pyrimidines
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5576338A (en) 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2224563A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
JP2002515854A (ja) * 1995-08-02 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19614858A1 (de) 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
HU227732B1 (en) 1996-07-18 2012-01-30 Merck Frosst Canada Ltd Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof
EP0820996A1 (en) 1996-07-24 1998-01-28 American Cyanamid Company Herbicidal cyanopyridines
DK0932402T3 (da) 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
TW520362B (en) 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
US5972842A (en) * 1996-12-12 1999-10-26 American Cyanamid Company Herbicidal cyanopyridines
DE19708928A1 (de) 1997-03-05 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte aromatische Aminoverbindungen
WO1999001439A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
AU744997B2 (en) 1997-09-05 2002-03-07 Glaxo Group Limited 2,3-diaryl-pyrazolo(1,5-B)pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6355799B1 (en) * 1997-10-27 2002-03-12 Isk Americas Incorporated Substituted benzene compounds, process for their preparation, and herbicidal and defoliant compositions containing them
US6121202A (en) * 1997-11-07 2000-09-19 American Cyanamid Company Thienyloxypyridines and-pyrimidines useful as herbicidal agents
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
AU3289299A (en) 1998-02-19 1999-09-06 Tularik Inc. Antiviral agents
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
DE19909541A1 (de) 1998-03-06 1999-10-14 American Cyanamid Co Herbizide 2-Aryloxy- bzw. 2-Arylthio-6-arylpyrimidine
US6509354B1 (en) 1998-04-27 2003-01-21 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-arylphenyl sulfide derivative and insecticide and miticide
WO1999055675A1 (de) 1998-04-29 1999-11-04 Axiva Gmbh Verfahren zur katalytischen herstellung von substituierten bipyridylderivaten
GB9812522D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE19831246A1 (de) * 1998-07-11 2000-01-13 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylpyridinen
AU3857300A (en) 1999-02-11 2000-08-29 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6313072B1 (en) 1999-02-18 2001-11-06 American Cyanamid Company Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines
ATE261444T1 (de) 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
JP4570057B2 (ja) 1999-09-09 2010-10-27 三菱レイヨン株式会社 アリールピリジン誘導体の製造法
AU1548101A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Sagami Chemical Research Center Sphingosine derivatives
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2003523954A (ja) 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
GB0002336D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002312D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
JP2001252044A (ja) 2000-03-15 2001-09-18 Healthy Shokuhin Kk 五大栄養素調合食品薬膳
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
EP1276742B1 (en) 2000-04-28 2004-06-09 Glaxo Group Limited Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives
CA2409762A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
CN1439008A (zh) 2000-06-23 2003-08-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为因子xa抑制剂的1－(杂芳环基－苯基)－稠合吡唑衍生物
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
FR2814368B1 (fr) 2000-09-26 2004-05-07 Pf Medicament Preparation pharmaceutique a base d'oxans
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
US7064117B2 (en) 2001-01-24 2006-06-20 Auckland Uniservices Limited Anti-cancer 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-f]quinoline complexes of cobalt and chromium
US6960595B2 (en) * 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
EP1399428A1 (en) 2001-06-12 2004-03-24 Neurogen Corporation 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119472D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
US6667311B2 (en) 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents
GB0206200D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US6861249B1 (en) 2002-04-09 2005-03-01 David Kent Microbial spray for animal waste
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0319037D0 (en) 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IS7659A (is) 2005-01-20
BR0313718A (pt) 2005-07-12
RU2005103618A (ru) 2005-10-27
US20060040988A1 (en) 2006-02-23
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AR041246A1 (es) 2005-05-11
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IL166460A0 (en) 2006-01-15
PL376023A1 (en) 2005-12-12
MA27436A1 (fr) 2005-07-01
US7446117B2 (en) 2008-11-04
ZA200501174B (en) 2006-11-29
TW200404541A (en) 2004-04-01
CN1681788A (zh) 2005-10-12
DE60331931D1 (de) 2010-05-12
NZ538201A (en) 2007-03-30
JP2006507247A (ja) 2006-03-02

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