CN111825605B - 芳基酮酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳基酮酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，该类化合物具有通式I所示的结构，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物能同时抑制多种激酶活性，尤其是KDR。并且进一步的细胞水平检测发现本发明化合物对VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞HUVEC增殖具有显著的抑制作用,是在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR‑2抑制剂。这表明本发明的化合物可开发成预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物。

Description

芳基酮酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及芳基酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物可用于制备治疗肿瘤或癌症疾病的药物。
背景技术
自从20世纪80年代以后，抗癌药物研究热点逐渐由传统细胞毒药物转向分子靶向药物，并开发出了一系列以激酶为靶点的抗癌药物，尤其以伊马替尼(imatinib，商品名：格列卫/Gleevec)，索拉非尼(sorafenib,商品名:多吉美/Nexava)为代表。
VEGFR在肿瘤新生血管中高表达。血管内皮细胞具有遗传稳定性，所以VEGFR抑制剂不易产生耐药性，药物易于到达靶点，并且能够在肿瘤组织内高浓度聚集。VEGFR主要有3类：VEGFR-1，即fms样酪氨酸激酶(fms like tyrosine，FLT-1)；VEGFR-2即激酶插入区受体(kinase insert domain containing receptor，KDR)和VEGFR-3(FLT-4)。VEGFR生物学功能是与配体结合后通过级联式的磷酸化反应使信号逐级传导和放大，引起细胞相应的生物学效应，从而诱导血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移，增强毛细血管通透性、使血浆外渗，促成周围血管大量形成。因此，抑制VEGFR可以阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应，从而间接抑制肿瘤细胞的生长。
索拉非尼作为多靶点口服抗癌小分子新药，不仅能抑制VEGFR，还可以抑制PDGFR、FLT3和KIT激酶活性。PDGFR作为一种重要的促进血管形成的调节因子，抑制它能够显著阻止肿瘤的生长、扩散和转移。另外，受体酪氨酸激酶Flt-3和c-Kit与肿瘤细胞增殖密切相关，索拉非尼可以通过抑制Flt-3和c-Kit影响细胞增殖过程从而发挥抗肿瘤的作用。此外，索拉非尼对其他多种酪氨酸激酶如p38(IC5G:38nmol/L)和FGFR-1(IC5o:580nmol/L)亦具有较强的抑制作用。
索拉非尼对于肾癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、甲状腺癌等均有很好的治疗作用。此外，由于索拉非尼耐受性好易于联合用药，因此其在与其它抗癌药物联合应用的方面具有很大的潜力，对多种肿瘤都有很好的治疗效果，比如治疗肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、头颈癌、骨髓瘤、脑癌等。
但索拉非尼本身仍存在着许多不足，比如物化性质差、对黑色素瘤效果差。同时还存在着一定的毒副作用，包括：皮肤毒性反应、消化道反应、肝功能损伤、血管系统毒性等。
因此本领域尚需对VEGFR抑制剂进行深入研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芳基酮酰胺类化合物，是在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制剂。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0004088826530000021
式中，X为O、NH、S或Se；
R3为氢、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的3-10元杂芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、-C(O)-3-10元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-C6-C10芳基、-(CH2)m-3-10元杂芳基、-(CH2)m-3-10元杂环基、-C(O)OC1-C6烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-C10芳基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；
W为CR24、O、N或S；
Y为CR14、O、N或S；
U为CR10、O、N或S；
R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，或者其中2个取代基彼此连接与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6环烷基或3-10元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C6烷氧基
R21、R22、R23、R24各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，或者其中2个取代基彼此连接与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6环烷基或3-10元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C6烷氧基；
各R31、各R32各自独立地为氢或者取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-C10芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、氧代(＝O)、氰基、C3-C6环烷基；
各m独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，R3为氢、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的4-10元杂芳基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、硝基、-C(O)-4-7元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-4-10元杂芳基、-(CH2)m-3-7元杂环基、-C(O)OC1-C4烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、3-7元杂环基、4-10元杂芳基、苯基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；
各R31、各R32各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
各m独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，各R31、各R32各自独立地选自下组：氢、C1-C4烷基。
在另一优选例中，m为1、2、3或4。
在另一优选例中，R3为氢、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基，所述取代同前所述。
在另一优选例中，R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32、-NR31R32、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、3-10元杂芳基，
或者R10与R11、R14与R11、R12与R13与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或C3-C6环烷基或3-7元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C4烷氧基；
各R31、各R32各自独立地选自下组：氢、C1-C4烷基；
各m独立地为0、1、2、3或4。
在另一优选例中，
Figure GDA0004088826530000031
为/>
Figure GDA0004088826530000032
Figure GDA0004088826530000033
在另一优选例中，R21、R22、R23、R24各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基。
在另一优选例中，R21、R23为氢。
在另一优选例中，R23为氢、氟、羟基。
在另一优选例中，R24为氢、氟、羟基、氯或溴。
在另一优选例中，W为CR24，R24为氢、氟、羟基、氯或溴；
U为CR10或N，Y为CR14或N，
R10、R11、R14各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-C(O)NR31R32，
或者R10与R11、R14与R11与环上的原子共同形成取代或未取代的C6-C10芳基或3-7元杂芳基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：-NR31R32C(O)C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、-O-(CH2)m-C1-C4烷氧基；
各R31、各R32各自独立地选自下组：氢、C1-C4烷基；
m为1、2、3或4。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：化合物IA-1～化合物IA-15、化合物IB-1、化合物IC-1～化合物IC-116。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure GDA0004088826530000041
化合物A与化合物B溶于有机溶剂，加入有机碱、缩合剂于室温下搅拌，经分离纯化获得通式(I)所示的化合物；
其中各取代基的定义同前所述；
所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的混合物；
所述有机碱为三乙胺、三乙烯二胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合物；
所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的一种或两种以上的混合物。
在另一优选例中，所述室温为10-30℃，较佳为20-25℃。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：
如第一方面所述的通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
本发明提供新型的化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。
本发明的第四方面，提供第一方面通式(I)所示的化合物或第三方面所述的药物组合物用途，
用作VEGFR抑制剂，特别是VEGFR-2抑制剂；或者
用于制备预防和/或治疗VEGFR(特别是VEGFR-2)介导的疾病的药物。
在另一优选例中，所述VEGFR(特别是VEGFR-2)介导的疾病是肿瘤或癌症。
在另一优选例中，所述肿瘤或癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、甲状腺癌、黑色素瘤、脑癌、骨髓癌、多发性骨髓癌和实体瘤
本发明的芳基酮酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，是在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制剂，可开发成预防和/或治疗肿瘤或癌症疾病的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种芳基酮酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构，能同时抑制多种激酶活性，尤其是KDR。并且进一步的细胞水平检测发现本发明化合物对VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖具有显著的抑制作用，是在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制剂，表明本发明的化合物可开发成预防和/或治疗肿瘤或癌症疾病的药物。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，KDR即血管内皮生长因子受体-2(Vascular endothelial growthfactor receptor-2，VEGFR-2)。VEGFR即血管内皮生长因子受体(Vascular endothelialgrowth factor receptor，VEGFR)。VEGF即血管内皮生长因子(Vascular endothelialgrowth factor，VEGF)。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“3-10元”是指具有3-10个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-6烷基)基团。例如术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“3-10元杂环基”是指具有3-10个环原子且包含1、2或3个杂原子(选自O、N、S)的环烷基，例如，术语“3-7元含氧杂环”是指具有3-7个环原子且包含1、2或3个O原子的环烷基环，非限制性地包括环氧丙烷环、环氧丁烷环、环氧庚烷环等。
在本发明中，术语“C3-C10环烯基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环癸基烯等。术语“C3-C7环烯基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。芳基的例子包括但不限于苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N,O或S)的芳环的部分，例如术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。杂芳基的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。
在本发明中，术语“杂环基”表示包含至少一个环杂原子(例如N,O或S)的环状基团，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡喃基。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基为取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指式I化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
制备方法
本发明还提供通式Ⅰ所示化合物及其中间体的制备方法，具体合成策略分别如下。
策略1
Figure GDA0004088826530000071
式中，R1a为氢，羟基或C3-C8烷基。
具体步骤如下：
1)将3-R1a-苯酚溶于二氯甲烷，冰浴下搅拌，缓慢加入三氯化铝。将草酰氯缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后反应液逐渐由零摄氏度升到室温，于室温下反应6小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入到冰水中，不断搅拌。二氯甲烷萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，硅胶柱层析分离得(1-R1a-4-羟基苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅱ)。
策略2
Figure GDA0004088826530000081
式中，R1b为氢、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种或两种及以上，取代基个数n为1-3的整数。
具体步骤如下：
1)将化合物R1b-苯酚，咪唑溶于DMF于0℃下搅拌。10分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，并让其逐渐回到室温。反应1小时后原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得中间体Ⅲ。
2)将中间体Ⅲ溶于四氢呋喃后搅拌，于-78℃下加入正丁基锂氮气保护。30分钟后，将草酸二乙酯溶于四氢呋喃并缓慢注入到反应液中，让反应温度逐渐升到-60℃。反应50分钟后，将反应液倒入0℃的1M的HCl水溶液使其淬灭。用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得(4-羟基-R1b-苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅳ)。
ⅠA的合成：
Figure GDA0004088826530000082
具体步骤如下：
1)将固体N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺与固体(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯混合均匀，在无溶剂状态下搅拌，加热至110℃，直至固体溶解成液态。反应12小时后，将温度降至室温，液态反应液又变成固态。将此混合物直接通过硅胶柱层析分离得产物(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶)氧代)苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅱ-B)。
3)将中间体Ⅱ-B溶于四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1的混合溶液中，加入1M的NaOH，于室温下搅拌。反应2小时后，用1M的HCl中和反应液至PH为1，用乙酸乙酯萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂得2-(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶基)氧代)苯基)-2-草酸(中间体Ⅱ-C)。
4)将中间体Ⅱ-C，R3-胺，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得N-甲基-4-(4-(2-氧代-2-(R3-氨基)乙酰基)苯氧基)吡啶甲酰胺。
ⅠB的合成：
Figure GDA0004088826530000091
1)将Ⅱ-A溶于DMF中，加入碳酸钠，搅拌20min后加入对氟硝基苯，反应温度升至90℃，6小时后反应基本完全。反应液冷却至室温，用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-D)。
2)将中间体Ⅱ-A溶于四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1的混合溶液中，加入1M的NaOH，于室温下搅拌。反应2小时后，用1M的HCl中和反应液至PH为1，用乙酸乙酯萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-E)。
3)将中间体Ⅱ-E，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体Ⅱ-F)。
4)将中间体Ⅱ-F溶于甲醇/四氢呋喃溶液(V/V＝1/1),加入Pd/C，在H2氛围室温下搅拌5小时，反应基本完全。用硅藻土过虑出反应液中的Pd/C，浓缩滤液，将此混合物通过硅胶柱层析分离得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体Ⅱ-G)。
5)将KSCN于室温下加入醋酸中，反应10min后加入中间体Ⅱ-G，继续搅拌10min后，加入溶于1ml醋酸的Br2，让其于室温下继续反应1h，反应基本结束。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得2-(4-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)苯基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体Ⅱ-H)。
ⅠC的合成：
Figure GDA0004088826530000101
式中R1b为氢、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种或两种及以上，取代基个数n为1-3的整数；R4、R5为C1-C3烷基氧基、2-甲氧基乙氧基；R6为C1-C8烷基，X、Y为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、O、N或S；R7为氢、未取代或取代的C6-C20芳基或C3-C14杂芳基或C3-C8环烷基，其中所述杂芳基具有一个或多个选自下组的杂原子：O、N或S。
1)将中间体Ⅳ，原料1，三乙烯二胺，三乙胺溶于乙腈(5ml)中，于78℃下反应2小时。将反应液冷却到室温，旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得中间体Ⅱ-I。
2)将中间体Ⅱ-I溶于四氢呋喃：甲醇：水＝3:1:1的混合溶液中，加入1M的NaOH，于室温下搅拌。反应2小时后，用1M的HCl中和反应液至PH为1，用乙酸乙酯萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂得中间体Ⅱ-J。
3)将中间体Ⅱ-J，R7-苯胺，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得ⅠC。有部分终产物不适用这种方法，用以下两种方法可制备。
4)将中间体Ⅱ-J溶于无水二氯甲烷，加草酰氯，催化量N,N-二甲基甲酰胺，反应半小时后，将溶剂悬干，再加入无水二氯甲烷，R7-苯胺，三乙胺，冰浴下反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得ⅠC。
5)将中间体Ⅱ-J，R7-苯胺，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，微波50℃下反应45分钟，加水淬灭后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得ⅠC。
根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员即可获得式Ⅰ所包含的所有化合物。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作VEGFR抑制剂，特别是VEGFR-2抑制剂。在另一优选例中，用于制备预防和/治疗VEGFR介导的肿瘤或癌症疾病的药物。在另一优选例中，所述VEGFR介导的疾病为癌症。在另一优选例中，所述癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌和实体瘤。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如抗肿瘤药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
薄层分析(TLC)板型号为HSGF-254(厚度0.15-0.2mm，烟台化工实验厂生产)；柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产200-300目商业化硅胶；1H-NMR，13C-NMR使用Bruker AM-300、Varian Mercury-400或者Varian Mercury-500核磁共振仪记录，内标为四甲基硅烷(TMS)；化学位移为(ppm，δ)，质子偶合标记为单重峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，宽峰(br)；低分辨质谱(EI-MS或者ESI)以及高分辨质谱(HR-MS或者ESI)使用Finningan/MAT-95仪器或者Agilent 6110质谱仪、Orbitrap质谱仪记录。实验所用药品均为市售分析纯或化学纯，除特别说明所有试剂使用前均未经纯化处理。
实施例1(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅱ-A)的制备
Figure GDA0004088826530000121
将苯酚(2.00g，21.25mmol)溶于二氯甲烷，冰浴下搅拌，缓慢加入三氯化铝(5.67g，42.50mmol)。将草酰氯(3.48g，25.50mmol)缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后反应液逐渐由零摄氏度升到室温，于室温下反应6小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入到冰水中，不断搅拌。二氯甲烷萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，硅胶柱层析分离得中间体(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅰ-A)，2.5g，为白色固体，收率60％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.0(d,J＝8.2Hz,1H),7.0(d,J＝8.7Hz,2H),4.4(qd,J＝7.1,0.6Hz,2H),1.4(td,J＝7.1,0.6Hz,3H).LRMS(EI)[M]+:m/z 194.
实施例2(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅱ-M)的制备
Figure GDA0004088826530000131
除了将苯酚换成间二苯酚之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物，白色固体，收率18％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.66(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.3Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 209.0453,calcd for C10H9O5209.0455。
实施例3叔丁基(3,5-二氟苯氧基)二甲基硅烷(中间体Ⅲ-A)的制备
Figure GDA0004088826530000132
将化合物3，5-二氟苯酚(6g，46mmol)，咪唑(6.28g，92mmol)溶于DMF(40ml)于0℃下搅拌。10分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(8.34g，55mmol)，并让其逐渐回到室温。反应1小时候原料反应完全。将反应液倒入60ml水淬灭，用二氯甲烷(40ml×3)萃取。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗(80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得化合物标题化合物(中间体Ⅲ-A)为白色固体10g，收率88.7％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.5–6.4(m,1H),6.4–6.4(m,2H),1.0(d,J＝0.8Hz,9H),0.2(d,J＝0.8Hz,6H).LRMS(EI)[M]+ found m/z 244.
实施例4 2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅳ-A)的制备
Figure GDA0004088826530000133
将中间体Ⅲ-A(100mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)搅拌，于-78℃下加入正丁基锂(2.0M,0.24ml,0.5mmol)氮气保护。30分钟后，将草酸二乙酯(150mg，1.0mmol)溶于3ml四氢呋喃并缓慢注入到反应液中，让反应温度逐渐升到-60℃。反应50分钟后，将反应液倒入0℃的1M的HCl水溶液(10ml)使其淬灭。用二氯甲烷(5ml×3)萃取。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得标题化合物(中间体Ⅳ-A)，为白色固体80mg，收率85.7％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.0(s,1H),6.7–6.3(m,2H),4.4(q,J＝7.1Hz,2H),1.4(t,J＝7.2Hz,3H).LRMS(ESI)[M-H]- foundm/z 229.1.
实施例5(4-溴-3-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体Ⅲ-B)的制备
Figure GDA0004088826530000141
除了将3，5-二氟苯酚换成3-氟，4-溴苯酚之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物，黄色油状，收率88.7％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(t,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),6.54(ddd,J＝8.7,2.7,1.0Hz,1H),0.97(s,9H),0.20(s,6H)..LRMS(EI)[M]+ found m/z 304.
实施例6 2-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅳ-B)的制备
Figure GDA0004088826530000142
除了将叔丁基(3,5-二氟苯氧基)二甲基硅烷换成(4-溴-3-氟苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4，得标题化合物，黄色油状，收率85.7％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(t,J＝8.5Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.61(dd,J＝12.3,2.3Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).LRMS(EI)[M]+ found m/z 212.
实施例7(4-溴-3-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体Ⅲ-C)的制备
Figure GDA0004088826530000143
除了将3，5-二氟苯酚换成3-氯，4-溴苯酚之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物，无色油状，收率90％。
实施例8 2-(2-氯-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅳ-C)的制备
Figure GDA0004088826530000144
除了将叔丁基(3,5-二氟苯氧基)二甲基硅烷换成(4-溴-3-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4，得标题化合物，黄色油状，收率85.7％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,4H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z229.0267 calcd for C10H10ClO4 2229.0262.
实施例9(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶)氧代)苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅱ-B)的制备
Figure GDA0004088826530000151
将固体N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(1.00g，5.86mmol)与固体(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯(2.28g，11.72mmol)混合均匀，在无溶剂状态下搅拌，加热至110℃，直至固体溶解成液态。反应12小时后，将温度降至室温，液态反应液又变成固态。将此混合物直接通过硅胶柱层析分离得产物(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶)氧代)苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅱ-B)，为白色固体1.1g，收率58％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.1(d,J＝8.7Hz,2H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.2(d,J＝8.8Hz,2H),7.1(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),4.5(q,J＝7.2Hz,2H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H),1.4(t,J＝7.1Hz,3H).LRMS(ESI)[M+H]+:m/z 329.1.
实施例10 2-(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶基)氧代)苯基)-2-草酸(中间体Ⅱ-C)的制备
Figure GDA0004088826530000152
将中间体Ⅱ-B(500mg，1.52mmol)溶于四氢呋喃(6ml)，甲醇(3ml)，水(2ml)的混合溶液中，加入1M的NaOH(1.83mmol)，于室温下搅拌。反应2小时后，用1M的HCl中和反应液至PH为1，用乙酸乙酯萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂得2-(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶基)氧代)苯基)-2-草酸(中间体Ⅱ-C)，420mg，为白色固体，收率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(q,J＝4.9Hz,1H),8.6(d,J＝5.6Hz,1H),8.1(d,J＝8.7Hz,2H),7.5(d,J＝2.6Hz,1H),7.4(d,J＝8.7Hz,2H),7.3(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),2.8(d,J＝4.8Hz,3H).LRMS(ESI)[M-H]-:m/z 299.1.
实施例11 2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-D)的制备
Figure GDA0004088826530000153
将Ⅱ-A(1.0g，5.1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入碳酸钠(700mg，6.2mmol)，搅拌20min后加入对氟硝基苯(730mg，5.15mmol)，反应温度升至90℃，6小时后反应基本完全。反应液冷却至室温，用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物1.1g，收率68％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.4–8.2(m,2H),8.2–8.1(m,2H),7.2–7.1(m,5H),4.5(qd,J＝7.1,0.7Hz,3H),1.5(td,J＝7.1,0.7Hz,4H).LRMS(EI)[M]+ found m/z 315.
实施例12 2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-E)的制备
Figure GDA0004088826530000161
除了将(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶)氧代)苯基)-2-草酸乙酯换成2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物，白色固体。
实施例13N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体Ⅱ-F)的制备
Figure GDA0004088826530000162
将中间体Ⅱ-E，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物(Ⅱ-F)，300mg，为白色固体，收率48％。
实施例14N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体Ⅱ-G)的制备
Figure GDA0004088826530000163
将化合物Ⅱ-F(300mg，0.65mmol)溶于甲醇/四氢呋喃溶液(1/1,8ml)加入Pd/C(30mg)，在H2氛围室温下搅拌5小时，反应基本完全。用硅藻土过虑出反应液中的Pd/C，浓缩滤液，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物220mg，收率78％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3(s,1H),8.4(d,J＝8.7Hz,2H),8.1(d,J＝2.5Hz,1H),7.9(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.5(d,J＝8.7Hz,1H),7.0(d,J＝8.7Hz,2H),6.9(d,J＝8.6Hz,2H),6.8–6.7(m,2H),4.0–3.2(m,2H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 435.2.
实施例15 2-(4-((2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)苯基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体Ⅱ-H)的制备
Figure GDA0004088826530000171
将KSCN(55.9mg，0.58mmol)于室温下加入醋酸(4ml)中，反应10min后加入中间体Ⅱ-G(50mg，0.12mmol)，继续搅拌10min后，加入溶于1ml醋酸的Br2(20.2mg,0.13mmol),让其于室温下继续反应1h，反应基本结束。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物35mg，收率62％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3(s,1H),8.5(d,J＝8.8Hz,2H),8.1(d,J＝2.5Hz,1H),7.9(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.5(t,J＝9.5Hz,2H),7.4(d,J＝2.4Hz,1H),7.1–7.1(m,1H),7.0(d,J＝8.7Hz,2H),5.6(s,2H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z435.2 LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 492.3.
实施例16 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I1)的制备
Figure GDA0004088826530000172
将中间体Ⅱ-A(100mg，0.5mmol)，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(115mg，0.5mmol)，三乙烯二胺(6mg，0.05mmol)，三乙胺(52mg，0.5mmol)溶于乙腈(5ml)中，于78℃下反应2小时。将反应液冷却到室温，旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物(中间体Ⅱ-I1)，为白色固体190mg，收率96％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.7(s,1H),8.2(d,J＝8.7Hz,2H),7.5(s,1H),7.5(d,J＝8.7Hz,2H),7.4(s,1H),7.3(s,1H),4.5(q,J＝7.2Hz,2H),4.1(d,J＝1.3Hz,6H),1.5(t,J＝7.2Hz,4H).LRMS(ESI)[M+H]+ foundm/z 383.2.
实施例17(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J1)的制备
Figure GDA0004088826530000173
除了将(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶)氧代)苯基)-2-草酸乙酯换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得标题化合物，白色固体，收率93％。
实施例18 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I2)的制备
Figure GDA0004088826530000181
除了将(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯换成(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得标题化合物，白色固体，收率21％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 399.111.
实施例19(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J2)的制备
Figure GDA0004088826530000182
将中间体Ⅱ-I2(10mg，0.025mmol)溶于四氢呋喃(6ml)，甲醇(3ml)，水(2ml)的混合溶液中，加入碳酸铯(10mg，0.075mmol)，于室温下搅拌。反应2小时后，用1M的HCl中和反应液至PH为1，用乙酸乙酯萃取，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂得标题化合物(中间体Ⅱ-J2)，为白色固体，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),6.95(dd,J＝10.9,2.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.98(s,3H).HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 369.0729 calcdfor C18H13N2O7 369.0728.
实施例20 2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I3)的制备
Figure GDA0004088826530000183
将(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯(中间体Ⅱ-M)(100mg，0.45mmol)，4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(85mg，0.4mmol)，4-二甲氨基吡啶(3mg，0.05mmol)溶于氯苯中，140℃回流12小时。原料基本反应完全，将氯苯悬干，加水稀释后用乙酸乙酯萃取两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发蒸除有机溶剂，硅胶柱层析得到标题化合物，为白色固体88mg，收率50％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.30(s,1H),6.84(d,J＝5.1Hz,1H),6.75–6.69(m,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(s,3H),4.00(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ foundm/z 532.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 398.1239 calcd for C21H20NO7 398.1234.
实施例21 2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J3)的制备
Figure GDA0004088826530000191
除了将(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶)氧代)苯基)-2-草酸乙酯换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例10，得标题化合物，白色固体，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.7Hz,2H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.75(s,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H).HRMS(ESI)[M-H]-found m/z 368.0779 calcd for C19H14NO7 368.0776.
实施例22 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I4)的制备
Figure GDA0004088826530000192
除了将(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯换成2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得标题化合物，白色固体，收率45％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.7(s,1H),7.4(s,1H),7.4(s,1H),7.1(d,J＝9.0Hz,2H),4.4(q,J＝7.1Hz,2H),4.1(d,J＝1.7Hz,6H),1.4(t,J＝7.1Hz,3H).LRMS(ESI)[M+H]+found m/z 419.1.
实施例23(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J4)的制备
Figure GDA0004088826530000201
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19，得标题化合物，白色固体，收率53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.55(s,1H),7.45(s,1H),4.01(s,3H),3.98(s,3H).
实施例24(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I5)的制备
Figure GDA0004088826530000202
除了将(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯换成2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉换成4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得标题化合物，白色固体，收率55％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.34(q,J＝4.6Hz,4H),3.92–3.89(m,4H),3.51(s,6H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 507.
实施例25(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J5)的制备
Figure GDA0004088826530000203
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19，得标题化合物，白色固体，收率53％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.58(s,1H),7.56(d,J＝9.7Hz,2H),7.46(s,1H),4.36(dd,J＝5.2,3.5Hz,4H),4.34–4.28(m,4H),3.77(dt,J＝6.1,3.2Hz,6H).LRMS(ESI)[M+H]+found m/z 479.
实施例26(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I6)的制备
Figure GDA0004088826530000211
除了将(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯换成2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉换成4-氯-6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉之外，之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得标题化合物，白色固体，收率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(s,1H),7.31(s,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),2.68(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 433.1215 calcd for C21H19F2N2O6 433.1206.
实施例27((4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J6)的制备
Figure GDA0004088826530000212
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19，得标题化合物，白色固体，收率99％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),7.52(s,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),2.54(s,3H).HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 403.0738 calcd for C19H13F2N2O6403.0747.
实施例28 2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I7)的制备
Figure GDA0004088826530000221
除了将(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯换成2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例20，得标题化合物，白色固体，收率23％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(d,J＝5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.26(s,1H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.76(d,J＝9.1Hz,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,3H),4.02(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 418.1103 calcd for C21H18F2NO6418.1097.
实施例29 2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J7)的制备
Figure GDA0004088826530000222
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19，得标题化合物，白色固体，收率86％。HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 388.0631 calcd for C19H12F2NO6 388.0638.
实施例30 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I8)的制备
Figure GDA0004088826530000223
除了将(4-羟基苯基)-2-草酸乙酯换成2-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得标题化合物，白色固体，收率53％。LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 402.
实施例31(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J8)的制备
Figure GDA0004088826530000231
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19，得标题化合物，白色固体，收率83％。LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 373.
实施例32(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I9)的制备
Figure GDA0004088826530000232
除了将2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得标题化合物，白色固体，收率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H),8.09(t,J＝8.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(dd,J＝11.2,2.1Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),4.37–4.33(m,4H),3.93–3.89(m,4H),3.52(s,6H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 489.1674 calcd for C24H26FN2O8 489.1668.
实施例33(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-J9)的制备
Figure GDA0004088826530000233
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例19，得标题化合物，白色固体，收率51％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.58(s,1H),7.56(d,J＝9.8Hz,2H),7.47(s,1H),4.38–4.31(m,4H),3.79–3.75(m,4H),3.52(s,6H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 479.1268calcd for C22H21F2N2O8 479.126.
实施例34 2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I10)的制备
Figure GDA0004088826530000241
除了将2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例26，得标题化合物，白色固体，收率71％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(t,J＝8.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(s,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(dd,J＝11.4,2.1Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(s,6H),2.65(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z415.1311 calcdfor C21H20FN2O6 415.13.
实施例35 2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J10)的制备
Figure GDA0004088826530000242
除了将(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例27，得标题化合物，白色固体，收率93％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(t,J＝8.5Hz,1H),7.61(dd,J＝11.9,2.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.34(s,1H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),2.50(s,3H).HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 385.0837 calcd for C19H14FN2O6 385.0841.
实施例36 2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I11)的制备
Figure GDA0004088826530000251
除了将2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例28，得标题化合物，白色固体，收率32％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.50(s,1H),7.32(s,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),6.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(s,3H),4.02(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 400.1195 calcd for C21H19FNO6 400.1191.
实施例37 2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J11)的制备
Figure GDA0004088826530000252
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35，得标题化合物，白色固体，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝6.0Hz,1H),8.08(t,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.9Hz,3H),7.39(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H).HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 370.0725 calcd for C19H13FNO6 370.0732.
实施例38 2-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体Ⅱ-I12)的制备
Figure GDA0004088826530000253
除了将2-(2-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(2-氯-4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得标题化合物，白色固体，收率36％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.71(d,J＝5.1Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 416.0888 calcd for C21H19ClNO6 416.0895.
实施例39 2-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(中间体Ⅱ-J12)的制备
Figure GDA0004088826530000261
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯换成2-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35，得标题化合物，白色固体，收率84％。LRMS(ESI)[M-H]- found m/z 386.
实施例40 4-(4-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-1)的制备
Figure GDA0004088826530000262
将2-(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶基)氧代)苯基)-2-草酸(60mg，0.2mmol)，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(40mg，0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(152mg，0.4mmol)溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物，40mg，为白色固体，收率46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3(s,1H),8.5(d,J＝8.8Hz,2H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.1(d,J＝2.6Hz,1H),8.1(d,J＝5.5Hz,1H),7.9(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.5(d,J＝8.7Hz,1H),7.2(d,J＝8.8Hz,2H),7.1(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 478.1.
实施例41 4-(4-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-2)的制备
Figure GDA0004088826530000271
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氯苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.1(s,1H),8.6(d,J＝8.9Hz,2H),8.5-8.5(m,1H),8.0(s,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.7(d,J＝8.8Hz,2H),7.4(d,J＝8.8Hz,2H),7.2(d,J＝8.9Hz,2H),7.1(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),3.1(d,J＝5.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.3,164.5,164.2,159.6,158.8,152.7,150.1,135.2,134.4,130.5,129.8,129.3,121.2,119.9,115.5,111.6,26.2.HRMS(ESI)[M+Na]+ foundm/z 432.0733,calcd for C21H16O4N3ClNa 432.0727.
实施例42 4-(4-(2-(环丙烷氨基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-3)的制备
Figure GDA0004088826530000272
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成环丙胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.5(d,J＝8.9Hz,2H),8.5-8.5(m,1H),8.0(d,J＝6.4Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.2(s,1H),7.2(d,J＝8.8Hz,2H),7.1(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H),2.9(td,J＝7.3,3.7Hz,1H),1.0-0.9(m,2H),0.7-0.6(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.6,133.7,119.3,114.8,111.0,25.7,22.1,6.1.HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 362.1118,calcd for C18H17O4Na 362.1117.
实施例43 4-(4-(2-((3-氟苯基)胺基)-2-氧代乙酰胺)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-4)的制备
Figure GDA0004088826530000273
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.5(d,J＝8.9Hz,2H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.1(d,J＝5.8Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.7-7.6(m,1H),7.4-7.3(m,2H),7.2(d,J＝8.9Hz,2H),7.1(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),7.0-6.8(m,1H),3.6-2.7(m,5H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.7,164.0,163.7,163.5,161.5,159.1,158.5,152.2,149.7,137.6,137.6,133.9,129.9,129.9,129.3,119.3,115.0,114.9,114.9,111.7,111.6,111.1,107.1,106.9,25.7.HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 416.1021,calcdfor C21H16O4N3FNa 416.1023.
实施例44 4-(4-(2-((4-氟苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-5)的制备
Figure GDA0004088826530000281
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.0(s,1H),8.6(d,J＝8.9Hz,2H),8.5(dd,J＝5.5,0.5Hz,1H),8.0(d,J＝7.1Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.8-7.6(m,2H),7.2(d,J＝8.8Hz,2H),7.2-7.1(m,3H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.1,149.9,134.4,132.3,123.1,123.1,121.7,121.7,121.2,121.2,120.0,119.8,116.2,116.1,116.0,116.0,115.8,115.4,114.6,111.6,111.1,26.2.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 394.1.
实施例45 4-(4-(2-((4-(苯氧基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-6)的制备
Figure GDA0004088826530000282
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(苄氧基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.0(s,1H),8.6(d,J＝8.9Hz,2H),8.5(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),8.1(d,J＝5.9Hz,1H),7.8(dd,J＝2.6,0.5Hz,1H),7.6(d,J＝9.0Hz,1H),7.5-7.3(m,6H),7.2(d,J＝8.9Hz,2H),7.1(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),7.0(d,J＝9.0Hz,2H),5.1(s,2H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 504.1524,calcd for C28H23O5N3Na 512.1535.
实施例46N-甲基-4-(4-(2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)吡啶甲酰胺(化合物IA-7)的制备
Figure GDA0004088826530000283
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.8(q,J＝4.6Hz,1H),8.6(d,J＝5.5Hz,1H),8.3–8.2(m,3H),8.0–7.9(m,1H),7.8(d,J＝8.5Hz,1H),7.5(d,J＝2.6Hz,1H),7.5–7.4(m,2H),7.3(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),3.7(s,2H),2.8(d,J＝4.8Hz,3H).LRMS(ESI)[M+Na]+found m/z 556.2.
实施例47 4-(4-(2-((5-溴-2,4-二氟苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-8)的制备
Figure GDA0004088826530000291
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成5-溴-2,4-二氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3-9.1(m,1H),8.8(t,J＝7.7Hz,1H),8.6-8.5(m,2H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.0(s,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.0(m,2H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.2,164.4,164.2,159.8,158.6,156.5,156.4,154.5,152.9,152.9,152.7,151.0,150.9,150.1,134.4,129.5,125.2,122.5,119.8,115.5,115.5,111.6,105.0,104.8,104.6,104.2,104.0,26.2.HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 512.0024,calcd forC21H14O4N3F2BrNa 512.0033.
实施例48 4-(4-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-9)的制备
Figure GDA0004088826530000292
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3(s,1H),8.5(d,2H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.1(dd,J＝6.2,2.9Hz,2H),7.9(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.3(d,J＝11.9Hz,1H),7.2(d,J＝8.8Hz,2H),7.1(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.9,164.4,164.2,159.7,159.1,152.6,150.2,134.3,132.9,132.9,129.6,125.2,125.1,119.8,118.8,118.8,118.7,117.8,117.6,115.5,111.5,26.1.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 373.0741,calcdfor C22H14O2N2Cl 373.0738.
实施例49N-甲基-4-(4-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)乙酰基)苯氧基)吡啶甲酰胺(化合物IA-10)的制备
Figure GDA0004088826530000293
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.4(s,1H),8.5(d,J＝8.6Hz,2H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.1(s,1H),8.1–8.0(m,1H),7.9(d,J＝8.1Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.5(d,J＝8.0Hz,1H),7.5(d,J＝7.8Hz,1H),7.2(d,J＝8.6Hz,2H),7.1(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.6,164.0,163.8,159.1,158.8,152.1,149.6,136.8,133.8,131.6,131.2,131.0,130.7,129.2,129.2,125.9,124.3,122.6,122.1,121.3,120.0,119.3,116.4,116.3,114.9,111.1,25.7.HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 466.0979,calcd for C22H16O4N3F3Na466.0991.
实施例50 4-(4-(2-((3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-11)的制备
Figure GDA0004088826530000301
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.6–8.5(m,2H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.1(s,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.6(s,1H),7.5(s,1H),7.2–7.2(m,2H),7.1(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),7.0(s,1H),3.9(d,J＝1.0Hz,3H),3.0(dd,J＝5.2,1.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.5,164.0,163.7,160.0,159.2,158.4,152.2,149.6,137.8,133.9,132.1,131.9,129.2,124.1,119.3,115.0,111.1,108.5,108.5,108.1,107.4,55.2,25.7.HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 496.1107,calcdfor C23H18O5N3F3Na 567.0223.
实施例51 4-(4-(2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物IA-12)的制备
Figure GDA0004088826530000302
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3,5-二(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.6(s,1H),8.6–8.5(m,2H),8.5(d,J＝5.6Hz,1H),8.3(s,2H),8.1(s,1H),7.8(d,J＝2.4Hz,1H),7.7(s,1H),7.2(d,J＝8.5Hz,2H),7.1(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),3.0(d,J＝5.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.4,164.4,164.2,159.8,159.3,152.6,150.1,138.2,134.4,132.9,132.7,132.5,132.2,129.4,125.7,123.8,122.0,119.8,118.5,115.6,111.5,29.7.HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 534.0876,calcd for C23H15O4N3F6Na 534.0864.
实施例52N-甲基-4-(4-(2-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)吡啶甲酰胺(化合物IA-13)的制备
Figure GDA0004088826530000303
/>
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.9(s,1H),8.6–8.4(m,3H),8.3(d,J＝2.2Hz,1H),8.2(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),8.1(d,J＝5.1Hz,1H),8.0(d,J＝8.9Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.2(d,J＝8.8Hz,2H),7.1(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),3.0(d,J＝5.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.1,164.3,164.3,160.0,159.3,152.7,150.2,143.8,140.9,134.4,132.2,129.2,127.1,125.6,125.3,122.7,120.3,119.9,118.9,118.9,118.8,118.8,115.7,111.5,26.2.HRMS(ESI)[M+Na]+found m/z 511.0832,calcd for C22H15N4F3O6Na 511.0841.
实施例53N-甲基-4-(4-(2-((4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)吡啶甲酰胺(化合物IA-14)的制备
Figure GDA0004088826530000311
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.6–8.5(m,2H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.1(d,J＝5.7Hz,1H),7.9(d,J＝2.5Hz,1H),7.9(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.4(d,J＝8.7Hz,1H),7.2–7.1(m,2H),7.1(ddd,J＝5.6,2.6,1.1Hz,1H),3.1–3.0(m,5H),2.7(t,J＝11.1Hz,2H),1.7–1.6(m,2H),1.5–1.4(m,1H),1.4(td,J＝11.6,3.6Hz,2H),1.1–0.9(m,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.3,164.5,164.2,159.6,158.9,152.7,150.8,150.1,134.4,132.7,129.8,128.0,127.8,127.6,127.4,124.7,124.5,124.0,122.7,119.9,119.1,119.1,119.0,119.0,115.4,111.6,54.4,34.7,30.7,26.2,22.0.LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z541.2.
实施例54 4-(4-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-氧代乙酰)-3-氟代苯基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物IA-15)的制备
Figure GDA0004088826530000312
除了将2-(4-((2-(甲基氨基甲酰基)4-吡啶基)氧代)苯基)-2-草酸换成(2-氟-4-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.5(d,J＝5.5Hz,1H),8.2-8.0(m,2H),7.9(dt,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.8(d,J＝2.5Hz,1H),7.5(d,J＝8.7Hz,1H),7.1(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),7.0(ddd,J＝33.3,9.8,2.3Hz,2H),3.1(d,J＝5.1Hz,3H).LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 496.2HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 518.0482,calcd for C22H14O4N3F4ClNa 518.0507.
实施例55N-(6-(4-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(ⅠB-1)的制备
Figure GDA0004088826530000321
将2-(4-((2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)苯基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(20mg，0.04mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，加入三乙胺(8mg，0.06mmol)于冰浴下搅拌，缓慢滴加环丙基甲酰氯(5mg，0.05mmol)并将温度缓慢升到室温，1.5h后反应基本完全。将反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物20mg，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7(s,1H),11.4(s,1H),8.4(d,J＝2.5Hz,1H),8.1(d,J＝8.9Hz,2H),8.0(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.9(d,J＝2.5Hz,1H),7.8(d,J＝8.7Hz,1H),7.8(d,J＝8.8Hz,1H),7.3(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.1(d,J＝8.9Hz,2H),2.0(s,1H),1.0(t,J＝5.8Hz,4H).LRMS(EI)[M]+ found m/z 559.HRMS(EI)[M]+ found m/z 559.0577,calcd forC26H17N3ClO4F3S 559.0580.
实施例56N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体IC-1)的制备
Figure GDA0004088826530000322
将(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(75mg，0.2mmol)，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(40mg，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(56mg，0.4mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(152mg，0.4mmol)溶于乙腈中，于室温下搅拌。反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物，为白色固体40mg，收率36％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3(s,1H),8.8-8.5(m,3H),8.1(t,J＝1.7Hz,1H),7.9(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.6(d,J＝5.6Hz,2H),7.5(d,J＝8.4Hz,2H),7.4(s,1H),4.1(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ207.3,184.9,164.6,159.0,158.1,156.2,152.5,150.5,149.8,135.5,133.7,132.2,130.1,129.2,129.0,128.1,123.8,123.3,122.2,121.5,119.1,119.0,110.6,106.9,100.7,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 532.0882calcd for C25H18O5N3ClF3 532.0882.
实施例57 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物IC-2)的制备
Figure GDA0004088826530000331
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成(3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.4(s,1H),8.6(s,1H),8.6(d,J＝8.7Hz,2H),8.1(s,1H),8.0–7.8(m,1H),7.6–7.5(m,3H),7.4(d,J＝8.7Hz,2H),7.4(s,1H),4.1(d,J＝3.6Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.8,165.3,164.1,158.7,157.5,155.7,152.1,150.0,149.2,136.8,133.2,131.5,131.5,131.3,131.0,130.8,129.7,129.3,124.1,122.5,122.3,121.7,121.3,121.3,121.3,120.5,116.3,116.3,110.1,106.4,100.2,56.0,55.9.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 498.1HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 498.1274,calcd for C25H19O5N3F3498.1277.
实施例58 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-3)的制备
Figure GDA0004088826530000332
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3(s,1H),8.7–8.6(m,3H),8.1(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),8.0–7.9(m,1H),7.6(s,1H),7.5–7.4(m,2H),7.4(s,1H),7.3–7.2(m,1H),4.1(t,J＝1.4Hz,6H).LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z516.2.
实施例59 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-4)的制备
Figure GDA0004088826530000333
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.6(d,J＝8.5Hz,3H),7.6(d,J＝2.2Hz,1H),7.6(s,2H),7.5–7.4(m,2H),7.4(s,1H),7.0(s,1H),4.1(t,J＝1.4Hz,6H),3.9(d,J＝0.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.2,164.7,160.5,158.9,158.0,156.2,152.5,150.5,149.6,138.3,133.8,132.9,132.7,132.4,132.2,130.2,124.7,122.5,122.2,110.7,109.0,109.0,108.6,107.9,106.8,100.7,56.5,56.4,55.8.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 528.1389,calcd for C26H21O6N3F3528.1382.
实施例60 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-5)的制备
Figure GDA0004088826530000341
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.5(s,1H),8.7–8.6(m,3H),8.3(s,1H),8.1(d,J＝2.2Hz,1H),8.1(d,J＝8.9Hz,1H),7.6(s,1H),7.5(d,J＝8.7Hz,2H),7.4(s,1H),4.1(s,6H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 543.1135,calcd for C25H18O7N4F3 543.1128.
实施例61 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-6)的制备
Figure GDA0004088826530000342
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.7(s,1H),8.6(s,1H),8.5(d,J＝8.4Hz,2H),8.1(d,J＝2.2Hz,1H),8.0–7.8(m,1H),7.7(s,1H),7.5(s,1H),7.4(d,J＝8.5Hz,2H),7.3(s,1H),4.1(s,6H),3.7(s,2H),3.2–2.9(m,4H),2.7(s,4H),2.7(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.8,164.7,159.9,157.8,156.4,152.3,150.6,149.4,136.3,136.2,133.4,132.6,131.7,130.3,130.0,129.8,129.5,129.3,129.0,127.1,124.9,123.1,122.8,122.2,117.9,117.8,110.6,106.5,100.7,57.4,56.5,56.4,54.4,54.2,50.2,43.9.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z610.2282,calcd for C31H31O5N5F3 610.2277.
实施例62N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-7)的制备
Figure GDA0004088826530000351
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3,5-二(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.3(s,1H),8.7–8.6(m,3H),8.1(s,1H),7.9(d,J＝8.1Hz,1H),7.6–7.5(m,2H),7.5(d,J＝8.6Hz,2H),7.4(d,1H),4.1(d,J＝3.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.2,164.7,159.0,158.0,156.2,152.5,150.5,149.6,137.2,133.8,131.9,131.6,131.3,130.2,129.8,128.7,124.8,123.0,122.6,122.2,121.9,121.9,116.8,116.8,116.7,110.7,106.8,100.7,56.5,56.4.LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 566.1.
实施例63 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-8)的制备
Figure GDA0004088826530000352
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.6(s,1H),8.6(dd,J＝8.8,1.7Hz,2H),8.0(d,J＝2.4Hz,1H),7.9(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.5(d,J＝1.5Hz,1H),7.5–7.4(m,2H),7.4(s,2H),4.1(d,J＝1.8Hz,6H),3.1–3.0(m,2H),2.7–2.6(m,2H),1.7–1.6(m,2H),1.5–1.4(m,3H),1.0(d,J＝5.9Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.0,165.3,164.2,158.5,157.4,155.7,152.1,151.1,150.3,150.0,149.1,133.2,132.3,129.9,129.0,127.3,127.1,124.2,124.0,123.5,122.2,121.6,120.2,118.6,118.5,110.2,106.3,100.2,56.0,55.9,53.9,38.1,34.2,30.1,17.9.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 595.2175,calcd for C31H30O5N4F3595.2168.
实施例64N-(5溴-2,4-二氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-9)的制备
Figure GDA0004088826530000361
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成5-溴-2,4-二氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.8(t,J＝7.7Hz,1H),8.7(d,J＝8.9Hz,3H),7.6(s,1H),7.5(d,J＝8.6Hz,2H),7.4(s,1H),7.1–7.0(m,1H),4.1(s,6H).HRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 567.0217,calcd forC24H17O5N3F2BrNa 567.0223.
实施例65 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-10)的制备
Figure GDA0004088826530000362
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.0(s,1H),8.7(d,J＝8.4Hz,3H),7.7(dd,J＝9.0,4.7Hz,2H),7.6(s,1H),7.5(d,J＝8.8Hz,2H),7.4(s,1H),7.1(t,J＝8.6Hz,2H),4.1(d,J＝1.7Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.7,164.7,160.9,159.0,158.7,157.9,156.2,152.6,150.5,149.8,133.7,132.7,132.6,130.4,122.1,121.7,121.7,116.1,115.9,110.7,106.9,100.7,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z448.1298,calcd for C24H19O5N3F 448.1303.
实施例66N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-11)的制备
Figure GDA0004088826530000363
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-溴-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.2(s,1H),8.7–8.6(m,3H),8.2(d,J＝1.9Hz,1H),8.0(d,J＝1.7Hz,1H),7.6(s,1H),7.5(s,1H),7.4(d,J＝8.8Hz,2H),7.4(s,1H),4.1(d,J＝1.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.7,164.6,158.9,158.2,156.2,152.6,150.5,149.8,138.3,133.8,133.3,132.9,130.0,125.8,125.0,124.2,123.3,122.3,121.5,115.4,110.6,106.9,100.7,56.5,56.4.LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 576.1.
实施例67N-环丙基-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-12)的制备
Figure GDA0004088826530000371
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成环丙胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.7(s,1H),8.6(d,J＝8.7Hz,2H),7.6(s,1H),7.4(d,J＝8.8Hz,2H),7.4(s,1H),7.2(s,1H),4.1(d,J＝1.6Hz,6H),2.9(dt,J＝7.3,3.6Hz,1H),0.9(td,J＝7.1,5.3Hz,2H),0.8–0.7(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,164.7,163.0,157.6,156.1,152.6,150.5,149.7,133.5,130.7,122.0,110.7,106.9,100.7,56.5,56.4,22.6,6.6.LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 394.1.
实施例68 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-13)的制备
Figure GDA0004088826530000372
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成5-甲基异恶唑-3-胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.7(s,1H),8.7(s,1H),8.6(d,J＝8.7Hz,2H),7.6(s,1H),7.5(d,J＝8.8Hz,2H),7.4(s,1H),6.8(s,1H),4.1(s,6H),2.5(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.9,170.7,164.6,158.6,158.1,156.7,156.2,152.6,150.5,149.8,133.7,130.0,122.3,110.7,106.9,100.7,95.9,56.5,56.4,12.8.LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 435.1.
实施例69 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-14)的制备
Figure GDA0004088826530000381
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.7(s,1H),8.6(s,1H),8.6(d,J＝8.4Hz,2H),8.2(d,J＝2.0Hz,1H),8.1–7.9(m,2H),7.5(s,1H),7.5–7.4(m,3H),7.3(s,1H),7.1(s,1H),4.1(d,J＝2.7Hz,6H),2.3(s,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 578.2HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 578.1636,calcdfor C29H23O5N5F3 578.1646
实施例70 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-15)的制备
Figure GDA0004088826530000382
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-硝基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.4(s,1H),8.8–8.6(m,3H),8.3(d,J＝9.1Hz,2H),7.9(d,J＝9.1Hz,2H),7.6(s,1H),7.5(d,J＝8.8Hz,2H),7.4(s,1H),4.1(s,6H).LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 475.2.
实施例71 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-16)的制备
Figure GDA0004088826530000383
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.66(d,J＝8.6Hz,3H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.57(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(s,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),4.11(s,6H),3.85(s,3H).LRMS(ESI)[M+Na]+ found m/z 500.2.
实施例72N-(3-氰基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-17)的制备
Figure GDA0004088826530000391
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氰基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.67(d,J＝2.8Hz,2H),8.64(s,1H),8.24(s,1H),7.88(dt,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(dd,J＝5.2,3.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(s,1H),4.11(d,J＝1.6Hz,6H).
实施例73 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-18)的制备
Figure GDA0004088826530000392
将2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(60mg，0.16mmol)溶于2ml甲醇，1ml水中，加入饱和氨水溶液(11mg，0.32mmol)，于室温下搅拌4小时。将反应液用水淬灭(8ml)，二氯甲烷萃(3×6ml)萃取。有机层相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得标题化合物，为白色固体35mg，收率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.03(s,1H),5.67(s,1H),4.11(s,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ foundm/z 354.2.
实施例74N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-19)的制备
Figure GDA0004088826530000393
除了将(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸换成(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例56，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.69(s,1H),8.11(s,1H),7.90(d,J＝6.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.10(s,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 568.1.
实施例75 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-20)的制备
Figure GDA0004088826530000401
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成对甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.64(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝9.1Hz,2H),4.11(s,6H),3.85(s,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 496.4.
实施例76 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-21)的制备
Figure GDA0004088826530000402
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.69(s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),4.10(s,6H),3.76(s,2H),3.11(s,4H),2.86(s,4H),2.78(s,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 646.5.
实施例77 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-22)的制备
Figure GDA0004088826530000403
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝18.3,10.3Hz,2H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),4.11(s,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 534.3.
实施例78 N-(4-溴苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-23)的制备
Figure GDA0004088826530000411
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-溴苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.70(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.07(d,J＝9.5Hz,2H),4.11(s,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 544.1.
实施例79 N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-24)的制备
Figure GDA0004088826530000412
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-溴-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.72(s,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.64(s,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),4.11(d,J＝1.9Hz,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 612.1.
实施例80 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-25)的制备
Figure GDA0004088826530000413
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.69(s,1H),7.70(d,J＝10.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),4.10(s,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 484.1.
实施例81 N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-26)的制备
Figure GDA0004088826530000421
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3,5-二(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.71(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.42(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),4.10(d,J＝7.2Hz,1H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 602.1.
实施例82 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-27)的制备
Figure GDA0004088826530000422
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.71(dd,J＝9.1,4.7Hz,2H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),4.10(s,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 484.1.
实施例83 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-28)的制备
Figure GDA0004088826530000423
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.68(s,1H),7.64(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,1H),4.09(s,6H),3.88(s,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 564.1.
实施例84 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(喹啉-8-基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-29)的制备
Figure GDA0004088826530000431
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成喹啉-8-胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.30(s,1H),8.95(d,J＝4.2Hz,1H),8.86(d,J＝6.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝13.9,7.5Hz,3H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),4.11(d,J＝4.0Hz,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 517.1.
实施例85N-(4-氰基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-30)的制备
Figure GDA0004088826530000432
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氨基苄腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率45％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),8.70(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,2H),7.46(s,1H),4.02(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ184.32,164.37,162.82,162.75,161.75,160.79,160.72,158.14,156.77,152.29,150.96,149.40,142.12,133.96,120.94,119.24,110.70,110.14,108.38,108.16,107.27,106.95,100.99,56.80,56.64.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 491.1173,calcd for C25H17 F2N4O5 491.1162.
实施例86 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-31)的制备
Figure GDA0004088826530000441
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率10％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.68(s,1H),7.48(s,2H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝9.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.09(d,J＝1.3Hz,6H),3.85(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.16,163.43,162.08,162.01,160.04,159.97,159.81,156.56,156.40,155.89,151.81,150.22,149.48,136.90,129.51,111.67,111.18,109.94,106.43,106.18,104.96,99.89,56.01,55.94,54.90.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 496.2.
实施例87 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧-苯乙酰胺(化合物IC-32)的制备
Figure GDA0004088826530000442
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.73(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.42(dd,J＝8.3,7.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.09–7.03(m,2H),4.10(d,J＝1.3Hz,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z466.1.
实施例89N-(3-氯-5-氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-33)的制备
Figure GDA0004088826530000443
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氯-5-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率25％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),8.67(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J＝10.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,3H),7.45(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 518.0724,calcdfor C24H16Cl F3N3O5 518.0725.
实施例90 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-34)的制备
Figure GDA0004088826530000451
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氟吡啶-4-胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率15％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝9.6Hz,2H),7.46(s,1H),7.38(s,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),4.09(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ183.87,163.79,162.75,162.68,160.70,160.63,157.48,156.44,152.23,150.77,150.07,147.06,137.70,137.53,131.84,131.78,114.47,110.40,106.96,106.77,100.28,56.52,56.42.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z485.1074,calcd for C23H16F3N4O5 485.1067.
实施例91 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-35)的制备
Figure GDA0004088826530000452
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率18％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.31(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),4.11(s,6H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 548.3.
实施例92N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-36)的制备
Figure GDA0004088826530000453
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氯-4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率47％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.67(s,1H),8.04(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.74(ddd,J＝9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.49(t,J＝9.1Hz,1H),7.45(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ184.7,164.3,162.7,161.1,160.6,156.6,152.4,150.9,149.9,135.1,122.3,121.3,120.0,117.7,110.1,108.3,108.1,107.3,100.9,56.8,56.6.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 518.0722,calcd for C24H16ClF3N3O5 518.0725.
实施例93N-(5-溴-2,4-二氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-37)的制备
Figure GDA0004088826530000461
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成5-溴-2,4-二氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.78–8.73(m,1H),8.70(s,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.10(s,1H),7.08(s,1H),7.08–7.05(m,1H),4.11(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.44,163.84,162.68,162.61,160.64,160.57,157.29,156.90,156.57,156.42,154.69,152.91,152.29,150.93,150.76,150.09,125.23,110.43,107.00,106.75,104.84,100.33,56.52,56.45.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 580.0133,calcd for C24H15BrF4N3O5 580.0126.
实施例94 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-38)的制备
Figure GDA0004088826530000462
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率55％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),8.67(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝2.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),3.46(s,2H),2.43(s,4H),2.26(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ185.1,164.3,162.6,161.3,160.7,157.9,156.6,152.4,150.9,149.8,136.7,129.9,120.6,111.1,110.1,108.3,107.3,100.9,61.8,56.8,56.6,54.8,52.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 578.2223,calcd for C30H30F2N5O5578.221.
实施例95 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-硝基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-39)的制备
Figure GDA0004088826530000471
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-硝基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.68(s,1H),8.67(s,1H),8.10–8.05(m,2H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),4.09(d,J＝3.6Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.84,163.90,162.69,162.63,160.65,160.58,157.57,157.23,156.52,152.17,150.82,149.81,148.71,137.49,130.17,125.58,120.11,114.95,110.42,106.99,106.73,100.36,56.53,56.45.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 511.1066,calcd for C24H17F2N4O7 511.106.
实施例96 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙酰胺(化合物IC-40)的制备
Figure GDA0004088826530000472
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成2-(三氟甲基)吡啶-4-胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.73(d,J＝5.4Hz,1H),8.68(s,1H),8.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝3.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.38(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),4.09(d,J＝1.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.16,163.79,162.76,162.69,160.71,160.64,158.01,157.57,156.49,152.18,151.32,150.80,150.02,144.80,116.05,110.98,110.40,109.82,107.04,106.88,106.84,100.30,56.51,56.42.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 535.1048,calcd for C24H16F5N4O5535.1035.
实施例97N-(5-溴-2-氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-41)的制备
Figure GDA0004088826530000473
/>
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成5-溴-2-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率20％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.70(s,1H),8.68(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),7.10(dd,J＝6.4,3.9Hz,2H),7.08(s,1H),4.11(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.51,163.86,162.68,162.61,160.64,160.57,156.97,156.41,152.30,150.75,150.08,128.58,126.16,126.07,124.09,117.33,116.70,116.54,110.44,106.99,106.76,100.35,56.52,56.44.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 580.0133,calcd for C24H15BrF4N3O5 580.0126.
实施例98 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-42)的制备
Figure GDA0004088826530000481
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氟-4-吗啉代苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.66(s,1H),7.67(dd,J＝13.9,2.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(t,J＝9.0Hz,1H),4.11(s,6H),3.92–3.89(m,4H),3.13–3.10(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.54,163.91,162.61,162.53,160.56,160.49,156.77,156.39,154.36,152.31,150.73,150.05,137.60,131.04,118.89,115.84,110.45,108.99,108.78,106.99,106.91,106.68,100.37,66.96,56.52,56.45,50.94,29.71.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 569.1653,calcd for C28H24F3N4O6569.1642.
实施例99N-(2-氯-3,6-二(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-43)的制备
Figure GDA0004088826530000482
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成2-氯-3,6-双(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),9.12(s,1H),8.71(s,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),4.11(d,J＝1.3Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.1,163.9,162.6,160.6,158.0,157.4,157.1,156.5,152.2,150.8,149.9,135.7,130.3,125.2,123.8,123.0,121.6,120.9,120.1,110.4,107.1,106.8,100.3,56.5,56.5.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z634.0432,calcd for C26H13ClF8N3O5 634.0421.
实施例100N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-44)的制备
Figure GDA0004088826530000491
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氨基-3-氯苄腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.73(d,J＝8.7Hz,1H),8.71(s,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),4.11(d,J＝1.3Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.24,163.81,162.72,162.66,160.68,160.61,157.07,156.46,152.26,150.79,150.12,137.29,132.83,132.10,124.05,120.95,117.22,114.07,110.43,109.21,107.01,106.80,100.30,56.53,56.44.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 525.0773,calcd for C25H16ClF2N4O5525.0772.
实施例101 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-45)的制备
Figure GDA0004088826530000492
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(吗啉代甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.69(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(s,1H),7.40(s,1H),7.38(s,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),4.10(s,6H),3.76–3.71(m,4H),3.52(s,2H),2.50–2.44(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.7,163.9,162.5,160.5,157.0,156.9,156.4,152.3,150.7,150.0,135.2,130.0,119.8,110.7,110.4,107.0,106.7,100.4,67.0,62.9,56.5,56.4,53.6.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 565.189,calcd for C29H27F2N4O6 565.1893.
实施例102N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-46)的制备
Figure GDA0004088826530000493
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率15％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.69(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),5.15(s,2H),4.10(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.47,163.89,162.65,162.58,160.61,160.54,157.25,157.04,156.40,152.30,150.74,150.06,136.37,133.26,129.87,128.96,128.35,120.45,119.24,115.28,110.44,106.99,106.92,106.70,100.37,56.52,56.44,50.36.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 546.157,calcd for C28H22F2N5O5 546.1584.
实施例103 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-47)的制备
Figure GDA0004088826530000501
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率18％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.48(s,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),4.10(s,6H),2.38(s,3H).LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 614.2.
实施例104 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-48)的制备
Figure GDA0004088826530000502
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-硝基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),8.67(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,2H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝2.7Hz,2H),7.45(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ184.21,164.26,162.87,162.80,161.87,160.83,160.77,158.29,156.64,152.41,150.89,149.89,143.96,125.52,120.81,110.13,108.40,108.20,108.18,107.29,100.93,56.77,56.61.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 511.1074,calcd for C24H17F2N4O7 511.106.
实施例105N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-49)的制备
Figure GDA0004088826530000511
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(1H-咪唑-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.69(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,3H),7.48(d,J＝3.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.31(s,1H),7.25(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),4.10(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.36,163.88,162.68,162.61,160.64,160.57,157.30,157.14,156.42,152.29,150.76,150.08,135.66,134.48,130.55,122.37,121.30,118.28,110.52,110.44,106.99,106.96,106.75,106.73,100.35,56.52,56.45.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 532.1434,calcd forC27H20F2N5O5 532.1427.
实施例106 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-50)的制备
Figure GDA0004088826530000512
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率14％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.62(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),4.11(s,6H),3.30–3.24(m,4H),2.71–2.64(m,4H),2.54(q,J＝7.3Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.01,163.96,162.56,162.49,160.45,156.64,156.36,152.36,150.70,150.02,149.06,128.47,121.05,116.44,110.46,106.99,106.86,106.63,100.41,56.51,56.45,52.66,52.35,49.03,29.71.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 578.2224,calcd for C30H30F2N5O5 578.221.
实施例107 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧-N-(五氟苯基)乙酰胺(化合物IC-51)的制备
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成2,3,4,5,6-五氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率28％。
Figure GDA0004088826530000521
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),8.59(s,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),4.10(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ183.5,163.8,162.9,160.8,157.8,157.5,156.5,152.2,150.8,150.0,143.9,142.0,139.0,136.9,110.4,110.1,107.0,106.9,106.8,100.3,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 554.0596,calcdfor C24H11F7N3O5 554.0592.
实施例108N-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-52)的制备
Figure GDA0004088826530000522
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.67(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),5.36(s,2H),4.08(d,J＝1.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.40,163.87,162.64,162.57,160.60,160.53,157.38,157.04,156.38,152.27,152.25,150.72,150.03,143.06,136.73,131.66,129.08,120.49,110.59,110.42,106.96,106.91,106.69,100.36,56.50,56.43,53.06.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z547.2.
实施例109 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-53)的制备
Figure GDA0004088826530000523
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.69(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),7.39(s,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),4.11(s,6H),3.09–3.02(m,3H),2.71(t,J＝10.7Hz,3H),1.71(d,J＝14.9Hz,3H),1.01(d,J＝6.0Hz,4H),0.90(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.43,163.90,162.61,162.54,160.57,160.50,157.04,156.40,152.31,151.04,150.73,150.04,132.31,127.90,127.67,124.81,123.94,119.03,118.98,110.44,106.97,106.93,106.71,100.37,56.51,56.44,54.43,34.72,30.65,29.70,21.97.HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 631.1988,calcd for C31H28F5N4O5 631.1974.
实施例108N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-54)的制备
Figure GDA0004088826530000531
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.70(s,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),4.11(s,6H).HRMS(ESI)[M-H]- found m/z557.0897,calcd for C26H14F5N4O5 557.089.
实施例109 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-55)的制备
Figure GDA0004088826530000532
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率43％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.68(s,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.08(d,J＝5.0Hz,2H),4.10(s,6H),3.65(s,2H),3.13(s,2H),2.91(s,3H),2.76(s,4H),2.60(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.09,163.86,162.66,162.59,160.62,160.55,157.56,157.18,156.42,152.25,150.75,150.06,140.38,137.15,132.01,124.72,123.31,122.55,122.33,115.98,110.42,106.97,106.74,100.34,61.52,56.52,56.44,54.36,51.04,45.87,44.61.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 646.2087,calcd forC31H29F5N5O5 646.2083.
实施例110N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-56)的制备
Figure GDA0004088826530000541
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率58％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.64(s,1H),7.66–7.63(m,2H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.08–7.04(m,2H),7.00–6.97(m,2H),4.10(s,6H),3.40–3.36(m,4H),2.17–2.09(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.6,164.6,163.3,163.2,161.2,161.1,157.4,157.1,153.0,151.4,150.7,148.6,129.6,121.9,117.9,111.1,107.6,107.6,107.3,101.1,57.2,57.1,47.6,47.5,47.5,34.4,34.2,34.1.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 585.1763,calcd for C29H25 F4N4O5585.1756.
实施例111 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-57)的制备
Figure GDA0004088826530000542
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率58％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),8.66(s,1H),7.64(dd,J＝13.8,2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),4.08(d,J＝2.3Hz,6H),3.14(t,4H),2.66(t,4H),2.39(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,164.6,163.3,161.2,157.7,157.0,155.0,153.0,151.4,150.7,138.3,131.7,119.8,116.6,111.1,109.6,109.4,107.6,107.6,107.3,101.1,57.2,57.1,55.7,51.0,51.0,46.7.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 582.1947,calcd for C29H27 F3N5O5 582.1959.
实施例112 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-58)的制备
Figure GDA0004088826530000543
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率48％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.70(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(s,1H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.18(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),4.11(s,6H),3.72(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.5,163.9,162.6,160.5,157.2,156.4,152.3,150.7,150.0,139.3,136.1,132.9,129.4,127.7,120.2,114.1,110.6,110.4,107.0,106.7,100.3,56.5,56.4,29.7.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 546.1592,calcd forC28H22F2N5O5 546.1548.
实施例113 2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-59)的制备
Figure GDA0004088826530000551
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(恶唑-5-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率57％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,164.6,163.3,161.2,157.8,157.1,153.0,151.4,150.7,137.6,130.7,129.6,123.0,122.2,120.6,116.4,111.1,107.7,107.6,107.4,101.1,57.2,57.1.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 533.1272,calcd for C27H19 F2N4O6 533.1267.
实施例114 2-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-氟-4-吗啉代)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-60)的制备
Figure GDA0004088826530000552
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氟-4-吗啉基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率55％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.5,163.9,162.6,160.5,156.9,156.4,156.3,154.3,152.3,150.7,150.0,137.6,137.6,131.2,131.1,118.9,115.9,110.4,109.0,108.8,106.9,106.7,100.4,66.9,56.5,56.4,50.9,50.9.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 569.163,calcd for C28H24F3N4O6569.1462.
实施例115 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-吗啉代苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-61)的制备
Figure GDA0004088826530000561
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-吗啉基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率62％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.67(s,1H),7.53(t,J＝2.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(ddd,J＝8.5,2.4,0.8Hz,1H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),3.87–3.84(m,4H),3.22–3.19(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.4,164.6,163.2,161.1,157.8,157.5,157.0,153.0,152.8,151.4,150.7,138.0,130.5,113.3,111.9,111.1,107.6,107.4,101.1,67.5,57.2,57.1,49.7.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 551.1744,calcd for C28H25F2N4O6 551.1737.
实施例116N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-62)的制备
Figure GDA0004088826530000562
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率57％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.42(s,1H),8.67(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝17.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(s,1H),5.15(s,2H),4.08(s,3H),4.08(s,3H).HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 546.1583,calcd for C28H22F2N5O5 546.1584.
实施例117 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-63)的制备
Figure GDA0004088826530000563
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(4-氨基苯基)哌嗪-2-酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率49％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),8.69(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(s,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),4.10(s,6H),4.03(d,J＝2.3Hz,2H),3.92(s,2H),3.56(d,J＝3.4Hz,2H),3.50(dd,J＝6.3,3.8Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,169.0,163.9,162.5,160.5,156.8,156.4,155.4,152.3,150.7,150.0,149.5,146.6,145.3,142.2,129.0,121.4,115.7,110.4,106.9,106.9,106.6,100.4,56.4,52.4,45.4,41.1,29.7.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 564.
实施例118 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-64)的制备
Figure GDA0004088826530000571
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(吡咯烷-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率47％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.60(s,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.59(d,J＝9.0Hz,2H),4.10(d,J＝1.5Hz,6H),3.32(t,J＝6.4Hz,4H),2.04(t,J＝6.5Hz,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,164.0,162.5,160.5,156.6,156.3,152.4,150.7,150.0,146.0,124.9,121.4,111.7,110.5,106.9,106.8,106.6,100.4,56.5,56.4,47.7,25.5.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 535.1785,calcd for C28H25F2N4O5 535.1788.
实施例119N-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-65)的制备
Figure GDA0004088826530000572
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-(1H-吡咯-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率47％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.70(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.11–7.09(m,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.38(t,J＝1.9Hz,2H),4.10(d,J＝2.4Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.6,163.9,162.5,160.5,157.1,156.4,152.3,150.7,150.0,138.1,133.8,121.1,119.2,110.7,110.4,107.0,106.9,106.7,100.4,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 535.1785,calcd for C28H25F2N4O5 535.1788.
实施例120 N-(4-(1-氰基环戊基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-66)的制备
Figure GDA0004088826530000581
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成1-(4-氨基苯基)环戊烷-1-腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率53％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),8.68(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),4.09(d,J＝1.9Hz,6H),2.53–2.47(m,2H),2.12–2.05(m,4H),1.99–1.94(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.5,163.9,162.5,160.5,157.2,157.0,156.4,152.3,150.7,150.0,137.0,135.8,127.0,124.2,120.3,110.4,107.0,106.9,106.7,100.4,56.5,56.4,47.4,40.5,24.2.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 559.
实施例121 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-67)的制备
Figure GDA0004088826530000582
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率56％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.07(s,1H),8.67(s,1H),8.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(q,J＝8.1,7.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.08(s,6H),2.98(s,4H),2.73(s,4H),2.44(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.8,163.9,162.5,160.5,157.0,156.8,156.3,152.3,150.7,150.0,142.4,131.8,125.5,125.3,120.9,119.5,111.0,110.4,107.0,106.9,106.6,100.4,56.5,56.4,55.6,52.3,46.1.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 564.
实施例122 N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-68)的制备
Figure GDA0004088826530000591
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氨基-3-氟苄腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率54％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.15(s,1H),8.70(s,1H),8.69–8.64(m,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),4.11(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.1,163.8,162.7,160.6,157.4,157.1,156.5,152.7,152.2,150.8,150.0,129.6,129.5,121.4,119.0,118.8,117.3,110.4,108.7,107.0,106.9,106.8,100.3,56.5,56.4.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 509.
实施例123 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-69)的制备
Figure GDA0004088826530000592
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率48％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.22(s,1H),8.66(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝4.7Hz,2H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.07(d,J＝2.5Hz,6H),3.72–3.62(m,8H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.1,171.0,169.8,163.8,162.7,160.6,157.9,157.1,156.4,152.2,150.7,150.0,148.5,138.0,132.0,129.3,128.4,124.3,119.9,114.1,110.6,110.4,106.9,106.9,106.7,100.4,66.9,66.8,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 579.1688,calcd for C29H25F2N4O7 579.1686.
实施例124 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-氟-2-吗啉代苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-70)的制备
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟-2-吗啉代苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率53％。
Figure GDA0004088826530000601
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.85(s,1H),8.70(s,1H),8.45(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.99–6.94(m,2H),4.11(s,6H),4.01–3.99(m,4H),2.97–2.94(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.7,163.9,162.6,161.0,160.6,159.0,156.9,156.9,156.4,152.3,150.7,150.1,143.8,127.8,121.0,120.9,112.2,112.0,110.5,108.6,108.4,107.0,106.9,106.7,100.4,67.3,56.5,56.4,52.5,29.7.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 569.1642,calcd for C28H24F3N4O6 569.1642.
实施例125N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-71)的制备
Figure GDA0004088826530000602
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率53％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.92(s,1H),8.67(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),1.74(s,6H).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.92(s,1H),8.67(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),1.74(s,6H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 533.1618,calcd for C28H23F2N4O5 533.1631.
实施例126N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-72)的制备
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成2-溴-4-甲基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率57％。
Figure GDA0004088826530000611
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.33(s,1H),8.70(s,1H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.10(s,6H),2.38(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.0,163.8,162.4,160.7,156.9,156.3,152.3,150.7,150.0,138.9,133.8,132.2,127.3,121.9,110.8,110.4,106.9,106.8,106.6,100.3,56.5,56.4,21.3.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 558.0468,calcd forC25H19BrF2N3O5 558.0471.
实施例127N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-73)的制备
Figure GDA0004088826530000612
/>
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氨基-3-(三氟甲基)苄腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率54％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.42(s,1H),8.77(d,J＝9.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),4.10(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.0,163.7,162.5,160.8,157.5,157.0,156.4,152.2,150.7,150.0,137.8,136.9,130.5,123.6,122.7,121.8,120.5,117.0,110.4,108.9,106.9,106.9,106.8,100.2,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 559.1032,calcd for C26H16F5N4O5 559.1035.
实施例128 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-74)的制备
Figure GDA0004088826530000613
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率34％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.47(s,1H),7.37(s,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),4.09(s,6H),2.77(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.0,163.8,162.4,160.7,157.4,156.4,152.2,150.7,150.0,137.1,136.8,130.0,124.4,123.9,119.0,110.4,106.9,106.7,100.3,56.5,56.4,37.9.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 559.1032,calcd for C26H16F5N4O5 559.1035.
实施例129 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-75)的制备
Figure GDA0004088826530000621
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氟-5-甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率47％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),8.69(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.15(d,J＝9.9Hz,1H),7.11–7.05(m,3H),6.51(d,J＝10.4Hz,1H),4.10(s,6H),3.84(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.3,164.7,163.9,162.5,161.4,160.6,157.0,156.4,152.3,150.7,150.0,137.9,110.4,107.0,106.9,106.7,101.4,100.4,100.0,99.8,99.2,99.0,56.5,56.4,55.7.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 514.1224,calcd for C25H19F3N3O6 514.122.
实施例130N-(2-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-76)的制备
Figure GDA0004088826530000622
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成2-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率37％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.43(s,1H),8.71(s,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.01–6.96(m,1H),4.09(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.6,163.8,162.6,160.6,157.2,157.0,156.4,152.2,150.8,150.1,148.9,135.5,133.3,121.3,119.2,118.4,114.1,111.3,110.2,107.0,106.9,106.7,100.3,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 628.013,calcd for C25H16BrF5N3O6 628.0137.
实施例131(2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰氨基)苯甲酸乙酯(化合物IC-77)的制备
Figure GDA0004088826530000631
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氨基-3-溴苯甲酸乙酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.71(s,1H),8.64(d,J＝8.6Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),4.42(t,J＝7.1Hz,2H),4.11(s,6H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 616.0534,calcd forC27H21BrF2N3O7 616.0525.
实施例132 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-78)的制备
Figure GDA0004088826530000632
/>
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),8.31(s,2H),7.58(d,J＝9.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ183.9,164.2,162.7,161.5,160.6,158.2,156.6,152.4,150.9,149.9,143.2,142.5,128.2,124.5,123.5,121.3,119.2,110.5,110.1,108.1,107.3,100.9,68.0,56.8,56.6.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z579.0925,calcd for C25H16F5N4O7 579.0934.
实施例133N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-79)的制备
Figure GDA0004088826530000633
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-氯-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率48％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.96(s,1H),8.69(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.48(s,2H),7.39(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),4.10(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.8,163.8,162.6,160.6,157.3,157.3,156.4,152.2,150.8,150.0,137.9,135.9,133.2,132.9,124.0,123.0,122.4,121.8,115.0,110.4,106.9,106.8,100.3,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z568.0681,calcd for C25H16ClF5N3O5 568.0693.
实施例134 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-80)的制备
Figure GDA0004088826530000641
除了将(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸换成(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成对甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例74，得标题化合物。收率44％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),4.38–4.33(m,4H),3.94–3.90(m,4H),3.85(s,3H),3.53(d,J＝2.6Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.9,164.0,162.4,160.6,158.1,157.3,156.8,156.0,152.3,150.2,149.8,129.4,121.5,114.4,110.9,110.5,107.7,106.9,106.7,101.9,100.3,70.6,70.4,68.8,68.6,59.4,55.5.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 584.
实施例135 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-81)的制备
Figure GDA0004088826530000642
除了将对甲氧基苯胺换成3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例134，得标题化合物。收率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.51(s,1H),7.39(s,1H),7.31(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.36(t,J＝4.4Hz,4H),3.95–3.90(m,4H),3.53(s,6H),2.47(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.27,163.90,162.62,162.55,160.58,160.51,157.16,156.04,152.26,150.24,149.91,140.39,136.64,131.78,131.52,123.51,122.91,114.04,110.43,107.82,106.94,106.71,101.94,70.62,70.42,68.87,68.67,59.41,29.71,21.49.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 636.1.
实施例136 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-2-氧-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物IC-82)的制备
Figure GDA0004088826530000651
除了将对甲氧基苯胺换成3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例134，得标题化合物。收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.68(s,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(s,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),4.39–4.33(m,4H),3.94–3.90(m,4H),3.52(s,6H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ185.20,163.90,162.64,162.57,160.60,160.53,157.31,157.12,156.02,152.25,150.22,149.87,136.85,129.89,123.00,122.15,116.84,116.81,114.07,110.42,107.76,106.95,106.73,101.90,70.60,70.40,68.83,68.64,59.37.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 622.1606,calcd for C29H25F5N3O7 622.1607.
实施例137 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧)-2,6-二氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-83)的制备
Figure GDA0004088826530000652
除了将对甲氧基苯胺换成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例134，得标题化合物。收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.66(s,1H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),4.36–4.33(m,4H),3.93–3.89(m,4H),3.70(s,2H),3.51(s,6H),2.92(s,4H),2.69(s,4H),2.63(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.2,163.9,162.6,160.5,157.4,157.1,156.0,152.2,150.2,139.3,135.5,133.9,131.7,122.9,117.7,114.1,110.4,107.8,106.9,101.9,70.6,70.4,68.8,68.6,57.6,54.5,51.3,44.7.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 734.2624,calcd for C35H37F5N5O7734.2608.
实施例138 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-84)的制备
Figure GDA0004088826530000661
除了将对甲氧基苯胺换成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例134，得标题化合物。白色固体，收率46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.24(s,1H),8.67(s,1H),8.24(s,1H),7.88(d,J＝19.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.47(s,1H),7.36(s,1H),7.12(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),4.35(t,4H),3.92(t,4H),3.53(s,3H),3.52(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ184.6,163.8,162.7,160.6,157.6,157.4,156.1,152.2,150.3,150.0,138.7,134.5,133.6,133.3,124.1,121.9,115.1,115.0,114.5,114.1,110.4,107.9,107.0,106.8,101.9,70.6,70.4,68.9,68.7,59.4,13.4.HRMS(ESI)(M+2H)+2 found m/z 351.6031,calcd for C33H30F5N5O7351.6027.
实施例139 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-85)的制备
Figure GDA0004088826530000662
除了将对甲氧基苯胺换成4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例134，得标题化合物。白色固体，收率31％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.67(s,1H),7.73–7.69(m,2H),7.49(s,1H),7.36(s,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),4.36–4.33(m,4H),3.93–3.90(m,4H),3.52(d,J＝1.9Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ185.6,164.0,162.5,161.0,160.5,159.1,157.1,156.8,156.2,152.0,150.4,149.4,132.4,121.7,116.1,116.0,110.4,107.5,106.9,106.7,102.0,70.6,70.4,68.9,68.8,59.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 572.1654,calcd for C28H25F3N3O7572.1639.
实施例140N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-86)的制备
Figure GDA0004088826530000671
将((4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸(160mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷，加草酰氯(251mg，1.97mmol)，催化量N,N-二甲基甲酰胺(1mg，0.0013mmol)，反应半小时后，将溶剂悬干，再加入无水二氯甲烷，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(78mg，0.4mmol)，三乙胺(40mg，0.4mmol)，冰浴下反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物。白色固体，收率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.37(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝9.5Hz,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),2.53(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ183.9,163.7,162.4,161.4,161.0,160.4,157.9,156.3,149.8,137.2,132.6,125.9,125.4,119.2,107.7,107.7,107.4,106.5,100.7,56.4,56.2,25.7.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 580.0719,calcd for C26H16ClF5N3O5 580.0704.
实施例141N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((-6,7-二甲氧基喹啉基-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-87)的制备
Figure GDA0004088826530000672
除了将((4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例140，得标题化合物。白色固体，收率59％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(s,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–8.10(m,1H),7.88(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.56(t,J＝4.4Hz,2H),7.32(s,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),4.10(s,3H),4.04(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.4,162.9,161.0,160.4,157.2,156.9,150.3,147.8,146.8,134.7,132.1,128.9,128.2,123.5,123.1,120.9,118.7,116.4,107.3,106.8,103.3,98.3,56.0,56.0.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z567.0755,calcd for C26H17ClF5N2O5 567.0741.
实施例142 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-88)的制备
Figure GDA0004088826530000681
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例141，得标题化合物。黄色固体，收率72％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,1H),8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(d,J＝4.3Hz,2H),7.47(d,J＝13.0Hz,2H),7.10(s,1H),6.86(d,J＝5.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.06(s,3H),4.02(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ184.4,163.3,161.3,161.1,157.9,157.1,153.5,150.5,148.6,147.6,140.0,138.7,138.6,134.5,133.3,124.1,121.9,116.8,115.1,114.5,114.0,108.8,108.1,107.4,103.4,103.2,98.6,56.3,56.2,13.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 613.1512,calcd for C30H22F5N4O5613.1505.
实施例143 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-89)的制备
Figure GDA0004088826530000682
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例141，得标题化合物。黄色固体，收率63％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),8.69(d,J＝5.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,4.7Hz,2H),7.49(s,1H),7.31(s,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,3H),6.86(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),4.08(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.4,163.2,161.2,161.0,160.7,159.1,157.1,153.4,150.4,148.7,147.7,132.3,121.7,116.8,116.2,116.0,109.3,108.2,107.2,103.4,103.2,98.7,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 483.1173,calcd for C25H18F3N2O5483.1162.
实施例144N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-90)的制备
Figure GDA0004088826530000691
将(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸(50mg，0.13mmol)溶于无水二氯甲烷，加草酰氯(85mg，0.67mmol)，催化量N,N-二甲基甲酰胺(1mg，0.0013mmol)，反应半小时后，将溶剂悬干，再加入无水二氯甲烷，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(25mg，0.13mmol)，三乙胺(13mg，0.13mmol)，冰浴下反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物。黄色固体，收率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.0(s,1H),8.7(d,J＝0.9Hz,1H),8.2(t,J＝8.1Hz,1H),8.1(d,J＝2.6Hz,1H),7.9(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.6(d,J＝8.7Hz,1H),7.5(s,1H),7.4(s,1H),7.3-7.3(m,1H),7.3-7.2(m,1H),4.1(s,6H).HRMS(ESI)[M-H]- found m/z 548.0632calcd for C25H15O5N3ClF4 548.0632.
实施例145 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-91)的制备
Figure GDA0004088826530000692
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例144，得标题化合物。白色固体，收率53％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.64(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝12.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ186.1,164.5,163.7,163.3,161.6,158.9,156.6,152.4,150.8,149.8,140.3,139.5,138.7,135.5,133.4,131.5,125.0,122.8,119.6,119.4,115.4,114.7,114.5,113.2,111.9,110.2,107.3,101.0,56.7,56.6,14.0.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 596.155,calcd for C29H22F4N5O5 596.1552.
实施例146 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-92)的制备
Figure GDA0004088826530000701
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例144，得标题化合物。白色固体，收率55％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(s,1H),8.66(s,1H),8.21(t,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),7.28–7.21(m,2H),4.09(s,6H),3.72(s,2H),2.82(s,4H),2.73(s,4H),2.56(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.8,164.2,164.0,161.9,158.7,158.2,156.3,152.4,150.6,149.9,135.7,133.6,131.7,129.7,124.9,122.9,119.5,118.0,117.7,111.2,111.0,110.5,106.9,100.5,57.6,56.5,56.4,54.6,51.3,44.8.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 628.2.
实施例147 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-93)的制备
Figure GDA0004088826530000702
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(恶唑-5-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例144，得标题化合物。白色固体，收率57％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.02(s,1H),8.68(s,1H),8.25(t,J＝7.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(s,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(d,J＝13.1Hz,3H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),7.29(s,2H),4.10(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,164.2,164.0,161.9,158.5,158.1,156.3,152.4,150.9,150.7,149.9,137.2,133.7,129.9,128.9,122.3,121.3,120.0,119.6,117.9,115.7,111.1,110.5,106.9,100.5,56.5,56.4.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z515.1353,calcd for C27H20FN4O6 515.1361.
实施例148 2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-94)的制备
Figure GDA0004088826530000711
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例144，得标题化合物。白色固体，收率34％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.67(s,1H),8.24(t,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),4.10(d,J＝1.6Hz,9H),3.84(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.5,164.3,163.9,161.8,158.1,157.9,157.2,156.3,153.0,152.4,150.6,149.9,133.7,129.6,121.5,119.8,117.7,114.4,110.9,110.5,106.9,100.6,56.5,56.4,55.5.LRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 478.1.
实施例149 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-95)的制备
Figure GDA0004088826530000712
除了将(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸换成(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例144，得标题化合物。白色固体，收率34％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(s,1H),8.65(s,1H),8.18(t,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.35(s,1H),7.25–7.19(m,2H),4.36–4.33(m,4H),3.91(q,J＝4.6Hz,4H),3.51(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.1,163.7,161.5,161.5,158.3,157.9,155.4,151.9,149.6,149.4,135.1,133.2,131.8,130.5,128.4,127.7,123.5,118.7,117.5,110.7,110.5,110.1,107.4,101.6,76.9,70.2,70.0,68.4,68.2,58.9.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 638.1304,calcd forC29H25ClF4N3O7 638.1312.
实施例150 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-96)的制备
Figure GDA0004088826530000721
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例149，得标题化合物。白色固体，收率50％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.34(s,1H),8.66(s,1H),8.24(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),7.26(s,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(s,1H),4.37–4.34(m,4H),3.92(dt,J＝6.4,3.3Hz,4H),3.52(s,6H),2.33(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.2,164.1,164.0,161.9,159.1,158.5,156.0,152.3,150.2,149.9,139.1,138.2,134.3,133.5,133.3,124.1,121.9,119.1,118.0,115.4,114.8,113.9,111.1,111.0,110.5,107.9,102.1,70.6,70.4,68.9,68.7,59.4,29.7.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 684.2091,calcd for C33H30F4N5O7 684.2076.
实施例151 2-(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-97)的制备
Figure GDA0004088826530000722
除了将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺换成4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例149，得标题化合物。白色固体，收率50％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),8.64(s,1H),8.18(t,J＝8.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,4.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.34(s,1H),7.21(t,J＝9.2Hz,2H),7.10(t,J＝8.6Hz,2H),4.34(d,4H),3.90(q,J＝5.8,4.3Hz,4H),3.50(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,164.2,163.9,161.8,160.9,159.0,158.5,158.0,155.9,152.4,150.1,149.8,133.6,132.6,121.8,119.6,117.8,116.1,111.1,110.9,110.5,107.9,102.1,70.6,70.4,68.9,68.6,59.4.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 554.174,calcd for C28H26F2N3O7 554.1733.
实施例152N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-98)的制备
Figure GDA0004088826530000731
除了将(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸换成2-(4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例149，得标题化合物。白色固体，收率70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.03(s,1H),8.22(t,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(s,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,2H),4.08(s,6H),2.66(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.5,163.9,162.1,158.6,158.4,156.3,150.3,149.9,135.3,133.5,132.3,129.1,128.3,123.8,123.5,121.3,119.0,118.8,117.8,110.8,108.3,106.4,100.6,56.4,56.3,25.9.HRMS(ESI)[M+H]+foundm/z 564.0943,calcd for C26H19ClF4N3O5 564.0944.
实施例153N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((-6,7-二甲氧基喹啉基-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-99)的制备
Figure GDA0004088826530000732
除了将(4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例149，得标题化合物。白色固体，收率49％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(t,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),6.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.08(s,3H),4.02(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.3,164.6,162.6,161.8,158.5,157.6,153.3,150.3,148.7,147.6,135.3,134.4,132.3,128.3,123.8,119.1,118.2,116.8,114.8,108.1,107.9,107.7,106.9,98.8,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z549.0844,calcd for C26H18ClF4N2O5 549.0835.
实施例154 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-100)的制备
Figure GDA0004088826530000741
将2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸(40mg，0.108mmol)，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(26mg，0.108mmol)，N,N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(103mg，0.27mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，微波50℃下反应45分钟，加水淬灭后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发蒸除有机溶剂，将此混合物通过硅胶柱层析分离得标题化合物。白色固体，收率44％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.61(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(t,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝10.6Hz,2H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.34(s,1H),7.10(s,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝11.2,2.1Hz,1H),6.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,3H),4.02(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.1,164.7,162.6,161.9,159.1,157.6,153.4,150.3,148.7,147.6,140.5,138.9,134.3,133.2,124.1,121.9,118.0,116.7,115.0,114.8,114.3,113.9,108.1,107.9,107.7,106.9,98.8,56.2,13.6.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 595.1597,calcd for C30H23F4N4O5 595.1599.
实施例155 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-101)的制备
Figure GDA0004088826530000742
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。白色固体，收率20％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.07(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),7.04(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.96(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),6.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,164.5,162.4,161.3,160.9,159.0,158.5,157.8,153.4,150.3,148.6,147.4,134.4,132.6,121.7,118.6,116.7,116.1,115.9,114.9,108.0,106.6,98.9,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 465.1269,calcd forC25H19F2N2O5 465.1257.
实施例156 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-102)的制备
Figure GDA0004088826530000751
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率32％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.01(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.21–8.13(m,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝12.0Hz,1H),6.81(d,J＝5.0Hz,1H),4.08(s,3H),4.03(s,3H),3.71(s,2H),2.92(s,4H),2.67(s,7H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ185.7,163.9,163.2,161.9,161.5,157.0,152.9,149.9,148.9,147.0,137.1,133.6,132.1,131.8,127.7,125.1,123.4,122.9,117.9,117.1,115.9,108.0,106.9,98.7,56.5,55.8,55.7,52.9,49.5,42.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 627.2233,calcd for C32H31F4N4O5 627.2225.
实施例157 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-103)的制备
Figure GDA0004088826530000752
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成3-(恶唑-5-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率56％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(t,J＝8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(p,J＝7.8Hz,4H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝11.2,2.1Hz,1H),6.79(d,J＝5.1Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.8,164.6,162.5,161.5,158.7,157.7,153.3,150.7,150.2,148.8,147.6,137.2,134.4,129.9,128.8,122.3,121.3,120.0,118.5,116.7,115.7,114.9,108.1,107.7,106.7,98.9,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 514.1417,calcd for C28H21FN3O6 514.1409.
实施例158 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-吗啉代苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-104)的制备
Figure GDA0004088826530000761
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成3-吗啉基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率63％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(dd,J＝11.1,2.2Hz,1H),6.79–6.74(m,2H),4.06(s,3H),4.02(s,3H),3.86(t,4H),3.20(t,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.1,164.5,162.4,161.4,158.4,157.8,153.3,152.1,150.2,148.8,147.6,137.5,134.4,129.8,118.6,116.7,114.9,112.5,111.3,108.1,108.0,107.0,106.6,98.9,66.8,56.2,49.0.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 532.1883,calcd for C29H27FN3O6 532.1878.
实施例159 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-105)的制备
Figure GDA0004088826530000762
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。粉色固体，收率41％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(t,J＝8.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝6.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.98(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),6.80(d,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,3H),4.02(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.5,164.4,162.7,161.7,158.7,157.7,153.3,150.3,148.7,147.6,137.1,134.4,131.7,129.8,124.6,123.0,122.0,118.3,116.7,114.9,108.1,107.9,106.8,98.9,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+found m/z 515.123,calcd for C26H19F4N2O5 515.1225.
实施例160N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-106)的制备
Figure GDA0004088826530000771
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。红色固体，收率81％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97–6.93(m,3H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H),4.00(s,3H),3.36–3.32(m,4H),2.09(tt,J＝13.6,5.7Hz,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,164.5,162.4,161.3,158.3,157.8,150.2,148.7,147.8,147.5,134.4,129.1,123.7,121.8,121.3,119.8,118.8,117.2,116.7,114.8,108.1,107.8,106.6,98.9,56.2,46.8,33.5.HRMS(ESI)[M+H]+ foundm/z 566.1918,calcd for C30H27F3N3O5 566.1897.
实施例161N-(4-(1-氰基环戊基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-107)的制备
Figure GDA0004088826530000772
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成1-(4-氨基苯基)环戊烷-1-腈之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率58％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.96(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),6.78(d,J＝5.1Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),2.53–2.44(m,2H),2.08(dd,J＝14.5,6.3Hz,4H),1.94(t,J＝5.1Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,164.5,162.4,161.3,158.6,158.0,153.5,150.3,148.3,147.1,136.9,136.0,134.4,127.0,124.2,120.3,118.6,116.7,114.9,107.8,106.5,98.9,56.3,56.2,47.4,40.5,24.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 540.1942,calcd forC31H27FN3O5 540.1929.
实施例162N-(4-氯苯基)-2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-108)的制备
Figure GDA0004088826530000781
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-氯苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率54％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.13(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,3H),7.04(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),6.78(d,J＝5.1Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.8,164.5,162.5,161.3,158.6,157.9,153.4,150.3,148.5,147.3,135.1,134.4,130.6,129.3,121.2,118.5,116.7,114.9,107.9,106.6,98.9,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 481.0967,calcd for C25H19ClFN2O2 481.0961.
实施例163 2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-109)的制备
Figure GDA0004088826530000782
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-氟-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率37％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.21(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.16(t,J＝8.3Hz,1H),8.05(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.25(t,J＝9.4Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),6.80(d,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,3H),4.02(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.4,164.4,162.7,161.7,158.7,157.6,153.3,150.3,148.7,147.6,134.4,132.8,125.2,118.8,118.3,117.9,117.7,116.7,114.9,108.1,107.9,107.7,106.8,98.8,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z533.1134,calcd for C26H18F5N2O5 533.113.
实施例164N-(4-溴苯基)-2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-110)的制备
Figure GDA0004088826530000791
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-溴苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率47％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),6.79(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(s,3H),4.02(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.7,164.4,162.7,161.5,158.4,157.7,153.3,150.2,148.7,147.6,135.5,134.4,132.3,121.5,118.3,116.7,114.8,108.1,107.9,106.7,98.9,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 525.0462,calcd for C25H19BrFN2O5 525.0456.
实施例165N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-111)的制备
Figure GDA0004088826530000792
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成3-氯-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率30％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.42(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(t,J＝8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.34(s,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝11.2,2.1Hz,1H),6.80(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(s,3H),4.01(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ185.1,164.6,162.6,161.7,158.9,157.9,153.5,150.4,148.4,147.2,138.3,135.8,134.4,132.8,124.0,123.0,122.2,121.8,118.2,116.7,108.0,107.8,106.7,98.9,56.3,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 549.0838,calcd forC26H18ClF4N2O5 549.0835.
实施例166N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-112)的制备
Figure GDA0004088826530000801
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-溴-2-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率22％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.07(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(t,J＝8.6Hz,1H),8.17(t,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.39–7.33(m,3H),7.06(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.01–6.95(m,1H),6.81(d,J＝5.1Hz,1H),4.08(s,3H),4.02(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.1,164.6,162.5,161.8,158.3,157.6,153.3,151.6,150.3,148.8,147.6,134.4,128.0,122.3,119.0,118.3,117.5,116.7,114.8,108.2,107.9,106.8,98.8,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 543.0373,calcd for C25H18BrF2N2O5 543.0362.
实施例167N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-113)的制备
Figure GDA0004088826530000802
除了将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成3-溴-5-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率53％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.34(s,1H),8.65(d,J＝4.9Hz,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),7.02(dd,J＝34.0,10.4Hz,2H),6.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.06(s,3H),4.02(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.1,164.7,162.6,161.9,158.7,157.6,153.4,150.3,148.7,147.6,138.3,134.4,133.0,125.9,125.1,123.3,118.1,116.7,115.4,114.9,108.1,107.9,106.8,98.8,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 593.0317,calcd for C26H18BrF4N2O5 593.033.
实施例168N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-114)的制备
Figure GDA0004088826530000811
除了将((4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸换成(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例140，得标题化合物。黄色固体，收率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.60(s,1H),8.29(s,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ189.4,165.6,164.6,161.5,159.2,156.5,152.5,150.7,149.6,138.2,132.9,127.3,125.4,125.1,124.2,122.0,118.8,118.3,114.5,110.8,110.2,107.2,101.1,56.7,56.5.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z546.0689,calcd for C25H16ClF3N3O6 546.0685.
实施例169N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-115)的制备
Figure GDA0004088826530000812
除了将((4-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酸换成2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-羟基苯基)-2-氧代乙酸之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例140，得标题化合物。黄色固体，收率5％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.96(s,1H),9.23(s,1H),9.02(d,J＝9.2Hz,1H),8.69(d,J＝5.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(s,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),6.78(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.09(s,3H),4.01(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.5,167.5,164.6,163.6,159.3,157.1,153.3,150.3,148.7,147.6,136.5,135.2,132.3,132.0,128.5,123.9,119.1,117.1,113.7,111.2,108.1,107.9,106.9,98.9,56.2,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 547.0879,calcd for C26H19ClF3N2O6 549.0878.
实施例170N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯-4-((6,7-二甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物IC-116)的制备
Figure GDA0004088826530000821
除了将2-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氟苯基)-2-氧代乙酸换成2-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺换成4-氯-3-(三氟甲基)苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例154，得标题化合物。黄色固体，收率63％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.07(d,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ188.5,162.1,159.5,157.8,153.3,150.3,149.4,147.4,137.7,134.8,134.7,132.8,129.6,127.5,126.0,125.6,124.2,122.0,119.4,118.8,116.3,108.5,106.8,99.3,56.3,56.2.HRMS(ESI)[M+H]+ found m/z 565.0546,calcd forC26H18Cl2F3N2O5 565.0.564.
化合物活性测试实施例：
采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测化合物在分子水平对VEGFR-2激酶活性的影响。
将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH 7.2-7.4)稀释成20μg/mL浓度，包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用含0.1％ Tween-20的PBS洗板三次后，烘干备用。反应时，每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，5mM MnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液(终浓度5μM)。化合物用1％ DMSO稀释成合适的浓度加入反应孔，然后加入用反应缓冲液稀释的VEGFR-2酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。反应结束后，洗板三次，加入一抗PY99 100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。然后洗板三次，加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG 100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。洗板后，加入2mg/mL的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03％ H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟,加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
化合物的抑制率通过下列公式求得：
抑制率％＝(阴性对照组OD值-加化合物组OD值)/阴性对照组OD值×100％，
IC50值通过抑制曲线以四参数拟合计算。
活性测试结果如表1所示。
表1活性测试结果
Figure GDA0004088826530000831
/>
Figure GDA0004088826530000841
活性测试结果表明，该类化合物在1.0μM浓度水平对KDR大多有较好的抑制效果，特别是抑制率大于90％的化合物较多，在0.1μM水平对KDR抑制率达到50％以上的化合物测试了半数抑制浓度(IC50)，发现这些化合物对KDR的IC50值达到了nM水平，具有很好的抑制活性。有一部分化合物测试了0.01μM浓度下对KDR的抑制率，大于50％的抑制率说明这些化合物的IC50值应该也在nM水平。另外，部分KDR酶活较好的化合物针对HUVEC细胞的抑制活性也较好。因此，本申请保护的该类化合物对KDR及HUVEC细胞的抑制活性都较好，具有潜在的抗肿瘤或癌症疾病，如肝癌、胃癌、肠癌等的医疗用途。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004088826520000011
式中，X为O；
R3为氢、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、-C(O)-3-10元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-C6-C10芳基、-(CH2)m-3-10元杂芳基、-(CH2)m-3-10元杂环基、-C(O)OC1-C6烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-C10芳基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C6烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；其中所述3-10元杂环基为具有3-10个环原子且包含1、2或3个选自O、N、S的杂原子的环烷基；
W为CR24；
Figure FDA0004088826520000012
R21、R22、R23、R24各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基；
R31、R32各自独立地为氢或者C1-C6烷基；
各m独立地为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自：氢、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的苯基；所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、硝基、-C(O)-4-7元杂环基、C3-C6环烷基、-O-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-4-10元杂芳基、-(CH2)m-3-7元杂环基、-C(O)OC1-C4烷基、-SO2NR31R32，在上述取代基中，C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、3-7元杂环基、4-10元杂芳基、苯基是取代或未取代的，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1-C4烷基、卤素、氧代(＝O)、氰基；
R31、R32各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
各m独立地为0、1或2。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R31、R32各自独立地选自下组：氢、C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为1或2。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R21、R22、R23、R24各自独立地选自下组：氢、F、Cl、Br、羟基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R21、R23为氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R23为氢、氟或羟基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R24为氢、氟、羟基、氯或溴。
9.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0004088826520000021
/>
Figure FDA0004088826520000031
/>
Figure FDA0004088826520000041
/>
Figure FDA0004088826520000051
/>
Figure FDA0004088826520000061
/>
Figure FDA0004088826520000071
/>
Figure FDA0004088826520000081
/>
Figure FDA0004088826520000091
/>
Figure FDA0004088826520000101
/>
Figure FDA0004088826520000111
/>
Figure FDA0004088826520000121
/>
Figure FDA0004088826520000131
10.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0004088826520000132
化合物A与化合物B溶于有机溶剂，加入有机碱、缩合剂于室温下搅拌，经分离纯化获得通式(I)所示的化合物；
其中各取代基的定义与权利要求1中相同；
所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的混合物；
所述有机碱为三乙胺、三乙烯二胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合物；
所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的一种或两种以上的混合物。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含：
如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
12.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物的用途，其特征在于，用作制备VEGFR抑制剂；或者
用于制备预防和/或治疗VEGFR介导的肿瘤或癌症疾病的药物。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述VEGFR为VEGFR-2。
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或癌症为实体瘤。
15.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、甲状腺癌、黑色素瘤、脑癌、骨髓癌。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述骨髓癌为多发性骨髓癌。
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