WO2008077646A1 - Nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren - Google Patents
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Definitions
- Nonsteroidal progesterone receptor modulators are provided.
- the present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators, a process for their preparation, the use of the progesterone receptor modulators for the production of medicaments, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
- progesterone decisively regulates the reproductive process in the female organism.
- Progesterone is secreted by the ovary or placenta in large quantities during the cycle and during pregnancy.
- progesterone causes cyclic changes of the uterine lining (endometrium) in the menstrual cycle.
- the uterine mucosa is transferred to a state that allows the implantation of an embryo (blastocyst).
- progesterone controls the immobilization of the myometrium and maintains the function of the decidual tissue.
- progesterone inhibits endometrial proliferation by suppression of estrogen-mediated mitosis in the uterine tissue (K. Chwalisz, RM Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741- 751).
- Progesterone and progesterone receptors are also known in pathophysiological processes. Progesterone receptors are detected in endometriosis, but also in tumors of the uterus, the breast and the CNS. Furthermore, it is known that leiomyomas of the uterus grow progesterone dependent.
- progesterone in the tissues of the genital organs and in other tissues are through interactions with progesterone receptors responsible for the cellular effects.
- progesterone receptor modulators According to the ability of progesterone receptor modulators to exert their action via the progesterone receptor, these compounds have considerable potential as therapeutic agents for gynecological and oncological indications as well as for obstetrics and fertility control.
- progesterone receptor antagonists completely inhibit the action of progesterone on the progesterone receptor. They have antiovulatory properties as well as the ability to inhibit estrogen effects in the endometrium to complete atrophy. They are therefore particularly suitable to intervene in the reproductive process of the woman, for.
- Postovulatory in order to prevent the nidation of a fertilized egg, in pregnancy, to increase the uterine reactivity for prostaglandins or oxytocin, or to achieve opening and softening ("maturation") of the cervix, as well as high labor readiness of the myometrium In endometrial or tumor tissues, which are equipped with progesterone receptors, one expects after application of pure progesterone receptor antagonists a favorable influence on the disease process.
- Present advantages for influencing disease states such as endometriosis or leiomyomas of the uterus could be given if by The inhibition of ovulation also eliminates part of the ovarian hormone production and thus the stimulating effect on the pathologically altered tissue that is attributable to this proportion.
- the first described progesterone receptor antagonist, RU 486 (also called mifepristone), was followed by the synthesis and characterization of a large number of analogs with varying levels of progesterone receptor antagonist activity. While RU 486 also shows an antiglucocorticoid activity in addition to the progesterone receptor antagonistic effect, later synthesized compounds are characterized in particular by a more selective action as progesterone receptor antagonists.
- Progesterone receptor antagonistic to antiglucocorticoid effect Also known are various non-steroidal structures whose antagonistic activity is investigated on the progesterone receptor [see, for example, SA Leonhardt and DP Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome, JE Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)].
- previously known non-steroidal compounds have only modest antagonistic activity compared to the activity of known steroidal structures. The most potent non-steroidal compounds are described with in vitro activities of 10% of the activity of RU 486.
- Antiglucocorticoid activity is detrimental to a therapeutic application in which inhibition of progesterone receptors is at the forefront of therapy. Antiglucocorticoid activity causes undesirable side effects at the therapeutically required dosages. This may prevent the application of a therapeutically useful dose or lead to discontinuation of treatment.
- the partial or complete reduction of the anti-glucocorticoid properties is therefore an important prerequisite for the treatment with progesterone receptor antagonists, in particular for those indications which require treatment lasting over weeks or months.
- progesterone receptor partial agonists show a residual agonistic property, which can be of varying severity.
- SPRMs progesterone receptor partial agonists
- these substances exhibit agonistic effects on the progesterone receptor in certain organ systems (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, B. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032).
- organ specific and dissociated effect may be of therapeutic use for the described indications.
- the object of the present invention is therefore to provide further nonsteroidal progesterone receptor modulators. These compounds are said to have a reduced anti-glucocorticoid effect and therefore be suitable for the
- the compounds according to the invention should be suitable for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors, for example breast,
- R 1 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl, 5-12-membered heteroaryl-,
- R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -
- R f is hydrogen or d-Ca-alkyl
- R 9 is hydrogen or C r C 3 alkyl or
- R f and R 9 together with the nitrogen form a 3- to 7-membered ring, which is optionally expanded by O, S or NR h , wherein
- R h is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -
- R c is a hydroxy group, R d only a hydrogen, a C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, or
- R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl,
- R 4 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or partially or fully fluorinated Ci-C 4 alkyl
- R 5a and R 5b are independently hydrogen, Ci-C 4 alkyl or a partially or fully fluorinated Ci-C 4 alkyl or together with the ring carbon atom form a 3- to 6-membered ring
- X is oxygen or two hydrogen atoms
- the compounds of the general formula I according to the invention can be present as different stereoisomers due to the presence of asymmetric centers. Both the racemates and the separately present stereoisomers are the subject of the present invention.
- the present invention includes the novel compounds as pharmaceutical agents, their therapeutic application and pharmaceutical dosage forms containing the new substances.
- the compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can be used for the preparation of a medicament, in particular for the treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea. Furthermore, the compounds according to the invention can be used for the treatment and prophylaxis of hormone-dependent tumors such as, for example, breast, prostate and endometrial carcinoma.
- the compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention are also suitable for use in female fertility control or in female hormone replacement therapy.
- the nonsteroidal compounds of the general formula I according to the invention have a strong antagonistic or partial agonistic action with high potency on the progesterone receptor. They show a strong dissociation of activity with regard to their binding strength at the progesterone and glucocorticoid receptors. While known progesterone receptor antagonists such as mifepristone (RU 486) in addition to the desired high binding affinity for progesterone receptor also show a high affinity for glucocorticoid receptor, the compounds of the invention are characterized by a very low glucocorticoid receptor binding at the same time present high progesterone receptor affinity.
- C 1 -C 4 -, C 1 -C 6 - or C 1 -C 6 -alkyl group are to be understood as meaning unbranched or optionally branched alkyl radicals. This is, for example, a Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n, iso, tert-butyl, hexyl, heptyl or
- R 4 methyl or ethyl are preferred.
- Alkenyl is understood to mean unbranched or optionally branched alkenyl radicals.
- C 2 -C 8 -alkenyl group is understood to mean, for example, the following: vinyl, allyl, 3-buten-1-yl or 2,3-dimethyl-2-propenyl.
- Alkynyl is understood to mean unbranched or optionally branched alkynyl radicals.
- a C 2 -C 8 -alkynyl radical should be, for example, an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and octynyl group, but preferably an ethynyl or propynyl group.
- Ci-C 6 -alkoxy-Ci-C 6 alkoxy group for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy or 2-methoxyethoxy can stand.
- a radical OR b in the context of the invention is a hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n, iso, tert-butoxy or n-pentoxy radical, Phenoxy, -2,2-dimethylpropoxy or 3-methylbutoxy group. Hydroxy, methoxy, ethoxy and phenoxy are preferred.
- a halogen atom may be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given here to fluorine, chlorine or bromine.
- C 3 -C 10 -cycloalkyl in the sense of R 1 , mention may be made, for example, of cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
- R 1 For monocyclic 3-10-membered heterocyclic radicals in the sense of R 1 , for example morpholine, tetrahydrofuran, piperidine, pyrrolidine, oxirane, oxetane, aziridine, dioxolane, dioxane, thiophene, furan, pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine,
- bicyclic 3-10-membered heterocycles quinoline, quinazoline and naphthyridine may be mentioned.
- R 1 , R 2 or R 3 which may optionally be substituted by up to 3 radicals, is, for example, a phenyl or naphthyl radical, preferably a phenyl radical.
- a substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl ring is preferred. If the phenyl ring is substituted, the following substituents are again preferred: nitro, cyano, trifluoromethyl, phenyl, tert-butyl, methoxy, dimethylamino, methylsulfonyl, phenoxy, acetyl, hydroxy, acetoxy, thiomethyl, hydroxymethyl, fluorine, chlorine or bromine.
- R 1 , R 2 or R 3 are substituted or unsubstituted mono- or bicyclic heteroaryl radicals. Particularly preferred are heteroaryls having 1 to 3 nitrogen atoms and / or a sulfur atom and / or an oxygen atom. The following substituents are preferred: nitro, cyano, trifluoromethyl, phenyl, tert-butyl, methoxy, dimethylamino, methylsulfonyl, phenoxy, acetyl, hydroxy, acetoxy, thiomethyl, hydroxymethyl, fluorine, chlorine or bromine.
- Examples of a heteroaromatic radical in the sense of R 1 , R 2 or R 3 which may optionally be substituted by up to 3 radicals, are the 2-, 3- or A-pyridinyl, the 2- or 3-furyl, the 2- or 3-thienyl, the 2- or 3-pyrrolyl, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl or quinolinyl and quinazolyl.
- the number p for the (CH 2 ) P radical can be a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 0, 1 or 2.
- radical is meant according to the invention all functional groups which are listed in connection with (CH 2 ) P under R 1 .
- the compounds of the general formula I are present as salts, this may be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, tartrate, citrate, fumarate, succinate or benzoate.
- the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure optically active forms by methods of racemate resolution which are familiar to the person skilled in the art.
- the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on an even optically active carrier material (CHIRALPAK AD ®).
- optically active acid for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.
- R 1 is a mono- or bicyclic C 6 -C 2 aryl or 5-12-membered
- Heteroaryl radical which may each be unsubstituted or optionally substituted by up to 2 radicals, where the substituents each independently of one another have the meanings mentioned above under R 1
- R 2 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5- 12-membered heteroaryl, which may be unsubstituted or optionally substituted with up to 2 of the radicals mentioned under R 1
- R 1 Heteroaryl radical which may each be unsubstituted or optionally substituted by up to 2 radicals, where the substituents each independently of one another have the meanings mentioned above under R 1
- R 2 is a mono- or bicyclic C 6 -C 12 -aryl or 5- 12-membered heteroaryl, which may be unsubstituted or optionally substituted with up to 2 of the radicals mentioned under R 1
- R 3 is a mono- or bicyclic C 6 -C 2 aryl or 5-12 membered heteroaryl group, which may be unsubstituted or substituted by up to 3 of the groups mentioned under R 1 radicals are optionally substituted, or a radical from the groups mentioned for R 3 Group A, wherein the linkage to the adjacent according to the general formula (I) NH group at position 5 or 6 of the ring systems mentioned under A, or a radical from the group B mentioned under R 3 , wherein the
- R 1 is an unsubstituted or with up to 2 of the correspondingly mentioned under R 1 groups substituted monocyclic C 6 -C 2 aryl or 5-
- 12-membered heteroaryl in particular a 6-membered aromatic ring or a 5-6-membered heteroaryl, more preferably an aromatic ring, most preferably a
- Phenyl is, and with up to 2 of the radicals mentioned under R 1 substituted phenyl ring means.
- R 3 Particularly preferred substituents on R 3 are chlorine, cyano and / or a trifluoromethyl radical.
- R 3 has one of the following meanings:
- R 4 is a methyl or ethyl radical
- R 5a and R 5b are both simultaneously hydrogen and q is 0 as well
- R 1 , R 2 and R 3 preferably have the following meaning: C 1 -C 8 -alkyl C 1 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, a partially or fully fluorinated C 1 -C 6 - alkyl, (CH 2) p -heterocycloalkyl,
- R 1 , R 2 and R 3 are C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, a partially or completely fluorinated C 1 -C 2 alkyl and C C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl, halogen, NO 2 , CN, (CH 3 ) 2 N, CH 3 SO 2 - and C 1 -C 6 -alkyl.
- progesterone receptor modulators can be carried out with the aid of simple methods, test programs known to the person skilled in the art.
- a compound to be tested can be incubated together with a gestagen in a test system for progesterone receptor ligands and it can be tested whether the action mediated by progesterone is changed in the presence of the modulator in this test system.
- Receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specific binding 3 H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested to receptors in the cytosol from animal target organs. The aim was receptor saturation and reaction equilibrium.
- Glucocorticoid receptor thymus cytosol of the adrenalectom striv rat, thymi stored at -30 0 C; Buffer: TED. Tracer: 3 H-Dexamethasone, 20 nM; Reference substance: dexamethasone.
- the competition factors (KF values) of the compounds of general formula (I) according to the invention on the progesterone receptor are between 0.2 and 35 with respect to progesterone. At the glucocorticoid receptor, KF values are in the range of 3 to 35 based on dexamethasone.
- the compounds according to the invention have a high affinity for the progesterone receptor but only a low affinity for the glucocorticoid receptor.
- the transactivation assay is carried out as described in WO 02/054064.
- the IC 50 values are in the range of 0.1 to 150 nM.
- the transactivation assay is carried out as described in Fuhrmann et al. (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000 , 5010-5016).
- the EC 50 values are in the range from 0.01 to 150 nM. dosage
- the progesterone receptor modulators can be administered orally, enterally, parenterally or transdermally.
- the daily doses range from 1 ⁇ g to 1000 mg of the compound according to the invention for gynecological indications such as
- Suitable dosages of the compounds of the invention in humans for the treatment of endometriosis, uterine leiomyomas and dysfunctional bleeding and for use in fertility control and for hormone replacement therapy are 50 ⁇ g to 500 mg per day, depending on the age and constitution of the patient necessary daily dose can be administered by single or multiple delivery.
- the dosage range for the compounds of the invention comprises 10 mg to 2000 mg daily.
- the formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a conventional manner, by processing the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinpoundern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and in the desired
- parenteral administration injection and infusion preparations are possible.
- intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
- aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
- the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy. Furthermore, may be mentioned as a preparation and agents for vaginal use.
- these can be used in the form of aerosols and inhalants.
- patches or formulations for topical application in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powders, milk and tinctures are possible.
- the dosage of the compounds of the general formula I should be 0.01% -20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
- Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active compound with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or Achieve a depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxyl methyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
- the tablets can also consist of several layers.
- Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
- the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
- Solutions or suspensions of the compounds of general formula I according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
- B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
- the capsules containing the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in gelatine capsules.
- an inert carrier such as lactose or sorbitol
- Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
- the compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can, because of their antagonistic or partial agonist activity, be used for the preparation of a medicament, in particular for the treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhoea. Furthermore, they can be used against hormonal irregularities, menstruation release and alone or in combination with prostaglandins and / or oxytocin to induce labor.
- the compounds of the general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts are furthermore suitable for the preparation of preparations for contraception for women (see also WO 93/23020, WO 93/21927).
- the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts can also be used alone or in combination with a Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM) for female hormone replacement therapy.
- SERM Selective Estrogen Receptor Modulators
- the compounds mentioned exert an antiproliferative effect in hormone-dependent tumors. They are therefore suitable for the therapy of hormone-dependent carcinomas, such as, for example, breast, prostate and endometrial carcinomas.
- hormone-dependent carcinomas such as, for example, breast, prostate and endometrial carcinomas.
- the compounds according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts can be used for the treatment of hormone-dependent carcinomas both in first-line therapy and in second-line therapy, in particular after tamoxifen failure.
- the antagonistically or partially agonistically active compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can also be used in combination with antiestrogenic compounds (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or selective estrogen receptor modulators (SERM) for the preparation of pharmaceutical preparations Treatment of hormone-dependent tumors can be used.
- antiestrogenic compounds estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors
- SERM selective estrogen receptor modulators
- the following antiestrogens (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or SERMs are suitable for combination with the nonsteroidal progesterone receptor modulators according to the invention: tamoxifen, 5- (4- ⁇ 5 - [(RS) - (4,4,5, 5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy ⁇ phenyl) -6-phenyl- ⁇ , -thihydroxy-H-benzocycloheptene-1-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha- [9- (4,4, 5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl ⁇ 3 - [(4,4, 5,5,5-pentafluoropentyl) sulfany
- the present invention also relates to the use of the compounds of general formula I, optionally together with an antiestrogen or SERM, for the preparation of a medicament. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, optionally in the form of a pharmaceutically / pharmacologically acceptable salt.
- compositions and pharmaceutical compositions may be for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular administration.
- conventional carriers and / or diluents they contain at least one compound of the invention.
- compositions of the invention are prepared in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the pharmaceutical excipients customarily used according to the desired mode of administration with a suitable dosage.
- the preferred formulations consist of a dosage form which is suitable for oral administration.
- dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions, optionally as depot form.
- compositions containing at least one of the compounds of the invention are preferably administered orally.
- parenteral preparations such as injection solutions into consideration.
- Further examples of preparations which may be mentioned are suppositories and vaginal administration agents.
- the compounds of general formula (I) can be synthesized as shown in Scheme 1.
- Monoaddition of Grignard or lithium organic compounds to e.g. Oxalic acid bis-ester and subsequent saponification yields carboxylic acids of the general formula II.
- the amides of the general formula III are prepared, for example, via the formation of the acid chlorides and subsequent reaction with the corresponding amines. Alternatively, depending on the amine to be introduced, other methods for amide formation can also be used.
- the compounds of general formula I are then prepared by re-addition of Grignard, lithium or zinc-organic compounds. Steps 1, 2 and 3 can also be carried out in reverse order.
- the preparation of compounds of the general formula I in which X represents 2 hydrogen atoms is carried out by reductive amination of the corresponding aldehydes.
- the substituents R 1 , R 2 and R 3 can optionally be further modified even after the introduction.
- Functional groups in compounds of the general formulas II and III are optionally provided in the meantime with protective groups, which are then cleaved off again at a suitable stage.
- Phenylglyoxylic acid (3 g) was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylacetamide. It was added at -10 0 C 1, 75 ml of thionyl chloride and stirred for one hour at -10 0 C stirred. Subsequently, 4.9 g of 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one were added in portions. The mixture was then stirred for 3 hours (-10 0 C to 0 ° C). Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice-water. The mixture was stirred for 2 hours and sucked off.
- the compounds 2) and 3) were prepared analogously to Example 1 from the substance described under 1a) and the respective lithium arylacetylide.
- Example 5 The racemic mixture (350 mg) obtained in Example 5 was purified by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 5a (165 mg) and
- Example 6 The racemic mixture obtained in Example 6 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 6a and 6b.
- Example 7 rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 7 The racemic mixture obtained in Example 7 was purified by preparative chiral
- Example 8 rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 8 The racemic mixture obtained in Example 8 was purified by preparative chiral
- Example 9 The racemic mixture obtained in Example 9 was separated into the enantiomers 9a and 9b by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD column 250 ⁇ 10 mm). 9a and 9b:
- Example 10 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 6- [2- (4-nitrophenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Compound 10a) was synthesized analogously to Example 1a) from 4-nitrophenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 10b) and 11-14 were prepared analogously to Example 5 from the substance described under 10a) and the respective benzyl Grignard reagent.
- Example 11 The racemic mixture obtained in Example 11 was purified by preparative chiral
- Example 12 The racemic mixture obtained in Example 12 was purified by preparative chiral
- Example 13 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 13 The racemic mixture obtained in Example 13 was purified by preparative chiral
- Example 14 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3- (3-methoxyphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Compound 15a) was synthesized analogously to Example 1a) from 4-cyanophenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 15b) and 16-18 were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 15a) and the respective phenyl or benzyl Grignard reagent.
- Example 16a and 16b (+) - 6- [2-Hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 16a and
- Example 16 The racemic mixture obtained in Example 16 was purified by preparative chiral
- Example 17 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3- (3-methylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 17 The racemic mixture obtained in Example 17 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 17a and 17b. 17a and 17b:
- Example 18 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-cyanophenyl) -3- (4-methylphenyl) propionylamino] - (4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Compound 19a) was synthesized analogously to Example 1a) from 4-trifluorophenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 19b) and 20) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 19a) and the respective benzyl Grignard reagent.
- Example 20 The racemic mixture obtained in Example 20 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 20a and 20b.
- Example 21 rac- [2-hydroxy-2- (4-phenylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 6- [2- (4-phenylphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Compound 21a) was prepared analogously to Example 1a) from 4-diphenylglyoxylic acid,
- the compound 21 b) was prepared analogously to Example 5) from the substance described under 21a) and Benzylmagnesiumchlodrid.
- Compound 22a) was synthesized analogously to Example 1a) from phenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 5-aminophthalide in N, N-dimethylacetamide.
- Compound 22b) was prepared analogously to Example 1b) from the substance described under 22a), phenylacetylene and n-butyllithium.
- Compound 23 was prepared analogously to Example 4 from the substance described under 22a) and phenylmagnesium bromide.
- Compound 24 was prepared analogously to Example 5) from the substance described under 22a) and benzylmagnesium chloride.
- Example 24 The racemic mixture obtained in Example 24 was purified by preparative chiral
- HPLC column Chiralpak AD 250x10 mm
- the compound 25b) was prepared analogously to Example 1 b) from the substance described under 25a), phenylacetylene and n-butyllithium.
- Compound 26 was prepared analogously to Example 4 from the substance described under 25a) and phenylmagnesium bromide.
- Compound 27 was prepared analogously to example 5) from the substance described under 25a) and benzylmagnesium chloride.
- Example 27 The racemic mixture obtained in Example 27 was purified by preparative chiral
- Compound 29a) was synthesized analogously to Example 1a) from phenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 4-amino-2-chlorobenzonitrile in N.N-dimethylacetamide.
- Example 29b The racemic mixture obtained in Example 29b was purified by preparative chiral
- the compounds 34b) and 35-38 were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 34a) and the respective benzyl Grignard reagent.
- Example 34b The racemic mixture obtained in Example 34b was purified by preparative chiral
- Example 39 The racemic mixture obtained in Example 39 was purified by preparative chiral
- Example 42 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) Ethyl (4-methoxyphenyl) glyoxate
- Example 42d The racemic mixture obtained in Example 42d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 42e and 42f.
- Example 45 rac-6- [2-hydroxy-2- (4- (1, 1-dimethylethyl) phenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 4- ( 1,1-dimethylethyl) phenyl glyoxylic
- Compound 45b) was synthesized analogously to Example 1a) from compound 45a, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 45c and 46-47 were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 45b) and the respective benzyl Grignard reagent.
- Example 45c The racemic mixture obtained in Example 45c was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into enantiomers 45d and 45e. 45d and 45e:
- Example 48 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-dimethylaminophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) Ethyl (4-dimethylaminophenyl) glyoxate
- Compound 48a) was synthesized analogously to Example 42a) from 4-dimethylaminophenylmagnesium bromide and ethyl glyoxalate.
- Compound 48b) was synthesized analogously to Example 42b) from 48a).
- Compound 48c) was synthesized analogously to Example 1a) from compound 48b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 48d) and 49-50 were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 48c) and the respective benzyl Grignard reagent.
- Example 51 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-phenoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) ethyl (4-phenoxyphenyl) glyoxate
- Compound 51a) was synthesized analogously to Example 42a) from 4-phenoxyphenyl bromide and ethyl glyoxalate.
- Compound 51c) was synthesized analogously to Example 1a) from compound 51b, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 51 d) and 52-53 were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 51c) and the respective benzyl Grignard reagent.
- Example 51 d The racemic mixture obtained in Example 51 d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 51e and 51f.
- 51e and 51f The racemic mixture obtained in Example 51 d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 51e and 51f.
- 51e and 51f The racemic mixture obtained in Example 51 d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 51e and 51f.
- 51e and 51f The racemic mixture obtained in Example 51 d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 51e and 51f.
- 51e and 51f The racemic mixture obtained in Example 51 d was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250
- Example 54 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 6- [2- (4-hydroxyphenyl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- N-dimethylformamide 8 mL
- imidazole 250 mg
- tert-butyldimethylsilyl chloride 350 mg
- the reaction mixture was stirred at 23 0 C for 30 hours. Thereafter, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. The mixture was stirred for a further 10 minutes and then extracted with ethyl ether. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel. 56 mg of product were obtained.
- the compounds 54c) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 54b) and benzylmagnesium chloride.
- Example 55 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-acetylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 2,5,5-trimethyl-2-one (4-bromo) phenyl-1,3-dioxane
- Compound 55b) was synthesized analogously to Example 42a) from 55a) and ethyl glyoxalate.
- the compounds 55e) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 55d) and benzylmagnesium chloride.
- Example 55f The racemic mixture obtained in Example 55f was purified by preparative chiral
- HPLC column Chiralpak AD 250x10 mm
- the compounds 56a) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 55d) and 4-methylbenzylmagnesium chloride.
- Example 58 rac- ⁇ - ⁇ -hydroxy ⁇ -fS-acetylphenyl J-S-phenylpropionylaminol-methyl-S-benzoxazin-1-one a) 2,5,5-trimethyl-2- (3-bromo) phenyl-1, 3-dioxane
- Compound 58b) was synthesized analogously to Example 42a) from 58a) and ethyl glyoxalate.
- the compounds 58e) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 58d) and benzylmagnesium chloride.
- Compound 59a) was synthesized analogously to Example 42a) from 2-bromotoluene and ethyl glyoxalate.
- Example 60 rac-6- [2-hydroxy-2- (3-trifluoromethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 3-trifluoromethylphenylglyoxylic acid
- Compound 60a) was synthesized analogously to Example 42b) from ethyl 3-trifluoromethylphenyl glyoxylate.
- Compound 60b) was synthesized analogously to Example 1a) from compound 60a, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- Example 60c The racemic mixture obtained in Example 60c was purified by preparative chiral
- Example 61 rac-6- [2-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 3-methoxyphenylglyoxylic acid Compound 61a) was synthesized analogously to Example 42b) from ethyl 3-methoxyphenylglyoxylate.
- Example 61c The racemic mixture obtained in Example 61c was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 61 d and 61 e.
- Example 62 rac-6- [2-Hydroxy-2- (4-thiomethoxyphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) Ethyl (4-thiomethoxyphenyl) glyoxate
- Compound 62a) was synthesized analogously to Example 42a) from 4-thiomethylphenylmagnesium bromide and ethyl glyoxalate.
- Example 63 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxymethylphenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) tetrahydro-2- (benzyloxy) -2H- pyran
- Compound 63b) was synthesized analogously to Example 42a) from 63a) and ethyl glyoxalate.
- Example 64 rac-6- [2-hydroxy-2- (thiophen-2-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 6- [2- (thiophene) 2-yl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1-one
- Compound 64a) was synthesized analogously to Example 1a) from thiophen-2-ylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- Example 64b The racemic mixture obtained in Example 64b was purified by preparative chiral
- HPLC column Chiralpak AD 250x10 mm
- Example 65 rac-6- [2-hydroxy-2- (N -methylindol-3-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 6- [2- N-methylindole-3-yl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Compound 65a) was synthesized analogously to Example 1a) from N-methylindol-3-ylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 65b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 65a) and benzylmagnesium chloride.
- Compound 66a) was synthesized analogously to Example 1a) from furan-2-ylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N, N-dimethylacetamide.
- Example 67 rac-6- [2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) 6- [2- (pyridine) 3-yl) -2-oxoacetoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1
- Compound 67a) was synthesized analogously to Example 1a) from pyrid-3-ylglyoxylic acid, thionyl chloride and 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in N.N-dimethylacetamide.
- the compounds 67b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 67a) and benzylmagnesium chloride.
- Example 68 rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (2-bromophenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 68 The racemic mixture obtained in Example 68 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 68a and 68b.
- Example 69 The racemic mixture obtained in Example 69 was separated into enantiomers 69a and 69b by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD column 250x10 mm). 69a and 69b:
- Example 70 rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (naphth-1-yl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 70 The racemic mixture obtained in Example 70 was purified by preparative chiral
- HPLC column Chiralpak AD 250x10 mm
- Example 72 rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 73 rac-6- [2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-phenylphenyl) propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
- Example 74 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-iodophenyl) -3-phenylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one a) ethyl (4-iodophenyl) glyoxate
- Example 75 rac-6- [2-hydroxy-2- (4-thiophen-2-yl-phenyl) -3-phenyl-propionyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1-one
- Example 75 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) -3-phenylpropionamide a) N- (3-chloro-4-cyanophenyl) - 2-oxo-2- (4-nitrophenyl) propionamide
- Compound 75a) was synthesized analogously to Example 1a) from 4-nitrophenylglyoxylic acid, thionyl chloride and 3-chloro-4-cyanoaniline in N, N-dimethylacetamide.
- the compounds 75b) were prepared analogously to Example 5) from the substance described under 75a) and benzylmagnesium chloride.
- the compounds 76-82 were prepared analogously to Example 1 from the substance described under 29a) and the respective lithium arylacetylide.
- Example 76 The racemic mixture obtained in Example 76 was purified by preparative chiral
- HPLC column Chiralpak AD 250x10 mm
- Example 78 rac -N-is-chloro-cyano-phenyl- ⁇ -hydroxy-phenyl-S- ⁇ -methyl-phenylbutane-S-inamide
- Example 80 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) -but-3-ynamide
- Examples 80a and 80b (+) - N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) but-3-amide 80a and
- Example 80 The racemic mixture obtained in Example 80 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 80a and 80b.
- Example 82 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-carbomethoxyphenyl) -but-3-ynamide
- Example 84 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-methylphenyl-4-phenylbut-3-ynamide a) Methyl N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) oxalamide
- Compound 84a) was synthesized analogously to Example 1a) from methyl oxalyl chloride and 3-chloro-4-cyanoaniline in N, N-dimethylacetamide.
- Compound 84b) was synthesized analogously to Example 1 b) from the substance described under 84a) and lithium phenylacetylide.
- Example 86 rac -N ⁇ S-chloro-cyano-phenyl-O-hydroxy-S, S-iodo-phenyl-1-phenyl-propionamide
- Example 88 rac -N-fS-chloro-cyano-phenyl-hydroxy-S-fluoro-phenyl-phenyl-propionamide
- reaction vessel was opened, purged with argon, the mixture transferred to a round bottom flask, diatomaceous earth added and concentrated to dryness on a rotary evaporator. It was chromatographed on silica gel. The product fractions were mixed with ice-water and the desired product crystallized. A total of 2.1 g of the desired product was obtained as a colorless solid.
- reaction mixture was concentrated to dryness, the residue was partitioned between water and ethyl acetate, the phases were separated, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with sat. NaCl solution and dried with sodium sulfate. Chromatography on silica gel gave 28.8 mg of product as a white foam.
- Example 96 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (2-hydroxymethyl-phenyl) -2-phenyl-propionamide
- Examples 100-123 were prepared by reacting the corresponding aryl iodides from Examples 86, 87 and 89 with the respectively required arylboronic acids.
- Example 100 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3- (4'-cyano-biphenyl-4-yl) -2-hydroxy-2-phenyl-propionamide
- Example 102 rac -N-tS-chloro-cyano-phenyl-1H-hydroxy-phenyl-5S-pyridine-1-yl-phenyl) -propionamide
- Example 103 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-pyridin-4-yl-phenyl) -propionamide
- Example 104 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (2-pyridin-4-yl-phenyl) -propionamide
- Example 105 rac -N ⁇ a-chloro-cyano-phenylJ ⁇ -hydroxy- ⁇ -phenyl-S-ia-pyridin-S-yl-phenyl) -propionamide
- Example 106 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4-pyridin-3-yl-phenyl) -propionamide
- Example 107 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (2-pyridin-3-yl-phenyl) -propionamide
- Example 108 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-
- Example 109 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-
- Example 110 rac-N-tS-chloro-cyano-phenyl-O-hydroxy-phenyl-S ⁇ '- trifluoromethyl-biphenyl-
- Example III rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-methanesulfonyl-biphenyl-3-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 112 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 113 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-methanesulfonyl-biphenyl-2-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 114 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-hydroxymethyl-biphenyl-3-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 115 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-hydroxymethyl-biphenyl-4-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 116 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-hydroxymethyl-biphenyl-2-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 120 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 121 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 122 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (4'-methoxy-biphenyl-2-yl) -2-phenyl-propionamide
- Example 124 rac -N-IS-chloro-cyano-phenyl-a - ⁇ 'li ⁇ -dihydroxy-ethyl-biphenyl-1-yl] -hydroxy-2-phenyl-propionamide
- N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (4'-vinyl-biphenyl-2-yl) -propionamide was prepared by Suzuki reaction with 4-vinyl -phenalboronic acid produced. 100 mg of this intermediate were initially charged in 5 ml of acetone and 0.7 ml of water and at 0 ° C. 25 mg of N-methylmorpholine N-oxide and 26 ⁇ l of osmium tetraoxide solution were added. After stirring at room temperature for 24 h, the solvents were removed, the residue was partitioned between water and ethyl acetate, and the phases were separated.
- the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases with sat. NaCl solution and dried with sodium sulfate.
- the crude product obtained after removal of the solvents was purified by chromatography on silica gel. 40 mg of the desired product were obtained as a colorless foam.
- Example 125 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- [4- (piperidine-1-carbonyl) -phenyl] -propionamide
- Examples 126-133 were prepared by reacting the corresponding carboxylic acids from Examples 92 and 93 with the particular amines required.
- Example 126 rac -N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-hydroxy-3- [4- (morpholine-1-carbonyl) -phenyl] -2-phenyl-propionamide
- Example 127 rac 4- [2- (3-chloro-4-cyanophenylcarbamoyl) -2-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzamide
- Example 128 rac-4- [2- (3-chloro-4-cyanophenylcarbamoyl) -2-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methyl-benzamide
- Example 129 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- [3- (piperidine-1-carbonyl) -phenyl] -propionamide
- Example 132 rac-3- [2- (3-chloro-4-cyanophenylcarbamoyl) -2-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylbenzamide
- Example 133 rac-3- [2- (3-chloro-4-cyanophenylcarbamoyl) -2-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide
- Example 134 rac -N ⁇ S-chloro-cyano-phenyl- ⁇ -hydroxy-S ⁇ -morpholine-1-methyl-phenyl) -phenyl-propionamide
- Examples 135-139 were prepared by reacting the corresponding aldehydes from Example 98 or 97 with the respectively required amines by means of reductive amination.
- Example 135 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-3- (3-morpholin-4-ylmethyl-phenyl) -2-phenyl-propionamide
- Example 136 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- (3-piperidin-1-ylmethyl-phenyl) -propionamide
- Example 137 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3- ⁇ 3 - [(2-dimethylamino-ethylamino) -methyl] -phenyl ⁇ -2-hydroxy-2-phenyl-propionamide
- Example 138 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3- ⁇ 3 - [(2-dimethylamino-ethyl) -methyl-amino] -methyl ⁇ -phenyl) -2-hydroxy-2- phenyl-propionamide
- Example 139 rac-N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-3- ⁇ 3 - [(2-piperidin-1-yl-ethylamino) -methyl] -phenyl ⁇ -propioamid
- Example 140 rac-3- (4-cyano-phenyl) -N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-propionamide
- Example 141 rac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-3- (3-iodo-phenyl) -2-phenyl-propionamide
- the compound was prepared analogously to Example 86.
- Example 142 rac-2- (4'-acetyl-biphenyl-2-yl) -N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-propionamide
- Example 146 rac-N- (3-chloro-4-cyano-2-methylphenyl) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -2-phenylpropionamide
- Example 5 was analogously to Example 5 by reaction of N- (3-chloro-4-cyano-phenyl) -2-oxo-2-thiophen-2-yl-acetamide (prepared analogously to Example 1.1) from oxo-thiophen-2-yl-acetic acid , Thionyl chloride and 4-amino-2-chloro-benzonitrile, 1 H-NMR (ppm, DMSO-D 6 , 400 MHz): 7.35 (m, 1H) 1 7.99 (m, 2H) 1 8.27 (m, 3H) 1 11.41 (s, 1 H)) with Benzylmagnesiumchlorid produced.
- Example 5 was analogously to Example 5 by reaction of N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-oxo-2-thiophen-2-yl-acetamide (prepared analogously to Example 1.1) from oxo-thiophen-2-yl-acetic acid , Thionyl chloride and 4-amino-2-trifluoromethyl-benzonitrile) with benzylmagnesium chloride.
- Example 150 rac-N- (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-2-thiophen-2-yl-3-p-tolyl-propionamide
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren der allgemeinen Formel (I), die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.
Description
Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungs- geschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.
Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen- vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751 ).
Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteron rezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron- abhängig wachsen.
Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.
Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden
Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.
Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.
Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen. In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor- Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leiomyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.
Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.
Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von
Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen,
auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10 % der Aktivität von RU 486 beschrieben.
Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor- Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.
Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.
Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteron- rezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die
Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose,
Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-,
Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin
geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.
Diese Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst
R1 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl-, 5-12-gliedriger Heteroaryl-,
C3-Ci0-Cycloalkyl- oder 3-10-gliedriger Heterocycloalkylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
C1-C8-AIkVl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes CrC6-Alkyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6-AIkOXy, C1 -C6-AIkOXy-C1-C6-B I kyl, C1-C6-AIkOXy- CrC6-alkoxy, (CH2)p-C3-C1o-Cycloalkyll (CH2)P-Heterocycloalkyl, (CH2)PCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2l ein gegebenenfalls mit Z substituierter (CH2)P-C6-C12-Aryl, ein gegebenenfalls mit Z substituierter (CH2)P-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb,
-(CH2)pNReC(NH)NRcRd 1 -(CH2)pNReCSNRcRd ) -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)P S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb,
-(CH2)pCRb(OH)-Rb, -(CH2)p-C=NORb,
-O-(CH2)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH- oder -(CH2W, wobei n=1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und p 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie ein Cyano, Halogen, Nitro, -(CH2)pORb, -(CH2)pS(O)2Rb, -C(O)Rb,
CO2R", -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -
C=NORb -NRcRd, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6-
Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C6-Alkoxy, ist,
Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-AIkVl, C2-C8-Alkenyl, C2-
C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C3-AIk^ und Rcund Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls mit W substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C8- Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, ein 5- bis 12-gliedriger Heteroarylrest, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten und W -NRfR9 mit
Rf Wasserstoff oder d-Ca-Alkyl und
R9 Wasserstoff oder CrC3-Alkyl oder
Rf und R9 unter Einschluss des Stickstoffs einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls um O, S oder NRh erweitert ist, wobei
Rh Wasserstoff, C1-C3-AIk^, C1-C3-AIkBnOyI, C1-C3-
Alkylsulfonyl, oder d-QrAlkoxycarbonyl ist, wobei wenn
Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6- Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder
C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie
Re ein Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl,
C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet,
ein mono- oder bicyclischer C6-Ci2-Aryl- oder 5-12-gliedriger Hetero- arylrest ist, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, die für R2 angegebene Bedeutung hat oder für eine der folgenden unter A oder B genannten Gruppen steht:
A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 5,6,7 oder 8
B: 6-Ring/5-Ring-Systeme:
Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 4,5,6 oder 7
wobei
R4 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, oder teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C4 Alkyl, R5a und R5b unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C4 Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C4-Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6- gliedrigen Ring bilden, sowie X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome bedeutet, Y für -(CH2)rτr, -C≡C- oder -CH=CH- steht und m 0 oder 1 ist,
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.
Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.
Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben: Unter C1-C4-, C1-C6- bzw. CrCβ-Alkylgruppe werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Heptyl oder
Octylgruppe.
Im Sinne von R4 sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.
Unter Alkenyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C2-C8-Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, AIIyI, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl.
Unter Alkinyl werden unverzweigte oder gegebenenfalls verzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C2-C8-Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.
Für Ci-C6-Alkoxyl-Ci-C6-alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.
Bei einem Rest ORb handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy - oder n-Pentoxy-, Phenoxy,-2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Phenoxy sind bevorzugt.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-C4-Alkylgruppe kommen vor allem die Trifluorm ethyl- oder die Pentafluorethylgruppe in Betracht.
Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.
Für monocyclische C3-C10-Cycloalkyl im Sinne von R1 seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.
Für monocyclische 3-10-gliedrige heterocyclische Reste im Sinne von R1 stehen, beispielsweise Morpholin, Tetrahydrofuran, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan, Dioxan, Thiophen, Furan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin,
Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Piperazin, Thiazol, Oxazol, Furazan, Pyrrolin, Thiazolin,
Triazol, Tetrazol, wobei alle beliebigen, chemisch möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.
Als Beispiele für bicyclische 3-10-gliedrige Heterocyclen seien Chinolin, Chinazolin und Naphthyridin genannt.
Für den aromatischen Mono- oder Bicyclus im Sinne von R1, R2 oder R3, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, steht beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise ein Phenylrest.
Im Sinn von R2 ist ein substituierter oder unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylring bevorzugt. Ist der Phenylring substituiert, sind wiederum folgende Substituenten bevorzugt: Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, tert-Butyl, Methoxy, Dimethylamino, Methylsulfonyl, Phenoxy, Acetyl, Hydroxy, Acetoxy, Thiomethyl, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor oder Brom.
Für R1, R2 oder R3 bevorzugt sind außerdem substituierte oder unsusbstituierte mono- oder bicyclische Heteroarylreste. Besonders bevorzugt sind dabei Heteroaryle mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und/ oder einem Schwefelatom und/ oder einem Sauerstoffatom. Folgende Substituenten sind hierbei bevorzugt: Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, tert-Butyl, Methoxy, Dimethylamino, Methylsulfonyl, Phenoxy, Acetyl, Hydroxy, Acetoxy, Thiomethyl, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor oder Brom.
Beispiele für einen heteroaromatischen Rest im Sinne von R1, R2 oder R3, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, sind der 2-, 3- oder A- Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4- Pyridazinylrest bzw. Chinolinyl und Chinazolyl.
Die Zahl p für den (CH2)P-Rest kann eine Zahl 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 0, 1 oder 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH2)P unter R1 aufgeführt werden, verstanden.
Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen: R1 ein mono- oder bicyclischer C6-Ci2-Aryl- oder 5-12-gliedriger
Heteroarylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander die weiter oben unter R1 genannten Bedeutungen besitzen, R2 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5-12-gliedriger Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 2 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, und
R3 ein mono- oder bicyclischer C6-Ci2-Aryl- oder 5-12-gliedriger Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, oder ein Rest aus der unter R3 genannten Gruppe A, wobei die Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH- Gruppe an Position 5 oder 6 der unter A genannten Ringsysteme erfolgt, oder ein Rest aus der unter R3 genannten Gruppe B, wobei die
Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH- Gruppe an Position 4 oder 5 der unter B genannten Ringsysteme erfolgt, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 in denen:
R1 ein unsubstituierter oder mit bis zu 2 der unter R1 entsprechend genannten Gruppen substituierter monocyclischer C6-Ci2-Aryl- oder 5-
12-gliedriger Heteroarylrest, insbesondere ein 6-gliedriger aromatischer Ring oder ein 5-6-gliedriger Heteroarylrest, besonders bevorzugt ein aromatischer Ring, ganz besonders bevorzugt ein
Phenylrest ist, und ein mit bis zu 2 der unter R1 genannten Reste substituierter Phenylring bedeutet.
Besonders bevorzugte Substituenten an R3 sind Chlor, Cyano- und/ oder ein Trifluormethylrest.
Ganz besonders bevorzugt sind folgende Kombinationen:
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen: R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
Weiterhin sind für
R4 ein Methyl- oder Ethylrest,
R5a und R5b beide gleichzeitig Wasserstoff und q 0 sowie
P 0, 1 oder 2 bevorzugt.
Die Substituenten der unter R1, R2 und R3 genannten Mono- oder Bicyclen haben bevorzugt folgende Bedeutung:
C1-C8-AIKyI1 C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6- Alkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl,
-(CH2)PCN, (CH2)PHal, (CH2)pNO2l (CH2)P-C6-C12-Aryl, -(CH2)P-Heteroaryl, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pCO2Rb,-(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb, -O-(CH2)n-O-.
Besonders bevorzugt für R1, R2 und R3 sind C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C2-AIKyI sowie C1-C6-AIkOXy, C1-C6-ACyI, Halogen, NO2, CN, (CH3)2N, CH3SO2- und C1-C6-AIyI.
Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:
Progesteronrezeptorbindungstest
Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:
Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-40C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (x 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).
Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
Progesteronrezeptor:
Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCI, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei -30 0C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.
Glukokortikoidrezeptor: Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei -300C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.
Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.
Antagonismus am Progesteronrezeptor PR
Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die IC50-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.
Die nachfolgende Tabelle zeigt beispielhaft Resultate aus dem Transaktivierungstest auf antagonistische Aktivität am (PR-B).
Agonismus am Progesteronrezeptor PR
Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016). Die EC50-Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.
Dosierung
Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.
Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie
Behandlung von Endometriose, Leiomyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.
Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.
Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte
Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten herge- stellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/ oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor- Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.
Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriums- karzinome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen- Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden
Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor- Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6- phenyl-β.θ-dihydro^H-benzocyclohepten^-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9- (4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)- pentyl]estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO98/07740), 11 beta-Fluor-7alpha-{5- [methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1 , 3,5(10)-trien- 3,17beta-diol (WO 99/33855), 11 beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl- (8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO
03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/ pharmakologisch verträglichen Salzes.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/ oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.
Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Allgemeine Vorschriften zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können wie in Schema 1 gezeigt synthetisiert werden. Monoaddition von Grignard- oder Lithium-organischen Verbindungen an z.B. Oxalsäure-bis-ester und anschließende Verseifung ergibt Carbonsäuren der allgemeinen Formel II. Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise über die Bildung der Säurechloride und anschließende Umsetzung mit den entsprechenden Aminen. Alternativ hierzu können je nach einzuführendem Amin aber auch andere Methoden zur Amidbildung genutzt werden. Aus den Amiden der allgemeinen Formel III werden dann durch erneute Addition von Grignard-, Lithium- oder Zink-organischen Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Die Schritte 1 , 2 und 3 können aber auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X für 2 Wasserstoffatome steht, erfolgt durch reduktive Aminierung der entsprechenden Aldehyde.
Die Substituenten R1, R2 und R3 können ggf auch nach erfolgter Einführung weiter modifiziert werden. Hierfür kommen z.B. Oxidation, Reduktion, Alkylierungen, Acylierungen, nukleophile Additionen oder besonders auch Übergangsmetall- katalysierte Kupplungsreaktionen in Frage.
Funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III werden ggf zwischenzeitlich mit Schutzgruppen versehen, die dann auf einer geeigneten Stufe wieder abgespalten werden.
Die Herstellung von 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wurde z.B. in WO199854159 beschrieben.
Svnthesebeispiele
Beispiel 1 : rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
a) 6-[2-Phenyl-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Phenylglyoxylsäure (3g) wurde in 50 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Man addierte bei -100C 1 ,75 ml Thionylchlorid und ließ eine Stunde bei -100C nachrühren. Anschließend wurden 4,9 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on portionsweise addiert. Danach wurde 3 Stunden nachgerührt (-100C nach 0°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man rührte 2 Stunden nach und saugte ab. Der erhaltene Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 4,42 g Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.50 (3H); 7.59 (2H); 7.75 (1 H); 8.07 (2H); 8.20- 8.32 (3H).
b) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Zu einer Lösung von 145 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran wurde bei -78°C n-
Butyllithium (810 μl, 1 ,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung der unter 1a beschriebenen
Substanz (200 mg) in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h
auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 135 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.53 (3H); 4.06 (1 H); 7.30-7.50 (6H); 7.53 (2H); 7.69 (1 H); 7.83 (2H); 8.33 (2H); 8.91 (1H).
Die Verbindungen 2) und 3) wurden analog zu Beispiel 1 aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid hergestellt.
Beispiel 2:
Rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-4-(4-methylphenyl)-but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.38 (3H); 2.54 (3H); 4.00 (1 H); 7.15 (2H); 7.38-7.52 (5H); 7.66 (1 H); 7.82 (2H); 8.32 (2H); 8.91 (1 H).
Beispiel 3: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-4-(4-(trifluormethyl)phenyl)-but-3-inoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.52 (3H); 4.05 (1 H); 7.42-7.53 (3H); 7.58-7.74 (5H); 7.82 (2H); 8.33 (2H); 8.97 (1 H).
Beispiel 4: rac-6-[2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Eine 2M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1 ,23 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -78°C und tropfte eine Lösung von 180 mg der unter 1a) beschriebenen Substanz in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei -78°C nachrühren und arbeitet dann analog zu 1b) auf. Nach Säulenchromatographie wurden 123 mg Produkt isoliert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 7.22-7.38 (6H); 7.42 (4H); 8.16 (1H); 8.40 (2H); 10.73 (1 H).
Beispiel 5: rac-6-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Eine 2M Lösung von Benzylmagnesiumchlodrid in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -78°C und tropfte eine Lösung von 180 mg der unter 1a) beschriebenen Substanz in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei -780C nachrühren und arbeitet dann analog zu 1 b) auf. Nach
Säulenchromatographie wurden 142 mg Produkt isoliert.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.90 (1 H); 3.29 (1 H); 3.93 (1 H); 7.18 (2H);
7.25-7.45 (6H); 7.62 (1 H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 5a und 5b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 5a und
Das unter Beispiel 5 erhaltene racemische Gemisch (350 mg) wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 5a (165 mg) und
5b (182 mg) getrennt.
5a und 5b:
5a : [α]D 20: + 27.0° (CHCI3, 10,1 mg/1 ml; λ=589 nM)
5b : [α]D 20: - 26.5° (CHCI3, 10,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Analog zu Beispiel 5 wurden aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz die Verbindungen 6-9 hergestellt
Beispiel 6: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-
benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.86 (1 H); 3.22 (1 H); 3.91 (1 H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.34 (1 H); 7.41 (2H); 7.63 (1 H); 7.74 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 6a und 6b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methyIphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6b
Das unter Beispiel 6 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 6a und 6b getrennt. 6a und 6b:
6a : [α]D 20: + 32.7° (CHCI3, 4,6 mg/1 ml; λ=589 nM) 6b : [α]D 20: - 34.5° (CHCI3, 4,3 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 7: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.81 (1H); 3.20 (1 H); 3.76 (3H); 3.89 (1H); 6.81 (2H); 7.07 (2H); 7.34 (1 H); 7.41 (2H); 7.65 (1 H); 7.73 (2H); 3.28 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 7a und 7b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 7a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 7b
Das unter Beispiel 7 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 7a und 7b getrennt.
7a und 7b:
7a : [α]D 20: + 31.2° (CHCI3, 3,3 mg/1 ml; λ=589 nM)
7b : [α]D 20: - 32.6° (CHCI3, 3,2 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 8: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.26 (3H); 2.57 (3H); 2.89 (1 H); 3.22 (1 H); 3.91 (1H); 6.97 (2H); 7.09 (1 H); 7.18 (1 H); 7.30-7.48 (3H); 7.63 (1 H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1H).
Beispiel 8a und 8b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 8a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 8b
Das unter Beispiel 8 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 8a und 8b getrennt.
8a und 8b:
8a : [α]D 20: + 36.5° (CHCI3, 5,7 mg/1 ml; λ=589 nM)
8b : [α]D 20: - 39.0° (CHCI3, 5,0 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 9: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.54 (3H); 2.97 (1H); 3.27 (1H); 3.67 (3H); 3.90 (1 H); 6.67 (1 H); 6.76 (2H); 7.20 (1 H); 7.30-7.48 (3H); 7.67 (1 H); 7.73 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1 H).
Beispiel 9a und 9b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 9a und (-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 9b
Das unter Beispiel 9 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 9a und 9b getrennt. 9a und 9b:
9a : [α]D 20: + 40.5° (CHCI3, 9,7 mg/1 ml; λ=589 nM) 9b : [α]D 20: - 42.1° (CHCI3, 6,0 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 10: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 10a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Nitrophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.49 (3H); 7.60 (2H); 7.77 (1 H); 8.06 (2H); 8.20- 8.32 (3H).
Die Verbindungen 10b) und 11-14 wurden analog zu Beispiel 5 aus der unter 10a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.58 (3H); 3.02 (1 H); 3.28 (1 H); 3.99 (1 H); 7.15 (2H); 7.32 (3H); 7.67 (1 H); 7.98 (2H); 8.21-8.32 (4H); 9.00 (1H).
Beispiel 11: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.58 (3H); 3.05 (1 H); 3.20 (1 H); 3.94 (1 H); 7.00 (2H); 7.12 (2H); 7.66 (1 H); 7.98 (2H); 8.20-8.30 (4H); 9.01 (1 H).
Beispiel 11a und 11b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-i-on 11a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 11b
Das unter Beispiel 11 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 1 1a und 11b getrennt.
11a und 11 b:
11a : [α]D 20: + 13.2° (CHCI3, 3,5 mg/1 ml; λ=589 nM)
11 b : [α]D 20: - 12.4° (CHCI3, 3,5 mg/ 1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 12: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.58 (3H); 3.05 (1 H); 2.19 (1 H); 3.76 (3H); 3.92 (1 H); 6.83 (2H); 7.06 (2H); 7.67 (1 H); 7.98 (2H); 8.22-8.32 (4H); 9.01 (1 H).
Beispiel 12a und 12b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 12a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 12b
Das unter Beispiel 12 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 12a und 12b getrennt.
12a und 12b:
12a : [α]D 20: + 11.4° (CHCI3, 3,1 mg/1 ml; λ=589 nM)
12b : [α]D 20: - 12.8° (CHCI3, 3,3 mg/ 1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 13: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.28 (3H); 2.58 (3H); 3.07 (1H); 3.19 (1 H); 3.96 (1H); 6.93 (2H); 7.11 (1 H); 7.20 (1 H); 7.66 (1 H); 7.99 (2H); 8.21-8.31 (4H); 9.00 (1 H).
Beispiel 13a und 13b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 13a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 13b
Das unter Beispiel 13 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 13a und 13b getrennt.
13a und 13b:
13a : [α]D 20: + 1.9° (CHCI3, 5,0 mg/1 ml; λ=589 nM)
13b : [α]D 20: - 2.5° (CHCI3, 6,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 14: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-methoxyphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.57 (3H); 3.12 (1 H); 3.20 (1 H); 3.70 (3H); 3.95 (1 H); 6.68 (1 H); 6.71 (1 H); 6.83 (1 H); 7.26 (1 H); 7.68 (1 H); 7.98 (2H); 8.20-8.35 (4H); 9.02 (1 H).
Beispiel 15:
rac-β-ß-Hydroxy^-t^cyanophenyO^-phenylacetoylaminol^-methyl^^- benzoxazin-1-on
a) 6-[2-(4-Cyanophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 15a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Cyanophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 15b) und 16-18 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 15a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Phenyl- oder Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-2-phenylacetoylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.52 (3H); 3.80 (1 H); 7.49 (5H); 7.67 (2H); 7.76 (3H); 8.28 (1 H); 8.39 (1 H); 9.56 (1 H).
Beispiel 16: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.57 (3H); 3.02 (1 H); 3.21 (1 H); 3.93 (1 H); 7.12 (2H); 7.30 (3H); 7.65-7.75 (3H); 7.90 (2H); 8.20-8.30 (2H); 8.99 (1 H).
Beispiel 16a und 16b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 16a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]- 4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 16b
Das unter Beispiel 16 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 16a und 16b getrennt.
16a und 16b:
16a : [α]D 20: + 15.5° (CHCI3, 10,8 mg/1 ml; λ=589 nM)
16b : [α]D 20: - 17.0° (CHCI3, 10,2 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 17: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.28 (3H); 2.57 (3H); 3.09 (1 H); 3.18 (1 H); 3.91 (1 H); 6.92 (2H); 7.10 (1 H); 7.20 (1 H); 7.62-7.75 (3H); 7.91 (2H); 8.20-8.30 (2H); 7.99 (1H).
Beispiel 17a und 17b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 17a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 17b
Das unter Beispiel 17 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 17a und 17b getrennt. 17a und 17b:
17a : [α]D 20: + 1.7° (CHCI3, 7,2 mg/1 ml; λ=589 nM) 17b : [α]D 20: - 3.4° (CHCI3, 8,4 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 18: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-(4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.55 (3H); 3.02 (1 H); 3.18 (1 H); 3.90 (1H); 7.00 (2H); 7.11 (2H); 7.63-7.35 (3H); 7.90 (2H); 8.23-8.32 (2H); 9.00 (1H).
Beispiel 19: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1 -on a) 6-[2-(4-Trifluorphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 19a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Trifluorphenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 19b) und 20) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 19a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.56 (3H); 3.05 (1 H); 3.24 (1 H); 3.98 (1 H); 7.17 (2H); 7.30 (3H); 7.62-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 20: rac-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.30 (3H); 2.57 (3H); 2.98 (1 H); 3.20 (1 H); 3.93 (1 H); 7.02 (2H); 7.12 (2H); 7.60-7.72 (3H); 7.90 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 20a und 20b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20b
Das unter Beispiel 20 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 20a und 20b getrennt.
20a : [α]D 20: + 23.8° (CHCI3, 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM) 20b : [α]D 20: - 23.3° (CHCI3, 9,8 mg/ 1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 21 :
rac-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(4-phenylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 21a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Diphenylglyoxylsäure,
Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 2.50 (H); 7.40-7.55 (3H); 7.75 (2H); 7.90 (2H);
8.16 (2H); 8.26 (2H); 8.32 (1 H); 11.64 (1 H).
b) rac-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Die Verbindung 21 b) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.88 (1 H); 3.31 (1 H); 3.99 (1 H); 7.20 (2H); 7.27-7.40 (4H); 7.44 (2H); 7.60 (2H); 7.63 (3H); 7.80 (2H); 8.28 (2H); 9.01 (1 H).
Beispiel 22: rac-5-[2-Hydroxy-2,4-diphenylbut-3-inoylamino]phthalid
Verbindung 22a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 5.38 (2H); 7.58 (2H); 7.70-7.88 (3H); 8.02 (2H); 8.12 (1H); 11.43 (1 H).
b) rac-5-[2-Hydroxy-2,4-diphenylbut-3-inoylamino]phthalid
Die Verbindung 22b) wurde analog zu Beispiel 1b) aus der unter 22a) beschriebenen Substanz, Phenylacetylen und n-Butyllithium hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 5.25 (2H); 7.30-7.50 (7H); 7.53 (2H); 7.80-7.90 (3H); 8.10 (1 H); 8.64 (1 H).
Beispiel 23: 5-[2-Hydroxy-2,2-diphenylacetoylamino]phthalid
Die Verbindung 23 wurde analog zu Beispiel 4 aus der unter 22a) beschriebenen Substanz und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 5.31 (2H); 7.20-7.35 (7H); 7.40 (4H); 7.72 (1 H); 7.85 (1 H); 8.20 (1 H); 10.48 (1 H).
Beispiel 24: rac-5-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24
Die Verbindung 24 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 22a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.83 (1 H); 3.23 (1 H); 3.96 (1 H); 5.24 (2H); 7.18 (2H); 7.22-7.38 (5H); 7.40 (2H); 7.74 (2H); 7.79 (1H); 8.10 (1 H); 8.86 (1 H).
Beispiel 24a und 24b:
(+)-5-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24a und (-)-5-[2-Hydroxy-2,3-diphenylpropionylamino]phthalid 24b
Das unter Beispiel 24 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 24a und 24b getrennt.
24a und 24b:
24a : [α]D 20: + 27.0° (CHCI3, 10,1 mg/1 ml; λ=589 nM)
24b : [α]D 20: - 27.0° (CHCI3, 10,5 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 25: rac-5-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-4-phenylbut-3-inoylamino]phthalid 25
Verbindung 25a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus (4-Nitrophenyl)glyoxylsäure,
Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 5.39 (2H); 7.60 (2H); 7.70-7.90 (3H); 8.02 (2H);
8.13 (1 H).
b) rac-5-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-4-phenylbut-3-inoylamino]phthalid
Die Verbindung 25b) wurde analog zu Beispiel 1 b) aus der unter 25a) beschriebenen Substanz, Phenylacetylen und n-Butyllithium hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 4.46 (1 H); 5.24 (2H); 7.32-7.48 (4H); 7.51 (2H); 7.84 (1 H); 8.02 (2H); 8.09 (1 H); 8.29 (2H); 8.96 (1 H).
Beispiel 26:
rac-5-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-2-phenylacetoylamino]phthalid
Die Verbindung 26 wurde analog zu Beispiel 4 aus der unter 25a) beschriebenen Substanz und Phenylmagnesiumbromid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.51 (1 H); 5.26 (2H); 7.33-7.46 (6H); 7.84 (3H); 8.21 (3H); 9.31 (1 H).
Beispiel 27: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid
Die Verbindung 27 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 25a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 3.00 (1 H); 3.20 (1 H); 3.99 (1 H); 5.26 (2H); 7.17 (2H); 7.25-7.38 (4H); 7.81 (1 H); 7.97 (2H); 8.10 (1 H); 8.25 (2H); 8.86 (1 H).
Beispiel 27a und 27b:
(+)-6-t2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid 27a und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid 27b
Das unter Beispiel 27 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 27a und 27b getrennt.
27a und 27b:
27a : [α]D 20: + 18.9° (CHCI3, 6,8 mg/1 ml; λ=589 nM)
27b : [α]D 20: - 18.8° (CHCI3, 5,2 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 28
rac-β-^-Hydroxy^^-cyanophenyO-S-phenylpropionylaminolphthalid
Verbindung 28a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus (4-Cyanophenyl)glyoxylsäure, Thionylchlorid und 5-Aminophthalid in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 5.38 (2H); 7.82 (2H); 8.02 (2H); 8.12 (1 H); 8.18 (2H); 11.42 (1H).
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-3-phenylpropionylamino]phthalid
Die Verbindung 28b) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 28a) beschriebenen
Substanz und Benzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.98 (1 H); 3.18 (1H); 3.96 (1 H); 5.25 (2H); 7.15 (2H);
7.22-7.40 (4H); 7.69 (2H); 7.80 (1 H); 7.90 (2H); 8.09 (1 H); 8.85 (1 H).
Beispiel 29 rac-N-(3-Chlor^<:yano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid
Verbindung 29a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-chloro-benzonitril in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 7.58 (2H); 7.74 (1 H); 7.80 (1 H); 7.96 (1 H); 8.04
(2); 8.15 (1 H); 11.50 (1 H).
Die Verbindungen 29b) und 30-33 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 29a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
b) rac-N^S-ChloM-cyano-phenyO^-hydroxy^.S-diphenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.74 (1H); 3.21 (1 H); 3.92 (1H); 7.16 (2H); 7.22-7.46 (7H); 7.53 (1 H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.72 (2H).
Beispiel 29c und 29d:
(+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 29c und (-)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 29d
Das unter Beispiel 29b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 29c und 29d getrennt.
29c und 29d:
29c : [α]D 20: + 37.4° (CHCI3, 10,5 mg/1 ml; λ=589 nM)
29d : [α]D 20: - 37.8° (CHCI3, 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 30 rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)propion- amid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.30 (3H); 2.78 (1 H); 3.16 (1 H); 3.90 (1 H); 7.02 (2H); 7.11 (2H); 7.30-7.50 (4H); 7.55 (1 H)1 7.70 (2H); 7.90 (1 H); 8.76 (1 H).
Beispiel 31
rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy-S^-methoxy-phenyO^-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.73 (1H); 3.13 (1H); 3.76 (3H); 3.88 (1H); 6.82 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.45 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.76 (1H).
Beispiel 32 rac-N-(3-Chlor-4-cyano-
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.29 (3H); 2.79 (1H); 3.16 (1H); 3.90 (1H); 6.94 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.46 (4H); 7.55 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.75 (1H).
Beispiel 33 rac- N-(3-Chlor^-cyano-phenyl^-hydroxy-a-^-methoxy-phenyl^-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.81 (1H); 3.19 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.65 (1H); 6.72 (1H); 6.81 (1H); 7.21 (1H); 7.30-7.48 (4H); 7.54 (1H); 7.70 (2H); 7.90 (1H); 8.79 (1H).
Beispiel 34 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid
a) N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid
Verbindung 34a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4- 4-Amino-2-trifluoromethyl-benzonitril in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 300MHz): 7.54 (2H); 7.70 (1 H); 7.88 (1 H); 8.02 (1H); 8.21 (1 H); 8.42 (2H); 9.34 (1 H).
Die Verbindungen 34b) und 35-38 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 34a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
b) rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.78 (1H); 3.24 (1 H); 3.92 (1 H); 7.15 (2H); 7.22-7.46 (6H); 7.71 (3H); 7.37 (1 H); 7.98 (1H); 8.89 (1 H).
Beispiel 34c und 34d:
(+)-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 34c und
(-)-N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenyl-propionamid 34d
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 34c und 34d getrennt.
34c und 34d:
34c : [α]D 20: + 36.5° (CHCI3, 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM)
34d : [α]D 20: - 36.2° (CHCI3, 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 35 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methylphenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.30 (3H); 2.80 (1 H); 3.19 (1 H); 3.90 (1H); 7.02 (2H); 7.10 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1 H); 8.90 (1 H).
Beispiel 36 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.78 (1 H); 3.17 (1 H); 3.77 (3H); 3.89 (1 H); 6.81 (2H); 7.08 (2H); 7.30-7.48 (3H); 7.71 (3H); 7.87 (1 H); 8.00 (1 H); 8.90 (1 H).
Beispiel 37 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.28 (3H); 2.80 (1H); 3.18 (1H); 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.09 (1H); 7.19 (1H); 7.30-7.45 (3H); 7.72 (3H); 7.88 (1H); 7.98 (1H); 8.90 (1H).
Beispiel 38 rac- N-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.87 (1H); 3.21 (1H); 3.68 (3H); 3.89 (1H); 6.64 (1H); 6.74 (1H); 6.81 (1H); 7.22 (1H); 7.30-7.46 (3H); 7.73 (3H); 7.88 (1H); 8.00 (1H); 8.91 (1H).
Beispiel 39 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Die Verbindung 39 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.31 (3H); 2.58 (3H), 2.91 (1H); 3.28 (1H); 3.97 (1H); 7.10 (4H); 7.36 (1H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.27 (2H); 9.04 (1H).
Beispiel 39a und 39b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 39a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 39b
Das unter Beispiel 39 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 39a und 39b getrennt.
39a und 39b:
39a : [α]D 20: + 11.9° (CHCI3, 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM)
39b : [α]D 20: - 12.8° (CHCI3, 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 40 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Die Verbindung 40 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 21a) beschriebenen Substanz und 3-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.28 (3H), 2.58 (3H); 2.93 (1 H); 3.27 (1 H); 3.97 (1 H); 7.00 (2H); 7.11 (1 H), 7.20 (1 H), 7.36 (1 H); 7.45 (2H); 7.60 (2H); 7.65 (3H); 7.81 (2H); 8.28 (2H); 9.03 (1 H).
Beispiel 41 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(3methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Die Verbindung 41 wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 19a) beschriebenen Substanz und 3-Methylbenzylmagnesiumchlodrid hergestellt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.28 (3H)1 2.58 (3H); 3.01 (1H); 3.19 (1H); 3.96 (1H); 6.95 (2H)1 7.12 (1 H); 7.20 (1 H), 7.66 (3H); 7.91 (2H); 8.27 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 42: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-methoxyphenyl)glyoxat
Zu einer Suspension Magnesium (170 mg) in THF (8 mL) wurde 1 ,2-Dibromethan (20 μl_) und 4-Bromanisol (1,3g) addiert. Dieser Suspension wurde 1 ,5 Stunden bei 400C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -700C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von Diethyloxalat (500 mg) in THF (4 mL) hinzugetropft. Anschließend rührte man über 2.5 h bei -700C nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 670 mg Produkt.
b) 4-methoxyphenylglyoxylsäure
Zu einer Lösung der unter 42a) beschriebenen Verbindung in 9 mL Ethanol wurde eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 8 ml Wasser addiert. Man ließ 1 ,5 Stunden bei 230C nachrühren, verdünnte dann mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 normaler Salzsäure angesäuert (pH- Wert 4). Danach extrahierte man mit Ethylacetat und wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknete dann über Natriumsulfat und
engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (0,4 g) wurde ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
c) 6-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 42c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 42b, Thionylchlorid und
6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 42d) und 43-44 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 42c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.80 (1H); 3.30 (1H); 3.83 (3H), 3.90 (1H); 6.95 (2H); 7.16 (2H), 7.28-7.32 (3H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).
Beispiel 42e und 42f: (+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 42e und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 42f
Das unter Beispiel 42d erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 42e und 42f getrennt. 42e und 42f:
42e : [α]D 20: + 16.3° (CHCI3, 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM) 42f : [α]D 20: - 17.4° (CHCI3, 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 43 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.79 (1 H); 3.23 (1 H); 3.82 (3H), 3.87 (1 H); 6.93 (2H); 7.04 (2H); 7.10 (2H), 7.62-7.66 (3H); 8.27 (2H); 8.98 (1H).
Beispiel 44 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.22 (1 H); 3.82 (3H), 3.88 (1 H); 6.91-6.98 (4H), 7.09 (1 H), 7.18 (1H); 7.62-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1 H).
Beispiel 45: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1 ,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on a) 4-(1,1-dimethylethyl)phenylglyoxylsäure
Verbindung 45a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-4-(1 ,1- dimethylethyl)phenylglyoxylat synthetisiert.
b) 6-[2-(4-(1 ,1 -dimethylethyl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin- 1-on
Verbindung 45b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 45a, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 45c und 46-47 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 45b) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.32 (9H), 2.57 (3H); 2.82 (1 H); 3.23 (1 H); 3.99 (1 H); 7.20 (2H); 7.29 (3H); 7.44 (2H), 7.60-7.67 (3H); 8.26 (2H); 8.99 (1 H).
Beispiel 45d und 45e:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 45d und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1 ,1 -dimethylethyl)phenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 45e
Das unter Beispiel 45c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 45d und 45e getrennt. 45d und 45e:
45d: [α]D 20: + 30.0° (CHCI3, 9,4 mg/1 ml; λ=589 nM) 45e: [α]D 20: - 31.0° (CHCI3, 9,4 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 46 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-3-(4-methylphenyl)propionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.32 (9H), 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.18 (1 H); 3.97 (1 H); 7.08 (4H); 7.43 (2H); 7.64 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 47 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(1,1dimethylethyl)phenyl)-3-(3-methylphenyl)propionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.32 (9H)1 2.26 (3H), 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.19 (1 H); 3.95 (1 H); 6.99 (2H); 7.09 (1H), 7.18 (1 H), 7.43 (2H); 7.61-7.67 (3H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 48: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on a) Ethyl-(4-dimethylaminophenyl)glyoxat
Verbindung 48a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4- Dimethylaminophenylmagnesiumbromid und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.
Verbindung 48b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 48a) synthetisiert.
c) 6-[2-(4-Dimethylaminophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on
Verbindung 48c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 48b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 48d) und 49-50 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 48c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.76 (1 H); 2.96 (6H), 3.29 (1 H); 3.88 (1 H); 6.75 (2H); 7.19 (2H); 7.25-7.30 (3H); 7.55 (2H); 7.61 (1 H), 8.25 (2H); 8.97 (1 H).
Beispiel 49 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.29 (3H)1 2.56 (3H); 2.74 (1 H); 2.96 (6H), 3.23 (1 H); 3.86 (1H); 6.75 (2H); 7.08 (4H), 7.55 (2H); 7.61 (1H); 8.26 (2H); 8.98 (1H).
Beispiel 50 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.27 (3H), 2.56 (3H); 2.77 (1 H); 2.96 (6H), 3.22 (1 H); 3.88 (1 H); 6.75 (2H); 6.99 (2H), 7.07 (1H)1 7.17 (1 H), 7.56 (2H); 7.62 (1H); 8.26 (2H); 8.97 (1 H).
Beispiel 51: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-phenoxyphenyl)glyoxat
Verbindung 51a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4-Phenoxyphenylbromid und Ethyl- glyoxalat synthetisiert.
Verbindung 51 b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 51a) synthetisiert.
c) 6-[2-(4-Phenoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Verbindung 51c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 51b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 51 d) und 52-53 wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 51c) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz hergestellt.
d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.91 (1H); 3.28 (1 H); 3.93 (1 H); 7.02 (4H); 7.10-7.20 (3H); 7.29-7.37 (5H); 7.63-7.70 (3H)1 8.26 (2H); 9.01 (1H).
Beispiel 51 e und 51f:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 51 e und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 51f
Das unter Beispiel 51 d erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 51e und 51f getrennt. 51e und 51f:
51 e: [α]D 20: + 1.7° (CHCI3, 12,4 mg/1 ml; λ=589 nM) 51f: [α]D 20: - 2.1° (CHCI3, 12,6 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 52 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2.58 (3H); 2.88 (1 H); 3.22 (1 H); 3.90 (1 H); 7.01-7.15 (9H); 7.34 (2H); 7.64-7.70 (3H), 8.26 (2H); 9.02 (1 H).
Beispiel 53 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.28 (3H)1 2.58 (3H); 2.87 (1 H); 3.23 (1 H); 3.90 (1 H); 6.95-7.05 (6H); 7.10-7.22 (3H); 7.34 (2H); 7.64-7.71 (3H); 8.28 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 54: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Zu einer Lösung der unter 42c beschriebene Verbindung (200mg) in Dichlormethan (6 ml_) wurde Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 4.4 ml_) bei -50cC addiert. Man ließ das Reaktionsgemisch bei 23°C über 3 Stunden aufwärmen und dann ließ 24 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonat gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 74 mg Produkt.
b) 6-[2-(4-((1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Zu eine Lösung von der unter 54a) beschriebene Verbindung (150 mg) in absolutem N,N-Dimethylformamid (8 mL) wurde Imidazol (250 mg) und tert Butyldimethylsilylchlorid (350 mg) bei 23°C addiert. Man ließ 30 Stunden bei 230C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylether. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 56 mg Produkt.
c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-((1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)phenyl)-3-phenyl-
Die Verbindungen 54c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 54b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Das unter 54c) erhaltene Produkt (50 mg) wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Man addierte Tetrabutylammoniumfluorid und ließ bei 23°C 45 Minuten nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man rührte 15 Minuten nach und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 30 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.83 (1 H); 3.28 (1 H); 3.88 (1 H); 5.27 (1 H)1 6.86 (2H); 7.16 (2H)1 7.29 (3H); 7.58 (2H); 7.64 (1H)1 8.26 (2H); 8.98 (1 H).
Beispiel 55: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 2,5,5-Trimethyl-2-(4-bromo)phenyl-1 ,3-dioxane
4-Bromoacetophenon (5 g) wurde in 50 ml Dichloromethan gelöst. Man addierte 2,2- Dimethylpropylene glycol (8.3 g) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) und ließ bei RT 18 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 6.8 g Produkt.
b) Ethyl-[4-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxat
Verbindung 55b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 55a) und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.
c) [4-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxylsäure
Verbindung 55c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 55b) synthetisiert.
d) 6-[2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-2-oxoacetoylaniino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
Verbindung 55d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 55c, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
e) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-phenyl- propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 55e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Das unter 55e) erhaltene Produkt (120 mg) wurde in 6 ml Aceton gelöst. Man addierte 0,25 ml 2 normale Salzsäure und ließ das Reaktionsgemisch 3 Stunden nachrühren. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 75 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.61 (3H)1 3.04 (1 H); 3.30 (1 H); 3.95 (1H); 7.16 (2H); 7.30 (3H); 7.65 (1 H); 7.87 (2H); 7.99 (2H)1 8.26 (2H); 9.01 (1 H).
Beispiel 55g und 55h: (+)-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 55g und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 55h
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 55g und 55h getrennt.
55g und 55h:
55g: [α]D 20: + 17.2° (CHCI3, 5,4 mg/1 ml; λ=589 nM)
55h: [α]D 20: - 16.5° (CHCI3, 5,3 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 56 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1 -on a) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-(4-methyl- phenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Die Verbindungen 56a) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(4-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Die Verbindungen 56b) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 56a) beschriebenen Substanz hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.30 (3H), 2.57 (3H); 2.61 (3H), 3.02 (1 H); 3.24 (1 H); 3.92 (1 H); 7.03 (2H), 7.11 (2H); 7.66 (1 H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.27 (2H); 9.02 (1 H).
Beispiel 57 rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1 -on a) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-(3-methyl- phenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 57a) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 55d) beschriebenen Substanz und 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-acetylphenyl)-3-(3-methylphenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 57b) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 57a) beschriebenen Substanz hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.27 (3H)1 2.57 (3H); 2.61 (3H), 3.06 (1H); 3.23 (1 H); 3.94 (1 H); 6.95 (2H), 7.10 (1 H); 7.19 (1 H), 7.66 (1 H); 7.87 (2H); 7.99 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1H).
Beispiel 58: rac-β-ß-Hydroxy^-fS-acetylphenylJ-S-phenylpropionylaminol^-methyl^.S-benz- oxazin-1-on a) 2,5,5-Trimethyl-2-(3-bromo)phenyl-1 ,3-dioxane
Die Verbindungen 58a) wurden analog zu Beispiel 55a) aus 3-Bromoacetophenon hergestellt.
b) Ethyl-[3-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxat
Verbindung 58b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 58a) und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.
c) [3-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl]glyoxylsäure
Verbindung 58c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 58b) synthetisiert.
d) 6-[2-(3-(2,2,5-trimethyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
Verbindung 58d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 58c, Thionylchlorid und
6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
e) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-3-phenyl- propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 58e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 58d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-acetylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 58f) wurden analog zu Beispiel 55f) aus der unter 58e) beschriebenen Substanz hergestellt.
1H-NMR (ppm, DMSOd6, 400 MHz): 2.41 (3H), 2.53 (3H); 3.27 (1 H); 3.69 (1 H); 6.87 (1 H), 7.08-7.15 (5H); 7.49 (1 H); 7.89 (2H); 8.12 (1 H); 8.20 (2H); 8.33 (1 H), 10.37 (1 H).
Beispiel 59: rac-6-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on a) Ethyl-(2-methylphenyl)glyoxat
Verbindung 59a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 2-Bromotoluen und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.
Verbindung 59b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 59a) synthetisiert.
c) 6-[2-(2-Methylphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 59c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 59b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazi n-1 -ort
Die Verbindungen 59d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 59c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.47 (3H), 2.54 (3H); 2.97 (1 H); 3.48 (1 H); 3.87 (1 H); 7.20-7.31 (8H); 7.40 (1 H); 7.67 (1H); 8.14 (1 H); 8.24 (1 H); 8.43 (1 H).
Beispiel 60: rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on a) 3-Trifluoromethylphenylglyoxylsäure
Verbindung 60a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-3- Trifluoromethylphenylglyoxylat synthetisiert.
Verbindung 60b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 60a, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Die Verbindungen 60c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 60b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.58 (3H); 3.01 (1 H); 3.23 (1 H); 4.00 (1 H); 7.18 (2H); 7.32 (3H); 7.54-7.69 (3H); 8.02 (2H); 8.26 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 6Od und 6Oe:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 6Od und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-(3-trifluoromethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 6Oe
Das unter Beispiel 60c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 6Od und 6Oe getrennt.
6Od und 6Oe:
6Od: [α]D 20: + 29.1 ° (CHCI3, 8,3 mg/1 ml; λ=589 nM)
6Oe: [α]D 20: - 28.7° (CHCI3, 8,6 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 61 :
rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3φhenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 3-Methoxyphenylglyoxylsäure
Verbindung 61a) wurde analog zu Beispiel 42b) aus Ethyl-3-methoxyphenylglyoxylat synthetisiert.
b) 6-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 61b) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 61a), Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
c) rac-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 61c) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 61 b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.57 (3H); 2.86 (1 H); 3.29 (1 H); 3.84 (3H), 3.93 (1 H); 6.89 (1 H), 7.18 (2H); 7.28-7.34 (6H); 7.64 (1 H); 8.26 (2H); 8.96 (1 H).
Beispiel 61d und 61e:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 61 d und (-)-6-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 6Oe
Das unter Beispiel 61c erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 61 d und 61 e getrennt. 61d und 61e: 61 d: [α]D 20: + 12.6° (CHCI3, 10,3 mg/1 ml; λ=589 nM) 61 e: [α]D 20: - 12.5° (CHCI3, 11 ,7 mg/1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 62: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiomethoxyphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-thiomethoxyphenyl)glyoxat
Verbindung 62a) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 4- Thiomethylphenylmagnesiumbromid und Ethyl-glyoxalat synthetisiert.
Verbindung 62b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 62a) synthetisiert.
c) 6-[2-(4-Thiomethoxyphenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 62c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 62b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 62d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 62c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.48 (3H)1 2.57 (3H); 2.84 (1 H); 3.28 (1 H); 3.90 (1 H); 7.17 (2H); 7.29 (5H); 7.61-7.66 (3H); 8.26 (2H); 8.97 (1 H).
Beispiel 63: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on a) Tetrahydro-2-(benzyloxy)-2H-pyran
4-Bromphenylmethanol (4 g) wurde in 90 ml Dichloromethan gelöst. Man addierte 3,4- Dihydro-2H-pyran (15 ml_) und Pyridiniumtosylat (100 mg) und ließ bei 23°C 5 Stunden nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch dann die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 5.3 g Produkt.
b) Ethyl-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]glyoxat
Verbindung 63b) wurde analog zu Beispiel 42a) aus 63a) und Ethylglyoxalat synthetisiert.
c) [4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]glyoxylsäure
63c) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 63b) synthetisiert.
d) 6-[2-{4-{Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 63d) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 63c, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
e) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl)-3-phenyl- propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 63e) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 63d) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
f) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Das unter 63e) erhaltene Produkt (130 mg) wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Man addierte 44mg p-Toluensulfonsäure und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachrühren. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 56 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.17 (2H), 2.55 (3H); 3.29 (1 H); 3.94 (1 H); 4.71 (2H), 7.17 (2H); 7.28 (3H); 7.41 (2H)1 7.63 (1 H); 7.73 (2H); 8.23 (2H); 9.01 (1 H).
Beispiel 64: rac-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(Thiophen-2-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Verbindung 64a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Thiophen-2-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 64b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 64a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.58 (3H); 3.17 (1 H); 3.41 (1 H); 3.83 (1 H); 7.04 (1 H); 7.19 (2H)1 7.24 (1 H); 7.29-7.33 (4H); 7.66 (1 H)1 8.28 (2H); 8.96 (1 H).
Beispiel 64c und 64d:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-(thiophen-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 20a und
Das unter Beispiel 64b erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 64c und 64d getrennt.
64c und 64d:
64c : [α]D 20: + 30.1° (CHCI3, 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM)
64d : [α]D 20: - 31.0° (CHCI3, 10,3 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 65: rac-6-[2-Hydroxy-2-(N-methylindol-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(N-Methylindol-3-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 65a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus N-Methylindol-3-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(N-methylindol-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 65b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 65a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.94 (1 H); 3.56 (1 H); 3.80 (3H), 3.90 (1 H); 7.18 (1 H); 7.00-7.29 (5H); 7.34 (2H), 7.59 (1 H); 7.94 (1 H); 8.24 (2H); 9.03 (1 H).
Beispiel 66:
rac-6-[2-Hydroxy-2-(furan-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-
1-on a) 6-[2-(Furan-2-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Verbindung 66a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Furan-2-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
b) rac-6-[2-Hydroxy-2-(furan-2-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on
Die Verbindungen 66b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 66a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.57 (3H); 3.21 (1 H); 3.57 (2H); 6.42 (1H), 6.50 (1H)1 7.16 (2H); 7.27 (3H); 7.48 (1 H); 7.61 (1H); 8.29 (2H); 8.93 (1H).
Beispiel 67: rac-6-[2-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) 6-[2-(Pyridin-3-yl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-
Verbindung 67a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Pyrid-3-ylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N.N-Dimethylacetamid synthetisiert.
Die Verbindungen 67b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 67a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, DMSOd6, 400 MHz): 2.46 (3H); 3.38 (1 H); 3.70 (1 H); 7.13-7.19 (5H); 7.69 (1H); 8.17 (1 H); 8.24 (1 H); 8.34 (2H); 8.65 (1H), 8.92 (1 H), 10.48 (1H).
Analog zu Beispiel 5 wurden aus der unter 1a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Benzyl-Grignard-Reagenz die Verbindungen 68-73 hergestellt
Beispiel 68: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.57 (3H); 3.35 (1 H); 3.66 (1 H); 4.09 (1 H); 7.10-7.18 (3H); 7.37 (1H); 7.44 (2H); 7.62 (2H); 7.74 (2H); 8.26 (2H); 9.01 (1 H).
Beispiel 68a und 68b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 68a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 68b
Das unter Beispiel 68 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 68a und 68b getrennt. 68a und 68b:
68a : [α]D 20: + 99.8° (CHCI3, 7,1 mg/1 ml; λ=589 nM) 68b : [α]D 20: - 101.2° (CHCI3, 7,5 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 69: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.58 (3H); 2.88 (1 H); 3.30 (1 H); 3.88 (1H); 7.13 (2H); 7.37-7.47 (5H); 7.65 (1 H); 7.72 (2H); 8.26 (2H); 8.96 (1 H).
Beispiel 69a und 69b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 69a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-bromphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on 69b
Das unter Beispiel 69 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 69a und 69b getrennt. 69a und 69b:
69a : [α]D 20: + 60.4° (CHCI3, 8,9 mg/1 ml; λ=589 nM) 69b : [α]D 20: - 73.7° (CHCI3, 9,5 mg/ 1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 70: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]-4-methyl-2,3-benz- oxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.55 (3H); 2.97 (1 H); 3.45 (1H); 4.12 (1 H); 7.24 (1 H); 7.34-7.49 (5H); 7.65 (2H); 7.75-7.80 (5H); 8.23 (2H); 8.98(1 H).
Beispiel 70a und 70b:
(+)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 70a und
(-)-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(naphth-1-yl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 70b
Das unter Beispiel 70 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 70a und 70b getrennt.
70a und 70b:
70a : [α]D 20: + 84.8° (CHCI3, 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM)
70b : [α]D 20: - 73.3° (CHCI3, 10,0 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 71 : rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(2-methylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.29 (3H); 2.57 (3H); 2.87 (1 H); 3.44 (1 H); 3.97 (1 H); 7.10 (2H); 7.18 (2H); 7.3-7.45 (3H); 7.65 (1 H); 7.73 (2H); 8.26 (2H); 9.03 (1 H).
Beispiel 72: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-(1 ,1-dimethylethyl)phenyl)propionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.28 (9H); 2.58 (3H); 2.89 (1 H); 3.25 (1H); 3.95 (1 H); 7.12 (2H); 7.33 (2H); 7.36-7.46 (3H); 7.64 (1 H); 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.02 (1H).
Beispiel 73: rac-6-[2-Hydroxy-2-phenyl-3-(4-phenylphenyl)propionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.56 (3H); 2.90 (1 H); 3.34 (1 H); 4.00 (1 H); 7.24 (2H); 7.35-7.46 (6H); 7.53 (4H); 7.66 (1 H); 7.77 (2H); 8.26 (2H); 9.02 (1 H).
Beispiel 74: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-iodophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on a) Ethyl-(4-iodophenyl)glyoxat
Zu eine Lösung von lodbenzol (11 g) und Aluminiumchlorid (8 g) in Schwefelkohlenstoff (100 mL) wurde Ethyloxalylchlorid (6.7 ml_) tropfenweise innerhalb 15 Minuten bei RT addiert. Man ließ 3 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte 3N Salzsäure gegossen. Man rührte weitere 10 Minuten nach und extrahierte dann mit Dichloromethan. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 5,3 g Produkt.
b) 4-lodophenylglyoxylsäure
Verbindung 74b) wurde analog zu Beispiel 42b) aus 74a) synthetisiert.
c) 6-[2-(4-lodophenyl)-2-oxoacetoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Verbindung 74c) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Verbindung 74b, Thionylchlorid und 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
d) rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-iodophenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Die Verbindungen 74d) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 74c) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.58 (3H); 2.93 (1 H); 3.26 (1 H); 3.91 (1 H); 7.17 (2H); 7.32 (3H); 7.51 (2H); 7.65 (1 H), 7.75 (2H); 8.26 (2H); 8.98 (1 H).
Beispiel 75: rac-6-[2-Hydroxy-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-3-phenylpropionylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
Zu einer Lösung der unter 74) beschriebenen Verbindung (100 mg) in Ethanol/Toluol (1 mL/2,5 ml_) wurde Tetrakistriphenlyphosphinpalladium (22 mg), Thiophen-2-boronsäure (130 mg), Lithiumchlorid (16 mg) und 2M wässriger Natriumcarbonatlösung (0.2 mL) addiert und ließ man 2 Stunden bei 95°C nachrühren. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereingten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natruimchloridlösung gewaschen, über Natruimsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert und dann mit HPLC chromatographiert. Man enhalt 22 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.58 (3H); 2.90 (1 H); 3.34 (1H); 3.95 (1 H); 7.10 (1 H); 7.20 (2H); 7.30-7.35 (5H); 7.66 (3H), 7.76 (2H); 8.28 (2H); 9.00 (1 H).
Beispiel 75: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-3-phenylpropionamid a) N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-(4-nitrophenyl)propionamid
Verbindung 75a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus 4-Nitrophenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 3-Chloro-4-cyanoanilin in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
b) rac-N-fS-ChloM-cyano-phenyl^-hydroxy^-^-nitrophenyO-S-phenylpropion- amid
Die Verbindungen 75b) wurden analog zu Beispiel 5) aus der unter 75a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.99 (1 H); 3.21 (1 H); 3.98 (1H); 7.16 (2H); 7.34 (3H); 7.45 (1 H); 7.59 (1 H), 7.91 (1 H), 7.96 (2H); 8.26 (2H); 8.78 (1 H).
Die Verbindungen 76-82 wurden analog zu Beispiel 1 aus der unter 29a) beschriebenen Substanz und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 4.10 (1H); 7.33-7.50 (6H); 7.55 (3H); 7.61 (1 H); 7.80 (2H); 7.91 (1 H); 8.59 (1 H).
Beispiel 76a und 76b:
(+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-inamid 76a und (-)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2,3-diphenylbut-3-inamid 76b
Das unter Beispiel 76 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 76a und 76b getrennt.
76a und 76b:
76a : [oc]D 20: + 17.5° (CHCI3, 10,6 mg/1 ml; λ=589 nM)
76b : [cc]D 20: - 17.4° (CHCI3, 9,8 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 77: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(2-methylphenyl)but-3- inamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.48 (3H); 4.09 (1 H); 7.15-7.29 (3H); 7.42-7.52 (5H); 7.60 (1 H); 7.81 (2H); 7.90 (1 H); 8.58 (1 H).
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.38 (3H); 4.09 (1H); 7.17 (2H); 7.41-7.53 (6H); 7.61 (1 H); 7.80 (2H); 7.91 (1 H)1 8.58 (1 H).
Beispiel 79: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-trifluoromethyl- phenyl)but-3-inamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 4.07 (1 H); 7.42-7.54 (4H); 7.60-7.67 (5H); 7.78 (2H); 7.92 (1 H); 8.60 (1 H).
Beispiel 80: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)but-3- inamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.83 (3H); 4.10 (1 H); 6.87 (2H); 7.40-7.52 (6H); 7.60 (1 H); 7.78 (2H); 7.90 (1 H); 8.59 (1 H).
Beispiel 80a und 80b: (+)-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)but-3- inamid 80a und
Das unter Beispiel 80 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 80a und 80b getrennt. 80a und 80b: 80a : [α]D 20: + 60.5° (CHCI3, 10,4 mg/1 ml; λ=589 nM) 80b : [α]D 20: - 61.3° (CHCI3, 10,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 81: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3-methylphenyl)but-3- inamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.35 (3H); 4.09 (1 H); 7.20-7.26 (2H); 7.36 (2H); 7.42- 7.53 (4H); 7.61 (1 H); 7.80 (2H); 7.91 (1 H); 8.58 (1 H).
Beispiel 82: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-carbomethoxyphenyl)- but-3-inamid
1H-NMR (ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 3.83 (3H); 7.39 (3H); 7.65 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1H); 10.68 (1H).
Verbindung 83) wurde analog zu Beispiel 42b) aus der unter 82) beschriebenen Substanz synthetisiert.
1H-NMR (ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7.32-7.43 (3H); 7.62 (2H); 7.75 (2H); 7.87 (1H); 7.94 (3H); 8.20 (1 H); 10.68 (1 H).
Beispiel 84: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-methylphenyl-4-phenylbut-3-inamid a) Methyl N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)oxalamid
Verbindung 84a) wurde analog zu Beispiel 1a) aus Methyloxalylchlorid und 3-Chloro-4- cyanoanilin in N,N-Dimethylacetamid synthetisiert.
b) N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-4-phenylbut-3-inamid
Verbindung 84b) wurde analog zu Beispiel 1 b) aus der unter 84a) beschriebenen Substanz und Lithiumphenylacetylid synthetisiert.
c) rac-N-^-ChloM-cyanoφhenylJ^-hydroxy^-methylphenyM-phenylbut-S- inamid
Verbindung 84c) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 84b) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 3.18 (1H); 3.34 (1 H); 3.47 (1 H); 7.30-7.37 (8H); 7.43 (2H); 7.47 (1 H); 7.61 (1 H); 7.90 (1 H); 8.61 (1 H).
Beispiel 85: N-fS-Chlor^-cyano-phenyl^-hydroxy^-methylphenyl-S-phenylpropionamid
Verbindung 85) wurde analog zu Beispiel 5) aus der unter 84a) beschriebenen Substanz und Benzylmagnesiumchlorid synthetisiert.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 2.34 (1 H); 2.98 (2H); 3.54 (2H); 7.24-7.33 (11 H); 7.56 (1 H); 7.71 (1 H); 8.25 (1 H).
Beispiel 86: rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy-S^S-iod-phenylJ^-phenyl-propionamid
39.3 ml 3-lodbenzylzinkbromid (0.5 M Lösung in THF) wurde in 35 ml THF vorgelegt und bei -700C 2.8 g N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid (siehe Bsp. 30), gelöst in 35 ml THF, zugetropft. Nach 30 min bei - 700C ließ man auf 00C kommen. Die Reaktion wurde auf 500 ml ges. Ammoniumchloridlösung gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösemittels wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 4.65 g Produkt als gelblichen Schaum. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.72 (s, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.40 (m, 4H), 7.55 (m, 3H)1 7.68 (dd, 2H), 7.88 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 unter Verwendung von 4- lodbenzylzinkbromid hergestellt. Man erhielt aus 1.3 g Ketoamid 1.43 g des gewünschten Produkts als hellgelben Schaum. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.68 (s, 1H)1 3.20 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H)1 8.71 (S, 1H).
Beispiel 88: rac-N-fS-Chlor^-cyano-phenyl^-hydroxy-S-^-fluor-phenyl^-phenyl- propionamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 unter Verwendung von 4- Fluorbenzylzinkbromid hergestellt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.78 (s, 1H), 3.23 (d, 1H)1 3.86 (d, 1H), 6.97 (dd, 2H), 7.12 (dd, 2H), 7.32 - 7.45 (m, 4H), 7.54 (d, 1 H), 7.68 (dd, 2H), 7.89 (dd, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
Beispiel 89: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(2-iod-phenyl)-2-phenyl-propionamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 unter Verwendung von 2- lodbenzylzinkbromid hergestellt. Man erhielt aus 3 g Ketoamid 4.11 g des gewünschten Produkts als gelben Schaum. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.09 (S, 1H)1 3.58 (d, 1H)1 4.15 (d, 1H)1 6.96 (m, 1H), 7.19 (m, 2H)1 7.41 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H)1 7.92 (d, 1H), 8.78 (s, 1H).
Beispiel 90: rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- be nzoesä u re-m ethy I este r
3.65 g rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iodo-phenyl)-2-phenyl- propionamid, 510 mg bis-Triphenylphosphino-palladiumdichlorid und 2.21 ml Triethalamin wurden in einem Druckgefäß in 6.5 ml DMSO und 30 ml Methanol gelöst. Die Mischung wurde entgast, mit Kohlenmonoxid gesättigt und mit Hilfe eines CO- Ballons eine im Reaktionsgefäß eine Kohlenmonoxid-Atmosphäre geschaffen. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und die Mischung 18 h bei 100 - 1100C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgefäß geöffnet, mit Argon gespült, die Mischung in einen Rundkolben überführt, Diatomeenerde zugegeben und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Es wurde an Kieselgel chromatogrphiert. Die Produktfraktionen wurden mit Eiswasser versetzt und das gewünschte Produkt kristallisiert. Man erhielt insgesamt 2.1 g des gewünschten Produkts als farblosen Feststoff. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.25 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 3.76 (s, 3H), 6.73 (S1 1 H)1 7.30 (m, 5H), 7.60 (dd, 2H), 7.70 (dd, 1 H), 7.80 (m, 3H), 8.09 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
Beispiel 91 : rac-4-[2-(3-ChIor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- benzoesäure-methylester
Die Verbindung wurde analog Beispiel 90 unter Verwendung von 2.9 g rac-N-(3- Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-iodo-phenyl)-2-phenyl-propionamid hergestellt. Man erhielt 1.29 g Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.29 (d, 1 H), 3.70 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H).
Beispiel 92: rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- benzoesäure
790 mg rac-3-[2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- benzoe-säure-methylester wurden in THF vorgelegt, mit 435 mg Lithiumhydroxid versetzt, auf 900C erwärmt und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10 ml wasser verdünnt, mit 2m Salzsäure auf pH 4 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösemittel und chromatographischer Reinigung erhielt man 591 mg des gewünschten Produkts. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.79 (d, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.12 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 12.75 (s, 1 H).
Die Verbindung wurde analog Beispiel 92 unter Verwendung von 700mg rac-4- [2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-benzoesäure-methyl- ester hergestellt. Man erhielt nach Chromatographie 366 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.27 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.28 (m, 5H), 7.60 (d, 2H)1 7.70 (d, 2H), 7.81 (m, 2H)1 8.12 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H).
Beispiel 94: rac-N-fS-ChloM-cyano-phenyO^-hydroxy-S-^-hydroxymethyl-phenyO^-phenyl- propionamid
60 mg rac-3-[2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- benzoesäure wurden in 3 ml THF vorgelegt und bei 00C 0.43 ml Boran-THF-Komplex- Lösung (3 eq.) zugetropft. Nach 18 h rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 0.43 ml Boran-THF-Komplex zugegeben. Nach weiteren 2.5 h wurde 1 ml ges. Natriumcarbonatlösung zugegeben und weitere 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Phasen getrennt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man 28.8 mg Produkt als weißen Schaum. 1H-NMR (ppm, DMSO- D6, 400 MHz): 3.15 (d, 1 H)1 3.64 (d, 1 H), 4.31 (d, 2H), 5.01 (t, 1 H)1 6.60 (s, 1 H), 7.04 (m, 4H), 7.80 (m, 3H), 7.60 (dd, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
Beispiel 95: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-phenyl- propionamid
150 mg rac-4-[2-(3-Chloro-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- benzoe-säure-methylester wurden in 7 ml THF vorgelegt und bei Raumtemperatur 1 Äquivalent Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach 2 h wurde ein weiteres Äquivalent Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und die Mischung 18 h bei 4°C gehalten. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man 65.3 mg Produkt als gelblichen Schaum. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.23 (d, 1 H), 3.68 (d, 1 H), 4.40 (d, 2H), 5.06 (t, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.8 - 7.5 (m, 7H), 7.65 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.17 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).
Beispiel 96: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(2-hydroxymethyl-phenyl)-2-phenyl- propionamid
Umsetzen von 3.1 g rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(2-iodo-phenyl)-2- phenyl-propionamid analog Beispiel 90 führte zu 1.4 g 1-Oxo-3-phenyl-isochroman-3- carbonsäure (3-chlor-4-cyano-phenyl)-amid. 500 mg dieses Intermediats wurden analog Beispiel 95 mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Man erhielt 464 mg des gewünschten Produkts als gelblichen Schaum. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.30 (d, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 4.47 (s, 2H), 6.01 (s, br, 1 H), 7.04 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.17 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
359 mg rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-phenyl)-2- phenyl-propionamid wurden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 00C mit 560 mg Dess-Martin-Periodinan versetzt. Nach 18 h rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf eine ges. Natriumhydrogencarbonat / Natriumthiosulfat-Lösung (1 :1 ) gegeben. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit ges. NaCI-Lösung, trocknete mit Natriumsulfat und entfernte die Lösemittel. Man erhielt 343 mg Produkt als weißen Schaum. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.40 (d, 1H), 3.92 (d, 1 H)1 7.3 - 7.5 (m, 6H), 7.56 (d, 1 H), 7.69 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.88 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
Beispiel 98: rac-N-3-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4-formyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
221 mg rac-N-(3-Chloro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2- phenyl-propionamid wurden analog Beispiel 97 umgesetzt. Man erhielt 108 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.44 (d, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 7.34 - 7.53 (m, 6H), 7.61 (d, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.94 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 10.00(s, 1 H).
Beispiel 99: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4'-cyano-biphenyl-3-yl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
100 mg rac-N-(3-Ch!oro-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iodo-phenyl)-2-phenyl- propionamid und 46 mg 3-Cyanophenylboraonsäure wurden in 2 ml Toluol und 2 ml Ethanol vorgelegt und 0.4 ml ges. Natriumcarbonatlösung und 23 mg Tetrakis- triphenylphosphin-palladium zugegeben. Die Mischung wurde 20 min bei 12O0C in der Mikrowelle umgesetzt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgespült, mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung des Rohprodukts 23 mg Zielprodukt als weißen Schaum. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.92 (s, 1 H), 3.40 (d, 1H)1 3.90 (d. 1 H), 7.1 - 7.8 (m, 15H), 7.90 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
Analog Beispiel 99 wurden die Beispiele 100 - 123 durch Umsetzung der entsprechenden Aryliodide aus Beispiel 86, 87 bzw. 89 mit den jeweils erforderlichen Aryl-Boronsäuren hergestellt.
Beispiel 100: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4'-cyano-biphenyl-4-yl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.81 (s, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.4 - 7.8 (m, 13H), 7.97 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
Beispiel 101 : rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4'-cyano-biphenyl-2-yl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.51 (s, 1 H), 3.51 (d, 1H)1 3.83 (d, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.25 - 7.45 (m, 11 H), 7.55 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H).
Beispiel 102: rac-N-tS-Chlor^-cyano-phenylJ^-hydroxy^-phenyl-S^S-pyridin^-yl-phenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.36 (d, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.29 (m, 5H), 7.48 (m, 4H), 7.55 (d, 1 H)1 7.63 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.12 (d, 1 H)1 8.55 (d, 2H), 10.21 (s, 1 H).
Beispiel 103: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.39 (d, 1 H)1 3.71 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.29 (m, 4H)1 7.58 (m, 7H), 7.82 (m, 2H)1 8.13 (d, 1 H), 8.55 (d, 2H)1 10.24 (s, 1 H).
Beispiel 104: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(2-pyridin-4-yl-phenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.49 (m, 2H)16.63 (s, 1H), 6.9 - 7.6 (m.10H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 10.27 (s, 1H).
Beispiel 105: rac-N^a-Chlor^-cyano-phenylJ^-hydroxy-Σ-phenyl-S-ia-pyridin-S-yl-phenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.29 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.81 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
Beispiel 106: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4-pyridin-3-yl-phenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.26 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.21 - 7.43 (m, 6H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.49 (dd, 2H), 8.80 (d, 1H), 10.21 (s, 1H).
Beispiel 107:
rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(2-pyridin-3-yl-phenyl)- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.47 (s, 2H), 6.64 (s, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.18 (m, 7H), 7.36 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.56 (d, 1H), 7.79 (m, 2H)1 8.10 (s, 1 H), 8.22 (d, 1H)1 8.50 (dd, 1 H)1 10.27 (S, 1H).
Beispiel 108: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4'-trifluormethyl-biphenyl-
3-yl)-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.28 (d, 1 H)1 3.71 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H)1 7.19 (d, 1 H)1 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 2H)1 7.42 (s, 1 H)1 7.46 (d, 1 H)1 7.64 (m, 4H), 7.73 (d, 2H)1 7.80 (m, 2H)1 8.11 (d, 1 H)1 10.21 (s, 1 H).
Beispiel 109: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4'-trifluormethyl-biphenyl-
4-yl)-propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.30 (d, 1 H)1 3.98 (d, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.54 (m, 3H)1 7.66 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.92 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
Beispiel 110: rac-N-tS-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy^-phenyl-S^'-trifluormethyl-biphenyl-
2-yl)-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.49 (dd, 2H), 6.62 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H)1 7.18 (m, 9H), 7.57 (d, 1 H), 7.66 (d, 2H)1 7.79 (m. 2H)1 8.10 (s, 1 H)1 10.26 (s, 1 H).
Beispiel 111 : rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methansulfonyl-biphenyl-3-yl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.21 (s, 3H), 3.32 (d, 1 H)1 3.71 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H)1 7.15 - 7.75 (m, 11 H)1 7.81 (m, 2H)1 7.92 (d, 2H)1 8.12 (d, 1 H)1 10.23 (s, 1 H).
Beispiel 112: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.20 (s, 3H), 3.30 (d, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.27 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.45 - 7.65 (m, 4H), 7.83 (m, 4H), 7.91 (d, 2H), 8.14 (d, 1 H), 10.23 (s, 1H).
Beispiel 113: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methansulfonyl-biphenyl-2-yl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.24 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H), 6.62 (s, 1 H)1 6.99 (dd, 1H)1 7.1 - 7.3 (m, 6H), 7.55 (m, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)1 8.11 (m, 1 H), 10.27 (s, 1 H).
Beispiel 114: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-hydroxymethyl-biphenyl-3-yl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.26 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 4.49 (d, 2H), 5.16 (t, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.18 - 7.42 (m, 10H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).
Beispiel 115: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-hydroxymethyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.24 (d, 1 H)1 3.68 (d, 1 H), 4.47 (d, 2H)1 5.15 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).
Beispiel 116: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-hydroxymethyl-biphenyl-2-yl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.54 (dd, 2H), 4.56 (d, 2H), 5.23 (t, 1 H)1 6.72 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.09 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.32 (m, 4H), 7.61 (dd, 1 H)1 7.85 (d, 2H), 8.17 (s, 1 H)1 10.37 (s, 1 H).
Beispiel 117: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-3-yl)-N-(3-chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.61 (s, 3H)1 3.34 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H)1 6.76 (s, 1 H)1 7.23 (d, 1 H)1 7.30 - 7.54 (m, 4H)1 7.50 (m, 2H)1 7.63 (d, 2H)1 7.68 (d, 2H)1 7.86 (m, 2H)1 7.99 (d, 2H)1 8.17 (d, 1 H)1 10.27 (s, 1 H).
Beispiel 118: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-4-yl)-N-(3-chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.62 (s, 3H), 2.88 (s, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 3.96 (d, 1H), 7.27 (d, 2H)1 7.35 - 7.45 (m, 4H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 2H)1 8.78 (S, 1 H).
Beispiel 119: rac-3-(4'-Acetyl-biphenyl-2-yl)-N-(3-chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.59 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H)1 6.65 (s, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.18 (m, 9H), 7.58 (dd, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.10 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H).
Beispiel 120: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methoxy-biphenyl-3-yl)-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.84 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 9H)17.54 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.92 (d, 1H)1 8.78(s,1H).
Beispiel 121: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.84 (s, 3H), 3.30 (d, 1H)13.85 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 9H)17.54 (d, 1H)17.73 (d, 2H)17.92 (d, 1H)1 8.78(s,1H).
Beispiel 122: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(4'-methoxy-biphenyl-2-yl)-2-phenyl- propionamid
1H-NMR (ppm. CDCI3, 400 MHz): 2.51 (s, 1H)13.57 (d, 1H)13.85 (s, 3H), 3.92 (d, 1H)1 6.94 (d, 2H)17.18 (dd, 2H)17.20 - 7.33 (m, 7H), 7.36 (dd, 1H)17.48 (dd, 2H)17.53 (d, 1H)17.84 (d, 1H)18.63 (S11H).
Beispiel 123: rac-4'-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-biphenyl-
4-carbonsäure
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.26 (d, 1 H), 3.70 (d, 1 H)1 6.71 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.50 - 7.65 (m, 5H), 7.70 (d, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.23 (S, 1 H).
Beispiel 124: rac-N-IS-Chlor^-cyano-phenyO-a-^'li^-dihydroxy-ethyO-biphenyl^-yl]^- hydroxy-2-phenyl-propionamid
Analog Beispiel 99 wurde N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(4'-vinyl- biphenyl-2-yl)-propionamid mittels Suzuki-Reaktion mit 4-Vinyl-phenalboronsäure hergestellt. 100 mg dieses Zwischenprodukts wurden in 5 ml Aceton und 0.7 ml Wasser vorgelegt und bei 00C 25 mg N-Methylmorpholin-N-oxid und 26 μl Osmiumtetraoxidlösung zugegeben. Nach 24 h rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel abgezogen, der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen der Lösemittel erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhielt 40 mg des gewünschten Produkts als farblosen Schaum. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.45 - 3.65 (m, 4H), 4.60 (m, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 5.27 (d, 1 H), 6.70 (s, 1H), 7.02 (m, 1 H), 7.09 (d, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 5H), 7.30 (dd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.61 (dd, 1 H), 7.85 (s, 2H)1 8.17 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
Beispiel 125:
rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-[4-(piperidin-1-carbonyl)- phenyl]-propionamid
50 mg rac-4-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- benzoesäure (Beispiel 93) wurden in 3 ml DMF vorgelegt und 55 mg HATU und dann
50 μl Triethylamin zugegeben. Zuletzt wurden 18 μl Piperidin zugetropft. Nach einer
Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit ges. Ammoniumchloridlösung versetzt und weitere 30 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 47 mg des gewünschten Produkts als farblosen Feststoff. 1H- NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.2 - 1.6 (m, 6 H), 3.0 - 3.2 (m, 2H), 3.23 (d, 1 H), 3.4 -
3.6 (m, 2H), 3.65 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.11 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.32
(dd, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (dd, 2H), 8.10 (d, 1H), 10.18 (s, 1 H).
Analog Beispiel 125 wurden die Beispiele 126 - 133 durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren aus Beispiel 92 bzw. 93 mit den jeweils erforderlichen Aminen hergestellt.
Beispiel 126: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-[4-(morpholin-1-carbonyl)-phenyl]-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 3.1 - 3.6 (m, 8 H), 3.25 (d, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H)1 7.17 (m, 4H), 7.25 (m, 1 H)1 7.32 (m, 2H)1 7.60 (m, 2H)1 7.80 (s, 2H)1 8.11 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H).
Beispiel 127:
rac-4-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.64 (s, 6H), 3.00 (s br, 2H), 3.26 (d, 1 H), 3.45 (m, 2H)1 3.69 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.23 (m, 3H), 7.32 (dd, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.82 (m, 2H)1 8.13 (d, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 10.22 (s, 1 H).
Beispiel 128: rac-4-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 1.65 - 3.50 (br, 13H), 3.24 (d, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 6.70 (S1 1 H)1 7.13 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H)1 10.18 (s, 1 H).
Beispiel 129: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-[3-(piperidin-1-carbonyl)- phenyl]-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 1.1 - 1.6 und 2.2 - 3.6 (br, 1OH), 3.23 (d, 1 H)1 3.65 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H)1 7.08 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.31 (dd, 2H)1 7.59 (d, 2H), 7.81 (m, 2H)1 8.14 (d, 1 H), 10.22 (s, 1 H).
Beispiel 130: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-[3-(morpholin-1-carbonyl)-phenyl]-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.90 - 3.65 (br, 8H)1 3.26 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.13 (m, 1H), 7.23 (m, 3H)1 7.31 (dd, 2H)1 7.58 (dd, 2H), 7.81 (S1 2H), 8.12 (S, 1 H)1 10.23 (s, 1 H).
Beispiel 131 : rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6. 400 MHz): 2.55 - 2.75 (br. 6H)1 2.93 (s br, 2H)1 3.22 (d, 1 H), 3.44 (m, 2H)1 3.70 (d, 1H)1 6.70 (s. 1 H)1 7.28 (m, 5H), 7.59 (m, 3H), 7.68 (s, 1 H), 7.79 (s, 2H)1 8.10 (S1 1 H)1 8.39 (m. 1 H)1 10.16 (s, 1 H).
Beispiel 132: rac-3-[2-(3-Chlor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-N-(2- dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.05 (s, 3H)1 2.65 (s, 3H), 2.69 (S1 3H)1 2.6 - 3.3 (br, 4H), 3.24 (d, 1 H)1 3.65 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H)1 7.12 - 7.28 (m, 5H), 7.32 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.81 (s, 2H), 8.11 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H).
Beispiel 133: rac-3-[2-(3-ChIor-4-cyano-phenylcarbamoyl)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-N-(2- piperidin-1-yl-ethyl)-benzamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 1.2 - 1.9 und 2.6 - 3.6 (br, 14H), 3.24 (d. 1 H), 3.70 (d, 1 H)1 6.71 (s, 1 H)1 7.22 - 7.35 (m, 5H)1 7.59 (m, 3H)1 7.69 (s, 1 H), 7.79 (m. 2H), 8.10 (S1 1 H), 8.50 (s, 1H), 10.16 (s, 1 H).
Beispiel 134: rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO-Σ-hydroxy-S^-morpholin^-ylmethyl-phenyl)^- phenyl-propionamid
35 mg rac-N-3-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-(4-formyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl- propion-amid (Beispiel 98) wurden in 2.5 ml Dichlormethan vorgelegt und 10 μl Morpholin zugegeben. Nach 15 min rühren wurden 37 mg Natriumtrisacetoxyborhydrid zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wurde ges. Natriumhydrogencarbonat zugegeben, die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung des Rohprodukts erhielt man 18.7 mg des gewünschten Produkts als leicht gelblichen Schaum. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.25 (m, 4H), 3.20 (d, 1 H),
3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.65 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.11 (dd, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.64 (dd, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.13 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
Analog Beispiel 134 wurden die Beispiele 135 - 139 durch Umsetzung der entsprechenden Aldehyde aus Beispiel 98 bzw. 97 mit den jeweils erforderlichen Aminen durch reduktive Aminierung hergestellt.
Beispiel 135: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.16 und 2.4 - 3.6 (br, 10H)1 3.22 (d, 1H), 3.67 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 2H)1 7.33 (m, 3H), 7.63 (dd, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.18 (S, 1 H), 10.22 (s, 1H).
Beispiel 136: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 1.29 (br, 6H)1 2.08 (br, 4H), 3.20 (d, 1 H), 3.20 (m, 2H)1 3.65 (d, 1 H)1 6.60 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H)1 7.06 (m, 2H), 7.29 (m, 3H)1 7.60 (dd, 2H)1 7.80 (d, 2H)1 8.14 (d, 1 H)1 10.13 (s, 1 H).
Beispiel 137:
rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-{3-[(2-dimethylamino-ethylamino)-methyl]- phenyl}-2-hydroxy-2-phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.01 (s, 6H), 2.14 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 3.14 (d, 1 H), 3.51 (dd, 2H), 3.64 (d, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H)1 7.60 (d, 2H), 7.80 (dd, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
Beispiel 138: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-3-{3-[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]- methyl}-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 1.90 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.25 (m, 4H), 3.14 (d, 1 H), 3.27 (s, 4H), 3.65 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 7.60 (dd, 2H), 7.79 (s, 2H), 8.13 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H).
Beispiel 139: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-{3-[(2-piperidin-1-yl- ethylamino)-methyl]-phenyl}-propioamid
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 1.20 - 1.45 (m br, 6H), 2.18 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 3.14 (d, 1H), 3.53 (dd, 2H), 3.65 (d, 1 H), 6.59 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 7.60 (d, 2H)1 7.80 (dd, 2H)1 8.12 (d, 1 H), 10.13 (s, 1 H).
Analog der auf Umsetzungen von N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid basierenden Beispiele sind entsprechende Beispiele basierend auf N-(4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid herstellbar. Im folgenden werden einige repräsentative Verbindungen beschrieben:
Beispiel 140: rac-3-(4-Cyano-phenyl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl- propionamid
382 mg Magnesiumspäne wurden in 15 ml THF vorgelegt, etwas lod zugegeben und dann 3.08 g 4-Cyanobenzylbromid, gelöst in 15 ml THF, langsam und kontrolliert zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 70cC gerührt, dann auf -70cC gekühlt und 500 mg N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid (Beispiel 35.1 )), gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man ließ über Nacht auftauen, beendete die Reaktion durch Zugabe von ges. Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 596 mg des gewünschten Produkts. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.73 (s, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.46 (m, 3H)1 7.60 (m, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.80 (d, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H)1 8.85 (s, 1 H).
Beispiel 141 : rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-iod-phenyl)-2-phenyl- propionamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 86 hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.76(s, 1 H), 3.25(d, 1 H), 3.86(d, 1 H), 7.05(m, 1 H), 7.14(m, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7.58 (s, 1 H)1 7.68 (m, 3H), 7.80 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1H)1 8.02 (d, 1 H)1 8.89 (S1 1 H).
Beispiel 142: rac-2-(4'-Acetyl-biphenyl-2-yl)-N-(4-cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-2- phenyl-propionamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 119 aus der entsprechenden 2-lod-phenyl- Verbindung hergestellt. 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 2.59 (s, 3H)1 3.52 (dd, 2H)1 6.66 (S1 1H)1 7.00 (dd, 1 H)1 7.18 (m, 9H)1 7.58 (d, 1 H), 7.91 (d, 2H)1 7.99 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H).
Analog Beispiel 5 wurden die Beispiele 143 - 147 durch Umsetzung von N-(3-Chlor-4- cyano-2-methyl-phenyl)-2-oxo-2-phenyl-acetamid (hergestellt analog Beispiel 1.1 ) aus Phenylglyoxylsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-chlor-3-methyi-benzonitril, 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.50 (s, 3H)1 7.55 (dd, 2H)1 7.62 (d, 1 H)1 7.71 (dd, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.44 (dd, 1 H)1 9.27 (s, 1 H)) mit den jeweils erforderlichen Grignard-Reagenzien hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.15 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.94 (d, 1H)1 7.18 (dd, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.73 (d, 2H)18.15 (d, 1H), 8.77 (S, 1H).
Beispiel 144: rac-N-^-Chlor^-cyano^-methylφhenyl^-hydroxy-^-phenyl-S-p-tolyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.16 (s, 3H)12.31 (s, 3H), 2.83 (s, 1H)13.20 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 7.08 (dd, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.73 (dd.2H), 8.15 (d, 1H)18.78 (s, 1H).
Beispiel 145: rac-N-(3-Chlor-4-cyano-2-methyl-phenyl)-2-hydroxy-2-phenyl-3-m-tolyl- propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.73 (dd,2H), 8.15 (d, 1H), 8.78 (s, 1H).
Beispiel 146:
rac-N-(3-Chlor-4-cyano-2-methyl-phenyl)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-2- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.18 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.18 (d, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (d, 1 H), 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.50 (d, 1 H)1 7.72 (dd, 2H), 8.16 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H).
Beispiel 147: rac-N-iS-Chlor^-cyano^-methyl-phenyO^-hydroxy-S-tS-methoxy-phenyl)^- phenyl-propionamid
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.88 (s, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (d, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.41 (dd, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.73 (dd, 2H), 8.18 (d, 1 H), 8.81 (s, 1 H).
Beispiel 148: rac-N^S-Chlor^-cyano-phenyO^-hydroxy-S-phenyl^-thiophen^-yl-propionamid
wurde analog Beispiel 5 durch Umsetzung von N-(3-Chlor-4-cyano-phenyl)-2-oxo-2- thiophen-2-yl-acetamid (hergestellt analog Beispiel 1.1 ) aus Oxo-thiophen-2-yl- essigsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-chlor-benzonitril, 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 7.35 (m, 1 H)1 7.99 (m, 2H)1 8.27 (m, 3H)1 11.41 (s, 1 H)) mit
Benzylmagnesiumchlorid hergestellt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.06 (s, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.85 (d, 1 H)1 7.06 (dd, 1 H), 7.21 (dd, 2H), 7.26 (dd, 1 H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H)1 7.95 (d, 1 H), 8.78 (s, 1 H).
Beispiel 149: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-3-phenyl-2-thiophen-2-yl- propionamid
wurde analog Beispiel 5 durch Umsetzung von N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2- oxo-2-thiophen-2-yl-acetamid (hergestellt analog Beispiel 1.1 ) aus Oxo-thiophen-2-yl- essigsäure, Thionylchlorid und 4-Amino-2-trifluormethyl-benzonitril) mit Benzylmagnesiumchlorid hergestellt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 3.11 (s, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.85 (d, 1 H)1 7.07 (dd, 1 H)1 7.22 (dd, 2H), 7.26 (dd, 1 H), 7.34 (m, 2H)1 7.42 (d, 2H), 7.81 (d, 1 H)1 7.92 (d, 1 H), 8.92 (s, 1 H).
Beispiel 150: rac-N-(4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-2-thiophen-2-yl-3-p-tolyl- propionamid
Claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1 ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl-, 5-12-gliedriger Heteroaryl-, C3-C10-Cycloalkyl- oder ein 3-10-gliedriger Heterocycloalkylrest, der jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
C1-C8-AIkVl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes CVC6-AIkVl, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6-AIkOXy, CrCe-Alkoxy-CrCö-alkyl, C1-C6-AIkOXy- CrCe-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)P-Heterocycloalkyl, (CH2)PCN, (CH2)pHal, (CH2)PNO2, ein gegebenenfalls mit Z substituierter (CH2)P-C6-C12-Aryl, ein gegebenenfalls mit Z substituierter (CH2)P-Heteroaryl,
-(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb,
-(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)PNR6CONR0R0, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CHz^COR",
-(CH2)pCSRb, -(CH2)P S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH^pCOzR", -(CH2)PCONR0R0, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rb, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -Q-CH=CH- oder -(CH2)n+2-,
wobei n=1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind und p 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, sowie ein Cyano, Halogen, Nitro, -(CH2)pORb, -(CH2)pS(O)2Rb, -C(O)Rb,
CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, - C=NORb -NRcRd, ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C6- Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C6-Alkoxy, ist,
Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-AIkYl, HVdTOXy-C1-C3- alkyl-, CrCs-Alkoxy-CrQralkyl-A-Cβ-Alkenyl, C2-C8- Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C3-AIk^ und Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, ein gegebenenfalls mit W substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C8- Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, ein 5- bis 12-gliedriger Heteroarylrest, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten und W -NRfR9 mit
Rf Wasserstoff oder C1-C3-AIkVl und
R9 Wasserstoff oder C1-C3-AIk^ oder
Rf und R9 unter Einschluss des Stickstoffs einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls um O, S oder NRh erweitert ist, wobei
Rh Wasserstoff, CrC3-Alkyl, CrC3-Alkanoyl, C1-C3-
Alkylsulfonyl, oder Ci-C3-Alkoxycarbonyl ist, wobei wenn
Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein d-Cβ-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie Re ein Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-
Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet,
ein mono- oder bicyclischer C6-C12-Aryl- oder 5-12-gliedriger Hetero- arylrest ist, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, die für R2 angegebene Bedeutung hat oder für eine der folgenden unter A oder B genannten Gruppen steht:
A: 6-Ring/6-Ring-Systeme:
Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 5,6,7 oder 8
B: 6-Ring/5-Ring-Systeme
Verknüpfung mit der Grundstruktur an Position 4,5,6 oder 7
wobei
R4 Wasserstoff oder Ci-C4 Alkyl, oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes C1-C4 Alkyl,
R5a und R5b unabhängig voneinander Wasserstoff, C)-C4 Alkyl oder ein teilweise oder vollständig fluoriertes Ci-C4-Alkyl sind oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3- bis 6- gliedrigen Ring bilden, sowie
X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome bedeuten,
Y für (CH2Jm, -CsC- oder -CH=CH- steht und m 0 oder 1 ist,
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 ein mono- oder bicyclischer C6-Ci2-Aryl- oder 5-12-gliedriger Heteroarylrest ist, der jeweils unsubstituiert oder
gegebenenfalls mit bis zu 2 Resten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander die unter R1 genannten Bedeutungen besitzen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 ein unsubstituierter oder mit bis zu 2 der unter R1 entsprechend genannten Gruppen substituierter monocyclischer C6-C^-
Aryl- oder 5-12-gliedriger Heteroarylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R1 ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, bevorzugt ein aromatischer Ring, besonders bevorzugt ein Phenylrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R2 und R3 einen mono- oder bicyclischen C6- Ci2-Aryl- oder 5-12-gliedrigen Heteroarylrest, der unsubstituiert oder gegebenenfalls mit bis zu 3 der unter R1 genannten Reste substituiert sein kann, bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R2 ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclischer 5- 10-gliedriger Heteroarylrest ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die mono- oder bicyclischen 5-10-gliedriger Heteroarylreste bevorzugt 1 bis 3 Stickstoffatome und/ oder 1 Schwefelatom und/ oder 1 Sauerstoffatom tragen.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei Furanyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Chinolinyl und Chinazolyl besonders bevorzugt sind.
9. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei der ein mit Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, tert-Butyl, Methoxy, Dimethylamino, Methylsulfonyl, Phenoxy, Acetyl, Hydroxy, Acetoxy, Thiomethyl, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor, Brom subsituierter Phenylring besonders bevorzugt ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R3 ein mit bis zu 2 der unter R1 genannten Reste substituierter Phenylring ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin der Phenylring mit Chlor, mit einem Cyano- und/ oder einem Trifluormethylrest substituiert ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 ein Rest aus der unter R3 genannten Gruppe B bedeutet, wobei die Verknüpfung zur gemäß der allgemeinen Formel (I) benachbarten NH-Gruppe an Position 4 oder 5 der unter B genannten Ringsysteme erfolgt.
14. Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
15. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R4 ein Methyl- oder ein Ethylrest sind.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R5a und R5b beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin q gleich 0 ist.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin p eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, nämlich
20. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 19 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatase- hemmer, Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21 , wobei die weiteren Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}- phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9- (4,4,5, 5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11 beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)- pentyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11 beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7, 7,8,8,- 9,9, 10, 10, 10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17beta-diol,
1 1 beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)-
amino]pentyl}estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können.
23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels.
24. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.
25. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.
26. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Mammakarzinomen.
27. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe des
Endometriumskarzinoms.
28. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Ovarkarzinomen.
29. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Prostatakarzinomen.
30. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie.
31. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
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