DE3432658A1 - Aminocyclopentane und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierung - Google Patents

Description

Case PG 049

Aminocyclopentane und ihre Herstellung sowie pharmazeutische Formulierung

Die Endoperoxide Prostaglandin G₂ und H₂ und Thromboxan A₂ sind natürlich vorkommende, reaktionsfähige MetaboIiten der Arachidonsäure in menschlichen Blutplättchen. Sie sind nicht nur wirksame Aggregationsmittel, sondern auch Konstriktoren des vaskulären und bronchialen glatten Muskels. Daher sind Substanzen, die ihren Wirkungen entgegenwirken, von beträchtlichem Interesse in der Humanmedizin.

Die GB-PS 2028805A beschreibt eine neue Klasse von Aminocyclopentan-Derivaten, die hier durch ihre Teilformel wiedergegeben werden:

-CH₂XR

Die Verbindungen der GB-PS 2028805A hemmen die Blutplättchen- Aggregation und die Bronchokonstriktion. Ein sehr breiter Bereich von Verbindungen wird beschrieben, wobei eines der HauptCharakteristiken derselben ein Amino-Substituent -NR^R⁰ in 2-Stellung ist. Dies kann eine acylische oder heterocyclische Gruppe vieler Typen " sein. Der Substituent -CH₂XR^a in 1-Stellung kann variieren und schließt sowohl gesättigte wie auch ungesättigte Strukturen ein, in denen X entweder -CH₂CH₂- oder -CH=CH- und R^a eine Alkylkette von variabler Länge ist, die endständig durch eine Carbonsäure-oder Esterfunktion substituiert ist. Ebenso wie die mögliche Variierung in -NR jR^c und -CH₂XR^a können die Verbindungen irgendeinen der acht verschiedenen, basischen Ringstrukturen in Abhängigkeit von der Anwesenheit einer Oxa-Funktion in der 3- und/oder 5-Stellung und der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Doppelbindung in der 4,5- oder 3,4-Stellung aufweisen. Die Oxa-Funktion an dem Ring kann aus einem weiten Bereich von Möglichkeiten gewählt werden, z. B. die Hydroxy-, Oxo-, Ether- und Ester-Gruppen.

Die GB-PS 2028805A umfaßt so viele verschiedene, allgemeine Möglichkeiten,und eine große Anzahl von einzelnen Verbindungen wird in den Beispielen gezeigt. Fast alle diese Verbindungen besitzen eine Ringstruktur, die Oxa-Funktionen sowohl an der 3- als auch an der 5-Stellung aufweist, wobei der Rest mit den anderen beschriebenen Ringstrukturen in Zusammenhang steht. Im allgemeinen wird jedoch ein Vorzug klar für Verbindungen mit 3- und 5-Oxa-Funktionen gegeben. Die Brauchbarkeit von Ringstruk-

türen dieses Typs wird weiter beschrieben in den GB-PSen 2070591A, 2075503A, 2079281A, 2097397A und 2108116A, die auch neue Klassen von Aminocyclopentan-Derivaten beschreiben. Diese Verbindungen hemmen auch die Blutplättchen-Aggregation und die Bronchokonstriktion, aber diese Aktivität tritt nur bei Verbindungen auf, die eine Cyclopentan-Ringstruktur aufweisen, die Oxa-Funktionen sowohl an der 3- als auch an der 5-Stellung aufweist.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Aminocyclopentan-Derivaten gefunden, die nicht eine Oxa-Funktion an der 3-Stellung aufweisen, die jedoch überraschenderweise noch eine

sehr gute Endoperoxid- und Thromboxan-antagonistische
Aktivität aufweisen. Die neuen Verbindungen

besitzen ein besonders vorteilhaftes Wirkungsprofil und
sind von speziellem Interesse bei der Behandlung von
cardiovaskulären Krankheiten, Asthma und dem Syndrom von Atmungsbeschwerden beim Erwachsenen und für die Verwendung bei der Nierentransplantation und -dialyse und bei der
Verhinderung eines Rückfalls von geheilten Magengeschwüren. Die Synthese der neuen Verbindungen ist im allgemeinen auch einfacher und weniger kostspielig als die Synthesen von vielen früher vorgeschlagenen 3-Oxa-subst.-aminocyclopentan-Derivaten.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formeln (1a) und (1b)

OR

Jv ^(CH₂I₂XWZ ^^Y (Ib)

wobei
in den Formeln bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine C.g-Alkyl- oder CU ₁₀-Aralkylgruppe (z.B. Phenalkylgruppe); W geradkettiges oder verzweigtes C., γ-Alkylen; X eis- oder trans -CH=CH-;

Y eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe (gebunden an den Cyclopentanring über das Stickstoffatom), die 5 bis 8 Ringglieder aufweist und (a) gegebenenfalls im Ring -0-, -S-, -SO₂- oder -NR⁵ enthält (worin R⁵ ein Wasser stoff a torn, C^ ~-Alkyl oder Aralkyl mit einem C., ^- Alkylteil ist); und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C^^-Alkylgruppen substituiert ist; R (i) geradkettiges oder verzweigtes C₁ ,--Alkyl,

ι — j

das substituiert ist durch (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch C^g-Alkyl, Ccy-Cycloalkyl, Phenylalkyl mit einem C₁ ,-Alkylteil, Thienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C, ^-Alkyl, C, ^.-Alkoxy oder Phenyl)], (b) Thienyl [gegebenenfalls substituiert durch Cc__y-Cycloalkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C₁ ,-Alkyl, C_1--Z-AIkOXy oder Halogen)] oder (c) Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch C^^-Alkyl oder C, λ-Alkoxy); oder (ii) Cinnamyl; und

Z -CH₂OH, -CHO oder -CONHR , worin R für ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe steht; und ihre physiologisch verträglichen Salze und Solvate davon.

Zusätzlich zu einer wünschenswerten Wirkungsselektivität sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch vorteilhaft hinsichtlich einer attraktiven Kombination von hoher Wirksamkeit und guter chemischer Stabilität. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Löslichkeit in Wasser, die speziell für ihre Formulierung für die parenterale Verabreichung vorteilhaft ist.

Es ist selbstverständlich, daß die hier wiedergegebenen Strukturformeln die Enantiomeren jeder der betreffenden Verbindungen sowie Mischungen der Enantiomeren einschließlich von Racematen einschließen, obwohl die genaue Struktur, wie sie angegeben ist, nur das eine Enantiomere betrifft.

Die Verbindungen der Formel (1a) werden im allgemeinen bevorzugt.

Geeignete, physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umfassen Säureadditionssalze, abgeleitet von anorganischen und organischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, 2-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Salicylate, Fumarate, Lactate, Hydroxy-naphthalin-carboxylate (z. B. 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthaleincarboxylate) oder Furoate. Die Verbindungen können auch Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind solche mit Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium), Erdalkalimetall (z.B. Calcium oder Magnesium), Ammonium und substituiertem Ammonium (z.B. Dirnethylammonium, Triethylammonium, 2-Hydroxyethyl-dimethylammonium, Piperazin, N,N-Dimethylpiperazin, Piperidin, Ethylendiamin und Cholin).

Die heterocyclische Aminogruppe Y kann z.B. einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring aufweisen, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Homomorpholino und Hexamethylenimine. Beispiele der etwaigen Substituenten (R ), die an einem zweiten Stickstoffatom in dem Ring anwesend sein können, sind Methyl, Ethyl, Butyl, Hexyl, Benzyl und Phenethyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen

Ringe können beispielsweise durch Methyl, Ethyl oder Butyl substituiert sein.

Im allgemeinen ist Y vorzugsweise Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenimin©, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C, ^-Alkyl(insbesondere Methyl)-Gruppen, z.B. 4-Methylpiperidino. Verbindungen der Formel (1a), in der Y für Piperidino steht, sind besonders bevorzugt im Hinblick auf ihre Wirksamkeit, Stabilität und Löslichkeitseigenschaften, insbesondere ihre Wirkung.

Beispiele der Gruppe R sind Benzyl und C₁ ,-Alkylgruppen, z.B. Methyl oder Ethyl. Im allgemeinen ist R vorzugsweise ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom.

2
Bedeutet R eine substituierte Alkylgruppe, ist der Alkylenteil vorzugsweise eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe und insbesondere eine Methylengruppe.

In R -Gruppen des Typs (i)(a) kann die Phenylgruppe substituiert sein, z.B. durch Methyl, Ethyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Thienyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Butoxygruppen).

In R²-Gruppen des Typs (i)(b) kann die Thienylgruppe substituiert sein, z.B. durch Cyclohexyl-oder Phenyl-(gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Brom)-Gruppen.

Im allgemeinen bedeutet R vorzugsweise (i) C^-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl), substituiert durch (a) Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Phenyl-(C_1-,)-alkyl, Thienyl, Phenyl, C₁_^-Alky!phenyl oder

C^-Alkoxyphenyl, (b) Thienyl oder Phenylthienyl oder (c) Naphthyl; oder (ii) Cinnamyl.

Besonders bevorzugte R -Gruppen sind (i) Methyl, Ethyl oder Propyl (insbesondere Methyl) substituiert durch Naphthyl, Thienyl substituiert durch Phenyl, und Phenyl substituiert (vorzugsweise in p-Stellung) durch Thienyl, Benzyl, Phenyl,oder Phenyl substituiert (vorzugsweise in p-Stellung) durch Methyl oder Methoxy, oder (ii) Cinnamyl. Besonders bevorzugte R -Gruppen sind Benzyl substituiert durch Phenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl, z.B. [(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methyl, [ 4'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methyl oder [4'-Methyl-(1,1·-biphenyl)-4-yl]-methyl, insbesondere [(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methyl.

X steht vorzugsweise für eis -CH=CH-.

W kann z.B. 1 bis 5 Kohlenstoffatome in einer geraden oder verzweigten Kette enthalten und kann z.B. -(CH₂)₂- oder -(CH₂)^-, insbesondere das erstere, sein.

Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (1) bevorzugt, in denen das Kohlenstoffatom, das die -(CH₂)^XWCOOR¹-Gruppe trägt, in der R-Konfiguration vorliegt (und Mischungen mit einem Gehalt dieses Isomeren) .

Die vorstehend angegebenen Bevorzugungen sind sowohl einzeln wie auch in Kombination mit einer oder mehreren der anderen angegebenen Bevorzugungen anwendbar. So besitzt eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen nach der Erfindung die Formel (1a), in der bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, W -(CH₂)₂-,

X cis-CH=CH-,
ρ

R wie oben definiert ist mit Bezug auf die allgemeine Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eine bevorzugte R -Gruppe, wie oben beschrieben, ist, und Y Piperidino ist,

unter Einschluß ihrer physiologisch verträglichen Salze und Solvate.

Die 1R-Isomeren dieser letzteren Gruppe von Verbindungen sind im allgemeinen bevorzugt, und zwar insbesondere Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom oder Methyl (insbesondere ein Wasserstoffatom) bedeutet und R für C₁, ,-Alkyl, substituiert durch Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Phenyl, C^-Alkylphenyl (z.B. Methylphenyl), C. _^-Alkoxyphenyl (z.B. Methoxyphenyl), Thienyl oder Phenyl-(C.j ,)-alkyl (z.B. Benzyl); Naphthalenylmethyl; Thienylmethyl; oder Cinnamyl steht. Verbindungen dieser Gruppe, in der R Benzyl, substituiert durch Phenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl, bedeutet, sind besonders bevorzugt. Besonders wichtig sind solche Verbindüngen in dieser Gruppe, in denen R für [(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methyl, [4·-Methyl-(1,1·-biphenyl)-4-yl]-methyl oder [4'-Methoxy-(1,1*-biphenyl)-4-yl]-methyl, insbesondere [(1,1*-Biphenyl)-4-yl]-methyl, steht.

Insbesondere sind wichtige Verbindungen nach der Erfindung:

[Ia(Z),2a,5ß]-(±)-7-[2-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure;

yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure;

[ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[4'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure und ihr 1R-Isomeres;

[1a(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[4-(Pheny!methyl)-phenylmethoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure und ihr 1R-Isomeres;

Cia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[4^I-Methyl-(i,1^l-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure und ihr 1R-Isomeres;

[ia(Z),2ß,5a]-(+)-7-[2-(i-Piperidinyl)-5-[4-(2-thienyl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure und ihr 1R-Isomeres;

Cia(Z)_f2a,5ß]-(+)-7-[2-[3-[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure und ihr 1R-Isomeres;

sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze (insbesondere Hydrochloride) und Solvate.

Verbindungen der Formeln (1a) und (1b) hemmen die Blutplättchen -Aggregation, Bronchokonstriktion und Vasokonstriktion. Ein Test zur Bestimmung der Hemmung der Blutplättchen- Aggregat ion wird von G.V.Born [Nature 194-, 927-929, (1962)] beschrieben, mit der Ausnahme, daß Collagen anstelle von ADP als pro-aggregatorisches Agens verwendet wird. Alternativ werden hungernden Meerschweinchen oral die zu testenden Verbindungen in einem geeigneten Vehikel verabreicht. Plättchenreiches Plasma wird aus jedem Tier hergestellt und die Aggregation zu einem Bereich von Collagen-Konzentrationen nach der Methode von Born gemessen. Collagen-Konzentrationswirkungs-Kurven für jede Plasma-Probe werden bestimmt und die Ergebnisse sind ausgedrückt als Verschiebung der Kurven nach der Behandlung mit der Verbindung.

Die Fälligkeit der Verbindungen nach der Erfindung, die Vasokonstriktion oder Bronchokonstriktion zu hemmen, wird unter Verwendung des einschlägigen, isolierten Gewebes bestimmt (z.B. eines spiralisch geschnittenen Aortastreifens der Ratte oder eines Streifens des Meerschweinchen-Lungenparenchyms) durch Messung der Wirkung der zu testenden Verbindung auf die Kontraktion des Gewebes durch [iR-[ia,4a,5ß(Z),6a(1E,3S*)]]-7-[6-(3-Hydroxy-1-octenyl)-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-5-heptensäure (U-46619).

Die Verbindungen sind somit von Interess,e bei der Behand-

iflnhibitoren}/ lung von Asthma und als Hemmern der Blutplättchen-Aggregation und Thrombose zur Verwendung bei der Nierentransplantation und -dialyse und der Behandlung oder Vorbeugung von Okklusiv-Gefäßerkrankungen, wie AtheroSklerose, peripheren Gefäßerkrankungen, cerebralen Gefäßerkrankungen einschließlich kurzzeitigen bzw. vorübergehenden ischämischen Attacken, Schlaganfall, Lungenembolie, Diabetes-Retinopathie, post-operative Thrombose, Angina- und Myocard-Infarkt.

Die Verbindungen finden auch wirksame Verwendung bei der Behandlung des Atmungsbeschwerden-Syndroms des Erwachsenen und der Verhinderung eines Rückfalls von geheilten Magengeschwüren.

Die Verbindungen können in üblicher Weise zur Verwendung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern formuliert werden.

Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben, die nach üblichen Verfahren mit geeigneten Exzipienten hergestellt werden.

Die Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multi-Dosis-Behältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen für die Zubereitung vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser.

Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays geliefert aus unter Druck stehenden Packungen oder in Zerstäubern oder als Patrone, woraus die pulverige Zusammensetzung mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Falle von unter Druck stehendem Aerosol kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen ist.

Zur Verwendung als antithrombotische Mittel werden die Verbindungen vorzugsweise oral, z.B. in Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, ein- bis viermal täglich oder intravenös, z.B. in Mengen von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht, ein- bis viermal täglich Verabreicht.

Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma können die Verbindungen auch oral in Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich angewandt werden; vorzugsweise jedoch werden sie durch Inhalation in Dosierungen von 0,02 bis 30 mg, vorzugsweise 0,02 bis 3 mg, ein- bis viermal täglich verabreicht. Die Verbindungen können in Kombination mit anderen antiasthmatischen Mitteln verwendet werden.

Die genaue verabreichte Dosis hängt natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten ab.

Im folgenden werden geeignete Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) angegeben, wobei die

1 4
Gruppen R bis R , W, X und Y wie vorstehend definiert sind, außer es ist etwas anderes angegeben.

(a) Verbindungen der Formel (1a) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (2)

γ (2)

mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z.B. einem Phosphoran der Formel r5p=CHWCO₂R¹ (worin R⁵ ein C^g-Alkyl oder Aryl» ζ·Β. monoeyelisches Aryl, wie Phenyl, ist) oder einem Salz davon, z.B. dem Kaliumsalz. Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran) und Dialkylsulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid). Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur von -70° bis 5O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Die Reaktion ist besonders geeignet zur Herstellung von

1
Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist.

Die Zwischenprodukt-Aldehyde der Formel (2) können nach dem folgenden Schema hergestellt werden.

Ein Lacton der Formel (4) wird aus dem entsprechenden Lacton (3) durch katalytische Hydrierung hergestellt, unter Verwendung von beispielsweise einem Katalysator, wie Rhodium-auf-Tierkohle, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Das Lacton (4) wird dann zu den entsprechenden Lactolen (5), z.B. mit Diisobuty!aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z. B. -78⁰C, reduziert. Diese werden dann mit einem geeigneten Wittig-Reagens behandelt (z.B. r1p=CHOR , worin R^ wie vorstehend definiert ist und R für O^-Alkyl steht), wie für das obige Verfahren (a) beschrieben, um die Hydroxyverbindung (6) zu ergeben. Die

ρ
Gruppe R wird dann durch Veretherung der Hydroxyverbindung (6) mit einem geeigneten Reagens R L eingeführt (worin L eine abspaltbare Gruppe, z.B. Halogen oder Tosylat, ist), z.B. durch Reaktion bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid). Der entstehende Vinylether (7) wird dann hydrolysiert, um das gewünschte Aldehyd (2) zu ergeben, z.B. unter Verwendung einer verdünnten säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Aceton).

Lactone der Formel (3) können nach dem in der GB-PS 2028805A beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Amins YH hergestellt werden.

In einem anderen Verfahren können die Vinylether der Formel (7) hergestellt werden durch eine Reihe von Reaktionen, nämlich Dehydroxylierung und nachfolgende Modifizierung eines Cyclopentanol-Zwischenproduktes, wie im experimentellen Teil am Ende der Beschreibung angegeben.

(b) Verbindungen der Formel (1a), in der R¹ ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrolysieren eines entsprechenden Esters, Amids oder Nitrils hergestellt werden.

Die Hydrolyse der obigen Ausgangsmaterialien kann im allgemeinen nach üblichen Methoden unter sauren oder basischen Bedingungen bewirkt werden, z.B. in einem organischen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel bei jeder geeigneten Temperatur bis zu und einschließlich Rückflußtemperatur. Geeignete Basen umfassen anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z.B. NaOH), Alkalimetallcarbonate (z.B. K₂CO,) und Erdalkalimetallhydroxide [z.B. Ba(OH)₂]. Geeignete organische Basen umfassen Tetraalkylammonium-hydroxide [z.B. (¹¹Bu)^N OH"]. Geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, und organische Säuren, wie Trifluoressigsäure und Essigsäure. Geeignete Lösungsmittel sind Ether (z.B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. CH₂Cl₂), Kohlenwasserstoffe (z.B. Toluol), dipolare, aprotische Lösungsmittel (z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid) sowie Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol und Ethylenglykol). Falls gewünscht, können die Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden.

Die spezielle Hydrolysemethode wird weiterhin von der besonderen Natur des Ausgangsmaterials abhängen.

Die hergestellte Säure der Formel (1a) kann in Form eines Salzes, z.B. eines Salzes mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, isoliert werden. Dies ist besonders günstig und vorteilhaft, wenn die Hydrolyse mit der gleichen Säure bewirkt wird; die Salzbildung und Hydrolyse finden dann in der gleichen Reaktionsstufe statt.

Die Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren können z. B.

die entsprechenden Verbindungen der Formel (8) sein

Y (8)

1
worin Z bedeutet

(a) -COOR^{1 a}, worin R^1a für Di- oder Triarylmethyl (z.B. Di- oder Triphenylmethyl), Trihy.drocarbylsilyl (z. B. Diphenyl-t-butylsilyl), -CH₂CCl₃, -CH₂CH=CH₂, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls an der α-Stellung durch C₁^-Alkoxy oder C₁_g-Alkylthio substituiert) oder eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkylgruppe, die -0- in dem Ring enthält, (z.B. Tetrahydrofuran-2-yl oder Tetrahydropyran-2-yl) steht,

(b) -CONR₂ ⁷, worin R⁷ für -H oder C^-Alkyl steht

^oder (c) -CN.

1a
Geeignete Beispiele von R -Gruppen sind:

(1) -CR⁸R⁹R¹⁰, worin R⁸ und R⁹ jeweils für Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl, C₁ ^-Alkoxy, Di-(C. i,)-alkylamino, Nitro oder Halogen) stehen

10
und R ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder

8 Q

unsubstituierte Phenylgruppe, wie für R und R^ definiert, darstellt;

(2) -SiR¹¹R¹²R¹³, worin R¹¹, R¹² und R¹³ für Aryl (z.B. Phenyl) oder C_1-^-Alkyl stehen;

(3) -CH₂CCl₃;

(4) -CH₂CH=CH₂;

(5) -CH(R¹⁴)BCH₂R¹⁵, worin B für -0- oder -S- steht und R¹⁴ und R¹⁵ für -H oder C^-Alkyl (z.B. -CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OCH₂CH₃ oder -CH₂SCH₃) stehen oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)-,- bedeuten und B für -0-steht; und

(6) C_1-6

Spezielle Beispiele der Gruppen des Typs (1) umfassen Triphenylmethyl (wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Nitro substituiert sein können) oder Diphenylmethyl (wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Dimethylamino substituiert sein können).

Die letztere Gruppe von Estern (und andere Ester, worin Z eine Gruppe des Typs (a) ist) können durch die vorstehend beschriebenen Methoden hydrolysiert werden. Das Verfahren ist besondersVbei der Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel (1a) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (8) (z.B. einer Verbindung, worin Z¹ eine Gruppe (a) ist, insbesondere worin R ^a eine Gruppe (1) ist, z.B. Triphenylmethyl) mit einer Säure oder einer Base. So kann z.B. ein Hydrochlorid einer Verbindung der Formel (1a) hergestellt werden durch Behandlung einer Lösung der Verbindung der Formel (8), wie eben

erwähnt, mit Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoffsäure. Diese Methode ist besonders geeignet bei der Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Formel (la), wie vorstehend beschrieben.

Ester, worin R ^a eine Gruppe (2) ist, können auch entfernt werden unter Verwendung eines Fluoride (z. B. Tetra-n-butylammoniumfluorid, KF oder HF), z. B. unter Verwendung von Tetrahydrofuran oder wäßrigem CH^CN als Reaktionslösungsmittel.

la
Ester, worin R für -CH₂CCl, steht, können auch durch Reduktion entfernt werden, z. B. mit einem Metall, wie Zink, unter milden, sauren Bedingungen, z. B. unter Verwendung eines wäßrigen Phosphatpuffers. Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan sind geeignete Lösungsmittel.

Wenn R eine Gruppe des Typs (5) und B S ist, kann eine Hydrolyse in Gegenwart von Hg -Salzen, z.B. Quecksilber-(Il)-trifluoracetat, beispielsweise unter Verwendung von wäßrigem CH-zCN als Lösungsmittel, durchgeführt werden.

II Diese Ester können auch in Gegenwart von Ag -Salzen, z.B. AgNO,, beispielsweise unter Verwendung von wäßrigem Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder CH,CN als Lösungsmittel, durchgeführt werden.

Die Hydrolyse der Derivate der Formel (8), worin Z eine Gruppe des Typs (b) oder (c) ist, kann im allgemeinen unter Verwendung einer anorganischen Base (z.B. KOH) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wäßrigen Ethanol oder Ethylenglykol, bei einer Temperatur bis zu und einschließlich Rückflußtemperatur durchgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien für das Verfahren (b) können hergestellt werden aus der entsprechenden Carbonsäure (d.h.

die Verbindung der Formel (1a), worin R für-H steht) durch übliche Methoden, z.B. wie in der GB-PS 2129796A beschrieben. Alternativ kann die Z -Gruppe unter Verwendung eines Wittig-Reagens der Formel R^P=CHWZ im obigen Verfahren (a) eingeführt werden.

(c) Verbindungen der Formel (1a), worin R für C_1-^-AIkVl oder Cy_-1O-Aralkyl steht, können durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden, übliche Veresterungstechniken können verwendet werden, z.B. die Reaktion mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Alternativ kann die Säure in ein aktiviertes Derivat umgewandelt werden (z.B. ein entsprechendes gemischtes Anhydrid), z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylchlorformiat (z.B. Isobutylchlorformiat) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin. Das aktivierte Derivat kann dann mit einem geeigneten Alkohol reagieren, z.B. unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Aceton, und einer Temperatur von -10⁰C bis Raumtemperatur.

(d) Verbindungen der Formel (1a) können hergestellt werden durch Dehydroxylierung (homolytische Spaltung der Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung) eines entsprechenden Alkohols der Formel (9)

OR²

(CH2)2 XWCOOR¹

(9)

z.B. über die Tri-n-butylzinnhydrid-Reduktion eines Thioester-Derivats, wie des Thiocarbonylimidazolids. Die Reaktion ist besonders für die Herstellung von Verbindungen geeignet, worin R für Alkyl oder Aralkyl steht.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Toluol) bei einer Temperatur bis zu und einschließlich Rückfluß temperatur in Gegenwart eines radikalischen Initiators, z.B. Azoblsisobutyronitril, durchgeführt.

Das Thioester-Derivat kann in üblicher Weise aus dem Alkohol (9) hergestellt werden unter Verwendung eines geeigneten Reagens (z.B. 1,1·-Thiocarbonyldiimidazol) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur.

Alkohole der Formel (9) können nach den im allgemeinen in den GB-PSen 2075503A und 2097397A beschriebenen Methoden hergestellt werden.

(e) Verbindungen der Formel (1a) können auch durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (1a), worin X eine Acetylengruppe ist, hergestellt werden. Geeignete Methoden für die Reduktion schließen ein die Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium auf einem Träger (z.B. CaCO, oder BaSCv) und vergiftet durch beispielsweise Blei oder Chinolin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat und Methanol. Diese Reaktion ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen geeignet, worin X für eis-CH=CH-steht.

Verbindungen der Formel (1a), worin X eine Acetylengruppe bedeutet, können unter Verwendung der oben unter (d) be-

schriebenen Methode aus Verbindungen der Formel (9) hergestellt werden, worin X eine Acetylengruppe ist.

Verbindungen der Formel (9), worin X für eine Acetylengruppe steht, können nach den allgemein in den GB-PSen 2075503A und 2097397A beschriebenen Methoden hergestellt werden.

(f) Verbindungen der Formel (1a), worin X für trans-CH=CH- steht, können durch Isomerisierung der entsprechenden eis-Verbindung hergestellt werden. Die Isomerisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit p-Tolulolsulfinsäure in Dioxan (z. B. beim Rückfluß) oder Azobisisobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (wie Benzol) und einer geeigneten Temperatur bis zum Rückfluß durchgeführt werden.

(g) Verbindungen der Formel (1), worin R ein Was-

lauchi
serstoffatom bedeutet, könnewnergestellt werden durch Oxidation des entsprechenden Aldehyds oder primären Alkohols (d.h. einer Verbindung der Formel (ib), worin Z für -CHO oder CH₂OH steht).

Geeignete Oxidationsmethoden umfassen die Verwendung eines Cr -Oxidationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.Chromsäure in Aceton (ζ.Β.Jones-Reagens, vorzugsweise verwendet in Gegenwart von Diatomeenerde-Siliciumdioxid, wie Cellte) oder CrO, in Pyridin. Diese Reagentien werden beispielsweise bei Temperaturen von -20⁰C bis Raumtemperatur verwendet.

Die Oxidation kann auch mit Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platindioxid, in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Aceton) bei erhöhter Temperatur (z.B. 50⁰C) durchgeführt werden.

(h) Verbindungen der Formel (1b), worin Z für
-CH₂OH steht, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (1a) hergestellt werden, worin R eine Methylgruppe bedeutet, z.B. mit LiAlH^.

(i) Verbindungen der Formel (1b), worin Z für -CHO steht, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (1b), worin Z für
-CH₂OH steht, unter Verwendung z. B. eines aktiverten
Schwefel-Reagens, wie (i) N-ChIorsuccinimid-Dimethylsulfid-Komplex,in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B.Toluol oder Dichlormethan) bei Temperaturen von beispielsweise -25 bis 25⁰C, vorzugsweise 0 bis 5⁰C, oder (ii) Pyridin-SO,-Komplex in Dimethylsulfoxid vorzugsweise bei O⁰C bis Raumtemperatur.

(j) Verbindungen der Formel (1b), worin Z -CONHR bedeutet, können hergestellt werden durch Amidierung der Ausgangs-Carbonsäure, d.h. der entsprechenden Verbindung der Formel (1a), worin R ein Wasserstoffatorn ist.

Übliche Methoden zur Umwandlung von Säuren in Amide können verwendet werden, z. B. durch Behandlung der Säure mit Isobutylchlorformiat in Anwesenheit von Triethylamin und Reaktion des enstehenden, reaktiven Derivats der Carbonsäure mit Ammoniak oder einem Amin R

(k) Wenn Salze von Verbindungen nach der Erfindung gewünscht werden, können solche Salze durch übliche Methoden, z.B. durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base, hergestellt werden.

Die Behandlung kann beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (ζ.D. Diethylether), Acetonitril, Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat,

Isopropylacetat oder einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durchgeführt werden.

Salze können auch durch Umwandlung eines Salzes einer erfindungsgemäßen Verbindung in ein anderes, z. B. durch Ionenaustausch unter Verwendung üblicher Methoden, hergestellt werden.

Wenn ein spezifisches Enantiomeres der Formel (1) gewünscht wird, sollten Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration in den vorstehenden Verfahren eingesetzt werden. Solche Startmaterialien können z.B. aus einem enantiomeren Bicycloheptenon, wie in dem europäischen Patent 74856 beschrieben, unter Verwendung der allgemein in den GB-PSen 2028805A, 2O755O3A und 2097397A beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben. "Getrocknet" bedeutet das Trocknen mit MgSO^. "Hyflo" ist eine Filtrierungshilfe. Chromatographie und Dünnschichtchromatographie (TLC) verwenden Siliciumdioxidgel, falls nicht anders angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:

THF Tetrahydrofuran

DMF Dimethylformamid

Dibal Diisobutyl-aluminiumhydrid (1M in Hexan)

DMSO Dimethylsulfoxid

EA Ethylacetat

ER Diethylether

PE Petrolether (Kp.40-60°)

IPA Isopropylacetat

AIBN Azobisisobutyronitril.

Die Herstellung der folgenden Zwischenprodukte 1st in der GB-PS 2097397A beschrieben.

Zwischenprodukt 1

[iR-(endo,anti)]-(-)-6-[[(1,1^!-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(1-piperidinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on.

Zwischenprodukt 2

[1R-[Ia(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-Methyl-7-[5-[[(i,1^l-bisphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-eyelopentyl ]-4-heptenoat.

Zwischenprodukt 3

[1R-[Ia(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]~4-heptensäure.

Zwischenprodukt 4

[1R-[Ia(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(1,1'-BiphenyD-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(i-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure.

Die Herstellung des folgenden Zwischenprodukts ist in der GB-PS 2129796A beschrieben.

Zwischenprodukt 5

[iR-[ia(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-Methyl-7-[3-hydroxy-5-[[4'-methoxy-(1,1 *-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat, Hydrochlorid.

Zwischenprodukt 6

[1R-[Ia(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

Eine Lösung des Zwischenproduktes 3, Hydrochlorid,(1,35 g) in 19:1 Methanol-konz.H₂SO^ (10 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gehalten, dann mit 8% NaHC0,-Lösung (100 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER und dann 19:1 ER-Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als öl zu ergeben (0,96 g).

IR (CHBr₃): 3550, 3460-3200, 1728 cm~¹ [cc]*¹'⁴ = +78,2° (CHCl₃).

Zwischenprodukt 7

[iR-[ia(Z)_f2ß_t5a]]-(-)-Methyl-7-[5-[[4^f-methoxy-(i,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(1-piperidinylj-cyclopentyl1-4-heptenoat

Eine Lösung eines Pyridin— Schwefeltrioxid-Komplexes (10,33 g) in trockenem DMSO (17 ml) wurde zu einer kalten (0°) Lösung des Zwischenproduktes 5, Base, (8,47 g) in Et₃N (13,5 ml), CH₂Cl₂ (30 ml) und DMSO (20 ml) gegeben. Nach 1 h bei 0 wurde die Mischung mit pH 6,5 Phosphatpuffer (140 ml) verdünnt und mit EA (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 1:3 EA-PE als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (5,69 g) zu ergeben. Ein Teil wurde aus ER-PE umkristallisiert, Fp. 61,5 bis 62,5°; [a]^²'² = -19,8° (CHCl₃).

Zwischenprodukt 8

[iR-[ia(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-Methyl-7-[3-hydroxy-5-[[4^fmethoxy-(i,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

Dibal (93 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (-5°), gerührten Lösung von 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (30,75 g) in trockenem Toluol (350 ml) gegeben. Nach 1 h bei -5° wurde die Mischung auf -70° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des Zwischenproduktes 7 (9,67 g) in Toluol (50 ml) versetzt. Nach 1 h bei -70° und 1 h bei -10° wurde die Mischung mit 2N HCl (7 x 60 ml) gewaschen und das Toluol verworfen. Die sauren Extrakte wurden mit 5N NaOH-Lösung (200 ml) neutralisiert und mit CH₂Cl₂ (4 χ 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 17:3 ER-Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (7,02 g) als Öl zu ergeben.

Analyse: für

berechnet: C 73,7% H 8,3% N 2,7% gefunden : 73,5 8,5 2,7

[cc]g¹ = +63,2° (CHCl₃).

Zwischenprodukt 9

[iR-(icc,2ß,3a,5cc)]-(+)-Methyl-5-[[(1,1 ^!-biphenyl)-4-yl]-methoxy J-3-hydroxy-2-(i -piperidinyl^cyclopentanacetat

Eine Lösung des Zwischenproduktes 1 (3,5 g) in Methanol (50 ml) und etherischem HCl (50 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 8% NaHCO,-Lösung (100 ml) wurde mit CH₂Cl₂ (4 χ 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft, um einen Feststoff (3,78 g) zu ergeben.

Ein Teil wurde aus EA-PE kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Fp. 105 bis 107°; [a]_ß = +66° (CHCl,).

Zwischenprodukt 10

(a) [iR-[ia(z)-2ß,3ß,5a]]-( )-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-[(1H -imidazol-1-yl)-thioxomethoxy1-2-(1-piperdinyl)-cvclopentyl1-4-heptenoat

Eine Lösung des Zwischenproduktes 2 (3,1 g) und 1,1'-TbIocarbonyldiimidazol (1,35 g) in trockenem THF (12 ml) wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand in EA (100 ml) wurde mit pH 6 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um die Titelverbindung als öl (3,7 g) zu ergeben. TLC ER Rf 0,37.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(b) [iR-(1a,2ß,3oc,5a)]-( )-Methyl-[5-[[(1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-[ (1H-imidazol-1-yl)- thioxomethoxy]-2-(i-piperdinyl)-cyclopentan-acetat

Fp. 94 bis 98°, aus Zwischenprodukt 9.

(c) [1R-[Ia(Z),2ß,3ß,5a]]-( )-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-[(1H-imidazol-1-yl)-thioxomethoxy ]-2-(4-morpholinyl) -eye lopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 6, TLC EA Rf 0,47.

(d) [1R-[Ia(Z),2ß,3ß,5cc]]-( )-Methyl-7-[3-[(1H-imidazol-1 -yl) -thioxomethoxy ]-5- [ [4' -methoxy- (1,1' -biphenyl) 4-yl]-methoxy]-2-(1-piperdinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 8, TLC ER Rf 0,36.

Zwischenprodukt 11

[1R-(1a,2a,5ß)]-(+)-Methyl-2-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-

methoxy 1-5- (1 -piperidinylj-cyclopentanacetat

Eine Lösung von AIBN (0,91 g) und Tri-n-butylzinnhydrid (22,72 g) in Toluol (80 ml) wurde im Verlauf von 10 min zu einer gerührten Suspension von Zwischenprodukt 10b (25,5 g) in Toluol (250 ml) bei 95 bis 100° unter Stickstoff gegeben. Nach weiteren 15 min bei 100° wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und das Gemisch durch Chromatographie unter Eluierung von zunächst mit 19:1 PE-Er zur Entfernung von Verunreinigungen und dann mit 25:25:1 PE-ER-Et₅N gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (9,12 g) zu ergeben. Ein Teil wurde aus Ethanol-PE kristallisiert, Fp. 113 bis 116°; [α]²³ = +74,4° (CHCl₃).

Zwischenprodukt 12

[iR-(1oc,2cc,5ß)]-(+)-2-[[(i,1 ^f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-

5-(1-piperidinvl)-cvclopentanethanol. Hydrochlorid

Dibal (75 ml) wurde im Verlauf von 0,5 h unter Stickstoff zu einer gekühlten (-65°), gerührten Lösung des Zwischenprodukts 11 (8,27 g) in CH₂Cl₂ (200 ml) gegeben. Die Lösung konnte sich während 2 h auf 0° erwärmen und wurde dann mit Methanol (200 ml) versetzt. Nach einer weiteren Stude wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in ER (3OO ml) gelöst, filtriert und abgedampft, um die Titelverbindung, Base, (7,06 g) zu ergeben. Ein Teil in ER wurde mit einem Überschuß an etherischem HCl behandelt und der erhaltene Feststoff aus CH₀Cl₀-IPA kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Fp.165 bis 168 ; [a]^ = +56 (CHCl₃).

Zwischenprodukt 15

[iR-(1cc,2cc,5ß) ]-(+)-2-[[(1,1 ^t-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentanacetaldehyd

Eine Lösung eines Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes (0,5 g) in DMSO (3 ml) wurde zu einer gekühlten (5°), gerührten Lösung des Zwischenproduktes 12 (0,397 g) und Et₃N

(0,72 ml) in CH₂Cl₂ (5 ml) zugesetzt. Nach 1 h wurde die Mischung mit 30% NH^Cl-Lösung (10 ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 χ 7 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (0,18 g).
IR (CHBr₃): 2740, 1710 cm"¹
[<x]J5⁵ = +100,7° (CHCl₃).

Zwischenprodukt 14

(a) teaoc^o^öaoO-C+J^^a^öa-Tetrahydro^-O-piperidinyl)-2H-cyclopental~b 1furan-2-on

Piperidin (8,4 g) wurde zu einer kalten (0°), gerührten Lösung von (3aa_f6a_f6aa)-6-Brom-3_f3a,6,6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]fisiran-2-on (5,1 g) in Aceton (60 ml) zugesetzt und die Mischung 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (200 ml) und gesättigte NaCl-Lösung (100 ml) gegossen und mit EA (3 x 100 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 9 eingestellt und erneut mit EA (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 EA-Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (3,2 g). IR (CHBr₃): 1760 cm"¹.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(b) (3aa,4a,6aa)-(+)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-4-(4-thioinorpholinyl)-2H-cyclopenta[b1furan-2-on

Fp.87 bis 89°, unter Verwendung von Thiomorpholin und Diisopropylethylamin. Reinigung durch Kristallisation aus CH₂Cl₂-ER-PE.

(c) (3aa,4a,6aa)-(+)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2H-cyclopenta[b If uran-2-on

Fp.62 bis 64°, unter Verwendung von N-Methylpiperazin und Diisopropylethylamin. Reinigung durch Kristallisation aus PE-ER.

(d) (3aa,4a,6aa)-(+)-3,3a_t4,6a-Tetrahydro-4-(4-methyl-1-piperidinyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on

unter Verwendung von 4-Methylpiperidin. Reinigung durch Chromatographie an mit Et,N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel. IR (CHBr₃): 1760 cm"*¹.

(e) (3aa,4a,6acc)-(+)-3_f3a,4,6a-Tetrahydro-4-(i-pyrrolidinyl)-2H~cyclopentafbIfuran-2-on

unter Verwendung von Pyrrolidin. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 79:20:1 EA-Methanol-Et,N als Eluierungsmittel.

IR (CHBr₃): 1765 cm"¹.

(f) (3aa,4a,6aa)-(+)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-4-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-2H-cvclopentaΓb]furan-2-on

unter Verwendung von Hexahydro-1H-azepin. Reinigung durch Chromatographie an mit Et,N desakti\dertem Siliciumdioxid unter Verwendung von zunächst 1:1 CH₂Cl₂-ER und dann ER als Eluierungsmittel.

IR (CHBr₃): 1760 cm"¹.

Zwischenprodukt 15

(3aa,4a,6aa)-(+)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopental"b]furan-2-on. S.S-Dioxid

Peressigsäure (6,14 molar in Essigsäure; 5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Zwischenpro-

duktes I4b (1 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) gegeben. Nach 72 h wurde die Mischung in eine 2C#ige Na₂SO,-Lösung (20 ml) getropft und die Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden mit 8%iger NaHC0,-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und abgedampft. Ein Teil des verbleibenden Feststoffs (1,02 g) wird aus EA-Methanol kristallisiert, um die Titelverbindung, Fp. 147 bis 150⁰C zu ergeben.

Zwischenprodukt 16

(a) (3aa,4<x,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(1-piperidinyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Hydrochlorid

Eine Lösung des Zwischenproduktes 14a (7,8 g) in EA (100 ml) wurde über einer vor-reduzierten Suspendion von 5% Rhodium-auf-Tierkohle in EA (100 ml) 5 h bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt und das Filtrat mit 8%iger NaHCO^-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und abgedampft, um ein Öl zu ergeben (2,9 g). Ein Teil in ER wurde mit einem Überschuß an etherischem HCl behandelt und der entstehende Feststoff aus Methanol-EA umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung, Fp. 198 bis 199⁰C, erhielt.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(b) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2H-eyelopentaFb1furan-2-on

Fp.93 bis 96°, aus Zwischenprodukt 14c unter Verwendung von 5% Rhodium-auf-Aluminiumoxid. Reinigung durch Kristallisation aus EA-PE.

(c) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(4-methyl-1-piperidinyl)-2H-cyclopentaFbjfuran-2-on

aus Zwischenverbindung 14d unter Verwendung von 5% Rhodium-auf -Aluminiumoxid in Ethanol.
IR (CHBr₃): 1760 cm~¹.

(d) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-cvclopentaFb Ifuran-2-on

Fp. 47 bis 50°, aus Zwischenprodukt 14e unter Verwendung von 5% Rhodium-auf-Aluminiumoxid in Ethanol. Reinigung durch Chromatogrsp hie an mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel.

(e) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H- cvclopentaFbIfuran-2-on , S.S-Dioxid

Fp. 167 bis 171°, aus Zwischenprodukt 15 unter Verwendung von 5% Rhodium-auf-Tierkohle in Methanol-Wasser. Reinigung durch Kristallisation aus EA-Methanol.

Zwischenprodukt 17

(3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-

2H-CVClopentaFbIfuran-2-on

Eine Lösung des Zwischenproduktes I4f (1,1 g) in 5N NaOH (10 ml) und Wasser (60 ml) wurde^zuvor gesättigtem 5% Rhodium-auf-Tierkohle (250 mg) in Wasser (30 ml) hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff-Aufnahme wurde der Katalysator durch Filtration (Hyflo) entfernt und konz.HCl (15 ml) zu dem Filtrat zugesetzt. Nach 3 h wurde die Lösung mit 2596 KjjCO^-Lösung basisch gestellt und mit CH₂Cl₂ (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft und der Rückstand inER wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung als Öl (1,04 g) zu ergeben. IR (CHBr,): 1760 cm~¹.

3ο

Zwischenprodukt 18

(a) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(1-piperidinyl)-2H-cyclopenta[bifuran-2-ol

Eine Lösung des Zwischenproduktes I6a (8,3 g der Base) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurde bei -78° unter Stickstoff gerührt, während Dibal (60 ml) langsam zugesetzt wurde. Nach 2 h wurde Methanol (40 ml) langsam zugegeben und die Mischung konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, wonach man 18 h rührte. Die Feststoffe wurden durch Filtration (Hyflo) entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung (7,6 g) zu ergeben, Fp. 77 bis 81°.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(b) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro--4-(4-methyl-1-piperidinyl)-2H-cyclopentaFb]furan-2-ol

Fp. 80 bis 85°, aus Zwischenprodukt 16c.

(c) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2H-cyclopentaf"b]furan-2-ol

aus Zwischenprodukt 16b; IR (CHBr*): 3580 cm"¹.

(d) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cvclopenta[blfuran-2-ol,S,3-Dioxid

aus Zwischenprodukt I6e; IR (CHBr,): 3580 cm .

(e) (3aa,4a,6aoc)-(+)-Hexahydro-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-cyclopentaCblfuran-2-ol

Fp. 79 bis 82°; aus Zwischenprodukt 16d.

-yl)-2H~cyclopentafblfuran--2-ol

aus Zwischenprodukt 17} IR (CHBr,): 3580 cm" .

Zwischenprodukt 19

(a) (la^oc^ß^t+^-^-Methoxy^-propenyl^-O dinyl)-cyclopentanol

(Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid (16,5 g) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von Kaliumt-butylat (5,6 g) in trockenem THF bei 0° gegeben. Nach 0,5 h tropfte man dazu eine Lösung des Zwischenproduktes 18a (3,5 g) in trockenem THF (20 ml) und setzte das Rühren 2 h fort. Die Mischung wurde in 8%ige NaHCO^-Lösung (250 ml) gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von zunächst 9:1 EA-Methanol und dann 85:10:5 EA-Methanol-Et^N als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (3,5 g) zu ergeben.
IR (CHBr₃): 3600, 3500, 1655 cm"¹.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(b) [2R-(1a,2ß,3ß)]-(+)-1-[3-[[(1,1^!-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-cyclopentyl]-piperidin

Fp.44 bis 47°, aus Zwischenprodukt 13. Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung von zunächst 1:1 PE-ER, dann 25:75:1 PE-Er-Ef^N als Eluierungsmittel; [<x]q = +74,5° (CHCl₃).

(c) (ia,2a,3ß)-(+)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-methyl-1-piperidinyl)-cyclopentanol

aus Zwischenprodukt 18b. Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung von 99:1 EA-Et^N als Eluierungsmittel, dann erneuter Chromatographie unter Verwendung von 19:1:0,1 CH₂Cl₂-Methanol-Et₃N als Eluierungsmittel. IR (Film): 3400, 1652 cm"¹.

(d) (1a,2a,3ß)-(+)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-cyclopentanol

aus Zwischenprodukt 18c. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von zunächst 49:1 EA-Et^N, dann 75:25:2 EA-Methanol-Et-zN als Eluierungsmittel. IR (Film): 3400 (br.), 1660 cm"¹.

(e) (1a,2a,3ß)-(+)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-thiomorpholinvl)-cyclopentanol« S.S-Dioxid

aus Zwischenprodukt 18d. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von zunächst 4:1 EA-PE, dann EA als Elui erungsmi tte1.
IR (Film): 3400 (br), 1655 cm"¹.

(f) (1a,2a,3ß)-(+)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(1-pyrrolidinvl)-cyclopentanol

aus Zwischenprodukt 18e. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 80:20:1 EA-Methanol-Et,N als Eluierungsmittel.
IR (Film): 3400 (br), 1650 cm"¹.

(g) (1a,2a,3ß)-(+)-3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-2-(3-methoxv-2-propenvl)-cvclopentanol

aus Zwischenprodukt 18f. Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (Aktivität 2) unter Verwendung von ER als Eluierungsmittel.
IR (Film): 3450 (br), 1655 cm"¹.

Zwischenprodukt 20

(1a,2ß,3ß)-(+)-1-[3-[[(1,1 '-

(3-methoxy-2-propenyl)-cyclopentyl!-piperidin

4-Brommethyl-(1,1 '-biphenyl) (4,9 g) wurde zu einer kalten (0°), gerührten Mischung aus Zwischenprodukt 19a (1,7 g) und Natriumhydrid (0,64 g, 80%ige Dispersion in Öl) in trockenem DMF (3 ml) gegeben. Nach 3 h bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung sorgfältig in Wasser (30 ml)gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von zunächst 9:1 EA-Methanol, dann 85:10:5 EA-Methanol-Et,N als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (1,45 g) zu ergeben.

Analyse: für C₂yH,^₂

berechnet: C 80,0% H 8,7% N 3,45% gefunden : 79,7 8,6 3,6.

Zwischenprodukt 21

(1a,2ß,3ß)-(+)-1-[3-[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylmethoxy"l-2-(3-methoxy-2-porpenyl)-cyclopentyl 1-piperidin

NaOH-Pulver (403 mg) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 19a (200 mg) in trockenem DMSO (2 ml) gegeben. Nach 10 min setzte man 1-Brommethyl-4-(1,1-dimethylethyl)-benzol (210 mg) zu und rührte kontinuierlich 4 h. Die Mischung wurde mit pH 6,5 Phosphatpuffer (30 ml) verdünnt und mit EA (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 EA-Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (200 mg) zu ergeben; TLC 4:1 EA-Methanol Rf 0,41.

Zwischenprodukt 22

(a) (1a,2ß,3ß)-(+)-1-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[[4-(pheny!methyl)-phenyl]-methoxy]-cyclopentyl]-piperi-

din

Natriumhydrid (240 mg; 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer gerührten Lösung aus Zwischenprodukt 19a (0,72 g) in trockenem DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde zur Vervollständigung der Wasserstoffentwicklung auf ca.80° erhitzt und dann abgekühlt (0°), während 1-(Brommethyl)-4-(phenylmethyl)-benzol (0,78 g) zugesetzt wurde. Nach 2 h wurde die Mischung mit Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit EA (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 99:1 EA-Et,N als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (0,855 g) zu ergeben.
Analyse: für C28^H37^N02
berechnet: C 80,2% H 8,996 N 3,3%
gefunden : 79,8 8,9 3,7.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.

(b) (1a,2ß,3ß)-(+)-1-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[[4·- methyl-(1,1 '-biphenylj^-ylj-methoxyj-cyclopentyl]-pjperidin

aus Zwischenprodukt 19a und 4-Brommethyl-4'-methyl-(1,1·- biphenyl). Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 99:1 EA-Et,N als Eluierungsmittel. Analyse: für C₂₈H₅₇NO₂

berechnet: C 80,2% H 8,9% N 3,3%
gefunden : 80,1 8,9 3,7.

(c) [ΐα,2β

phenyl-2-propenyl)-oxy1-cyclopentyl]-piperidin

aus Zwischenprodukt 19a und Cinnamylbromid. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von zunächst 199:1 EA-Et₅N, dann 197:2:1 EA-Methano1-Et₃N als Eluierungsmittel.

Analyse: für ^C23^H33^N02

berechnet: C 77,796 H 9,4% N 3,9% gefunden : 77,8 9,5 4,0.

(d) (1a,2ß,3ß)-(+)-1-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(phenylmethoxy)-cyclopentyll-piperidin

aus Zwischenprodukt 19a und Benzylchlorid. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von zunächst EA, dann 199:1 EA-Et₃N.
Analyse: für C₂₁H₃₁NO₂

berechnet: C 76,6% H 9,5% N 4,25% gefunden : 76,5 9,7 4,2.

(e) (1a,2ß,3ß)-(+)-1-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(2-naphthalenvl-methoxy)-cyclopentyl!-piperidin

aus Zwischenprodukt 19a und 2-(Brommethyl)-naphthylen.

Reinigung durch Chromatographie auf mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel.

Analyse: für C₂CH₃₃NO₂

berechnet: C 79,1% H 8,8% N 3,7% gefunden : 78,9 8,6 3,5.

(f) (1a,2ß,3ß)-(+)-1-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[[4-(2-thienyl)-phenyl]-methoxy]-cyclopentyl!-piperidin

aus Zwischenprodukt 19a und 2-[4-(Brommethyl)-phenyl]-

thiophen. Reinigung durch Chromatographie an mit Et,N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel.
Analyse: für C₂₅H₃₃NO₂S

berechnet: C 73,0% H 8,1% N 3,4% gefunden : 73,0 8,2 3,3.

(g) (la^ß

oxy 1-2-(3-methoxy-2-propenyl 1-cvclopentvl 1-piperidin

aus Zwischenprodukt 19a und 3-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-propanol und 4-Methylbenzolsulfonat. Reinigung durch Chromatographie an mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit EA.
Analyse: für C₂₉H₃₉NO₂

berechnet: C 80,3% H 9,1% N 3,2%
gefunden : 80,0 9,0 3,2.

(h) (1a,2ß,3ß)-(+)-1-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[(5-phenyl-3-thienyl)-methoxy ]-cvclopentyl !-piperidin

aus Zwischenprodukt 19a und 4—(Brommethyl)-2-phenylthiophen. Reinigung durch Chromatographie an mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit EA. Analyse: für C₂₅H₅₃NO₂

berechnet: C 72,95% H 8,1% N 3,4% gefunden : 72,4 8,0 3,3.

(i) (1a,2ß,3ß)-(+)-1-[3-[[(i,1^f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy] 2-(3-methoxy-2-propenyl)-cyclopentyl]-4-methylpiperi

din

aus Zwischenprodukt 19c und 4-Brommethyl-(1,1'-biphenyl). Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 1:1 ER-PE als Elutionsmittel.

Analyse: für

berechnet: C 80,15% H 8,9% N 3,3%
gefunden : 79,9 8,7 3,7.

(ö) (ia,2ß,3ß)-(+)-1-[3-[[(1,1^l~Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-cyclopentyl]-4-methylpiperazin

aus Zwischenprodukt 19d und 4-Brommethyl-(1,1'-biphenyl). Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von zu-' nächst 50:1 EA-Et₅N, dann 85:15:1 EA-Methano1-Et₃N als
Elutionsmittel. IR (rein): 1653 cm""¹.

(k) (icc,2ß,3ß)-(+)-4-[3-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-cyclopentyl]-thiomorpholin-1.1-dioxid

Fp. 92 bis 93°, aus Zwischenprodukt 19e und 4-Brommethyl-(1,1'-biphenyl). Reinigung durch Chromatographie unter
Verwendung von ER als Elutionsmittel.

(1) (1oc,2ß,3ß)-(+)-1-[3-[[(1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxv-2-propenvl)-cvcloT3entyl1-pyrrolidin

aus Zwischenprodukt 19f und 4-Brommethyl-(1,1'-biphenyl). Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von

94:5:1 EA-Methanol-Et,N als Elutionsmittel.

Analyse: für ^C26^H33^N02

berechnet: C 79,75% H 8,5% N 3,6%

gefunden : 80,0 8,5 3,8.

(m) (1oc,2ß,3ß)-(+)-1-[3-[[(1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-cyclopentyl]-hexahydro-1H-azepin

aus Zwischenprodukt 19g und 4-Brommethy1-(1,1'-biphenyl). Reinigung durch Chromatographie an mit Et^N desaktivier-

tem Siliciumdioxid unter Elution zunächst mit 1:1 ER₁ dann ER.

Analyse: für C₂₈H₃₇NO₂

berechnet: C 80,15% H 8,9% N 3,3% gefunden : 79,9 8,7 3,5.

Zwischenprodukt 23

(a) (1a,2a,5ß)-(+)-2-[[(1,1 »-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cvclopentanpropanal

Eine Lösung von Zwischenprodukt 20 (1,3 g) in analarem Aceton (10 ml) und 5N HCl (3 ml) wurde 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter Verwendung von 5N NaOH- (3 ml) und 8%iger NaHCO^-Lösung (20 ml) auf ca. pH 8 eingestellt und mit CH₂Cl₂ (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft, um die Titelverbindung (1,18 g), zu ergeben, Fp. 65 bis 68°.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(b) [iR-(ia,2a,5ß)-(+)-2-[[(1,1·-Biphenyl)-4-yl]-methoxy] 5-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal

Fp. 88 bis 92°, aus Zwischenprodukt 19b; [ccJ₀^ = +76,1° (CHCl₃).

(c) (1a,2a,5ß)-(+)-2-[4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylmethoxy1-5-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 21; IR (CHBr,): 1715 cm .

(d) (1a,2a,5ß)-(+)-2-[[4-(Phenylmethyl)-phenyl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22a; IR (CHBr₅): 2730, 1720 cm"¹.

(e) (1a,2<x,5ß)-(+)-2-[[4'-Methyl-(1,1 '-Diphenyl)-4-yl]-methoxy1-5-(1-piperidinyl)-cvclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22b; IR (CHBr₃): 2725, 1715 cm"¹.

(f) [ia,2a(E),5ß]-(+)-2-[(3-Phenyl-2-propenyl)-oxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22c; IR(CHBr,):2740, 1722, 970 cm"¹.

(g) (1 α,2α,5ß)-(+)-2-(Phenylmethoxy)-5-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22d; IR (CHBr,): 2740, 1720 cm"¹.

(h) (ia,2a,5ß)-(+)-2-(2-Naphthalenylmethoxy)-5-(1-piperidinvl) -»cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22e; IR (CHBr₃): 2720, 1720 cm" .

(i) (1a,2ß,5oc)-(+)-2-(1-Piperidinyl)-5-[[4-(2-thienyl)-phenyl1-methoxyl-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22f; IR (CHBr₃): 2720, 1720 cm"¹.

(j) (1α,2α,5β)-(+)-2-[3-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]-5-(1-piperidinvl)-cvclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22g; IR (CHBr₃): 2720, 1720 cm"¹.

(k) (ia,2a,5ß)-(+)-2-[(5-Phenyl-3-thienyl)-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22h; IR (CHBr₃): 2730, 1715 cm" .

(1) (1a,2a,5ß)-(+)-2-[[(i,1^f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(4-methyl-1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22i; IR (CHBr₃): 2720, 1720 cm" .

(m) (ia,2a,5ß)-(+)-2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxyj-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22j; IR (CHBr₅): 1720 cm"¹.

(η) (1a,2oc,5ß)-(+)-2-[[(1,1 '-Biphenyl)-4-ylJ-methoxyJ-5-(4-thiomorpholinyl)-cvclopentanpropanal« S , S-Dioxid

aus Zwischenprodukt 22k; IR(CHBr₃): 2720, 1720, 1330 cm"¹.

(0) (ia,2a,5ß)-(+)-2-[[(1,1^!-Biphenyl)-4-ylJ-methoxyJ-5-(1-pyrrolidinyl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22jt; IR (CHBr₅): 2720, 1715 cm"¹.

(p) (1oc,2a,5ß)-(+)-2-[[(1,1 '-Biphenyl)-4-ylJ-methoxyJ-5-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-cyclopentanpropanal

aus Zwischenprodukt 22m; IR (CHBr₅): 2720, 1715 cm"¹. Zwischenprodukt 24

oxy J-5-(i-piperidinvl)-cyclopentyl1-4-heptennitril

3-Cyanopropyltriphenylphosphoniumbromid (2,1 g) wurde zu einer kalten (0°), gerührten Lösung von Kalium-t-butylat (0,58 g) in trockenem THF (20 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 20 min wurde eine Lösung des Zwischenproduktes 23b (0,65 g) in THF (10 ml) zugetropft. Nach weiteren 45 min wurde Methanol (30 ml) zugesetzt und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand in pH 6,5 Phosphatpuffer wurde mit EA (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Aktivität 2-Aluminiumoxid unter Verwendung von 3:2 ER-PE als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,64 g), Fp. 39 bis 40°; [ccjjp'⁶ ₌ +87,2° (CHCl₅).

Zwischenprodukt 25

[1R-[Ia(Z),2a_f5ß]]-(+)-(Triphenylmethyl)-7-[2-[[(1_f1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]- 4-heptenoat

Eine Mischung von Tritylchlorid (0,18 g)_/ Produkt von Beispiel 3 (Base; 0,31 g) und Et₃N (2,02 g) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde 66 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit pH 6,5 Phosphatpuffer (40 ml) verdünnt und mit ER (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an durch Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit 2:3 ER-PE gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (0,31 g); IR (CHBr₃): 1735 can"¹; [α]²²'⁶= +52° (CHCl₃).

Zwischenprodukt 26

[iR-[ia(Z),2a,5ß]]-(+)-(Diphenylmethyl)-7-[2-[[(1,1'-biphenyl) -4-yl]-methoxy]-5-(i-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

Eine Mischung der Verbindung des Beispiels 3 (Base; 0,31 g) und Diphenyl-diazomethan (0,39 g) in Benzol (10 ml) wurde 22 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 9 h auf 50° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit 2:1 PE-Er gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (0,36 g); IR (CHBr₃): 1730 cm"¹; [α]²⁵'⁷ = +56° (CHCl₃).

Zwischenprodukt 27

[1R-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-[(1,1-Dimethylethyl)-diphenylsilyl]-7-[2-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cvclopentylΊ-4-heptenoat

Eine Mischung der Verbindung des Beispiels 3 (Base;

0,31 g), Et₃N (121 mg) und (1,1-Dimethylethyl)-diphenylsilylchlorid (0,275 g) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde 21 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit pH 6,5 Phosphatpuffer (30 ml) verdünnt und mit ER (3x35 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben; IR (CHBr,): 1720 cm"¹.

Zwischenprodukt 28

[iR-[ia(Z),2a,5ß]]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy ]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptinsäure, Hydrochlorid

Eine Lösung von Brom in CH₂Cl₂ (5% V/V; 8,1 ml) wurde während 0,5 h zu einer gekühlten (0°), gerührten Lösung der Verbindung des Beispiels 1a (3,657 g) in CH₂Cl₂ (15 ml) gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung mit 7%iger Na₂S₂O₅-LOStHIg (2 χ 10 ml) und 8%iger NaHCO-2-Lösung (2 χ 10 ml) gewaschen, getrocknet und mit einem Überschuß an etherischer HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben (4,75 g).

Der Feststoff (5,5 g) in trockenem DMSO (120 ml) wurde auf 0° abgekühlt und unter Stickstoff gerührt, während Kalium-t-butylat (12,32 g) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 19 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit Wasser (30 ml)_/5N HCl (20 ml) und pH 6,5 Phosphatpuffer (100 ml) verdünnt und mit EA (3 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch zweimalige Chromatographie unter Verwendung von 17:2:1 CH₂CI₂-Ethano1-Et₅N und dann 13:6:1 ER-Ethanol-Et, N als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt in pH 6,5 Phosphatpuffer (40 ml) wurde mit CH₂Cl₂ (2 χ 25 ml)

extrahiert. Die vereinigten, getrockneten Extrakte wurden mit einem Überschuß an etherischer HCl behandelt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zusammen mit ER verdampft, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben (1,17 g); TLC 17:2:1 CH₂Cl₂-Ethano1-Et₃N Rf 0,42; [α]²^'° = +90° (CHCI₃).

Beispiel 1

(a) [1R-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-Methyl-7-[2-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4- heptenoat

Eine Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (18,72 g) und AIBN (847 mg) in Toluol (55 ml) wurde im Verlauf von 10 min zu einer Lösung des Zwischenproduktes 10a (25,8 g) in Toluol (140 ml) bei 100° unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (zweimal), zunächst unter Verwendung von 19:1 PE-Er als Elutionsmittel und dann unter Verwendung einer Gradientenelution aus 40:15:1 PE-ER-Et₃N bis zu 25:25:1 PE-ER-Et₃N gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (13,31 g).
IR (CHBr₃): 1730 cm"¹
Analyse: für C₃₁H^

berechnet: C 78,3% H 8,7% N 2,95% gefunden : 78,1 8,5 2,9
[ocJd³ = +75,8° (CHCl₃).

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.

(b) [1R-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-Methyl-7-[2-[[(i,1'-biphenyl) 4-yl]-methoxy ]-5-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 10c. Reinigung mittels Chromatographie zunächst an Aktivität 2-Aluminiumoxid unter Elution mit 3:2 ER-PE, dann an Siliciumdioxid unter Elution mit ER; IR (CHBr,): 1728 cm"¹.
Analyse: für C,₀H,qN0^

berechnet: C 75,4% H 8,2% N 2,996 gefunden : 74,9 8,5 3,3 [α]*¹'² = +80,4° (CHCl₃).

(c) [IR-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-Methyl-7-[2-[[4'-Methoxy-(1, 1'-Diphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 10d. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von zunächst 1:1 PE-ER, dann 49:49:2 PE-ER-Et₃N als Elutionsmittel; IR (CHBr₃): 1730 cm"¹. Analyse: für C^H^NO^

berechnet: C 76,0% H 8,6% N 2,8% gefunden : 75,9 8,6 3,2 [α]²⁵ = +68° (CHCl₃).

Beispiel 2

(a) [ia(Z)-2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

(3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid (3,9 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Kalium-t-butylat (1,95 g) in trockenem THF (30 ml) gegeben. Nach 0,5 h wurde eine Lösung des Zwischenprodukts 23a (1,1 g) in trockenem THF (5 ml) zugesetzt und die Mischung 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Methanol (10 ml) wurde zugeben und die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure enthielt, in Methanol (30 ml) mit einem Gehalt an

konz. H₂SO^ (5 ml) wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 N NaOH- (5 ml) und 8%iger NaHCO^-Lösung (200 ml) auf pH 8 eingestellt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 49:1 ER-Et^N als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (0,64 g).
IR (CHBr₅): 1730 cm""¹

Analyse: für C₃₁H^₁

berechnet: C 78,3% H 8,7% N 2,9% gefunden : 78,25 8,8 2,8.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.

(b) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[4-(1,1-dimethylethyl) phenylmethoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23c. Reinigung durch Chromatographie unter V

mittel.

IR (CHBr₃): 1730 cm""¹

unter Verwendung von 80:20:1 EA-PE-Et₇N als ElutionsAnalyse: für

berechnet: C 76,4% H 10,0% N 3,1% gefunden : 76,5 10,0 3,1.

(c) [Ia(Z), 2a, 5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[[4-(phenylethyl) phenyl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23d. Reinigung durch Chromatographie an mit Et,N desaktiviertem Sili«
dung von ER als Elutionsmittel.

an mit Et,N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwen-

IR (CHBr₃) 1725 cnT¹

54

Analyse: für C₅₂H^₃₃ berechnet: C 78,5% H 8,9% N 2,9% gefunden : 78,7 8,7 3,2.

(d) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[[4'-methyl-(i,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl ]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23e. Reinigung durch Chromatographie an durch Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von ER als Elutionsmittel. IR (CHBr₅): 1725 cm"¹ Analyse: für C₃₂H^

berechnet: C 78,5% H 8,9% N 2,9% gefunden : 78,3 8,6 2,6.

(e) [Ia(Z),2a(E),5ß]-(+)-Methyl-7-[2-(3-phenyl-2-propenyl)-oxy1-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl1-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23f. Reinigung durch Chromatographie an durch Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit zunächst 1:1 CH₂Cl₂-ER, dann ER. IR (CHBr₃): 1730, 970 cm"¹ Analyse: für ^C27

berechnet: C 76,2% H 9,2% N 3,3% gefunden : 76,2 9,5 3,4.

piperidinyl)-eyelopentyl 1-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23a. Reinigung durch Chromatographie an mit Et-,Ν desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit zunächst 1:1 CH₂Cl₂-ER, dann ER. IR (CHBr₃): 1730 cm"¹

Analyse:	für	75	5H	'. N	H	9	,3%	N	3	,5%
berechnet	: C	75	,1	5%		9	,7		3	,8.
gefunden	• •	,1

(g) [Ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-(2-naphthalenylmethoxy) -5- (1 -piperidinyl) -cyclopentyl ]-4-hep tenoat

aus Zwischenprodukt 23h. Reinigung durch Chromatographie an mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von ER als Elutionsmittel.
IR (CHBr₃): 1726 cm""¹
Analyse: für

berechnet: C 77,5% H 8,7% N 3,1% gefunden : 77,4 8,5 2,9.

(h) [Ia(Z),2ß,5a]-(+)-Methyl-7-[2-(i-piperidinyl)-5-[[4-(2-thienyl)-phenyl]-methoxy1-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23i. Reinigung durch Chromatographie an mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwen-. dung von ER als Elutionsmittel.
IR(CHBr₃): 1725 cm"¹
Analyse: für C

berechnet: C 72,3% H 8,1% N 2,9% gefunden : 72,8 8,2 2,8.

(i) [Ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[3-[(1,1^!-biphenyl)-4-yl]-propoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23j. Reinigung durch Chromatographie an mit Et₃N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von ET als Elutionsmittel.
IR (CHBr₃): 1725 cm"¹
Analyse: für C₃₃H^₅NO₃

berechnet: C 78,7% H 9,0% N 2,8% gefunden : 78,5 9,0 2,8.

U) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[(5-phenyl-3-thienyl)-methoxy]-5-(1-Piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23k. Reinigung durch Chromatographie an mit Et,N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit 1:1 CH₂Cl₂-ER, dann ER.
IR (CHBr₃): 1730 cm"¹

Analyse: für

berechnet: C 72,3% H 8,2% N 2,9% gefunden : 72,65 8,4 2,9.

(k) [1R-[Ia(Z) _f2a,5ß]]-(+)-Methyl-9-[2-[[(1,1'-"biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-6-nonenoat

aus Zwischenprodukt 23b und (5-Carboxypentyl)-triphenylphosphoniumbromid. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 50:1 Er-Et₃N als Elutionsmittel. IR (CHBr₃): 1730 cm"¹
Analyse: für C₃₃H^cNO₃

berechnet: C 78,7% H 9,0% N 2,8%
gefunden : 78,3 8,6 2,5.

(1) [Ia(Z),2a,5a]-(+)-Methyl-7-[2-[[(i,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-cyclopentvl1-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23p. Reinigung durch Chromatographie an mit Et-,Ν desaktiviertem Siliciumdioxid unter Elution mit zunächst CH₂Cl₂, dann mit 9:1 CH₂Cl₂-ER, steigend bis zu 2:1 CH₂Cl₂-ER.

IR (CHBr,):	1730 cm	-1	,85%	N 2	,9%
Analyse: für	C32H43	NO3	,9	3	,25.
berechnet: C	78,5%	H 8
gefunden :	78,6	8

(m) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[[(1,1'-Diphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat, S.S-Dioxid

aus Zwischenprodukt 23n. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von ER als Elutionsmittel. TLC ER Rf 0,4

IR (CHBr₃): 1725 cm"¹.

(n) [Ia(Z) ,Za metho^]-5
heptenoat

aus Zwischenprodukt 23& Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 75:25:1 PE-ER-Et₅N als Elutionsmittel.

IR (CHBr,): 1730 cm"¹
Analyse: für C₅₂H^₃NO₃

berechnet: C 78,5% H 8,85% N 2,9% gefunden : 78,7 8,6 3,2.

(o) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-[2-[[(1,1'-Diphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(1-pyrrolidinyl)-cyclopentyl1-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23o. Reinigung durch Chromatographie an mit Et,N desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von 2:1 ER-PE als Elutionsmittel. IR (CHBr₃): 1730 cm"¹
Analyse: für

berechnet: C 78,05% H 8,5% N 3,0% gefunden : 78,1 8,8 3,4.

(p) [Ia(Z),2a,5ß]-(+)-Methyl-7-C2-[[(1,1«-biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

aus Zwischenprodukt 23m. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von ER und anschließend 90:10:1 ER-Methanol-Et,N als Elutionsmittel.
IR (CHBr₃): 1725 cm"¹
Analyse: für 031H^₂N₂O₃

berechnet: C 75,9% H 8,6% N 5,7%
gefunden : 75,6 8,6 5,4.

Beispiel 3

methoxy]-5-(i-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrobromid

5N NaOH (0,5 ml) wurde zu der Verbindung des Beispiels 1a (0,4 g) in Methanol (2 ml) zugesetzt und die Mischung 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der größte Teil des Methanols wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Verwendung von 5N HCl (0,5 ml) und pH 6 Phosphatpuffer auf pH 6 eingestellt. Man extrahierte die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 x 50 ml) und trocknete die vereinigten Extrakte und dampfte sie ein. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 85:10:5 CH₂C1₂-Methanol-Et,N als Elutionsmittel gereinigt, wobei man ein Öl erhielt. Eine Lösung des Öls in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde mit pH 6 Phosphatpuffer (10 ml) gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde mit einem Überschuß an etherischem Bromwasserstoff behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde mit ER gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,275 g) zu ergeben, Fp. 134 bis 136°; [a]jp'⁵ = +69° (CHCl₃). Analyse: für C₃₀H₃₉NO^HBr

berechnet: C 66,4% H 7,4% N 2,6%
gefunden : 66,3 7,4 2,6.

methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-hepten-

säure, Hydrochlorid Methode A

5N NaOH (25 ml) wurde zu der Verbindung des Beispiels 1a (20,1 g) in Methanol (130 ml) gegeben und die Mischung heftig über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 5N HCl (25 ml) und pH 6,5 Phosphatpuffer (25 ml) neutralisiert und dann im Vakuum eingeengt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (3 x 125 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt, der in CH₂Cl₂ (80 ml) gelöst, mit einem Überschuß an etherischer HCl (2M, 40 ml) behandelt und im Vakuum eingedampft wurde, gefolgt von gleichzeitiger Verdampfung mit trockenem ER (50 ml). Der ölige Rückstand wurde mit trockenem ER (4 χ 100 ml) zur Bewirkung einer Kristallisation verrieben. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (20,47 g) zu ergeben, Fp. 144 bis 146°C. TLC

?LC 17:2:1 CH₂CI₂-Ethano1-Et₃N Rf 0,18 ;_a]Jj⁹ = +79,9° (CHCl₃).

Methode B

(3-Carboxypropyl)-triphenyl~phosphoniumbromid (1,44 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Kalium-t-butylat (0,735 g) in trockenem THF (25 ml) gegeben. Nach 2 h wurde eine Lösung des Zwischenprodukts 23b (0,43 g) in trokkenem THF (10 ml) zugesetzt und die Mischung 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser (2 ml) wurde zugegeben und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Wasser (100 ml) wurde mit ER (2 χ 60 ml, verworfen) extrahiert, mit konz.HCl und pH 6,5 Phosphatpuffer neutralisiert und mit EA (3 χ 60 ml) extrahiert. Die EA-Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und

der Rückstand in CH₂Cl₂ (4 ml) wurde mit einem Überschuß an etherischer HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit ER verrieben, bis er fest wurde (0,29 g). Ein Teil wurde aus CH₂Cl₂-IPA kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Fp. 143 bis 146°.

TLC: mit dem Produkt von Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode C

Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 6 (0,26 g) in Ethanol (10 ml) und 2N NaOH (5 ml) wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und mit EA (2 χ 5 ml, verworfen) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N HCl (5 ml) und pH 6,5 Phosphatpuffer (15 ml) neutralisiert und mit CH₂Cl₂(2 χ 60 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden getrocknet und mit einem Überschuß an etherischer HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit ER verrieben, um die Titelverbindung (0,23 g) zu ergeben, Fp. 144 bis 146°. TLC: mit dem Produkt von Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode D

Eine gerührte Suspension der Verbindung von Beispiel 7 (0,26 g) in Aceton wurde mit Jones-Reagens (2,67 M, 0,5 ml) bei 0° behandelt und die Mischung 2 h bei 0° gerührt. Propan-2-ol (3 ml) wurde bei 0° zugesetzt und 0,5 h später wurde die Mischung mit pH 6,5 Phosphatpuffer (40 ml) verdünnt und mit EA (3 x 13 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 17:2:1 CH₂CI₂-Ethano1-Et^N als EIu-

tionsmittel gereinigt. Das Produkt in pH 6,5 Phosphatpuffer (10 ml) wurde mit CH₂Cl₂ (3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2N HCl (6 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit ER verrieben, bis er fest wurde. Der Feststoff wurde aus CH₂Cl₂-IPA kristallisiert, um die Titelverbindung (36 mg) zu ergeben, Fp. 144,5 bis 146,5°. TLC: mit dem Produkt von Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode E

Eine gerührte Lösung der Verbindung von Beispiel 8 (115 mg) in Aceton (4 ml) bei 0° wurde mit Jones-Reagens (0,5 M, 1,1 ml) behandelt und die Mischung 1,5h bei gerührt. Propan-2-ol (0,5 ml) wurde zugesetzt und 1 h später wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, mit pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und mit EA (3 x 7 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand in CH₂Cl₂ (3 ml) wurde mit überschüssiger, etherischer HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs (56 mg) entfernt. Ein Teil wurde aus CH₂Cl₂-IPA kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Fp. 142 bis 145°. TLC: mit dem Produkt von Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode F

Eine Lösung des Zwischenprodukts 24 (0,41 g) in 1:1 Methanol-Ethanol (20 ml) und 5N NaOH (5 ml) wurde 5,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit konz.Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (3 x 40 ml) extrahiert und die getrockneten Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit ER verrieben, bis er fest wurde, und der Feststoff aus

IPA kristallisiert, um die Titelverbindung (0,145 g) zu ergeben, Fp. 142 bis 145°.

TLC: mit dem Produkt von Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode G

Eine Lösung des Zwischenproduktes 4 (0,375 g) und Thiocarbonyldiimidazol (0,315 g) in THF (5 ml) wurde 17 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser (4 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch weitere 0,5 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit CH₂Cl₂ (2 χ 10 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand in Toluol (10 ml) wurde unter Stickstoff bei 95° gehalten, wobei während 10 min eine Lösung von Trin-butylzinnhydrid (0,35 ml) und AIBN (35 mg) in Toluol (4 ml) zugesetzt wurde. Nach weiteren 15 min bei 100° wurde die Lösung abgekühlt, eingeengt und der Rückstand in Acetonitril (35 ml) mit PE (2 χ 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2N HCl (2 χ 15 ml) gewaschen und die wäßrigen Schichten mit CH₂Cl₂ (2 χ 15 ml) extrahiert. Die CH₂Cl₂-Extrakte wurden mit pH 6,5 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch zweimalige Chromatographie, zuerst unter Verwendung von 17:2:1 CHCl^-Ethanol-Et,N als EIutionsmittel und dann unter Verwendung von 25:2:1 CHCl-*- Ethanol-Et,N als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt in CH₂Cl₂ (8 ml) wurde mit pH 6,5 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und mit überschüssiger, etherischer HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit ER verrieben, bis er fest wurde. Der Feststoff wurde aus CH₂Cl₂-IPA umkristallisiert, um die Titelverbindung (42 mg) zu ergeben, Fp. 142 bis 145°.

TLC: mit dem Produkt der Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode H

Eine Mischung des Zwischenproduktes 25 (0,26 g), Aceton (5 ml) und 2N HCl (4 ml) wurde 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 2N HCl (5 ml) verdünnt und mit ER (20 ml, verworfen) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (6 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit ER verrieben, um die Titelverbindung als Feststoff (0,112 g) zu ergeben. Ein Teil wurde aus CH₂Cl₂-IPA kristallisiert, Fp. 141 bis 144°.

TLC: mit dem Produkt der Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode I

Gemäß dem bei Methode H beschriebenen Verfahren wurde das Zwischenprodukt 26 in die Titelverbindung überführt, Fp. 140 bis 144°.

TLC: mit dem Produkt der Methode A identischer gemischter Fleck.

Methode J

Gemäß dem bei Methode H beschriebenen Verfahren wurde das Zwischenprodukt 27 in die Titelverbindung überführt, Fp. 145 bis 147°.

TLC: mit dem Produkt der Methode A identischer gemischter Fleck.

Beispiel 4

(a) [iR-[ia(z),2a,5ß]]-(+)-7-[2-[[4^f-Methoxy-(i,1'-biphe nyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid

Eine Mischung der Verbindung von Beispiel 1c (1,15 g), Methanol (10 ml) und 5N NaOH (2 ml) wurde 5 h bei Umgebungstemperatur heftig gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, mit 5N HCl (2 ml) und pH 6,5 Phosphatpuffer (10 ml) neutralisiert und mit CH₂Cl₂ (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand in CH₂Cl₂ (4 ml) wurde mit überschüssiger, etherischer HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit ER verrieben, bis er fest wurde. Umkristallisation aus CH₂Cl₂-IPA lieferte die Titelverbindung (0,83 g), Fp. 127,5 bis 131°.
Analyse: für C₃₁H^₁NO^.HCl

berechnet: C 70,5% H 8,0% N 2,65% gefunden : 70,4 7,8 2,75. [α]²² = +79,7° (CHCl₃).

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

(b) [1R-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure. Hydrochlorid

Fp. 138 bis 139°, aus der Verbindung von Beispiel 1b. Analyse: für C^H^NO^.HCl

berechnet: C 69,65% H 7,7% N 2,8% gefunden : 69,2 7,7 2,7 [ag² = +65,5° (CHCl₃).

(c) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrobromid

Fp. 110 bis 119°, aus der Verbindung von Beispiel 2a. Anfängliche Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 17:2:1 CH₂Cl₂-Ethanol-Et,N als Elutionsmittel. IR (CHBr₃): 3480, 3300-2400, 1720 cm"¹.

(d) [1a(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[4-(i,1-Dimethylethyl)-phenylmethoxy ]-5- (1 -piperidinyl) -cyclopentyl ]-4-heptensäure, Hydrochlorld

Fp. 108 bis 110°, aus der Verbindung von Beispiel 2b. Analyse: für C₂₈H^₅NO₃.HCl berechnet: C 70,3% H 9,3% N 2,9% gefunden : 70,2 9,2 2,7.

(e) [Ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[4-(Phenylmethyl)-phenylmethoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid

Fp. 111 bis 112°, aus der Verbindung von Beispiel 2c. Reinigung durch Kristallisation aus Methanol-EA. Analyse: für C₃₁H^₁NO₃.HCl berechnet: C 72,7% "H 8,3% N 2,7% gefunden : 72,3 8,2 2,6.

(f) [Ia(Z) ,2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(4'-Me^yI-(1,1 '-biphenyl)-4 yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-hepten säure, Hydrochlorid

Fp. 133 bis 134°, aus der Verbindung von Beispiel 2d. Reinigung durch Kristallisation aus Methanol-EA. Analyse: für C₃₁H^₁NO₃.HCl berechnet: C 72,7% H 8,3% N 2,7% gefunden : 72,8 8,2 2,6.

(g) [ia(Z),2a(E),5ß]-(+)-7-[2-[(3-Phenyl-2-propenyl)-oxy ]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid

Fp. 123 bis 125°, aus der Verbindung von Beispiel 2e. IR (CHBr,): 2700, 2250, 1720 cm"¹.

(h) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-(Phenylmethoxy)-5-(i-piperidinvl)-cyclopentyl1-4-heptensäure

aus der Verbindung von Beispiel 2f. TLC: 25:15:8:2 EA-IPrOH-H₂O-NH^OH Rf 0,3 IR (Film): 3200-1900, 1710, 1600-1550 cm"¹.

(i) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-(2-Naphthalenylmethoxy)-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure. Hydrochlorid

Fp. 154°, aus der Verbindung von Beispiel 2g. Reinigung durch Kristallisation aus CH₂Cl₂-IPA. Analyse: für C₂₈H₃^NO,.HCl berechnet: C 71,2% H 8,1% N 3,0% gefunden : 70,9 8,1 2,8.

(j) [Ia(Z),2ß,5a]-(+)-7-[2-(1-Piperidinyl)-5-[[4-(2-thienyl)-phenyl]-methoxy1-cyclopentyl]-4-heptensäure

aus der Verbindung von Beispiel 2h. TLC: 25:15:8:2 EA-iPrOH-HgO-NH^OH Rf 0,49

IR (CHBr₃): 1720, 1705, 1596 cm"¹.

(k) [Ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[3-[(1,1^!-Biphenyl)-4-.yl]-propoxy 1-5- (1 -piperidinvl) -cyclopentyl ]-4-heptensäure

aus der Verbindung von Beispiel 2i. TLC: 25:15:8:2 EA-IPrOH-H₂O-NH₄OH Rf 0,55

IR (CHB₃): 3100-2200, 1705, 1598 cm"¹.

(I) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[(5-Phenyl-3-thienyl)-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid

Fp. 120 bis 123°, aus der Verbindung von Beispiel 2j. IR (CHBr₅): 3480, 1716 cm"¹.

methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-6-nonensäure, Hydrochlorid

Fp. 99,5 bis 101°, aus der Verbindung von Beispiel 2k Reinigung durch Kristallisation aus Analyse: für C₃₂H₄₃NO₃-HCl

berechnet: C 73,05% H 8,4% N 2,7% gefunden : 72,85 8,2 2,5 [cc]q⁴ = +80,8° (CHCl₃).

methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid

Fp. 103,5 bis 107°, aus der Verbindung von Beispiel Analyse: für C₃₀H₃₉NO₃

berechnet: C 72,3% H 8,1% N 2,8% gefunden : 72,1 7,75 2,8 [<x]β² = +71,3° (CHCl₃).

(ο) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(1,1^t-Biphenyl)-4-yl]-meth oxy]-5-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-cyclopentyl]-4-heptensäure

aus der Verbindung von Beispiel

TLC: 25:15:8:2 EA-IPrOH-H₂O-NH₄OH Rf 0,36

IR (CHBr₃): 1700, 1595 Cm"¹.

(ρ) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S.S-Dioxid. Hydrochlorid

Fp. 110 bis 115°, aus der Verbindung von Beispiel 2m. Analyse: für C₂QH₃₇NO₅S.HCl

berechnet: C 63,5% H 7,0% N 2,6% gefunden : 63,1 6,8 2,4.

(q) [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy ]-5-(4-methyl-1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid

aus der Verbindung von Beispiel 2n. Verreiben mit PE ergibt die Titelverbindung als amorphen Feststoff. TLC: 25:15:8:2 EA-IPrOH-H₂O-NH₄OH Rf 0,52 IR (CHBr₅): 3500-2200, 1715 cm-1.

(r) [Ia(Z) ,2α,5Β]-(+)-7-ΐ2-ίί(1,1 '- oxy1-5-(1-pvrrolidinvl)-cvclopentvl1-4-heptensäure

aus der Verbindung von Beispiel 2o. TLC: 25:15:8:2 EA-IPrOH-H₂O-NH₄OH Rf 0,37

IR (CHBr₃): 2380 (br), 1705, 1597 cm"¹.

(s) [Ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure. Dihydrochlorid

aus der Verbindung von Beispiel 2p. Verreiben mit ER liefert die Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff TLC: 25:15:8:2 EA-IPrOH-H₂O-NH₄OH Rf 0,36 IR (CHBr^): 2300 (br), 1715, 1595 cm"¹.

Beispiel 5

[iR-[ia(E),2a,5ß]]-(40-Methyl-7-[2-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-^-(i~piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat

Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1a (0,915 g) und 4-Toluolsulfinsäure (0,38 g) in Dioxan (100 ml) wurde unter Stickstoff 5 h bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit EA (150 ml) verdünnt, mit 8%iger NaHCO^-Lösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an mit Silbernitrat (30 g) imprägniertem Siliciumdioxid (300 g) unter Verwendung von 12:1 und anschließend 10:1 EA-Ethanol als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt in EA (30 ml) wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet und abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 49:49:2 PE-ER-Et^N als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Gummi (0,38 g) zu ergeben.
IR (CHBr₃): 1730 cm*"¹

Analyse: für C₃₁H^₁₃

berechnet: C 78,3% H 8,7% N 2,95 % gefunden : 78,3 8,6 3,1

[a]jp = +62,7° (CHCl₃).

Beispiel 6

oxv1-5-C1-piperidinvl)-cvclopentvl1-4-heptenamid

Isobutylchlorformiat (0,9 ml) wurde zu einer gekühlten (-10°), gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 3 (Hydrochlorid; 1,012 g) und Et₃N (1,1 ml) in Acetonitril (15 ml) gegeben. Nach 0,5 h setzte man flüssiges Ammoniak (2 ml) zu und rührte die Mischung 1 h bei -10° und 0,5 h bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wurde mit 30%iger NH^Cl-Lösung (50 ml) verdünnt und mit EA (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und

eingedampft; der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 50:10:1 ER-Methanol-Et,N als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (0,755 g) zu ergeben, Fp. 87 bis 90°.

Analyse: für ^C3o^H4O^N2°2

berechnet: C 78,2% H 8,75% N 6,1% gefunden : 77,9 8,9 6,1

[aJ^¹ = +79° (CHCl₃).

Beispiel 7

[1R-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-hepten-1-ol,

Hydrochlorid

Die Verbindung von Beispiel 1a (1 g) in trockenem THF (6 ml) wurde langsam unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur zu einer gerührten Lösung von LiAlH^ (267 mg) in trockenem THF (30 ml) gegeben. Nach 1 h wurde 9:1 THF-Wasser (15 ml) vorsichtig zugesetzt und die Mischung dann filtriert und das Filtrat im Vakuum abgedampft. Das Öl in ER (4 ml) wurde mit überschüssiger, etherischer HCl behandelt und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Gummi wurde mit ER verrieben, um die Titelverbindung (0,915 g) zu ergeben, Fp. 127 bis 132°. Analyse: für C₃₀H^₁NO₂.HCl

berechnet: C 74,4% H 8,7% N 2,9%
gefunden : 73,9 8,5 2,9
[α]²²'⁵ = +79° (CHCl₃).

Beispiel 8

[1R-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-7-[2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-meth-

oxy ]-5- (1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenal

Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 7 (0,306 g) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde mit einer 2N Na₂CO₃-LoSmIg (10 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (5 ml)

extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum auf ca. 4 ml eingeengt. Et^N (0,5 ml) wurde zu der Lösung gegeben, die dann auf -15° gekühlt wurde. Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (o,51 g) in DMSO (4 ml) wurde zugesetzt, die Mischung 1 h bei -15° gerührt und dann mit 30%iger NH^Cl-Lösung (15 ml) abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 χ 10 ml) extrahiert; die vereinigten, organischen Schichten wurden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 60:40:1, dann 50:50:1 PE-ER-Et₃N als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (0,164 g) zu ergeben.
IR (CHBr₃): 2730, 1720 cm"¹

Analyse: für

berechnet: C 80,9% H 8,8% N 3,1% gefunden : 80,9 9,0 3,1
[α]²² = +80° (CHCl₃).

Beispiel 9

[1R-[Ia(Z),2a,5ß]]-(+)-7-[2-[[(1,1«-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid

Lindlar-Katalysator (5% Pd-auf-CaCO₅; mit Blei vergiftet; 60 mg) in EA (4 ml) wurde 0,5 h mit Wasserstoff vorgesättigt. Zwischenprodukt 28 (80 mg) in EA (4 ml) wurde zugegeben und das Rühren bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoff 2 h fortgesetzt. Die Anwesenheit der Titelverbindung in der Reaktionsmischung ergab sich durch TLC (SiO₂, imprägniert mit AgNO₃) unter Verwendung von 8:1 EA-AcOH; Rf 0,17. Mit dem Produkt von Beispiel 3b, Methode A, identischer gemischter Fleck.

Der im folgenden verwendete Ausdruck "aktiver Bestandteil" gibt eine erfindungsgemäße Verbindung an und kann z.B. eine Verbindung gemäß einem der vorstehenden Beispiele sein, wie [iR-[icc(Z) ,2a,5ß] ]-(+)-7-[2-[[(1,1 ·- Eipheny 1) -4-yl ] -me thoxy ]-5-(1 -piperidinyl) -eye lopenty 1 ] 4-heptensäure.

Pharmazeutische Beispiele Tabletten

Diese können durch direktes Verpressen oder Naßgranulation hergestellt werden. Die Methode des direkten Verpressens ist bevorzugt, kann Jedoch nicht in allen Fällen geeignet sein, da dies von der Dosierung und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils abhängt.

A. Direktes Verpressen mg/Tablette

aktiver Bestandteil 100,00

mikrokristalline Cellulose B.P.C. 298,00

Magnesiumstearat 2.00

Preßgewicht 400,00 mg

Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m~ -Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung eines 10,0 mm Stempels verpreßt. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht geändert und andere geeignete Stempel verwendet werden.

B. Naßgranulation	mg/Tablette
aktiver Bestandteil	100,00
Lactose B.P.	238,00
Stärke B.P.	40,00
vorgelatinierte Maisstärke B.P.	20,00
Magnesiumstearat B.P.	2,00
Preßgewicht	400,00 mg

Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m -Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und vorgelatinierter Stärke vermischt. Das vermischte Pulver wird mit gereinigten Wasser angefeuchtet, Granulate hergestellt, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die gleitfähig gemachten Körnchen werden, wie oben für das direkte Verpressen beschrieben, in Tabletten gepreßt.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Anwendung üblicher Techniken mit einem geeigneten Überzugsfilm versehen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.

Kapseln

aktiver Bestandteil STA-RX 150O⁺ Magnesiumstearat B.P.

Füllgewicht 200,00 mg

eine Form von direkt verpreßbarer Stärke, geliefert von Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.

Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m" -Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 mit einer geeigneten Füllmaschine gefüllt. Es können andere Dosierungen hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße in geeigneter Weise geändert wird.

Inhalationspatronen mg/Patrone

aktiver Bestandteil (mikronisiert) 3,00

Lactose B.P. auf 25,00

mg/Kapsel	00
100,	00
99,	00
1.

74 " 3432653

Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle auf einen Feinteilchenbereich mikronisiert, bevor ein Mischen mit normal tablettgradiger Lactose in einem Hochleistungsmischer erfolgt. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.

Die Inhalte der Patronen werden unter Verwendung eines Pulver-Inhalationsapparats verabreicht.

Abganessene Dosis mit mg/abgemessene pro Behälter Druckaerosol Dosis

aktiver Bestandteil

(mikronisiert) 0,500 120 mg

Ölsäure B.P. 0,050 12 mg

Trichlorfluormethan B.P. 22,25 5,34 g

Dichlordifluormethan B.P. 60,90 14,62 g

Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle auf einen Feinteilchenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C gemischt und das mikronisierte Medikament in diese Lösung mit einem Mischer von hoher Scherkraft eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosolbehälter eingemessen und geeignete Abmessungsventile, die eine abgemessene Dosis von 85 mg Suspension abgeben, werden auf den Behältern angebracht und das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Behälter durch die Ventile eingefüllt.

Sirup mg/5ml Dosis

aktiver Bestandteil 100,00

Puffer

Aromastoff

Farbstoff wie gewünscht

Konservierungsmittel

Verdickungsmittel

Süßstoff

gereinigtes Wasser auf 5,00 ml

Der aktive Bestandteil, Puffer, Aromastoff, Farbstoff, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel und Süßstoff werden in etwas Wasser gelöst, die Lösung wird auf das Volumen eingestellt und gemischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.

Injektion zur intravenösen Verabreichung

aktiver Bestandteil 50 mg

Wasser für Injektionszwecke B.P. auf 5 ml

Natriumchlorid oder jedes andere geeignete Material kann zugegeben werden, um den Tonus der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann so eingestellt werden, daß ein Maximum an Stabilität des aktiven Bestandteils erhalten wird, wobei verdünnte Säure oder Alkali verwendet wird, oder durch Zugabe von geeigneten Puffersalzen. Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe, die durch Verschmelzen des Glases verschlossen werden, eingefüllt. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines geeigneten Umlaufs sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff verpackt werden.

Suspensionen mg/5ml Dosis

aktiver Bestanteil 100,00

Aluminium-monostearat 75,00

Süßstoff )

Aromastoff ) wie gewünscht

Farbstoff )

fraktioniertes Kokosnußöl auf 5,00 ml

Das Aluminium-monostearat wird in etwa 90# des fraktionierten Kokosnußöls dispergiert. Die entstehende Suspension wird unter Rühren auf 115⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Der Süßstoff, der Aromastoff und der Farbstoff werden zugesetzt und der aktive Bestandteil wird geeignet dispergiert. Die Suspension wird mit dem restlichen fraktionierten Kokosnußöl auf das Volumen gebracht und vermischt.

Claims (21)

Dr. F. Zumstein sen. ■ Dr. E. Assmann Dipl.-Ing. F. tCirngseisen ph F.- Zumstein jun. PÄTE-NT/> N WA-LlE 3Λ326 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT RE P RESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE' Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formeln (1a) und

(1b)

2 (CH₂I₂XWCOOR¹ A ^CH₂I₂XWZ

(1b)

worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutung besitzen:

R ein Wasser stoff atom oder eine C^g-Alkyl- oder Cy_₁₀-Aralkylgruppe;

W geradkettiges oder verzweigtes C^^-Alkylen;

X eis- oder trans -CH=CH-;

Y eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe (gebunden an den Cyclopentan-Ring über ein Stickstoffatom) , die 5 bis 8 Ringglieder besitzt und (a) gegebenenfalls in dem Ring -0-, -S-, -SO₉- oder NR^ enthält (wobei R ein Wasserstoffatom, C, y-Alkyl oder Aralkyl mit einem C^^-Alkylteil ist); und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁ __Zf-Alkylgruppen substituiert ist;

R (i) geradkettiges oder verzweigtes C₁ c-Alkyl, substituiert durch (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch C^g-Alkyl, C^y-Cycloalkyl, Phenylalkyl mit einem Cj^-Alkylteil, Thienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C-A-Alkyl, C₁^-AIkOXy oder Phenyl)]; (b) Thienyl [gegebenenfalls substituiert durch Cc_y-Cycloalkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C₁ ,-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy oder Halogen)]; oder (c) Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch C₁_^_f-Alkyl oder C₁^- Alkoxy; oder (ii) Cinnamyl;

Z -CH₂OH, -CHO oder -CONHR⁴, worin R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (1a).

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Y Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino oder 4-Methylpiperidino bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Y Piperidino ist.

5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X eis -CH=CH- ist.

6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X eis -CH=CH- und W -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₄- ist.

7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.

8. Verbindungen nach einem der vorhergenden Ansprüche, worin R ein Wasserstoffatom ist.

9. Verbindungen nach Anspruch 2, worin

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

W -(CH₂)₂- ist,

X eis -CH=CH- ist und

Y Piperidino ist,
und ihre physiologisch verträglichen Salze und Solvate.

10. Verbindungen nach einem der vorhergenden An-Sprüche, worin R (i) C₁ _,--Alkyl, substituiert durch (a) Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Phenyl-(C_1-,)-alkyl, Thienyl, Phenyl, C₁ ^-Alkylphenyl oder C.^-Alkoxyphenyl, (b) Thienyl oder Phenylthi nyl oder (c) Naphthyl, oder (ii) Cinnamyl ist.

11. Verbindungen nach Anspruch 9 oder 10, worin R

(i) Methyl, Ethyl oder Propyl, substituiert durch Phenyl (selbst wiederum substituiert durch Benzyl, Thienyl, Phenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl), Phenylthienyl oder Naphthyl, oder (ii) Cinnamyl ist.

12. Verbindungen nach Anspruch 9, worin R Benzyl,

substituiert durch Phenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl, ist.

13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form ihrer 1R-Isomeren.

14. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei diese Verbindungen sind:

[ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[4'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5~(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure oder ihr 1R-Isomeres;

[ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[4~(Phenylmethyl)-phenylmethoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure oder ihr 1R-Isomeres;

[ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[4'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure oder ihr 1R-Isomeres;

[ia(Z),2ß,5a]-(+)-7-[2-(1-Piperidinyl)-5-[(4-thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure oder ihr 1R-Isomeres;

[ia(z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[3-[(1,1^!-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]-5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure oder ihr 1R-Isomeres;
sowie ihre physiologisch verträglichen Salze und Solvate. ■

15. Verbindungen nach Anspruch 2, nämlich [ia(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[(1,1«-Biphenyl)-4-yl]-

methoxy] -5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure sowie ihre physiologisch verträglichen Salze und Solvate.

16. Verbindungen nach Anspruch 2, nämlich

4-yl]-methoxy] -5-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure sowie ihre physiologisch verträglichen Salze und Solvate.

17. Die Hydrochloridsalze der Verbindungen nach den Ansprüchen 15 und 16.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a) eine Verbindung der Formel (2)

mit einem Phosphoran der Formel r5p=CHWCOOR (worin

eine C.g-Alkyl- oder eine Phenylgruppe ist) oder einem Salz davon umsetzt;

(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a), worin R ein Wasserstoffatom ist, einen entsprechenden Ester, ein entsprechendes Amid oder Nitril hydrolysiert;

(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a), worin R C^g-Alkyl oder Cy__1Q-Phenalkyl ist, die entsprechende Carbonsäure verestert;

(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a) einen entsprechenden Alkohol der Formel (9)

(CH₂)2 XWCOOR¹ Y (9)

oder einen Thioester davon dehydroxyliert;

(e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a) die entsprechende Verbindung, worin X eine Acetylengruppe ist, reduziert;

(f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1a), worin X trans -CH=CH- ist, die entsprechende cis-Verbindung isomerisiert;

(g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (la), worin R ein Wasserstoffatom ist, eine entsprechende Verbindung der Formel (1b), worin Z -CH₂OH oder -CHO ist, oxidiert;

(h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1b), worin Z -CH₅OH ist, die entsprechende Verbindung
der Formel (1a), worin R eine Methylgruppe ist, reduziert;

" " ' 3A32658

(i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1b), worin Z -CHO ist, die entsprechende Verbindung, worin Z -CH₂OH ist, oxidiert;

(j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1b), worin Z -CONHR ist, die entsprechende Verbindung der Formel (1a), worin R ein Wasserstoffatom ist, ami-" diert; oder

(k) zur Herstellung eines Salzes eine Verbindung der Formel (1a) oder (1b) mit einer Säure oder einer Base behandelt oder ein Salz einer Verbindung der Formel (1a) oder (1b) in ein anderes umwandelt.

20. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei diese die Titelverbindung eines der vorhandenen Beispiele ist.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wie im wesentlichen in einem der pharmazeutischen Beispiele beschrieben.