CH667646A5 - Aminocyclopentylether, ihre herstellung und pharmazeutische formulierung. - Google Patents

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CH667646A5
CH667646A5 CH2125/85A CH212585A CH667646A5 CH 667646 A5 CH667646 A5 CH 667646A5 CH 2125/85 A CH2125/85 A CH 2125/85A CH 212585 A CH212585 A CH 212585A CH 667646 A5 CH667646 A5 CH 667646A5
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Harry Finch
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Description

BESCHREIBUNG Die Endoperoxide-Postaglandine G2 und H2 und Thromboxan A2 sind natürlich auftretende reaktive Metaboliten der Arachi-donsäure in menschlichen Blutplättchen. Sie sind nicht nur starke Agglutinationsmittel, sondern auch Konstriktoren des glatten vasculären und Bronchialmuskels, und daher sind Substanzen, welche deren Effekte antagonisieren, von beträchtlichem Interesse in der Humanmedizin.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, welche Endoperoxid- und Thromboxan-antagonistische Aktivität zeigten und daher bei der Behandlung von cardiovascu-lären Erkrankungen, Asthma und Atmungsinsuffiziens-Syn-drom beim Erwachsenen und zur Verwendung bei Nierentransplantat und -dialyse sowie zur Vorbeugung von Rückfällen bei geheilten Magengeschwüren von Interesse sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
0(CH2)nX(CH2)mC03Rl «
40
worin die einzelnen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Die hier angegebenen Strukturformeln sollen so verstanden werden, dass sie die Enantiomeren jeder der betreffenden Verbindung sowie Gemische der Enantiomeren, einschliesslich der Racemate umfassen, wenn auch die genaue Struktur, die angegeben ist, sich nur auf ein Enantiomeres bezieht.
Es sei erwähnt, dass die Erfindung Verbindungen der Formeln (la) oder (lb) einschliesst:
OR
2
0|CH2)nX[EH2')mC02Rl (la)
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umfassen Säureadditionssalze, abgeleitet von anorganischen und organischen Säuren wie Hydrochlo-15 ride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, 2-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Salicylate, Fumarate, Lactate, Hydroxynaphthalincarboxylate (z. B. l-Hydroxy-oder3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate) oder Furoate. Wenn R1 Wasserstoff ist, können die Verbin-20 düngen mit geeigneten Basen Salze bilden. Beispiele für solche Salze sind Alkalimetall- (z. B. Natrium oder Kalium/-, Erdalkalimetall (z.B. Calcium oder Magnesium)-, Ammonium- und substituierte Ammonium- (z. B. Dimethylammonium, Triethylam-monium, 2-Hydroxyethyldimethylammonium, Piperazin, N,N-25 Dimethylpiperazin, Piperidin, Ethylendiaminund Cholin)-Salze.
Die heterocyclische Aminogruppe Y kann beispielsweise einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring haben, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thiomorpholino, 1,1-Dio-30 xothiomorpholino, Homomorpholino und Hexamethylenimino. Beispiele für gegebenenfalls vorhandene Substituenten (R3), welche an einem zweiten Stickstoff atom im Ring vorhanden sein können, sind Methyl, Ethyl, Butyl, Hexyl, Benzyl und Phen-ethyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe können 35 beispielsweise durch Methyl, Ethyl oder Butyl substituiert sein, und die Gruppe Y kann beispielsweise 4-Methylpiperidino sein.
Y ist vorzugsweise Thiomorpholino, Piperidino oder Hexamethylenimino, besonders Piperidino oder Hexamethylenimino. Im allgemeinen ist R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Wenn R2 eine substituierte Alkylgruppe vom Typ (i) ist, so kann der Alkylenteil beispielsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten (z.B. Methylen, Ethylen oder Propylen) und ist vorzugsweise eine Methylen- oder Propylengruppe.
In Gruppen R2 vom Typ (i) (a) kann die Phenylgruppe 45 substituiert sein beispielsweise durch Methyl-, Ethyl-, t-Butyl, Cyclohexyl-, Thienyl-, Benzyl-, Phenethyl- oder Phenyl- (gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy oder Bu-toxy)-Gruppen.
In Gruppen R2 vom Typ (i) (b) kann die Thienylgruppe 5° substituiert sein beispielsweise durch Cyclohexyl- oder Phenyl-(gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Brom)-Gruppen.
Im allgemeinen ist R2 vorzugsweise (i) eine Cx_5-Alkyl-(beson-ders Methyl, Ethyl oder Propyl)-Gruppe substituiert durch (a) ss Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Phenyl-(C1_3)-Alkyl, Thienyl, Phenyl, Ci_4-Alkylphenyl oder Ci_4-Alkoxyphenyl, (b) Thienyl oder Phenylthienyl oder (c) Naphthyl oder (ii) Cinna-myl. So kann R2 beispielsweise sein (i) Methyl, Ethyl oder Propyl substituiert durch c) Naphthyl, b) Thienyl substituiert durch ®> Phenyl und a) Phenyl substituiert (vorzugsweise in Para-Stel-lung) durch Thienyl, Benzyl, Phenyl, oder Phenyl substituiert (vorzugsweise in Para-Stellung) durch Methyl oder Methoxy, oder (ii) Cinnamyl.
Besonders bevorzugte Gruppen R2 sind Benzyl substituiert 65 durch Phenyl oder Methoxyphenyl (z.B. [(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methyl oder [4'-Methoxy(l,l'biphenyl)-4-yl]methyl) oder Phenpropyl substituiert durch Phenyl (z. B. 3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yljpropyl).
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X ist vorzugsweise eis- oder trans-CH=CH-, besonders cis-CH=CH-, wenn n = 1 und m = 2, 3 oder 4.
Wenn n = 1, so ist -(CH2)m- besonders -(CH2)2- oder -(CH2)4-, Die oben angegebenen vorzugsweisen Angaben beziehen sich sowohl getrennt als auch in Kombination mit einer oder mehreren der anderen angegebenen vorzugsweisen Angaben.
So hat eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen die Formel (1), worin:
R1 ein Wasserstoffatom ist;
n = 1, m = 2 und X = eis -CH=CH-;
Y Piperidino oder Hexamethylenimino ist;
R2 Benzyl substituiert durch Phenyl oder Methoxyphenyl; oder Phenpropyl substituiert durch Phenyl, ist;
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Im allgemeinen sind in Verbindungen der Formel (la) die Isomeren, worin das Kohlenstoffatom, das die -0(CH2)nX(CH2)mC00R1-Gruppe trägt, in der R-Konfigura-tion vorliegt (und Mischungen, welche dieses Isomere enthalten) bevorzugt.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind:
[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
[lR-[la(Z),2a,5ß]]-(+)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]meth-oxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
[ 1 a(Z) ,2a ,5 ß]-( ±)-6-[[2-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
[la(Z),2ß,5ß]-(±)-6-[[2-[[4'-Methoxy(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;oder [la(Z),2ß,5ß]-(±)-6-[[2-[[l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Verbindungen der Formel (1) inhibieren die Blutplättchen-aggregation, Bronchokoristriktion und Vasokonstriktion. Ein Test zur Bestimmung der Inhibierung der Blutplättchenaggrega-tion ist wie von G V Born (Nature 194,927-929, (1962)) beschrieben, ausgenommen, dass Kollagen anstelle von ADP als pro-aggregatorisches Mittel verwendet wird.
Die Fähigkeit der Verbindungen gemäss der Erfindung zur Inhibierung der Vasokonstriktion oder Bronchokonstriktion wird bestimmt unter Verwendung des betreffenden isolierten Gewebes (z. B. spiralig geschnittener Rattenaortastreifen oder Meerschweinchenlungenparenchymstreifen) durch Messen der Wirkung der zu testenden Verbindung auf die Kontraktion des Gewebes bei
[lR-[la,4a,5ß(Z),6a(lE,3S*)]]-7-[6-(3-Hydroxy-l-octenyl)-2-oxabicyclo[2,2,l]hept-5-yl]-5-heptensäure (U-46619).
Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als Inhibitoren der Blutplättchen-aggregation und Thrombosen zur Verwendung bei Nierentransplantat und Dialyse und bei der Behandlung und Vorbeugung von occlosiv vasculären Erkrankungen wie Atherosklerose, peri-phäre vasculäre Erkrankungen, cerebral vasculären Erkrankungen einschliesslich vorübergehender ischaemischer Attacken, Schlaganfall, Lungenembolie, diabetische Retinopathie, postoperative Thrombose, Angina und Myocardinfarkt (myocardiale Infarzierung.
Die Verbindungen sind auch von möglicher Nützlichkeit bei der Behandlung von Respirationsschmerzsyndrom beim Erwachsenen und der Vorbeugung des Rückfalls von geheilten Magengeschwüren.
Die Verbindungen können in üblicher Weise zur Verwendung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form beispielsweise von Tabletten, Kapseln,
Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben, die durch übliche Mittel mit annehmbaren Exzipienten hergestellt sind.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für Injektionen können in Einheitsdosisform in Ampullen oder Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in Öl oder wässrigen Trägern haben und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogen-freiem Wasser vor der Verwendung.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zweckmässigerweise in Form einer Aerosolspray-Zuberei-tung aus Druckpackungen oder einem Zerstäuber, oder als Patronen, woraus die gepulverte Zusammensetzung mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann, geliefert. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen ist.
Zur Verwendung als antithrombotische Mittel werden die Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht, beispielsweise in Mengen von 0,05-10 mg/kg Körpergewicht, einmal bis viermal täglich oder intravenös, beispielsweise in Mengen von 0,01-25 mg/kg Körpergewicht, einmal bis viermal täglich.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma können die Verbindungen auch oral in Mengen von 0,05-10 mg/kg Körpergewicht einmal bis viermal täglich verabreicht werden; vorzugsweise werden sie jedoch durch Inhalation in Dosierungen von 0,02-30 mg, vorzugsweise 0,02-3,0 mg, einmal bis viermal täglich verabreicht. Die Verbindungen können in Kombination mit anderen antiasthmatischen Mitteln verwendet werden. Die genaue verabreichte Dosis wird natürlich vom Alter und dem Zustand des Patienten abhängen.
Geeignete Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) sind weiter unten beschrieben, die Gruppen R1, R2, X und Y sind wie vorstehend definiert, ausgenommen, wenn etwas anderes angegeben ist.
a) Verbindungen der Formel (1), worin X -CH= CH- ist, können hergestellt werden durch Reaktion eines Aldehyds der Formel (2)
OR2
mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z.B. einem Phosphoran der Formel R^P=CH(CH2)mC02R1, worin R4CW-Alkyl oder Phenyl ist, oder einem Salz davon, z.B. Kaliumsalz. Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol und Toluol), Ether, (z. B. Tetrahydrofuran) und Dialkyl-sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid). Die Rekation kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur von -70° bis 70 °C durchgeführt werden, beispielsweise, wenn m 2,3 oder 4 ist, bei Raumtemperatur. Die Reaktion ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
Wenn eine Verbindung zunächst gebildet wird, worin n = 1 und X eis -CH=CH- ist, kann die Konfiguration von X gewünschtenfalls modifiziert werden (unter Verwendung des unten ange4
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gebenen Verfahrens (e), oder X kann unter Verwendung des Verfahrens (f) reduziert werden). R1 kann auch gewünschtenfalls modifiziert werden unter Verwendung der Verfahren (d) oder (c)
b) Verbindungen der Formel (1) können durch Alkylierung eines Alkoxids (z. B. eines Alkalimetallalkoholats) abgeleitet von einem Alkohol der Formel (3)
OR2
mit einem alkylierenden Mittel L(CH2)nX(CH2)mCOORla (worin Rla eine Carbonsäureschutzgruppe ist und L eine austretende Gruppe ist, wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxy-Gruppe, z. B. Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy) hergestellt werden und anschliessend, falls notwendig, Entfernung der Schutzgruppe. Geeignete Basen für die Herstellung des Alkoholats schliessen beispielsweise Natriumhydrid ein. Das Alkoholat kann in einem Lösungsmittel (z.B. einem substituierten Amid wie Dimethylformamid) bei einer geeigneten Temperatur von Umgebungstemperatur bis 100 °C gebildet werden. Das Alkylie-rungsmittel wird dann zu der gekühlten (z. B. 0 °C) Lösung des Alkoholats gegeben. Die Schutzgruppe kann durch Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise wie dies unten bei Verfahren c) beschrieben ist.
Bei einer zweckmässigen Ausführungsform dieses Verfahrens ist die Gruppe Rla tert.-Butyl, und die Alkylierung wird unter Verwendung von Natriumhydrid durchgeführt.
Die alkylierenden Mittel L(CH2)nX(CH2)mCOORla sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Methoden hergestellt werden, die analog solchen sind, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
c)Verbindungen der Formel (1), worin R1 ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters (z.B. eines C^-Alkylesters wie ein Methyl oder tert. -Butylester) beispielsweise unter Verwendung einer Base wie NaOH oder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol) bei einer geeigneten Temperatur bis zur Rückflusstemperatur hergestellt werden.
d) Verbindungen, worin R1 eine Methylgruppe ist, können durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Es können übliche Veresterungstechniken angewandt werden, beispielsweise durch Reaktion mit Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
e) Verbindungen der Formel (1), worin X trans -CH=CH- ist, können durch Isomerisierung der entsprechenden cis-Verbin-dung hergestellt werden. Die Isomerisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit p-Toluolsulfinsäure in Dioxan (z.B. unter Rückfluss) oder Azobisisobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Benzol) und einer geeignetenTemperatur bis zur Rückflusstemperatur bewirkt werden.
f) Verbindungen der Formel (1), worin X eine -CH2CH2-Gruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, worin X eine eis- oder trans -CH=CH-Gruppe ist, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmethoden umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf einem Träger (z.B. Kohle). Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat, Ethanol und Methanol.
g) Wenn Salze der Verbindungen der Formel (1) gewünscht
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werden, können solche Salze durch übliche Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure oder mit einer Base gebildet werden. Die Behandlung kann beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether (z.B. Diethylether), Acetonitril, Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Isopropylacetat oder einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bewirkt werden.
Salze können auch durch Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Erfindung in ein anderes, z. B. durch Ionenaustausch unter Verwendung üblicher Methoden gebildet werden.
Die Zwischen-Aldehyde der Formel (2) können durch Hydrolyse entsprechenden Zwischenverbindungen der Formel
(4)
OR2
worin R5-CH(OR6)2 (worin R6 eine Cw- Alkylgruppe ist) ist, unter Verwendung von beispielsweise Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Aceton oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile der Formel (4) (worin R5-CN ist) unter Verwendung eines geeigneten reduzierenden Mittels (z. B. Diisobutyl-aluminiumhydrid) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, bei einer geeigneten Temperatur (z. B. -78 °C) hergestellt werden.
Ein Acetal oder Nitrii der Formel (4) kann durch Alkylierung eines entsprechenden Alkohols der Formel (3) unter Verwendung eines Alkylierungsmittels L(CH2)nR5, wie vorstehend in Verfahren (b) beschrieben, hergestellt werden.
Die Zwischen-Alkohole der Formel (3) können aus den Epoxyethern der Formel (5)
OR2
durch Reaktion mit einem Amin YH in einem Lösungsmittel wie Butanol bei einer geeignetenTemperatur bis zur Rückflusstemperatur hergestellt werden.
Die Epoxyether der Formel (5) können durch Expoxidation der Ether der Formel (6)
unter Verwendung einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan hergestellt werden. Der Ether der Formel (6) kann durch Alkylierung des Alkohols der Formel (7)
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(7)
mit einer Verbindung R2L unter den vorstehend für Verfahren b) beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
Alternativ können die Epoxyether der Formel (5), worin -OR2 in a-Stellung ist, durch Alkylierung des Alkohols der Formel (8)
OH
(8)
mit einer Verbindung R2L unter den vorstehend in Verfahren b) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Der Alkohol der Formel (8) kann aus dem Alkohol der Formel (7), wievonT. Itoh et al in J. Amer. Chem. Soc., 1979, 101,159, erhalten werden.
Wenn ein bestimmtes Enantiomeres der Formel (1) gefordert wird, sollten Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration bei den obigen Verfahren verwendet werden. Beispielsweise können die individuellen Enantiomeren des Alkohols der Formel (7) aus dem entsprechenden racemi-schen Alkohol unter Verwendung von Methoden wie solchen, beschrieben von V. S. Martin et al in J. Amer. Chem. Soc., 1981, 103, 6237, erhalten werden.
Alternativ können die Enantiomeren eines Alkohols der Formel (3) hergestellt werden unter Verwendung beispielsweise eines geeigneten chiralen Zerlegungsmittels wie zerlegtes 1-(1-Naphthyl)-ethylisocyanat wie in den Beispielen weiter unten beschrieben und wie von W. H. Pirkle und M. S. Hoekstra in J. Org. Chem., 1974, 39, 3904, beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Temperaturen sind in °C.
Chromatographie und Dünnschichtchromatography (TLC) wurden unter Verwendung der folgenden Systeme durchgeführt:
(A)Siliciumdioxid
(B) mit Triethylamin desaktiviertes Siliciumdioxid
(C) neutrales Aluminiumoxid (Aktivität 2 für Säulenchromatographie).
«Getrocknet» bezieht sich auch Trocknen mit MgS04.
NaH bezieht sich auf eine Dispersion von Natriumhydrid in Öl. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
EA - Ethylacetat
ER- Diethylether
DMF- Dimethylformamid
THF- Tetrahydrofuran
PE- Petrolether (Kp. 40-60 °C
Zwischenverbindung 1 la) (la,2ß,5a)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-6-oxa-bicyclo-[3.1.0]hexan
0,44 g NaH (60%) wurde zu einer auf 0° gekühlten gerührten Lösung von 1 g (la,2ß,5a-(±)-6-Oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-ol und 2,72 g 4-(Brommethyl)-(l ,l'-biphenyl) in 6 ml trockenem DMF gegeben. Nach einer Stunde wurde Suspension in 100 ml Salzlösung gegossen und mit 3 x50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 3:2 PE-ER als Eluiermittel gereinigt und ergab 2,44 g Titelverbindung als Feststoff F. = 65-67°. 5 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
lb) (la,2ß,5a)-(±)-2-[4-(Phenylmethyl)phenylmethoxy]-6-oxabicyclo-[3.1.0]hexan, F = 38-42° unter Verwendung von 1-(Brommethyl)-4-(phenylmethyl)-benzol. Reinigung durch Chro-lo matographie(A)unterVerwendungvon2:lunddann3:2PE-ER als Eluiermittel.
lc)(la,2ß,5a)-(±)-2-[(5-Phenyl-3-thienyl)methoxy]-6-oxa-bicyclo-[3.1.0]hexan,F = 38-42° unter Verwendung von4-(Brommethyl)-2-phenylthiophen. Reinigung durch Chromato-15 graphie (A) unter Verwendung von zunächst CH2C12 und anschliessend 3:1 CH2C12-ER als Elutionsmittel.
ld) (±)-4-[[2-Cyclopenten-l-yloxy]methyl] (1,1 ' -biphenyl), aus 2-Cyclopentenol und 4-(Brommethyl)-(l,l'-Biphenyl), Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 20 19:1 PE-ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,86,6; H,7,4.
C18H180 berechnet C,86,4; H,7,3%. le) ( ±)-4-[3-[2-Cyclopenten-l-yloxy]propyl](l, 1 '-biphenyl), aus2-Cyclopentenolund3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propanol-4-25 methylbenzolsulfonat unter Verwendung von 80% NaH. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 19:1 PE-ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,86,3; H,8,l.
QoH^O berechnet C,86,3; H,8,0%. 30 lf) (±)-4-[[2-Cyclopenten-l-yloxy]methyl]-4'-methoxy(l,l'-biphenyl),F = 54-59° aus 2-Cyclopentenol und 4-(Brommethyl)-4'-methoxy(l,l'-biphenyl) unter Verwendung von 80% NaH. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 5:1 PE-ER als Elutionsmittel.
35
Zwischenverbindung 2 2a)(la,2a,5a)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-6-oxa-bicyclo-[3.1.0]hexan 40 812 mg m-Chlorperoxybenzoesäure (85%) wurde während 1,5 h zu einer auf 0° gekühlten gerührten Lösung von 1 g Zwischenverbindung ld in 30 ml CH2C12 gegeben. Nach 20 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von 5 g K2C03 und 1 g Na2S03 in 20 ml 43 Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit2x25 ml CH2C12 extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 3:1 PE-ER als Elutionsmittel gereinigt und ergab 635 mg Titelverbindung als 50 Öl.
Analyse gefunden: C,81,5; H,7,2.
C18H1802 berechnet C,81,2; H,6,8%.
Weiteres Eluieren der Säule unter Verwendung von 3:1 PEER ergab 370 mg einer isomeren Verbindung, die mit dem 55 Produkt der Zwischenverbindung la identisch ist.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicherWeise hergestellt:
2b)(la,2a,5a)-(±)-2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy]-6-oxabicyclo-[3.1.0]hexan, aus Zwischenverbindung le. Reinigung 60 durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 3:1 PE-ER als Elutionsmittel
Analyse gefunden: C,81,8; H,7,6.
C2oH2202 berechnet C,81,6; H,7,5%.
Weitere Elution der Säule unter Verwendung von 3:1 PE-ER 65 ergab die isomere Verbindung:
2c)(la,2ß,5a)-(±)-2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy]-6-oxabicyclo[3.1.Ojhexan,
F = 40-41°.
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2d)(la,2a,5a)-(±)-2-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl] methoxy]-6-oxabicyclo[3.1 .OJhexan,
F = 78,5-80,5° aus Zwischenverbindung lf. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung 3:1 PE-ER als Elutionsmittel.
Weitere Elution der Säule unter Verwendung von 3:1 PE-ER ergab die isomere Verbindung 2e)(la,2ß,5a)-(±)-2-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl] methoxy]-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan,
F = 77-78,5°.
Zwischenverbindung 3 3a)(la,2a,5ß)-(±)-2-[[l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-pi-peridinyl)cyclopentanol
Eine Lösung von 1,35 g Zwischenverbindung la und 6 ml Piperidin in 18 ml Butan-l-ol wurde während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Piperidin wurden im Vacuum entfernt, und der Rückstand wurde aus ER umkristallisiert und ergab 1,05 g Titelverbindung F = 47-48°. Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
3b)(la,2a,5ß)-(±)-2-(Phenylmethoxy)-5-(l-piperidinyl)cyclo-pentanol, aus (la,2a,5ß)-(±)-2-(Phenylmethoxy)-6-oxabicy-clo[3.1.0] hexan und Piperidin. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 4:1 EA-Methanol als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,74,4; H,9,2; N,5,3.
CnlfeNOî berechnet C,74,l; H,9,15; N,5,l%. 3c)(la,2a,5ß)-(±)-2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentanol
F=27-29°aus Zwischenverbindung 2c und Piperidin. Reinigung durch Cromatographie (C) unter Verwendung von EA als Elutionsmittel.
3d)(la,2a,5ß)-(±)-2-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentanol aus Zwischenverbindung 2e und Piperidin. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 89:10:1 EA-Methanol-ET3N als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,75,8; H,8,7; N,3,7.
C24H31NO2 berechnet C,75,6; H,8,2; N,3,7%. 3e)(la,2a,5ß)-(±)-2-[4-(Phenylmethyl)phenylmethoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentanol,
aus Zwischenverbindung lb und Piperidin. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 100:5:2 und anschliessend von 90:10:2 EA-Methanol ET3N als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,78,6; H,8,55; N,3,9.
C24H31N02 berechnet C,78,9; H,8,55; N,3,8%. 3f)(la,2a,5ß)-(±)-2-[(5-Phenyl-3-thienyl)methoxy]-5-(l-pi-peridinyl)cyclopentanol,
F = 106-108° aus Zwischenverbindung lc und Piperidin. Reinigung durch Kristallisation aus EA.
3g)(la,2a,5ß)-(±)-2-([(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(4-morpholinyl)cyclopentanol,
F = 97-98,5° aus Zwischenverbindung la und Morpholin. Reinigung zunächst durch Chromatographie (C) unter Verwendung von ER als Elutionsmittel und dann durch Kristallisation aus ER.
3h)(la,2a,5ß)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(he-xahydro-lH-azepin-l-yl]cyclopentanol aus Zwischenverbindung la und Hexahydro-lH-azepin, Reinigung durch Chromatographie (C) unter V erwendung von E A als Elutionsmittel. I.R. (CHBr3) 3540 cm"1.
3i)(la,2a,5ß)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentanol,
aus Zwischenverbindung la und Pyrrolidin. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 2:1 EA-ERals Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,78,0; H,8,5; N,4,2.
C22H27N02 berechnet C,78,3; H,8,l; N,4,15%. 3j)(la,2a,5ß)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(4-thiomorpholinyl)cyclopentanol,
5 F = 76-80° aus Zwischenverbindung la und Thiomorpholin. Reinigung zunächst durch Chromatographie ( A) unter Verwendung von 95:5:2 E A-Methanol-ET3N als Elutionsmittel und dann durch Kristallisation aus PE-Isopropylacetat.
3k)(la,2ß,5ß)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-10 piperidinyl)cyclopentanol,
F = 89-90° aus Zwischenverbindung 2a und Piperidin. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 1:1 EA-ER als Elutionsmittel.
31)(la,2ß,5ß)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(he-15xahydro-lH-azepin-l-yl]cyclopentanol
F = 62-63° aus Zwischenverbindung 2a und Hexahydro-IH-azepin. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von EA als Elutionsmittel.
3m)(la,2ß,5ß)-(±)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy]-5-(l-20 piperidinyl)cyclopentanol,
F = 47-48° aus Zwischenverbindung 2b und Piperidin. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von E A als Elutionsmittel.
3n)(la,2ß,5ß)-(±)-2-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl] 25methoxy]-5-(i-piperidinyl)cyclopentanol,
F = 55-59° aus Zwischenverbindung 2d und Piperdin. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 89:10:1 EA-Methanol-ET3N als Elutionsmittel.
3o Zwischenverbindung 4
4a)(la,2ß,3ß)-(±)-l-[3-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-[(2,2-dimethoxy)ethoxy]cyclopentyl]piperidin
165 mg NaH (60%) wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 0,49 ml Bromacetaldehyddimethylacetal und 35 0,8 g Zwischenverbindung 3a in 8 ml trockenem DMF gegeben. Nach 20 Stunden wurde die Suspension in 150 ml Salzlösung gegossen und mit 3 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 401:1 EA-ER als Elutionsmittel gereinigt und man erhielt 0,6 g Titelverbindung als Feststoff F = 35-36°.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
4b)(la,2ß,3a)-(±)-l-[3-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-43 [(2,2-dimethoxy)ethoxy]cyclopentyl]piperidin,
aus Zwischenverbindung 3k. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 1:1 PE-ER als Elutionsmittel. TLC (C) 1:1 PE-ER Rf 0,29.
4c)(la,2a,5ß)-(±)-4-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-50 (l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]butanenitril,
aus Zwischenverbindung 3a und 4-Brombutyronitril. Reinigung zunächst Chromatographie (A) unter Verwendung von 95:4:1 CH2Cl2-Methanol-ET2N als Elutionsmittel und anschliessend durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 9:1ER-55 EA als Elutionsmittel.
I.r. (CHBr3) 2240 cm-1.
Zwischenverbindung 5 5a)(la,2a,5ß)-(±)-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-60 piperidinyl)cyclopentyl]oxy]ethanal
3 ml konzentrierte Salzsäure wurden langsam zu einer gerührten Lösung von 0,56 g Zwischenverbindung 4a in 20 ml Aceton und 6 ml Wasser gegeben. Nach drei Stunden wurde eine Lösung von3 gK2C03 in 20 ml Wasser bei 0° zugesetzt. Die Lösung 65 wurde mit 150 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und mit 3 x 50 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und man erhielt 0,5 g Titelverbindung als Gummi.
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I.r. (CHBr3) 1733 cm-1.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt
5b)(la,2ß,5ß)-(±)-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]ethanal,
aus Zwischenverbindung4b. TLC (A) 1:1:0,01 EA-Metha-nol-ET3N Rf 0,62.
Zwischenverbindung 6 (la,2a,5ß)-(±)-4-[[-2[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]butanal
1,44 ml Diisobutylaluminiumhydrid (IM in Hexan) wurden tropfenweise unter Stickstoff zu einer auf-78° gekühlten gerührten Lösung von 200 mg Zwischenverbindung 4c in 15 ml CH2C12 gegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden lang gerührt. 2 ml Methanol wurden zugesetzt und das Gemisch in 50 ml 2N H2So4 gegossen. Die Suspension wurde unter Verwendung von 2N NaOH-Lösung auf pH 8 bis 9 eingestellt und mit 3 X50 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 200 mg Titelverbindung als Öl.
TLC (C) 9:1 ER-EA Rf 0,28.
Zwischenverbindung 7 7a) [lR-[la(R*),2a,5ß]]-(+)-[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]-l-(l-naphthalenyl) ethylcarbamat
Ein Gemisch von 3,28 g Zwischenverbindung 3a und 2,78 g R-(-)-l-(l-Naphthyl)ethylisocyanat in 9:1 Toluol-ET3N wurde auf 100° in einem geschlossenen Gefäss während 20 Stunden erhitzt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch wiederholte Chromatographie (B ) unter Verwendung von 4:1CH2C12-EA als Elutionsmittel gereinigt. Das schneller laufende (TLC) Diastereomere wurde aus CH2Cl2-ER-PEbei 0° kristallisiert und ergab 0,6 g Titelverbindung. Ein Teil wurde aus EA-Methanol umkristallisiert auf 131-135° [a]o = +19,7° (CHC13)
NMR (CDCl?)ô2,86 (CHN);ô4,0 (CHOCH2).
Weiteres Eluieren der Säule ergab das langsamer laufende Diastereomere, das durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 9:1CH2C12-EA als Elutionsmittel und Kristallisation aus E A weiter gereinigt wurde und ergab:
7b)[lS-[la(S*),2a,5ß]]-(-)-[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]-l-(l-naphthalenyl) ethylcarbamat (850 mg)
F = 148-150°
[a]o'2= -11,7° (CHC13)
NMR (CDCI3) 02,96 (CHN);ô3,95(CH0CH2). Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
7c)[lR-[la(R*),2ß,5ß]]-(+)-[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]-l-(l-naphthalenyl) ethylcarbamat aus Zwischenverbindung 3k. Reinigung durch Chromatographie ( A) unter Verwendung von 9:1 CH2C12-ER und anschliessend durch Gradientenelution bis zu 1:1CH2C12-ER. Das schneller laufende Diastereomere wurde wieder chromatographiert (B) unter Verwendung von 5:1CH2C12-ER als Elutionsmittel und ergab die Titelverbindung als Schaum.
[af = +11,3° (CHCI3)
TLC (C) 5:1 CH2C12-ER Rf 0,5 NMR (CDCI3) 02,77 (CHN); 63,82 (CHOCH2). Das langsamer laufende Diastereomere wurde wieder chromatographiert (B) unter Verwendung von 5:1CH2C12-ER als Elutionsmittel und ergab
7d)[lS-[la(S*),2ß,5ß]]-(+)-[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]
8
methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]-l-(l-naphtalenyl)ethyl-carbamat
TLC (C) 5:1 CH2C12-ER Rf 0,3 [aß4 = +8,4° (CHCI3)
5 NMR (CDC13)Ô2,8 (CHN);ô3,72 (CHOCH2).
Zwischenverbindung 8 8a)[lR-(la,2a,5ß)]-(+)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyciopentanol 10 Eine Lösung von 0,8 g Zwischenverbindung 7a in 11 ml CH2C12 wurde mit 374 mg ET3N und 498 mg Cl3SiH behandelt, und das Gemisch wurde während 2 Stunden bei 20° gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml CH2C12 und 50 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und während 18 Stunden gerührt. Die Feststoffe 15 wurden durch Filtrieren entfernt und gut mit CH2C12 und Puffer gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (B) unter Verwendung von EA und anschliessend von 9:1 EA-Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das 20 entstandene Produkt in 50 ml CH2C12 wurde mit 2x25 ml pH 6,5-Phosphatpuffer gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und ergab die Titelverbindung als Feststoff F 84-86°.
25 Md= +37° (CHCI3)
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
8b)[lS-(la,2a,5ß)]-(-)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentanol,
F = 86-88° aus Zwischenverbindung 7b.
30 Md= -34° (CHCI3)
8c)[lR-(la,2ß,5ß)]-(+)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentanol,
F = 103-104° aus Zwischenverbindung 7c.
[a]oL7= +8,9° (CHC13)
8d)[lS-(la,2ß,5ß)]-(-)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentanol,
F = 99-101° aus Zwischenverbindung 7d.
[a]£= -9,8° (CHCI3)
40 Zwischenverbindung 9
9a)[lR-[la(Z),2a,5ß]]-(+)-l,l-Dimethylethyl6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat
Eine Lösung von 416 mg Zwischenverbindung 8a in 4 ml 45 trockenem DMF, enthaltend 70 mg NaH (80%), wurde unter Stickstoff gerührt und bis zur vollständigen Wasserstoffentwick-lung erwärmt. Das auf 0° gekühlte Gemisch wurde mit 0,47 ml Zwischenverbindung 10 behandelt, und nach 30 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch wärend 1,5 h bei Umge-50 bungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde vorsichtig zu 75 ml pH 6,5-Phosphatpuffer gegeben und mit 3 x 60 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (B) unter Verwendung von EA als Elutionsmittel gereinigt und 55 ergab 461 mg Titelverbindung als Öl.
I.r. (CHBr3) 1720 cm"1 [af1 = +52,6° (CHCI3)
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
e» 9b) [lR-[la(Z),2a,5ß]]-(-)-l,l-Dimethylethyl6-[[2-[[l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat aus Zwischenverbindung 8b. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von EA als Elutionsmittel. « I.r. (CHBr3) 1720 cm"1 [aßu = -52,8° (CHCI3)
9c) [la(Z),2a,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl 6-[[2-(Phenyl-methoxy)-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat
aus Zwischenverbindung 3b. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 9:1CH2C12-ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,72,9; H,9,0; N,3,4.
C27H41NO4 berechnet C,73,l; H,9,3; N,3,2%. 9d)[la(Z),2a,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl6-[[2-[3-[(l,r-Bi-phenyl)-4-yl]propoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexe-neoat aus Zwischenverbindung 3c. Reinigung durch Chromatographie (B) und unter Verwendung von ER als Elutionsmittel. I.r. (CHBr3) 1720 cm"1.
9e) [la(Z) ,2a,5ß]-(±)-l, 1 '-Dimethylethyl 6-[[2-[[4'-Meth-oxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopenty-l]oxy]-4-hexenoat aus Zwischenverbindung 3d. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von 1:1 ER-PE als Elutionsmittel. Analyse gefunden: C,74,4; H,8,95; N,2,5.
C34H47NO4 berechnet C,74,3; H,8,6; N,2,55%. 9f) [la(Z),2a,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl 6-[[2-[4-(Phenyl-methyl)-phenylmethoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat aus Zwischenverbindung 3e. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 50:25:1 ER-CH2CI2-ET3Nals Elutionsmittel.
I.r. (CHBr3) 1720 cm"1
9g)[la(Z),2a,5ß]-(±)-l,r-Dimethylethyl6-[[2-[(5-Phenyl-
3-thienyl)-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexe-noat aus Zwischenverbindung 3f. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von ER und anschliessend von 49:1 Methanol-ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,70,3; H,8,4; N,2,7.
C31H43NO4S berechnet C,70,8; H,8,2;N,2,7%. 9h)[la(Z),2a,5ß]-(±)-l,r-Dimethylethyl-6-[[2-[[(l,l'-Bi-phenyl)-4-yl]methoxy]-5-(morpholinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexe-noat aus Zwischenverbindung 3g. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendimg von CH2C12 und anschliessend von 19:1 CH2C12-ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,74,05; H,8,0; N,3,2.
QjHbNOs berechnet C,73,7; H,8,3; N,2,7%. 9i)[la(Z),2a,5ß]-(±)4,l'-Dimethylethyl-6-[[2-[[(l,l'-Bi-phenyl)-4-yl]methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopen-tyl]oxy]-4-hexenoat aus Zwischenverbindung 3h. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,76,25; H,9,05; N,2,9.
Q4H47MP4 berechnet C,76,5; H,8,9; N,2,6%. 9j) [la(Z),2a,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl-6-[[2-[[(l,l'-Bi-phenyl)-4-yl]methoxy]-5-(pyrrolidinyl)cyclopentyl]oxyJ-4-hexe-noat aus Zwischenverbindung 3i. Reinigung durch Chromatographie^) unter Verwendung von 95:5:2 EA-Methanol-ET3N als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,75,6; H,9,l; N,3,0.
C32H43N04 berechnet C,76,0; H,8,6; N,2,8%. 9k)[la(Z),2a,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl-6-[[2-[[(l,r-Bi-phenyl)-4-yl]methoxy]-5-(4-thiomorpholinyl)cyclopentyl]oxy]-
4-hexenoat aus Zwischenverbindung 3 j. Reinigung durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 100:1:2 EA-Methanol-ET3N als Elutionsmittel und anschliessend durch Chromatoagraphie (C) unter Verwendung von 1:1 PE-ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,71,7; H,8,4; N,2,6.
C32H43N04S berechnet C,71,5; H,8,l; N,2,6%. 91)(la,2a,5ß)-(±)-l,l'-Dimethylethyl-6-[[2-[[(l,l'-Bi-phenyl)-4-yl]methoxy]-5-(piperidinyl)cyclopentyl]oxy]hexenoat aus Zwischenverbindung 3a und l,l-Dimethylethyl-6-jodhe-
9 667 646
xanoat. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwendung von ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,75,8; H,9,4; N,2,8.
C33H47N04 berechnet C,76,0; H,9,l; N,2,7%. s 9m) [la,2a,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl-7-[[2-[[(l,l'-Bi-phenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]hepta-noat aus Zwischenverbindung 3a und 1, l-Dimethylethyl-7-jodhep-tanoat. Reinigung durch Chromatographie (C) unter Verwen-
10 dung von 4:1 ER-PE als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,76.0; H,9,l; N,2,6.
C34H49N04 berechnet C,76,2; H,9,2; N,2,6%. 9n) [la(Z),2ß,5ß]-(±)-l,r-Dimethylethyl-6-[[2-[[(l,l'-Bi-phenyl)-4-yl]methoxy]-4-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopen-15 tyl]oxy]-4-hexenoat aus Zwischenverbindung 31. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von ER als Elutionsmittel. I.r. (CHBr3) 1720 cm-1.
9o)[lR-[la(Z),2ß,5ß]]-(+)-l,l'-Dimethylethyl-6-[[2-[[(l,l'-20 Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-he-xenoat aus Zwischenverbindung 8c. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von EA als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C, 76,3; H,9,0; N,2,9.
25 C33H4jN04 berechnet: C,76,3; H,8,7; N,2,7%.
[aß0-7 = +1,9° (CHC13)
9p)[lS-[la(Z),2ß,5ß]]-(-)-l,l-Dimethylethyl6-[[2-[[(l,l'-
Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat
30 aus Zwischenverbindung 8d. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von ER als Elutionsmittel.
Analyse gefunden: C,76,45; H,9,l; N,2,6.
C33H45N04 berechnet C,76,3; H,8,7; N,2,7%.
[<*]d,s = -1,1° (CHC13) 35 9q) [la(Z),2ß,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl-6-[[2-[3-[(l,l'-Bi-phenyl)-4-yl]propoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexe-noat aus Zwischenverbindung 3m. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von ER als Elutionsmittel. « I.r. (CHBr3) 1720 cm"1,
9r)[la(Z),2ß,5ß]-(±)-l,l'-Dimethylethyl-6-[[2-[[4'-Meth-oxy-[l,l'-biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopen-tyl]oxy]-4-hexenoat aus Zwischenverbindung 3n. Reinigung durch Chromatogra-45 phie (C) unter Verwendung von 1:1 ER-PE als Elutionsmittel. Analyse gefunden: C,73,8; H,8,5; N,2,5.
Q4H47N03 berechnet C,74,3; H,8,6; N,2,55%.
50
Zwischenverbindung 10 Z-l,l-Dimethylethyl-6-chlor-4-hexenoat n-BuLi (1,6M, 6 ml) wurden während 5 Minuten zu einer gerührten, auf -10° gekühlten Lösung von 1,64 ml Cyclohexyl-55 isopropylamin in 10 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Nach 5 Minuten wurde die Lösung auf -78° abgekühlt und 15 Minuten später wurden 1,35 ml tert.-Butylacetat während 5 Minuten zugestzt. Nach 20 Minuten wurden 4 ml cis-1,4-Dichlor-2-buten zugesetzt und das Gemisch während 4 Stunden auf 10° so erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit 25 ml IN Salzsäure verdünnt und mit 2 x 30 ml ER extrahiert .Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 20 ml IN HCl, 20 ml Salzlösung und 20 ml 8%iger NaHC03-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Überschuss an Dichlormethan 65 wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (A) unter Verwendung von PE und anschliessend von 1:1 CH2C12-PE, steigend bis CH2C12, als Elutionsmittel gereinigt und gab 0,66 g Titelverbindung als Öl.
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10
Beispiel 1
[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, Hydrochlorid
1,64 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid wurden zu einer gerührten Lösung von 0,86 g Kalium tert.-butylat in 30 ml trockenen THF unter Stickstoff gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 0,5 Zwischenverbindung 5a in 15 ml trockenem THF zugesetzt und das Rühren während 0,5 h fortgesetzt. 5 ml Wasser wurden zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand in 50 ml Wasser wurde mit 2 x 30 ml Ether gewaschen (verworfen) und dann unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit 3 x 50 ml CH2C12 extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 1:1:0,01 EA-Methanol-ET3N als Elutionsmittel gereinigt und ergab ein Öl. Das Öl in CH2C12 (10 ml) wurde mit pH 6,5 Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und mit einem Über-schuss von etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben und ergab 0,31 g Feststoff. Ein Teil wurde aus E A kristallisiert und ergab die Titelverbindung F = 109,5-110,5°.
Analyse gefunden: C,69,5; H,7,5; N,2,7.
CÄNO^HCl berechnet C,69,65; H,7,65; N,2,8%.
Beispiel 2
2a) [la(Z),2ß,5ß]-(±)-Methyl6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat
2,83g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 1,48 g Kalium-tert. -butylat in 40 ml trockenen THF gegeben : Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 865 mg Zwischenverbindung 5b in 20 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt und das Rühren während 1,5 h fortgesetzt. 7,5 ml Wasser wurden zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 75 ml Wasser gelöst und mit 2x50 ml Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt und mit 3 x 50 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde in 25 ml Methanol gelöst und mit 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung mit 8% NaHC03-Lösung neutralisiert und mit 3x30 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (A) unter Verwendung von 99:1ER-ET3N als Elutionsmittel gereinigt und ergab 520 mg Titelverbindung als Öl.
TLC (A) 99:1 ER-ET3N Rf 0,32.
Analyse gefunden: C,75,5; H,8,3; N,2,9.
C30H39NO4 berechnet C,75,4; H,8,2; N,2,9%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
2b) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Methyl 6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat aus Zwischenverbindung 5a. Reinigung durch Chromatographie ( A) unter Verwendung von 99:1EA-ET3N und anschliessend 95:4:1 EA-Methanol-ET3N als Elutionsmittel.
TLC (A) 9:4:1 EA-Methanol-ET3N Rf 0,3 Analyse gefunden: C,74,9; H,8,5; N,2,9.
C30H39NO4 berechnet C,75,4; H,8,2; N,2,9%. 2c) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Methyl 7-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-5-heptenoat aus Zwischenverbindung 5a und 4-CarboxybutyltriphenyI-phosphoniumbromid. Reinigung durch Chromatographie (B) unter Verwendung von ER und anschliessend von 99:1 ER-Methanol als Elutionsmittel.
TLC (B) ER-eluiert zweimal Rf 0,21.
Analyse gefunden: C,75,4; H,8,6; N,2,75.
C31H41NÖ4 berechnet C,75,7; H,8,4; N,2,85%.
2d) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Methyl8-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-6-octanoat 5 aus Zwischenverbindung 5a und 5-Carboxypentyltriphenyl-phosphoniumbromid. Reinigung durch Chromatographie zunächst auf (B) und Elution mit CH2Cl2und anschliessend 49:1 CH2Cl2-Methanol und dann auf (A) und Elution mit 19:1 EA-Methanol und anschliessend 9:1 EA-Methanol.
io TLC (A) 9:1 EA-MEthanol Rf 0,13.
I.r. (CHBr3) 1730 cm-1.
Beispiel 3
[la(E),2a,5ß]-(±)-Methyl6-[[2-[[(l,l'Biphenyl)-4-yl]meth-15 oxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat
Ein Gemisch von 192 mg p-Toluolsulfinsäure und 480 mg des Produkts von Beispiel 2b in 25 ml 1,4-Dioxan wurde während 5 Tagen unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand in 100 ml 8% NaHC03-20 Lösung wurde mit 3 x 50 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstandwurde durch Chromatographie (B) unter Elution mit 19:1 EA-Methanol gereinigt und ergab 260 mg Titelverbindung als Öl.
TLC (B) 19:1 EA-Methanol Rf 0.3.
I.r. (CHBr3) 1730, 970 cm-1.
Die Verbindung enthielt 17% des Z-Isomeres, festgestellt durch GLC.
25
30
Beispiel 4
4a) [la(Z),2ß,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, Hydrochlorid Eine Lösung von 330 mg des Produkts von Beispiel 2a in 3 ml 35 Ethanol wurde mit 1,5 ml 5N NaOH während einer Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit 80 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und mit 3 X 40 ml CH2Cl2extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand in CH2C12 wurde mit einem Überschuss von etherischem 40 Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben, und der entstandene Feststoff wurde aus EA-Methanol kristallisiert und ergab 250 mg Titelverbindung als Feststoff. F = 165-166°. Analyse gefunden: C,69,3; H,7,6; N,2,6.
CmH37N04-HC1 berechnet C,69,7; H,7,7; N,2,8%. Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
4b) [la(E),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]meth-oxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, Hydrochlorid
F = 146-150° aus dem Produkt von Beispiel 3.
I.r. (CHBr3) 1725, 970cm-1.
4c)[la(Z),2a,5ß]-(±)-7-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-heptensäure, Hydrochlorid F = 112-117° aus dem Produkt von Beispiel 2c.
I.r. (CHBr3) 1730,1705 cm"1. 4d)[la(Z),2a,5ß]-(±)-8-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]meth-oxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-6-octensäure, Hydrochlorid
F = 102-104° aus dem Produkt von Beispiel 2d.
I.r. (CHBr3) 1730 cm"1.
45
50
55
60
Beispiel 5
[la(E),2a,5ß]-(±)-Methyl-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-65 methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-2-hexenoat
0,4 g Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 0,2 g Zwischenverbindung 6 in 10 ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch
wurde während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (C) unter Verwendung von ER als Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,113g Titelverbindung als Öl.
TLC (C) ER Rf 0,36.
Analyse gefunden:C,75,2; H,8,2; N,3,l.
C3oH39N04 berechnet C,75,4; H,8,2; N,2,9%.
Beispiel 6
[la(E),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-2-hexensäure, Hydrochlorid Ein Gemisch von Tetrabutylammoniumhydroxyd (0,3 ml, 40% Gew./Vol.), 0,14gProduktvonBeispiel5,6ml2NNa0H-Lösung und 6 ml THF wurde bei Umgebungstemperatur während 24 Stunden kräftig gerührt, dann unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit 50 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und mit 3 x 25 ml Ch2Ch2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand in 2 ml CH2C12 wurde mit einem Uberschuss von etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben und ergab einen Feststoff, der aus Ether kristallisiert wurde und einen Feststoff ergab, der aus CH2Cl2-Isopropylacetat umkristallisiert wurde und 0,103 g Titelverbindung ergab. F = 155-156°
I.r. (CHBr3) 3490,1720,1692, 978 cm"1.
Beispiel 7
7a)[lR-[la(Z),2a,5ß]]-(+)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-2-hexensäure, Hydrochlorid
Eine Lösung von 415 mg Zwischenverbindung 9a in 15 ml Ethanol und 5 ml 2N NaOH wurde während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das meiste des Ethanols wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand in 50 ml pH 6,5 Phosphatpuffer wurde mit 4x25 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft, und ein Uberschuss an etherischem Chlorwasserstoff wurde zugesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben und ergab 353 mg Titelverbindung als Feststoff.
F = 115-117°.
TLC (B) 1:1 EA-Methanol Rf 0,2.
[aß4,1 = +114,2° (CHC13)
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
Tb) [lS-[la(Z),2a,5ß]]-(-)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, Hydrochlorid
F = 115-117° aus Zwischenverbindung 9b.
[aß1'9 = -118,3° (CHC13)
TLC (B) 1:1 EA-Methanol Rf 0,2. 7c)[la(Z),2a,5ß](±)-6-[[2-(Phenylmethoxy)-5-(l-piperidi-nyl(cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat, Hydrochlorid,
aus Zwischenverbindung 9c. Die Verbindimg war ein hygroskopischer Schaum.
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H20-NH3 Rf 0,28. I.r. (Abstrich) 3420 (br.), 1725,1570 cm"1. 7d) [la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]pro-poxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, aus Zwischenverbindung 9d.
TLC (B)EARf 0,21.
I.r. (CHBr3) 1710,1595 cm"1.
7e)[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, aus Zwischenverbindung 9e.
11 667646
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H2ö-NH3 Rf 0,3. I.r. (Abstrich) 3400 (br.), 1715,1610 cm"1.
7f) [la(Z) ,2a,5ß]-(±)-6-[[2-[4-(Phenylmethyl)phenylmeth-oxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, 5 aus Zwischenverbindung 9f.
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H20-NH3 Rf 0,43. I.r. (CHBr3) 1705 bis 1595 cm"1.
7g)[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[(5-Phenyl-3-thienyl)methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclpentyl]oxy]-4-hexensäure,
10 aus Zwischenverbindung 9g.
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H20-NH3 Rf 0,33. I.r. (CHBr3) 1700 bis 1600 cm"1.
7h) [la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]meth-oxy]-5-(4-morpholinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat,
15 aus Zwischenverbindung 9h.
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H20-NH3 Rf 0,25.
I.r. (CHBrQ 1710 bis 1600 cm"1.
7i)[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[l,l'Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]oxy]-4-hexenoat, 20 Hydrochlorid
F = 127-129° aus Zwischenverbindung 9i.
I.r. (CHBr3) 3500,1720 cm"1.
7j)[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-25 5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure,
aus Zwischenverbindung 9j.
TLC (A)25:15:8:2 EA-Isopropanol-H20-NH3 Rf 0,34. I.r.(CHBr3) 1710,1595 cm"1. 7k)[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[-2[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]meth-30 oxy]-5-(4-thiomorpholinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure,
aus Zwischenverbindung 9k.
TLC (A) 25:18:2 EA-Isopropanol-H20-NH3 Rf 0,44. I.r. (CHBr3) 1705, 1595 cm"1. 71)(la,2a,5ß)-(±)-6-[[2-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-35 (l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]hexansäure, Hydrochlorid,
F = 116-177° aus Zwischenverbindung 91.
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H20-NH3 Rf 0,5. 7m)(la,2a,5ß)-(±)-7-[[2-[[l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]heptansäure, Hydrochlorid,
40 F = 126-127° aus Zwischenverbindung 9m.
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H2Ö-NII3 Rf 0,5. 7n)[la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]meth-oxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]oxy]-4-hexen-säure, Hydrochlorid 45 F = 70-71° aus Zwischenverbindung 9n.
TLC (B) 1:1 EA-Methanol Rf 0,37. 7o) [lR-[la(Z),2ß,5ß]]-(+)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, Hydrochlorid,
50 F = 110-113° aus Zwischenverbindung 9o.
[a]g= +15,8° (CHC13)
TLC (B) 1:1 EA-Methanol Rf 0,28. 7P) [lS-[la(Z),2ß,5ß]]-(—)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure,Hy-55 drochlorid,
F = 110-113° aus Zwischenverbindung 9p.
[a]n = 14,8° (CHC13)
TLC (B) 1:1 EA-Methanol Rf 0,28. 7q) [la(Z),2ß,5ß]-(±)-6-[[2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]pro-60 poxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, aus Zwischenverbindung 9q.
TLC (B) 1:1 EA-Methanol Rf 0,36.
I.r. (CHBr3) 1705,1600 cm"1.
7r)[la(Z),2ß,5ß]-(±)-6-[[2-[[4'-Methoxy-(l,r-biphenyl)-4-65yl]methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure, aus Zwischenverbindung 9r.
TLC (A) 25:15:8:2 EA-Isopropanol-H,0-NH3 Rf 0,34. I.r. (CHBr3) 1710,1610 cm"1.
667 646
12
Beispiel 8
[la,2a,5ß]]-(±)-6-[[2-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]oxy]hexansäure, Hydrochlorid,
Eine Lösung von 350 mg des Produkts von Beispiel 7i in 25 ml Methanol wurde über 10% Pd/C (200 mg) bei NTP hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und ergab 320 mg Titelverbindung als Feststoff. F = 168-170°.
Analyse gefunden: C,69,4; H,8,4; N,2,8.
C3oH41N04.HCl berechnet C,69,8; H,8,2; N,2,7%.
Der Ausdruck «aktiver Bestandteil», wie er im folgenden verwendet wird, bezieht sich auf eine erfindungsgemässe Verbindung und kann beispielsweise eine Verbindung gemäss einem der vorstehenden Beispiele sein wie [lR-[la(Z) ,2a,5ß]]-(+)-6-[[2-[[(1 ,r-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l-piperindinyl)cyclopen-tyl]oxyd]-4-hexensäure.
Kapseln mg/Kapsel
Aktiver Bestandteil 100,00 *STA-RX 1500 99,00 Magnesiumstearat B.P. 1,00
5 Füllgewicht 200,00 mg
* Eine Form von direkt verpressbarer Stärke, geliefert von Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.
10 Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m_6-Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung wird in Nr. 2 Hartgelatinekapseln eingefüllt unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine. Andere Dosen können hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und, falls notwendig, die Kapselgrösse in geeigneter Weise geändert wird.
Inhalationspatronen mg/Patrone
Aktiver Bestandteil (feinstvermahlen) 3,00
Lactose B.P. auf 25,00
20 '
Pharmazeutische Beispiele Tabletten
Diese können durch direktes Verpressen oder Feuchtgranulation hergestellt werden. Die Methode des direkten Verpressens ist bevorzugt, muss jedoch nicht in allen Fällen geeignet sein, da sie von dem Dosisspiegel und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils abhängig ist.
Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle auf eine feine Teilchengrösse feinstvermahlen, bevor das Mischen mit 25 normaler, zum Tablettieren geeigneter Lactose in einem Hochleistungsmischer erfolgt. Die Pulvermischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patrone wird unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht.
30 Druckaerosol mit abgemessener Dosierung
A. Direktes Verpressen Aktiver Bestandteil Mikrokristalline Cellulose B.P.C. Magnesiumstearat
Verpressungsgewicht mg/Tablette 100,00 298,00 m2,00
400,00 mg
B. Feuchtgranulation Aktiver Bestandteil Lactose B.P.
Stärke B.P.
Vorgelatinierte Maisstärke B.P. Magnesiumstearat B.P.
verpresstes Gewicht mg/Tablette 100,00 238,00 40,00 20,00 2,00
400,00 mg
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m_6-Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Stärke vermischt. Die vermischten Pulver werden mit gereinigtem Wasser befeuchtet, Körnchen gebildet, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die gleitend gemachten Körnchen werden in Tabletten verpresst, wie dies für die Vorschrift der direkten Verpressung beschrieben ist.
Die Tabletten können mit einem Film mit geeigneten filmbildenden Materialien überzogen werden, z.B. Methylcellulose oder Hydroxylpropylmethylcellulose unter Verwendung von Standardtechniken. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.
35 Aktiver Bestandteil (feinstvermahlen) Ölsäure B.P.
Trichlorfluormethan B.P. Dichloridfluormethan B.P.
mg/abgemessener Dosis 0,500 0,050 22,25 60,90
pro Dose
120 mg 12 mg 5,34g 14,62g
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m_6-Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung von 10,0 mm Stempeln verpresst.
Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Verpressungsgewicht geändert und geeignete Stempel verwendet werden.
40
Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle zu einem feinen Teilchengrössenbereich gemahlen. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10-15° C vermischt, und das mikronisierte Arzneimittel wird in diese 45 Lösung mit einem Hochleistungsschermischer eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosoldosen eindosiert und geeignete Messventile, welche eine abgemessene Dosis von 85 mg Suspension liefern, werden auf die Dosen aufgebördelt, und das Dichloridfluormethan wird in die Dosen durch die so Ventile druckgefüllt.
Syrup
Aktiver Bestandteil 55 Puffer Aroma Farbe
Konservierungsmitel Dickungsmittel 60 Süssungsmittel Gereinigtes Wasser auf mg/5ml Dosis 100,00
wie erforderlich 5,00 ml
Der aktive Bestandteil, Puffer, Aroma, Farbstoff, Konservie-65 rungsmittel, Dickungsmittel und Süssungsmittel werden in etwas Wasser gelöst; die Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erzeugte Sirup wird durch Filtrieren geklärt. Injektion für intravenöse Verabreichung
13
667 646
Aktiver Bestandteil
Wasser für Injektionen B.P. auf
50 mg 5 ml
Natriumchlorid oder irgendein anderes geeignetes Material kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und das pH kann eingestellt werden auf dasjenige der maximalen Stabilität des aktiven Bestandteils unter Verwendung von verdünnter Säure oder Alkali oder durch Zusatz von geeigneten Puffersalzen. Die Lösung wird hergestellt, geklärt undin Ampullen geeigneter Grösse eingefüllt, die durch Schmelzen des Glases geschlossen werden. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines der geeigneten Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtrieren und Einfüllen in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen sterilisiert werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.
Suspension Aktiver Bestandteil Aluminiummonostearat Süssungsmittel )
5 Aroma )
Farbstoff )
Fraktioniertes Kokosnussöl auf mg/5 ml Dosis 100,00 75,00
wie erforderliche mg/5 ml Dosis
10
15
Das Aluminiummonostearat wird in etwa 90% des fraktionierten Kokosnussöls verteilt. Die entstandene Suspension wird auf 115 °C unter Rühren erhitzt und dann abgekühlt. Das Süßungsmittel, Aroma und Farbstoff werden zugesetzt, und der aktive Bestandteil wird in geeigneter Weise dispergiert. Die Suspension wird mit dem verbleibenden fraktionierten Kokosnussöl auf das bestimmte Volumen gebracht und vermischt.
M

Claims (12)

  1. 667 646
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
    0(CH2)nX(CH2)iïlCQ2R1
    (i)
    [la(Z),2ß,5ß]-(±)-6-[[2-[[4'-Methoxy-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
    [la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure; s oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  2. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
  3. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge-io meinen Formel 1, in welcher X -CH=CH- darstellt und die anderen Symbole die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, und der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel 2:
    worin die einzelnen Symbole die folgende Bedeutung haben: R1 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
    X ist eis oder trans -CH=CH- oder -CH2CH2-, m ist 2,3 oder 4 und n ist 1 ; oder X ist trans -CH=CH-, m ist Null und n ist 3;
    Y ist der Rest eines gesättigten heterocyclischen Amins, mit dem Cyclopentanring über das Stickstoffatom verknüpft, das 5 bis 8 Ringglieder hat und (a) gegebenenfalls im Ring -O-, -S-, -S02- oder -NR3 ein Wasserstoffatom, C^-Alkyl oder Aralkyl mit einem Cw-Alkylteil ist, enthält; und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C^Alkylgruppen substituiert ist;
    R2 ist (i) gerades oder verzweigtes C^-Alkyl substituiert durch
    (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl, C5_7-Cycloalkyl, Phenylalkyl mit einem C1_3-Alkylteil, Thienyl, Phenyl , welches seinerseits durch CM-Alkyl, CM-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist,
    (b) Thienyl, gegebenenfalls substituiert durch C^-Cycloalkyl oder Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Cv_3-Alkyl, Ci_3-Alkoxy oder Halogen substituiert ist, oder
    (c) Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch CM- Alkyl oder Cw-Alkoxy, oder
    (ii) Cinnamyl; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  4. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Y Piperidino oder Hexamethylenimino ist.
  5. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 Benzyl, substituiert durch Phenyl oder Methoxyphenyl, oder Phenpropyl substituiert durch Phenyl ist.
  6. 4. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n = 1, m = 2 oder 4, X = eis -CH=CH- und R1 ein Wasserstoffatom ist.
  7. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin:
    R1 ein Wasserstoffatom ist;
    n =1, m =2 und X eis -CH=CH- ist;
    Y Piperidino oder Hexamethylenimino ist;
    R2 Benzyl substituiert durch Phenyl oder Methoxyphenyl, oder Phenpropyl substituiert durch Phenyl, ist;
    und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  8. 6. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche , worin die Gruppe -OR2 in a-Stellung steht und das die Gruppe -0(CH2)„X(CH2)mC00R1 tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.
  9. 7. Verbindungen gemäss Anspruch 1, nämlich: [lR-[la(Z),2a,5ß]]-(+)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]meth-
    oxy]-5-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  10. 8. Verbindungen gemäss Anspruch 1, nämlich: [la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-
    (l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
    [la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
    [la(Z),2a,5ß]-(±)-6-[[2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy-(l-piperidinyl)cyclopentyl]oxy]-4-hexensäure;
    (2)
    mit einem Wittig-Reagens der Formel:
    (R4)3P==CH(CH2)mCOOR1
    30
    in welcher R4CW-Alkyl oder Phenyl darstellt, oder einem Salz desselben reagieren lässt, gewünschtenfalls eine erhaltene cis-Verbindung zur entsprechenden Verbindung, in welcherXtrans-CH=CH- darstellt, isomerisiert und/oder die erhaltene Verbin-35 dung der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure oder, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base in ein entsprechendes Salz überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in welcher die einzelnen Symbole die in Anspruch 401 erwähnten Bedingungen haben, und der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate derselben, dadurch kennzeichnet, dass man ein Alkoxid eines Alkohols der Formel 3:
    (3)
    55 einer Alkylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:
    L(CH2)nX(CH2)mCOORla in welcher Rla eine Carboxylschutzgruppe und L eine Abgangs-60 gruppe darstellen, unterwirft, falls notwendig die Carboxylschutzgruppe entfernt, gewünschtenfalls eine erhaltene cis-Ver-bindung zur entsprechenden Verbindung, in welcher X trans-CH=CH- darstellt, isomerisiert und/oder die erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure oder, wenn 65 R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base in ein entsprechendes Salz überführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in welcher R1 ein Wasserstoffatom darstellt
    667 646
    und die anderen Symbole die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, und der physiologischen Salze und Solvate derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Ester hydrolysiert, gewünschtenfalls eine erhaltene eis-Verbindung zur entsprechenden Verbindung, in welcher X trans-CH=CH-darstellt, isomerisiert und/oder die erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure oder, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base in ein entsprechendes Salz überführt.
    0(CH2)nX(CH2]mC02Rl m
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039673A (en) * 1987-06-22 1991-08-13 Glaxo Group Limited Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
KR890000427A (ko) * 1987-06-22 1989-03-14 배리 에이.뉴샘 아미노시클로펜틸 에테르 및 그의 제조방법 및 약제
ATE260240T1 (de) 1998-04-01 2004-03-15 Nortran Pharmaceuticals Inc Aminocyclohexylverbindungen und deren verwendung
AU2528900A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
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US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US7674820B2 (en) 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7977373B2 (en) 2004-04-01 2011-07-12 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
US8058304B2 (en) 2004-04-01 2011-11-15 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
US8263638B2 (en) 2004-11-08 2012-09-11 Cardiome Pharma Corp. Dosing regimens for ion channel modulating compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658401A1 (de) * 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
NL7905375A (nl) * 1978-07-11 1980-01-15 Glaxo Group Ltd Prostanoiden, werkwijze voor het bereiden daarvan, en daarop gebaseerde farmaceutische preparaten.
AU542949B2 (en) * 1980-01-09 1985-03-28 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds
US4345984A (en) * 1981-03-02 1982-08-24 The Procter & Gamble Company Novel prostaglandin analogues and process for making same
GB8307099D0 (en) * 1983-03-15 1983-04-20 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
US4613597A (en) * 1983-09-06 1986-09-23 Glaxo Group Limited Aminocyclopentanes and their preparation and pharmaceutical formulation

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