DE3333407A1

DE3333407A1 - Piperidinylcylopentanolheptensaeure-salz

Info

Publication number: DE3333407A1
Application number: DE19833333407
Authority: DE
Inventors: Eric William Welwyn Hertfordshire Collington; Peter Hallett; Alan Royston Hertfordshire Wadsworth; Christopher John Royston Hertfordshire Wallis
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-09-16
Filing date: 1983-09-15
Publication date: 1984-06-20
Also published as: MY8700837A; IE57366B1; SE455094B; IE832163L; KE3869A; SE8304972L; CH655108A5; FR2533213A1; SE8304972D0; AU576476B2; SG14389G; FR2533213B1; HK47689A; AU1900383A; CA1191142A; NL8303196A; NZ205609A

Description

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Case PG 041

GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8 DH, Großbritannien

Piperidinylcyclopentanolheptensäure-Salz Beschreibung

Die Endoperoxide-Prostaglandine G„ und H₂ und Thromboxan A_ sind natürlich auftretende reaktive Metaboliten der Arachidonsäure in menschlichen Blutplättchen. Sie sind nicht nur wirksame Aggregat-Mittel, sondern auch Konstriktoren des vaskulären und bronchialen glatten Muskels, und daher sind Substanzen, welche deren Wirkungen antagonisieren, von beträchtlichem Interesse in der Humanmedizin.

Es wurde nun eine neue Verbindung gefunden, welche Endoperoxid- und Thromboxan-Antagonisten-Aktivität zeigt und daher von Interesse bei der Behandlung von Asthma und kardiovaskulären Erkrankungen ist.

Diese Verbindung ist £iR-&cC(Z), 2ß, 3ß, 5oJ] - ( + ) -7-^5- ft(1 ,1 '-Biphenyl)-4-yl3 methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentylJ-4-heptensäure-hydrochlorid (das im Folgenden als Verbindung A bezeichnet wird). Die Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die

Verbindung A und einen oderer mehrere phamazeutische Träger enthalten.

Die Stammaminosäure der Verbindung A ist in der britischen Patentbeschreibung 2097397 A zusammen mit anderen Aminocyclopentanolsäuren und -estern beschrieben. Die Verbindung A ist vorteilhaft in verschiedener Hinsicht verglichen mit diesen Verbindungen allgemein uns insbesondere mit der Stammaminosäure und anderen Salzen oder Solvaten davon, sowohl hinsichtlich ihrer Herstellung als auch ihrer Verwendung in der Medizin. So ist die Verbindung A beispielsweise leicht isolierbar aus Reaktionsgemischen, worin sie hergestellt wird und ist erhältlich in kristalliner Form.· hoher Reinheit, was eine wünschenswerte Eigenschaft für die pharmazeutische Formulierung ist.

Die Verbindung A inhibiert die Blutplättchenaggregation und Bronchokonstriktion. Um die Inhibierung der Blutplättchenaggregation zu bestimmen, wird Meerschweinchen, welche gefastet haben, oral die Verbindung in einem geeigneten Träger verabreicht, plättchenreiches Plasma wird von jedem Tier hergestellt und die Aggregation an einer Reihe von Kollagenkonzentrationen nach der Methode von Born (Nature 194, 927-92 9, (1962)) gemessen. Die Kollagenkonzentrations-wirkunaskurven für jede Plasmaprobe werden berechnet und die Ergebnisse werden ausgedrückt als Verschiebung der Kurven nach der Behandlung mit der Verbindung.

Die Fähigkeit der Verbindung A, die Bronchokonstriktion zu inhibieren, wird am anästhesierten Meerschweinchen bestimmt, indem die Wirkung der Verbindung auf die Dosisansprechkurve des Bronchokonstriktors CiR-^oc,4oc,5ß (Z) ,6o<(1E, 3S*JJ-7- [6- (3-Hydroxy-1-octenyl)-2-oxabicyclo[2,2 ,ij hept-5-yfJ-5-heptensäure (U-46619) gemessen wird.

Die Verbindung von A ist demnach von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als Inhibitor der Blutplättchenaggregation und Thrombose zur Verwendung bei der Nierendialyse und der Behandlung und Vorbeugung von verschließenden Gefäßkrankheiten wie Arteriosklerose, Atherosklerose, peripheren Gefäßkrankheiten, cerebralen Gefäßkrankheiten einschlißlich vorübergehender ischämischer Anfälle, Schlag, Lungenembolie, Diabetes-Retinopathie, postoperativer Thrombose, Angina und Myokardinfarkt. Sie kann in üblicher Weise zur Verwendung formuliert werden, mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.

Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen oder Syrupen haben, welche durch übliche Mittel mit annehmbaren Trägern hergestellt wurden.

Die Verbindung kann zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für Injektionen können in Einheitsdos ierungsformen in Ampullen oder in Mehrdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel angeboten werden.

Zur Verabreichung durch Inhalation wird die Verbindung zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Zerstäuber geliefert oder als Patrone, aus der die gepulverte Zusammensetzung mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden,indem ein Ventil zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen wird.

Zur Verwendung als Antithrombosmittel wird die Verbindung A vorzugsweise oral verabreicht, beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, einmal bis viermal täglich.

Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma kann die Verbindung auch oral in Mengen von 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich verabreicht werden; vorzugsweise wird sie jedoch durch Inhalation in Dosierungen, variierend von 0,3 bis 30 mg, ein- bis viermal täglich, verabreicht. Die Verbindung kann in Kombinatioii mit anderen antiasthmatischen Mitteln verwendet werden.

Die Einheitsdosierungsformulierungen enthalten demnach gewöhnlich 3,5 bis 350 mg Verbindung A. Die genaue verabreichte Dosis wird natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten abhängen.

Geeignete Methoden zur Herstellung der Verbindung A werden im Folgenden beschrieben.

Die Verbindung A kann hergestellt werden, indem die Stammaminosäure oder ein geeigneter Ester (z.B. der Tritylester) mit Chlorwasserstoff oder Salzsäure behandelt wird. Das Salz wird beispielsweise hergestellt, indem Chlorwasserstoff zu einer Lösung der Stammaminosäure in einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Äthylacetat, CH₂Cl₃ oder Dimethoxyäthan, bei Temperaturen von beispielsweise O⁰C bis Raumtemperatur, zugegeben wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:

TLC: Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von

wenn nichts anderes angegeben ist, ER = Äther
EA = Äthyl a ce tat
THF = Tetrahydrofuran
DIBAL = Diisobuty!aluminiumhydrid;

it O ·» * *» 4*

Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel durchgeführt.

"Getrocknet" bedeutet Trocknen mit Magnesiumsulfat.

"Hyflo" ist eine Filterhilfe.

Die Herstellung des Zwischenprodukts 1 ist in der britischen Patentbeschreibung 2075503A beschrieben;

Zwischenverbindung 1

£jR-(Exo, endo)] - (-)-^-Brom-S-hydroxybicyclofs^.θ] heptan-6-on

Die Herstellung der Zwischenverbindungen 2 und 3 ist in der britischen Patentbeschreibung 2097397A beschrieben.

Zwischenverbindung 2

■CiR-p<MZ) ,2ß,3ß,5OC]-< + )-Methyl 7 - ΓδΓΓ(1, 1 '-biphenyl) -4-yl]-metho2ty]-3-hydroxy~2-(1-piperdinyl) cyclopentyljj -4-heptenoat

Zwischenverbindung 3

i4R--n&_f2B,3<x,5oOj--5--flj1 ,1 '-Biphenyl) -4-yl]methoxy] -3-hydroxy- 2- (1 -piperidinypcyclogentan-acetaldehyd

Zwischenverbindung 4

A '-Biphenyl)-4-yÜitiethoxyJ-3-

hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentan-propanal.

Eine Lösung von 13,0 g Zwischenverbindung 3 in 39 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Suspension von 5,96 g Kaliumtertbutylat in 52 ml Toluol gegeben. Es wurden 15,93 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid zugesetzt und die Mischung über Nacht (18 Stunden) gerührt. Es wurden 52 ml 2N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 4O⁰C unter Rühren erhitzt. 13g festes K₃CO₃ wurde zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, mit 52 ml Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet und ergab 115 ml einer Lösung der Zwischen verbindung 4 in Toluol. Ein Teil der Lösung (8,8 ml) wurde

i *

durch Chromatographie unter Eluieren mit 9:1 Äthylacetat-Methanol gereinigt und ergab 0,53g der Titelverbindung als Schaum. TLC 4:1 Äthyl a ce tat-.Methanol Rf 0/15.

Zwischenverbindung 5

pR- OqC(Z) ,26,3*,5c37-(-0-7-0-5-CC(1 ,1 '-Biphenyl)-4-yljmethoxyJ -3-hydroxy-2»(1-piperidinyl)cyclopentylj-4-heptensäure-hydro chlorid

Zu einer Lösung von 21,49 g Kaliumtert.-butylat in 198 ml Toluol und 52 ml THP unter Stickstoff wurden 41,14 g 3-(Carboxypropyl)triphenylphosphoniumbromid zugesetzt. Nach 1 1/2 Stunden wurde eine Lösung von 24,5 g Zwischenverbindung 4 in 220 ml Toluol zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang gerührt. 125 ml Wasser wurde zugesetzt, die Mischung wurde kräftig geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 2 χ 225 ml Toluol gewaschen (wird verworfen), dann mit 2N Salzsäure auf pH 7,5 angesäuert und mit 2 χ 225 ml CH-Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 24,47 g der Titelverbindung, Base als gummiartige Substanz.

Eine Lösung von 93 mg Base in 1 ,5 ml CH₃Cl₂ wurde mit einem Überschuß von ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibende öl mit 5 ml Äther verrieben. Der entstandene feste Stoff wurde filtriert, mit ER gewaschen und ergab 82 mg Titelverbindung F = 132,5 bis 136°C (erweicht bei 128⁰C).

Zwischenverbindung 6

CiR-DoC(Z) ,2ß,3(X,5x!l-(+) - Tripheny!methyl-7-Γ5-ΓΓ(1 ,1 '-biphenyl)-4-yl}methoxyJ-3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentylj -4-heptenoat

2,49 ml Triäthylamin wurden zu einer kalten (5°C) Lösung

9 _

von 5,88 g Zwischenverbindung 5, Base/Und 4,4 g Tritylchlorid in 24 ml CH₂Cl₂ gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, dann wurden 60 ml Wasser und weitere 30 ml CH-Cl₀ zugesetzt» Die organische Phase wurde abgetrennt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml CH₂Clazeotrop destilliert und ergab 10,13 g eines Öls, das an 500 g Aluminiumoxid unter Eluleren mit Äthylacetat chromatographiert wurde und 5,14 g Titelverbindung als öl ergab. TLC (Al₂O₃) 49:1 Äthylacetat-Methanol Rf 0,52

Zwischenverbindung 7

pR-DoUZ) ,2ß,5-xJ3-(-)-Triphenylmethyl'7-C5Ci:(1 ,1 '-biphenyp- 4-yl] methoxy] -3-OXO-2-(1-piperidinyl) cyclopenty J -4-heptenoat

9^17 ml Triäthylamin wurden bei 2^QC zu einer gerührten Lösung von 6,47 g Zwischenverbindung 6 in 65 ml CH₂Cl₂ zugegeben und dann wurde eine Lösung von 5,75 g Pyridin/SO₃-Komplex in 65 ml Dimethylsulphoxid zugegeben. Die entstandene Lösung wurde bei 3 bis 5°C während 2 Stunden gerührt und durch tropfenweise Zugabe von 65 ml Eis-Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 χ 65 ml Diäthylather extrahiert und der Extrakt mit 65 ml Wasser, 4 χ 10 ml 1M Zitronensäure und 10 ml Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der über Na₃SO₄ getrockneten Lösungsmittel erhielt man 5,9 g Titelverbindung als Schaum. IR (CHBr₃) 1740 cm"¹

Beispiel 1

,f.Biphenyl)-4-yl3methoxy3-

—3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cylopentyLj-4-heptensäure-hydrochlorid

10,38 g Zwischenverbindung 2 wurden mit 60 ml Äthanol und 30 ml 5N Natriumhydroxid bei 20⁰C während 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und dann mit 2 χ 150 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 N Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit 3 χ 200 ml CH₂Cl₃

-ίο -

extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Extrakte erhielt man 9,45 g eines Schaums, dessen größerer Teil (9,3 g) in 50 ml CH₂Cl₂ aufgenommen und mit einem Überschuß einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt wurde. Durch Eindampfen im Vakuum und Verreiben des Rückstands mit 4 χ 75 ml Äther erhielt man 9/28 g Titelverbindung als Pulver. Die Kristallisation einer Probe aus Äthylacetat-Methanol ergab ein Material vom F = 124-126°C
p⁵= + 63.1° (CHCl₃)

Beispiel 2

Qr-QuC(Z) ,2ß,3ß,5«,33 - ( + )-7-f5- CjT(I ,1 '-Biphenyl)-4-yl3--methoxyj -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyf? -4-heptensäure-hydrochlorid

DIBAL (1M in Hexan, 5,5 ml) wurde tropfenweise bei 0 bis 2⁰C zu einer gerührten Lösung von 2,9 g 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol in 13 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde bei -5 bis O⁰C während einer Stunde gerührt und dann auf -20⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 1 ,3 g Zwischenverbindung 7 in 13 ml Methylenchlorid wurde bei -18 bis -20⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 2 1/2 Stunden gerührt, dann wurde tropfenweise 20 ml 1N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt,mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und man erhielt eine gelbe gummiaitige Substanz. Das Produkt wurde mit Diäthylather verrieben und ergab 0,68 g eines hellgelben Pulvers. Durch Umkristallisieren aus Athylacetat-Methanol erhielt man ein Material vom F = 128-130⁰C; [⁰Q^³ - +66.5° (CHCl₃)

4 Λ ft

- 11 -

Pharmazeutische Beispiele Tabletten

Diese können durch direktes Verpressen oder Feuchtgranulierung hergestellt werden. Die Methode des direkten Verpressens ist bevorzugt, muß jedoch nicht in allen Fällen geeignet seisin Abhängigkeit von dem Dosisniveau und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils.

A„ Direktes Verpressen mg/Tablette

Verbindung A 100.00

Mikrokristalline Zellulose BPC * 2 98.00 Magnesiumstearat 2.00

Kompressionsgewicht 400.00 mg

(* British Pharmaceutical Codex)

Die Verbindung A wurde durch ein 250 m~ Sieb gesiebt_/mit den Trägern vermischt und unter Verwendung von 10,0 mm Stempeln verpreßt. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht geändert und geeignete Stempel verwendet werden.

Feuchtgranulierung	mg/Tablette
Verbindung A	100.00
Lactose B.P. +)	238.00
Stärke B.P. +)	40.00
Vorgelatinierte Maisstärke B.P. +)	20.00
Magnesiumstearat B.P. +)	2.00
Preßlingsgewicht	400.00 mg

Die Verbindung A wird durch ein 25Qm Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Stärke vermischt. Das gemischte Pulver wird mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, es werden Körnchen hergestellt, getrocknet, gesiebt, und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die mit Gleitmittel versehenen Körnchen werden in Tabletten gepreßt, wie dies bei der direkten Verpressung beschrieben ist.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien z.B. mit Methylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose unter Verwendung üblicher Standardtechniken mit einem Film überzogen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.

Kapseln mg/Kapsel

Verbindung A 100.00

*STA-RX 1500 99.00

Magnesiumstearat BP +) 1.00

Füllgewicht 200.00 mg

* Eine Form von direkt verpreßbarer Stärke/ welche von Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, geliefert werden kann.

Die Verbindung A wird durch ein 250 m Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln No. 2 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosierungen können hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und gegebenenfalls die Kapselgröße in geeigneter Weise geändert werden.

Inhalations-Patronen mg/Patrone

Verbindung A (mikronisiert) 3.00

Lactose BP +) auf 25.00

Die Verbindung A wird in einer Strahlmühle zu einer feinen Teilchengröße mikronisiert, bevor sie mit normaler

bzw. Hochleistungs-i^ zur Tablettierung geeigneten Lactose in einem Hochenergie--A mischer vermischt wird. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht.

9β* β *

- 13

unter Druck stehendes Aerosol in abgemessener Dosis

Verbindung A (mikronisiert) ölsäure BP +)
Trichlorfluormethan BP Dichlordifluormethan BP

mg/ gemessene Dosis	mg/ Behälter
0.500	120 mg
0.050	12 mg
22.25	5.34 g
60.90	14.62 g

Die Verbindung A wird in einer Strahlmühle zu einer feinen Teilchengröße mikronisiert. Die ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in diese Lösung mit einem Hochschermixer vermischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosolbehälter abgemessen und geeignete Dosierungsventile, welche eine abgemessene Dosis von 85 mg Suspension liefern, werden auf die Behälter aufgebördelt und das Dichlorfluormethan wird in den Behälter durch die Ventile eingepreßt.

Syrup

mg/5 ml Dosis

Verbindung A
Saccharose BP+)
Glycerin BP +)
Puffer )

Aromastoff ) Farbstoff )

Konservierungsmittel ) Destilliertes Wasser auf

100.	,00
2750.	,00
500.	.00
wie
erforderlich

5.00

Der aktive Bestandteil, Puffer, Aromastoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in etwas von dem Wasser gelöst, und das Glycerin wird zugesetzt. Das restliche Wsser wird auf 80⁰C erhitzt und die Saccharose darin gelöst und abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vereinigt, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erzeugte Syrup wird durch Filtrieren geklärt.

Injektion für intravenöse Verabreichung

Verbindung A 50 mg

Wasser für Injektionen BP+) auf 5 ml

Natriumchlorid oder irgendein anderes geeignetes Material kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen und der pH-Wert kann auf denjenigen der maximalen Stabilität des aktiven Bestandteils eingestellt werden unter Verwendung von verdünnter Säure oder Alkali oder durch Zusatz geeigneter Puffersalze. Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe, die durch Schmelzen des Glases verschlossen werden, eingefüllt. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung
einer der annehmbaren Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtrieren sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff abgepackt werden.

+) British pharmacopoeia

Claims

Dr. F. ZurHsfein sen. -Dr. ε! Assmann 33 33407

.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

Case PG 041

GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DH, Großbritannien

Piperidinylcyclopentanolheptensäure-Salz

Patentansprüche

1») jjR-froC(Z) ,2ß_/3ß_/5cx,J7-( + )-7-r5-CU1 ,1 '-Biphenyl) -4-ylJ-methoxyJ-3-hydroxy-2~ (1-piperidinyl) cyclopentyl] -4-heptensäure-hydrochlorid.

ο Eine pharmazeutische Zusammensetzung_/ enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen oder mehrere pharmazeutische Träger.

3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, in Form einer Tabletten-, Kapsel-, Pulver-, Lösungs-, Syrup-, Ampullenoder Aerosolspray-Formulierung.

4ο Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3 in Einheitsdosisform, enthaltend 3,5 bis 350 mg der Verbindung gemäß Anspruch 1.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 in Form einer Tablette, Kapsel oder Syrup, enthaltend etwa 100 mg der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder in Form einer Lösung für Injektionen, enthaltend etwa 50 mg der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder in Form einer Inhalationspatrone, enthaltend etwa 3 mg

der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder in Form einer Aerosolspray- Aufmachung, geeignet zur Lieferung von etwa 0,5 mg der Verbindung gemäß Anspruch 1.

6. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, welche ein weiteres antiasthmatisches Mittel enthält.

7. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6 als antithrombotisches oder antiasthmatisches Mittel.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ daß die Stammaminosäure mit Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff- bzw. Salzsäure behandelt wird.