AT355573B - Verfahren zur herstellung neuer 2-(4-phenyl-4- cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)pyrido (4,3-b)-indole und ihrer saeureadditionssalze - Google Patents

Description

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   In den US-PS Nr. 3, 419, 568, Nr. 3, 448, 114 und Nr.   3, 466, 293 sind Butyrophenonderivate von Tetra-   hydropyridoindolen der allgemeinen Formel 
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 beschrieben, die analgetische und neuroleptische Eigenschaften besitzen. 



   Es wurde nun gefunden, dass durch Abwandlung der oben gezeigten Molekülstruktur neue Verbindungen geschaffen werden können, die in ihren pharmakologischen Eigenschaften den vorbekannten Derivaten über- 
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 und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   In der Formel   (I)   bedeuten   R1   ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe und   R2   ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe. 



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   (I)   und ihrer Säureadditionssalze ist gekennzeichnet durch Umsetzung eines Pyridoindols der allgemeinen Formel 
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 in der   R1   wie oben angegeben definiert ist, mit einem Halogenid oder aktivem Ester eines substituierten 2-Phenylvaleronitrils der allgemeinen Formel 
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 worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und Y eine bei der Umsetzung austretende Gruppe, z. B. ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bezeichnet. 



     Man verwendet die berechnete   Menge des Alkylierungsmittels der Formel (III) oder einen Überschuss davon und arbeitet zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, wie z. B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,   Kalziumoxyd   oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat. Obwohl man auf Lösungsmittel verzichten kann, ist die Durchführung in inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Toluol, Äthanol, Nitromethan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid zweckmässiger. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Zweckmässig sind Temperaturen zwischen 50 und 150oC, vorzugsweise   IOOOC.   Die Zugabe von katalytischen bis molaren Mengen Kaliumjodid oder Natriumjodid erweist sich als günstig. 



   Die erhaltenen Reaktionsprodukte werden aus den Reaktionsansätzen mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und gegebenenfalls können die so hergestellten Rohprodukte noch unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. durch Säulenchromatographie gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert. 



   Für die Herstellung der Säureadditionssalze kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z. B. Halogenwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäu- 

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 stituierten Benzylcyanids der allgemeinen Formel 
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 worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit   1-Chlor-3-% rom-n-propan   gewonnen. Die erhaltenen   Chloride können durch   Finkelsteinreaktion in andere Halogenide   überführt   werden. Aus den Halogeniden sind durch Umsetzung mit Sulfonylsäureester entsprechende Sulfonsäureester der Formel (III) zugänglich. 



   Nachdem oben angeführten Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, herstellen :   2-[4- (4-Fluorphenyl) -4-cyanobutyl]-8-fluor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5 (H) -pyrido[4, 3-b]indol   
2- [4-   (4-Fluorphenyl)-4-eyanobutyll-8-chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5 (H)-pyrido [4, 3-blindol   
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 2- [4-   (3-Methylphenyl)-4-cyanobutyl] -8-fluor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-5 (H)-pyrido [4, 3-b]indol   2- [4-   (3-Methoxyphenyl)-4-cyanobutyl]-8-fluor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5 (H) -pyrido [4, 3-b]indol   
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   und deren Säureadditionssalze zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika und sind daher als ZNS-dämpfende Mittel, als Sedativa und Tranquillizerverwendbar.

   Bekannte Neuroleptika zeichnen sich unter anderem durch antagonistische Wirkungen gegen Adre- 
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 R. Hobbs, Arch. inter. Pharmacodyn. 113 (1958)   290]   und Apomorphin im Tierversuch aus. Ausserdem haben sie in Verhaltenstesten, wie dem Lochbrettversuch hemmende Wirkung auf Exploration [J. R. Borssin, P. Simin, J. M. Lwoff, Therapie   19   (1964)   571]   und Lokomotion [P. A. J. Janssen, A. H. M. Jagenau, K. H.   L.   



  Schellenkens,   Psychopha. rmacologia l   (1960) 389]. Schliesslich hemmen sie auch das konditionierte Verhalten 
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 bezüglich ihrer neuroleptischen Wirkung überlegen. Hervorzuheben ist insbesondere die wesentlich verringerte Toxizität. So besitzt   z. B.   das 2-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxybutyl]-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5(H) -   [4, 3-b] indol   eine aktive orale Toxizität von 270 mg/kg, wohingegen das   erfindungsgemäss erhältliche 2-     (4-Phenyl-4-eyanobutyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5 (H)-pyrido- [4, 3-b] indol   eine LD50 von 1400 mg/kg p. o. hat. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischendes oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. 



   Entsprechendkönnen Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Dragéeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Dragéehülle   zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Säfte der Wirkstoffe bzw.   Wirkstoffkombinationenkönnenzusätzlich   noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakte, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierungshilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 

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   Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalze oder Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. 



   Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationenmit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 



   Die neuen Verbindungen können bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 0, 5 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 mg, zur Anwendung gelangen. 



   Herstellungsbeispiele 
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1 : 2- [4- (p-Fluorphenyl)-4-eyanobutyll-8-fluor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5 (H)-pyrido- [4, 3-blindol(p-fluorphenyl) valeronitril, 2, 52 g (30 mMol) Natriumcarbonat und 200 mg Kaliumjodid werden in 50 ml Di methylformamid bei   100 C     so lange gerührt, bis im Dünnschichtchromatogramm keine weitere Umsetzung   festzustellen ist (2 bis 4 h). Die Suspension wird bei   700C   am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird danach 5mal mit je 100ml Wasser kräftig geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein gelbliches Öl, das in 15 ml Äthanol gelöst wird.

   Nach Zugabe von 20 mMol äthanolischer Salzsäure wird vorsichtig mit Äther so lange versetzt, bis die Trübung gerade wieder verschwindet. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid obiger Verbindung, das aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Man erhält 6, 8 g Hydrochlorid entsprechend 85, 2% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 235 bis   237 C.   



   Analog Beispiel 1 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Derivate der Formel (I) in Form ihrer Hydrochloride hergestellt : 
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<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP>  C
<tb> Nr. <SEP> % <SEP> der <SEP> Theorie
<tb> 2 <SEP> 8-Cl <SEP> 4-F <SEP> 47, <SEP> 9 <SEP> 219-221 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 8-Br <SEP> 4-F <SEP> 34, <SEP> 6 <SEP> 215-218 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> 67, <SEP> 8 <SEP> 225-227 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 8-F <SEP> 2-F <SEP> 69, <SEP> 8 <SEP> 217-220 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 8-F <SEP> 2-Br <SEP> 67 <SEP> 237-239
<tb> 7 <SEP> 8-F <SEP> 3-CH3 <SEP> 33 <SEP> 208-211
<tb> 8 <SEP> 8-F <SEP> 3-OCH3 <SEP> 33, <SEP> 9 <SEP> 197-203 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 8-F <SEP> 4-OCH3 <SEP> 31,

   <SEP> 4 <SEP> 191-195 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 78 <SEP> 135-143
<tb> 11 <SEP> 8-CH3 <SEP> 4-F <SEP> 30 <SEP> 153 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 8-F <SEP> 2-CH3 <SEP> 67, <SEP> 8 <SEP> 215-217 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 8-F <SEP> 4-CH3 <SEP> 78 <SEP> 219-220
<tb> 14 <SEP> 8-F <SEP> 2-OCH3 <SEP> 62, <SEP> 9 <SEP> 203-207 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 8-F <SEP> 3-Cl <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP> 217-220 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 8-F <SEP> 4-Cl <SEP> 55 <SEP> 234-237
<tb> 17 <SEP> 8-F <SEP> 4-Br <SEP> 88, <SEP> 7 <SEP> 233-235 <SEP> 
<tb> 
 

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 Pharmazeutische Zubereitungen 
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<tb> 
<tb> a) <SEP> Dragees
<tb> 1 <SEP> Dragéekern <SEP> enthält <SEP> :

   <SEP> 
<tb> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Milchzucker <SEP> 28,5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 17, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 50, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
 
Herstellung :
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer   10% igen wässerigen Ge-   latinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei   400C   getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi   arabicum   aufgebracht wird.

   Die fertigen Dragées werden mit Bienenwachs poliert. 



     Dragée-Endgewicht :   100 mg. 
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<tb> 
<tb> b) <SEP> Tabletten
<tb> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 55, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 38, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> lösliche <SEP> Stärke <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 0mg <SEP> 
<tb> 100, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
 
Herstellung :
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt.

   Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst, die 2 mg Wirkstoff enthalten. 
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<tb> 
<tb> c) <SEP> Suppositorien
<tb> 1 <SEP> Zäpfchen <SEP> enthält <SEP> : <SEP> 
<tb> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Zäpfchenmasse <SEP> 1699, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
 
Herstellung :
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintach-Homogenisators in die geschmolzene und auf   400C   abgekühlte   Zäpfchenmasse   eingerührt.

   Die Masse wird bei   35 C   in leicht vorgekühlte Formen gegos- sen. 
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<tb> 
<tb> d) <SEP> Ampullen
<tb> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Natriumchlorid <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> 
 
Herstellung :
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 cm3 -Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2- (4-Phenyl-4-cyanobutyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-5 (H) -pyrido[4, 3-b]- <Desc/Clms Page number 5> indole der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppeund R2 ein Wasserstoff oder Halogen- atom oder eine Methyl-oder Methoxygruppe bedeutet und vonderen Säureadditionssalzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein Pyridoindol der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Halogenid oder aktiven Ester eines substituierten 2-Phenylvaleronitrils der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R2 wie oben angegeben definiert ist und Y eine bei der Umsetzung austretende Gruppe, z.

   B. ein Ha- logenatomodereine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt und dass man gewünschtenfalls das erhaltene Endprodukt der Formel (I) in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindende Mittel Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kalziumoxyd oder Natriumhydrogencarbonat verwendet.

   4. Verfahren nachdenAnsprüchenIbisS, dadurch gekennzeichnet, dassmandie Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 und 1500C durchführt.