DE3127343A1 - Aminocyclopentanonamide und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierungen - Google Patents

Aminocyclopentanonamide und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierungen

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DE3127343A1
DE3127343A1 DE19813127343 DE3127343A DE3127343A1 DE 3127343 A1 DE3127343 A1 DE 3127343A1 DE 19813127343 DE19813127343 DE 19813127343 DE 3127343 A DE3127343 A DE 3127343A DE 3127343 A1 DE3127343 A1 DE 3127343A1
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Description

  • Aminocyclopentanonamide und ihre Herstellung sowie
  • pharmazeutische Formulierungen Beschreibung Die Endoperoxide Prostaglandine G2 und H2 und Thromboxan A2 sind natürlich auftretende, reaktive Metaboliten von Arachidonsäure in menschlichen Blutplättchen. Sie sind nicht nur wirksame Aggregationsmittel, sondern auch Konstriktoren des vaskulären und bronchialen glatten Muskels, und daher sind Substanzen, welche ihre Wirkungen antagonisieren, von beträchtlichem Interesse in der Humanmedizin.
  • Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die Endoperoxidw und Thromboxanwantagonistische Aktivität besitzen und daher bei der Behandlung von Asthma und kardiovaskulären Erkrankungen von Interesse sind. Die Verbindungen dieser Gruppe haben auch eine gute chemische Stabilität, verglichen mit den StammCarbonsäuren.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin bedeuten R1 ist (i) geradkettiges oder verzweigtes C1 5-Alkyl, substituiert durch (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch C1~6-Alkyl, C5 7-Cycloalkyl, Phenylalkyl mit einem C13 Alkylteil, Thienyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1~4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Phenyl)], (b) Thienyl [gegebenenfalls substituiert durch C1 6-Alkyl, C1~6-Alkoxy, C5 7-Cycloalkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1 3-Alkyl, C1 3-Alkoxy oder Halogen)] oder (c) Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy), oder (ii) Cinnamyl; R2 ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, -(CH2)nOR3 (worin n 2 bis 5 ist und R3 ist C1-4-Alkyl) oder -CHR4(CH2)mCOOH (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und m ist 0 bis 2); W ist geradkettiges oder verzweigtes C1 7-Alkylen; X ist cis- oder trans-CH=CH oder -CH2CH2-; Y ist eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe (mit dem Cyclopentanring über das Stickstoffatom verknüpft), welche 5 bis 8 Ringglieder aufweist und (a) gegebenenfalls im Ring -0-, -S-, -S02- oder 5 -NR5 enthält (worin R5 ein Wasserstoffatom, C1-7-Alkyl oder Aralkyl mit einem C1 4-Alkylteil ist); und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 4-Alkylgruppen substituiert ist; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  • Die hier angegebenen Strukturformeln sollen so verstanden werden, daß sie die Enantiomeren jeder der betreffenden Verbindungen umfassen sowie die Mischungen der Enantiomeren einschließlich der Racemate, obzwar die genaue, angegebene Struktur nur eines der Enantiomeren betrifft.
  • Die Aminogruppe Y befähigt die Verbindungen zur Bildung von Salzen mit organischen Säuren, z.B. Maleate. Wenn die Gruppe R2 die Bedeutung -CHR4(CH2)mCOOH hat, können auch Salze mit Basen gebildet werden. Beispiele für derartige Salze sind Alkalimetall- (z.B. Natrium), Erdalkalimetall-(z.B. Calcium) und Amin (z.B. Piperazin)Salze.
  • Beispiele für Gruppen R2 vom Typ -(CH2)nOR3 und -CHR4(CH2)m-COOH sind -(CH2)20CH3, -(CH2)30CH3 und CH2COOH. R2 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom Die Gruppe W ist vorzugsweise CH2CH2CH2 . X ist vorzugsweise eine cis-CH=CH=Gruppe.
  • Die heterocyclische Aminogruppe Y kann beispielsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring haben, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thiamorpholino, 1,1-Dioxothiamorpholino, Homomorpholino und Hexamethylenimino.
  • Beispiele für etwaige Substituenten, welche an einem zweiten Stickstoffatom im Ring vorhanden sein können, sind Methyl, Äthyl und Benzyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe können beispielsweise durch Methyl oder Äthyl substituiert sein.
  • Verbindungen, worin Y eine Morpholino- oder Piperidinogruppe ist, sind bevorzugt.
  • Wenn R1 eine substituierte Alkylgruppe ist, so kann der Alkylenteil beispielsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und ist vorzugsweise eine Methylengruppe.
  • R1 ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, worin der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, und die Phenylgruppe ist substituiert durch Thienyl oder Phenyl (wobei diese Phenylgruppe ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch C1 4-Alkyl oder C1 4-Alkoxy), oder ist eine Phenylthienylalkylgruppe, worin der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
  • Besonders bevorzugte Gruppen R1 sind Benzylgruppen, worin die Phenylgruppe einen Phenyl-, Tolyl- oder Methoxyphenyl-Substituenten trägt (vorzugsweise in para-Stellung).
  • So hat eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen die Formel (1), worin W -CH2CH2CH2- ist, X cis-CH=CH- ist, Y Morpholino oder Piperidino darstellt, R1 Benzyl ist, worin die Phenylgruppe durch Phenyl, Tolyl oder Methoxyphenyl substituiert ist, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  • Verbindungen der Formel (1) inhibieren die Blutplättchen-Aggregation und die Bronchokonstriktion. Um die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation zu bestimmen, erhalten Meerschweinchen, welche gefastet haben, oral die zu untersuchende Verbindung in einem geeigneten Träger. Plättchenreiches Plasma wird von jedem Tier hergestellt und die Aggregation wird an einer Reihe von Collagenkonzentrationen nach der Methode von Born [Nature 194, 927-929 (1962)] gemessen. Collagenkonzentrations-Wirkungskurven werden für jede Plasmaprobe berechnet und die Ergebnisse sind als Verschiebung der Kurven nach der Behandlung mit der Verbindung ausgedrückt.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Bronchokonstriktion zu inhibieren, wird an anästhesierten Meerschweinchen bestimmt, indem ihre Wirkung an der Reaktionskurve des Bronchokonstriktors [1R-[1a,4a,5ß(Z),6a-(1E,3S+)]]-7-[6-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-oxa-bicyclo[2.2.1]-hept-5-yl]-5-heptensäure (U-46619) gemessen wird.
  • Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als Inhibitoren der Blutplättchen-Aggregation und Thrombose zur Verwendung bei der Nierendialyse und der Behandlung und Vorbeugung von Gefäßverschlußkrankheiten, wie Arteriosklerose, Atherosklerose, periphere Gefäßerkrankungen, cerebrale Gefäßerkrankungen einschließlich vorübergehende ischämische Attacken, Schlag, Bungenembolie 3 Diabetes-Retinopathie, post-operative Thrombose, Angina und Myocardinfarkt. Sie können zur Verwendung in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen9 Sirupen oder Suspensionen haben, die durch übliche Mittel mit annehmbaren Exzipienten hergestellt werden.
  • Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden Formulierungen für Injektionen können in Einheitsdosierungsform in Ampullen oder in Multi-Dosiscontainern mit zugesetzten Konservierungsmitteln dargeboten werden.
  • Die Zusammensetzungen können Formen als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel,enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich. Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma können die Verbindungen in Kombination mit anderentasthmatischen Mitteln verwendet werden. Die genaue verabreichte Dosis wird selbstverständlich vom Alter und dem Zustand des Patienten abhängen.
  • Geeignete Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) werden weiter unten beschrieben, wobei die Gruppen R1, R2, W, X und Y wie oben definiert sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • (a) Verbindungen der FRrmel (1) können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel (2) oxidiert wird. Geeignete Oxidationsmethoden umfassen die Verwendung eines Cr(VI) oxidierenden Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Chromsäure in Aceton (z.B.
  • Jonesreagens, vorzugsweise verwendet in Gegenwart eines Diatomeen-siliciumdioxids, wie Celite) oder CrO3 in Pyridin.
  • Diese Reagentien werden beispielsweise bei Temperaturen von -2O0C bis Raumtemperatur verwendet.
  • Andere wichtige Methoden umfassen die Verwendung eines aktivierten Schwefelreagens, z.B. (i) N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Dichlormethan) bei Temperaturen von beispielsweise -25 bis +250C, vorzugsweise bei 0 bis 50C; (ii) ein Dialkylsulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), aktiviert durch ein geeignetes elektrophiles Reagens (wie Oxalylchlorid, Acetylbromid oder Thionylchlorid), in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Dichlormethan), z.B. bei -70 bis -200C; Dicyclohexylcarbodiimid kann ebenfalls als elektrophiles Reagens (vorzugsweise in Gegenwart von CF3COOH oder dessen Pyridiniumsalz) verwendet werden bei beispielsweise -100C bis Raumtemperatur unter Verwendung derselben Lösungsmittel; oder (iii) Pyridin-S03-Komplex in Dimethylsulfoxid, vorzugsweise bei 0° bis Raumtemperatur.
  • Die Methode (ii) sollte nicht verwendet werden, wenn R2 ein Wasserstoffatom ist. Wenn Y in der a-Konfiguration ist, so sollten die Bedingungen so gewählt werden, daß nach der Oxidation, beispielsweise unter Anwendung eines Cr(VI) oxidierenden Mittels, Epimerisation bewirkt wird.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (2) können hergestellt werden aus den Stamm-Carbonsäuren der Formel (3) (oder einem C16-Alkylester davon) unter Anwendung üblicher Mittel zur Überführung von Säuren in Amide.
  • Zum Beispiel kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel (3) mit Ammoniak oder einem Amin H2NR2in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Acetonitril, behandelt werden. Das reaktive Derivat ist zweckmäßig ein gemischtes Anhydrid der Säure (3), gebildet beispielsweise durch Behandlung der Säure (3) mit einem Chlorameisensäureester in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin.
  • Der Chlorameisensäureester kann beispielsweis Alkyl(z.B. Methyl, Äthyl, Isobutyl, sek.-Butyl; Isopropyl oder Isoamyl)-, Aryl(z.B. Phenyl)- oder Aralkyl(z.B. Benzyl)-chloroformiat sein.
  • Alternativ kann das reaktive Derivat ein Imidazolid sein, gebildet beispielsweise durch Behandlung der Säure (3) mit 1,1t-Carbonyldiimidazol. Die Ring-Hydroxygruppe sollte während der letztgenannten Reaktion geschützt sein, beispielsweise in Form einer Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy-oder t-Butyldimethyl-silyloxy-Gruppe. Diese Schutzgruppen können anschließend durch saure Hydrolyse entfernt werden.
  • Bei einer anderen Methode kann ein Ester einer Säure der Formel (3) beispielsweise mit Ammoniak oder einem Amin H2NR2 erhitzt werden (z.B. auf 100 bis 1300C), gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols.
  • Die Herstellung von vielen Säuren der Formel (3) und deren Estern, worin Y in ß-Stellung steht und die Ring-Hydroxygruppe in «-Stellung ist, ist in der GB-Patentbeschreibung 2028805A beschrieben. Die gleichen allgemeinen Methoden können zur Herstellung aller dieser Verbindungen verwendet werden unter Einsatz von Ausgangsmaterialien, welche die getfunschte Gruppe R1 enthalten.
  • Säuren der Formel (3) und Ester davon, worin Y und die Ring-Hydroxygruppe beide in a-Konfiguration stehen, können auch hergestellt werden durch die in der britischen Patentbeschreibung 2028805A beschriebenen Methoden unter Verwendung eines Norbornanons der Formel (4) als Ausgangsmaterial: Die Norbornanone der Formel (4) können durch die folgende Reihenfolge hergestellt werden: (Rh bedeutet eine Hydroxyl schützende Gruppe). So wird das Norbornanon (5) zuerst reduziert (z.B. mit NaBH4) zu dem Alkohol (6), in den dann die Gruppe R1 eingeführt wird (z.B.
  • durch Reaktion mit R1LS wobei L eine abgehende Gruppe ist, z.B. Halogen oder Tosylat) und die Verbindung (7) ergibt.
  • Die Schutzgruppe (Rh) wird dann entfernt und die Hydroxygruppe oxidiert (z.B. wie für Verfahren au beschrieben) und ergibt das Norbornanon (4).
  • Die Norbornanone (5) können nach der allgemeinen, in der britischen Patentbeschreibung 2028805A beschriebenen Methode hergestellt werden Die Verbindungen der Formel (3) und deren Ester, worin Y in der a-Konfiguration steht und die Ring-Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration ist, können durch Epimerisierung der entsprechenden Verbindung, worin die Ring-Hydroxygruppe in der a-Stellung steht, hergestellt werden. Dies kann beispielsweise mit Triphenylphosphin in Gegenwart einer Säure (z.B. Ameisensäure oder Benzoesäure) und (C2H500C.N)2 bei Raumtemperatur und anschließende Behandlung mit einer Base, z.B. K2C03, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, erfolgen.
  • Säuren der Formel (3) und deren Ester, worin sowohl Y als auch die Ring-Hydroxygruppe in ß-Stellung stehen, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (3), worin die Hydroxygruppe in a-Stellung steht, durch Oxidation der Hydroxygruppe [z.B. nach der Methode von Verfahren (a)] und anschließende Reduktion (z.B. mit Lithium-tri-sek.-butylborhydrid) hergestellt werden.
  • (b) Verbindungen der Formel (1) können auch hergestellt werden durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin X eine Acetylengruppe ist. Geeignete Reduktionsmethoden umfassen die Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B.
  • Palladium auf einem Träger (z.B. CaC03 oder BaS04) und vergiftet beispielsweise mit Blei oder Pyridin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äthylacetat oder Methanol.
  • Die als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion erforderlichen Acetylene können aus einem Amid der Formel (8), worin X -CH=CH- ist hergestellt werden. Das Hydrochlorid eines Amids (8) wird zuerst bromiert und ergibt die entsprechende Verbindung, worin X -CHBr.CHBr- ist, beispielsweise unter Verwendung von Brom in CH2Cl2 bei 0°C.
  • Die Dibromverbindung wird dann dehydrobromiert zur Bildung der Acetylengruppe, beispielsweise in zwei Stufen unter Verwendung von Kalium-t-butylat zuerst bei 0° und dann bei Raumtemperatur. Die Oxidation, beispielsweise wie für Verfahren (a) beschrieben, ergibt dann das gewünschte Ausgangsmaterial.
  • (c) Verbindungen der Formel (1) können auch durch Amidierung eines reaktiven Derivats der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Diese Reaktion kann wie oben für die Herstellung der Amide der Formel (2) aus Säuren der Formel (3) erfolgen. So kann ein reaktives Derivat einer Säure (9) gz.B. ein Anhydrid oder Imidazolid, wie oben beschrieben) 2 mit Ammoniak oder einem Amin H2NR2 umgesetzt werden.
  • Die Säuren der Formel (9) können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Säure der Formel (3) oder eines geschützten Derivats davon, zoB. eines Trialkylsilylesters, beispielsweise wie dies für Verfahren (a) beschrieben ist.
  • (d) Verbindungen der Formel (1)7 worin X -CH2CH2-ist, können durch katalytische Hydrierung einer entsprechenden Verbindung, worin X -CH=CH- ist, unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladiumoxid, hergestellt werden.
  • (e) Die Salze der Verbindungen der Formel (1) können durch Behandlung eines Amids der Formel (1) mit einer Säure oder, wenn die Gruppe R2 -CHR4(CH2)mCOOH ist, mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben. Das Trocknen wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat bewirkt. "HySlo" ist eine Filterhilfe.
  • Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet.
  • TLC - Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid; GLC - Gas/Flüssigkeits-Chromatographie; EA - Äthylacetat; THF - Tetrahydrofuran; PE - Petroläther (Kp.40-600C); DMSO- Dimethylsulfoxid; DMF - Dimethylformamid; Dibal - Diisobutyl-aluminiumhydrid; PTSA - p-Toluolsulfonsäure.
  • Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Silikagel durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Die folgenden Abkürzungen definieren das für die Chromatographie und Dünnschichtchromatographie verwendete Eluiermittel: (A) 85:15 EA-Methanol (B) 9:1 Äther-Methanol (C) 4:1 Äther-Methanol (D) 9:1 EA-Methanol (E) 85:15 Äther-Methanol (F) 95:5 Äther-Methanol (G) 92:8 Äther- Methanol (H) 6:4 Äther-Methanol (1) 97:3 Äther-Methanol (J) 88:12 Äther-Methanol (K) 4:1 Äther-PE (L) Äther (M) 96:4 Äther-Methanol (N) 7:3 Äther-Methanol (0) 1:1 Äther-Methanol (P) 95:5 EA-Methanol (Q) 9:1 PE(Kp.60-800)-EA.
  • Die Herstellungen der Zwischenverbindungen 1 bis 3 sind in der britischen Patentbeschreibung 2 028 805A beschrieben.
  • Zwischenverbindung 1 [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl]-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2- (4-morpholinyl) -cyclopentyl ]-5-heptensäure Zwischenverbindung 2 [1 a(Z),2ß,3a,5a]-(+)-Methyl-7-[5-[[(1,1 -Biphenyl)-4-y-l]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat Zwischenverbindung 3 [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-heptensäure Zwischenverbindung 4a [4 -Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methanol 1,43 g 4-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure, Methylester, in 25 ml Äther und 25 ml THF wurden während 5 min zu 420 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis gekühlt. 2,1 ml 1 M wäßriges Natriumhydroxid wurden zugesetzt und nach 15 min langem Rühren wurde überschüssiges, wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab einen festen Stoff.
  • Durch Kristallisation aus Cyclohexan-Methanol erhielt man 1,04 g Titelverbindung, Fp.128 bis 1310.
  • Zwischenverbindung 4b 4-Brommethyl-4'-methyl-(1,1'-biphenyl) Zu einer kalten (00) Lösung von 0,917 g Zwischenverbindung 4a in 14 ml trockenem CH2C12 wurden 0,29 ml Phosphortribromid gegeben Nach 1 h Rühren bei 0° wurden 30 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Schichten getrennt.
  • Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 30 ml Methylendichlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft und ergab 0,99 g eines festen Stoffes. Durch Kristallisation aus Petroläther (Kp.60-800) erhielt man 0,91 g Titelverbindung, Fp.100 bis 102°C.
  • Zwischenverbindung 4c [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-Methyl-7-[5-[[4'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy}-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat Eine Lösung von 0,43 g [1a(Z),2ß,3a,5a]-Methyl-7-[5-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat und 0,68 g Zwischenverbindung 4b in 6 ml trockenem DMF wurde bei 0° unter Stickstoff während der Zugabe von 0,08 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) gerührt. Nach 4 h bei 200 wurde das Gemisch vorsichtig in 70 ml gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und mit 3 x 40 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand dann mit 20 ml 5%iger methanolischer Schwefelsäure bei 20° während 2 h gerührt. Das Gemisch wurde in 100 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit 3 x 50 ml Äther extrahiert, getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (P) gereinigt. Die Titelverbindung wurde aus Äther-Petroläther in Nadeln kristallisiert (0,14 g), Fp. 75 bis 770 Zwischenverbindung 4 [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure Eine Suspension von 0,44 g Zwischenverbindung 4c in 2 ml Methanol und 4 ml Wasser, welche 0,35 g KOH enthielt, wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde entfernt und der Rückstand weiter mit 75 ml Wasser verdünnt, mit 75 ml Äther gewaschen und dann vorsichtig mit 2N Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Durch Extraktion mit 4 x 50 ml Äther und dann Trocknen und Eindampfen erhielt man 0,35 g Titelverbindung als Schaum. IR (CHBr3) 3500, 3200 (br.), 1730, 1700 cm 1; TLC (D) Rf 0,25.
  • Zwischenverbindung 5a bi (endo ,anti)-(+)-6-[[41-Methoxy-(1 1 henyl)-4-yl-methoxy]-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on 7,48 g 4-Bromanisol in 30 ml Äther wurden zu 1,06 g Magnesiumspänen in 40%THF, das einen kleinen Jodkristall enthielt, gegeben. Nach 0,5 h erfolgte eine exotherme Reaktion, welche durch Wasserbadkühlung gemäßigt wurde Das entstandene Gemisch wurde weitere 0,5 h bei 200 gerührt und dann unter Stickstoff zu einer gerührten, gekühlten (50) Lösung von 9,0 g wasserfreiem Zinkbromid in 40 ml THF gegeben und 1 h lang gerührt. 5n72 ml Dibal (1 M in Hexan) wurden tropfenweise zu einer Suspension von 2,0 g Bis-(triphenylphosphin)-palladiumchlorid in 20 ml THF gegeben. Nach 5 min langem Rühren wurde eine Lösung von 2,38 g Zwischenverbindung 8d in 35 ml Tetrahydrofuran zu gegeben und dann nach weiteren 5 min wurde eine Lösung des obigen 4-Methoxyphenylzinkbromids zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde unter Stick-Stoff bei 20° während 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, 150 ml Ammoniumchloridlösung wurden zugesetzt und das Gemisch mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte erhielt man ein Öl, das mit Äthylacetat chromatographiert wurde und die Titelverbindung als festen Stoff ergab. Durch Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-800) erhielt man 1,58 g Material, Fp.123 bis 125°.
  • Zwi schenverbindun Sb (1α,2ß,3α,5α)-()-3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy ]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd Eine Lösung von 1,6 g Zwischenverbindung 5a in 25 ml Methylendichlorid wurde bei -70° unter trockenem Stickstoff während der Zugabe von 8,7 ml Dibal (1 M in Hexan) gerührt.
  • Nach 1,5 h bei -70° wurden vorsichtig 25 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, wonach das Rühren noch 18 h fortgesetzt wurde.
  • Das Gemisch wurde durch "Hyflo" filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab 1,68 g Titelverbindung als Schaum. IR (CHBr3) 3580/3560 (br.), 1715, 1240, 1040 cm 1.
  • Zwi s chenverbindung 5 [1 a(Z),2ß,3a,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure Zu einer Lösung von 2,28 g Kalium-t-butylat in 15 ml THF wurden unter trockenem Stickstoff 4,5 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid zugesetzt. Nach 15 min bei 200C wurde eine Lösung von 1,6 g Zwischenverbindung 5b in THE' zugesetzt und das Rühren noch eine weitere Stunde fortgesetzt. Dann wurden 2 ml Wasser zugegeben und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxidlösung auf pH 10 basisch gemacht und mit 2 x 75 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure auf pH 6 eingestellt, mit 5 x 75 ml Äther extrahiert, getrocknet, eingedampft und in 25 ml Äthylacetat und 40 ml Äther wieder gelöst. Zu der Lösung wurde ein Überschuß von ätherischer Chlorwasserstofflösung gegeben und dann gekühlt, bis Kristallisation auftrat. Durch Filtrieren-und Reinigung aus Äthylacetat-Methanol erhielt man 1,2 g Titelverbindung als Hydrochlorid, Fp. 164 bis 1660C Zwischenverbindung 6a 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenylthiophen Eine Lösung von 32,5 g 5-Brom-3-thiophencarboxaldehyd in p-Toluolsulfonsäure 500 ml Benzol wurde mit 0,323 g PTSA und 21,1 g Äthylenglykol behandelt und das Gemisch unter Rückfluß in einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt, bis das theoretische Volumen an Wasser entfernt war. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde zweimal mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert und der Rückstand destilliert (Kp.96 bis 1000Cbei 0,4 mm) und ergab 24 g Titelverbindung als Öl.
  • Analyse: für C7H7Br02S berechnet: C 35,7% H 3,00/o gefunden : 35,8 3,0.
  • Zwischenverbindung 6b 5-Phenyl-3-thiophencarboxaldehyd Eine Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in THF (82,94 ml, 2,39 M) wurde zu einer gerührten Lösung von 44,6 g Zinkbromid in 350 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben.
  • Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 9,91 ml (1 M) Dibal in Hexanlösung wurden tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 10,39 g Triphenylphosphin und 2,55 g Nickelacetoacetonat in 160 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 23,3 g Zwischenverbindung 6a in 150 ml trockenem THF zugesetzt. Die Lösung, welche das Organozink Reagens enthielt, wurde dann tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h lang gerührt. 400 ml 2N Salzsäure wurden bei 00C zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 400 ml Äther extrahiert, mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 32,8 g eines festen Stoffes, der chromatographiert wurde (Q) und 13,35 g Titelverbindung ergab, Fp. 64 bis 65°C[aus Petroläther (Kp.60-800)].
  • Zwis chenverbindun 6c 5Phenyl-3 -thiohenmethanol Eine gerührte Lösung von 12 g Zwischenverbindung 6b in 120 ml Methanol wurde mit 1,82 g NaBH4 15 min bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde auf O°C gekühlt und mit 200 ml Ammoniumchloridlösung, dann 200 ml Wasser und 400 ml Äther behandelt. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und die wäßrige Dip vareiniaten Extrakte wurde Phase weiter mit 400 ml Äther extrahiert. # mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 11,5 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp.92 bis 93°C.
  • Zwischenverbindung 6d 4-tBrommethYl)-2-phenylthiophen Eine Lösung von 4 g Zwischenverbindung 6c in 70 ml Methylenchlorid wurde bei 00Cmit 1,32 ml Phosphortribromid in 5 ml CH2Cl2 behandelt. Nach 10 min wurden 70 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 40 ml Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 4,87 g der Titelverbindung; TLC (L) Rf 0,58.
  • Zwischenverbindun; 6e [1α:(Z),2ß,3α,5α]-()-Methyl-7-[3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat 0,88 g Natriumhydrid (50/0oige Dispersion in Öl) wurden zu einer gerührten Lösung von 4,6 g der Zwischenverbindung 6d und 2,5 g zu[1α(Z),2ß,3α,5α]-()-7-[5-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure-methylester in 15 ml trockenem DMF bei OQgegeben.
  • Nach 1 h bei Umgebungstemperatur wurden 100 ml Ammoniumchloridlösung bei O0czugesetzt und der pH-Wert wurde unter Verwendung von KH2P04 auf 6,5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit 3 x 100 ml Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml 9:1 Methanolkonz.Schwefelsäure 3 h lang gerührt. Es wurden 100 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Mischung mit 3 x 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (B) gereinigt und ergab 0,98 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3) 3590, 1728 cm 1.
  • Zwischenverbindung 6 [1a(Z) ,2ß,3a,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]~-cyclopentyl]-5-heptensäure Eine Lösung von 0,9 g Zwischenverbindung 6e in 10 ml'Methanol und 5 ml 2N Natriumhydroxidlösung wurde 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und die restliche Lösung wurde mit KH2P04 auf pH 6,5 eingestellt Das Gemisch wurde mit 3 x 15 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 0,84 g der Titelverbindung als Schaum; TLC (C) Rf 0,48.
  • Zwi s chenverbindun 7 a (3aα,4α,5ß,6aα)-()-Hexahydro 5-hydroxy-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta (b ) furan-2-on S-Dioxid Hydrochlorid Eine Lösung von 10 g (endo,anti)-()-6-(Phenylmethoxy)-8-(4-thiomorpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1 ]octan-3-on, S-Dioxid, in 60 ml Äthanol und 40 ml Wasser, welche 40 ml konz.Salzsäure enthielt, wurde über 5 g vorreduziertem 10% Palladium-auf-Kohle (50/0oige Dispersion in Wasser) in 40 ml Äthanol hydriert.
  • Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab 8,55 g der Titelverbindung als festen Stoff, Fp. über 2300(Zers.) (aus Wasser-Äthanol).
  • Zwischenverbindun 7b (3aα,4α,5ß,6aα)-()-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b) furan-2-on-S-Dioxid 3,1 ml Dihydropyran wurden zu einer gerührten Lösung der freien Base von Zwischenverbindung 7a (1,56 g) und 1,17 g PTSA in 30 ml trockenem DMF bei -10°C gegeben. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur gebracht und das Rühren 18 h lang fortgesetzt, wonach sie in 50 ml gesättigte , wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit 4 x 100 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde chromatographiert (F) und ergab 1,89 g Titelverbindung als viskoses Öl; IR (CHBr3) 1762 cm 1.
  • Zwischenverbindung 7c (3aα,4α,5ß,6aα) (t) -Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol, S-Dioxid 3,9 ml Dibal (1,43 M in Hexan) wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1 g Zwischenverbindung 7b in 15 ml trockenem Methylen-chlorid unter Stickstoff bei -700Cgegeben. Nach 15 min wurden 15 ml Methanol vorsichtig zugesetzt und die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen.
  • Nach 1 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab 0,95 g Titelverbindung als Öl.
  • Analyse: für C H NO S berechnet: C 53,2% H 7,5,0,0 N 3,9% gefunden : 53,2 7,6 3,5.
  • Zwischenverbindung 7 [1 a(Z) ,2ß,3a,5]-(+)-Methyl-7-[5-hydroxy-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, S-Dioxid Zu einer gerührten Lösung von 1,12 g Kalium-t-butylat in 10 ml trockenem THF wurden unter trockenem Stickstoff 2,21 g (4-Carboxybutyl) -triphenylphosphoniumbromid zugesetzt und die Mischung 15 min bei 22% gerührt, wonach eine Lösung von 0,9 g Zwischenverbindung 7c in 5 ml THF zugegeben und das Rühren weitere 30 min fortgesetzt wurde. Es wurden 50 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit 3 x 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumdihydrogenphosphatlösung auf pH 6,5 eingestellt und dann mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und mit ätherischem Diazomethan behandelt. Durch Einengen erhielt man ein Öl, das chromatographiert wurde (F) und 0,63 g Titelverbindung ergab.
  • Analyse: Für C22H37N07S berechnet: C 57,5% H 8,1% N 3,1% gefunden : 57,8 893 2,9 Zwischenverbindung 8a CendoSanti)(+)"7=(4-Morpholinyl)»5-[tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on 76 ml Morpholin wurden tropfenweise während 15 min zu einer gerührten Lösung von 100,8 g (exo,endo)-(+)-2-Brom-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 500 ml Aceton bei O0Cgegeben. Nach 2 h bei 5°C wurde das Gemisch 18 h bei 20°C gerührt und dann filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhielt man ein Öl, das in 350 ml Äther aufgenommen, filtriert und mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen wurde Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab die Titelverbindung als festen Stoff. Durch Reinigung aus Petroläther erhielt man 85,5 g Material, Fp. 86 bis 880C.
  • Zwischenverbindung 8b (endo,anti)-()-5-Hydroxy-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]-heptan-2-on, Hydrochlorid Zu einer gerührten Lösung von 96,4 g Zwischenverbindung 8a in 60o ml Methanol wurden 240 ml ätherische Salzsäure gegeben und das Gemisch 2,5 h bei 20%gerührt (pH 1,5 bis 2).
  • Durch Filtrieren und anschließendes Eindampfen des Filtrats erhielt man ein Öl, das sich beim Verreiben mit 2 x 200 ml Äthylacetat verfestigte. Die gefärbten Verunreinigungen wurden durch Extraktion mit siedendem Isopropanol entfernt, und es verbleiben 70,6 g Titelverbindung als fester Stoff, Fp. 181 bis 18200.
  • Zwischenverbindung 8c (endowanti)-(+)-5-(4-Bromphenylmethoxy)-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on 200 ml ION wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung der freien Base der Zwischenverbindung 8b (21,1 g), 4 g Benzyltriäthylammoniumchlorid und 27,5 g 4-Brombenzylbromid in 400 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch 4 h lang kräftig gerührt. Ein weiterer Anteil von 9 g 4-Brombenzylbromid wurde dann zugesetzt und das Rühren 68 h fortgesetzt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 75 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 48 g eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte. Überschüssiges Alkylierungsmittel wurde durch Verreiben mit Petroläther (Kp.60-800) entfernt und die Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-800 ) ergab 34,1 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp.130 bis 1310Ca Zwischenverbindung 8d (endoXanti)-(+)-6-(4-Bromphenylmethoxy)-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on 13,2 g Zwischenverbindung 8c in 110 ml Essigsäure und 55 ml Wasser, enthaltend 23,7 g CH3COONa.3H20, wurde auf etwa 5 bis gekühlt und während der tropfenweise Zugabe von 28,5 ml 6,1 M Peressigsäure gerührt. Die entstandene Lösung wurde 48 h bei 200C gerührt, dann wurden 200 ml 1 0%ige Natriumsulfitlösung zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches bei 10 bis l50Cgehaltenwurde. Nach 1,5 wurden die Lösungsmittel im Vakuum bei 350C entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung auf pH 9 alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit 3 x 200 ml Äthylacetat und anschließend Trocknen und Eindampfen erhielt man einen festen Stoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und 5,49 g Titelverbindung ergab, Fp.154 bis 156°C.
  • Zwischenverbindung 8e (endo,anti)-()-[4-(Thien-2-yl)-phenylmethoxy]-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1 ]octan-3-on Das Grignardreagens aus 4,1 -g 2-Bromthiophen und 0,7 g Magnesium wurde in 50 ml trockenem Äther hergestellt. Die exotherme Reaktion wurde durch Kühlen mit kaltem Wasser gemäßigt. Das Reagens wurde zu einer auf S0Cgekühlten Lösung von 5,6 g wasserfreiem ZnBr2 in 30 ml THF gegeben und 1 h lang gerührt 3,6 ml Dibal (1 M in Hexan) wurden tropfenweise zu einer Suspension von 1,25 g Bis-(triphenylphosphin)-palladiumchlorid in 20 ml THF gegeben. Nach 5 min wurde eine Lösung von 1n5 g Zwischenverbindung 8d und dann nach weiteren 5 min die oben beschriebene Lösung von Thienylzinkbromid zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 150 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte erhielt man ein Öl, das durch Chromatographie, Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-800) (nacheinander 1:2, 1:1 und 2:1) gereinigt wurde und die Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 216 bis 2170, ergab.
  • Zwis chenverbindurmff 8f (1α,2ß,3α,5α)-()-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4-(thien-2-yl) -phenylmethoxy ]-cyclopentan-acetaldehyd 8 ml Dibal (1 M in Hexan) wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,55 g Zwischenverbindung 8e in 20 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff bei -700Cgegeben.
  • Nach 4 h wurden 10 ml Methanol vorsichtig zugesetzt und die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 16 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab 0,55 g Titelverbindung; TLC (P) Rf 0,3. Zwischenverbindung 8 [ia(z) ,2ß,3a,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4 (thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure Zu einer Lösung von i,54 g Kalium-t-butylat in 30 ml THF unter trockenem Stickstoff wurden 2,9 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid gegeben. Nach 10 0 min bei 200Cwurde eine Lösung von 0,55 g Zwischenverbindung 8f in 30 ml THF zugesetzt und das Rühren 5 h fortgeführt. Die Mischung wurde in Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert.
  • Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (Petroläther) und anschließend durch (D) gereinigt und ergab 0,44 g Titelverbindung; IR (rein) 3360, 1710 cm 1.
  • Zwischenverbindung 9a (endo,anti)- 7-Azido-5-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-2-on Eine Lösung von 50 g (exo ,endo)-(+)-3-Acetoxy-2-brombicyclo[3.2.0]heptan-6-on und 27,25 g Kalium-t-butylat in 1,5 1 THF wurde 1 h bei -75°C gerührt. Die Lösung wurde auf O0Cerwärmen gelassen und eine Lösung von 16,45 g Natriumazid in 600 ml Wasser wurde zugesetzt und das Rühren 18 h bei 2O0cfortgesetzt. Die beiden Schichten wurden getrennt und zu der organischen Schicht wurde Äther zugegeben, welche mit 2 x 250 ml Wasser gewaschen wurde. Die vereinigten, wäßrigen Schichten wurden mit 2 x 250 ml Äther extrahiert.
  • Die vereinigten, organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 28,1 g einer gummiartigen Substanz. Eine Lösung dieser Substanz in 225 ml Methanol wurde mit 18,37 g Kaliumcarbonat 3,5 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab einen festen Stoff, der in 150 ml Äther aufgenommen und mit 150 ml Wasser gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 125 ml Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 24,5 g Öl, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit 2:1 Äther-Petroläther erhielt man 18,7 g eines Öls, das mit Äther verrieben wurde und 14,6 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 72 bis 740, ergab.
  • Zwischenverbindung 9b (3aα,4α,5α,6aα)-()-4-Azido-hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo penta (b)furan-2-on 64,35 ml 40%ige Peressigsäure wurden zu. einer auf 0°C gekühlten, gerührten Lösung von 12,9 g Zwischenverbindung 9a und 31,2 g Natriumacetat in 155 ml Essigsäure und 15,5 ml Wasser gegeben und die entstandene Lösung wurde dann 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der gekühlten Lösung wurde überschüssige Natriumsulfitlösung zugesetzt und das Rühren 1 h fortgeführt. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 400 ml 5N Natriumhydroxidlösung unter Kühlen gelöst und die Lösung 0,5 h gerührt. Es wurden 30 ml konz. Salzsäure unter Kühlen zugesetzt und die Lösung kontinuierlich mit 600 Methylenchlorid 18 h extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 3,5 g eines festen Stoffs. Ein Anteil von 1 g wurde aus Äther-Petroläther (Kp.60-800) umkristallisiert und ergab 816 mg Titelverbindung, Fpo 73 bis 74°C.
  • Zwischenverbindun 9c (3aa,4d,5ß96aa) (+)-4-Azido-hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-on 6,1 ml Dihydropyran wurden zu einer auf -20°C gekühlten, gerührten Lösung von 0,685 g PTSA und 6,63 g Zwischenverbindung 9b in 35 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 2 h bei -200C wurde das Gemisch in 300 ml ziege Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
  • Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben 13,23 g eines Öls, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Durch Eluieren mit 2:1 Äthyl-Petroläther (Kp.60-800) erhielt man 5,39 g Titelverbindung als Öl; IR (rein) 2100, 1780 cm 1.
  • Zwischenverbindung 9d (3aa,4d,5R,6aa)-(t) -4-Amino-hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-on Eine Lösung von 28,4 g Zwischenverbindung 9c in 175 ml Äthanol wurde bei Atmosphärendruck über 5,3 g vorreduziertem 10°/Oigem Palladiumoxid-auf-Kohle bei 200C während 24 h hydriert Das Gemisch wurde filtriert (Hy,flo) und das Filtrat eingedampft und ergab 24,1 g Öl; IR (CHBr3) 3370, 3300,1762 cm 1.
  • Zwischenverbindung 9e (3aα,4α,5ß,6aα)-()-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-4-(4-thiomorpholinsl)-2H-cyclopentab)furan-2-on Eine Mischung von 6 g Zwischenverbindung 9d, 5,2 g wasserfreiem Natriumbicarbonat, 9,72 g Natriumjodid und 5,15 g Bis-(2-chloräthyl)-sulfid in 250 ml Acetonitril wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml Wasser wurde mit 4 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 10,2 g Öl, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Durch Eluieren mit Äther und dann mit 3:97 Methanol-Äther erhielt man 4,8 g festen Stoff. Ein Teil wurde aus Äther-Petroläther kristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp. 83 bis 840C, Die folgende Verbindung (Zwischenverbindung 9f) wurde in ähnlicher Weise hergestellt: Hexahydro-(3aα,4a,5ß,6aα)-()4-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-on, Fp. 68,5 bis 72,5°C aus aus Zwischenverbindung 9d. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 85:15 Äther Methanol als Eluiermittel.
  • Zwischenverbindung 9 (3α,4α,5ß,6aα)-()-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol 20 ml Dibal (154 M in Hexan) wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,7 g Zwischenverbindung 9e in 100 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff bei -700Cgegeben.
  • Nach 2 h wurden 100 ml Methanol vorsichtig zugesetzt und die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach 2,5 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in 150 ml Methylenchlorid gelöst, getrocknet und eingedampft und ergab 4,25 g Titelverbindung als Öl; TLC 9:1 Benzol-Methanol Rf 0,25.
  • Zwischenverbindung 10 (3aα,4α,5ß,6aα)-()-Hexahydro-4-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol Hergestellt aus Zwischenverbindung 9f in ähnlicher Weise wie die Herstellung von Zwischenverbindung 9; TLC (B) Rf 0,31.
  • Zwischenverbindung 11 [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat Zu einer gerührten Lösung von 5,66 g Kalium-t-butylat in 50 ml trockenem THF wurden unter trockenem Stickstoff 11,2 g (4-Carboxybutyl) -triphenylphosphoniumbromid zugesetzt und die Mischung 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 2,77 g Zwischenverbindung 9 in 25 ml THF wurde zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde aufrechterhalten. Dann wurden 10 ml Wasser zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Wasser wurde mit 2N Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Phosphatpuffer auf pH 6 eingestellt und mit 4 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und mit ätherischem Diazomethan behandelt. Durch Einengen erhielt man ein Öl, das chromatographiert wurde (L) und 2,89 g Titelverbindung ergab; TLC (L) Rf 0,35.
  • Zwischenverbindung 12 r 1 a( Z),2ß,3a,50C]-(+)-Methyl-7-[5-acetyloxy-2-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl) -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy]-cyclopentyl ] -5-heptenoat Zu einer gerührten Lösung von 3,36 g Kalium-t-butylat in 30 ml trockenem THF unter trockenem Stickstoff wurden 6,65 g (4-Carboxybutyl) -triphenylphosphoniumbromid gegeben und die Mischung 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 1,58 g Zwischenverbindung 10 in 10 ml THF wurde zugesetzt und das Rühren weitere 2 h bei O0Caufrechterhalten.
  • Das Gemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen und T im Vakuum entfernt. Die restliche Lösung wurde mit Phosphatpuffer auf pH 6 eingestellt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und mit ätherischem Diazomethan behandelt. Durch Einengen erhielt man ein Öl, das in 29 ml Pyridin gelöst und mit 14,5 ml Essigsäureanhydrid bei 00Cbehandelt wurde. Die Lösung wurde 22 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der Rückstand in 250 ml 8%igem Natriumbicarbonat wurde mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (L) gereinigt,und man erhielt 1,12 g Titelverbindung als Öl; TLC (L) Rf 0,35.
  • Zwischenverbindung 13 [1a(Z) ,2ß,3a,5a]-(+)-Methyl-7-[2-(hexahydro-1 ,4-oxazepin-4-yl)-5-hydroxy-3 [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl ]-5-heptenoat Eine Lösung von 1,12 g Zwischenverbindung 12 in 20 ml trockenem Methanol, enthaltend 0,44 g wasserfreies Kaliumcarbonat, wurde 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 50 ml pH 6 Phosphatpuffer gegossen und mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft,und man erhielt 1,02 g Titelverbindung als Öl; TLC (B) Rf 0,53.
  • Zwiechenverbindun 14 (a) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat Zu einer gerührten Lösung von 2,7 g Zwischenverbindung 1@ und 1,32 g Natriumhydrid (46%ige Dispersion in Öl) in 20 ml trockenem DMF wurden unter Stickstoff bei 0° 6,25 g (Brommethyl)-1,1'-biphenyl zugesetzt. Nach 3 h bei 20°C wurde das Gemisch vorsichtig in 100 ml pH 6 Phosphatpuffer gegossen und mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand in 50 ml 9:1 Methanol-Schwefelsäure wurde 0,5 h bei 200Cgerührt. Die Lösung wurde vorsichtig in 150 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (K) und dann (L) gereinigt, und man erhielt 1,6 g Titelverbindung; TLC (L) Rf 0,33.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
  • (b)[1α(Z),2ß,3α,5α]-()-Methyl-7-[5-[[(1,1')-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, S-Dioxid aus Zwischenverbindung 7. Reinigung durch Chromatographie (M); TLC (M) Rf 0,36.
  • (c) [α(Z),2ß,3α,5α]-()-Methyl-7-[5-[[(1,1' -biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-3-hydroxycyclopentyl)-5-heptenoat aus Zwischenverbindung 13. Reinigung durch Chromatographie (L) und anschließend (F); TLC (F) Rf 0,18.
  • Zwischenverbindung 15 [1α(E),2ß,3α,5α]-()-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat Eine Lösung von 0,4 g Zwischenverbindung 2 und 0,19 g p-Toluolsulfinsäure in 15 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde 5 h unter trockenem Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in 45 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 3 x 45 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand (GLC, Z/E 17:83) wurde durch Chromatographie (B) gereinigt und ergab 0,3 g Titelverbindung als Öl; GLC, Z/E 11:89; IR (CHBr) 3580 (br.), 1750 cm .
  • Zwischenverbindung 16 (a) [1a(Z),2ß,3a,5]-(+)-7-[5-[[(1,12-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure Eine Suspension von 1,0 g Zwischenverbindung 2 in 6 ml Methanol und 2 ml Wasser, enthaltend 0,23 g KOH, wurde 1 bis 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 15 ml Wasser wurde mit 2-molarer Natriumhydrogensulfatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die Lösung wurde mit 3 x 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und man erhielt 0,9 g Titelverbindung als Schaum; TLC (H) Rf 0,3 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • (b) [1(Z),2ß,3a,50c]-(+)-7-[5-[[(1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure Fp. 115 bis 1170, aus Zwischenverbindung 14a.
  • (c) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-ahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-3-hydroxycyclopentyl]-5-heptensäure aus Zwischenverbindung 14c; TLC (B) Rf 0,11.
  • (d) [1α(E),2ß,3α,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl] methoxy]-3-hydroxy-2- piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure aus Zwischenverbindung 15; IR (CHßr3) 3580 (br.), 1715 (br.) cm 1.
  • Zwischenverbindung 17 (a) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-7-(3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(1,1'-biphenyl) -4-yl ]-methoxy]-2- (4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid Eine gerührte Suspension von 1,5 g Zwischenverbindung 4 in 15 ml Aceton wurde mit 1,6 ml Triäthylamin behandelt. Die Lösung wurde auf -10°C gekühlt und mit 1,3 ml Isobutylchlorformiat versetzt. Das Rühren wurde weitere 0,5 h aufrechterhalten, wonach 8 ml flüssiges Ammoniak zugesetzt wurden und die Reaktionsmischung während 1 h auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit 90 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
  • Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde chromatographiet (A) und ergab 1,2 g Titelverbindung als Schaum; TLC (A) Rf 0,13.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt: (b) [1a(Z) ,2ß,3a,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy (1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyll-5-heptenamid Fp. 76 bis 770, aus Zwischenverbindung 5. Reinigung zunächst durch Chromatographie (C) und dann durch Kristallisation aus Äthylacetat-Äther.
  • (c) [1 a(Z),2ß,3a,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 6. Reinigung zunächst durch Chromatographie an Aluminiumoxid (D) und dann an Siliciumdioxid (E); TLC (E) Rf 0,25.
  • (d) [1a(Z),2ß,3,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1 1-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid Fp.94 bis 960, aus Zwischenverbindung 16a. Reinigung durch Kristallisation (Äthylacetat-Petroläther).
  • (e) [1a(Z),2ß,3a,5a]-(+)-N-Methyl-7-[5-[[(1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 16a und Methylamin. Reinigung durch Chromatographie (C); TLC (C) Rf 0,32.
  • (f) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-N-Methyl-7-[3-hydroxy-5-[[4'-methOxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 5 und Methylamin. Reinigung durch Chromatographie (B); TLC (B) Rf 0,14.
  • (g) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-N-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methOxy]-3¢hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-he tenamid aus Zwischenverbindung 1 und Methylamin. Reinigung durch Chromatographie (Å); TLC (A) Rf 0,18.
  • (h) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-N-(2-Methoxyäthyl)-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 1 und 2-Methoxyäthylamin. Reinigung durch Chromatographie (C); TLC (C) Rf 0,3.
  • (i) [1a(Z),2ß,3X,5«]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methOxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid Fp. 88 bis 900, aus Zwischenverbindung 16b in Acetonitril.
  • Reinigung zunächst durch Chromatographie (F), gefolgt von (B) und dann durch Kristallisation (Äthylacetat-Petroläther).
  • (j) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-3-hydroxycyclopentyl 1-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 16c in Acetonitril. Reinigung durch Ausfällung bei 0° aus Äther-Petroläther; TLC (B) Rf O,24.
  • (k) [1α(E),2ß,3α,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperdinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 16d in Acetonitril; Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid (F); TLC Aluminiumoxid (F) Rf 0,3.
  • (1) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-7[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4-(thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 8 in Acetonitril. Reinigung durch Chromatographie (B); TLC (B) Rf 0,1.
  • (m) [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-Methyl-N-[7-[5-[[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-glycinat aus Zwischenverbindung 1 und Glycinmethylester-hydrochlorid.
  • Reinigung durch Chromatographie (C); TLC (C) Rf 0,43.
  • Zwischenverbindung 18 [1(Z),2B,3a,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1f-Biphenyl)-4-yl]-methOxy]-3-hydroxy-2- (4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid, S-Dioxid Eine Lösung von 1,2 g Zwischenverbindung 14b in 25 ml wasserfreiem Methanol und 25 ml flüssigem Ammoniak wurde 36 h bei 120°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (B) gereinigt und ergab 0,88 g Titelverbindung als Schaum; TLC (B) Rf 0,33.
  • Zwischenverbindung; 19 [1α(Z),2ß,3α,5α]-()-N-[7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-glycin Eine Lösung von 0,5 g Zwischenverbindung 17m und 0,14 g K2C03 in 7 ml Wasser und 9 ml Methanol wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit 100 ml pH 6,5 Phosphatpuffer verdünnt und mit 6 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 0,43 g Titelverbindung als Schaum; TLG (0) Rf 0,35.
  • Beispiel 1 (a) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl ]-5-heptenamid, Verbindung mit Äthylacetat (3:1) Eine gerührte Suspension von 0,5 g Zwischenverbindung 3 in 10 ml Aceton wurde mit 0,29 ml Triäthylamin behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf -I00Cgekühlt und mit 0,28 ml Isobutylchlorformiat versetzt. Man rührte weitere 15 min, worauf 10 ml flüssiges Ammoniak zugesetzt wurden. Nach 45 min bei -10°8wurde die Lösung in 50 ml pH 6,5 Phosphatpuffer gegossen und mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde zunächst durch Chromatographie (J) und dann durch Kristallisation (Äthylacetat-Petroläther) gereinigt und ergab 0,4 g Titelverbindung, Fp.78 bis 79,50; IR (CHBr3) 3520, 3400, 1738, 1675 cm 1.
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
  • (b) [1a(Z),2ß,5a]- t)-N-(3-Methoxypropyl)-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4"morpholinyl)-3-oxOcyclopentyl]-5-heptenamid Fp.51 bis 52°, aus Zwischenverbindung 3 und 3-Methoxypropylamin in Acetonitril. Reinigung anfänglich durch Chromatographie (F) und dann durch Kristallisation (Äther-Petroläther); TLC (F) Rf 0,480 Beispiel 2 (a) [1a(Z),2ß,5a]-(+)-7-[5-[[4'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2 (4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-heptenamid 1,2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 7 ml DMSO wurden zu einer gerührten Lösung von 0,93 g Zwischenverbindung 17a in 7 ml Methylenchlorid, 4 ml DMSO und 2,3 ml Triäthylamin gegeben und das Rühren eine weitere Stunde bei 200Cfortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 60 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (B) und ergab die Titelverbindung, welche zweimal aus Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-800) kristallisiert wurde, 0,29 g, Fp.99 bis 1020C.
  • Analyse: für C30H38N2°4 berechnet: C 73,4% H 7,8% N 5,7% gefunden : 73,3 7,7 5,6.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem analogen Verfahren hergestellt.
  • (b) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[5-[[4'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methOxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-heptenamid, Verbindung mit Äther (2:1) Fp. 84 bis 85°, aus Zwischenverbindung 17b. Reinigung zunächst durch Chromatographie (B) und dann;durch Kristallisation (B).
  • Analyse: für C30H38N2O5.0'5C4H100 berechnet: C 70,7% H 8,0% N 5,2% gefunden : 70,3 7,7 5,1.
  • (c) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[2-(4-Morpholin)-3-oxo-5-[(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]-cyclopenty -5-hetenamid aus Zwischenverbindung 17c. Reinigung durch Chromatographie (F); TLC (F) Rf 0,3; IR (CHBr3) 3520, 3400, 1740, 1678 cm 1.
  • (d) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxyl-3-oxo-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl1-5-heptenamid Fp. 87 bis 900, aus Zwischenverbindung 17d. Reinigung zunächst durch Chromatographie (G) und dann durch Kristallisation (Äthylacetat-Äther-Petroläther).
  • Analyse: für C30H38N2O3 berechnet: C 75,9% H 8,1% N 5,9% gefunden : 75,9 8,05 5,85.
  • (e) [1α(Z),2ß,5α]-()-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid Fp.94 bis 960, aus Zwischenverbindung 17e. Reinigung durch Chromatographie (F); TLC (F) Rf 0,44.
  • (f) [1α(Z)2ß,5α]-()-N-Methyl-7-[5-[[4'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 17f. Reinigung durch Chromatographie (B); TLC (B) Rf 0,47.
  • Analyse: für C31H40N205 berechnet: C 70,8% H 7,9% N 5,5% gefunden : 70,5 7,9 5,3.
  • (g) [1α(Z),2ß,5α]-()-N-(2-Methoxyäthyl)-7-[5-[[1,1'-biphenyl)-4-yl]°methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oXocyclopentyl] 5-heptenamid Fp. 73,5 bis 740, aus Zwischenverbindung 17h. Reinigung durch Chromatographie (L) und anschließend (B).
  • Analyse: für C2H42N205 berechnet: C 71,9% H 7,9% N 5,2% gefunden : 71,9 7,9 5,1.
  • (h) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4yl]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 17i. Reinigung durch Chromatographie (F); TLC (F) Rf 0,59; IR (CHBr3) 3510, 3400, 1740, 1680, 1590 cm (i) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid, S-Dioxid Fp.120 bis 1220, aus Zwischenverbindung 18. Reinigung zunächst durch Chromatographie (E) und dann durch Kristallisation (Äthylacetat) Analyse: für C29H36N205S berechnet: C 66,4% H 6,9% N 5,3% gefunden : 66,1 6,9 5,2.
  • (j) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-3-oxocyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 17j. Reinigung durch Chromatographie (B); TLC (B) Rf 0,32; IR (CHBr3) 3525, 3405, 1740, 1680, 1580 cm (k) [1a(E),2B,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 17k. Reinigung durch Chromatographie (F); TLC (F) Rf 0,24; IR (CHBr3) 3520, 3405, 1735, 1678, 1590 cm-1.
  • (1) [1α(Z),2ß,5α]-()-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[(4-thien-2-yl ) -phenylmethoxv 1-cycloentyl 1-5-heptenamid aus Zwischenverbindung 171. Reinigung durch Chromatographie (B), Fp. 100 bis 101°G.
  • Analyse: für C27H34N204S berechnet: C 67,2% H 7,1% N 5,8% gefunden : 66,95 7,1 5,7.
  • (m) [1a(Z),2B,5a]-(+)-N-[7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methOxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl1-lycin' Verbindung mit Piperazin (1:1) Fp.82,5 bis 87°, aus Zwischenverbindung 19. Reinigung zunächst durch Chromatographie (N) und dann durch Ausfällung aus Äther-Äthylacetat als Piperazin(1:1)-Salz; TLC (als Säure) (N) Rf 0,62.
  • Beispiel 3 (a) (1α,2ß,5α)-()-5-[[4'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentan-heptanamid Eine Lösung von 0,36 g des Produktes von Beispiel 2a in 20 ml Äthylacetat wurde über 0,2 g 10%igem Palladiumoxidauf-Kohle hydriert. Durch Entfernen des Katalysators durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Eindampfen erhielt man einen festen Stoff, der aus Äthylacetat-Petroläther-Äther gereinigt wurde und 0,31 g Titelverbindung ergab, Fp. Erweichung >93°, schmilzt 109 bis 111°.
  • Analyse: für C30H40N204 berechnet: C 73,1% H 8,2% N 5,7% gefunden : 72,8 8,4 5,6.
  • Die folgende Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren.
  • hergestellt.
  • (b) (1α,2ß,5α)-()-5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(1-piperidinyl)-cyclopentanheptanamid Fp. 96 bis 98°, aus dem Produkt von Beispiel 2d. Reinigung durch Chromatographie (L).
  • Analyse: für C30H40N203 berechnet: C 75,6%. H 8,5% N 5,9% gefunden : 75,3 8,4 5,9 Beispiel 4 [1a(Z),2B,5a]- N-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4~yl]-methoxyl-2-(4-morpholinvl)-3-oxocyclopentyl1-5-heptenamid 0,49 ml DMSO wurden tropfenweise zu einer auf -780Cgekühlten, gerührten Lösung von 0,3 ml Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid unter Stickstoff gegeben. Nach etwa 10 min wurde eine Lösung von 0,67 g Zwischenverbindung 17g in 20 ml Methylenchlorid während 0,5 h zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurden 2,84 ml Triäthylamin bei -78° zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung erreichte während 1 h Umgebungstemperatur. Die Mischung wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (F) gereinigt und ergab 0,53 g Titelverbindung, Fp. 94 bis 96°.
  • Analyse: für C30H38N204 berechnet: C 73,4% H 7,8% N 5,7% gefunden : 73,3 7,8 5,6.
  • Pharmazeutische Beispiele Tabletten Diese können durch direkte Kompression oder durch Naßgranulierung hergestellt werden. Die Methode der direkten Kompression ist bevorzugt, muß jedoch nicht in allen Fällen geeignet sein, da dies von dem Dosisspiegel und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils abhängig ist.
  • A. Direkte Kompression mg/Tablette aktiver Bestandteil 100,00 mikrokristalline Cellulose B.P.C. 298,00 Magnesiumstearat 2,00 Kompressionsgewicht 400,00 Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m 6 Sieb gesiebt, mit den Trägermaterialien vermischt und -unter Verwendung von 10,0 mm Stempeln verpreßt. Die Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht unter Verwendung geeigneter Stempel geändert wird.
  • B. Naßgranulierung mg/Tablette aktiver Bestandteil 100,00 Lactose B.P. 238,00 Stärke B.P. 40,00 vorgelatinierte Maisstärke B.P. 20,00 Magnesiumstearat B.P. 2,00 Kompressionsgewicht 400,00 Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m 6 Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und vorgelatinierter Stärke vermischt. Das gemischte Pulver wird mit gereinigtem Wasser befeuchtet, Körnchen werden hergestellt, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die mit Gleitmittel versehenen Körnchen werden in Tabletten verpreßt, wie dies für die direkte Verpressung beschrieben ist.
  • n1i Die Tabletten könneneineniFilmüberzug mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Anwendung von üblichen Techniken versehen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.
  • Kaseln mg/Kapsel mg/Kapsel Aktiver Bestandteil 100,00 +STA-RX 1500 99,00 Magnesiumstearat B.P. 1,00 Füllgewicht 200,00 mg Eine Form von direkt verpreßbarer Stärke, geliefert von Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.
  • Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m-6 Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer üblichen Füllmaschine eingefüllt. Es können andere Dosierungen hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und gegebenenfalls die Kapselgröße geändert werden.
  • Suspensionen mg/5 ml Dosis Aktiver Bestandteil 100,0 Aluminium-monostearat 75,0 Saccharose (gepulvert) 125,0 Aroma wie getrünscht Farbe) fraktioniertes Kokosnußöl auf 5,00 ml Das Aluminium-monostearat wird in etwa 90% des fraktionierten Kokosnußöls dispergiert. Die entstandene Suspension wird auf 1150C unter Rühren erhitzt und dann abgekühlt. Das Aroma und die Farbe werden zugesetzt und der aktive Bestandteil und die Saccharose werden geeignet dispergiert.
  • Die Suspension wird mit dem restlichen, fraktionierten Kokosnußöl auf das Volumen gebracht und vermischt.
  • In;iektion zur intravenösen Verabreichung Aktiver Bestandteil 50 mg geeigneter Träger auf 5 ml.
  • Eine sterile Darreichungsform des aktiven Bestandteils in einer Ampulle oder einem Fläschchen zusammen mit einer Ampulle, enthaltend einen geeigneten Träger. Die erstere kann hergestellt werden durch (a) Einfüllen des sterilen Materials in Fläschchen unter aseptischen Bedingungen und (b) Gefriertrocknen einer sterilen Lösung des aktiven Bestandteils unter aseptischen Bedingungen.
  • Der Träger kann sein (a) Wasser zur Injektion B.P., (b) Wasser zur Injektion B.P., enthaltend (1) Natriumchlorid zur Einstellung der Tonizität der Lösung und/oder (2) Puffersalze oder verdünnte Säure oder Alkali zur Erleichterung der Lösung des aktiven Bestandteils.
  • Der Träger wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe gefüllt, welche durch Schmelzen des Glases verschlossen werden. Der Träger wird durch Erhitzen im Autoklaven unter Verwendung geeigneter Umdrehungen sterilisiert.

Claims (10)

  1. Aminocyclopentanonamide und ihre Herstellung sowie pharmazeutische Formulierungen Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin bedeuten R1 ist (i) geradkettiges oder verzweigtes C1-5-Alkyl, welches substituiert ist durch (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch C16-Alkyl, C5-7-Cycloalkyl, Phenylalkyl mit einem C1 3-Alkylteil, Thienyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1 4-Alkyl, C1 4-Alkoxy oder Phenyl)], (b) Thienyl [gegebenenfalls substituiert durch C1~6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C5-7-Cycloalkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1 3-Alkyl, C1 3-Alkoxy oder Halogen)] oder (c) Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-4-Alkyl oder C1~4-Alkoxy, oder (ii) Cinnamyl; R2 ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, -(CH2)n oR3 (worin n 2 bis 5 ist und R3 ist C1 4-Alkyl) oder oder -CHR (CH2)mCOOH (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und m ist 0 bis 2); W ist geradkettiges oder verzweigtes C1-7-Alkylen; X ist cis- oder trans-CH=CH-oder -CH2CH2-; Y ist eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe (verknüpft mit dem Cyclopentanring über das Stickstoffatom), welche 5 bis 8 Ringglieder hat und (a) gegebenenfalls im Ring -O-, -S-, -S02- oder -NR5 enthält (worin R5 ein Wasserstoffatom, C1-7-Alkyl oder -Aralkyl mit einem C14-Alkylteil ist);und /oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C14-Alkylgruppen substituiert ist; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Y Morpholino, Piperidino, Homomorpholino, Thiamorpholino oder 1,1-Dioxothiamorpholino ist.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin X cis-CH=CH- ist.
  4. 4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin W -CH2CH2CH2- ist.
  5. 5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 ein Wasserstoffatom ist.
  6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C1 3)-alkyl- oder Naphthylgruppe ist, wie in Anspruch 1 definiert (anders als eine Thienylphenylalkylgruppe) und X ist cis- oder trans- CH=CH-.
  7. 7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 Phenyl-(C13)-alkyl darstellt, wobei die Phenylgruppe durch Thienyl oder Phenyl substituiert ist, wobei die letztgenannte Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch C1 4-Ålkyl oder C1 4-Alkoxy, oder eine Phenylthienylalkylgruppe bedeutet, worin der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
  8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin W -CH2CH2CH2- ist, X cis-CH=CH- ist, Y Morpholino oder Piperidino ist; R1 Benzyl ist, worin die Phenylgruppe durch Phenyl, Tolyl oder Methoxyphenyl substituiert ist, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine entsprechende Hydroxyverbindung der Formel (2) oxidiert; (b) eine entsprechende Verbindung, worin X eine Acetylengruppe ist, reduziert; (c) ein reaktives Derivat einer entsprechenden Carbonsäure der Formel (9) amidiert; (d) zur Herstellung einer Verbindung, worin X -CH2CH2- ist, eine entsprechende Verbindung, worin X -CH=CH-ist, katalytisch hydriert, oder (e) zur Herstellung eines Salzes ein Amid der Formel (1) mit einer Säure oder, wo es passend ist, mit einer Base behandelt.
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