DE4303145A1 - Interphenylen-2-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Interphenylen-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Unter­ suchungen und als Arzneimittel.

Vom 2-Oxabicyclo[2.2.1]heptan-System abgeleitete Verbindungen, die am Brückenkopf­ atom geeignete Substituenten tragen (vgl. EP 358 290), sind in der Lage, die pharma­ kologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A₂ (TXA₂) bzw. PGH₂ sowie seiner stabilen Analoga wie z. B. U46619 oder U44069 zu antagonisieren. Durch die Einführung eines Phenylringes in die obere Seitenkette derartiger Verbindungen gelingt es überraschenderweise nicht nur, die zu einem raschen Wirkverlust führende Meta­ bolisierung der oberen Kette zu behindern, sondern bei einigen Verbindungen eine zusätzliche, dem Prostacyclin vergleichbare, Wirkkomponente einzuführen.

Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem PGI₂ und/oder Über­ schuß an TXA₂ bzw. PGH₂ zurückzuführen sind, dar und können die Wirkung von PGD₂ antagonisieren.

Die Erfindung betrifft Interphenylen-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-Derivate der Formel I

sowie deren Enantiomere, worin

wobei R⁵ Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C₆-C₁₂-Aryl, C₁-C₄-Alkoxy oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₇-C₁₆-Aralkyl, durch X substituiertes Phenacyl oder C₆-C₁₂-Aryl, einen 5- oder 6- gliedrigen hetero­ cyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR⁷ mit R⁷ in der Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkanoyl oder C₁-C₁₀-Alkansulfonyl sein kann,
r 0 bis 3
R² -(CH₂)_s-, (E)- oder (Z)-CH=CH-, -C≡C-,
A -(CH₂)_n-, (E)- oder (Z)-CH=CH-, -C≡C-,
n 0 bis 7,
B C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, -CN, -N₃, NH₂, -OH, -CO₂R³,

oder Wasserstoff, wobei n<0 ist, wenn A die Bedeutung -(CH₂)_n- besitzt,
R³ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₆-Aralkyl,
X¹, X², X³ gleich oder verschieden sind und X bedeuten,
X Wasserstoff, Halogen, N₃, NH₂, CF₃, OR⁶, NO₂, COOR⁶ oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₆-C₁₂-Aryl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₇-C₁₆-Aralkyl,
p 1 bis 3
Z eine Direktbindung -(CH₂)_m-, (E)- oder (Z)-CH=CH-, -C≡C-, -CH=N-, -CH=N-O-,

s, m unabhängig voneinander 0 bis 5,
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl,
W eine Direktbindung, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte

wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder β-ständig sein kann, eine -NHSO₂-Gruppe,
D eine Direktbindung, die Gruppe

die Gruppe

eine geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
t 0 bis 3,
E eine Direktbindung, -C≡C- oder -CH=CR⁸, wobei R⁸ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, oder Trifluormethyl,
W-D gemeinsam eine Direktbindung,
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch X substituiertes C₇-C₁₆-Aralkyl, gegebenenfalls durch X substituiertes C₆-C₁₂-Aryl oder einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O-, oder S-Atom,

sein kann und, falls R⁵ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen ver­ kapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.

Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.

Als Alkylgruppen B, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹ und X sind gerad- oder verzweigtkettige Alkyl­ gruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Iso­ propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen B, R⁴, R⁵, R⁸, X¹, X², X³ und X können substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, Hydroxygruppen, C₁-C₄-Alkoxygruppen, C₆-C₁₂-Arylgruppen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können, Di-(C₁-C₄)-Alkylamine und Tri-(C₁-C₄)- Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Halogene wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dialkylamine wie Dimethylamino, Diethylamino, C₁-C₄-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen B, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ und X sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, zu nennen.

Als Arylgruppen R³, R⁴, R⁵ und R⁶ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor­ methyl-, Carboxyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppen R³, R⁴ und R⁵ können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlen­ stoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.

Die Alkylengruppe D kann durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein, je nach Länge der Alkylkette.

Die C₇-C₁₆ Aralkylgruppen in R³, R⁴, R⁵ und R⁶ können im Ring 6 bis 14 C-Atome ent­ halten, bevorzugt 6 bis 10 (Phenyl oder Naphtyl) und in der Alkylkette 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2 C-Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z. B. Benzyl, Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 1-(2)-Naphthylmethyl bzw. 1-(2)-Naphthylethyl.

Die unter den Definitionen genannten C₁-C₁₀-Alkylgruppen sollen geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppen sein, wie sie für die vorstehenden Alkylgruppen bereits genannt wurden.

Die Hydroxygruppen in B, X und W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in W α- oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.

Halogen in den Definitionen für B, R⁵, R⁶, R⁸ und X bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Die Reste "C₁-C₁₀-Alkanoyl" oder "C₁-C₁₀-Alkansulfonyl" für R⁷ entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl­ gruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C₁-C₄-Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)­ methylamin usw.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R¹ COOR⁵,
R² -(CH₂)_s-, (E)- oder (Z)-CH=CH-,
A -(CH₂)_n-, -C≡C-,
n 0 bis 3

p 1 oder 2,

R⁹ Wasserstoff, bedeutet.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen R¹ COOR⁵ und R⁵ Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl ist,
r 0 oder 1,
R² -(CH₂)_s-, (E)- oder (Z)-CH=CH-,
A -(CH₂)_n-, -C≡C-,
n 0 oder 1,

R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl,
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl,
Z -(CH₂)_m-, (E)- oder (Z)-CH=CH-, -C≡C-, -CH=N-, -CH=N-O-,
m 0 bis 2,
s 1 bis 3,
W eine -NHSO₂-Gruppe, eine freie oder abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine Direktbindung,
D eine geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, oder eine Direkt­ bindung,
E eine Direktbindung,

bedeutet.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Interphenylen-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]heptan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II zu einem Aldehyd der Formel III oxidiert und mit einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V überführt,

das gebildete Keton reduziert und gegebenenfalls Bromwasserstoff eliminiert, wobei A, B, R², r, D, E und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einen Aldehyd der Formel III mit einer Aminoverbindung der Formel VI oder VII

mit E als Direktbindung und R⁴ in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben genannten Bedeutung, umsetzt, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II zu einer Säure der Formel VIII oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel IX,

mit W und E als Direkt­ bindung und Z in der Bedeutung

umsetzt, wobei A, B, R², R⁴, R⁹, r und D die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert, zum Oxazol oxidiert und die erhaltenen Ester verseift, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II in ein Halogenid oder Alkylsulfonat überführt, durch Azid substituiert, zu einem Amin der Formel X reduziert und mit Sulfonsäurehalogeniden der Formel XI zu Verbindungen der Formel I mit Z und E in der Bedeutung einer Direktbindung umsetzt, wobei W eine -NH-SO₂-Gruppe darstellt und A, B, R², r, D und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben und R¹ eine -COOR⁵-Estergruppe mit R⁵ in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt,

und gegebenenfalls anschließend eine Doppelbindung hydriert oder die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β- oder γ- Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Lipo-somen verkapselt.

Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Verfahrensstufen sind:

a) II→III
Die Oxidation von Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z. B. nach dem von Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei -80°C bis -50°C (Swern) bzw. bis +30°C (bei den übrigen Oxidationen) innerhalb von 10 Minuten bis 8 Stunden.

b) III→V
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel in mit Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel V erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethoxyethan unter Verwendung eines Deprotonierungsmittels wie z. B. Natriumhydrid bei -50°C bis +50°C (bevorzugt bei -10°C bis +25°C) in 1 bis 15 Stunden.

c) V→I
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid in alkoholischer (bevorzugt methanolischer) Lösung bei -60°C bis -20°C nach den dem Fachmann bekannten Verfahren. Nach dem Freisetzen eventuell geschützter Hydroxylgruppen wird gegebenenfalls unter Verwendung einer Base wie z. B. KO-t-Bu oder des Systems CsOAc/18-Krone-6 (siehe DE 40 10 339) Bromwasserstoff eliminiert.

d) III→I
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formeln VI oder VII zu Verbindungen der Formel I erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in alkoholischer (bevorzugt ethanolischer) Lösung in Gegenwart katalytischer (bis equimolarer) Mengen einer organischen Base (z. B. Pyridin, DBN, DBU, Triethylamin, DMAP usw.) bei 20-100°C (bevorzugt 40-60°C) in 2-24 Stunden (bevorzugt 2-10 Stunden), wobei die gebildete C=N-Doppelbindung gegebenenfalls katalytisch hydriert werden kann.

e) II→VIII
Die Oxidation der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel VIII wird bevorzugt mit Jones-Reagenz oder Pyridiniumchlorochromat nach den dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt.

f) VIII→I
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX zu Verbindungen der Formel I erfolgt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder 1-Hydroxybenzotriazol in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei 10-100°C (bevorzugt 20-50°C) in 1-10 Stunden nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Das resultierende Hydroxybisamid der Formel I

kann unter Verwendung von Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Trichlormethan in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Triethylamin in ein Oxazolin der Formel I

überführt und durch Dehydrierung mit einem Oxidationsmittel wie z. B. MnO₂ oder Nickelperoxid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Trichlormethan in ein Oxazol der Formel I

umgewandelt werden.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in B, X und W erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Essig­ säure, Propionsäure, Zitronensäure u. a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktionsbe­ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z. B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di­ methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl­ ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Ester- und Acylgruppen wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z. B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium-carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe CO₂R⁵ für R¹, CO₂R³ für B bzw. CO₂R⁶ für X, bei welcher R³, R⁵ bzw. R⁶ eine Alkylgruppe mit 1-10-C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlen­ wasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxyverbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe, bei welcher R³, R⁵ bzw. R⁶ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyver­ bindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.

Die Interphenylen-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-Derivate der Formel I mit R⁵ bzw. R⁶ in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser misch­ baren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver­ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z. B. p-Toluol­ sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.

Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl­ chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z. B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z. B. Säurechlorid, Säure­ anhydrid etc., umsetzt.

Die Hydrierung wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise werden die Verbindungen in einem inerten Solvens gelöst, mit katalytischen Mengen eines geeigneten Katalysators wie z. B. Palladium auf Kohle oder Platin bzw. Platindioxid versetzt und in einer gegebenenfalls unter Druck stehenden Wasserstoff­ atmosphäre kräftig geschüttelt.

Die Clathrate mit α-, β-, γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO 87/05294 erhalten. Bevorzugt wird β-Cyclodextrin verwendet.

Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982)" beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.

Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung. Im Verfahren anfallende Diastereoisomerengemische können gegebenenfalls nach den üblichen Methoden wie präparative Dünnschicht- oder Säulenchromatographie oder HPLC getrennt werden.

Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA₂-Antagonisten

Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber, der Haut und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA₂-Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich einige dieser Verbindungen durch eine Prostacyclin-mimetische Wirkkomponente, durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA₂-Antagonisten aus.

Die neuen TXA₂-Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen­ schaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Erniedrigung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA₂-Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z. B. der Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krank­ heiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z. B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Die Verbindungen sind wirksam bei entzündlichen Hauterkrankungen, bei denen eine Überproduktion von PGD₂ auftritt. Sie können ferner eingesetzt werden zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxikosen.

Die neuen TXA₂-Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.

Die neuen TXA₂-Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti­ proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien.

Die neuen TXA₂-Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren Derivate und 6-Oxo-PGE₁- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, mit TXA₂- Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und Rezeptorantagonisten verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z. B. ADP, Thrombin, Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagonisten, mit Fibrinolytika und Thrombolytika, z. B. t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmern, z. B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxygenasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z. B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z. B. (3-Blockern oder mit Diuretika Verwendung finden.

Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen insbesondere zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist bekannt oder erfolgt analog bekannter oder hier beschriebener Methoden.

Beispiel 1

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3,4-dichlorbenzolsulfony-laminomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
Die Lösung von 27 mg (69 µmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 0,7 ml Methanol versetzt man mit 0,06 ml einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 22 Stunden bei 23°C. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Isopropanol. Isoliert werden 24 mg (37 µmol, 88%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,62 (m,1H), 1,78 (m,1H), 1,96, (d,1H), 2,18 (d,1H), 2,25-2,57 (m,2H), 2,8-3,0 (m,2H), 3,83 (dd,1H), 4,23 (d,1H), 4,37 (s,1H), 5,5 (m,1H), 6,38 (d,1H), 7,12-8,0 (m,16H).

Beispiel 1a

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3,4-dichlorbenzolsulfony-laminomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 28 mg (61 µmol) des nach Beispiel 1b dargestellten Amins in 0,75 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 0,04 ml Triethylamin, 16,4 mg 3,4-Dichlor­ benzolsulfonylchlorid und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf eine halbkonzentrierte Natriumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesium­ sulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromato­ graphie an 2 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Aceton, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 34 mg (53 µmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3060, 3030, 2950, 2870, 1720, 1600, 1580, 1485, 1440, 1335, 1280, 1165, 1100, 1030, 895, 820, 765, 735, 700, 675 und 620 cm^-1.

Beispiel 1b

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-aminomethyl-2-oxabicyclo[-2.2.1]hept-5- yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 167 mg (348 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 110 mg Triphenylphosphin und rührt 17 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C. Anschließend versetzt man mit 0,59 ml Wasser und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Man engt ein, nimmt mit Dichlormethan auf, trocknet über Magnesiumsulfat und isoliert nach Filtration und Lösungsmittelabzug 308 mg mit Triphenylphosphin und Triphenylphosphinoxid verunreinigtes Amin (Amingehalt ca. 50%, ca. 340 µmol, 98%), das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 1c

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-azidomethyl-2-oxabicyclo[-2.2.1]hept-5-yl] -1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 170 mg (355 µmol) des nach Beispiel 1d dargestellten Bromides in 7,3 ml Dimethylformamid versetzt man mit 91 mg Natriumazid und erwärmt 2,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 60°C. Man gießt in Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 167 mg (348 µmol, 98%) der Titelverbindung.

IR (Film): 3030, 2940, 2870, 2090, 1720, 1675, 1600, 1580, 1485, 1440, 1285, 1200, 1105, 1085, 1005, 965, 900, 835, 765, 750, 730 und 700 cm^-1.

Beispiel 1d

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6S)-4-(4-Phenylphenyl)-6-brommethyl-2-oxabicyclo[2-.2.1]hept-5-yl] -1-propenyl}-benzoesäuremethylester (A) und 3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6S)-4-(4-Phenyl­ phenyl)-6-brommethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester (B):
Die Lösung von 397 mg ( 873 mmol) des nach Beispiel 1e dargestellten Alkohols in 6,6 ml Acetonitril versetzt man mit 0,58 ml Collidin, 1,44 g Tetrabrommethan, 1,15 g Triphenylphosphin und rührt 18 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 70 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Diethylether. Isoliert werden 171 mg (355 µmol, 41%) der Titelverbindung A als unpolarere Komponente sowie 206 mg (428 µmol, 46%) der Titelverbindung B als polarere Komponente.

¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ= 1,7 (m,1H), 1,96 (dt,1H), 2,1 (m,1H), 2,23 (d,1H), 2,48 (t,2H), 3,15 (t,1H), 3,44 (dd,1H), 3,85 (s,3H), 3,82 (dd,1H), 4,2 (d,1H), 4,48 (s,1H), 5,6 (m,1H), 6,42 (d,1H), 7,15-7,65 (m,11H), 7,85 (m,2H).

¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ= 1,79 (m,1H), 2,02 (dt, 1H), 2,18 (m,1H), 2,27 (d,1H), 2,44 (t,2H), 3,14 (t,1H), 3,32 (dd,1H), 3,85 (s,3H), 3,93 (dd,1H), 4,36 (d,1H), 4,48 (s,1H), 6,02 (dt,1H), 6,4 (d,1H), 7,2-7,6 (m,11H), 7,85 (m,2H).

Beispiel 1e

3-{(1E/Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-oxabicy-clo[2.2.1]hept- 5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 1,23 g (1,78 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 12 ml einer 1M Lösung von Tetrabutyl­ ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 140 ml groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Aceton. Isoliert werden 759 mg (1,67 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3020, 2940, 2870, 1715, 1600, 1580, 1485, 1440, 1285, 1200, 1105, 1080, 965, 890, 835, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 1f

3-{(1E/Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(tert.-butyldiphenylsil-yloxymethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 2,01 g (2,83 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 17 ml wasserfreiem Toluol versetzt man mit 2,23 g Triphenylphosphin, 1,34 ml Azodicarbon­ säurediethylester und erwärmt 2 Stunden auf 50°C. Man engt nach dem Erkalten ein und reinigt durch Chromatographie an ca. 140 ml groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Diethylether. Isoliert werden 1,13 g (1,63 mmol, 57%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3050, 2950, 2860, 1720, 1485, 1425, 1265, 1205, 1110, 895, 820, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 1g

3-{(1E/Z)-3-[(1S,2S,3R,4S)-1-(4-Phenylphenyl)-1-hydroxymethyl-3-(tert.--butyldiphenyl­ silyloxymethyl)-4-hydroxy-cyclopentan-2-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 3,07 g (3,86 mmol) des nach Beispiel 1h dargestellten Gemisches in 77 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 968 mg Pyridlnium-p-Toluolsulfonat und erwärmt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 5 Stunden auf 55°C. Man verdünnt nach dem Erkalten mit Diethylether, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 200 ml Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,01 g (2,83 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 3050, 2950, 2850, 1720, 1600, 1480, 1425, 1285, 1265, 1110, 820, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 1h

3-{(1E/Z)-3-[(1S,2S,3R,4S)-1-(4-Phenylphenyl)-1-hydroxymethyl-3-(tert.--butyldiphenyl­ silyloxymethyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-2-yl]- 1 -propenyl}-benzoesäure­ methylester und 3-{(1E/Z)-3-[(1S,2S,3R,4S)-1-(4-Phenylphenyl)-2-hydroxymethyl-3- (tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cycl-opentan-1-yl]-1- propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die Mischung aus 1,44 g NaH-Dispersion (80%ig) in 45 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid erwärmt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon so lange auf 70°C, bis die Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist und tropft bei 15°C die abgekühlte Lösung zu der Suspension aus 15 g 3-(Methyltriphenylphosphoniumbromid)-benzoesäuremethylester in 67 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid. Nach 15 Minuten wird zügig die Lösung von 5.05 g (7,62 mmol) eines in 87 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelösten Gemisches aus (1R,4RS,6S,7R,8S)-1-(4-Phenylphenyl)-4-hydioxy-7-(tert.-butyldipheny-lsilyloxy)-8- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3-oxabicyclo[4.3.0]nonan und (1R,3RS,6S,7R,8S)-1-(4-Phenyl­ phenyl)-3-hydroxy-7-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-8-(tetrahydropyran--2-yloxy)-4- oxabicyclo[4.3.0]nonan (Darstellung siehe DE 03 58 290) zugetropft und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Man gießt in 20%ige Natriumchloridlösung, stellt durch Zugabe von 2n HCl einen pH-Wert von 4-5 ein und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 250 ml Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Diethylether. Isoliert werden 3,07 g (3,86 mmol, 51%) eines Gemisches der Titelverbindungen als farbloses Öl.

IR (Film): 3050, 2950, 2850, 1720, 1600, 1480, 1425, 1285, 1265, 1110, 815, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 2

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-chlorbenzolsulfonylami-nomethyll)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
24,2 mg (39 µmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15,1 mg (27 µmol, 71%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,65 (m,1H), 1,75 (m,1H), 1,9 (d,1H), 2,12 (d,1H), 2,2-2,55 (m,2H), 2,75-2,95 (m,2H), 3,8 (dd,1H), 4,2 (d,1H), 4,3 (s,1H), 5,48 (m,1H), 6,35 (d,1H), 7,1-7,9 (m, 17H)

Beispiel 2a

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-chlorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
28 mg (61 µmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 37 mg (59 µmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3080, 3030, 2950, 2870, 1715, 1580, 1485, 1440, 1330,1280, 1200, 1160, 1085, 1010, 895, 825, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 3

3-{(1 Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino-methyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
22 mg (36 µmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (36 µmol, 96%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,62 (m,1H), 1,72 (m,1H), 1,9 (d,1H), 2,16 (d,1H), 2,2-2,55 (m,2H), 2,75-3,0 (m,2H), 3,82 (dd,1H), 4,22 (d,1H), 4,3 (s,1H), 5,48 (m,1H), 6,37 (d,1H), 7,1-7,95 (m, 17H).

Beispiel 3a

3-{(1 Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino-methyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
27 mg (60 µmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 32 mg (52 µmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 3020, 2940, 2870, 1715, 1590, 1490, 1440, 1330, 1285, 1165, 1150, 1090, 835, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 4

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-methylbenzolsulfonylam-inomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
14 mg (23 µmol) der nach Beispiel 4a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 13 mg (22 µmol, 93%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,62 (m,1H), 1,72 (m,1H), 1,9 (d,1H), 2,13 (d,1H), 2,2-2,55 (m,2H), 2,42 (s,3H), 2,75-2,95 (m,2H), 3,78 (dd,1H), 4,18 (d,1H), 4,28 (s,1H), 5,48 (m,1H), 6,33 (d,1H), 7,1-7,95 (m, 17H).

Beispiel 4a

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-methylbenzolsulfonylam-inomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-Benzoesäuremethylester:
28 mg (62 µmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Tolylsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbei­ tung und Reinigung 23 mg (38 µmol, 62%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 3030, 2950, 2870, 1715, 1600, 1485, 1435, 1325, 1280, 1200, 1155, 1090, 895, 815, 765, 735, 700 und 660 cm^-1.

Beispiel 5

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethy-l)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
19 mg (31 µmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (25 µmol, 82%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,56 (m,1H), 1,72 (m,1H), 1,9 (d,1H), 2,12 (d,1H), 2,25-2,5 (m,2H), 2,7-3,0 (m,2H), 3,79 (dd,1H), 4,13 (d,1H), 4,28 (m,3H), 5,5 (m,1H), 6,42 (d,1H), 7,15-7,6 (m, 16H), 7,87 (m,2H).

Beispiel 5a

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethy-l)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
27 mg (60 µmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von Benzylsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbei­ tung und Reinigung 19,6 mg (31 µmol, 52%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3280, 3050, 3030, 2940, 2870, 1715, 1600, 1580, 1485, 1435, 1325, 1280, 1265, 1200, 1150, 1125,895,765,735 und 700 cm^-1.

Beispiel 6

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3,4-dichlorbenzolsulfony-laminomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
28 mg (42 µmol) der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24 mg (37 µmol, 87%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,7 (m,1H), 1,88-2,05 (m,2H), 2,21 (d,1H), 2,25-2,45 (m,2H), 2,82 (m,2H), 3,9 (dd,1H), 4,37 (m,2H), 6,08 (m,1H), 6,4 (d,1H), 7,18-7,97 (m, 16H).

Beispiel 6a

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3,4-dichlorbenzolsulfony-laminomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
35 mg (78 µmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 43 mg (67 µmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,72 (m,1H), 1,88 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H), 2,21 (d,1H), 2,25-2,48 (m,2H), 2,84 (m,2H), 3,86 (s,3H), 3,92 (dd,1H), 4,32 (m,2H), 6,06 (m,1H), 6,4 (d,1H), 7,18-7,9 (m, 16H).

Beispiel 6b

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-aminomethyl-2-oxabicyclo[-2.2.1]hept-5- yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
163 mg (340 µmol) der nach Beispiel 6c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung 326 mg Rohprodukt mit einem Amingehalt von ca. 40% (287 µmol, 85%) der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 6c

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-azidomethyl-2-oxabicyclo[-2.2.1]hept-5-yl] -1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
205 mg (396 µmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 163 mg (340 µmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3030, 2950, 2870, 2090, 1720, 1675, 1600, 1580, 1485, 1440, 1380, 1285, 1200, 1105, 1085, 970, 900, 835, 765, 750 und 700 cm^-1.

Beispiel 7

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-chlorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
27 mg (43 µmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (37 µmol, 87%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,7 (m,1H), 1,85-2,05 (m,2H), 2,2 (d,1H), 2,25-2,45 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,9 (dd,1H), 4,35 (m,2H), 6,04 (m,1H), 6,38 (d,1H), 7,15-7,95 (m,17H).

Beispiel 7a

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-chlorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2-ox­ abicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
37 mg (82 µmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 43 mg (70 µmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3220, 3050, 3030, 2950, 2870, 1720, 1600, 1580, 1485, 1470, 1440, 1280, 1200, 1080, 1110, 965, 895, 830, 765, 730 und 700 cm^-1

Beispiel 8

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
24 mg (39 µmol) der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (33 µmol, 85%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,7 (m,1H), 1,85-2,02 (m,2H), 2,22 (d,1H), 2,25-2,45 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,9 (dd,1H), 4,35 (m,2H), 6,04 (m,1H), 6,38 (d,1H), 6,99 (t,2H), 7,15-7,95 (m,15H).

Beispiel 8a

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
35 mg (77 µmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 43 mg (70 µmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3260, 3050, 3020, 2940, 2870, 1720, 1600, 1490, 1440, 1330, 1285, 1165, 1150, 1090, 835, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 9

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-methylbenzolsulfonylam-inomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
20 mg (33 µmol) der nach Beispiel 9a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (33 µmol, 100%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,7 (m,1H), 1,85§-2,0 (m,2H), 2,2 (d,1H), 2,25-2,45 (m,2H), 2,3 (s,3H), 2,8 (m,2H), 3,88 (dd,1H), 4,33 (m,2H), 6,02 (m,1H), 6,47 (d,1H), 7,08-7,95 (m, 17H).

Beispiel 9a

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-methylbenzolsulfonylam-inomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
36 mg (79 µmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Tolylsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbei­ tung und Reinigung 36 mg (59 µmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200, 3050, 3030, 2950, 2870, 1715, 1600, 1485, 1435, 1285, 1200, 1085, 1055, 965, 895, 835, 810, 765, 730 und 695 cm^-1.

Beispiel 10

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethy-l)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl)-benzoesäure:
21 mg (34 µmol) der nach Beispiel 10a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (33 µmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,68 (m,1H), 1,85 (m,1H), 1,97 (d,1H), 2,18 (d,1H), 2,2-2,45 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,87 (dd,1H), 4,15 (s,2H), 4,3 (m,2H), 6,08 (m,1H), 6,4 (d,1H), 7,18-7,6 (m,16H), 7,9 (d,1H), 7,98 (s,1H).

Beispiel 10a

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethy-l)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
37 mg (81 µmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von Benzylsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbei­ tung und Reinigung 21 mg (34 µmol, 43%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3260, 3050, 3030, 2950, 2870, 1710, 1605, 1485, 1435, 1325, 1280, 1150, 1125, 1110,970, 895, 835,765,735 und 700 cm^-1.

Beispiel 11

3-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylaminomet-hyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäure:
7 mg (12 µmol) der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 7 mg (12 µmol, 99%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,3-1,6 (m,5H), 1,75 (m,1H), 1,92 (d,1H), 2,14 (d,1H), 2,45-2,65 (m,2H), 2,7-2,95 (m,2H), 3,8 (dd,1H), 4,22 (d,1H), 4,32 (s,1H), 7,08-7,6 (m,13H), 7,86 (m,4H).

Beispiel 11a

3-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylaminomet-hyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 18 mg (30 µmol) der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung in 2,5 ml Ethylacetat versetzt man mit 3 mg Palladium auf Kohle (10%ig) und hydriert bei 1 at Wasserstoff. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird filtriert, eingeengt und der Rückstand an einer analytischen Dünnschichtplatte chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Trichlormethan und Diethylether, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol. Isoliert werden 7 mg (12 µmol, 38%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 3030, 2950, 2870, 1725, 1590, 1490, 1440, 1330, 1285, 1165, 1150, 1090, 835, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 12

3-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethyl)-2--oxabicyclo- [2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäure:
14 mg (24 µmol) der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 11a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 13 mg (22 µmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,3-1,65 (m,5H), 1,7 (m,1H), 1,92 (d,1H), 2,12 (d,1H), 2,5-2,9 (m,4H), 3,8 (dd,1H), 4,22 (d,1H), 4,26 (s,2H), 4,32 (s,1H), 7,12-7,6 (m,16H), 7,86 (m,2H).

Beispiel 13

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzolsulfonylhydrazonom-ethyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure (A) und 3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4- Phenylphenyl)-6-(benzolsulfonylhydrazonomethyl)-2-oxabicyclo[2.2. 1]hept-5-yl]-1- propenyl}-benzoesäure (B):
48 mg (79 µmol) der nach Beispiel 13a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (36 µmol, 46%) der Titelverbindung A als unpolare Komponente, sowie 14 mg (24 µmol, 30%) der Titelver­ bindung B als polare Komponente, jeweils als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ= 1,88 (m,1H), 2,05-2,45 (m,5H), 3,82 (d,1H), 4,25 (d,1H), 4,32 (s,1H), 5,3 (m,1H), 6,15 (d,1H), 7,12-7,65 (m,16H), 7,75-8,0 (m,4H).

¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ= 1,88 (m,1H), 2,15-2,55 (m,5H), 3,88 (d,1H), 4,35 (m,2H), 5,8 (in, 1H), 6,32 (d,1H), 7,15-7,65 (m,16H), 7,75-8,0 (m,4H).

Beispiel 13a

3-{(1E/Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzolsulfonylhydrazon-omethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
Die farblose Lösung von 54 mg (119 µmol) der nach Beispiel 13b dargestellten Verbindung in 0,74 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit einem Tropfen wasserfreiem Pyridin, 22,5 mg Benzolsulfonsäurehydrazid und erhitzt 4 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 50°C. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an drei analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Aceton, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol. Isoliert werden 48 mg (79 µmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 13b

3-{(1E/Z)-3-[(1S,4R,5S,6S)-4-(4-Phenylphenyl)-6-formyl-2-oxabicyclo[2.2-.1]hept-5-yl]-1- propenyl}-benzoesäuremethylester:
Zu der unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C vorgelegten Lösung von 150 µl frisch destilliertem Oxalylchlorid in 3,8 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man die Lösung von 260 µl Dimethylsulfoxid in 760 µl Dichlormethan, läßt 15 Minuten reagieren und versetzt anschließend mit der Lösung von 465 mg (1,02 mmol) des nach Beispiel 1e dargestellten Alkohols in 1,5 ml Dichlormethan. Man läßt 1,5 Stunden reagieren, versetzt mit 1,1 ml Triethylamin, gießt in Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand (467 mg) setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel 14

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylhyd-razonomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure (A) und 3-{(IE)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylhyd-razonomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure (B):
47 mg (75 µmol) der nach Beispiel 14a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (25 µmol, 34%) der unpolareren Titelverbindung A sowie 23 mg (37 µmol, 50%) der polareren Titelverbindung B, jeweils als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ=1,88 (m,1H), 2,1-2,5 (m,5H), 3,85 (d,1H), 4,27 (d,1H), 4,37 (s,1H), 5,36 (m,1H), 6,2 (d,1H), 7,05-7,65 (m,14H), 7,75-8,05 (m,4H).

¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ= 1,92 (m,1H), 2,1-2,55 (m,5H), 3,88 (d,1H), 4,34 (d,1H), 4,4 (s,1H), 5,88 (m,1H), 6,33 (d,1H), 7,05-7,65 (m,14H), 7,75-8,05 (m,4H).

Beispiel 14a

3-{(1E/Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylh-ydrazono­ methyl)-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
55 mg (122 µmol) der nach Beispiel 13b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 13a unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonylhydrazid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 47 mg (75 µmol, 61%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3190, 3060, 2950, 2870, 1715, 1590, 1490, 1440, 1360, 1290, 1265, 1170, 1155, 895, 835, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 15

3-{(1E/Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzyloxyiminom-ethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
57 mg (99 µmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (75 µmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,98 (m,1H), 2,25-2,65 (m,5H), 3,85 und 3,94 (jeweils d, insgesamt 1H), 4,22-4,47 (m,2H), 4,98 und 5,07 (jeweils s, insgesamt 2H), 5,56 und 6,07 (jeweils m, insgesamt 1H), 6,32 und 6,4 (jeweils d, insgesamt 1H), 6,95-7,1 (m,2H), 7,15-7,65 (m,14H), 7,85-8,0 (m,2H).

Beispiel 15a

3-{(1E/Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzyloxyiminom-ethyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
53 mg (117 µmol) der nach Beispiel 13b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 13a unter Verwendung von 4-Fluorbenzyloxyamin um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 57 mg (99 µmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 16

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3R oder 3S)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
21 mg (37 µmol) der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung A verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (37 µmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,95-1,5 (m,7H), 1,65-2,05 (m,7H), 2,29 (d,1H), 2,4 (m,1H), 2,5 (t,2H), 3,85 (m,2H), 4,18 (s,1H), 4,29 (d,1H), 5,53-5,65 (m,3H), 6,31 (d,1H), 7,18-7,6 (m,11H), 7,88 (m,2H).

Beispiel 16a

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3R oder 3S)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester (A) und 3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3S oder 3R)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester (B):
Die Lösung von 44 mg (79 µmol) der nach Beispiel 16b dargestellten Verbindung löst man in 0,94 ml wasserfreiem Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C und versetzt portionsweise mit insgesamt 17,8 mg Natriumborhydrid. Man läßt noch 30 Minuten reagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 23 µl Essigsäure, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Trichlormethan und Diethylether, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 21 mg (37 µmol, 47%) der Titelverbindung A als unpolarere Komponente, sowie 20 mg (35 µmol, 45%) der Titelverbindung B als polarere Komponente.

¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ= 0,9-2,05 (m,14H), 2,29 (d,1H), 2,4 (m,1H), 2,5 (m,2H), 3,85 (m,2H), 3,88 (s,3H), 4,17 (s,1H), 4,24 (d,1H), 5,53-5,67 (m,3H), 6,32 (d,1H), 7,15-7,65 (m,11H), 7,82 (m,2H).

¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ= 0,9-2,05 (m,14H), 2,29 (d,1H), 2,4 (m,1H), 2,5 (m,2H), 3,85 (m,2H), 3,88 (s,3H), 4,18 (s,1H), 4,25 (d,1H), 5,5-5,68 (m,3H), 6,32 (d,1H), 7,15-7,65 (m,11H), 7,82 (m,2H).

Beispiel 16b

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3-oxo-3-cyclohexyl-1(E)--propenyl]-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester (A) und 3-{(1E)-3- [(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3-oxo-3-cyclohexyl-1(E)-propeny-l]-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester (B):
Zu der Aufschlämmung von 8,3 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) in 2,1 ml wasser­ freiem Tetrahydrofuran tropft man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 66,8 mg Dimethyl-(2-oxo-2-cyclohexyl)-phosphonat in 690 µl Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei 23°C. Man kühlt auf -30°C, tropft die Lösung von 104 mg (230 µmol) des nach Beispiel 13b dargestellten Aldehyds in 800 µl Tetrahydrofuran zu und rührt 24 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Essigsäure, und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit verdünnter Natriumhydrogen-karbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 6 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 44 mg (79 µmol, 34%) der Titelverbindung A als unpolarere Komponente, sowie 42 mg (75 µmol, 32%) der Titelverbindung B als polarere Komponente.

¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ= 1,15-2,1 (m,1 1H), 2,32 (d,1H), 2,52 (m,4H), 3,85 (m,2H), 3,9 (s,3H), 4,27 (m,2H), 5,53 (m,1H), 6,22 (d,1H), 6,37 (d,1H), 6,72 (dd,1H), 7,15-7,65 (m,11H), 7,86 (m,2H).

¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ= 1,05-1,7 (m,10H), 2,0-2,62 (m,7H), 3,87 (s,3H), 3,93 (dd,1H), 4,28 (s,1H), 4,9 (d,1H), 6,0 (m,1H), 6,09 (d,1H), 6,42 (d,1H), 6,67 (dd,1H), 7,2-7,6 (m,11H), 7,86 (m,2H).

Beispiel 17

3-{(1Z)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3S oder 3R)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
20 mg (35 µmol) der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung B verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (34 µmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,95-1,5 (m,7H), 1,65-2,05 (m,7H), 2,3 (d,1H), 2,41 (m,1H), 2,5 (m,2H), 3,85 (m,2H), 4,2 (s,1H), 4,27 (d,1H), 5,53-5,68 (m,3H), 6,34 (d,1H), 7,18-7,6 (m,11H), 7,88 (m,2H).

Beispiel 18

3-{(1E)-3- [(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3R oder 3S)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
23 mg (40 µmol) der nach Beispiel 18a dargestellten Verbindung A verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (38 µmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,8-1,8 (m,10H), 2,0 (m,2H), 2,22 (d,1H), 2,43 (m,3H), 3,78 (m,1H), 3,92 (dd,1H), 4,2 (s,1H), 4,38 (d,1H), 5,5 (m,2H), 6,08 (m,1H), 6,4 (d,1H), 7,2-7,65 (m,13H), 7,87 (d,1H), 7,93 (s,1H).

Beispiel 18a

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3R oder 3S)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester (A) und 3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3S oder 3R)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester (B):
42 mg (74 µmol) der nach Beispiel 16b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 16a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (40 µmol, 54%) der Titelverbindung A als unpolarere Komponente, sowie 18 mg (32 µmol, 43%) der Titel­ verbindung B als polarere Komponente, jeweils als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ= 0,8-1,8 (m,12H), 2,0 (m,2H), 2,31 (d,1H), 2,41 (m,3H), 3,75 (m,1H), 3,87 (s,3H), 3,9 (dd,1H), 4,19 (s,1H), 4,38 (d,1H), 5,5 (m,2H), 6,07 (m,1H), 6,39 (d,1H), 7,2-7,6 (m,11H), 7,82 (m,1H), 7,88 (m,1H).

¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ= 0,8-1,8 (m,12H), 2,0 (m,2H), 2,31 (d,1H), 2,43 (m,3H), 3,72 (m,1H), 3,87 (s,3H), 3,92 (dd,1H), 4,21 (d,1H), 4,38 (d,1H), 5,48 (m,2H), 6,04 (m,1H), 6,39 (d,1H), 7,2-7,6 (m,11H), 7,8-7,9 (m,2H).

Beispiel 19

3-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-[(3S oder 3R)-3-hydroxy-3-cyclohexyl- 1(E)-propenyl]-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
18 mg (32 µmol) der nach Beispiel 18a dargestellten Verbindung B verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (29 µmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 0,8-1,8 (m,11H), 2,0 (m,2H), 2,3 (d,1H), 2,42 (m,3H), 3,75 (m,1H), 3,92 (dd,1H), 4,21 (d,1H), 4,38 (d,1H), 5,48 (m,2H), 6,07 (dt, 1H), 6,4 (d,1H), 7,2-7,65 (m,11H), 7,88 (d,1H), 7,92 (s,1H).

Beispiel 20

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3,4-dichlorbenzolsulfony-laminomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
33 mg (50 µmol) der nach Beispiel 20a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26 mg (40 µmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,7-2,5 (m,6H), 2,85 (m,2H), 3,92 (dd,1H), 4,35 (m,2H), 6,12 (m,1H), 6,4 (d,1H), 7,2-7,6 (m,13H), 7,82 (d,1H), 7,98 (d,2H).

Beispiel 20a

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(3,4-dichlorbenzolsulfony-laminomethyl)- 2-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
34 mg (74 µmol) der nach Beispiel 20b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 33 mg (50 µmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3060, 3030, 2950, 2870, 1715, 1605, 1485, 1455, 1435, 1370, 1335, 1280, 1165, 1105, 103 0, 970, 895, 830, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 20b

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-aminomethyl-2-oxabicyclo[-2.2.1]hept-5- yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
254 mg (529 µmol) der nach Beispiel 20c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung 469 mg Rohprodukt mit einem Amin­ gehalt von ca. 50% (517 µmol, 98%) der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 20c

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-azidomethyl-2-oxabicyclo[-2.2.1]hept-5-yl] -1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
286 mg (553 µmol) der nach Beispiel 20d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung 254 mg (529 µmol, 96%) der Titelver­ bindung als Feststoff, den man ohne Reinigung weiter umsetzt.

IR (Film): 3030, 2950, 2870, 2090, 1715, 1675, 1600, 1580, 1485, 1435, 1380, 1285, 1200, 1105, 1085, 970,900, 835,765,750 und 700 cm^-1.

Beispiel 20d

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6S)-4-(4-Phenylphenyl)-6-brommethyl-2-oxabicyclo[2-.2.1]hept-5-yl] -1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
240 mg (553 µmol) der nach Beispiel 20e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1d um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 226 mg (437 µmol, 79%) der Titelverbindung als Feststoff.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,78 (m,1H), 2,01 (dt, 1H), 2,18 (m,1H), 2,27 (d,1H), 2,43 (t,2H), 3,16 (t,1H), 3,31 (dd,1H), 3,89 (s,3H), 3,93 (dd,1H), 4,36 (d,1H), 4,48 (d,1H), 6,02 (dt, 1H), 6,4 (d,1H), 7,18-7,58 (m,11H), 7,88 (d,2H).

Beispiel 20e

4-{(1E)-3-[(15,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-oxabicycl-o[2.2.1]hept-5- yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
800 mg (1,15 mmol) der nach Beispiel 20f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1e um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 367 mg (807 µmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,42 (t,1H), 1,77 (m,1H), 1,97 (m,2H), 2,3 (d,1H), 2,4 (m,2H), 3,43 (m,1H), 3,58 (m,1H), 3,89 (s,3H), 3,93 (dd,1H), 4,36 (d,1H), 4,43 (d,1H), 6,1 (dt, 1H), 6,4 (d,1H), 7,2-7,6 (m,11H), 7,9 (d,2H).

Beispiel 20f

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(tert.butyldlphenylsilylo-xymethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
1,54 g (2,17 mmol) der nach Beispiel 20g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1f um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 800 mg (1,15 mmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR(Film): 3050, 2930, 2860, 1715, 1605, 1430, 1280, 1265, 1110, 735 und 705 cm^-1.

Beispiel 20g

4-{(1E/Z)-3-[(1S,2S,3R,4S)-1-(4-Phenylphenyl)-1-hydroxymethyl-3-(tert.--butyldiphenyl­ silyloxymethyl)-4-hydroxy-cyclopentan-2-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
2,14 g (2,69 mmol) der nach Beispiel 20h dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1g um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,54 g (2,17 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3050, 3030, 2950, 2930, 2850, 1720, 1600, 1580, 1480, 1425, 1285, 1265, 1200, 1110, 820, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 20h

4-{(1E/Z)-3-[(1S,2S,3R,4S)-1-(4-Phenylphenyl)-1-hydroxymethyl-3-(tert.--butyldiphenyl­ silyloxymethyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-2-yl]-1-prop-enyl}-benzoesäurem­ ethylester:
5,05 g (7,6 mmol) eines Gemisches aus (1R,4RS,6S,7R,8S)-1-(4-Phenylphenyl)-4- hydroxy-7-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)--3-oxabicyclo- [4.3.0]nonan und (1R,3RS,6S,7R,8S)-1-(4-Phenylphenyl)-3-hydroxy-7-(tert.-butyl­ diphenylsilyloxy)-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-oxabicyclo[4.3.0]non-an (Darstellung siehe DE 03 58 290) setzt man in Analogie zu Beispiel 1h unter Verwendung von 4-(Methyltriphenylphosphoniumbromid)-benzoesäure um. Das nach Aufarbeitung isolierte Rohprodukt verestert man mit einer etherischen Lösung von Diazomethan und reinigt anschließend chromatografisch. Isoliert werden 3,07 g (3,86 mmol, 51%) der Titelver­ bindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3050, 3030, 2950, 2930, 2850, 1720, 1600, 1580, 1480, 1425, 1285, 1265, 1200, 1110, 870, 820,765,735 und 700 cm^-1.

Beispiel 21

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-chlorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
28 mg (45 µmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (32 µmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,7-2,45 (m,6H), 2,8 (m,2H), 3,92 (dd,1H), 4,32 (m,2H), 6,08 (m,1H), 6,38 (d,1H), 7,2-7,6 (m,13H), 7,62 (d,2H), 7,96 (d,2H).

Beispiel 21a

4-{(1E)-3- [(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-chlorbenzolsulfonylaminomethy-l)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl)-benzoesäuremethylester:
36 mg (78 µmol) der nach Beispiel 20b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 28 mg (45 µmol, 58%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 3030, 2950, 2870, 1710, 1605, 1435, 1330, 1275, 1160, 1110, 1090, 830, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 22

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
29 mg (47 µmol) der nach Beispiel 22a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (34 µmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,7-2,45 (m,6H), 2,8 (m,2H), 3,9 (dd,1H), 4,32 (m,2H), 6,08 (m,1H), 6,37 (d,1H), 7,02 (t,2H), 7,15-7,75 (m,13H), 7,96 (d,2H).

Beispiel 22a

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylami-nomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
34 mg (75 µmol) der nach Beispiel 20b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 29 mg (47 µmol, 63%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 3030, 2980, 2950, 2870, 1710, 1605, 1590, 1490, 1435, 1330, 1280, 1235, 1165, 1150, 1110, 1090, 835, 765, 735 und 700 cm^-1.

Beispiel 23

4-{(IE)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-methylbenzolsulfonylam-inomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
39 mg (64 µmol) der nach Beispiel 23a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 30 mg (50 µmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,7-2,5 (m,6H), 2,37 (s,3H), 2,82 (m,2H), 3,9 (dd,1H), 4,32 (m,2H), 6,08 (m,1H), 6,38 (d,1H), 7,15-7,65 (m,15H), 7,95 (d,2H).

Beispiel 23a

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-methylbenzolsulfonylam-inomethyl)-2- oxabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäuremethylester:
34 mg (75 µmol) der nach Beispiel 20b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von 4-Toluolsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (65 µmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200, 3050, 3030, 2950, 2870, 1720, 1605, 1485, 1435, 1285, 1200, 1085, 1055, 965, 895, 835, 765, 730 und 700 cm^-1.

Beispiel 24

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethy-l)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl}-benzoesäure:
20 mg (34 µmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 18 mg (31 µmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,65-2,5 (m,6H), 2,82 (m,2H), 3,88 (d,1H), 4,16 (s,2H), 4,3 (m,2H), 6,1 (m,1H), 6,38 (d,1H), 7,2-7,6 (m,16H), 7,95 (d,2H).

Beispiel 24a

4-{(1E)-3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethy-l)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-1-propenyl)-benzoesäuremethylester:
34 mg (76 µmol) der nach Beispiel 20b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von Benzylsulfonylchlorid um und isoliert nach Aufarbei­ tung und Reinigung 21 mg (34 µmol, 45%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3060, 3030, 2950, 2870, 1710, 1605, 1485, 1435, 1325, 1275, 1150, 1125, 1110,970, 895,765,735 und 700 cm^-1.

Beispiel 25

4-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6- (4-chlorbenzolsulfonylaminomethyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäure:
9 mg (14 µmol) der nach Beispiel 25a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6 mg (10 µmol, 71%) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,3-2,2 (m,9H), 2,5 (m,1H), 2,82 (m,2H), 3,8 (d,1H), 4,22 (d,1H), 4,32 (s,1H), 7,06-7,6 (m,13H), 7,7-8,0 (m,4H).

Beispiel 25a

4-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-chlorbenzolsulfonylaminomet-hyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester:
9 mg (14 µmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 11a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9 mg (14 µmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,4-2,2 (m,9H), 2,53 (m,1H), 2,82 (m,2H), 3,82 (d,1H) 3,88 (s,3H), 4,22 (d,1H), 4,38 (s,1H), 7,06 (d,2H), 7,18 (d,2H), 7,32-7,65 (m,9H), 7,78 (d,2H), 7,89 (d,2H).

Beispiel 26

4-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylaminomet-hyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäure:
10 mg (17 µmol) der nach Beispiel 26a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6 mg (10 µmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,3-1,8 (m,6H), 1,92 (d,1H), 2,12 (d,1H), 2,5 (m,2H), 2,8 (m,2H), 3,8 (d,1H), 4,23 (d,1H), 4,3 (s,1H), 7,0-7,6 (m,13H), 7,8-8,05 (m,4H).

Beispiel 26a

4-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylaminomet-hyl)-2-oxa­ bicyclo[2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester:
11 mg (18 µmol) der nach Beispiel 22a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 11a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (17 µmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,3-1,8 (m,6H), 1,92 (m,1H), 2,15 (d,1H), 2,52 (m,2H), 2,83 (m,2H), 3,8 (d,1H), 3,87 (s,3H), 4,23 (d,1H), 4,27 (s,1H), 7,0-7,6 (m,13H), 7,8-7,95 (m,4H).

Beispiel 27

4-{3-[(1S,4R,5S,6R)-4-(4-Phenylphenyl)-6-(benzylsulfonylaminomethyl)-2--oxabicyclo- [2.2.1]hept-5-yl]-propyl}-benzoesäure:
8 mg (14 µmol) der nach Beispiel 24 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 11a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 8 mg (14 µmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,3-1,75 (m,6H), 1,92 (d,1H), 2,11 (d,1H), 2,57 (m,2H), 2,72 (m,1H), 2,86 (m,1H), 3,8 (d,1H), 4,2 (d,1H), 4,25 (s,2H), 4,28 (s,1H), 7,1-7,6 (m,16H), 7,95 (d,2H).

Claims (3)

1. Interphenylen-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-Derivate der Formel I sowie deren Enantiomere, worin wobei R⁵ Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C₆-C₁₂-Aryl, C₁-C₄-Alkoxy oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₇-C₁₆-Aralkyl, durch X substituiertes Phenacyl oder C₆-C₁₂-Aryl, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR⁷ mit R⁷ in der Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkanoy1 oder C₁-C₁₀-Alkan­ sulfonyl sein kann,
r 0 bis 3
R² -(CH₂)_s-, (E)- oder (Z)-CH=CH-, -C≡C-,
A -(CH₂)_n-, (E)- oder (Z)-CH=CH-, -C≡C-,
n 0 bis 7,
B C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, -CN, -N₃, NH₂, -OH, -CO₂R³, oder Wasserstoff, wobei n < 0 ist, wenn A die Bedeutung -(CH₂)_n- besitzt,
R³ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₆-Aralkyl,
X¹, X², X³ gleich oder verschieden sind und X bedeuten,
X Wasserstoff, Halogen, N₃, NH₂, CF₃, OR⁶, NO₂, COOR⁶ oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₆-C₁₂-Aryl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₇-C₁₆-Aralkyl,
p 1 bis 3
Z eine Direktbindung, -(CH₂)_m-, (E)- oder (Z)-CH=CH-, -C≡C-, -CH=N-, -CH=N-O-, s, m unabhängig voneinander 0 bis 5,
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl,
W eine Direktbindung, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder β-ständig sein kann, eine -NHSO₂-Gruppe,
D eine Direktbindung, die Gruppe die Gruppe eine geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können,
t 0 bis 3,
E eine Direktbindung, -C≡C- oder -CH=CR⁸, wobei R⁸ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Halogen, oder Trifluormethyl,
W-D gemeinsam eine Direktbindung,
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch X substituiertes C₇-C₁₆-Aralkyl, gegebenenfalls durch X substituiertes C₆-C₁₂-Aryl oder einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O-, oder S-Atom, sein kann und, falls R⁵ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen ver­ kapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.

2. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.

3. Verfahren zur Herstellung von Interphenylen-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II worin R¹, r, R², A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und R³ und R⁵ nicht Wasserstoff sein können, zu einem Aldehyd der Formel III oxidiert, mit einem Phoshonat der Formel umsetzt, die Carbonylgruppe reduziert und gegebenenfalls HBr eliminiert, oder mit einer Aminover­ bindung der Formel H₂N-O-D-E-R⁴ (VI) oder H₂N-NH-SO₂-D-E-R⁴ (VII), worin D, E und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II zu einer Säure der Formel VIII oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel worin W, D, E, R⁴ und R⁹ die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert und zum Oxazol oxidiert, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II in ein Amin der Formel X überführt und mit einer Verbindung der Formel Hal-SO₂-D-E-R⁴ (XI),worin Hal, D, E und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls eine C-C-Doppelbindung hydriert, Isomere trennt und die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.