DE4225488A1 - Neue Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Neue Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

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DE4225488A1
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Description

Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arznei­ mittel.
Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom Bicyclo[3.3.0]octan-System abgeleitete Carbacycline wie z. B. Iloprost bzw. Cicaprost oder andere analoge Isocarbacycline biologisch sehr potente wie auch chemisch und teils auch metabolisch stabile Prostacyclin-Mimetika darstellen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sowohl durch die Einführung eines Phenylrestes in die obere Kette als auch durch Einbau von Amidfunktionen oder anderen acyclischen bzw. cyclischen Strukturmerkmalen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, in die untere Kette des Carbacyclingerüstes chemisch und metabolisch stabile Carba­ cyclin-Analoga erhalten werden, die in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A2 (TXA2) bzw. PGH2 sowie seiner stabilen Analoga wie z. B. U46619 oder U44069 zu antagonisieren.
Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem PGI2 und/oder Über­ schuß an TXA2 bzw. PGH2 zurückzuführen sind, dar.
Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I,
sowie deren Enantiomere, worin zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine Doppelbindung liegt,
Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder Di-(C1-C4)- alkylamino substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C16-Aralkyl, durch Y sub­ stituiertes Phenacyl oder C6-C12-Aryl oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder 5-Atom bedeuten kann, oder -CONHR7 mit R7 in der Bedeutung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl sein kann,
X eine CH2-Gruppe, ein Sauerstoffatom oder O-CH2-CH2-Gruppe,
n 0 bis 3,
R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl,
R4 ein Wasserstoffatom, Halogen, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann,
r, s unabhängig voneinander 0 bis 2,
Y1, Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N3, CN, CF3, OR6, NO2, COOR6 oder C1-C10-Alkyl,
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
Die Definition 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.
Als Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen, die durch Halogen substituiert sein können, Di-(C1-C4)-Alkylamine und Tri-(C1-C4)-Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Chlorethyl, 1- und 2-Chlorphenyl, Hydroxyethyl und 1- und 2-Hydroxypropyl zu nennen.
Als Arylgruppen R5 und R6 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor­ methyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppen R5 und W können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoff­ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.
Die C7-C16 Aralkylgruppen in R1 können im Ring 6 bis 14 C-Atome enthalten, bevorzugt 6 bis 10 (Phenyl oder Naphtyl) und in der Alkylkette 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2 C-Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z. B. Benzyl, Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 1-(2)-Naphthyl­ methyl bzw. 1-(2)-Naphthylethyl.
Die unter den Definitionen genannten C1-C10-Alkylgruppen sollen geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppen sein, wie sie für die vorstehenden Alkylgruppen bereits genannt wurden.
Die Hydroxygruppen in R4, W und Z können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in R4 α- oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.
Halogen in den Definitionen für R4, R5, R6 und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Reste "C1-C10-Alkanoyl" oder "C1-C10-Alkansulfonyl" für R7 entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl­ gruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C1-C4-Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R5 = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Di­ ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)­ methylamin usw.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R1 die Gruppen COOR5 oder CONHR7,
R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen,
R5 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C7-C16-Aralkyl,
C5-C6-Cycloalkyl, C1-C10-Alkyl,
R7 C1-C7-Alkanoyl, C6-C12-Arylsulfonyl, C1-C7-Alkansulfonyl,
n 0 bis 3.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R1 die Gruppen COOR5,
R2 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder Hydroxyl,
R5 Wasserstoff oder Methyl,
R7 Methansulfonyl.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Bicyclo[3.30]octan- Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II
zu einer Säure der Formel III oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel IV,
worin a-b, b-c, b-d, R1, R2, R4, n, W, X, Y, Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 eine COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, umsetzt, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert, zum Oxazol oxidiert und die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β-, γ-Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.
Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Verfahrensstufen sind:
  • a) II ⇒ III
    Die Oxidation der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III wird bevorzugt mit Jones-Reagenz oder Pyridiniumchlorochromat nach den dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt.
  • b) III ⇒ I
    Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel I erfolgt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder 1-Hydroxybenzotriazol in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei 10-100°C (bevorzugt 20-50°C) in 1-10 Stunden nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Das resultierende Hydroxybisamid der Formel I kann unter Verwendung von Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Trichlormethan in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Triethylamin in ein Oxazolin der Formel I überführt und durch Dehydrierung mit einem Oxidationsmittel wie z. B. MnO2 oder Nickelperoxid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Trichlormethan in ein Oxazol der Formel I umgewandelt werden.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R4 und Y erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ether­ schutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u. a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.
Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktionsbe­ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z. B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di­ methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.
Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl­ ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen und Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z. B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium-carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.
Die Einführung der Estergruppe CO2R5 für R1 bzw. CO2R6 für Y, bei welcher R5 bzw. R6 eine Alkylgruppe mit 1-10-C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R5 = H bzw. R6 = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasser­ stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxy­ verbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe CO2R5 für R1 bzw. CO2R6 für Y, bei welcher R5 bzw. R6 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den ent­ sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetra­ hydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.
Die Carbacyclinderivate der Formel I mit R5 bzw. R6 in der Bedeutung eines Wasser­ stoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver­ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z. B. p-Toluol­ sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.
Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl­ chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z. B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z. B. Säurechlorid, Säure­ anhydrid etc., umsetzt.
Die Clathrate mit α-, β-, γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO 87/05294 erhalten. Bevorzugt wird (3-Cyclodextrin verwendet.
Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982)" beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.
Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA2-Antagonisten
Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA2-Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA2-Antagonisten aus.
Die neuen TXA2-Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen­ schaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blut­ drucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA2-Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z. B. der Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krank­ heiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z. B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Sie können ferner eingesetzt werden, zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxikosen.
Die neuen TXA2-Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.
Die neuen TXA2-Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti­ proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien.
Die neuen TXA2-Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren Derivate und 6-Oxo-PGE1- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, mit TXA2- Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und Rezeptorantagonisten verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z. B. ADP, Thrombin, Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagonisten, mit Fibrinolytika und Thrombolytika, z. B. t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmern, z. B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxy-genasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z. B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z. B. β-Blockern oder mit Diuretika Verwendung finden.
Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.
Beispiel 1 5-{((Z)-1S,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-[[[2-(octylamino)-1S-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]- amino]carbonyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäure
30 mg ((58 µmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Säure versetzt man mit einem Gemisch aus 6,5 ml Eisessig, 3,5 ml Wasser, 1 ml Tetrahydrofuran und rührt 18 Stunden bei 23°C. Man engt ein, entfernt restliche Essigsäure durch wiederholte Zugabe von Toluol azeotrop und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an drei analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Trichlormethan und Isopropanol. Isoliert werden 18,6 mg (40 µmol, 69%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): δ= 0,87 (t, 3H), 1,16-1,7 (m, 16H), 1,8-2,75 (m, 13H), 3,22 (q, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,1-4,27 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,18 (d, 1H).
Beispiel 1a 5-{((Z)-1S,5S,6R,7R)7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[[[2-(octylamino)-1S-(hydroxy­ methyl)-2-oxoethyl]amino]carbonyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäure
Die Lösung von 32 mg (58 µmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 2 ml Methanol versetzt man mit 2 ml einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 0,5 Stunden bei 23°C. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Trichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt und trennt man durch wiederholte Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Trichlormethan und Ethanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Trichlormethan und Isopropanol. Isoliert werden 30 mg (54 µmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3650-2400, 2920, 2850, 1710, 1640, 1535, 14450, 1200, 1125, 1075, 1020, 970, 900, 865, und 810 cm-1.
Beispiel 1b 5-{((Z)-1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[[[2-(octylamino)-1S-(hydroxy­ methyl)-2-oxoethyl]amino]carbonyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester
Die Lösung von 640 mg (1,74 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Säure in 3,16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 282 mg Carbonyldiimidazol und rührt 3 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C. Anschließend versetzt man mit der Lösung aus 342 mg 2-Octylamino-15-(hydroxymethyl)-2-oxoethylamin und läßt noch 3 Stunden bei 23°C reagieren. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an ca. 50 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 519 mg (940 µmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3500-3200, 2950, 2920, 2825, 1725, 1660, 1510, 1450, 1435, 1220, 1130, 1075, 1020, 970, 900 und 815 cm-1.
Beispiel 1c 5-{((Z)-1S,5S 6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-(hyroxycarbonyl)-bicyclo[3.3.0]-oct- 3-yliden}-pentansäuremethylester
Die Lösung aus 688 mg (1,95 mmol) 5-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy) 6-hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester, der nach den dem Fachmann bekannten Methoden, z. B. Y. Konishi et al. Tetrahedron 37, 4391, 1981 herstellbar ist, in 17 ml Aceton kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -15°C, versetzt mit 1,2 ml einer standardisierten Chromschwefelsäurelösung (Jones-Reagenz), rührt 2 Stunden bei -10°C und zersetzt überschüssiges Oxidationsmittel durch Zugabe von 0,5 ml Isopropanol. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand von 640 mg (1,74 mmol, 89%) setzt man ohne Reinigung weiter um.

Claims (3)

1. Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I, sowie deren Enantiomere, worin zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine Doppelbindung liegt, wobei R⁵ Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder Di-(C1-C4)­ alkylamino substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C16-Aralkyl, durch Y sub­ stituiertes Phenacyl oder C6-C12-Aryl oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder 5-Atom bedeuten kann, oder -CONHR7 mit R7 in der Bedeutung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl sein kann,
X eine CH2-Gruppe, ein Sauerstoffatom oder O-CH2-CH2-Gruppe,
n 0 bis 3,
R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl,
R4 ein Wasserstoffatom, Halogen, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann, r, s unabhängig voneinander 0 bis 2,
Y1, Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N3, CN, CF3, OR6, NO2, COOR6 oder C1-C10-Alkyl,
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
2. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Bicyclo[3.30]octan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II worin a-b, b-c, b-d, R4, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, zu einer Säure der Formel III worin a-b, b-c, b-d, n, X und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel IV worin R² und W die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert, zum Oxazol oxidiert und die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β-, γ- Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.
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