DE4343776A1 - Cyclopentanonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents
Cyclopentanonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische VerwendungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Cyclopentanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arzneimittel.
Cyclopentan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom
Cyclopentan-System abgeleitete Prostaglandine wie z. B. PGA₂, PGB₂, PGE₂, 6-Oxo-PGE₁,
PGD₂, PGF₂α, PGJ₂ und ihre Analoga unterschiedlichste biologische Wirkungen z. B. auf
das Herz-Kreislauf-, ZNS- oder Immun-System besitzen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung eines Ketons sowie
dessen Derivatisierung als Oximinoether in Position 9 (Prostaglandin-Zählweise) des
Prostangerüstes in Kombination mit unterschiedlich substituierten Sulfonamiden in der
unteren Kette chemisch und metabolisch stabile Prostaglandin-Analoga erhalten werden, die
in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A₂
(TXA₂) bzw. PGH₂ sowie seiner stabilen Analoga wie z. B. U46619 oder U44069 am
Rezeptor zu antagonisieren. Dabei zeigte sich überraschenderweise, daß partialagonistische
Wirkungen, wie sie häufig in anderen Verbindungen vergleichbarer Strukturklassen
beobachtet werden, bislang nicht beobachtet wurden. Die Verbindungen dieser Erfindung
stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen
Überschuß an TXA₂ bzw. PGH₂ zurückzuführen sind, dar.
Die Erfindung betrifft Cyclopentanonderivate der Formel I,
worin
wobei R⁴ Wasserstoff oder
einen gegebenenfalls durch Halogene, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C6-12-Aryl, das durch Halogen substituiert sein kann, Di-(C1-4)-Alkylamino oder Tri-(C1-4)- Alkylammonium substituierten C1-10-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituierten C3-10-Cycloalkylrest, einen C7-16-Aralkylrest, einen gegebenenfalls durch Y substituierten Phenacyl- oder C6-12-Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR⁵-Rest mit R⁵ in der Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C6-12- Arylsulfonyl, C₁-C₁₀-Alkanoyl oder C₁-C₁₀-Alkansulfonyl sein kann,
X (CH₂)p oder -CH₂-O-,
p 0 bis 5,
Z eine Direktbindung, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-, oder -C≡C-,
L ein Sauerstoffatom oder NOR⁶
R⁶ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl,
einen gegebenenfalls durch Halogene, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C6-12-Aryl, das durch Halogen substituiert sein kann, Di-(C1-4)-Alkylamino oder Tri-(C1-4)- Alkylammonium substituierten C1-10-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituierten C3-10-Cycloalkylrest, einen C7-16-Aralkylrest, einen gegebenenfalls durch Y substituierten Phenacyl- oder C6-12-Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR⁵-Rest mit R⁵ in der Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C6-12- Arylsulfonyl, C₁-C₁₀-Alkanoyl oder C₁-C₁₀-Alkansulfonyl sein kann,
X (CH₂)p oder -CH₂-O-,
p 0 bis 5,
Z eine Direktbindung, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-, oder -C≡C-,
L ein Sauerstoffatom oder NOR⁶
R⁶ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl,
R² OR⁷ oder R⁸,
m 0 bis 3,
r 0 bis 3,
R³ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl,
m 0 bis 3,
r 0 bis 3,
R³ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl,
n 0 bis 3,
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N₃, CF₃, OR⁹, NO₂, NH₂,CN, COOR¹⁰ oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R⁷ und R⁹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten C₆-C₁₂-Aryl- oder C₇-C₁₆-Aralkylrest oder eine Hydroxyschutzgruppe,
R⁸ und R¹⁰ Wasserstoff, C1-10-Alkyl, einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten C6-12-Aryl- oder C7-16-Aralkylrest sein kann und,
falls R⁴ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N₃, CF₃, OR⁹, NO₂, NH₂,CN, COOR¹⁰ oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R⁷ und R⁹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten C₆-C₁₂-Aryl- oder C₇-C₁₆-Aralkylrest oder eine Hydroxyschutzgruppe,
R⁸ und R¹⁰ Wasserstoff, C1-10-Alkyl, einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten C6-12-Aryl- oder C7-16-Aralkylrest sein kann und,
falls R⁴ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft ungesättigte Heterocyclen,
die wenigstens ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten und mono-
oder bicyclisch sind. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-
Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl.
Als Alkylgruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und Y sind gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und Y können ein- bis dreifach substituiert sein
durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C₁-C₄-Alkoxygruppen, C₆-C₁₂-Arylgruppen, die
durch 1-3 Halogen substituiert sein können, Di-(C₁-C₄)-Alkylamine und Tri-(C₁-C₄)-
Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind und als
Substituenten beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino,
Diethylamino, Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy haben.
Als besonders bevorzugte Alkylgruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und Y sind solche
mit 1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Neopentyl, tert.-Butyl,
Chlorethyl, 1- und 2-Chlorpropyl, Hydroxyethyl und 1- und 2-Hydroxypropyl zu nennen.
Als Arylgruppen kommen jeweils beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1-Naphthyl
und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe,
1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Carboxyl-,
C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am
Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-
Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R⁴ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Ringe können durch geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4
Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.
Die C₇-C₁₆-Aralkylgruppen in R³, R⁴, R⁵ und R⁶ können im Ring bis 14 C-Atome
enthalten, bevorzugt 6 bis 10 (Phenyl oder Naphtyl) und in der Alkylkette 1 bis 4, bevorzugt
1 bis 2 C-Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z. B. Benzyl, Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 1-
(2)-Napthylmethyl bzw. 1-(2)-Naphthylethyl.
Die Hydroxygruppen in R² und Y können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch
Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in R² α-
oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt
sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als
Acylreste kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage. Halogen in den
Definitionen für R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Reste "C₁-C₁₀-Alkanoyl" oder "C₁-C₁₀-Alkansulfonyl" für R⁵ entsprechen den bereits
genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine
Carboxylgruppe bzw. Sulfonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C₁-C₄-Alkanoyl bzw. -
Alkansulfonyl. Der Rest Arylsulfonyl für R⁵ umfaßt die für Aryl genannten Definitionen.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R⁴ = H) sind anorganische und organische Basen
geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind.
Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)
methylamin usw.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R¹ die Gruppe COOR⁴ oder CONHR⁵,
R² Wasserstoff, Hydroxyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₆-Aralkyl,
R⁴ Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₇-C₁₆-Aralkyl, C₅- C₆-Cycloalkyl oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R₅ C₁-C₇-Alkanoyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl oder C₁-C₇-Alkansulfonyl,
Die anmeldungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit R¹, R², R³, R⁶, X, Z und n in den oben angegebenen Bedeutungen lassen sich, wie nachfolgend näher beschrieben, herstellen:
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R¹ die Gruppe COOR⁴ oder CONHR⁵,
R² Wasserstoff, Hydroxyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₆-Aralkyl,
R⁴ Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C₇-C₁₆-Aralkyl, C₅- C₆-Cycloalkyl oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R₅ C₁-C₇-Alkanoyl, C₆-C₁₂-Arylsulfonyl oder C₁-C₇-Alkansulfonyl,
Die anmeldungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit R¹, R², R³, R⁶, X, Z und n in den oben angegebenen Bedeutungen lassen sich, wie nachfolgend näher beschrieben, herstellen:
Die Reaktionsbedingungen der vorgenannten Verfahrensstufen sind:
Die Oxidation von Verbindungen der Formel II erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z. B.
nach dem von Jones, Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat
bzw. Pyridiniumchlorochromat in Lösungsmitteln wie Aceton, Dichlormethan, Diethylether,
Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei -80°C bis +40°C innerhalb von 10 Minuten bis 8
Stunden.
Die Überführung der Ketone der Formel Ia in die Oximether der Formel Ib erfolgt unter
Verwendung der entsprechend substituierten Hydroxylaminether in Gegenwart katalytischer
bzw. äquimolarer Mengen einer Base wie beispielsweise Pyridin, Dimethylaminopyridin,
Triethylamin, DBU, DBN, DABCO in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol,
Tetrahydrofuran, Dichlormethan bei 0°C bis +50°C innerhalb 1 bis 20 Stunden.
Die Cyclopentanonderivate der Formel I mit R⁴ in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes
können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter
Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der
entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach
Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,
z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und
setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz
gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher
Weise isoliert. Cyclodextrinclathrate werden analog der Vorschrift in WO 87/05294
erhalten.
Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982)" beschriebenen
Herstellungsverfahren hergestellt.
Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach den dem
Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen
in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure,
Zitronensäure u. a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie. z. B.
Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-
Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von
wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel
durchgeführt.
Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktionsbedingungen
zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet
erweisen sich z. B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Dimethoxyethan, Dioxan
und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.
Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit
Tetrabutylammoniumfluorid mit den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet.
Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C
durchgeführt.
Die Verseifung der Estergruppen wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden
durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z. B. mit Alkali- oder
Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines
Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol
etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien
Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze.
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat,
Calciumhydroxid und Barium-carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis
+70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.
Die Einführung der Estergruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die
Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich
bekannter Weise von Alkylestern umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen
erfolgt z. B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxyverbindung, gelöst in dem
gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid,
vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel
entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394
(1954)].
Zur Einführung einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe wird die
Carboxyverbindung mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit
Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Pyridin, DMAP,
Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid,
Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform
umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und + 50°C, vorzugsweise
bei +10°C, durchgeführt.
Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des
cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken
blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der
Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA₂-Antagonisten der Formel I
wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen
durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität
verglichen mit ähnlichen TXA₂-Antagonisten aus.
Die neuen TXA₂-Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen
schaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen
Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blut
drucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der
Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der
cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von
Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion,
Zytoprotektion des Herzens, der Magenund Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im
Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA₂-
Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und
Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung
des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei
anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen
Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z. B. der
Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krankheiten, die mit
einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z. B. der pulmonalen
Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Sie
können ferner eingesetzt werden, zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von
Schwangerschaftstoxikosen.
Die neuen TXA₂-Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der
Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur
Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der
Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum
Beispiel von Blutplättchenkonserven.
Die neuen TXA₂-Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti-proliferative
Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien.
Die neuen TXA₂-Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen,
Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren Derivate
und 6-Oxo-PGE₁- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, mit TXA₂-Synthetase-
Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und Rezeptorantagonisten
verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z. B. ADP, Thrombin, Collagen, PAF, Adrenalin,
Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagonisten, mit Fibrinolytika und Thrombolytika, z. B.
t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen Antikoagulanzien, mit
Cyclooxygenasehemmern, z. B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxy-genasen
sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z. B.
Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z. B. β-Blockern oder mit Diuretika
Verwendung finden.
Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in
mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die
Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die
parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen
Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten
und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt
oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
783 mg (2,05 mmol) (5Z)-(8R,9S,12S)-12-(4-Tolylsulfonylamino)-9-hydroxy-13,14,15,16,17,-
18,19,20-octanor-prost-5-ensäure (Darstellung siehe DE 4024-347) löst man in 10 ml Aceton,
versetzt mit 970 µl einer standardisierten 8n Chromschwefelsäure (Jones-Reagenz) und rührt
bei -30°C 3 Stunden. Man zersetzt überschüssiges Oxidationsmittel durch Zugabe von
Isopropanol, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereingten
organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und
trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 50 ml feinem Kieselgel mit einem 1 : 1-
Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 416 mg (54%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
IR (Film): 3264, 2940, 1738, 1709, 1599, 1495, 1448, 1330, 1243, 1160, 1094, 1046, 911, 816 und 667 cm-1.
IR (Film): 3264, 2940, 1738, 1709, 1599, 1495, 1448, 1330, 1243, 1160, 1094, 1046, 911, 816 und 667 cm-1.
133 mg (0,35 mmol) des nach Beispiel 1 dargestellten Ketons löst man in 6,3 ml
wasserfreiem Ethanol, versetzt mit 70 µl Pyridin, 73 mg 4-Trifluormethylbenzyloxyamin und
rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man verdünnt mit
Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat.
Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an 20 ml feinem Kieselgel mit einem 7 : 3-Gemisch aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 109 mg (56%) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff.
IR (KBr): 3235, 2930, 1710, 1460, 1330, 1155, 1125, 1065, 1015, 815, 670 und 550 cm-1.
IR (KBr): 3235, 2930, 1710, 1460, 1330, 1155, 1125, 1065, 1015, 815, 670 und 550 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 133 mg (0,35 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Cyclohexylmethoxyamin um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 118 mg (68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3260, 2920, 2850, 1710, 1450, 1328, 1160, 1090, 1038, 815, 672, 570 und 550 cm-1.
IR (Film): 3260, 2920, 2850, 1710, 1450, 1328, 1160, 1090, 1038, 815, 672, 570 und 550 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 133 mg (0,35 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diphenylmethoxyamin um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 87 mg (44%) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff.
IR (KBr): 3260, 2925, 1705, 1595, 1495, 1455, 1325, 1160,1092, 1040, 940, 850, 745, 700, 665, 560 und 550 cm-1.
IR (KBr): 3260, 2925, 1705, 1595, 1495, 1455, 1325, 1160,1092, 1040, 940, 850, 745, 700, 665, 560 und 550 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 593 mg (1,54 mmol) (5Z)-(8R,9S,12S)-12-(4-Fluor
phenylsulfonylamino)-9-hydroxy-13,14,15,16,17,18,19,20-octanor-prost--5-ensäure
(Darstellung siehe DE 4024-347) um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 377 mg
(64%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3264, 2940, 1739, 1709, 1592, 1494, 1448, 1334, 1240, 1154, 1093, 1046, 842 und 671 cm-1.
IR (Film): 3264, 2940, 1739, 1709, 1592, 1494, 1448, 1334, 1240, 1154, 1093, 1046, 842 und 671 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 116 mg (0,3 mmol) der in Beispiel 5 dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 92 mg (55%) der
Titelverbindung als farblos es Öl.
IR (Film): 3270, 2930, 1710, 1595, 1498, 1422, 1330, 1295, 1240, 1170, 1160, 1130, 1070, 1020, 842, 680 und 552 cm-1.
IR (Film): 3270, 2930, 1710, 1595, 1498, 1422, 1330, 1295, 1240, 1170, 1160, 1130, 1070, 1020, 842, 680 und 552 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 116 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Cyclohexylmethoxyamin um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 26 mg (18%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3270, 2930, 2860, 1710,1595, 1495, 1450, 1335, 1295, 1240, 1170, 1155, 1095, 1040, 840, 628, 570 und 550 cm-1.
IR (Film): 3270, 2930, 2860, 1710,1595, 1495, 1450, 1335, 1295, 1240, 1170, 1155, 1095, 1040, 840, 628, 570 und 550 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 116 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diphenylmethoxyamin um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 117 mg (69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3260, 2940, 1710, 1595, 1495, 1455, 1335, 1295, 1240, 1170, 1155, 1095, 1045, 925, 840, 705 und 550 cm-1.
IR (Film): 3260, 2940, 1710, 1595, 1495, 1455, 1335, 1295, 1240, 1170, 1155, 1095, 1045, 925, 840, 705 und 550 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 593 mg (1,48 mmol) (5Z)-(8R,9S,12S)-12-(4-
Chlorphenylsulfonylamino)-9-hydroxy-13,14,15,16,17,18,19,20-octanor--prost-5-ensäure
(Darstellung siehe DE 4024-347) um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 432 mg
(73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3264, 2940, 1739, 1708, 1586, 1477,1447, 1335, 1244, 1163, 1094, 1046, 831, 754 und 623 cm-1.
IR (Film): 3264, 2940, 1739, 1708, 1586, 1477,1447, 1335, 1244, 1163, 1094, 1046, 831, 754 und 623 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 144 mg (0,36 mmol) der in Beispiel 9 dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 75 mg (36%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3270, 2930, 1710, 1620, 1588, 1470, 1330, 1165, 1125, 1068, 1015, 915, 830, 755 und 625 cm-1.
IR (Film): 3270, 2930, 1710, 1620, 1588, 1470, 1330, 1165, 1125, 1068, 1015, 915, 830, 755 und 625 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 144 mg (0,36 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Cyclohexylmethoxyamin um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 98 mg (53%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3260, 2920, 2850, 1708, 1480, 1450, 1330, 1165, 1095, 1040, 925, 910, 830, 753, 625 und 565 cm-1.
IR (Film): 3260, 2920, 2850, 1708, 1480, 1450, 1330, 1165, 1095, 1040, 925, 910, 830, 753, 625 und 565 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 144 mg (0,36 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diphenylmethoxyamin um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 168 mg (80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3270, 2940, 1710, 1480, 1455, 1335, 1245, 1165, 1095, 1090, 1020, 922, 755, 705, 625 und 560 cm-1.
IR (Film): 3270, 2940, 1710, 1480, 1455, 1335, 1245, 1165, 1095, 1090, 1020, 922, 755, 705, 625 und 560 cm-1.
Claims (3)
1. Cyclopentanonderivate der Formel I,
worin
wobei R⁴ Wasserstoff oder einen
gegebenenfalls durch Halogene, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C6-12-Aryl, das durch Halogen
substituiert sein kann, Di-(C1-4)-Alkylamino oder Tri-(C1-4)-Alkylammonium substituierten
C1-10-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituierten C3-10-Cycloalkylrest,
einen C7-16-Aralkylrest, einen gegebenenfalls durch Y substituierten Phenacyl- oder C6-12-
Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O-
oder S-Atom bedeuten kann, oder
-CONHR⁵-Rest mit R⁵ in der Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C6-12-Arylsulfonyl, C₁-C₁₀-Alkanoyl oder C₁-C₁₀-Alkansulfonyl sein kann,
X -(CH₂)p- oder -CH₂-O-,
p 0 bis 5,
Z eine Direktbindung, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-, oder -C≡C-,
L ein Sauerstoffatom oder NOR⁶
R⁶ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, R² OR⁷ oder R⁸,
m 0 bis 3,
r 0 bis 3,
R³ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, n 0 bis 3,
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N₃, CF₃, OR⁹, NO₂, NH₂,CN, COOR¹⁰ oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R⁷ und R⁹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten C₆-C₁₂-Aryl- oder C₇-C₁₆-Aralkylrest oder eine Hydroxyschutzgruppe,
R⁸ und R¹⁰ Wasserstoff, C1-10-Alkyl, eine gegebenenfalls durch Halogen substituierten C6-12-Aryl- oder C7-16-Aralkylrest sein kann und,
falls R⁴ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
-CONHR⁵-Rest mit R⁵ in der Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C6-12-Arylsulfonyl, C₁-C₁₀-Alkanoyl oder C₁-C₁₀-Alkansulfonyl sein kann,
X -(CH₂)p- oder -CH₂-O-,
p 0 bis 5,
Z eine Direktbindung, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-, oder -C≡C-,
L ein Sauerstoffatom oder NOR⁶
R⁶ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, R² OR⁷ oder R⁸,
m 0 bis 3,
r 0 bis 3,
R³ durch Y substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, n 0 bis 3,
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N₃, CF₃, OR⁹, NO₂, NH₂,CN, COOR¹⁰ oder C₁-C₁₀-Alkyl,
R⁷ und R⁹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten C₆-C₁₂-Aryl- oder C₇-C₁₆-Aralkylrest oder eine Hydroxyschutzgruppe,
R⁸ und R¹⁰ Wasserstoff, C1-10-Alkyl, eine gegebenenfalls durch Halogen substituierten C6-12-Aryl- oder C7-16-Aralkylrest sein kann und,
falls R⁴ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehrerer Verbindungen des Anspruches 1 und
üblicher Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanonderivaten der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Hydroxyverbindung der Formel II zu einem Keton der Formel
Ia oxidiert und wahlweise in die Oximether der Formel Ib überführt,
und anschließend gegebenenfalls die physiologisch verträglichen Salze bildet, funktionell
abgewandelte Hydroxygruppen freisetzt, Estergruppen verseift, Carboxylgruppen verestert,
mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin die Cyclodextrinclathrate darstellt oder mit Liposomen
verkapselt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934343776 DE4343776A1 (de) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Cyclopentanonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934343776 DE4343776A1 (de) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Cyclopentanonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4343776A1 true DE4343776A1 (de) | 1995-06-22 |
Family
ID=6505726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934343776 Withdrawn DE4343776A1 (de) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Cyclopentanonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4343776A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1842537A1 (de) * | 2006-04-07 | 2007-10-10 | Les Laboratoires Servier | Verwendung einer anti-atherothrombotischen Substanz zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Gefässstörungen |
-
1993
- 1993-12-17 DE DE19934343776 patent/DE4343776A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1842537A1 (de) * | 2006-04-07 | 2007-10-10 | Les Laboratoires Servier | Verwendung einer anti-atherothrombotischen Substanz zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Gefässstörungen |
| FR2899473A1 (fr) * | 2006-04-07 | 2007-10-12 | Servier Lab | Utilisation d'un compose anti-atherothrombotique pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles vasculaires |
| WO2007116138A1 (fr) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Les Laboratoires Servier | Utilisation d'un compose anti-atherothrombqtique pour lobtention de medicaments destines au traitement des troubles vasculaires |
| EP2105132A1 (de) * | 2006-04-07 | 2009-09-30 | Les Laboratoires Servier | Verwendung einer anti-atherothrombotischen Substanz zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Gefässstörungen |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |