DE3831222A1

DE3831222A1 - 6-oxo-9-fluor-prostaglandin-derivate verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE3831222A1
Application number: DE19883831222
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Klar; Helmut Prof Vorbrueggen; Claus-Steffen Dr Stuerzebecher; Karl-Heinz Dr Thierauch
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1988-09-09
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1990-03-22
Also published as: WO1990002728A2; EP0434707A1; WO1990002728A3

Description

Die Erfindung betrifft neue 6-Oxo-9-fluor-prostaglandin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine, insbesondere vom E-Typ und ihrer Analoga, weiß man, daß diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Therapie und Prophylaxe von Thrombosen, Infarkten und anderer Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie zur Therapie von Magenulcera geeignet ist. Strukturveränderungen haben deshalb zum Ziel, die Wirkungsdauer zu verlängern, die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern und gleichzeitig die Wirkungsdosis zu reduzieren.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung eines Fluoratoms in die Position 9 sowie die Einführung einer Dreifachbindung in die 18, 19- oder 19, 20- und/oder 13, 14-Position sowie die Einführung einer Me thylgruppe in die 16- und/oder 20-Position der unteren Kette der 6-Oxo-9-fluor- prostaglandin-Analoga die chemische und metabolische Stabilität als auch die Wirksamkeit verbessert, die Selektivität erhöht und die Wirkdauer verlängert werden kann.

Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen 6-Oxo-9-fluor- prostaglandin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar.

Die Erfindung betrifft 6-Oxo-9-fluor-prostaglandin-Derivate der Formel I

worin
R¹ den Rest COOR² oder CONHSO₂R² mit R² in der Bedeutung einer C₅-C₆-Cycloal kyl- oder einer C₆-C₁₂-Aryl-Gruppe oder eines 5- oder 6gliedrigen hetero cyclischen Restes oder, falls R¹ gleich COOR² ist, R² die Bedeutung eines Wasserstoffatomes oder eines freien oder durch 1-3 Halogenatome substituier ten Phenacyls haben kann,
A eine E-konfigurierte CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte C(CH₃)OH-Gruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder β-ständig sein kann,
D eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Direktbindung,
E eine -C≡C-Gruppe, eine C₂-C₄-Alkenylen-Gruppe oder eine

R³ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkenyl-, C₃-C₁₀-Cycloalkyl- oder eine ge gegebenenfalls substituierte C₆-C₁₂-Arylgruppe oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine freie oder funktionell ab gewandelte Hydroxygruppe bedeuten und,
falls R² die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Basen, die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate der Verbin dungen der Formel I sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der For mel I.

Als Alkylgruppen R² sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen gemeint wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R² können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C₁-C₄-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte C₆-C₁₂-Arylgruppen, Di-C₁-C₄-Alkylamine und Tri-C₁-C₄-Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R² sind solche mit 1-4 C-Atomen wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl und Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R² kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Aryl gruppen in Betracht wie beispielsweise Phenyl-, α- oder β-Naphthyl und Diphe nyl. Diese Gruppen können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkyl gruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluorme thyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Position am Phenylring, z. B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Position durch Hy droxy.

Die Cycloalkylgruppen R² können im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Als Beispiele seien Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclo hexyl- und Adamantyl genannt.

Als heterocyclische Gruppen R² kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die bevorzugt ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Als Beispiele seien 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyri dyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt.

Die Hydroxygruppen R⁴, R⁵ und in W können funktionell abgewandelt sein, bei spielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewan delten Hydroxygruppen in W und R⁵ α- oder β-ständig sein können und freie Hydroxygruppen bevorzugt werden.

Als Ether und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahy dropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, tert.-Butyl dimethylsilyl-, tert.-Butyl-diphenylsilyl-, Thexyl-dimethylsilyl- und α-Triben zyl-silylrest. Als Acylreste seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl genannt.

Als Alkylgruppen R³ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesät tigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substitu iert sein können. Als Beispiele seien Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl-, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl, Pen tyl, Hexenyl, Benzyl und p-Chlorbenzyl genannt.

Die Cycloalkylgruppe R³ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub stituiert sein. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl genannt.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R³ kommen beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, Diphenyl, die jeweils durch 1-3 Halogenato me, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C₁-C₄-Alkoxy oder Hy droxygruppe substituiert sein können, in Betracht. Bevorzugt ist die Substitu tion in 3- und 4-Position am Phenylring z. B. durch Fluor, Chlor, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Position durch Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R³ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ent halten, in Frage. Als Beispiele seien 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kön nen. Als Beispiele seien Methylen, Fluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethyl ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen und 1-Methyl-trimethylen genannt.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R²=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Als Beispiele seien Alkalihydroxide wie Natrium- und Kali umhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Etha nolamin, Diethylanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin-, Tris- (hydroxymethyl)- methylamin etc. genannt.

E als C₂-C₄-Alkenylen-Gruppe umfaßt folgende Reste: -CH=CH-, -CH=C(CH₃)-, -C(CH₃)=CH- oder -C(CH₃)=C(CH₃)-.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der For mel II

worin X eine C=O- oder CH(R⁵)-Gruppe, R⁵ eine Hydroxygruppe und R¹, R³, R⁴, A, W, D und E die oben angegebenen Bedeu tungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R⁴, R⁵ und W geschützt sind mit Die thylaminoschwefeltrifluorid [M. Sharma, Tetrahedron Lett. 573 (1977); W. J. Middleton, J. Org. Chem. 40, 574 (1075)] oder anderen Fluorierungsmitteln wie z. B. (HF)_n · Pyridin [G. A. Olah, Synthesis 786 (1973)], SeF₄ · Pyridin [G. A. Olah, J. Am. Chem. Soc. 96, 925 (1974)] oder (C₂H₅)₂ N CF₂ CHClF [E. J. Bailey, Chem. Commun. 106 (1970); J. Kopecky, Chem. Ind. 271 (1969)] umsetzt und gegebenen falls geschützte Hydroxygruppen in X freisetzt und zum Keton oxidiert, sowie geschützte Hydroxygruppen in R⁴ und W freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carbocygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz oder mit α-, β- oder q-Cyclodextrin in ein Clathrat überführt, oder mit Liposomen ver kapselt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Diethylaminoschwefeltrifluorid bei -80°C bis +40°C, vorzugsweise bei -70°C bis +20°C durchgeführt. Als Lösungmsittel eig nen sich Dichlormethan, 1.1.2-Trifluortrichlorethan, Pyridin, Toluol, Benzol, Ethylenchlorid u. a., vorzugsweise jedoch Toluol und Methylenchlorid.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R⁴, R⁵ und in W sowie die Oxidation der freigesetzten Hydroxygruppe R⁵ zum Keton erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden (DE 37 08 537).

Die Oxidation der Hydroxygruppe in X erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise Chromschwefelsäure (Jones-Reagenz), Pyridiniumchromat, Pyridiniumchlorochromat, Collins-Reagenz oder Komplexe aus CrO₃ mit anderen Aminbasen wie z. B. Benzotriazol und Pyrazol in Frage. Die Umsetzung wird mit Jones-Reagenz bei -40°C bis 0°C, vorzugswei se bei -30°C bis -10°C, unter Verwendung der anderen Oxidationsmittel vor zugsweise bei -10°C bis +25°C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Aceton, Pyridin, u. a., vorzugswei se jedoch Methylenchlorid und Aceton.

Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäu re u. a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyri dinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel, durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktions bedingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z. B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyetherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabu tylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran Di ethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet.

Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen und Prostaglandinester wird nach den dem Fach mann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Kataly satoren wie z. B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbona te und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat; Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vor zugsweise jedoch bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe CO₂R² für R¹, bei welcher R² eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxyverbindungen (R²=H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasser stoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlen wasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasserstof fes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazolalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reaction Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe CO₂R² für R¹, bei welcher R² eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann be kannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den ent sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloro form, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch Chloroform um gesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vor zugsweise bei +10°C, durchgeführt.

Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R¹ in der Bedeutung eines Wasser stoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Prostaglandinsäuren in Wasser, welches stöchiometri sche Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anor ganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Prostaglandinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird bei spielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmit tels wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,5- bis 10fachen Menge des theoretischen Be darfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2-30 Minuten beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z. B. Säu rechlorid, Säureanhydrid etc., umsetzt.

Die neuen 6-Oxo-9-fluor-prostaglandin-Derivate besitzen die für diese Verbin dungsklasse typischen Eigenschaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriel len, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösen von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pank reas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen 6-Oxo-9-fluor-prostaglandin-Derivate prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboemboli schen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei chemischen Attacken des ZNS- Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung des pul monalen Gefäßwiderstandes einhergehen, wie z. B. der pulmonalen Hypertonie, und zur Therapie des Schocks und des Asthmas. Sie können ferner eingesetzt werden zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxi kosen.

Die neuen 6-Oxo-9-fluor-prostaglandin-Derivate können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Kon servierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven. Die neuen 6-Oxo-9-fluor-prostaglandin-Derivate besitzen eine antimetastatische Wirkung und antiproliferative Eigenschaften.

Die 6-Oxo-9-fluor-prostaglandin-Derivate dieser Erfindung können auch in Kombi nation, z. B. mit β-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Ca-Antagoni sten, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Leukotriensynthetasehemmern, Leuko trienantagonisten, Thromboxansynthetasehemmern oder Thromboxanantagonisten ver wendet werden.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1000 µg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Pa tienten verabreicht wird. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzepta blen Träger beträgt 10 µg bis 100 µg.

Für die parenterale Applikation werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dra gees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe ein schließlich Cyclodextrinclathrate und Verkapselung mit Liposomen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen zum Beispiel zur Herstellung von Blutdruck senkern, Thrombozytenaggregationshemmern oder Cytoprotektiva dienen.

Beispiel 1 (9R, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-bis-hydroxy-16-methyl-18,18,19,19-te tradehydro-13-prostensäure

45 mg (81,7 µmol) der in Beispiel 1a dargestellten Verbindung versetzte man mit 2 ml eines Eisessig : Wasser : Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10)-Gemisches und ließ 15 Stunden bei 23°C rühren. Man engte im Wasserstrahlvakuum ein und entfernte restliche Essigsäure azeotrop durch wiederholte Zugabe von Toluol. Das erhaltene Rohöl reinigte man durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschicht platte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Isopropanol. Isoliert wurden 23 mg (60 µmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3700-2400, 2960, 2920, 2850, 1710, 1410, 1375, 1095 und 975 cm^-1.

Beispiel 1a (9R, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-me thyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäure

48 mg (85 µmol) der in Beispiel 1b dargestellten Verbindung löste man in 1,4 ml Methanol, versetzte mit 0,5 ml einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung und rührte 2,5 Stunden bei 23°C. Man zog das Methanol im Wasserstrahlvakuum ab, verdünnte mit wenig Wasser, säuerte mit gesättigter Citronensäure an und extrahierte mehrfach mit insgesamt 15 ml Chloroform. Die organische Phase wusch man mit H₂O, trocknete über Magnesiumsulfat und isolierte nach Filtration und Abzug des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum 45 mg (82 µmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2950, 2860, 1710, 1440, 1130, 1030, 1020, 970, 870 und 810 cm^-1.

Beispiel 1b (11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19, 19-tetradehydro-8,13-prostadiensäuremethylester (A) und (9R, 11R, 13E, 15S, 16S)-6- Oxo-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,1-9-tetrade hydro-13-prostensäuremethylester (B)

280 mg (498 µmol) der in Beispiel 1c dargestellten Verbindung löste man in 8,5 ml wasserfreiem Toluol, versetzte mit 395 µl wasserfreiem Pyridin, kühlte unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C und gab 297 µl Diethyl aminoschwefeltrifluorid zu. Man ließ langsam auf 20°C erwärmen, versetzte mit einigen Tropfen einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnte mit Wasser und extrahierte mehrfach mit Dichlormethan. Nach Trocknen über Magne siumsulfat, Filtration und Einengen im Wasserstrahlvakuum reinigte man den Rückstand durch Chromatographie an ca. 30 ml feinem Kieselgel unter Druck. Als Elutionsmittel diente ein Gemisch aus n-Hexan/Ethylacetat. Isoliert wurden 31 mg (56,9 µmol, 11%) der Titelverbindung A sowie 48 mg (85 µmol, 17%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
IR (Film) von B: 2940, 2860, 1735, 1710, 1435, 1200, 1130, 1030, 1020, 970, 870 und 815 cm^-1.

Beispiel 1c (9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-me thyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäuremethylester

6,3 g (9,3 mmol) (5RS, 6RS, 16S)-5-Iod-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prosta glandin I₁-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)-methylester (Herstellung siehe DE 37 08 537 unter Verwendung von Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-hept-5-inyl)-phospho nat) löste man in 95 ml wasserfreiem Benzol, versetzte mit 20,5 ml DBU und rührte 2 Stunden bei 55°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man ver dünnte mit 100 ml Ethylacetat, wusch mehrfach mit Wasser, trocknete über Magne siumsulfat und isolierte nach Filtration und Abzug des Lösungsmittels 5,1 g eines gelben Öles. Den Rückstand gab man auf eine Kieselgelsäule und eluierte nach einer zweistündigen Verweilzeit mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Ace ton. Isoliert wurden 4,28 g (7,6 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2950, 2860, 1740, 1715, 1440, 1355, 1200, 1130, 1020, 970, 865 und 810 cm^-1.

Beispiel 2 (9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-dihydroxy-16-methyl-18,18,19,19-tetra dehydro-13-prostensäure

48 mg (90 µmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 1 um und isolierte nach Aufarbeitung und chromatographi scher Reinigung 25 mg (65 µmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3700-2400, 2960, 2920, 2850, 1710, 1410, 1375, 1090, 1040, 1010, 925 und 915 cm^-1.

Beispiel 2a (9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-me thyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäure

Die Lösung von 64 mg (116 µmol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung in 500 µl Aceton kühlte man auf -40°C, versetzte mit 68 µl einer standarti sierten Chromschwefelsäure (Jones-Lösung) und ließ 2,5 Stunden reagieren. Über schüssiges Oxidationsmittel zersetzte man durch Zugabe von 120 µl Isopropanol, ließ auf 0°C erwärmen, verdünnte mit Wasser und extrahierte nach einer Stunde mehrfach mit Chloroform. Die organischen Extrakte wusch man mit Wasser und ge sättigter Natriumchloridlösung neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und reinigte den nach Filtration und Abzug des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an zwei analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel diente ein Gemisch aus Dicklormethan und Methanol, als Elutionsmittel ein Ge misch aus Chloroform/Isopropanol. Isoliert wurden 33 mg (60 µmol, 52%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2940, 2860, 1715, 1435, 1135, 1030, 1020, 970, 865 und 810 cm^-1.

Beispiel 2b (6RS, 9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Hydroxy-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäure

Die Lösung von 196 mg (194 µmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung in 3,3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzte man mit 1,16 ml einer 1M-Lö sung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, ließ 8 Stunden bei 50°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon reagieren, gab in Eiswasser und ex trahierte mehrfach mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte wusch man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und reinigte den nach Filtration und Abzug des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 7 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel diente ein Gemisch aus Dichlormethan/Methanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Chloroform/Isopropanol. Isoliert wurden 64 mg (116 µmol, 60%) der Titel verbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2940, 2860, 1725, 1710, 1445, 1130, 1020, 970 und 840 cm^-1.

Beispiel 2c (6RS, 9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-9-fluor-11,15-bis-(te trahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prosten-säure)

195 mg (286 µmol) der nach Beispiel 2d isolierten Fluorverbindung verseifte man in Analogie zu Beispiel 1a und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 188 mg (282 µmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2940, 2850, 1730, 1710, 1450, 1255, 1130, 1075, 1030, 1020, 970, 835 und 775 cm^-1.

Beispiel 2d (6RS, 9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyoxy-9-fluor-11,15-bis-(tetra hydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäu-remethyl ester

550 mg (811 µmol) der nach Beispiel 2e dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 1b um und isolierte nach Aufarbeitung und chromatographi scher Reinigung 330 mg (485 µmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2940, 2850, 1740, 1435, 1250, 1130, 1110, 1075, 1030, 1020, 970, 835 und 770 cm^-1.

Beispiel 2e (6RS, 9R, 13E, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyoxy-9-hydroxy-11,15-bis-(tetra hydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäu-remethyl ester

Die Lösung von 775 mg (989 µmol) der nach Beispiel 2f dargestellten Verbindung in 4 ml wasserfreiem Methanol versetzte man mit 120 mg fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und ließ 8 Stunden bei 45°C unter einer Atmosphäre aus trocke nem Argon rühren. Man versetzte mit Wasser, brachte durch Zugabe von gesättig ter Citronensäure auf pH 4, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknete über Magne siumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigte man den Rückstand durch Chromatographie an ca. 30 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan/Ethylacetat. Isoliert wurden 551 mg (817 µmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2940, 2860, 1740, 1435, 1360, 1255, 1200, 1130, 1115, 1030, 1020, 970, 865, 835, 810 und 775 cm^-1.

Beispiel 2f (6RS, 9R, 13E, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldiphenylsilyoxy-9-benzoyloxy-11,15-bis-(te trahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prosten-säureme thylester

Die Lösung von 693 mg (1,02 µmol) der nach Beispiel 2g dargestellten Verbindung in 25 ml wasserfreiem Toluol versetzte man mit 590 mg Triphenylphosphin, 277 mg Benzoesäure und 355 µl Azodicarbonsäurediethylester. Die gelbe Lösung ließ man 5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren, ver setzte mit Wasser, extrahierte mehrfach mit Diethylether und trocknete über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rück stand reinigte man durch Chromatographie an ca. 70 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan/Ethylacetat. Isoliert wurden 776 mg (991 µmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3040, 2940, 2850, 1740, 1715, 1600, 1430, 1360, 1250, 1200, 1110, 1020, 970, 860, 835, 810, 775 und 740 cm^-1.

Beispiel 2g (6RS, 9S, 13E, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyoxy-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahy dropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäure-methyl ester

1,168 g (1,49 mmol) der nach Beispiel 2h dargestellten Verbindungen löste man in 6 ml Methanol, versetzte mit 2,5 ml einer 5%igen methanolischen Lithiumhy droxidlösung und rührte 6 Stunden bei 50°C. Man engte im Wasserstrahlvakuum ein, versetzte mit Wasser und Dichlormethan, säuerte durch Zugabe einer gesät tigten Citronensäurelösung an und extrahierte mehrfach mit Dichlormethan. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die nach Filtration und Lösungsmittelabzug er haltene Hydroxysäure bei 5°C mit einer etherischen Diazomethanlösung in Analo gie zu Beispiel 3 verestert. Der nach erneutem Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde an ca. 70 ml feinem Kieselgel mittels eines Gradientensystems aus n-Hexan/Ethylacetat chromatographisch gereinigt. Isoliert wurden 903 mg (1,33 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2940, 2850, 1740, 1435, 1360, 1250, 1200, 1030, 1020, 970, 835 und 775 cm^-1.

Beispiel 2h (6RS, 9S, 13E, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-9-benzoyloxy-11,15-bis-(te trahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prosten-säureme thylester

Die farblose Lösung von 1,19 g (1,79 mmol) der nach Beispiel 2i dargestellten Verbindung in 18 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzte man mit 305 mg Imi dazol, 675 mg tert.-Butyldimethylchlorsilan und rührte 5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man goß in eiskalte 10% Ammonium chloridlösung, extrahierte mehrfach mit Diethylether, wusch mit Wasser und trocknete über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug er haltene Rückstand reinigte man durch Chromatographie an ca. 70 ml feinem Kie selgel mittels eines Gradientensystems aus n-Hexan/Ethylacetat. Isoliert wurden 1,16 g (1,49 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3060, 2940, 2855, 1735, 1715, 1600, 1450, 1360, 1270, 1200, 1110, 1030, 1020, 970, 870, 835, 810, 775, 735 und 710 cm^-1.

Beispiel 2i (6RS, 9S, 13E, 15S, 16S)-6-Hydroxy-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl oxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäuremethylester

1,32 g (1,99 mmol) der nach Beispiel 2j dargestellten Verbindung löste man in einem Gemisch aus 16 ml wasserfreiem Methanol und 5 ml wasserfreiem Dichlorme than, kühlte unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -40°C und versetz te portionsweise mit insgesamt 455 mg Natriumborhydrid. Man ließ 1 Stunde bei -40°C reagieren, versetzte mit 740 µl Eisessig und engte im Wasserstrahlvakuum ein. Den Rückstand nahm man in Dichlormethan auf, wusch mehrfach mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und reinigte den nach Filtration und Lösungsmit telabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 130 ml feinem Kie selgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan/Ethylacetat. Iso liert wurden 1,19 g (1,78 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3300, 3060, 2940, 2870, 1735, 1715, 1600, 1450, 1370, 1275, 1200, 1115, 1020, 970, 870, 815 und 715 cm^-1.

Beispiel 2j (9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensäuremethylester

1,13 g (2,0 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung löste man in 4,4 ml wasserfreiem Pyridin, kühlte unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 5°C, tropfte 600 µl Benzoylchlorid zu und rührte 3,5 Stunden bei 23°C. Man goß in Eiswasser, extrahierte mehrfach mit Diethylether, trocknete über Magnesiumsulfat und reinigte den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhal tenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 130 ml feinem Kieselgel mittels eines Gradientensystems aus n-Hexan/Ethylacetat. Isoliert wurden 1,33 g (1,99 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3060, 2940, 2870, 1735, 1715, 1600, 1450, 1370, 1270, 1200, 1110, 1020, 970, 870, 815 und 715 cm^-1.

Beispiel 3 (9R, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-dihydroxy-16-methyl-18,18,19,19-tetra dehydro-13-prostensäuremethylester

10 mg (26 µmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung veresterte man bei 5-10°C durch Zugabe einer etherischen Diazomethanlösung. Die nach ca. 15 Minu ten gebildete homogene Lösung engte man im Wasserstrahlvakuum ein und reinigte durch Chromatographie an einer halben analytischen Dünnschichtplatte. Als Lauf mittel diente ein Gemisch aus n-Hexan/Ethylacetat, als Elutionsmittel Diethyl ether. Isoliert wurden 7,6 mg (19 µmol, 74%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2960, 2930, 2860, 1740, 1720, 1410, 1380, 1095 und 975 cm^-1.

Beispiel 4 (9S, 11R, 13E, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-dihydroxy-16-methyl-18,18,19,19-tetra dehydro-13-prostensäuremethylester

11 mg (29 µmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung veresterte man in Analogie zu Beispiel 3 und isolierte nach Reinigung 8,5 mg (21 µmol, 74%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2960, 2940, 2850, 1735, 1715, 1410, 1375, 1090 und 975 cm^-1.

Beispiel 5 (9R, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-bis-hydroxy-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19, 19-hexadehydro-13-prostensäure

37 mg (66 µmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 1 um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (43 µmol, 65%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2970, 2230, 1730, 1710, 1410, 1275, 1020 und 970 cm^-1.

Beispiel 5a (9R, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dime thyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäure

41 mg (73 µmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Fluorverbindung verseifte man in Analogie zu Beispiel 1a und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 37 mg (66 µmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2960, 2920, 2850, 2230, 1715, 1435, 1135, 1030, 1020, 970, 870 und 815 cm^-1.

Beispiel 5b (11R, 15S, 16S)-6-Oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,- 18,18,19,19-hexadehydro-8,13-prostadiensäuremethylester (A) und (9R, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethy-l-13,14, 18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäuremethylester (B)

243 mg (422 µmol) der nach Beispiel 5c dargestellten Verbindungen setzte man in Analogie zu Beispiel 1b um und isolierte nach Aufarbeitung und chromatographi scher Trennung 45 mg (81 µmol, 19%) der Titelverbindung A sowie 41 mg (71 µmol, 17%) der Titelverbindung B als farbloses Öl.
IR (Film) von B: 2960, 2920, 2860, 2230, 1735, 1715, 1440, 1200, 1130, 1030, 1020, 970, 875 und 810 cm^-1.

Beispiel 5c (9R, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20- dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäuremethylester

4,6 g (6,7 mmol) (5RS, 6RS, 16S)-5-Iod-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexade hydro-prostaglandin-I₁-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)-methyleste-r (Darstel lung siehe DE 37 08 537) setzte man in Analogie zu Beispiel 1c um und isolierte nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 3,5 g (6,1 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2960, 2920, 2850, 2230, 1730, 1710, 1435, 1200, 1130, 1030, 1020, 970, 870 und 815 cm^-1.

Beispiel 6 (9S, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19, 19-hexadehydro-13-prostensäure

35 mg (62 µmol) der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 1 um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (48 µmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3700-2500, 2960, 2920, 2850, 2230, 1715, 1410, 1380, 1090, 1035, 1020, 930 und 915 cm^-1.

Beispiel 6a (9S, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dime thyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäure

61 mg (108 µmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2a um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 35 mg (62 µmol, 57%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2960, 2920, 2850, 2230, 1730, 1715, 1440, 1130, 1030, 1020, 970, 870 und 815 cm^-1.

Beispiel 6b (6RS, 9S, 11R, 15S, 16S)-6-Hydroxy-9-fluor-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäure

99 mg (152 µmol) der nach Beispiel 6c dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2b um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 61 mg (108 µmol, 71%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2960, 2930, 2850, 2230, 1720, 1440, 1130, 1025, 970 und 835 cm^-1.

Beispiel 6c (6RS, 9S, 11R, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-9-fluor-11,15-bis-(tetrahy dropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-pr-ostensäure

105 mg (158 µmol) der nach Beispiel 6d dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 1a um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 99 mg (152 µmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-2500, 2960, 2920, 2860, 2230, 1730, 1710, 1445, 1130, 1080, 1030, 1020, 970, 840 und 770 cm^-1.

Beispiel 6d (6RS, 9S, 11R, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäurem-ethylester

107 mg (164 µmol) der nach Beispiel 6e dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 1b um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 61 mg (92 µmol, 56%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 2960, 2930, 2860, 2230, 1740, 1440, 1245, 1130, 1080, 1030, 1020, 970, 840 und 770 cm^-1.

Beispiel 6e (6RS, 9R, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prost-ensäure methylester

150 mg (198 µmol) der nach Beispiel 6f dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2e um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 110 mg (168 µmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2940, 2850, 2230, 1735, 1440, 1355, 1250, 1200, 1130, 1030, 1020, 970, 860, 840, 815 und 775 cm^-1.

Beispiel 6f (6RS, 9R, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tetra hydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13--prosten säuremethylester

142 mg (217 µmol) der nach Beispiel 6g dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2f um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 155 mg (204 µmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3050, 2960, 2920, 2860, 2230, 1740, 1715, 1435, 1355, 1240, 1200, 1110, 1030, 1020, 970, 865, 835, 810, 775 und 735 cm^-1.

Beispiel 6g (6RS, 9S, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prost-ensäure methylester

419 mg (552 µmol) der nach Beispiel 6h dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2g um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 352 mg (506 µmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2960, 2920, 2850, 2230, 1740, 1435, 1355, 1250, 1200, 1030, 1020, 970, 835 und 775 cm^-1.

Beispiel 6h (6RS, 9S, 15S, 16S)-6-tert.-Butyldimethylsilyloxy-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tetra hydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13--prosten säuremethylester

468 mg (719 µmol) der nach Beispiel 6i dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2h um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 425 mg (561 µmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3060, 2950, 2860, 2230, 1740, 1715, 1600, 1445, 1355, 1260, 1200, 1110, 1030, 1020, 970, 865, 830, 810, 770, 735 und 710 cm^-1.

Beispiel 6i (6RS, 9S, 15S, 16S)-6-Hydroxy-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäuremethyles-ter

550 mg (848 µmol) der nach Beispiel 6j dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2i um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 473 mg (727 µmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 3060, 2950, 2860, 2230, 1735, 1715, 1600, 1450, 1360, 1200, 1110, 1030, 1020, 970, 870, 820 und 710 cm^-1.

Beispiel 6j (9S, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20- dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensäuremethylester

518 mg (900 µmol) der nach Beispiel 5c dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 2j um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 562 mg (866 µmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3050, 2960, 2920, 2860, 2230, 1735, 1715, 1600, 1450, 1375, 1260, 1200, 1110, 1020, 970, 865, 815 und 710 cm^-1.

Beispiel 7 (9R, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19, 19-hexadehydro-13-prostensäuremethylester

6,5 mg (16,4 µmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 3 um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 4,8 mg (11,7 µmol, 71%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2960, 2920, 2850, 2230, 1735, 1715, 1410, 1375, 1095 und 980 cm^-1.

Beispiel 8 (9S, 11R, 15S, 16S)-6-Oxo-9-fluor-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19, 19-hexadehydro-13-prostensäuremethylester

9 mg (22,7 µmol) der in Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 3 um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 6,5 mg 5,9 µmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3200, 2960, 2920, 2850, 1735, 1715, 1410, 1375, 1095 und 980 cm^-1.

Claims

1. 6-Oxo-9-fluor-prostaglandinderivate der Formel I, worin
R¹ den Rest COOR² oder CONHSO₂R² mit R² in der Bedeutung einer C₅-C₆-Cyclo alkyl- oder einer C₆-C₁₂-Aryl-Gruppe oder eines 5- oder 6gliedrigen he terocyclischen Restes oder, falls R¹ gleich COOR² ist, R² die Bedeutung eines Wasserstoffatomes oder eines freien oder durch 1-3 Halogenatome substituierten Phenacyls haben kann,
A eine E-konfigurierte CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte C(CH₃)OH-Gruppe, wobei die OH-Gruppe jeweils α- oder β-ständig sein kann,
D eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Direktbindung,
E eine -C≡C-Gruppe, eine C₂-C₄-Alkenylen-Gruppe oder eine R³ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkenyl-, C₃-C₁₀-Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte C₆-C₁₂-Arylgruppe oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten und,
falls R² die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Basen, die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate der Ver bindungen der Formel I sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin X eine C=O- oder CH(R⁵)-Gruppe, R⁵ eine Hydroxygruppe und R¹, R³, R⁴, A, W, D und E die oben angegebenen Be deutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R⁴, R⁵ und W geschützt sind mit Diethylaminoschwefeltrifluorid oder anderen Fluorierungsmitteln um setzt und geschützte Hydroxygruppen in X freisetzt und zum Keton oxi diert, geschützte Hydroxygruppen in R⁴ und W freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygrup pe verseift oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt oder mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin zu einem Clathrat umsetzt oder mit Liposomen verkapselt.

3. Arzneimittel aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.