LU85528A1 - Aminocyclopentanes et leur procede de preparation - Google Patents

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Christopher John Wallis
Norman Frank Hayes
Peter Hallet
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Description

-¾
Les endoperoxydes prostaglandines ^2 thromboxane sont des métabolites réactifs naturels de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce sont non seulement de puissants agents d’agglutination, . 5 mais également des constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, par conséquent, les substances qui s’opposent à leurs effets présentent un intérêt considérable en médecine humaine. Dans la description du brevet britannique 2028805A. appartenant à 10 la demanderesse, on décrit une nouvelle classe de dérivés de l’aminocyclopentane, représentés ici par la formule partielle qui suit : 1/ ch2xrj a3 u . 15 \3 2/
\_I
/NnrY
Les composés décrits dans le brevet 2028805k susmentionné inhibent la thromboagglutination et la broncho-constriction.
20 On décrit dans ce brevet une très large gamme de composés dont l’une des principales caractéristiques réside dans la présence d’un substituant du genre amino b c -NR R en position 2. Ce peut être un radical acyclique ou hétérocyclique de divers types. Le substituant 25 -CH2XRa en position 1 peut varier et comprend tant des structures saturées que des structures insaturées, dans lesquelles X représente un groupe ou -CH=CH- et
Ra représente une chaîne alkylique de longueur variable, substituée en bout de chaîne par une fonction ester ou 30 acide carboxylique. Tout comme l’éventuelle variation de b c a -NR R et -C^XR , les composés peuvent posséder n’im- f-, porte laquelle de 8 structures cycliques basiques dif- | ; férentes dépendant de la présence d’une position oxa dans •H, *» • 2 les positions 3 et/ou 5 et de la présence ou de 13absence d'une double liaison en positions 4,5 ou 3,4. La fonction oxa sur le noyau peut être choisie parmi une très : large gamme de possibilités, par exemple les radicaux 5 hydroxyle, oxo, éther et ester.
La portée du brevet 2028805A s'étend par conséquent à de nombreuses éventualités générales différentes et un grand nombre de composés individuels y sont cités en exemples. Pratiquement toutes ces substances possèdent 10 une structure cyclique qui comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5, le reste étant concerné par les autres structures cycliques décrites. Cependant, en général, une préférence émerge clairement pour les composés avec les fonctions 3- et 5- oxa. L'intérêt de 15 structures cycliques de ce type est encore davantage mis en évidence dans les descriptions des brevets britanniques 2070591 A, 2075503A, 2079281 A, 2097397A et 2108116A ^ qui décrivent également de nouvelles classes de dérivés de l'aminocyclopentane. Ces composés inhibent également 20 la thromboagglutination et la bronchoconstriction, mais cette activité est seulement associée aux composés qui possèdent une structure cyclique cyclopentanique qui comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5. La demanderesse a découvert à présent un groupe de dérivés . 25 de l'aminocyclopentane qui ne comportent pas de fonction oxa en position 3, mais qui possèdent néanmoins étonnam-* ment une très bonne activité antagoniste de 11 endoperoxyde et du thromboxane. Les nouveaux composés ont un profil d'action particulièrement avantageux et présentent un 30 intérêt tout particulier pour le traitement de maladies - cardiovasculaires, de l'asthme et du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, ainsi que pour l'utilisation au cours de la dialyse et de la transplantation rénale et pour la prévention de la rechute d'ulcères peptiques 35 cicatrisés. Les nouveaux composés peuvent se préparer l· J selon un certain nombre de procédés dont plusieurs sont i' r ** * 3 d’une mise en oeuvre plus simple et moins coûteuse que les synthèses de nombreux dérivés de 1’aminocyclo-; pentane portant un substituant oxa en position 3, an térieurement proposés.
, ' 5 L’invention a par conséquent pour objet des pro- c dés des formules générales (1a) et (1b) OR2 or2 I^ch^xwcoor1 πΛ nh, J" dans lesquelles Λ r. R représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle 15 en C„j-Cg ou aralkyle en (Par exemPle phénal- kyle) ; W représente un radical alkylène en C^-Cy, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ; X représente un radical cis ou trans -CH=CH- ; /20 Y représente un radical aminohétérocyclique saturé (attaché au noyau-"cyclopentane par l’intermédiaire de l’atome d’azote) qui possède de 5 à 8 chaînons cycliques et (a) contient éventuellement dans le cycle les fonctions -0-, -S-, -S02- ou -NR3 (où R3 25 représente un atome d’hydrogène, un radical aralkyle » possédant un groupe alkyle en ou un radical alkyle en C^-Cy) ; et/ou (b) est éventuellement ώ substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en , CrC4 * 30 . ïïr représente un radical alkyle en C^-C^, à chaîne droite J ou à chaîne ramifiée, substitué par (a) un groupe
/C
4 ** v phényle éventuellement substitué par un radical alkyle en C^-Cg, cycloalkyle en C^-C^, pnénylalkyle possédant un groupe alkyle en C^-C^, thiényle, phényle (à substitution alkylique en C^-C^, alcoxylique 5 en C^-C^ ou phénylique éventuelle]^ (b) un radical ΐ thiényle ^éventuellement substitué par un groupe cycloalkyle en C^-C^ ou phényle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C1~C3 ou des ^aloS®nes17» ou (c) un radical naphtyle 10 (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^) ou (ii) le radical cinnamyle; et Z représente un groupe -C^OH, -CHO ou -CONHR^ où représente un atome d’hydrogène ou le radical méthyle; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables 15 et leurs solvatés.
£ En plus de la caractéristique de posséder une sé lectivité d’action souhaitable, les substances suivant u la présente invention ont également pour avantage d’of frir une combinaison attrayante de puissance élevée et 20 de bonne stabilité chimique. Au surplus, des composés conformes à la présente invention possèdent une solubilité dans l’eau, plus particulièrement au pH physiologique, ce qui est tout particulièrement commode pour leur mise en composition à des fins d’administration — 25 par la voie parentérale.
Les formules de structure présentées dans le présent mémoire doivent se comprendre comme incluant les énantiomorphes de chacun des composés concernés, comme aussi les mélanges des énantiomorphes, y compris les * 30 racémiques, môme si la structure précise telle que développée ne se rapporte qu’à l’un des énantiomorphes.
* Dans l’ensemble, on préfère les composés de la formule (1a).
Les sels physiologiquement acceptables et appropriés 35 js des composés de la formule générale (1) comprennent les ν' JThii.
-r 5 sels d’addition d’acides qui dérivent d’acides inorganiques et organiques, tels que ceux qui suivent : chlorhydrates, brorohydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, 2-chlorobenzoates, - 5 p-toluènesulfonates, méthanesuifonates, salicylates, fumarates, lactates, hydroxy-naphtalène-carboxylates (e.g. 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylates) ou furoates. Les composés peuvent également former des sels avec des bases appropriées. A titre d’exemples de *10 sels de ce genre, on peut citer ceux des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium), des métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium), de l'ammonium et de 1 ’ ammonium substitué (par exemple diméthyl-ammonium, triéthylammonium, 2-hydroxyéthyl diméthyl— 15 ammonium, pipérazine, Ν,Ν-diméthylpipérazine, pipéridine, éthylènediamine et choline).
Λ
Le radical amino hétérocyclique Y peut, par exemple, comporter un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons, par exemple, ce peut être un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 20 pipérazino, thiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, homomorpholino et hexaméthylèneimino. A titre d’exemples des substituants facultatifs (R3) qui peuvent être présents sur un second atome d’azote du noyau, on peut citer - _ les groupes méthyle, éthyle, butyle, hexyle, benzyle et 25 phénéthyle. Les atomes de carbone des noyaux hétéro- ’ cycliques peuvent être substitués, par exemple, par des radicaux méthyle, éthyle ou butyle.
En général, Y représente, de préférence, un radical pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylène imino, éven-30 tuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle en
CrC4 (plus particulièrement méthyle, comme c’est le r. cas, par exemple du radical 4-méthylpipéridino. Les composés de la formule (1a) dans laquelle Y représente le radical pipéridino, sont particulièrement à préférer 35 f en raison de leur puissance élevée, de leurs caractérisai tiques de stabilité et de solubilité, particulièrement > 6 leur puissance.
A. titre d* exemple s du groupe R , on peut citer les - radicaux benzyle et alkyle en C^-C^, par exemple méthyle ou éthyle. En général, R1 représente, de préférence, 5 un atome d*hydrogène ou un groupe méthyle, plus parti culièrement un atome d'hydrogène.
* o
Lorsque R représente un radical alkyle substitué, la partie alkylène est, de préférence, un groupe méthylène, éthylène ou propylène et, plus particulièrement, un groupe 10 méthylène.
2
Dans les radicaux R du type (i) (a), le radical phényle peut être substitué, par exemple, par des radicaux méthyle, éthyle, t-butyle, cyclohexyle, thiényle, benzyle, phénéthyle ou phényle (à substitution méthylique, 15 éthylique, méthoxylique ou butoxylique éventuelle).
o
Dans les radicaux R du type (1) (b) le groupe thiényle peut être substitué, par exemple, par des radicaux cyclohexyle ou phényle (à substitution méthylique, éthylique, méthoxylique, éthoxylique, chlorée ou 20 bromée éventuelle).
Dans l'ensemble, R représente, de préférence, (i) un radical alkyle en (plus particulièrement méthyle, éthyle ou propyle) substitué par (a) des radicaux phényle ou phényle substitué par des radicaux 25 _ _j)hényl-alkyle en C^-C^, thiényle, phényle, phényl-alkyle • en ou phényl-alcoxy en C^-C^, (b) thiényle ou phénylthiényle ou (c) naphtyle ou (ii) le radical cinnamyle.
Les radicaux R particulièrement préférés sont (i) 30 les groupes méthyle, éthyle ou propyle (plus particulièrement méthyle) substitués par des radicaux naphtyle, _ thiényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux phényle et phényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux thiényle, benzyle, 35 | phényle ou phényle substitué (de préférence en position
JL
». > 7 para) par des radicaux méthyle ou méthoxy, ou (ii) le radical cinnamyle. Les radicaux R tout particulièrement avantageux sont les radicaux benzyle substitués par des groupes phényle, méthylphényle ou méthoxyphényle, 5 par exemple ß 1.1 '-biphenyl)-4-yl7^thyle,ou j]i'- méthoxy ( 1,1' -biphényl ) -4-yl7méthyle ou (ß' -méthyl (1,1'-biphényl)-4-yl7méthyle, plus particulièrement £Cl»1f-biphényl)-4-yl7méthyle.
X représente, de préférence, le radical -CH=CH-.
10 W peut contenir, par exemple, de 1 à 5 atomes de carbone en une chaîne droite ou une chaîne ramifiée et peut être, par exemple, le radical -(CH2)2 ou -(CH2)^-, plus particulièrement le premier cité.
En général, on préfère les composés de la formule 15 (1a) dans laquelle l'atome de carbone portant le radical à -(CH2)2XWC00R^ se trouve en configuration R (et les mélanges contenant cet isomère).
- Les préférences indiquées plus haut s'appliquent tant séparément qu'en combinaison à une ou plusieurs 20 des autres préférences indiquées. Par conséquent, un groupe préféré de composés conformes à la présente invention est formé par les substances de la formule (la.) dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 25 W représente le radical -(CH2)2-, X représente le radical cis -CH=CH-, p R possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées en référence à la définition générale des composés conformes à l'invention ou constitue un a 30 groupe R préféré tel que décrit plus haut et Y représente le groupe pipéridino, y compris leurs sels - physiologiquement acceptables et solvatés.
On préfère généralement les isomères 1R de ce dernier groupe de composés, tout comme les composés dans 35 J; lesquels R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical ». a» 8 méthyle (plus particulièrement un atome d’hydrogène) et R2 représente un groupe phénvl-alkyle en C.-C, ou phényle substitué par des radicaux phényle, phényl-alkyle en C^-C^ (par exemple phényl-méthyle), pnényl-ς " 5 alcoxy en (par exemple phényl-méthoxy), thiényle ou phényl-alkyle en C^-C^ (par exemple benzyle); naphtyl-méthyle; thiényl-méthyle; ou cinnamyle. Les composés qui appartiennent au groupe de substances où R représente un radical benzyle substitué par des 10 radicaux phényle, méthyl-phényle ou méthoxy-phényle, sont tout particulièrement préférés. Des composés particulièrement importants qui appartiennent à ce p groupe sont ceux dans lesquels R représente le radical ^Tl,1 »-biphényl)-4-yl7méthyle, (J\ *-méthyl(1,1'-biphényl)-15 4-yl7méthyle ou /Ç'-méthoxy(1,1 '-biphényl)-4-yl7méthyle, plus particulièrement tfi,i ’-biphényl-1 )-4-yl7mé thyle.
** Des composés conformes à l’invention particulière ment importants sont les acides qui suivent : * [Ια(Z),2α,5β]-(+)-7-[2-[[(Ι,Ι’-biphényl)-4-yl]méthoxy]-20 5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoîque; [lR-[la(Z),2a,58]]-(+) -7-[2-[[{1,1*-biphényl)-4-yljméthoxy]-5-(1-pipér idinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque; [la(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[4'-methoxy(1,1*-biphényl)- 4- yl]méthoxy]-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténo - 25 îque et son isomère 1R; ï [la(Z) ,2a,58]-(+)-7-[2-[4-(phénylméthyl)phénylméthoxy]- 5- (1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque et son ~ isomère 1R; [la(Z),2a,58]-(+)-7-[2-([4'-methyl(1,1'-biphényl)-30 I 4-yl]méthoxy]-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-hepteno— vL laue et son iscr.ère l.R; 9 [Ια(Z), 26,5α]-(+)-7-[2-(1-pipéridinyl)-5-[4-(2-thiényl)phényl méthoxy]-cyclopentyl]-4-hepteno ïque et son isomère Ί R; [la(Z)2a,5S]-{+)—7—[2—[3—[(1,1’-biphényl)—4—y1]propoxy]-* 5 15 5~ (t-piperidinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque et son isomère 1R; et leurs sels physiologiquement acceptables (plus particulièrement les chlorhydrates) et leurs solvatés.
Les composés des formules (1a) et (1b) inhibent la 10 thrombo agglutinât ion, la bronchoconstriction et la vaso constriction. Un test destiné à déterminé 1*inhibition de la thrombo agglutination est tel que celui décrit par G.V. Born (Nature 194, 927-929, (1962)), à l'exception i· de l'utilisation de collagène au lieu d'ADP à titre 15 d'agent proagglutination. En alternative, des cobayes ^ privés de nourriture reçoivent le composé à tester dans un véhicule approprié par la voie orale. On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination vis-à-vis d'une gamme de 20 concentrations en collagène d'après le procédé de Born. On calcule des courbes de l'effet de la concentration en collagène pour chaque échantillon de plasma et on exprime les résultats sous forme du glissement ou dépla-cernent des courbes après le traitement par le composé.
25 L'aptitude des composés conformes à l'invention d'inhiber la vasoconstriction ou la bronchoconstriction se détermine en utilisant le tissu isolé pertinent (par > exemple une bandelette aortique de rat découpée en spirale ou une bandelette du parenchyme pulmonaire) par 30 la mesure de l'effet du composé soumis à l'essai sur la contraction du tissu vis-à-vis de l'acide /TR-^Ta,4oc, Bß (Z),6a(1E,3S*2Z7~7-^S-(3-hydroxy-1-octényl)-2-oxabi-^ cyclo/2,2,l7hept-5-yl7-5-hepténoïque (U-46619).
« *r 10
Les composés présentent par conséquent un intérêt pour le traitement de l’asthme et, en tant qu’inhibiteurs de la thromboagglutination et de la thrombose, pour l'utilisation au cours de la transplantation rénale 5 et la. dialyse et pour le traitement ou la prévention de maladies vasculaires occlusives, comme 1’atérosclérose, les maladies des vaisseaux périphériques, les maladies des vaisseaux cérébraux, y compris les attaques ischémiques transitoires, les attaques d'apoplexie, l'embo-10 lisme pulmonaire, les rétinopathies des diabétiques, la thrombose post-opératoire, l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde.
Les composés présentent également un intérêt potentiel pour le traitement du syndrome de la détresse res— 15 piratoire de l'adulte et pour la prévention de la rechute d’ulcères peptiques guéris ou cicatrisés.
'Z.-
On peut présenter les composés sous forme de compositions en se servant d'un ou plusieurs excipients ou " véhicules pharmaceutiques, de manière classique.
20 En vue de l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on peut . préparer par des moyens classiques à l'aide d’excipients 25 acceptables.
, On peut présenter les composés sous une forme conve nant à l'administration par la voie parentérale en perfusion continue. Les compositions pour injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans 30 des ampoules, ou dans les récipients qui en contiennent des doses multiples, avec conservateur additionnel. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents 35 ^ de mise en composition, comme des agents de mise en # i 11 f suspension, de stabilisation et/ou de dispersion«, En alternative, l’ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être mélangée à un véhicule approprié, par exemple de l’eau apyrogène ^ 5 stérile, afin de reconstituer la forme appropriée du médicament Juste avant son emploi.
Pour l’administration par inhalation, on peut commodément débiter les composés sous la forme d'un spray d'aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un 10 nébuliseur, ou d'une cartouche à partir de laquelle on peut inhaler la composition pulvérulente à l'aide d'un dispositif approprié. Dans le cas d’un aérosol mis sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en prévoyant une soupape destinée à en débiter une quantité 15 dosée.
Pour l'utilisation à titre d'agents antithrombo-* tiques, on administre de préférence les composés par la voie orale, par exemple en quantitésde 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par Jour, ou par la 20 voie intraveineuse, par exemple en quantités de 0,01 à 25 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par Jour.
Pour l'utilisation en vue du traitement de l'asthme, on peut également administrer les composés par la voie orale en proportions de 0,05 à 10 mg/kg de poids cor-25 porel, de 1 à 4 fois par Jour; de préférence cependant, on les administre par inhalation à des doses qui fluctuent de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 3 mg, de 1 à 4 fois par Jour. On peut utiliser les composés en combinaison avec d'autres agents 30 antistatiques.
La dose précise de composé que l'on administre dépend bien évidemment de l'âge et de l'état du patient.
Les procédés appropriés de préparation de composés de la formule (1) sont décrits ci-dessous, les groupes 1 4 35 i R -R , W, X et Y possédant les significations qui leur
- V
12 ont été attribuées plus haut, sauf spécification contraire.
(a) On peut préparer des composés de la formule (1a) en faisant réagir un composé de la formule (2) 5 OR2
JL ^ /CHO
0: \ 10 sur un réactif de Wittig approprié, par exemple un phosphorane de la formule R^P^CHWCO^R (où Fr représente un groupe aryle ou alkyle en C^-Cg, par exemple un groupe aryle monocyclique, tel que phényle) ou un sel d'un tel composé, par exemple le sel potassique.
15 Comme solvants de réaction convenables, on peut citer des hydrocarbures (par exemple benzène et toluène), des éthers (par exemple tétrahydrofurane) et des sulfoxydes de dialkyle (par exemple sulfoxyde de di-méthyle)... On peut mettre la réaction en oeuvre à n'im— 20 porte quelle température appropriée qui varie de -70 à 50°C, de préférence à'la température ambiante.
ia-réaction est tout particulièrement appropriée
A
à la préparation de composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.
25 On peut préparer les aldéhydes des intermédiaires de la formule (il) par mise en oeuvre des réactions j] séquentielles suivantes : &
J
* Ν·* Ο-f*° Ο_f° ο_ΧΗ
; XJ XJ XJ
J -- 5 (3) \ (t)N 15)^ y OH OR2
• I
_Ί —- (__i _QR. (?) io (6) \ (7) \
On prépare une lactone de la formule (4) à partir de la lactone (3) correspondante par hydrogénation catalytique, en utilisant, par exemple, un catalyseur, tel que le rhodium sur charbon de bois, dans un solvant, 15 tel que l'acétate d'éthyle. On réduit ensuite la lactone (4) en les lactols (5) correspondants, par exemple à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, dans un solvant, comme le dichlorométhane, à basse température, par exemple -78°C. On les traite ensuite par un 20 réactif de Wittig approprié (par exemple un composé de la formule rJp=CH0R^, dans laquelle possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R représente un radical alkyle en comme on l'a décrit à propos du procédé (a) susmentionné, de 25 façon à obtenir le composé hydroxylé (6). On introduit ο ensuite le radical R par éthérification du composé hydroxylé (6) à l'aide d'un réactif approprié de la | formule R L (dans laquelle L représente un groupe labile, r; 14 par exemple un atome d’halogène ou un radical tosylate), par exemple par réaction à la température ambiante en t présence d’une base appropriée (par exemple l’hydrure de sodium) dans un solvant convenable (par exemple le 5 diméthylformamide. On hydrolyse ensuite 1* éther vinylique (7) ainsi obtenu, de façon à recueillir l’anhydride souhaité (2), par exemple, en utilisant un acide dilué, comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant approprié (par exemple de l'acétone).
^0 On peut préparer les lactones de la formule (3) par le procédé décrit dans le brevet britannique N° 2028805A, en utilisant l'amine appropriée de la formule YH.
On peut préparer les éthers vinyliques de la formule ^5 (7) selon un autre procédé, par une suite de réactions impliquant la déshydroxylation et la modification sub-séquente d'un cyclopentanol intermédiaire, comme décrit dans le partie expérimentale à la fin du présent mémoire descriptif.
20 (b) On peut préparer les composés de la formule
-J
(1a) dans laquelle R représente un atome d’hydrogène, en hydrolysant un ester, amide ou nitrile correspondant.
L’hydrolyse des matières de départ susmentionnée^ peut_en général être effectuée par des procédés clas-25 siques ou basiques, par exemple, dans un solvant orga- * nique ou dans un solvant organique aqueux, à n’importe quelle température appropriée allant jusqu’à et y compris la température de reflux. Les bases convenables englobent des bases inorganiques, comme les hydroxydes 30 de métaux alcalins (par exemple NaOH), les carbonates de métaux alcalins (par exemple KgCO^) et les hydroxydes de métaux alcalino-terreux (par exemple Ba(0H)2). Les bases organiques appropriées englobent les hydroxydes j de tétraalkylammonium /par exemple (nBu)^N+0H*l7.
Λ . K , -'nJ:_ 15
Les acides appropriés englobent des acides inorganiques, tels que l’acide chlorhydrique et des acides u organiques, tels que l'acide trifluoracétique et l'acide acétique. Les solvants convenables englobent des éthers v 5 (par exemple l’éther diéthylique, le dioxane et le tétra- hydrofurane), des hydrocarbures halogénés (par exemple CH^Cl^), des hydrocarbures (par exemple toluène), des solvants aprotiques dipolaires (par exemple acétone, acétonitrile, sulfoxyde de diméthyle et diméthylforma-10 mide) et des alcools (par exemple méthanol, éthanol et éthylène-glycol). Lorsque cela est souhaitable, on peut utiliser les solvants en combinaison avec de l'eau.
Le procédé d’hydrolyse spécifique dépendra bien évidemment de la nature particulière de la matière de 15 départ.
t L'acide de la formule (1a) produit peut être isolé sous la forme d'un sel, par exemple un sel avec un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique. Ceci est particulièrement commode et avantageux lorsque l’on 20 réalise l'hydrolyse avec le même acide; la formation du sel et l'hydrolyse peuvent alors avoir lieu au cours de la même étape réactionnelle.
Les matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé (b) peuvent se préparer à partir de l’acide 25 *~™"carboxylique correspondant (c’est-à-dire le composé de la formule (1a) dans laquelle R représente -H), par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple comme décrit dans le brevet britannique N° 2129796a.
En alternative, on peut introduire un radical -CN par 30 l'utilisation d'un réactif de Vittig de la formule R^P^HWCN dans le procédé (a) susmentionné.
(c) On peut préparer des composés de la formule
A
(1a) dans laquelle R1 représente un radical alkyle en C1""C6 011 1111 radical aralkyle en C7“ciq> P31, esterifi-35 J cation de l'acide carboxylique correspondant. On peut 16 mettre en oeuvre des techniques d'estérification classiques, par exemple, par la réaction d'un alcool ap~ * proprié en présence d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. k 5 En alternative, on peut convertir l'acide en un dérivé activé (par exemple un anhydride mixte ,correspondant), par exemple, par la réaction sur un chlorG-formiate d'alkyle (par exemple le chloroformiate d'isobutyle) en présence d'une base appropriée, par 10 exemple de la triéthylamine ou la pyridine. On peut alors faire réagir le dérivé activé sur un alcool approprié, par exemple, en utilisant un solvant tel que l'acétone et une température qui varie de -10°C à la température ambiante.
15 (d) On peut préparer les composés de la formule (1a) par déshydroxylation (scission homolytique de la liaison carbone-oxygène) d'un alcool correspondant de la formule (9) 2o JL ^-(CH 2) 2 XWCOO R1
H
- HO ΛΥ par exemple en passant par une réduction à l'hydrure 25 de tri-n-butylétain d'un dérivé du type thioester, comme le thiocarbonylimidazolide. La réaction convient particulièrement bien à la préparation de composés dans •1 lesquels R représente un groupe alkyle ou aralkyle.
La réduction se réalise de préférence dans un 30 r. solvant hydrocarboné (par exemple le toluène) à une 1 température allant Jusqu'à et y compris le reflux, en > 17 présence d'un amorceur de radicaux, par exemple l'azo-bisisobutyronitrile.
On peut commodément préparer le dérivé du type thioester à partir de l'alcool (9) en utilisant un 5 réactif convenable (par exemple le 1,1'-thiocarbcnyl- diimidazole) dans un solvant approprié (par exemple le tétrahydrofurane), à la température ambiante.
On peut préparer des alcools de la formule (9) par les procédés décrits dans leur ensemble dans les brevets 10 britanniques N° 2075503A et 2097397A.
(e) On peut également préparer les composés de la formule (1a) par réduction d'un composé correspondant de la formule (1a) dans laquelle X représente un groupe acétylène. Les procédés de réduction appropriés compren- 15 nent l'utilisation d'hydrogène en présence d'un cata lyseur, par exemple du palladium sur un support (par exemple CaCQ^ ou BaSO^) et empoisonnés, par exemple, par du plomb ou de la quinoléine. Les solvants conve-* nables comprennent l'acétate d'éthyle et le méthanol.
20 Cette réaction convient tout particulièrement bien à la préparation de composés dans lesquels X représente un groupe cis-CH=CH-.
On peut préparer des composés de la formule (1a) dans laquelle X représente un radical acétylène_ à partir 25 de composés de la formule (9) dans laquelle X représente un groupe acétylène, en utilisant le procédé décrit au paragraphe (d) ci-dessus.
On peut préparer les composés de la formule (9) dans laquelle X représente un radical acétylène, par 30 mise en oeuvre de procédés décrits dans leur ensemble dans les brevets britanniques N° 2075503A et 2097397A.
(f) On peut préparer des composés de la formule (1a) dans laquelle X représente un groupe trans-CH=CH- /I par isomérisation du composé cis correspondant. On —fcv
Jt' y λ2 18 peut réaliser l’isomérisation, par exemple, par Traitement à l'aide d’acide p-toluène suifinique, dans du dioxane (par exemple au reflux) ou d'azobisisobutyro-nitrile et de thiophénol, en utilisant, par exemple, 5, un solvant hydrocarboné (par exemple benzène) et n*im porte quelle température convenable allant Jusqu'à la température de reflux.
(g) On peut également préparer les composés de Λ la formule (1a) dans laquelle R représente un atome 10 d'hydrogène, en oxydant l'alcool primaire ou l'aldéhyde correspondant (c'est-à-dire un composé de la formule (1b) dans laquelle Z représente un groupe -CH0 ou -ch2oh.
Des procédés d'oxydation appropriés comprennent 15 l'utilisation d'un agent oxydant au CrVI dans un sol vant approprié, par exemple l'acide chromique dans de
Cr l'acétone (par exemple réactif de Jones, utilisé de préférence en présence d'une silice à diatomées, comme la Celite) ou du CrO^ dans de la pyridine. Ces réactifs 20 s'utilisent, par exemple, à des températures qui varient de -20°C à la température ambiante.
On peut également effectuer l'oxydation avec de l'oxygène en présence d'un catalyseur, tel que le bioxyde de platine dans un solvant approprié (par 25_____exemple l'acétone) à une température élevée (par exemple 50°C).
(h) On peut préparer les composés de la formule (1b) dans laquelle Z représente un groupe -CHgOH, en réduisant un composé correspondant de la formule (1a) “j ; 30 dans laquelle R représente un radical méthyle, par exemple à l'aide de LiAlH^.
(i) On peut préparer les composés de la formule f (1b) dans laquelle Z représente le radical -CH0 par ! oxydation du composé correspondant de la formule (1b) / Λ 19 dans laquelle Z représente le radical -Cî^OH, en utilisant, par exemple un réactif au soufre activé, par exemple (i) un complexe de N-chlorosuccinimide et de sulfure de diméthyle, dans un solvant approprié (par 5 exemple toluène ou dichlorométhane) à des températures de, par exemple, -25 à 25°C, de préférence à 0-5°C, ou (ii) un complexe de pyridine -SO^ dans du sulfoxyde de diméthyle, de préférence à une température qui varie de 0°C à la température ambiante.
10 (j) On peut préparer les composés de la formule (1b) dans laquelle Z représente un radical -CONHR**- par amidation de l'acide carboxylique apparenté, c'est-à- dire le composé correspondant de la formule (1a) dans -1 laquelle R représente un atome d'hydrogène.
15 Des procédés classiques de conversion d'acides en amides, peuvent s'utiliser, par exemple, en traitant l'acide par du chloroformiate d'isobutyle, en présence de triéthylamine et en faisant ensuite réagir le dérivé réactif ainsi obtenu de l'acide carboxylique sur de 20 l'ammoniac ou une amine de la formule R^NH^· (k) Lorsque l'on souhaite obtenir des sels de composés conformes à l’invention, on peut former les sels de ce type par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple par traitement par un acide ou par 25 une base.
Le traitement peut, par exemple, s'effectuer dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple l'éther diéthylique), l'acétonitrile, l'acétone, le' chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou - 30 un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou 1'Iso propanol.
On peut également former des sels par conversion d'un sel d'un composé suivant l'invention en un autre, par exemple par des procédés classiques faisant appel 35 | à un échange d'ions.
20
Lorsque l'on doit obtenir un énantiomorphe spécifique de la formule (1), il faut utiliser les matières ; de départ possédant la configuration stéréochimique voulue dans les procédés susmentionnés. De telles 5 matières de départ peuvent se préparer, par exemple, à partir d'une bicyclohepténone énantiomorphe, comme décrit dans le brevet européen 74856, en utilisant des procédés décrits, dans leur ensemble, dans les brevets britanniques N° 2028805A, 2075503A et 20978397A.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Les températures apparaissent en degrés Celsius. Le terme ''séché'' se rapporte au séchage à l'aide de MgSO^. Le terme ’*hyflo** désigne un adjuvant de filtration. La chromatographie et la chromato-^ graphie en couche mince (t.l.c.) utilisent le gel de silice, sauf spécification contraire, s Dans les exemples, on utilise les abréviations qui suivent.
, THF = tétrahydrofurane; DMF = diméthylformamide; 20 Dibal = hydrure de diisobutylaluminium (1M dans hexane); DMSO = sulfoxyde de diméthyle; EA = acétate d'éthyle; ER = éther diéthylique; PE = éther de pétrole (P.E.40-60°); IPA = acétate d'isopropyle; AIBN » azobisisobutyronitrile; / C-_7 = chromatographie utilisant comme éluant - .
. 25 Les préparations des intermédiaires suivants sont décrites dans le brevet britannique N° 2097397A.
Intermédiaire 1 l 1R-(endo,anti )7-(-)-6-/7(1 »1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxy7-8-( 1-pipéridinyl)-2-oxabicyclo/3,2.17octane-3-one.
30 Intermédiaire 2 C 1R-/ia(Z),2B,3ß,5q/7-(+)-Mdthyl 7-/5-/T'(1,1'-biphényl)- 4-yl7méthoxy73-hydroxy-2-( 1 -pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-hepténoate.
21
Intermédiaire 3
Acide /iR-/ia(Z),2ß,3ß,5a77~(+)-7-/5-/Z'(1,1,-biphenyl)-^-yl7méthoxy/-3-hydr oxy-2- ( 4-morpholinyl ) cy clopentyl7 -4-hepténoîque.
5 La préparation de l’intermédiaire qui suit est décrite dans le brevet britannique 2129796A.
Intermédiaire 4 /1R-/Ïa(z) ,2ß,3a,5cc77-( + )“Methyl 7-/3-hydroxy-5-/·[k’-méthoxy(l ,1 ’-biphényl^A-ylJméthoxjT-^-O-pipéridinyl)-10 cyclopentyl7-4-hepténoate, chlorhydrate.
Intermédiaire 5 /iR-/ia(Z).2B.3g,5tt7;-(f)-Méthvl 7-/5-//0 .1 ‘-biphénYl)-4-yl/ méthoxy7-3-hydroxy-2- ( 4-morpholinyl ) cyclopentyl7-4-hepténoate 15 On a maintenu une solution de l’intermédiaire 3, chlorhydrate^ (1,35 g) dans un mélange de méthanol et de HgSO^ concentré (19:1» 10 ml) à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l’a diluée à l’aide d’une solution à 8 % de NaHCO^ (100 ml) et on l’a ex-20 traite au (3 x 25 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié les résidus /C- ER puis ER - méthanol 19:V dé façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une huile (0,96 g). ·· • 25 I.R. (CHBr,) 3550, 3460-3200, 1728 cm"1 21,4 0 [ é _7d = +78,2° (CHC13).
Intermédiaire 6 /ÎR-/:lg(z) ,2ß ,5477-(-)-Méthyl 7-/5-//4 »-méthoxyQ ,1 >-biphényl ) -4-yl/méthoxy7-3-one-2- ( 1 -pipérldlnyl ) cyclo-u 30 pentyl7-4-hepténoate
On a ajouté une solution de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (10,33 g) dans du DMSO sec h (17 ml) à une solution froide (0e) de l’intermédiaire 4, 22 sous forme de base (8,47 g) dans du Et^N (13,5 ml), du ml) (20 ml). Après 1 heure à 0°, on a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (140 ml) et on l*a extrait par de l'EA (3 x 50 ml). 5 On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C- EA-PE 1:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide (5,69 g). On a recristallisé une fraction du produit dans du ER-PÊ P.F. 61,5-62,5°.
10 Z“°l7d2’2 = -19,8° (CHCI3).
Intermédiaire 7 /1R-/1g(Z),2ßt3ß,5a77-(+)-Méthyl 7-/5-hydroxy-5-/~/4'-méthoxyO.1,-biphényl)-4-vl7méthoxv7-2-(l-pipéridinyl) cyclopentyl7-4-hepténoate ; 15 On a ajouté du Dibal (93 ml) goutte à goutte, à une solution agitée froide (-5°) de 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol (30,75 g) dans du toluène sec (350 ml).
Après 1 heure à 5°, on a refroidi le mélange jusqu'à -70° et on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de 20 l'intermédiaire 6 (9,67 g) dans du toluène (50 ml).
Après 1 heure à -70° et 1 heure à -10°, on a lavé le mélange avec du HCl 2N (7 x 60 ml) et on a jeté le toluène. On a neutralisé les extraits acides par une ~201ution de NaOH 5N (200 ml) et on les a extraits par 25 du CH2C12 (4 x 80 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C- ER-méthanôl 17:3) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,02 g) sous la forme d'une huile.
Analyse, trouvé : C, 73,5; H, 8,5; N, 2,7.
3° C32H43N05 exi6e ·' C, 73,7; H, 8,3; N, 2,7 %.
Cajÿ = 63,2° (CHC13).
i’’
/ V
/ 23
Intermédiaire 8 /ÎR-(lg.2B.3g.5g)7-(+)-Méthyl 5»/7Tl.1,-biphényl)-4- yl7méthoxy7-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentane- acétate 5 On a maintenu une solution de l’intermédiaire 1 (3,5 g) dans du inéthanol (50 ml) et du HCl éthéré (50 ml) à la température ambiante pendant 20 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu en solution de NaHCO^ à 8 % (100 ml) par du (4 x 10 75 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir un solide (3,78 g). On a cristallisé une partie du produit dans du EA-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 105-107°.
15 Γα_7Ώ = +66° (chci3).
Intermédiaire 9 a) /ÏR-/~1g(Z) t2B,3ß,5fl77 -Méthyl 7-5/7Ό .1 »-biphényl)-4-4-yl7méthoxy7-3-/~( 1 H-imidazol-1 -yl ) thiométhoxy7-2- (1-Pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoate 20 On a maintenu une solution de l'intermédiaire 2 __ (3,1 g) et de 1,1’-thiocarbonyldiimidazole (1,35 g) dans du THF sec (12 ml) à la température ambiante pen-' - dant 2 heures, puis on a chassé le solvant sous vide.
--------____0n a lavé le résidu dans du EA (100 ml) avec un tampon 25 au phosphate de pH 6, on l’a séché et on a évaporé le solvant de façon à ràcueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,7 g). T.l.c. -ER Rf 0,37.
On a préparé les composés qui suivent d’une manière 30 similaire.
b) ZiR-(lg.2ß,3g,5g)7 -Méthyl /5-//~(1,1 ’-biphényl)-4-yl7méthoxy7-3- ( 1 H-imidazol-1 -yl ) thiométhoxy7-2- ji (1-pipéridinyl)7cyclope^taneacétate , P.F. 94-98° à partir de l'intermédiaire 8.
7\ fi * zu o) /ÎR-/îtt(Z).2B.3P.5tt77 -Methyl 7-/5-/TT1.1'-bl- phényl ) -4-yl7méthoxv7-3-7 ( 1H-imidazol-1 -yl)thio-méthoxv7-2- ( 4-morpholinyl ) cyclopentyl7 -4-hepténo ate à partir de l1intermédiaire 5. T.l.c. EA Rf 0,47.
- 5 d) /lR-/lg(Z),2ß,3ß,5a77 -Methyl 7-/3-/~(1H-imidazol- 1-yl)thioxvméthoxy7-5-/7V-méthoxy(l, 1 ’-biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(l-pipéridlnyl)cyclopentyl7-4-hepténoate t à partir de l’intermédiaire 7. T.l.c.
ER Rf 0,36.
10 Intermédiaire 10 /ÎR-(1g,2g,56)7-(»)-Méthyl 2-/70 .1 '-biphényl)-4-yl7 méthoxy-5-(1-piperidinyl)cyclopentaneacétate
On a ajouté une solution d'AIBN (0,91 g) et d’hydrure de tri-n-butylétain (22,72 g) dans du toluène 15 (80 ml) en l’espace de 10 minutes à une suspension agitée de l’intermédiaire 9b (25,5 g) dans du toluène (250 ml) à 95-100°, sous atmosphère d’azote. Après une période supplémentaire de 15 minutes à 100°, on a concentré le mélange sous vide et on a purifié le mélange 20 (C- PE-ER 19:1 puis PE-ER-Et^N 25:25:1) de façon à obte nir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (9,12 g). On a cristallisé une partie du produit dans de l*éthanol-PE, P.F. 113-116°.
+74,4M^HC13).
25 Intermédiaire 11 /~1R-(1g,2g,5ß)7-(+)--2-/7'(1,1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxy7-5-( 1 -pipéridinyl ) cyclopente éthanol, chlorhydrate
On a ajouté du DIBAL (75 ml) en l'espace de 0,5 heure à une solution agitée et refroidie (-65°) de l’In-30 termédiaire 10 (8,27 g) dans du CH Cl2 (200 ml) sous atmosphère d'azote. On a laissé la solution se réchauf-f fer jusqu'à 0°C en l’espace de 2 heures, puis on a ajouté du méthanol (200 ml). Après 1 heure J ** 25 supplémentaire, on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide. On a dissous le résidu dans du ER (300 ml), on l'a filtré et évaporé de façon à obtenir le compose indiqué dans le titre, base (7,06 g).
- 5 On a traité une fraction du produit dans du ER par un extrait de HCl éthéré et on a cristallisé le solide ainsi obtenu dans un mélange de CH2C12-IPA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre d'un point de fusion de 165-168°.
10 CaJD2 * +56° (CHClj)
Intermédiaire 12 /lR-(1a,2c,50)7-(+)-2-/7(1.1 *-Biphenyl)-4-yl7méthoxy7-5- (l-pipéridinyl)cyclopentaneacétaldéhyde
On a ajouté une solution de complexe de pyridine 15 et de trioxyde de soufre (0,5 g) dans du DM30 (3 ml) à une solution agitée et refroidie (5°) de l'intermédiaire 11 (0,397 g) et de Et^N (0,72 ml) dans du CH2C12 (5 ml). Après 1 heure, on a dilué le mélange avec une solution à 30 % de NH^Cl (10 ml) et on a séparé les couches. On a 20 extrait la couche aqueuse par du CH^Cl^ (2 x 7 ml) et on _______a séché les extraits réunis pour les évaporer ensuite.
On a purifié le résidu par chromatographie de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre -sous la forme ~~~__d’une huile (0,18 g).
25 I.R. (CHBr^) 2740, 1710 cm“1 fajl5 = +100,7° (CHC13).
Intermédiaire 13 a) 3aa,4a,6ac)-(+)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(1-pipéridinyl)-2H-cyclopenta/T57furan-2-one
On a ajouté de la pipéridine (8,4 g) à une solution agitée et froide (0°) de (3aa,6a,6aa)-6-bromo-3,3a,6,6a-f tétrahydro-2H -cyclopenta/57furan-2-one (5,1 g) dans de l'acétone (60 ml) et on a agité le mélange à la température — 26 ambiante pendant 20 heures. On a versé le mélange dans de l’eau (200 ml) et du NaCl saturé (100 ml) et on l’a extrait par du SA (3 x 100 ml). On a ajusté le pH de la couche aqueuse à 9 et on a réextrait la couche 5 par du EA (2 x 100 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C- EA-méthanol 4:1) de façon à obtenir le composé sous la forme d’une huile (3,2 g). I.R. (CHBr^) 1760 cm“1.
On a préparé les composés qui suivent d’une manière 10 similaire : b) (3ag,4g,6ag)-(+)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(4-thiomorpho-linyl)-2H-cyclopenta/r57i'uran-2-one, P.F. 87-89° en utilisant de la thiomorpholine et de la diisopropyléthyl-amine. Purification par cristallisation dans CH^Clg-*= 15 ER-PE.
c) (5aaf4gt6ag)-(-0-3 t5at4f6a-Tétrahydro-4-(4-méthyl- - 1 -pipérazinyl )-2H-cyclopenta/B7furan-2-one t en uti lisant de la N-méthylpipérazine et de la diisopropyl-éthylamine. Purification par cristallisation dans PE-ER. 20 d) (3ag,4g>6aa)-(±)-3,3at4t6a-Tétrahydro-4-(4-méthvl-1- pipéridinyl)-2H-cyclopenta/b/furan-2-one, en utilisant de la 4-méthylpipéridine. Purification (C-EA sur silice désactivée à l»Et3N). I.R. (CHBr^) 1760 cm“"1.
e) (3aa.4g.6ag)-(i)-3.3a,4,6a-Tétrahydro-4-(l-pyrrolidi- 25 nyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, en utilisant de la pyrrolidine. Purification (C- EA-méthanol Et^N 79:30:1).
I.R. (CHBr3) 1765 cm“1.
f) (3ag,4g,6ag)-(±)-3,5a,4t6a-Tétrahydro-4-(Hexahydro- 1 H-azépin-1 -yl ) -2H-cyclopenta/*b/furan-2-one, en uti-30 lisant de la hexahydro-1-H-azépine. Purification (C- CH2Cl2_ER Puis ER sur silice désactivé à fl l'Et,N). I.R. (CHBr,) 1760 cm“1.
vÜ ° 15 jl·> /Λ £_ 27
Intermédiaire 14 ( 3aa, 4α, 6aa) - ( ± ) -3,3a. 4.6a-Tétrahydro-4- ( 4-thiomorpho-linyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, S,S-dioxvde
On a ajouté goutte à goutte de l’acide peracétique 5 (6,14 molaire dans de l’acide acétique; 5 ml) à une solution agitée de l'intermédiaire 13b (1 g) dans du CH2C12 (10 ml). Après 72 heures, on a ajouté le mélange goutte à goutte à une solution à 20 % de Na2S0- (20 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pen-10 dant 1 heure. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (2 x 20 ml). On a lavé les couches organiques réunies avec une solution à B % de NaHCO^ (20 ml), on les a séchées et évaporées. On a cristallisé une partie du résidu solide (1,02 g) dans du 15 EA - méthanol, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un point de fusion de 147-150°.
Intermédiaire 15 a) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(1-pipéridinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, chlorhydrate 20 On a hydrogéné ,une solution de l'intermédiaire 13a (7,8 g) dans du EA (100 ml) sur une suspension préréduite .. de rhodium à 5 % sur du charbon de bois dans du EA (100 ml) pendant 5 heures à la pression atmosphérique et à la température ambiante . On a séparé le catalyseur par filtra-- 25 tion (Hyflo) et on a lavé le filtrat avec une solution à 8 % de NHCO^ (50 ml), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir une huile (2,9 g). On a traité une fraction de ce produit dans du ER par un excès de HCl éthéré et on a recristallisé le solide ainsi obtenu dans du 30 méthanol-EA, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 198-199°.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière fl similaire : i
/ V
/ -·v 28 b) (3acc, ha.6aoc)- (±)-Hexahydro-4-(4-méthyl-1 -pinerazinyl )-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, P.F. S3-S6° à partir de l'intermédiaire 13c en utilisant du rhodium à 5 % sur de l'alumine. Purification par cristallisation dans 5 E A-PE.
c) (3aa,4a,6aa)-(ί)-Hexahydro-4-(4-méthyl-1-pipéridinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, à partir de l'intermédiaire 13d utilisant du rhodium à 5 $ô sur de l'alumine dans de l'éthanol.
10 d) (3aa,4a,6aa)-(ί)-Hexahydro-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-cyclopenta/Wfuran-2-one, P.F. 47-50° à partir de l'intermédiaire 13e en utilisant du rhodium à 5 % sur de l'alumine dans de l'éthanol. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et^N).
15 e) 3ag,4g,6ag)-(t)-Hexahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H- cyclopenta/l)7furan-2-one S,S-dioxyde, P.F. 167-171°, à partir de l'intermédiaire 14, en utilisant du rhodium à 5 % sur du charbon de bois dans du méthanol-eau. Purification par cristallisation dans EA-méthanol.
20 Intermédiaire 16 (3aa,4œ,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-2H-cyclopenta/W furan-2-one
On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 13 ~ (1,T~g)—dans du NaOH 5N (10 ml) et de l'eau (60 ml) sur 25 du rhodium à 5 % présaturé sur du charbon de bois (250 mg) dans de l'eau (30 ml. Après la cessation de la prise d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par filtration ( Hyflo) et on a ajouté du HCl concentré (15 ml) au filtrat. * Après 3 heures, on a alcalinisé la solution avec une 30 solution à 25 % de et on' l'a extraite par du t CHgClg (3x40 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a filtré le résidu dans du ER et on a chassé le solvant de façon à obtenir le composé indiqué f dans le titre sous la forme d'une huile (1,04 g).
35 4 I.R. (CH3r3) 1760 cm 4 « t 29
Intermédiaire 17 a) (3ag,4g,6ag)-(i)-Hexahydro-4-(l-pjpéridinyl)-2H-cy dopent a /~b7furan-2-ol
On a agité une solution de l'intermédiaire 15a 5 (8,3 g de base) dans du CHgClg (40 ml) à -78° sous atmosphère d’azote, tout en y ajoutant lentement du Dibal (60 ml). Âpres 2 heures, on a lentement ajouté du méthanol (40 ml) et on a laissé le mélange atteindre la température ambiante pour ensuite l’agiter pendant 10 18 heures. On a séparé les solides par filtration (Hyflo) et on a évaporé le filtrat sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (7,6 g) P.F. 77-81°.
On a préparé les composés qui suivent d’une manière 15 similaire : b) 3aa,4a,6ag)-(±)-Hexahydro-4-(4-méthyl-1-pipéridinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-ol, P.F. 80-85° à partir de l’intermédiaire 15c.
c) (3ag,4g,6ag)-(*)-Hexahydro-4-(4-méthyl)-1-pipérazlnyl)- 20 2H-cyclopenta/Wfuran-2-ol, à partir de l’intermé diaire 15b.
I.R. (CHBr3) 3580 cm”1.
d) (3ag,4g,6aa)-(ί)-Hexahydro-4-(4-thiomorpho1inyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-ol~S.S-dioxyde„ à partir de 25 ——— l’intermédiaire 15e.
I.R. (CHBr3) 3580 cm”1.
e) (3ag,4oc,6ag)-(-)-Hexahydro-4-( 1 -pyrrolidinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-ol, P.F. 79-82° à partir de l’intermédiaire I5d.
30 f) (3ag,4gt6ag)-(t)-Hexahvdro-4-(hexahydro-1H-azépin-1-yl)- 2H-cyclopenta/b/furan-2-ol, à partir de l’intermé-diaire 16.
^ I.R. (CHBr3) 3580 cm” .
IL
4 -t 30
Intermédiaire 18 a) (lg,2g,3ß)-(:i:)-2-(5-Methoxy)-2-propdnvl)-3-(l-pipéridinyl)cyclooentanol
On a ajouté du chlorure de (méthoxyméthyl)triphényl- 5 phosphonium (16,5 g), par fractions, à une solution agitée de t-butylate de potassium (5,6 g) dans du THF sec à 0°. Après 0,5 heure, on a ajouté, goutte à gourte, une solution de 1 * intermédiaire 17a (3,5 g) dans du THF sec (20 ml) et on-a poursuivi l'agitation pendant 2 heures.
10 On a versé le mélange dans une solution à 8 % de NaHCO^ (250 ml) et on a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse par du CHgClg (3 x 100 ml) et on a séché et évaporé les couches organiques réunies. On a purifié le résidu (C- EA-méthanol 9:1, puis EA-méthanol- 15 Et3N 85:10:5) de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,5 g).
I.R. (CHBr3) 3600, 3500, 1665 cm“1.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : 20 b) /2R-(lg,2B.38/-(+)-1-/3-/7(1.1'-Biphényl)-4-yl/ méthoxy7-2-(3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyl7 pipérldine, P.F. 44-47°, à partir de l'intermédiaire 12. Purification /C- PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et^N 25:75 25:75:17 Æ7jj5= + 74,5° (CHC13) 25 c) (1α,2α.3β)~(±)-2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(4-méthyl- 1-pipéridinyl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17 b. Purification /C- EA-Et3N 99:1, puis rechromatographie en utilisant CH2Cl2“méthanol-Et3N 19:1:0,1 comme éluant7.
30 I.R. (Film) 3400, 1652 cm”1.
d) (1g,2g,38)-(1)-2-(3-Méthoxy-1-propényl)-3-(4-méthyl-1-- plpérazlnyl)cyclopentanol. à partir de l'intermédiaire 17c. Purification /C- EA-Et3N 49:1, puis EA-méthanol-r Et3N 75:25:27.
35 j I.R. (Film) 3400 (l), 1660 cm”1.
« * 31 e) (1g,2a.58)-’(i)-2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(4-thio-morpholinyl)cyclopentanol S,S-dloxyde, à partir de l'intermédiaire 17d. Purification /C- EA-PE 4:1, puis EA/.
5 I.R. (Film) 3400 (l), 1655 cm"1.
f) (1α,2α,5β)-(±)-2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(1-pyrro-lidinyl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17e. Purification /0- EA-méthanol-Et^N 80:20:1/.
I.R. (Film) 3400 (l), 16 50 cm”1.
10 g) (1 g »2a,56)-(1)-3-(Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-2-(3- méthoxy-2-propényl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17f. Purification /C - ER sur alumine d'activité 2/.
I.R. (Film) 3450 (l), 1655 cm”1.
15 Intermédiaire 19 ( 1 a, 28, 38 )-(1)-1 -/3-//(1.1 '-Biphényl ) -4-vl7méthoxv7-2-propényl)cyclopentyl7pipéridine
On a ajouté du 4-bromométhyl(l,1'-biphényle) (4,9 g) à un mélange agité froid (0°) de l'intermédiaire 18a 20 (1,7 g) et d'hydrure de sodium (0,64 g, dispersion à 80 % dans de l'huile) dans du DMF sec (3 ml). Après 2 heures à la température ambiante, on a précautionneusement versé le mélange dans de l'eau (30 ml) et on l'a extrait ~ par du CH^C^ (3 x 30 ml). On a séché les extraits 25 réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C- EA-méthanol 9:1» puis EA-méthanolEt^N 85:10:5) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,45 g).
Analyse : trouvé : C,79,7; H, 8,6; N, 3,6.
30 C27H35N02 exige : C,80,0; H, 8,7; N, 3,45 %.
Intermédiaire 20 (ΐα,2β,3β)-(*)-1-/5-/4-(1,1 -Diméthyl)phénylméthoxy7-2-f ( 3-méthoxy-2-propényl ) cyclopentyl/pipéridine « * 32
On a ajouté du NaOH pulvérulent (403 mg) sous atmosphère d'azote à une solution agitée de l'intermédiaire 18a (200 mg) dans du DMSO sec (2 ml). Après 10 minutes, on a ajouté du 1-bromométhyl-4-(1,1-diméthyl-5 éthyl)benzène (210 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 4 heures. On a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (30 ml) et on l'a extrait par du EA (3 x 20 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié les résidus (C- EA-10 méthanol 4:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.
T.l.c. EA-méthanol 4:1, Rf 0,41.
Intermédiaire 21 a) (1g,2ß,3ß)-(t)-1 -/2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-/74- 15 (phénvlméthyl)phénvl7méthoxv7cvclopentyl/pipéridine
On a ajouté de l'hydrure de sodium /"(dispersion à 60 % dans de l'huile) 240 mg/ à une solution agitée de l'intermédiaire 18 (0,72 g) dans du DMF sec (10 ml). On a chauffé le mélange jusqu'à environ 80° pour achever le 20 dégagement d'hydrogène et on a ensuite refroidi ce mélange (0°) tout, en ajoutant du 1-(bromométhyl)-4-(phénylméthyl) benzène (0,78 g). Après 2 heures, on a dilué le mélange avec une saumure (200 ml) et on l'a extrait par du EA (3 x 75~®i)· On a lavé les extraits réunis avec une 25 saumure (100 ml), on les a séchés et évaporés et on a purifié le résidu (C- EA-Et^N 99:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,855 g).
Analyse : trouvé : C, 79,8; H, 8,9; N, 3,7.
30 C28H3N02 exige : C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3 %.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : b) (ΐα.2β,3β)-(*)-1-/2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-/74'- I méthylQ,1*-biphénvl)-4-vl/méthoxy/cyclopentyl/ .33 ninéridine. à partir de l’intermédiaire 18a et du 1 2 SE?, tsa Λ · 33 •s 4-bromométhyl-4 ’ -méthyl (1,11 -biphényle ). Purification (C- EA-Et^N 99:1).
Analyse : trouvé C, 80,1; H, 8,9; N, 3,7.
C^gH^NO^ exige C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3 %.
5 c) /ΐα,2β,3β(Ε)/-(“)-1-(2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-/~(3- phényl-2-propényl) oxy7cyclopentyl7pipéridine t à partir de 1’ intermédiaire 18a et di bromire cb cinnamyle. Purification (C- EA-Et^N 199:1, puis EA-méthanol-Et^N 197:2:1).
10 Analyse : trouvé : C, 77,8; H, 9,5; N, 4,0.
C23H33N02 exige : C» 77»7; H> 9»4; N» 3»9?έ· d) (ΐα,2β,3β)-(*)-1-/2-(5-Méthoxy-2-propényl)-3-(Phényl-méthoxy)cyclopentyl7pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 et de chlorure de benzyle. Purification 15 (C- EA, puis 199:1 EA-Et^N).
Analyse : trouvé : C, 76,5; H, 9,7; N, 4,2.
^ C21H31N02 exige : c» 76»6î H» 9»5; N» 4»25 5ό· e) (1α,2β,3ß)-(-)-1-/2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(2-naphtalénylméthoxy) cyclopentyl7pipéridine, à partir 20 de l'intermédiaire 18a et de 2-(bromométhyl)naph- tylène. Purification (C- EA sur silice désactivée à l'EtjN).
Analyse : trouvé : C, 78,9; H, 8,6; N, 3,5-* C25H33N02 exige : C’ 79,1 ; H» 8,8î N» 3,7 ^ 25 f) ( 1 a 12ß, 3 ß )- ( - )-1 -/2- (3-Méthoxy-2-propényl)-3-/~^4-( 2- thiényl)phényl7méthoxv7cyclopentyl7pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18a et de 2-ZV(bromométhyl)phényl7 thiophène. Purification /C- EA sur silice désactivée à l»Et3I$7.
' 30 Analyse : trouvé : C, 73,0; H, 8,2; N, 3,3.
C25H33N02S exige : C» 73,0; H» 8»1> N» 3,4 #· g) (ΐα,2β,3β)-(-)-1-/5-/3-/~(ΐ.1>-Biphényl)-4-yl7propoxy7- 2-(3-méthoxv-2-propényl)cvclopentvl7pipéridine t à I partir de l'intermédiaire 18a et de 3-/"(1,1 ’-biphényl)- 34 4-yl7propanol, 4~méthylbenzènesulfonate. Purification (C- EA sur silice désactivée à l’Et^N).
Analyse : trouvé ï C, 80,0; H, 9,0; N, 3,2.
C29H39N02 exiSe : c» 80,3; H, 9,1; N, 3,2%.
5 h) (1a,2ßt5ß)-(:fc)-1~/2-(3-Methoxy-2-propenyl)~3--/r(5-phénvl-5-thiénvl)méthoxv7cvclopentyl7pipéridine. à partir de l'intermédiaire 18a et de 4-(bromométhyl)- 2-phénylthiophène. Purification (C- EA sur silice désactivée à l'Et^N).
10 Analyse : trouvé î C, 72,4; H, 8,0; N, 3,3.
C25H33N02 exige : C» 72»95ï H» 8»1ï N» 3,4 #· i) (ΐα,2β,3β)-(±)-1-/3-/7~(1,1 '-Biphenyl)-4-yl7méthoxy7- 2-(3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyl7-4-méthvlpipé~ ridine, à partir de l'intermédiaire 18c et de 4-
15 bromométhyl(1,1'-biphényle). Purification (C- ER-PE
1:1).
Analyse : trouvé : C, 79; H, 8,7; N, 3,7.
C28H3N02 exige : C, 80,15; H, 8,9; N, 3,3 %.
0) (lg.2ß,3ß)-C±)-1~/3-//Tl.1'-Biphényl)-4-yl7méthoxy7- 20 2-(3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyl7-4-méthylpipérazine, à partir de l'intermédiaire 18d et de 4-bromométhyl (1,1'-biphényle). Purification (C- EA-Et^N 50:1 puis EA-méthanol-Et^N 85:15:1). I.R. (pur) 1653 cm""^.
k) (1g,2ß,33)-(-)-4-/3-/771.1f-Biphényl)-4-yl7méthoxv7~ 25 2-propényl)cyclopentvl7thiomorpholine 1,1-dioxyde, P.F. 92-93° à partir de l’intermédiaire 18 et du 4-bromométhyl(1,1'-biphényle). Purification (C- ER).
1) ( 1 α, 2ß, 3 ß ) - ( t ) -1-/3-/771,1 '-Biphenyl)-4-yl7méthoxy7- 2-(3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyl7pvrrolidine. à ~ 30 partir de l'intermédiaire 18f et du 4-bromométhyl (1,1»-biphényle). Purification (C- EA-méthanol-Et^N 94:5:1).
Analyse : trouvé : C, 80,0; H, 8,5; N, 3,8.
J C26H33N02 exige : c» 79»75; H, 8,5; N, 3,6 %.
c r 33 4-bromométhyl-4'-méthyl(1,1*-biphényle). Purification (C- EA-Et3N 99:1).
Analyse : trouvé C, 80,1; H, 8,9; N, 3,7.
C28H3N02 exige C» æ»2î H» 8»9’ N» 3»3 5 c) /~1a,28,3β(Ξ)/-(-)-1 -(2-(5-Méthoxy-2-propénvl)-3-/X5- phénvl-2-propénvl)oxy/cyclopentyl7üipéridine, à partir de l’intermédiaire 18a et di bronure cb cinnamyle. Purification (Ç- ΕΑ,-Et^N 199:1, puis EA-méthanol-Et^N 197:2:1).
10 Analyse : trouvé : C, 77,8; H, 9,5; N, 4,0.
C23H33N02 exige : C» 77,7î H’ 9,4; N» 3’9'0· d) (lg,28,38)-(±)~1-/r2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(Phényl-méthoxy)cyclopentyl7pipéridine, à partir de l’intermédiaire 18 et de chlorure de benzyle. Purification 15 (C- EA, puis 199:1 EA-Et^N).
Analyse : trouvé : C, 76,5; H, 9,7; N, 4,2.
C21H31N02 exige : C, 76,6; H, 9,5; N, 4,25 e) (1a,28,38)-(*)-1(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(2-naphtalénylméthoxy) cyclopentyl7pipéridine, à partir 20 de l'intermédiaire 18a et de 2-(bromométhyl)naph- tylène. Purification (C- EA sur silice désactivée à l'Et3N).
" Analyse : trouvé : C, 73,0; H, 8,2; N, 3,3.
C25H33N02S exige : C» 73»0î H» 8,1; N» 3,4 25 g) (1g,2ß,38)-(^)-1-/3-/3-A(1.1 *-Biphényl)-4-yl7propoxv7- 2-(3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyl7pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18a et de 3-/*(1,1’-biphényl)- 4-yl/propanol, 4-méthylbenzènesulfonate. Purification (C- EA sur silice désactivée à l'Et,N).
3 30 Analyse : trouvé : C, 80,0; H, 9,0; N, 3,2.
j C29839N02 exiSe ; C» 80,3; H, 9,1; N, 3,2 %.
t r \ /s 34 * * h) (1g,2ß,33)-(*)-1-/2-(3-Méthoxy-2-propényl)-5-/(5-phényl-3-thiényl)méthoxy7cvclopentyl/pipéridine. à partir de l’intermédiaire 18a et de 4-(bromométhyl)- 2-phénylthiophène. Purification (C- EA sur silice 5 désactivée à l'EtjN).
Analyse : trouvé : C, 72,4; H, 8,0; N, 3,3.
C25H33N02 exige ; C, 72,95; H, 8,1; N, 3,4 %.
i) (ΐα,2β,3β)-(±)-1-/3-/7~(ΐ ,1 *-Biphényl)-4-yl7méthoxy7- 2-(3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyl7-4-méthylpipé- 10 ridine, à partir de l'intermédiaire 18c et de 4-
bromométhyl(1,1 ’-biphényle). Purification (C- ER-PE
1:1).
Analyse : trouvé : C, 79; H, 8,7; N, 3,7- C28H3N02 exi6e : C» 80»15î H, 8,9; N, 3,3 %.
15 j) (la,23*53)-(±)-1-/3-/7Tl,1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxy7- 2- ( 3-méthoxy-2-propényl ) cyclopentyl7 -4-méthylpipérazlne, à partir de l'intermédiaire 18d et de 4-bromométhyl (1,1'-biphényle). Purification (C- EA-Et3N 50:1 puis EA-méthanol-Et3N 85:15:1). I.R. (pur) 1653 cnT1.
20 k) (1α,2β,3ß)-(-)-4-/3-AA(1,1 '-Biphényl )-4-yl7méthoxy7- 2-propényl)cyclopentyl7thiomorpholine 1,1-dioxyde.
P·®*· 92-93° à partir de l'intermédiaire 18 et du 4-bromométhyl(1,1»-biphényle ) . Purification (C- ER) .
1) (_1<τ>2β,3β)-(ί)-1-/5~//~(ΐ ,1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxv7- 25 2—(3-méthoxy-2-propényl ) cyclopentyl7pyrrolidlne, à
partir de l'intermédiaire 18f et du 4-bromométhyl ; (1,1'-biphényle). Purification (C- EA-méthanol-Et3N
94:5:1).
Analyse : trouvé : C, 80,0; H, 8,5; N, 3,8.
30 C26H33N°2 exige : c*79,?5î h> 8,5; n> 3,6 // ί tr " ¥ · 35 m) (lg,2Bt56)-(~)-1-/3-/7Xl»1t-Biphénvl)-4-yl7niéthoxy7~ 2-(3-méthoxv-2-propénvl)cyclopentyl7hexahydro-1H-azépine, à partir de l’intermédiaire 18g, et du 4-bromométhyl(1,1*-biphényle). Purification (C-5 CHgC^-ER 1:1 puis Er sur silice désactivée à l'Et^N).
Analyse : trouvé : C, 79,9; H, 8,7; N, 3,5.
C28H3N02 exige : C, 60,15; H, 8,9; N, 3,3 5».
Intermédiaire 22 · a) (ΐα,2α,5β)-(*)-2-/7Χΐ<1’-3iphényl)-4-yl7niéthoxy/-5- 10 (1-pipéridinyl)cyclopentanepropanal♦
On a agité une solution de l'intermédiaire 19 (1,3 g) dans de l'acétone pro-analysis (10 ml) et du HCl 5N (3 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. On a ajusté le pH du mélange à environ 8 en utilisant du 15 NaOH 5N (3 ml) et une solution à 8 % de NaHCO^ (20 ml) ” et on l'a extrait par du CR^Cl^ (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,18 g).
P.F. 65-68°.
20 On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : b) (lR-(lg, 2g, 58) 1-(+)-2-( [(1,11-Biphényl)-4-yl]ntéthoxy 1-5-Q-pipéridinyPcyclopentanepropanal.P.F. 88-92° à partir <fe 1'inter- r T24 n , v médiaire 18b [«]£ = +76,1° (CHCI3) 25 c) (lg,2g,58)-(-)-2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmethoxy1-5-(1- piperidinyl)cyclopentanepropanal, à partir ds l'intermédiaire 20 I.R (CHBr3) 1715cm-1 * d) (lg,2g,5ß)-(t)-2-((4-(Phenylmethyl)phenyl]methoxy]-5-(l- piperidinyl)cyclopentBnepropanal, à partir ch l'intermédiaire 21a 30 v I.R. (CHBr3) 2730, 1720cm“1 jî CS-,
/ V
3 6 « m e) (lgt2g,5ß)-(-)-2-[[4'-Methyl(l,l>-biphényl)-4-yl]methoxy1-5-(1-piperidinylCyclopentanepropanal, à partir de 1* intermédiaire 21 b I.R. (CHBr3) 2725, 1715cm-1 f) [la,2g(E),5fl)-(*)-2-[(3-Phenyl-2-propenyl)oxy1-5-(1- ^ piperidinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21c I.R. (CHBr3) 2740, 1722, 970cm"1 d) (lg,2g,5ß)-(±)-2-(Phenylmethoxy )-5-( 1-piperidinvl )cyclopentane- propanal, à partir de l'intermédiaire 21 d I.R. (CHBr3) 2740, 1720cm"1 -jQ h) (lg,2g,5ß)-(±)-2-(2-Napht^alenylmethoxy)-5-(l-piperidinyl ) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 e I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 i) (lg,2ß,5g)-(±)-2-(l-Pjperidinyl)-5-[[4-(2-thienyl)phënyl]méthoxy] cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 f 15 I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 j) (lg,2g,5P)-(*)-2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy]—5—(1— piperidlnyl)cyclopentanepropanal. à partir de l'intermédiaire 21g I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 , ’ k) (lg,2g,5ß)-(±)-2-[(5-Phenyl-3-thienyl)methoxy]-5-(l-piperidlnyl) 20 cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 h I.R. (CHBr3) 2730, 1715cm"1 ; i) (lg,2g,5ß)-(i)-2-[[(l,l*-Biphényl)-4-yljmethoxy]-5-(4-méthyl-l- piperidinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21 i I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 25 m) (lg,2g,5ß)-(1)-2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(4-méthyl-l- I pipérazinylCyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21J I.R. (CHBra) 1720cm"1 w » 37 n) (lg>2g>5ß)-(i)-2-[[Cltll-Biphenyl)-A-yl]inethoxy1-5-(A-thiomorpholinyl)cyclopentanepropanal 5,.S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire : 21k. I.R. (CHBr3) 2720, 1720, 1330cm"1 o) (lg,2gt5p)-(*)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l- 5 pyrrolidinyl)cyclooentanepropanal, à partircb l'intermédiaire 211 I.R. (CHBr3) 2720, 1715cm"1 p) (lg,2g,5P)-(-)-2-[[(l,1'-Biphenyl)-4-yl3methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentanepropanal, à partir (¾ l’intermédiaire 21m. IR. (CHBr3) 2720, 1715cm"1.
10 EXEMPLE 1 a) /ÎR-/la(Z) ,2g,5B77-( + )-Méthvl 7-/2-/7T1 ,1 ’-kiphényl)-4-yl7méthoxy7-3-(l-pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-hepténoate On a ajouté une solution d'hydrure de tri-n-butylétain (18,72 g) et d'AIBN (847 mg) dans du toluène 15 (55 ml) en l’espace de 10 minutes à une solution de l’in termédiaire 9a (25» 8 g) dans du toluène (140 ml) à 100°, sous atmosphère d’azote. On a porté le mélange au reflux pendant 15 minutes, on l’a refroidi et évaporé sous vide.
On a purifié le résidu par chromatographie (2 fois), la 20 première fois en se servant de PE-ER 19:1 comme éluant et la seconde fois en utilisant une élution à gradient à· partir de PE-ER-Et^N 40:15:1 jusqu'à PE-ER-Et^N 25:25:1 de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (13,31 g). I.R. (CHBr^) 1730 cm“1. 25 Analyse : trouvé : C, 78,1; H, 8,5ï N, 2,9.
, C31H41N03 exlSe : c» 78,3; H, 8,7ï 2, 2,95 %.
! + 75,8e (CHC13).
A
* ' 38
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : b) /ίΓΙ-/"1α(Ζ) t2g,5ß77-(+)-Mgthyl 7-/~2-/77l .1 '-biphényl)-4-yl7méthoxv7-5-(4-morpho1inyl)cyclopentyl7-4-he p- 5 ténoate, à partir de l'intermédiaire 9c. La purifi- „ cation par chromatographie, initialement sur de l'alu mine d'activité 2, en procédant à l'élution avec du ER-PE 3:2, puis sur de la silice en procédant à l'élution avec de l'ER*.
10 I.R. (CHBr3) 1728cm'1.
Analyse : trouvé : C, 74,9; H, 8,5; N, 3,3.
C3(ft9N04 exige : C’ 75,4; H> 8>2: N> 2>9· /o/q1,2= + 80,4° (CHC13).
c) /ÏR-/~1g(Z),2g,5g77-(+)-Méthyl 7-/2-//4'-m.éthoxy(l,1'- 15 biphényl)-4-yl7méthoxy7-5~(1-pipérldinyl)cyclopentyl7- 4-heptanoate, à partir de l'intermédiaire 9d. Purification (C- PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et^N 49:49:2).
I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse : trouvé : C, 75,9; H, 8,6; N, 3,2.
20 C32H43N04 exiSe Σ c» 76,0; H, 8,6; N, 2,8 %, /ô7q5= + 68° (CHC13).
EXEMPLE 2 ~a)~fîa(Z),2a,5ß7~( - )-Méthyl 7-/2-/TT1.1'-biphényl)-4-yl7méthoxv7-5-(1-plpéridinyl)cyclopentvl7-4-hepté- 25 noate
On a ajouté du bromure de 3-carboxypropyl) triphénylphosphonium (3,9 g) à une solution agitée de t-butylate de potassium (1,95 g) dans du THF (30 ml). Après 0,5 heure, on a ajouté une solution cfe 1'intermé-30 diaire 22a (1,1 g) dans du THF sec (5 ml) et on a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante.
| On a ajouté du méthanol (10 ml) et on a concentré le *£> mélange sous vide. On a maintenu le résidu, qui f i « Î 39 contenait de l’acide /ΐα(ζ) ,2g,5ß_7-( + )-7-/2-/Jf(l >1 biphényl ) -4-yl7méthoxy7 -5- (piper idinyl ) cyclopentyl7-4-hepténolque, dans du méthanol (30 ml) contenant de l’acide sulfurique concentré (5 ml)» à la température 5 ambiante pendant 18 heures, puis on l'a concentré sous vide. On a ajusté le pH du résidu à 8 avec du NaOH 5N (5 ml) et une solution à 8 9¾ de NaHCO^ (200 ml). On a extrait le mélange par du CH2C12 (3 x 100 ml) et on a séché et évaporé les extraits réunis. On a purifié le 10 résidu (C- ER-St^N 49:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre suus la forme d’une huile (0,64 g).
I.R. (CH3r3) 1730 cm"*1.
Analyse : trouvé : C, 78,25; H, 8,8; N, 2,8.
C31H41N03 exige : C» 78'3 *» H» 8f7; N* 2,9 15 On a préparé les composés qui suivent d’une manière similaire ï b) >Hg(Z),2g,597-(-)-Méthvl 7-/£-A-(1,1-diméthyl) phénylméthoxy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoate, à partir de l’intermédiaire 22c.
20 . Purification (C- EA-PE-Et^N 80:20:1).
I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse : trouvé : C, 76,5; H, 10,0; N, 3,1.
C29H45N03 exige : c» 76»4; H> 10»0; N» 3»1 #· t _ c) /ΐα(Ζ) ,2g,5g7-(-)-Méthyl 7-/2-/74-(phénylméthyl) 25 phényl7méthoxv7-5- ( 1~pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-
hepténoate. à partir de l'intermédiaire 22d. Purification (C- ER sur silice désactivée à l'Et3N
I.R. (CHBr3)
Analyse : trouvé : C, 78,7; H, 8,7; N, 3,2.
30 C32H43N03 exiSe : c> 78,5; H, 8,9; N, 2,9 %.
Λ d) /îg(Z),2a,5P7-(-)-Méthyl 7-/2-//4'-Methyl(1,1’-bi-j phényl)-4-yl7méthoxv7-5- ( 1 -pipér idinyl ) cyclopentvl7- ^ 4-hepténoate, à partir de l’intermédiaire 22e.
* * 40
Purification (C- ER sur silice désactivée à l'Et^N.
I.R. (CK3r5) 1725 cm“1.
Analyse: trouvé : c 78,3;H 8,6;N 2,6.
. C32H„3N03 exige : c 78,5;H 8,9;N 2,9¾.
5 e) [la(Z),2tt(E),5p3-(-)-Hethyl 7-[2-(3-phenyl-2-propényl )oxy] 5- (l-piperidinyl)cyclopentyl]-4-heptenoate, à partir de 1T intermédiaire 22 f. Purification [C- 1:1 puis ER sur silice désactivée àl’EtjN7.
I.R. (CHBr3), 1730, 970cm-1.
Analyse: trouvé: C 76,2;H 9,5;N 3,4.
10 C27H39N03 exige : C 76,2;H 9,2;N 3,3¾.
f) [lg(Z),2g,5P]-(i)-Hethyl 7-[2-(phenylmethoxy)-5-(l-pipéridinyl) cyclopentyl3-4-heptenoBte, à partir de l'intermédiaire 22g. Purifica-tion/C- CH2Cl2“ER puis ER sur silice désactivé à l'Et^Nj I.R. (CHBr^) 1730 cm-1.
15 Analyse: trouvé: C 75,1;H 9,7;N 3,8.
C25^37^03 exige : C 75,15;H 9,3;N 3,5¾.
q) [lg(Z),2g,5P]-(±)-Méthyl 7-[2-(2-napht^alenylmethoxy)-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-heptenoate, à partir cfe lf intermédiaire 22h. Purification [C- ER sur silice désactivée àl'Et^7· (CHBr^) 20 1726cm-1.
» , Analyse: trouvé :C 77,4;H 8,5;N 2,9.
C2S>H39N03exige : C 77,5;H 8,7;N 3,1¾.
h) [lg(Z),2ß,5g]-(-)-Methyl 7-[2-(l-plpéridinyl)-5-[[4-(2-thienyl) phényl]methoxy]cycIopentyl3-4-heptenoate, à partir de 1' intermédiaire 221. * 25 Purification [C- ER sur silice désactivée à l'Et^N I.R. (CHBr^) 1725cm-1.
j\ Analyse: trouvé : C 72,B;H 8,2;N 2,8.
jjî VÎL C29H39N03S exige: C 72,3;H 8,1;N 2,9¾.
41 i) [lg(Z),2a,5ß]-(l)-MethyI 7-r2-[3-[(ltl'-biphenvl)-A-yl]propo>tv1-5-(l-pipéridinyl)cvclopentyl]-4-heptenoate, à partir de 1* intermédiaire 22 j. Purification [C- ER sur silice desactivée àl'Et^ 1$. I.R. (CHBr3) 1725cm-1.
5 Analyse: trouvé: C 78,5;H 9,0;N 2,8. r C33H4bN03 exige: C 78,7;H 9,0;N 2,8¾.
j) [lg(Z),2g,5P]-(±)-Methyl 7-[2-[(5-phényl-3-thienyl)inéthoxv1-5- (l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir de 1* intermédiaire 22k.
Purification [C- CHgC^-ER 1:1 puis de ER sur silice désactivé à 10 11StjN7. I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse: trouvé: c 72,65;H 8,4;N 2,9.
C29H39NO3S exige: C 72,3;H 8,2;N 2,9¾.
k) [lR-[lg(Z)t2g,5ß]]-(+)-Hethyl 9-[2-[[(l,l»-biphényl)-4-yl] methoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-6-nonenoate. à. partir de l'intermédiaire 15 22b do ds 22b et cfe bromure <è (5-carboxypentyl)triphénylphosphonium
Purification ^C-ER-Et^N 50:1^7 I.R. (CHBr^) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé : C 78,3;H 8,6;N 2,5.
C33H1Jt,N03 exige : C 78,7;H 9,0;N 2,8¾.
*) [lg(Z),2g,5ß]-(-)-Methyl 7-[2-[[(1,1 '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5- • 20 (hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]-4-heptenoate, à partir (fe l'intermédiaire 22p. Purification [C- CH2CI2 puis avec ^2^2"^ 9:1 croissant jusqu’à Ci^C^-ER 2:1 sur silice désactivée à l'Et^N/, I.R.(CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse: trouve : C 78,6;H 8,9;N 3,25.
C32HH3N03 exige ï c 78,5;H 8,85;N 2,9¾.
25 m) [lg(Z),2«,5ß]-(±)-Methyl 7-[2-[[(l,l'-bipheny^-^-yllméthoxyl-S- (4-thiomorpholinyl)cyclopentyl]-4-heptenoate S,S-dioxyde, à partir de l'in— , termédiaire 22n. Purification fC- ER]. T.l.c. ER Rf 0.4 I I.R (CHBr3) 1725cm-1.
/Kj * » 42 n) llg(Z)t2gt5P]-(*)-Methyl 7-Ç2-[[(l,l '-t)iphenyl)-A-yl]méthoxy]-5- (4-methyl-l-piperidinyl)cyclopentyl].-4-heptenoate, à partir cb l’irtarcÉdfeire ; 22-1. Purification [C- 75:25:1 PE-ER-Et3N]. I. R. (CHBr3) 1730cm“1.
Analyse: trouvé : C 78,7;H 8,6 ; N 3,2.
5 032Ηι*3Ν03 exige : c 78,5;H 8,85;N 2,9¾.
°) [lcC(Z)>2gt5ß]-(-j Methyl 7-[2-[[(l.1 '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5- (l-pyrrolidinyl)cyclopentyl1-4-heptenoate. à partir cfe V intermédiaire 22c
Purification [C- ER-PE 2:1 sur silice désactivée à l’EtjN/. I.R. (CHBr3) 1730 cm’1.
Ί0 Analyse: trouvé : C 78,1;H 8,8;N 3,4.
C3ûH39N03 exige : C 78,05;H 8,5;N 3,0¾.
„ p) [la(Z)f2gt5ß]-(±)-Methyl 7-[2-[[(l,l biphényl )-4-yl ]methoxy-5-(4- methyl-l-piperazinyl)cyclopentyl1-4-heDténoate. à partir tfe 1» intermédiaire 22m. Purification [C- ER puis par ER-méthanol-Et3N 90:10:1/.
15 IA. (CHBr3) 1725cm“1.
Analyse: trouvé : C 75,6;H 8,6;N 5,4.
C3lH42N2°3 exige : C 75,9;H 8,6;N 5,7¾.
EXEMPLE 3 a) Acide /ÎR-/~1cc(Z) ,2a.507/-(-)-7-/2-//11.1 '-biphényl7-4-20 vl7méthoxy7-5-“(l-pipéridinyl)cyclopentvl7~4-hepténoIque t bromhydrate
On a ajouté du NaOH 5N (0,5 ml) au composé de l’exemple 1a (0,4 g) dans du méthanol (2 ml) et on a agité . le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On t 25 a chassé la plus grande partie du méthanol sous vide et on a ajusté le pH du résidu à 6 en utilisant du HCl 5N (0,5 ml) | et un tampon au phosphate de pH 6. On a extrait le mélange par du (3 x 50 ml) et on a séché et évaporé les V ‘4 43 extraits réunis. On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant du CH^Cn^-niéthanol-Et^N 85:10:5 comme éluant de façon à obtenir une huile. On a lavé la solution de l’huile dans du ^2^2 ml) &vec 1111 tampon : 5 au phosphate de pH 6 (10 ml), on l’a séchée et évaporée.
On a traité le résidu dans du CE^Cl^ (2 ml) par un excès d’acide bromhydrique éthéré. On a lavé le solide ainsi obtenu avec de l’ER et on l’a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,275 g). P.F.
10 P.F. 134-136° /q/ß3,5= + 69° (CHC13).
Analyse : trouvé : C, 66,3; H, 7,4; N, 2,6.
C30H39N03*HBr exiSe:C» 00,4; H, 7,4; N, 2,6 %.
b) Acide /~1R-/1g(Z) ,2a,5977-(+)-7-/2-/711. 1 ’-biphénvl)-4-yl7méthoxv7-5-(l-pipéridinvl)cyclopentvl7-4-hepténoîque, 15 chlorhydrate ± On a ajouté du HaOH 5N (25 ml) au composé de l’exemple 1a (20,1 g) dans du méthanol (130 ml) et on a vigoureusement agité le mélange jusqu’au lendemain. On a neutralisé le mélange par du HCl 5N (25 ml) et un tampon 20 au phosphate de pH 6,5 (25 ml), puis on l’a concentré sous vide. On a extrait la solution par du CH2C12 (3 x 125 ml) et on a séché les extraits organiques réunis et on les a évaporés sous vide de façon à obtenir une mousse que l'on a dissoute dans du CHgClg (80 ml), traitée par du HCl 25 éthéré en excès (2M, 40 ml) et évaporée sous vide, cette évaporation étant suivie d'une co-évaporation avec du ER sec (50 ml). On a trituré le résidu huileux avec du ER sec (4 x 100 ml) provoquant ainsi la cristallisation. On a filtré le mélange et on l'a séché sous vide de façon à 30 recueillir le composé indiqué dans le titre (20,47 g).
P.F. 144-146°.
T.l.c. CH2Cl2-éthanol-Et3N 17:2:1 Rf 0,18.
6 ftfl9 = + 79,9» (CHClj). 1 „ * 44 EXEMPLE 4 a) Acide /"IR-ZÎgCZ) ,2a, 5377-(+)-7-/2-/7V“Kéthoxy(111 biphényl)-4-yl7méthoxv7-5-(l-pipéridinyl)cvclopentvl7-4-hepténoIque , chlorhydrate 5 On a vigoureusement agité un mélange du composé de l'exemple 1 (1,15 g), de méthanol (8 ml) et de NaOH 5N (2 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. On a concentré le mélange sous vide, on l'a neutralisé avec du HCl 5N (2 ml) et un tampon au phosphate de pH 6,5 10 (10 ml) et on l'a extrait par du CH2CI2 (3 x 10 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a traité le résidu dans du (4 ml) par un excès de HCl éthéré. On a chassé le solvant sous vide et on a trituré le résidu par du ER jusqu'à obtenir un solide.
15 La recristallisation dans du C^C^-IPA a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,83 g) P.F. 127,5-131°. Analyse : trouvé : C, 70,4; H, 7,8; N, 2,75.
C3l\lN04*HC1 exiSe : c» 70,5; H, 8,0; N, 2,65 = + 79,7° (CHClj), ^ On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : k) Adtfe ClR-[lg(Z),2g,5ß]]-(+)-7-[2-[[(l,l' biphenyl)-4-yl]méthoxyl-5-(4-morpholinyl)cyclopentyl]-4-heptenorc|Ue, çhl orhydrate, P.F. 138-139° à partir di composé ds l'exemple 1b.
Analyse : trouvé î C 69,2;H 7,7;N 2,7.
A C29H3/N0k.HCl exige: C 69,65;H 7,7 ; N 2,8¾.
" J [oc]n2 = + 65î5° (CHCI3)
Jg> l·
J
* 45 r » c) Acide /îtt(Z) ,2a,5ß7-(-)-7-/~2-/7~(l .1 »-biphényl)-4-yl7 méthoxv7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoIque, bromhydrate, P.F. 110-119° à partir du composé de 1*exemple 2a. Purification initiale /C- Œ^Clg-5 éthanol-Et,N 17:2:17. I.R. (CHBr,) 3480, 3300-2400, 1720 cm"1.
c d) Acide /ïa(z),2a,5ß7 ¢)-7-/2-A-0.1*-diméthyl)phényl- méthoxy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyiZ -4-hepténoIque, chlorhydrate, P.F. 108-110° à partir du composé de 10 l’exemple 2b.
Analyse : trouvé : C, 70,2; H, 9,2; N, 2,7.
C28H43N03»HC1 exige: C, 70,3; H, 9,3; N, 2,9 %· e) Acide pia(z),2a,5ß7-(-)-7-/2-/4-(phénylméthyl)phényl-méthoxy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoîque, 15 chlorhydrate, P.F. 111-112° à partir du composé de l’exemple 2c. Purification par cristallisation dans méthanol - EA.
Analyse : trouvé : C, 72,3; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HC1 exige : C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 %.
20 f) Acide /ία(Ζ),2a.5ß7-(-)-7-/2-/14’-méthyl(1.1’-biphénvl)-4-7méthoxy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepté-noIque, chlorhydrate, P.F. 133-134° à partir du composé de l’exemple 2d. Purification par cristallisation dans méthanol-EA.
25 Analyse : trouvé : C, 72,8; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HCl exige: C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7#.
g) Acide 7Ία(Ζ),2a(E),5g7-(-)-7-/2-/~(3-phényl-2-propénvl) oxy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténolque, chlorhydrate t P.F. 123-125° à partir du composé de ^ 30 l'exemple 2e.
I.R. (CHBr3) 2700, 2250, 1720 cm"1: h) Acide /ία(Ζ),2g,5ß7-(-)-7-/2-(phdnylmethoxy)--5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoique. à partir du
. composé de l’exemple 2f. T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H
4 12 SEP. 19¾ t 46
'•F
25:15:8:2 Rf 0,3. I.R. (Film) 3200-1900, 1710, 1600-1550 cm-1.
i) Acide /ϊα(Ζ),2a.5g7-(-)-7-/2-(2-Naphtalénylméthoxy)-5-( 1 -pipéridinyl) cvclopentvl7-4-hepténoIgue. chlor-- 5 hydrate, P.F. 154e à partir du composé de l’exemple 2g.
Purification par cristallisation dans CH2C12-IPA.
„ Analyse ; trouvé : C, 70,9; H, 8,1; N, 2,8.
C28H3N03.HCl exige î C, 71,2; H, 8,1; N, 3,0 d) Acide /ïg(z) ,2g.5cc7-(-)-7-/2-(l-pipéridinvl)-5-/74-10 ( 2-thi ényl ) phénvl7méthoxy7 cyclopentyl7-4-hept énolque.
à partir du composé de l’exemple 2h.
T.l.c. EA-iPrOH-H^-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,49 I.R. (CHBr3) 1720, 1705, 1596 cm"1.
k) Acide /ΐα(ζ),2α,5β7-(-)-7-/2-/3-/~(ΐ,1 ’-biphényl)-4-vl7 15 propoxy7-5- ( 1-pipéridinyl ) cyclopentvl7-4-hepténo![que.
à partir du composé de l’exemple 2i.
" T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,55 I.R. (CHBr3) 3100-2200, 1705, 1598 cm"1.
P Acide /ïg(Z).2g.5g7-(i)-7-/2-/T5-Phénvl-3-thiénTl> 20 méthoxy-5- ( 1 -pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-hepténoique.
chlorhydrate, P.F. 120-123° à partir du composé de l’exemple 2J.
I.R. (CHBr3) 3480, 1716 cm"1.
m) Acide /1R-/Îg(z) ,2a,5ß77-(+)-9-/2-/7~(l,1 ’-Mphényl)-25 4-yl7méthoxy-5- ( 1 -pipéridinyl ) cvclopentvl7-6- nonénoloue. chlorhydrate, P.F. 99,5-101° à partir du composé de l’exemple 2k. Purification par cristallisation dans CH2C12-IPA.
Analyse : trouvé î C, 72,85; H, 8,2; N, 2,5.
30 C32H43N03,HC1 exise ! C’ 7305: H> 8>4: N, 2,7 %.
+ 80,8» (CHC13) i * . * < / ' " *. 4 v*··, 47 n) Acide /lR-/îa(E),2g.5ß77-(+)-7-/2-A/Tl«1'-biphénvl)-4-vl7méthoxv7-5-(l-pipéridinvl)cyclopentyl7-4-hepté-noique, chlorhydratet P.F. 103,5-107° à partir du composé de l'exemple 5.
5 Analyse : trouvé : C, 72,1 ; H, 7,75; N, 2,8.
C30H39N03 exige : C» 72,3î H’ 8,1î N* 2,8 A722= + 71,3° (chci3).
o) Acide /îoc(Z).2a.537-(-)-7-/2-//(1,1'-biphényl)-4-yl7 méthoxv7-5-(hexahydro-1H-azépin-1-vl)cvclopentvl7-4-10 hepténoîgue,à partir du composé de l’exemple 21.
T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,36 I.R. (CHBr3) 1700, 1595 cm”1.
p) Acide /Ία(Ζ),2a,537-(-)-7-/2-/711.1 !-t)iphénvl)-4-vl7 méthoxy7-5-(4-thiomorpholinyl)cyclopentyl7-4-hepté- 15 nolaue S,S-dioxydet chlorhydrate, P.F. 110-115° à partir - du composé de l'exemple 2m.
Analyse : trouvé : C, 63,1; H, 6,8; N, 2,4.
* C29H3N05S.HC1 exige: C, 63,5; H, 7,0; N, 2,6 %.
q) Acide /la(Z) .2α,537-(-)-7-/2-/Τ"(1.1 '-biphényl)-4-vl7 ' 20 méthoxv-5-(4-méthyl-1-pipéridinvl)cvclopentvl7-4- hepténoioue, chlorhydrate, à partir du composé de l'exemple 2n. Trituration avec PE a donné le composé du titre sous forme de solide.
T. 1.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,52 25 I.R. (CHBr3) 3500-2200, 1715 cm”1.
r) Acide /îoc(Z),2a,537-(-)-7-/2-/7/1.1 '-biphényI)-4-yl7 méthoxy7-5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentyl7-4-hepténoIque, à partir du composé de l'exemple 20.
T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,37 30 I.R. (CHBr3) 2380 (l), 1705, 1597 cm“1.
s) Acide /îg(Z) ,2a.537-(-)-7-/2-/7/1 «1 '-biphényl)-4-yl7
L
45 c) Acide /Ία(Ζ) ,2α,537-(-)-7-/2-/7~(ΐ ,1 '-biphényI)-4-yl7 méthoxY7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentvl7-4-hepténoIque , bromhydrate t P.F. 110-119° à partir du composé de ; l'exemple 2a. Purification initiale /C- CHgCl^- 5 éthanol-Et^N 17:2:1j. I.R. (CHBr^) 3480, 3300-2400, 1720 cm”1.
d) Acide /lg(Z) ,2a,5ß7 £)-7-/2-A-(1 . 1 '-diméthvpphényl- méthoxy7-5- ( 1 -pipéridinyl) cyclopentyl7. -4-hepténoIque , chlorhydrate, P.F. 108-110° à partir du composé de 10 l’exemple 2b.
Analyse : trouvé : C, 70,2; H, 9,2; N, 2,7.
C28H43N03*HC1 exiSe: c» 70»3»* H» 9»3î N» 2»9 #· e) Acide /1g(z) ,2a,5ß7-(-)-7-/2-/4— (phénylméthyl)phényl-méthoxy7-3- ( 1 -pipéridinyl) cyclopentyl7-4-hepténoIque, 15 chlorhydrate, P.F. 111-112° à partir du conqposé de l'exemple 2c. Purification par cristallisation dans v méthanol - EA.
Analyse : trouvé : C, 72,3; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HC1 exige : C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 36.
20 ____________f ) Acide /îaCz) .2cc. 567-(-)-7-/~2-/T4'-méthyl(1.1 '-biphénvD- 4-7méthoxy7-5-( 1 -pip éridinyl ) cyclopentyl7-4-hepté-noîque, chlorhydrate, P.F. 133-134° à partir du --------_____ composé de l'exemple 2d. Purification par cristallisation dans méthanol-EA.
25 Analyse î trouvé : C, 72,8; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HC1 exige: C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 36.
g) Acide /1a(Z) ,2æ(E) ,567-(-)-7-/2-/r(3-phényl-2-propényl) oxy7-3-(l-pipéridinyl)cvclopentyl7-4-hepténoîque. chlorhydratet P.F. 123-125° à partir du composé de 30 Î! l'exemple 2e.
J I.R. (CHBr,) 2700, 2250, 1720 cm”1.
Ê 46 h) Acide /ΐα(ζ),2α,537-(-)-7-/2-(phénylméthoxy)-5-(1-pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-hepténoIque, à partir du composé de l'exemple 2f. T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH^0H 25:15:8:2 Rf 0,3. I.R. (Film) 3200-1900, 1710, 5 1600-1550 cm”1.
i) Acide /ïa(z),2g,5P7-(-)-7-/2-(2-Naphtalénylméthoxy)-5-(1-pipéridinvl)cyclopentyl7-4-hepténoIque, chlorhydrate » P.F. 154· à partir du composé de l'exemple 2g. Purification par cristallisation dans Cî^C^-IPA.
10 Analyse : trouvé : C, 70,9; H, 8,1; N, 2,8.
C28H3N03*HC1 exiSe : C, 71,2; H, 8,1; N, 3,0 %.
j) Acide /îa(Z).2g.5g7-(i)-7-/2-(1-Pipéridinyl)-5-/74- ( 2-thiényl )phényl7méthoxy7cyclopentyl7-4—hepténolque, à partir du composé de l'exemple 2h.
15 T.l.c. EA-iPrOH-H^O-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,49 * I.R. (CHBr3) 1720, 1705, 1596 cm”1.
k) Acide /ïg(z),2α,5Ρ7-(-)-7-/2-/3-/Ίί1.1'-biphényl)-4-yl7 propoxy7-5-(l-Pipéridinyl)cvclopentyl7-4-hepténoIque, à partir du composé de l'exemple 2i.
20 T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,55 I.H. (CHBr3) 3100-2200, 1705, 1598 cm"1.
l) Acide /ïg(Z).2a,5ß7- (-) -7-/2-/~(5-phényl-3-thiényl) ~Tnéthoxy-5-(l-pipéridinvl )cyçlopentyl7-4-hepténoIque.
chlorhydrate. P.F. 120-123° à partir du composé de 25 l'exemple 2j.
I.R. (CHBr3) 3480, 1716 cm“1.
m) Acide /1R-/Îg(z) ,2g, 5377-( + )-9-/2-77~(1,1 '-rbiphényl)-4-yl7méthoxy-5-(l-pipéridinvl)cyclopentyl7-6-nonénolque, chlorhydrate. P.F. 99,5-101° à partir du 30 il composé de l'exemple 2k. Purification par cristalli-I sation dans CH2C12-IPA.
%- 47 . *
Analyse : trouvé : C, 72,85» H, 8,2; N, 2,5.
C32H43N03*HC1 exiSe : c» 7305; H» 8»^» N, 2,7 %.
/α7β4= +80,8° (CHC13) n) Acide βΚ-Ρ\α(Έ) , 2α, 5 ß 77-_(jQ-7^:/2-/771 .1 «-biphénvl)- 5 4-yl7methoxv7-5-(l-T3iperidlnyl)cvcloDentyt/_4^epte- noîque. chlorhydrate, P.F. 103,5-107° à partir du composé de l'exemple 5·
Analyse : trouvé : C, 72,1; H, 7,75; N, 2,8.
C^qH^^NO^ exige : C, 72,3; H, 8,1; N, 2,8%.
10 /"α7ΰ2= + 71,3° (CHC13).
o) Acide /la(z) ,2a,537-(-)-7-/2-//^(1,1 '-biphénvl)-4-yl7 méthoxy7-5-(hexahydro-1 H-azépin-1 -yl) cyclopentvl7-4-hepténolque S,S-dioxyde, chorhydrate. P.F. 110-115° v à partir du composé de l'exemple 2m.
15 Analyse : trouvé : C, 63,1; H, 6,8; N, 2,4.
C29H3N05S*HC1 exiSe: c> 63,5; H, 7,0; N, 2,6 %.
q) Acide /la(z) ,2g,5ß7-(-)-7-/2-/7~(l .1 '-biphényl^-vl? méthoxy-5- ( 4-méthyl-1 -pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-hepténolque, chlorhydrate. à partir du composé de 20 l'exemple 2n. Trituration avec PE a donné le composé du titre sous forme de solide.
T.l.c. EA-iPrOH-H20-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,52 I.R. (CHBr3) 3500-2200, 1715 cm“1.
r) Acide /ïg(z) ,2g.5ß7-(-)-7-/2-/7"(l .1 '-biphénvÙ-4-vl7 25 méthoxy7-5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentyl7-4-hepténoIque, à partir du composé de l'exemple 20.
T.l.c. EA-iPrOH-H20-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,37 I.R. (CHBr3) 2380 (l), 1705, 1597 cm"1.
fj s) Acide /îa(Z) ,2a,5ß7-(-)-7-/2-A/~(l .1 '-biphényl)-4-yl7 30 méthoxy7-5- ( 4-méthyl-1 -pipérazinyl ) cyclopentvl 7—4- n /C__ 4ε hepténoloue, dichlorhvdrate. à partir du composé de l'exemple 2p.
La trituration avec de l'ER a donné le composé in-v diqué dans le titre sous la forme d'un solide hygrosco- ‘ 5 pique.
T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25;15:8î2 Rf 0f36.
I.R. (CHBr3) 2300 (l), 1715, 1595 cm”1.
EXEMPLE 5 /lR-/Îg(E),2g,5ß77-(+)-Methyl 7-/2-/7(1.1 '-biphényl)-4-10 yl7méthoxy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentvl/-4-he pténoate
On a chauffé une solution du composé de l'exemple 1a (0,915 g) et d'acide 4-toluènesulfinique (0,38 g) dans du dioxane (100 ml) à la température de reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 5 heures. On a dilué 15 la solution refroidie avec de l'EA. (150 ml), on l'a lavée avec une solution à 8 % de NaHCO^ (100 ml), puis on l'a séchée et évaporée. On a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice (300 g) imprégnée de nitrate d'argent (30 g) en utilisant de 1ΈΑ-méthanol 20 12:1 suivi de 10:1 comme éluant. On a lavé le produit dans de 1ΈΑ (30 ml) avec de l'eau (25 ml), on l'a séché et évaporé et on a purifié le résidu (C- PE-ER-Et^N 49:49:2 de façon à obtenir-le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,38 g). I,R„ / 25 (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse : trouvé : C, 78,3; H, 8,6; N, 3,1.
C31H41N03 exige : C» 78»3; H» 8»7î N» 2»95 #·
Zq7ß3 = + 62,7° (CHC13).
EXEMPLE 6 * 30 /ÎR~/îtt(Z),2a,5377-(+)-7-/2-77(1.1'-Biphényl)-4-yl7-5- (1-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténamide ! On a ajouté du chloroformiate d'isobutyfe (0,9 ml) à une solution agitée et refroidie (-10°) du composé de
A V
49 l’exemple 3, chlorhydrate (1,012 g) et de l'Et^N (1,1 ml) dans de l'acétonitrile (15 ml). Après 0,5 heure, on a ajouté de l’ammoniac liquide (2 ml) et on a agité le mélange à -10° pendant 1 heure et à üa température ambiante ; 5 pendant 0,5 heure. On a dilué le mélange avec une solu tion à 30 % de NH^Cl (50 ml) et on l'a extrait par de 1ΈΑ (3 x 30 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C- ER-méthanol-Et^N 50:10:1) de façon à recueillir le composé indiqué 10 dans le titre (0,755 g) P.F. 87-90°.
Analyse : trouvé : C, 77,9; H, 8,9; N, 6,1.
C30H40N2°2 exige : C* 78’2; H» 8’75; N’ 6»1 %· £ajÿ= + 79° (CHC13).
EXEMPLE 7 ^ 15 /1R-/Ig(z) ,2g«5ß77-( + )-7-/2-/7~(l ,1 ’-Biphényl)-4-yl7méthoxv7- 5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-heptène-1-ol. chlorhydrate _· On a lentement ajouté le composé de l’exemple 1a (1 g) dans du THF sec (6 ml) à la température ambiante à une solution agitée de LiAlH^ (267 mg) dans du THF sec 20 (30 ml) sous atmosphère d'azote. Après 1 heure, on a précautionneusement ajouté un mélange de THF et d’eau 9ï 1 (15 ml), puis on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide. On a traité l'huile obtenue dans —“de- l'ER (4 ml) par un excès de HCl éthéré et on a évaporé / 25 les solvants sous vide. On a trituré la gomme résiduelle par de l'ER, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,915 g) P.F. 127-132°.
Analyse : trouvé : C, 73,8; H, 8,5; N, 2,9.
C30H41N02*HC1 exlge :C» 74»4; H» 8»7î N» 2»9 #· 30 Ζα/β2’5 = + 79° (CHC13).
ΐ EXEMPLE 8 1 /1R-/îg(Z) ,2a,5ß7/-( + )-7-/2-/7T 1.1 '-Binhénvl)-4-yl7 V> méthoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyï7-4-heptenal *1} « 50
On a lavé une solution du composé de 1* exemple 7 (0,306 g) dans du CH2C12 (5 ml) par une solution de Na2C0^ 2N (10 ml). On a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (5 ml) et on a séché les couches organiques 5 réunies et on les a évaporées sous vide Jusqu’à un volume : d'environ 4 ml. On a ajouté de l'Et^N (0,5 ml) à la solution, que l'on a ensuite refroidie jusqu'à -15°. On a ajouté un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (0,51 g) dans du DMSO (4 ml) et on a agité le mélange à 10 -15° pendant 1 heure, puis on l'a traité par une solution à 30 % de NH^Cl (15 ml). On a extrait la couche aqueuse avec du CH2C12 (2 x 10 ml) et on a séché et évaporé les couches organiques réunies. On a purifié le résidu (C-PE-ER-Et^N 60:40:1 puis 50:50: l) de façon à recueillir le 15 composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile. (0,164 g).
I.R. (CHBr3) 2730, 1720 cm“1.
Analyse : trouvé : C, 80,9; H, 9»0; N, 3,1.
C30H39N02 exige : C, 80,9; H, 8,8; N, 3,1 ?o.
’ 20 ΰΰψ = + 80» (CHClj).
L'expression ''ingrédient actif*' telle qu'on l'utilise ci-dessous, se rapporte à un composé conforme à l'invention et peut désigner, par exemple, un composé suivant l'un quelconque des exemples précédents, tel ' 25 que 1,acide /1 R-Zlα(Z),2a,5ß77“( + )-7-/2-/^( 1,1·-biphényl)- * ’ 4-yl7méthoxy7-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoIque · EXEMPLES PHARMACEUTIQUES Comprimés
On peut préparer ces comprimés par compression 3q directe ou par granulation à l'état humide. On préfère le procédé par compression directe, mais il ne convient pas dans tous les cas étant donné qu'il dépend de la jj dose et des caractéristiques physiques de l'ingrédient ÎL actif.
X- 51 A. Compression directe mg/comprimé
Ingrédient actif 100,00
Cellulose microcristalline B.P.C. 298,00 w Stéarate de magnésium 2,00 ' ; 5 Poids après compression 400,00 mg v.
: On tamise l’ingrédient actif à travers un tamis de 250 m~^, on y mélange les excipients et on comprime le tout en se servant de poinçons de 10,0 mm. On peut préparer des comprimés d’autres forces en modifiant le poids 10 après compression et en utilisant les poinçons convenables.
B. Granulation à l’état humide mg/comprimé
Ingrédient actif 100,00
Lactose B.P. 238,00
Amidon B.P. 40,00 15 Amidon de mais prégélatinisé B.P. 20,00
Stéarate de magnésium B.P. 2,00 ; Poids après compression 400,00 mg
On tamise l’ingrédient actif à travers un tamis de 250 m”^ et on y mélange le lactose, l’amidon et l’amidon 20 prégélatinisé. On humidifie les poudres ainsi mélangées avec de l’eau purifiée, on en fabrique des granules que l’on sèche, crible et mélange au stéarate de magnésium.
On comprime les ganules lubrifiés en comprimés de la manière décrite plus haut à propos de la formule à 25 compression directe.
On peut enrober les comprimés d’une pellicule avec une matière filmogène convenable, par exemple de la méthylcellulose ou de 1’hydroxypropylméthylcellulose en se servant de techniques classiques. Les comprimés peu- f 30 / vent aussi être enrobés de sucre.
r j 52 Gélule s mg/gélule
Ingrédient actif 100,00 *STA-RX 1500 99,00
Stéarate de magnésium B.P. 1,00 ; 5 Poids après remplissage 200,00 mg , * Une forme d'amidon directement compressible fournie par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, G.B.
On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m et on le mélange aux autres substances. On 10 introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure u° 2 en se servant d'une machine de remplissage convenable. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids après remplissage et, si cela se révèle nécessaire, en faisant varier le calibre de la gélule de façon à s'adap-15 ter au nouveau poids.
Cartouches pour inhalation mg/cartouche
Ingrédient actif (micronisé) 3,00
Lactose B.P. jusqu'à 25,00
On soumet l'ingrédient actif à micronisation dans 20 Ain broyeur à énergie de fluide jusqu'à une gamme de fins calibres des particules avant de procéder à son mélange au lactose de qualité normale pour fabrication de compri-més dans un mélangeur à haute énergie. On introduit le * ’ mélange pulvérulent dans de s gélule s en gélatine dure 25 n° 3 à l'aide d'une machine d'encapsulation.
On administre le contenu de la cartouche en utilisant inhalateur à poudre.
53 Aérosol sous pression à mg/dose Par boîte dose mesurée mesurée
Ingrédient actif(micronisé) 0,500 120 mg
Acide oléique B.P. 0,050 12 mg v 5 Trichlorofluorométhane B.P. 22,25 5»34 g
Dichlorodifluorométhane B.P. 60,90 14,62 g
On soumet l'ingrédient actif à une micronisation dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une gamme de fins calibres des particules. On mélange l'acide 10 oléique au trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on mélange le médicament micronisé à cette solution avec un mélangeur à cisaillement élevé. On dose la suspension dans des boîtes pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées qui 15 débitent une dose mesurée de 85 mg de suspension^ sur les boîtes et on rempli les boîtes sous pression de dichlorodifluorométhane à travers les soupapes.
Sirop mg/dose de 5 ml
Ingrédient actif 100,00 20 Tampon
Agent aromatisant
Colorant suivant les besoins
Conservateur Agent épaississant 25 Agent édulcorant
Eau purifiée jusqu'à 5,00 ml .
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent aromatisant, le colorant, le conservateur, l'agent épaississant et l'agent édulcorant dans une certaine 30 partie de l'eau, on ajuste le volume de la solution et j on mélange le tout. Le sirop produit est clarifié par filtration.
fV
» 54
Injection pour administration intraveineuse Ingrédient actif 50 mg
Eau pour injections B.P. jusqu’à 5 ml.
On peut ajouter du chlorure de sodium ou toute ^ 5 autre matière appropriée afin d'ajuster la tonicité de : la solution et on peut ajuster le pH jusqu’à la valeur assurant la stabilité maximale de l’ingrédient actif en utilisant un acide.ou un alcali dilué ou par l'addition de sels tampons convenables. On prépare la solution, 10 on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules du calibre approprié que l'on scelle par fusion du'verre.
On stérilise l'injection par chauffage à l'autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. On peut aussi stériliser la solution par filtration et l'introduire 15 dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut emballer la solution sous une atmosphère inerte d'azote.
» /
Suspensions mg/dose de 5 ml
Ingrédient actif 100,00 20 Monostéarate d'aluminium 75,00
Agent édulcorant (
Agent aromatisant ( suivant les
Colorant ( besoins
Huile de noix de coco fractionnée 25 jusqu'à 5,00 ml
On distribue le monostéarate d'aluminium dans environ 90 % de 1'huile de noix de coco fractionnée. On chauffe la suspension jusqu'à 115°C tout en l'agitant, puis on la refroidit On ajoute l'agent édulcorant, 30 l'agent aromatisant et le colorant et on y disperse l'ingrédient actif de manière convenable. On amène la suspension à volume avec le reste de l'huile de noix de coco fractionnée et on mélange le tout. nB.P. et B.P.C. se rapportent au codex de la pharmacopée 35 ^^britannique

Claims (22)

  1. 55
  2. 1. Composés des formules générales (1a) et (1b) ' OR2 OR2 I »
  3. 5 Jx ^(CHîIîXWCOOB1 ,-{C!l2]2ÏWZ Ibî^ (lb) dans lesquelles 1 ^ % R représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle en C-j-Cß ou un groupe aralkyle en Cy-C10; W représente un radical alkylène en C.j-Cy à chaîne 10 droite ou à chaîne ramifiée ; X représente un radical cis ou trans -CH=CH- ; Y représente un groupe amino hétérocyclique saturé (attaché au noyau cyclopentane par 1*intermédiaire — de 1*atome d’azote) qui comporte de 5 à 8 chaînons 15 cycliques et (a) contient éventuellement dans le noyau les fonctions -0-, -S-, -SO^-» ou MT5 (où R^ représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C-j-Cy ou un radical aralkyle possédant un radical alkyle en C^-C^) ; et/ou (b) est éventuellement sub-20 stitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C-j-C^ î R représente (i) un radical alkyle en C^-C^, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, substitué par (a) un π radical phényle /éventuellement substitué par des * · 56 radicaux alkyle en cycloalkyle en C^-C^j phényl- alkyle possédant un groupe alkyle en C^-C^, thiényle, phényle (éventuellement substitué par des radicaux ^ alkyle en C^-C^, alcoxy en ou phényle)J, (b) * ; 5 thiényle ^/éventuellement substitué par des radicaux cycloalkyle en C^-C,., ou phényle (à substitution alkyli-: que en C^-C^, alcoxylique en C^-C^ ou halogénée éveni-J- elle)7, ou (c) naphtyle (éventuellement substitué pa'· des radicaux alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^), ou 10 (ii) le radical cinnamyle; et Z représente un groupe -Cï^OH, -CHO ou -CONHR^ où représente un atome d’hydrogène ou le radical méthyle ; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvatés.
  4. 2. Composés suivant la revendication 1, de la * formule (1a).
  5. 3. Composes suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino ou 20 4-méthylpipéridino.
  6. 4. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le radicnl-pipéridino.
  7. 5· Composés suivant l'une quelconque des revendi-25 cations précédentes, caractérisés en ce que X représente le radical -CH=CH-.
  8. 6. Composés suivant l'une quelconque des revendi- - cations précédentes, caractérisés en ce que X représente i le radical cis -CH=CH- et W représente le radical -(CH2)2“ : 30 ou -(ch2)4-.
  9. 7. Composés suivant l'une quelconque des revendi-|| cations précédentes, caractérisés en ce que R1 repré- •41. sente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. γ, h 57
  10. 8. Composés suivant l'une quelconque des revend!-cations precedentes, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène.
  11. 9. Composés suivant la revendication 2, caractérisé i '5 en ce que : R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, : W représente le radical X représente le radical cis -CH=CH- et Y représente le radical pipéridino, 10 ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvatés.
  12. 10. Composés suivant l'une quelconque des revend!-cations précédentes, caractérisés en ce que R représente (i) un radical alkyle en C^-C^ substitué par (a) un radi-15 cal phényle ou phényle substitué par un groupe phényl-alkyle en C^-C^, thiényle, phényle, phényl-alkyle en * C1“C4 ou Phényl-alcoxy en C^C^, (b) un radical thiényle ou phénylthiényle ou (c) un radical naphtyle ou (ii) le radical cinnamyle.
  13. 11. Composés suivant l'une quelconque des revendi cations 9 et 10, caractérisés en ce que R^ représente (i) un radical méthyle, éthyle ou propyle à substitution phénylique (le groupe phényle étant lui-même substitué par des radicaux benzyle, thiényle, phényle, méthylphényle 25 ou méthoxyphényle), phénylthiényle ou naphtyle, ou (ii) le radical cinnamyle.
  14. 12. Composés suivant la revendication 9, caractérisés 2 en ce que R représente un radical benzyle à substitution phénylique, méthylphénylique ou méthoxyphénylique. . 30 13. Composés suivant l'une quelconque des revendi cations précédentes, qui se présentent sous la forme de leurs isomères 1R.
  15. 14. Composés suivant la revendication 2, caracté- risés en ce qu'ils sont les acides qui suivent ou leurs fi i /1 * //· ü e- 58 isomères 1R [lot (Z) ,2α,5β)- (+) -7- [2- [ [4 1 -methoxy (1,1'-biphényl) -4-yl)méthoxy)-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque , > * [la(Z),2α,5β1-(+)-7-[2-[4-(phénylméthyl)phenylméthoxy3-5 5-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-hepténoîque; [Ια(Z),2a,5β]-(+)-7-[2-[[4'-méthyl(1,1*-biphényl)- 4- ylJméthoxyJ-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque ; [la(Z)2β f5a)-(+)-7-[2-(1-pipéridinyl)-5-[(4-thién- 2-yl)phenylméthoxy)-cyclopentyll-4-hepténoïque î r 10 [la(Z)2a,5ßJ-( + )-7-[2-[3-[(1,11-biphényl)-4-yl]propoxyJ - 5- (1-pipéridinyl)cyclopentyl1-4-hepténoïque; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvatés.
  16. 15· Composés suivant la revendication 2, caracté-15 risés eh ce qu’ils sont TTacide /îcc(Z) ,2<x,5ß7-(-)-7-/2-/£(1,1 ’“biphényl)-4-yl7méthoxy77”5“(l-pipéridinyl) cyclopentyl7-4-hepténoïque et ses sels physiologiquement acceptables et solvatés.
  17. 16. Composés suivant la revendication 2, caracté-? 20 risés en ce qu'ils sont l'acide /lR-/"1a(z) ,2a,567/-(-)- ^ 7-/2-/Z"(l »1 ’-biphénylJ-^-yl/niéthoxYÿy-S-Cl-pipéridinyl) - cyclopentyl7-4-hepténoïque et ses sels physiologiquement I acceptables et solvatés. 4L / w ** 59
  18. 17. Chlorhydrates sels des composés suivant l'une quelconque des revendications 15 et 16.
  19. 18. Compositions pharmaceutiques, caractérisées ί en ce qu’elles contiennent au moins un composé suivant ^ l’une quelconque des revendications précédentes, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques.
  20. 19. Procédé de préparation d’un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : a) pour la préparation d’un composé de la formule (1a), on fait réagir un composé de la formule (2) OR2 yyv™0 ? V‘ \Y (2) 5 -je sur un phosphorane de la formule R^P=CHWCOOR (où R^ représente un radical alkyle en C-j-Cg ou phényle) ou un sel de celui-ci; b) pour la préparation d’un composé de la formule (1a) >\ dans laquelle R représente un atome d’hydrogène, on hydrolyse un nitrile, amide ou ester correspondant; c) pour la préparation d’un composé de la formule (1a) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^-Cg ou phénalkyle en C^-C^q, on estérifie l’acide carboxylique correspondant; l— d) pour la préparation d’un composé de la formule (1a), 5’ fc on déshydroxyle un alcool correspondant de la formule r~ <s : i “ ** * 6θ OR2 b i ^(CH2)2XWC00R1 A
  21. 5 HO . Y (9) ou un thioester de celui-ci; e) pour la préparation d'un composé de la formule (1a) on réduit le composé correspondant dans lequel X représente un radical acétylène; 10 f) pour la préparation des composés de la formule (1a) dans laquelle X représente le radical trans -CH=CH- on isomérise le composé cis correspondant; ^ g) pour la préparation de composés de la formule (1a) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on 15 oxyde un composé correspondant de la formule (1d) dans laquelle Z représente le radical -CH^OH ou -CHO; h) pour la préparation d'un composé de la formule (1b) dans laquelle Z représente le radical -CH20H, on réduit le composé correspondant de la formule (1a) 20 dans laquelle R1 représente le radical méthyle; 1. pour la préparation d'un composé de la formule (1b) dans laquelle Z représente le radical -CHO, on oxyde le composé correspondant dans lequel Z représente le radical -CH20H;
  22. 25 J) pour la préparation d'un composé de la formule (1b) " laquelle Z représente un radical -CONHR^, on s ^ ^ procédé a l'amidation du composé correspondant de la formule (1a) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène; ou k) pour la préparation d'un sel, on traite un composé de la formule (1a) ou (1b) par un acide ou une base ou V\ i οί ri r‘rvn,TD î 4“ nr er 1 J t<,^ _____ ^ _a _ τ ______-i_ t ^ \
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