NO843529L - Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner

Info

Publication number
NO843529L
NO843529L NO843529A NO843529A NO843529L NO 843529 L NO843529 L NO 843529L NO 843529 A NO843529 A NO 843529A NO 843529 A NO843529 A NO 843529A NO 843529 L NO843529 L NO 843529L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
phenyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO843529A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
Norman Frank Hayes
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838323830A external-priority patent/GB8323830D0/en
Priority claimed from GB848414676A external-priority patent/GB8414676D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO843529L publication Critical patent/NO843529L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Endoperoksyd-prostaglandinene G2og H2og tromboksan A2
er naturlig forekommende, reaktive metabolitter av arakidonsyre i humane blodplater. De er ikke bare virksomme aggregasjons-midler, men er også konstriktorer av vaskulær og bronkial glatt muskulatur. Substanser som antagoniserer deres virkning er derfor av betydelig interesse innen humanmedisinen.
Vår UK-patent 2028805A beskriver en ny klasse aminocyklopentanderivater med følgende partielle formel:
Forbindelsene i henhold til nevnte patentskrift inhiberer blodplateaggregasjon og bronkokonstriksjon. Det er beskrevet et meget bredt utvalg av forbindelser, hvor en aminosubstituent
b c
-NR R i 2-stillingen, utgjør et vesentlig trekk. Substituenten kan være en acyklisk eller heterocyklisk gruppe av diverse typer. Substituenten -CH2XR i 1-stillingen kan varieres og innbefatter både mettede og umettede strukturer, hvor X enten er -CH2CH2- eller -CH=CH- og R er en alkylkjede av varierende lengde, som terminalt har en karboksylsyre eller esterfunksjon.
Id cci
Foruten den eventuelle variasjon i NR R og -CH2XR , kan forbindelsene ha en av i alt åtte forskjellige basiske ringstrukturer, avhengig av om det i 3- og/eller 5-stillingene forekommer en oksafunksjon, og om det i 4,5- eller 3,4-stillingene forekommer en dobbeltbinding. Oksafunksjonen i ringen kan velges fra en lang rekke muligheter, og kan for eksempel være hydroksy, okso, eter og estergrupper.
UK-patent 2028805A omfatter således mange forskjellige muligheter og inneholder som eksempler et stort antall individuelle forbindelser. Nesten samtlige har en ringstruktur med oksafunksjoner både i 3- og 5-stillingene, mens de øvrige utgjøres av de andre beskrevne ringstrukturene. Generelt er det imidlertid en klar preferanse for forbindelser med 3- og 5-oksafunksjoner. Anvendeligheten av ringstrukturer av denne type er ytterligere understreket i UK-patent 2070591A, 2075503A, 2079281A, 2097397A og 2108116A som også beskriver nye klasser av aminocyklopentanderivater. Disse forbindelsene inhiberer også blodplateaggregasjon og bronkokonstriksjon, men virkningen er bare knyttet til forbindelser som har en cyklo-pentanring med oksafunksjoner både i 3- og 5-stillingene.
Vi har nå funnet en ny gruppe aminocyklopentanderivater som ikke har en oksafunksjon i 3-stillingen men likevel har en overraskende god endoperoksyd- og tromboksanantagonist-virkning. De nye forbindelsene har en spesielt fordelaktig virkningsprofil og er av spesiell interesse ved behandling av kardiovaskulære lidelser, astma og hyalin-membransykdom og ved nyretransplantasjon og dialyse og som middel til å forhindre relaps av helede mavesår.
De nye forbindelsene kan fremstilles etter flere fremgangsmåter, hvorav mange er enklere og rimeligere enn syntesene av mange tidligere foreslåtte 3-oksasubstituerte aminocyklopentanderivater .
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (1a) og (1b) :
hvor
R^ er et hydrogenatom eller en C^^alkyl eller C- 1 n aralkyl-(f.eks. fenalkyl)-gruppe;
W er rettkjedet eller forgrenet alkylen;
X er cis eller trans -CH=CH-;
Y er en mettet heterocyklisk aminogruppe (knyttet til cyklo-pentanringen via nitrogenatornet) som har 5-8 ringledd og (a) 3 3 eventuelt inneholder -0-, -S-,~S02- eller -NR (hvor R er et hydrogenatom, alkyl eller aralkyl med en C^_4alkyldel) i ringen; og/eller (b) eventuelt er substituert med en eller fl2ere C . alkylgrupper;
R er (i) rett eller forgrenet C^_^ alkyl substituert med
(a) fenyl [eventuelt substituert med C|_g alkyl, C^_^cyklo-alkyl, fenylalkyl med en ^ alkyldel, tienyl, fenyl (eventuelt substituert med C^_4alkyl, 4 alkoksy eller fenyl)], (b) tienyl [eventuelt substituert med C^_^ cyklo-alkyl eller fenyl (eventuelt substituert med C|_3alkyl, alkoksy eller halogen)], eller (c) naftyl (eventuelt substituert med alkyl eller C, . alkoksy) eller (ii) cinnamyl;
4 4
og Z er -CH20H, -CH0 eller -C0NHR , hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe;
og de fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
I tillegg til denønskede virkningsselektivitet har forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen også den fordel at de gir en gunstig kombinasjon av sterk effekt og god kjemisk stabilitet. De er dessuten løselige i vann, spesielt ved fysiologiske pH-verdier, hvilket er spesielt fordelaktig ved fremstilling av preparater for parenteral administrasjon.
De angitte strukturformlene skal innbefatte enantiomerene av de enkelte forbindelsene så vel som blandinger av enantiomerene, innbefattet racemater, selv om den viste struktur bare angår en enantiomer.
Forbindelsene med formel (1a) er generelt foretrukket.
Passende fysiologisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, 2-klorbenzoater, p-toluensulfonater, metansulfonater, salicylater, fumarater, laktater, hydroksy-naftalenkarboksylater (f.eks. 1-hydroksy-eller 3-hydroksy-2-naftalenkarboksylater) eller furoater. Forbindelsene kan også danne salter med egnede baser.
Eksempler på sådanne salter er alkalimetall- (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetall- (f.eks. kalsium eller magnesium), ammonium- og substituerte ammoniumsalter (f.eks. dimetyl-ammonium, trietylammonium, 2-hydroksyetyldimetylammonium, piperazin, N,N-dimetylpiperazin, piperidin, etylendiamin og kolin).
Den heterocykliske aminogruppen Y kan for eksempel ha en 5, 6 eller 7-leddet ring, f.eks. pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, 1,1-dioksotiomorfolin, homo-morfolin og heksametylenimin. Eksempler på eventuelle substituenter (R 3) som kan forekomme på et annet nitrogenatom i ringen, er metyl, etyl, butyl, heksyl, benzyl og fenetyl. Karbonatomene i den heterocykliske ring kan for eksempel være substituert med metyl, etyl eller butyl.
I alminnelighet er det å foretrekke at Y er pyrrolidin, piperidin eller heksametylenimin, eventuelt substituert med en eller to ^ alkyl- (spesielt metyl) grupper, f.eks. 4-metyl-piperidin.Forbindelser med formel (1a), hvor Y er piperidin, er spesielt foretrukket på grunn av deres styrke, stabilitet og oppløsningskarakteristika, spesielt deres styrke.
Eksempler på R i-gruppen er benzyl og C 3 alkylgrupper, f.eks. metyl eller etyl. Generelt utgjør R^ fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe, spesielt et hydrogenatom.
Når R 2 er en substituert alkylgruppe, er alkyldelen fortrinnsvis en metylen-, etylen- eller propylengruppe, spesielt en metylengruppe.
I R 2-grupper av typen (i) (a), kan fenylgruppen f.eks. være substituert med metyl, etyl, t-butyl, cykloheksyl, tienyl, benzyl, fenetyl eller fenyl (eventuelt substituert med metyl, etyl, metoksy eller butoksy).
I R 2-grupper av typen (i) (b), kan tienylgruppen være substituert f.eks. med cykloheksyl eller fenyl (eventuelt substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, klor eller brom).
R 2 er fortrinnsvis (i) C^_^ alkyl (spesielt metyl, etyl eller propyl) substituert med (a) fenyl eller fenyl substituert med fenyl-(C1_3)alkyl, tienyl, fenyl, C^_^alkylfenyl eller Cj_4alkoksyfenyl, (b) tienyl eller fenyltienyl eller (c) naftyl, eller (ii) cinnamyl.
Spesielt foretrukne R 2-grupper er (i) metyl, etyl eller propyl (spesielt metyl) substituert med naftyl, tienyl substituert (fortrinnsvis i parastillingen) med fenyl og fenyl substituert (fortrinnsvis i parastillingen) med tienyl, benzyl, fenyl eller fenyl substituert (fortrinnsvis i parastillingen) med metyl eller metoksy, eller (ii) cinnamyl.
Særlig foretrukne R 2-grupper er benzyl substituert med fenyl, metylfenyl eller metoksyfenyl, for eksempel [(1,1'-bifenyl)-4-yl]metyl, [4'-metoksy(1,1'-bifenyl)-4-yl]metyl eller [4'-metyl(1,1'-bifenyl)-4-ylJmetyl, spesielt [(1,1'-bifenyl)-4-yl]metyl.
X er fortrinnsvis cis -CH=CH-.
W kan for eksempel inneholde 1-5 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede og kan eksempelvis være -(CH2)2- eller
-(CH2)4-, spesielt førstnevnte.
Forbindelsene med formel (1a), hvor det karbonatom som inneholder -(CH2)2XWCOOR i-gruppen har R-konfigurasjon (og blandinger inneholdende denne isomer) er generelt foretrukket.
De ovenfor angitte preferanser gjelder både hver for seg og i kombinasjon. En foretrukket gruppe forbindelser har således formelen (1a), hvor:
R er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
W er -(CH2)2~,
X er cis -CH=CH-,
R 2 er som angitt ovenfor under den generelle definisjon eller utgjør en av de ovenfor angitte foretrukne R 2-grupper, og Y er piperidin,
innbefattet deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
Generelt foretrukne er iR-isomerer av sistnevnte for-bindelsesgruppe så vel som forbindelser hvor R er et hydrogenatom eller metyl (fortrinnsvis et hydrogenatom) og R 2 er Cj_.j alkyl substituert med fenyl eller fenyl substituert med fenyl, C^_4alkylfenyl (f.eks. metylfenyl), C|_4alkoksyfenyl (f.eks. metoksyfenyl) , tienyl eller fenyl-(Cj _^)alkyl (f.eks. benzyl); naftylmetyl; tienylmetyl; eller cinnamyl. Forbindelser av denne gruppe, hvor R 2 er benzyl substituert med fenyl, metylfenyl eller metoksyfenyl, er særlig foretrukket. Spesielt viktige forbindelser innen denne gruppe er de hvor R 2 er [(1,1'-bifenyl)-4-yl]metyl, [4'-metyl(1,1'-bifenyl)-4-yl]metyl eller [4'-metoksy(1,1'-bifenyl)-4-yl]metyl, spesielt [(1,1'-bifenyl-1)-4-yl]metyl.
Enkelte spesielt viktige forbindelser fremstillet i
henhold til oppfinnelsen er: [1a(Z),2a,53]-(l)-7-[2-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre;
[1R-[1a(Z),2a,53]]-(+)-7-[2-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre;
[1a(Z),2a,53]-(l)-7-[2-[[4'-metoksy(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre og dens 1R-isomer;
[ 1 a (Z), 2a,53]-(±)-7-[2-[4-(fenylmetyl)fenylmetoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre og dens 1R-isomer; [1a(Z),2a,53]-(l)-7-[2-[[4'-metyl(1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre og dens 1R-isomer; [1a(Z),23,5a]-(i)-7-[2-(1-piperidinyl)-5-[4-(2-tienyl)fenyl-metoksy ]-cyklopentyl]-4-heptensyre og dens 1R-isomer; [1a(Z)2a,5p]-(±)-7-[2-[3-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]propoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre og dens 1R-isomer;
og deres fysiologisk akseptable salter (spesielt hydrokloridene) og solvater.
Forbindelser med formel (1a) og (1b) inhiberer blodplateaggregasjon, bronkokonstriksjon og vasokonstriksjon. For å bestemme inhiberingen av blodplateaggregasjonen benyttes en metode beskrevet av G. V. Born (Nature 194, 927-929, (1962)) modifisert ved at kollagen benyttes i stedet for ADP som pro-aggregasjonsmiddel.
Alternativt, doseres fastede marsvin peroralt med test-forbindelsen i et egnet bæremiddel. Fra hvert dyr fremstilles blodplaterikt plasma og aggregasjonen til en serie kollagen-konsentrasjoner måles etter Born<1>s metode. Kollagen-konsentrasjons-virkningskurve for hver plasmaprøve beregnes og resultatene angis i form av kurveforskyvningen etter behandling med forbindelsen.
De nye forbindelsers evne til å inhibere vasokonstriksjon eller bronkokonstriksjon måles ved bruk av passende isolerte vevsprøver (f.eks. spiralformede snitt av rottehjerter eller strimler av lunge-parenkym) ved å måle testforbindelsens effekt på kontraksjonen av vevet av [ 1 R- [ 1 a , 4a , 53 (Z) , 6a (1E, 3S*)] ] - 7-[6-(3-hydroksy-1-oktenyl)-2-oksabicyklo[2,2,1]hept-5-yl]-5-
heptensyre (U-46619).
Forbindelsene har interesse ved behandling av astma, og som inhibitorer av blodplateaggregasjon og trombose ved nyretransplantasjon og dialyse og ved behandling eller forhindring av okklusive karsykdommer, så som aterosklerose, perifere karsykdommer, cerebralt vaskulære sykdommer innbefattet transitoriske ischemiske attakker, slag, lunge-emboli, diabetisk retinopati, postoperativ trombose, angina og myokard-infarkt.
Forbindelsene kan også benyttes ved behandling av hyalin-membransykdom og forhindring av relaps av helede mavesår.
Forbindelsene kan kombineres med ett eller flere farma-søytiske bæremidler på konvensjonell måte.
For peroral administrasjon kan preparatene ha form av
tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, siruper eller suspensjoner fremstillet ved konvensjonell teknikk med akseptable hjelpestoffer.
Forbindelsene kan også inngå i preparater for parenteral administrasjon i form av kontinuerlig infusjon. Injeksjons-preparater kan fremstilles som enhetsdoser i ampuller eller som flerdosebeholdere med tilsatt konserveringsmiddel. Sammen-setningene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller olje- eller vann-emulsjoner og inneholde hjelpemidler som suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Virkestoffet kan dessuten foreligge i form av pulvere som ' rekonstitueres før bruk med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann.
For inhalåsjonsadministrasjon avgis forbindelsene i form av en aerosolspray fra en trykkbeholder eller fra en patron, hvorfra det pulverformige produkt inhaleres ved hjelp av et passende apparat. Når det er tale om aerosolforpakninger, kan doseringsenheten fastsettes ved anordning av en ventil som avgir en avmålt mengde.
Når forbindelsene benyttes som antitrombosemidler, gis de fortrinnsvis peroralt, for eksempel i mengder på 0,05 til 10 mg/kg legemsvekt, 1 til 4 ganger pr. dag, eller intravenøst,
f.eks. i mengder på 0,01 til 25 mg/kg legemsvekt, 1 til 4 ganger pr. dag.
Ved behandling av astma kan forbindelsene gis peroralt i mengder på 0,05 til 10 mg/kg legemsvekt, 1 til 4 ganger pr. dag. Den foretrukne administrasjonform er imidlertid inhalasjon av doser fra 0,02 til 30 mg, fortrinnsvis 0,02 til 3 mg, 1 til 4 ganger pr. dag. Forbindelsene kan benyttes i kombinasjon med andre antastmatika.
Den nøyaktige dosering vil selvsagt avhenge av pasientens alder og tilstand.
I det følgende er det beskrevet egnede fremgangsmåter
for fremstilling av forbindelser med formel (1), hvor gruppene R 1 -R 4, W, X og Y har den ovenfor definerte betydning dersom intet annet er angitt.
(a) Forbindelser med formel (1a) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (2)
med et passende Wittig-reagens, f.eks. et fosforan med
5 15
formel R3P=CHWC02R (hvor R er C^_&alkyl eller aryl, f.eks. monocyklisk aryl så som fenyl) eller et salt derav, f.eks. kaliumsaltet. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter hydrokarboner (f.eks. benzen og toluen), etere (f.eks. tetrahydrofuran) og dialkylsulfoksyder (f.eks. dimetylsulfoksyd). Reaksjonen kan utføres ved temperaturer i området fra -70 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Reaksjonen er spesielt egnet for fremstilling av forbindelser hvor R i er et hydrogenatom.
De intermediære aldehydene med formel (2) kan fremstilles etter følgende skjema:
Et lakton med formel (4) fremstilles fra det korresponderende lakton (3) ved katalytisk hydrogenering over en katalysator som f.eks. rhodium på kull i et oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat. Laktonet (4) reduseres deretter til det korresponderende laktol (5), for eksempel med diisobutylaluminiumhydrid i diklormetan ved lav temperatur, f.eks. -78°C. Dette behandles deretter med et passende Wittig-reagens (f.eks. R^P=CHOR<6>,hvor R<5>er som ovenfor angitt og R<6>er C^_^<al>kyl), etter den ovenfor angitte prosess (a), til hydroksyforbindelsen (6). Gruppen R 2 innføres deretter ved foretring av hydroksyforbindelsen (6) med et passende reagens R 2L (hvor L er en utgående gruppe, f.eks. halogen eller tosylat), for eksempel ved omsetning ved romtemperatur i nærvær av en passende base (f.eks. natriumhydrid) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid). Den resulterende vinyleter (7) hydrolyseres deretter til det ønskede aldehyd (2) , for eksempel ved hjelp av en fortynnet syre, så som saltsyre, i et passende opp-løsningsmiddel (f.eks. aceton).
Laktoner med formel (3) kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i UK-patent 2028805A ved å benytte et egnet amin YH.
Etter en annen fremgangsmåte kan vinyleterne med formel (7) fremstilles ved en serie reaksjoner som innebærer dehydroksylering og påfølgende modifisering av et cyklo-pentanol-mellomprodukt slik som beskrevet i den eksperimentelle del. (b) Forbindelser med formel (1a), hvor R i er et hydrogenatom, kan fremstilles ved å hydrolysere en korresponderende ester,
et amid eller nitril.
Hydrolysen av utgangsmaterialene kan generelt utføres etter vanlige metoder under sure eller basiske betingelser, eksempelvis i et organisk eller vandig organisk oppløsnings-middel ved en hvilken som helst temperatur opp til kokepunktet. Egnede uorganiske baser er alkalimetallhydroksyder (f.eks. NaOH), alkalimetallkarbonater (f.eks. I^CO^) og jordalkali-metallhydroksyder (f.eks. BafOH^). Egnede organiske baser innbefatter tetraalkylammoniumhydroksyder (f.eks. (nBu)4N+OH ). Egnede syrer innbefatter uorganiske syrer, f.eks. saltsyre,
og organiske syrer, så som trifluoreddiksyre og eddiksyre. Egnede oppløsningsmidler er etere (f.eks. dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran), halogenerte hydrokarboner (f.eks. Cf^C^), hydrokarboner (f.eks. toluen), dipolare aprotiske oppløsnings-midler (f.eks. aceton, acetonitril, dimetylsulfoksyd og dimetylformamid) og alkoholer (f.eks. metanol, etanol og etylenglykol). Oppløsningsmidlene kan eventuelt benyttes i kombinasjon med vann.
Hydrolysemetoden vil selvsagt avhenge av utgangs-materialets natur.
Den fremstillede syre med formel (1a) kan isoleres i
form av et salt, f.eks. et salt med en uorganisk syre, så
som saltsyre. Dette er spesielt enkelt og fordelaktig når hydrolysen foretas med den samme syre, idet saltdannelse og hydrolyse skjer i samme reaksjonstrinn.
Utgangsmaterialene for fremgangsmåten kan for eksempel være korresponderende forbindelser med formel (8)
hvor Z ^ er
1a 1a
(a) -COOR , hvor R er di- eller tri-arylmetyl (f.eks.
di- eller trifenylmetyl), trihydrokarbylsilyl (f.eks. difenyl-t-butylsilyl), -CH2CC13, -CH2CH=CH2, C^_ 6 alkyl (eventuelt substituert i a-stillingen med C. \ — r b alkoksy eller C|_g alkyltio) eller en 5- eller 6-leddet cykloalkylgruppe med -0- i ringen
(f.eks. tetrahydrofuran-2-yl eller tetrahydropyran-2-yl)
7 7 (b) -C0NR2, hvor R er -H eller C^_^alkyl, eller (c) -CN.
Eksempler på egnede R^<a->grupper er:
8 9 10 8 9 (1) -CR R R , hvor R og R hver er fenyl (eventuelt substituert med C1_. alkyl, C,. alkoksy, di-(C1 ,)-14 14 0 1-4 alkylamino, nitro eller halogen) og R er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe 8 9 som definert for R og R ; (2) -SiR<11>R12R<13>, hvor R<11>,R<12>ogR<13>er aryl (f.eks. fenyl) eller C 6 alkyl; (3) -CH2CC13; (4) -CH2CH=CH2; (5) -CH(R14)BCH~R15, hvor B er -0- eller -S-, og hvor R14 og (5) 15 B
R er -H eller C.,, alkyl (f.eks. -CH^OCH-.,
14 15
-CH(CH3)OCH2CH3 eller -CH2SCH3) eller hvor R og R
tilsammen betyr -(CH2)2- eller -(CH2)3~og B er -0-; og
(6) C1-6alkyl.
Spesifikke eksempler på grupper av type (1) er trifenylmetyl (hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med metyl, metoksy eller nitro) eller difenylmetyl (hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med halogen, metyl, metoksy eller dimetylamino.
Den siste gruppen av estere (og andre estere hvor Z i er en gruppe av type (a)), kan hydrolyseres etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Fremgangsmåten er spesielt nyttig ved fremstilling av et salt av en forbindelse med formel (1a) ved at en forbindelse med formel (8) (f.eks. en forbindelse hvor Z 1 er en gruppe (a), spesielt når R 1a er en gruppe (1), f.eks. trifenylmetyl), behandles med en syre eller en base. Et hydroklorid av en forbindelse med formel (1a) kan således eksempelvis fremstilles ved behandling av en oppløsning av forbindelsen (8) med hydrogenklorid eller saltsyre. Denne fremgangsmåte er spesielt egnet ved fremstilling av de nevnte foretrukne forbindelser med formel (1a).
Estere hvor R a er en gruppe (2), kan også fjernes med
et fluorid (f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid, KF eller HF), for eksempel ved bruk av tetrahydrofuran eller vandig CH^CN som oppløsningsmiddel for reaksjonen.
Estere hvor R<1a>er -CH2CC13, kan også fjernes ved reduksjon f.eks. med et metall, så som sink, under svakt sure betingelser, som for eksempel i en vandig fosfatbuffer. Tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan kan herunder benyttes som oppløsningsmiddel.
Når R 1 a er en gruppe av type (5) og B er S, kan hydrolysen foretas i nærvær av Hg(II)salter, f.eks. kvikksølv(II)-trifluoracetat med vandig CH^CN som oppløsningsmiddel.
Esterne kan også hydrolyseres i nærvær av Ag-salter (f.eks. AgNO-j) / eksempelvis med vandig tetrahydrof uran, dioksan, dimetoksyetan eller CHJ ..CN som oppløsningsmiddel.
Hydrolysen av derivatene med formel (8), hvor Z er en gruppe en type (b) eller (c), kan i alminnelighet foretas ved anvendelse av en uorganisk base (f.eks. KOH) i et egnet opp-løsningsmiddel, så som vandig etanol eller etylenglykol, ved en temperatur opp til kokepunktet.
Utgangsmaterialene for prosess (b) kan fremstilles fra den korresponderende karboksylsyre (dvs. forbindelsen med formel (1a), hvor R^ er -H) etter konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i UK-patent 2129796A.
Alternativt kan Z 1-gruppen innføres ved at det i den ovenfor angitte prosess (a) benyttes et Wittig-reagens med formel
R^P=CHWZ<1>.
(c) Forbindelser med formel (1a), hvor R er , alkyl
1 —o
eller Cj_^ q aralkyl, kan fremstilles ved forestring av den korresponderende karboksylsyre.Forestringen kan herunder foretas på konvensjonell måte, for eksempel ved omsetning med en passende alkohol i nærvær av en mineralsyre, så som saltsyre eller svovelsyre.
Som et alternativ kan syren omdannes til et aktivert derivat (f.eks. et korresponderende blandet anhydrid) f.eks. ved omsetning med et alkylklorformiat (f.eks. isobutylklorformiat) i nærvær av en passende base, f.eks. trietylamin eller pyridin. Det aktiverte derivat kan deretter omsettes med en passende alkohol i temperaturområdet -10°C til romtemperatur med f.eks. aceton som oppløsningsmiddel.
(d)Forbindelser med formel (1a) kan fremstilles ved dehydroksylering (homolytisk spaltning av karbon-oksygen-bindingen) av en korresponderende alkohol med formel (9)
for eksempel via tri-n-butyltinn-hydrid reduksjon av et tio-esterderivat, så som tiokarbonylimidazolid. Reaksjonen er spesielt egnet for fremstilling av forbindelser hvor R i er alkyl eller aralkyl.
Reduksjonen foretas fortrinnsvis i et hydrokarbon (f.eks. toluen) ved temperaturer opp til kokepunktet i nærvær av en radikal-initiator, f.eks. azobisisobutyronitril.
Tioesterderivatene kan lett fremstilles fra alkoholen (9) ved bruk av et passende reagens (f.eks. 1,1'-tiokarbonyl- diimidazol) i et passende oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran ved romtemperatur.
Alkoholer med formel (9) kan fremstilles etter de generelle fremgangsmåter beskrevet i UK-patent 2075503A og 2097397A. (e) Forbindelser med formel (1a) kan også fremstilles ved reduksjon av en korresponderende forbindelse med formel (1a), hvor X er en acetylengruppe. Reduksjonen kan foretas med hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium på et bæremiddel (f.eks. CaC03eller BaS04), forgiftet f.eks. med bly eller kinolin. Som oppløsningsmidler kan benyttes etylacetat og metanol. Denne reaksjon er særlig egnet for fremstilling av forbindelser hvor X er cis-CH=CH-.
Forbindelser med formel (1a), hvor X er en acetylengruppe, kan fremstilles fra forbindelser med formel (9), hvor X er en acetylengruppe, ved å benytte den ovenfor beskrevne metode (d).
Forbindelser med formel (9), hvor X er en acetylengruppe, kan fremstilles etter de generelle fremgangsmåter beskrevet i UK-patent 2075503A og 2097397A.
(f) Forbindelser med formel (1a), hvor X er trans-CH=CH-,
kan fremstilles ved å isomerisere den korresponderende cis-forbindelse. Isomeriseringen kan for eksempel skje ved behandling med p-toluensulfinsyre i dioksan (f.eks. under tilbakeløpskjøling) eller med azobisisobutyronitril og tio-fenol, for eksempel ved bruk av et hydrokarbon (f.eks. benzen) som oppløsningsmiddel, og en hvilken som helst passende temperatur opp til kokepunktet. (g) Forbindelser med formel (1a), hvor R^ er et hydrogenatom, kan også fremstilles ved å oksydere den korresponderende aldehyd eller primære alkohol (dvs. en forbindelse med formel (1b), hvor Z er -CHO eller CH2OH.
Egnede oksydasjonsmetoder innbefatter bruk av Cr (VI)-oksydasjonsmidler i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. kromsyre i aceton (f.eks. Jones reagens, fortrinnsvis i nærvær av et kiselgurmateriale så som Celite), eller CrO^i pyridin. Disse reagensene benyttes f.eks. ved temperaturer fra -20°
til romtemperatur.
Oksydasjonen kan også foretas med oksygen i nærvær av en katalysator som platinadioksyd i et passende oppløsnings-middel (f.eks. aceton) ved høyere temperatur (f.eks. 50°C). (h) Forbindelser med formel (1b), hvor Z er -Cr^OH, kan fremstilles ved å redusere en korresponderende forbindelse med formel (1a), hvor R er en metylgruppe, f.eks. med LiAlH4. (i) Forbindelser med formel (1b), hvor Z er -CHO, kan fremstilles ved å oksydere den korresponderende forbindelse med formel (1b), hvor Z er -CH2OH, for eksempel ved bruk av et aktivert svovelreagens, f.eks. (i) N-klorsuccinimid-dimetyl-sulfid-kompleks i et passende oppløsningsmiddel (f.eks.
toluen eller diklormetan) ved -25 til 25°C, fortrinnsvis ved 0-5°C, eller (ii) pyridin-SO^-kompleks i dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur.
(j) Forbindelser med formel (1b), hvor Z er -CONHR 4, kan fremstilles ved amidering av moder-karboksylsyren, dvs. den korresponderende forbindelse med formel (1a), hvor R i er et hydrogenatom.
Konvensjonelle fremgangsmåter for omdannelse av syrer
til amider kan herunder benyttes. Eksempelvis kan syren behandles med isobutylklorformiat i nærvær av trietylamin, hvorpå det resulterende reaktive derivat av karboksylsyren omsettes med ammoniakk eller et amin R 4NH2<
(k) Når det er ønskelig å oppnå salter av forbindelsene, kan disse fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling med en syre eller med en base.
Behandlingen kan for eksempel foretas i et egnet opp-løsningsmiddel, så som en eter (f.eks. dietyleter), acetonitril, aceton, kloroform, diklormetan, etylacetat eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol.
Saltene kan også oppnås ved å omdanne et salt av en av forbindelsene til et annet salt, f.eks. ved konvensjonell ioneveksler-teknikk.
Når det er behov for en spesifikk enantiomer av en forbindelse (1), bør det benyttes utgangsmaterialer som har den ønskede stereokjemiske konfigurasjon. Slike utgangsmaterialer kan fremstilles for eksempel fra et enantiomert bicykloheptenon som beskrevet i Europeisk patentspesifikasjon 74856 ved å benytte de generelle metoder beskrevet i UK-patent 2028805A, 2075503A og 20978397A.
I de følgende eksempler er temperaturer angitt i °C. "Tørket" betyr atMgS04er benyttet som tørkemiddel.
"Hyflo" er filterhjelp. Kromatografi og tynnskiktkromato-grafi (TLC) er foretatt på silikagel om intet annet er angitt. Følgende forkortelser er benyttet: THF - tetrahydrofuran; DMF - dimetylformamid;
Dibal - diisobutylaluminiumhydrid (1M i heksan);
DMSO - dimetylsulfoksyd;EA - etylacetat; ER - dietyleter;
PE - petroleter (kp. 40-60°); IPA - isopropylacetat;
AIBN - azobisisobutyronitril; [C-] - kromatografi hvor det som eluent benyttes -.
Fremstillingen av de følgende mellomprodukter er beskrevet i UK-patent 2097397A.
Mellomprodukt 1
[1R-(endo,anti) ]- (-)-6-[[ (1,1 '-bifenyl)-4-yl]metoksy]-8-(1-piperidinyl)-2-oksabicyklo[3,2,1]oktan-3-on.
Mellomprodukt 2
[1R-[la(Z),23,33,5a]]-(+)-metyl-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoksy]3-hydroksy-2-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptenoat.
Mellomprodukt 3
[1 R-[1a(Z),23,33,5a]]-( + )-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-3-hydroksy-2-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre.
Fremstillingen av følgende mellomprodukter er beskrevet
i UK-patent 2129796A.
Mellomprodukt 4
[lR-[1a(Z),23,3a,5a]]-(+)-metyl-7-[3-hydroksy-5-[[4'-metoksy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-2-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptenoat-hydroklorid.
Mellomprodukt 5
[ 1 R-[ 1 a( Z) , 23, 5a]]-(-)- metyl- 7-[ 5-[[ 4'- metoksy( 1, 1'- bifenyl)-4- yl] metoksy]- 3- okso- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat.
En oppløsning av pyridin-svoveltrioksydkompleks (10,33 g)
i tørr DMSO (17 ml) ble tilsatt til en kald (0°) oppløsning av Mellomprodukt 4, base (8,47 g) i Et^N (13,5 ml), CH2C12(30 ml) og DMSO (20 ml). Etter.1 time ved 0° ble blandingen fortynnet med fosfatbuffer med pH 6,5 (140 ml) og ekstrahert med EA (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset [C- 1:3 EA-PE], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff (5,69 g). En porsjon ble omkrystallisert fra ER-PE, smp. 61,5-62,5°.
[a]22.2=--|9/8° (CHC13)
Mellomprodukt 6
[ lR-[ 1a( Z), 23, 33, 5a]]-(+)- metyl- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1 , 1'- bifenyl) - 4- yl] metoksy ] - 2- ( 1 - piperidinyl) cyklopentyl,] - 4-heptenoat
Dibal (93 ml) ble dråpevis tilsatt til en kald (-5°) omrørt oppløsning av 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenol (30,75 g)
i tørr toluen (350 ml). Etter 1 time ved -5° ble blandingen avkjølt til -70° og en oppløsning av Mellomprodukt 5 (9,67 g)
i toluen (50 ml) dråpevis tilsatt. Etter 1 time ved -70° og 1 time ved -10° ble blandingen vasket med 2N HC1 (7 x 60 ml)
og toluenet kassert. De sure ekstraktene ble nøytralisert med 5N NaOH-oppløsning (20 0 ml) og ekstrahert med CH2C12
(4 x 80 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset [C- 17:3 ER-metanol] hvorved tittelforbindelsen (7,02 g) ble oppnådd som en olje.
Analyse beregnet for C32H43N05: C, 73,7; H, 8,3; N, 2,7 % Funnet: C, 73,5; H, 8,5; N, 2,7
[a]21 = +63,2° (CHC13)
Mellomprodukt 7
[ lR-( ia, 23, 3a, 5a)]-( + )- metyl- 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- ylImetoksy]- 3-hydroksy- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentanacetat
En oppløsning av Mellomprodukt 1 (3,5 g) i metanol (50 ml) og HCl-holdig eter (50 ml) ble holdt ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet i 8 % NaHC03-oppløsning (100 ml) ekstrahert med CH2C12(4 x 75 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til et faststoff (3,78 g).
En porsjon ble krystallisert fra EA-PE og ga tittelforbindelsen, smp. 105-107°.
[<a>]D=<+>66° (CHC13)
Mellomprodukt 8
a) [ lR-[ 1a( Z), 23, 33, 5a]]-( )- metyl- 7- 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4-yl] metoksy]- 3-[( 1H- imidazol- 1- yl) tioksometoksy]- 2-( 1-piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 2 (3,1 g) og 1,1'-tio-karbonyldiimidazol (1,35 g) i tørr THF (12 ml), ble holdt ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet i EA (100 ml) ble vasket med fosfatbuffer med pH 6, tørket og oppløsningsmidlet fordampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (3,7 g) .
TLC ER Rf 0,3 7
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: b) [ 1R-( 1a, 23, 3a, 5a)]-( )- metyl-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 3-[( 1H- imidazol- 1- yl) tioksometoksy]- 2-( 1- piperidinyl)]-cyklopentanacetat, smp. 94-98° fra Mellomprodukt 7. c) [ lR-[ la,( Z), 23, 33, 5a]]-( )- metyl- 7-[ 3-[ ( 1 H- imidazol- 1- yl).^ tioksometoksy]- 5-[[ 4'- metoksy( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat, fra Mellomprodukt 6.
TLC ER Rf 0,36
Mellomprodukt 9
[ 1R- ( 1a, 2ot, 53) ]-( + )- metyl- 2-[ [ ( 1, 1 '- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-( 1- piperidinyl) cyklopentanacetat
En oppløsning av AIBN (0,91 g) og tri-n-butyltinnhydrid (22,72 g) i toluen (80 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en omrørt suspensjon avMellomprodukt 8b (25,5 g) i toluen (250 ml) ved 95-100° under nitrogen. Etter ytterligere 15 minutter ved 100° ble blandingen konsentrert ander vakuum og deretter renset [C- 19:1 PE-ER og deretter 25:25:1 PE-ER-Et-jN] , hvorved tittelf orbindelsen ble oppnådd som et faststoff (9,12 g). En porsjon ble krystallisert fra etanol-PE, smp. 113-116°.
[a]<g3>= +74,4° (CHC13).
Mellomprodukt 10
[ 1R-( 1a, 2a, 53)]-(+)- 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentanetanol- hydroklorid
Dibal (75 ml) ble tilsatt i løpet av 0,5 timer til en avkjølt (-65°), omrørt oppløsning av Mellomprodukt 9 (8,27 g) i Cr^Cl,, (200 ml) under nitrogen. Oppløsningen fikk anta 0° i løpet av 2 timer og ble deretter tilsatt metanol (200 ml). Etter ytterligere 1 time ble blandingen filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i ER (3 00 ml), filtrert og inndampet, hvorved tittelforbindelsen som fri base (7,06 g) ble oppnådd. En porsjon i ER ble behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter og det resulterende faststoff krystallisert fra CH2C12- IPA, hvorved tittelforbindelsen med smp. 165-168° ble oppnådd.
[oc] 22=+55° (CHC13)
Mellomprodukt 11
[ IR-( la, 2a, 53)]-( + )- 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentanacetaldehyd
En oppløsning av pyridin-svoveltrioksyd-kompleks (0,5 g) i DMSO (3 ml) ble tilsatt til en avkjølt (5°), omrørt opp-løsning av Mellomprodukt 10 (0,39 7 g) og Et^N (0,72 ml) i CH2C12(5 ml). Etter 1 time ble blandingen fortynnet med 30 % NH^Cl-oppløsning (10 ml) og lagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12(2x7 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (0,18 g).
IR (CHBr3) 2740, 1710 cm"<1>
[a]g5 = +100,7° (CHC13)
Mellomprodukt 12
a) ( 3aa, 4a, 6aa)-( ±)- 3, 3a, 4, 6a- tetrahydro- 4-( 1- piperidinyl)-2H- cyklopenta[ b] furan- 2- on
Piperidin (8,4 g) ble tilsatt til en kald (0°), omrørt oppløsning av (3aa,6 a,6aa)-6-brom-3,3a,6,6a-tetrahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-on (5,1 g) i aceton (60 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt over i vann (200 ml) og mettet NaCl (100 ml) og ekstrahert med EA (3 x 100 ml). Det vandige lag ble justert til pH 9 og igjen ekstrahert med EA (2 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset [C- 4:1 EA-metanol], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (3,2 g).
IR (CHBr3) 1760 cm"<1>.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: b) ( 3aa, 4a, 6aa)-( ±)- 3, 3a, 4, 6a- tetrahydro- 4-( 4- metyl- 1-piperidinyl)- 2H- cyklopenta[ b] furan- 2- on, ved å benytte 4-metylpiperidin. Rensing [C-EA på Et^N deaktivert silika]. IR (CHBr3) 1760 cm"<1>. c) ( 3aa, 4a, 6aa)-( t)- 3, 3a, 4, 6a- tetrahydro- 4-( 1- pyrrolidinyl)-2H-cyklopenta[b]furan-2-on, ved å benytte pyrrolidin. Rensing
[C- 79:20:1 EA-metanol-Et3N]. IR (CHBr3) 1765 cm"<1>.
d) ( 3aa, 4a, 6aa)-( t)- 3, 3a, 4, 6a- tetrahydro- 4-( heksahydro- 1H-azepin- 1- yl)- 2H- cyklopenta[ b] furan- 2- on, ved å benytte heksahydro-1H-azepin. Rensing [C- 1:1 Ct^C^-ER og deretter ER på Et3N deaktivert silika]. IR (CHBr3) 1760 cm"<1>.
Mellomprodukt 13
a) ( 3aa, 4a, 6aa)-( i)- heksahydro- 4-( 1- piperidinyl)- 2H-cyklopenta[ b] furan- 2- on- hydroklorid
En oppløsning av Mellomprodukt 12a (7,8 g) i EA (100 ml) ble hydrogenert over en pre-redusert suspensjon av 5 % rhodium på kull i EA (100 ml) i 5 timer under atmosfæretrykk og romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert (Hyflo) og filtratet vasket med 8 % NaHC03-oppløsning (50 ml), tørket og inndampet til en olje (2,9 g). En porsjon i ER ble behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter og det resulterende faststoff omkrystallisert fra metanol-EA, hvorved tittelforbindelsen
ble oppnådd, smp. 198-199°.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: b) ( 3aat4a, 6aa)-( ±)- heksahydro- 4-( 4- metyl- 1- piperidinyl)-2H- cyklopenta[ b ] furan- 2- on, fraMellomprodukt 12d, ved bruk av
5 % rhodium på aluminiumoksyd i etanol.
IR (CHBr3) 1760 cm"<1>.
c) ( 3aa, 4a, 6aa)-( ±)- heksahydro- 4-( 1- pyrrolidinyl)- 2H-cyklopenta[ b] furan- 2- on, smp. 47-50° fraMellomprodukt 12c
ved bruk av 5 % rhodium på aluminiumoksyd i etanol. Rensing [C-EA på Et^N deaktivert silika].
Mellomprodukt 14
( 3aa, 4a/ 6aa)-( l)- heksahydro- 4-( heksahydro- 1H- azepin- 1- yl)-2H- cyklopenta[ b] furan- 2- on
En oppløsning av Mellomprodukt 12d (1,1 g) i 5N NaOH
(10 ml) og vann (60 ml), ble hydrogenert over hydrogenmettet 5 % rhodium på kull (250 mg) i vann (30 ml). Etter at hydrogen-opptaket hadde stanset, ble katalysatoren frafiltrert (Hyflo) og filtratet tilsatt kons. HC1 (15 ml). Etter 3 timer ble oppløsningen gjort basisk med 25 % K-pCO^-oppløsning og ekstrahert med CH2C12(3 x 40 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet, residuet i ER filtrert og oppløsnings-midlet fjernet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (1,04 g). IR (CHBr^) 1760 cm"<1>.
Mellomprodukt 15
a) ( 3aa, 4a, 6aa)-( i)- heksahydro- 4-( 1- piperidinyl)- 2H-cyklopenta[ b] furan- 2- ol
En oppløsning av Mellomprodukt 13a (8,3 g base) i CH2C12(40 ml) ble omrørt ved -78° under nitrogen og langsom tilsetning av Dibal (60 ml). Etter 2 timer ble det langsomt tilsatt metanol (40 ml), hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur og deretter ble omrørt i 18 timer. Faststoffet ble frafiltrert (Hyflo) og filtratet inndampet under vakuum, hvilket resulterte i tittelforbindelsen (7,6 g), smp. 77-81°.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte:
b) ( 3aot , 4a , 6aa) - (!) - heksahydro- 4- ( 4- metyl- l- piperidinyl) - 2H- cyklopenta[ b] furan- 2- ol, smp. 80-85° fra Mellomprodukt 13b. C) ( 3aa, 4a, 6aa)-( i)- heksahydro- 4-( 1- pyr rolidinyl)- 2H-cyklopenta[ b] furan- 2- ol, smp. 79-82° fra Mellomprodukt 13c. d) ( 3aa, 4a, 6aa)-( i)- heksahydro- 4-( heksahydro- 1H- azepin- 1-yl)- 2H- cyklopenta[ b] furan- 2- ol, fra Mellomprodukt 14.
IR (CHBr3) 3580 cm<-1>.
Mellomprodukt 16
a) ( 1a , 2a, 33)-( i)- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-( 1- piperidinyl) - cyklopentanol
(metoksymetyl)trifenylfosfoniumklorid (16,5 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppløsning av kalium-t-butoksyd (5,6 g) i tørr THFved 0°. Etter 0,5 timer ble en oppløsning av Mellomprodukt 15a (3,5 g) i tørr THF (20 ml) dråpevis tilsatt og omrøringen fortsatt i 2 timer. Blandingen ble helt over i 8 % NaHCO^-oppløsning (250 ml) og det organiske lag fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 100 ml) og de kombinerte organiske lag tørket og inndampet. Residuet ble renset [C- 9:1 EA-metanol og deretter 85:10:5 EA-metanol-Et^N], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (3,5 g).
IR (CHBr3) 3600, 3500, 1655 cm<-1>.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: b) [ 2R-( 1Q, 23 , 33) ] - (+)- 1 - [ 3-[ [ ( 1 , 1 '- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-2-( 3- metoksy- 2- propenyl) cyklopentyl] piperidin, smp. 44-4 7°
fra Mellomprodukt 11. Rensing [C- 1:1 PE-ER og deretter 25:75:1 PE-ER-Et^N].
[a]g<5>= +74,5° (CHC13)
c) ( 1a, 2a, 33)-( i)- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-( 4- metyl- 1-piperidinyl) cyklopentanol, fra Mellomprodukt 15b. Rensing
[C- 99:1 EA-Et3N, deretter rekromatografing med 19:1:01 C^C^-metanol-Et-jN som eluent] .
IR (Film) 3400, 1652 cm<-1>.
d) ( la, 2a, 33)-( ±)- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-( 1 - pyrrolidinyl) cyklopentanol, fra Mellomprodukt 15c. Rensing
[C- 80:20:1 EA-metanol-Et3N]. IR (Film) 3400 (br), 1650 cm . e) ( 1a, 2a, 3 3)-( ±)- 3-( heksahydro- lH- azepin- 1- yl)-2-(3-metoksy- 2- propenyl) cyklopentanol, fra Mellomprodukt 15d.
Rensing [C- ER på aluminiumoksyd, aktivitet 2].
IR (Film) 3450 (br), 1655 cm"<1>.
Mellomprodukt 17
( la, 23, 33)-( ±)- 1-[ 3-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy3- 2-( 3-metoksy- 2- propenyl) cyklopentyl] piperidin
4-brom-metyl(1,1'-bifenyl) (4,9 g) ble tilsatt til en kald (0°), omrørt blanding av Mellomprodukt 16a (1,7 g) og natriumhydrid (0,64 g, 80 % dispersjon i olje) i tørr DMF
(3 ml). Etter 3 timer ved romtemperatur ble blandingen helt forsiktig over i vann (30 ml) og deretter ekstrahert med CH2C12(3 x 30 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset [C- 9:1 EA-metanol og deretter 85:10:5 EA-metanol-Et-jN] , hvorved tittelf orbindelsen ble oppnådd som en olje (1,45 g).
Analyse beregnet for C27H35N02: C, 80,0; H, 8,7; N, 3,45 % Funnet: C, 79,7; H, 8,6; N, 3,6.
Mellomprodukt 18
a) ( 1a, 23, 33)-( i)- 1-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)-3-[[ 4-( fenylmetyl) fenyl] metoksy] cyklopentyl] piperidin
Natriumhydrid [(60 % dispersjon i olje) 240 mg] ble tilsatt til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 16a (0,72 g) i tørr DMF (10 ml). Blandingen ble oppvarmet til ca. 80° for å fullføre hydrogenutviklingen, og deretter avkjølt til (0°), hvorunder 1-(brom-metyl)-4-(fenylmetyl)benzen (0,78 g) ble tilsatt. Etter 2 timer ble blandingen fortynnet med saltopp-løsning (200 ml) og ekstrahert med EA (3 x 75 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (100 ml) og tørket og inndampet og residuet renset [C- 99:1 EA-Et3N], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (0,855 g). Analyse beregnet for C2gH37N02:C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3 % Funnet: C, 79,8; H, 8,9; N, 3,7.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: b) ( 10, 23, 33)-( 1)- 1-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl3metoksy] cyklopentyl] piperidin, fra
Mellomprodukt 16a og 4-brom-metyl-4'-metyl(1,1'-bifenyl). Rensing [C- 99:1 EA-Et^N].
Analyse beregnet for C2gH37N02: C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3%Funnet: C, 80,1; H, 8,9; N, 3,7. c) ( ia, 23, 33)-( ±)- 1-[ 2-( 3- metok sy- 2- propeny1)- 3-[[ 4-( 2-tienyl) fenyl] metoksy] cyklopentyl] piperidin, fra Mellomprodukt 16a og 2-[4-(brom-metyl)fenyl]tiofen. Rensing [C-EA-Et3N deaktivert silika].
Analyse beregnet for C25H33NC>2S: C, 73,0; H, 8,1; N, 3,4 % Funnet: C, 73,0; H, 8,2; N, 3,3. d) ( ia, 23, 33)-( i)- 1-[ 3-[ 3-[ ( 1, 1 '- bifenyl)- 4- yl] propoksy]-2-( 3- metoksy- 2- propenyl) cyklopentyl] piperidin, fra Mellomprodukt 16a og 3-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]propanol-4-metylbenzen-sulfonat. Rensing [C- EA på Et3Ndeaktivert silika].
Analyse beregnet for C2gH39N02: C, 80,3; H, 9,1; N, 3,2 % Funnet: C, 80,0; H, 9,0; N, 3,2.
e) ( 10, 23, 33)-( ±)- 1-[ 3-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl) cyklopentyl]- 4- metylpiperidin, fra
Mellomprodukt 16c og 4-brom-metyl(1,1'-bifenyl). Rensing [C-1:1 ER-PE].
Analyse beregnet for C2gH31N02: C, 80,15; H, 8,9; N, 3,3 % Funnet: C, 79,9; H, 8,7; N, 3,7. f) ( ia, 23, 33)-( ±)- 1-[ 3-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl) cyklopentyl] pyrrolidin, fra Mellomprodukt 16d og 4-brom-metyl(1,1'-bifenyl). Rensing [C-94:5:1 EA-metanol-Et3N].
Analyse beregnet for C26<H>33N02: C, 79,75; H, 8,5; N, 3,6 % Funnet: C, 80,0; H, 8,5; N, 3,8.
g) ( ia, 23, 33)-( l)- 1-[ 3-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propeny1) cyklopentyl] heksahydro- 1H- azepin, fra
Mellomprodukt 16e og 4-brom-metyl(1,1'-bifenyl). Rensing [C-1:1 CH2C12-ER deretter ER på Et-^N deaktivert silika]. Analyse beregnet for C2g<H>37N02: C, 80,15; H, 8,9; N, 3,3 % Funnet: C, 79,9; H, 8,7; N, 3,5.
Mellomprodukt 19
a) ( 10, 20, 53)-( ±)- 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-(1 - piperidinyl) cyklopentanpropanal
En oppløsning av Mellomprodukt 17 (1,3 g) i
aceton (10 ml) og 5N HCl (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble justert til pH ca. 8 med 5N NaOH
(3 ml) og 8 % NaHC03~oppløsning (20 ml) og ekstrahert med CH2C12(3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tittelforbindelsen (1,18 g), smp. 65-68°.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: b) [ lR-( 1a, 2g, 53)]-( + )- 2-[ [ ( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentanpropanal, smp. 88-92° fra Mellomprodukt 16b.
[a]g<4>= +76,1° (CHC13)
c) ( 1 a, 2a, 53)-( ±)- 2-[[ 4-( fenylmety l) fenyl] metoksy]- 5-( 1-piperidinyl) cyklopentanpropanal, fra Mellomprodukt 18a.
IR (CHBr3) 2730, 1720 cm"<1>. d) ( 1a, 2g, 53)-( ±)- 2-[[ 4'- metyl( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-( 1- piperidinyl) cyklopentanpropanal, fra Mellomprodukt 18b. IR (CHBr3) 2725, 1715 cm"<1>. e) ( 1g, 23, 5g)-( t)- 2-( 1- piperidinyl)- 5-[[ 4-( 2- tienyl) fenyl]-metoksy] cyklopentanpropanal, fraMellomprodukt 18c.
IR (CHBr3) 2720, 1720 cm"<1>. f) ( 1a, 2g, 53)-( ±)- 2-[ 3-[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] propoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentanpropanal, fra Mellomprodukt 18d.
IR (CHBr3) 2720, 1720 cm"<1>. g) ( lg, 2a, 53)-( ±)- 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 4- metyl- 1- piperidinyl) cyklopentanpropanal, fra Mellomprodukt 18e.
IR (CHBr3) 2720, 1720 cm"<1>. h) ( 1a, 2a, 53)-( ±)- 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- pyrrolidiny1) cyklopentanpropanal, fra Mellomprodukt I8f.
IR (CHBr3) 2720, 1715 cm"<1>.
i) ( ia, 2a, 5P)-( ±)-2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( heksahydro- 1H- azepin- 1- yl) cyklopentanpropanal, fra Mellomprodukt 18g.
IR (CHBr3) 2720, 1715 cm"<1>.
Mellomprodukt 2 0
[ 1R-[ 1Q( Z) , 2a, 53] ]- ( + )- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- ylJmetoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- hepten- nitril
3-cyanopropyltrifenylfosfoniumbromid (2,1 g) ble tilsatt til en kald (0°), omrørt oppløsning av kalium-t-butoksyd
(0,58 g) i tørr THF (20 ml) under nitrogen. Etter 20 minutter ble en oppløsning av Mellomprodukt 19b (0,65 g) i THF (10 ml) tilsatt dråpevis. Etter ytterligere 45 minutter ble det tilsatt metanol (30 ml), hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i fosfatbuffer, pH 6,5 og ekstrahert med EA (2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset ved kromatografi på aluminiumoksyd, aktivitet 2, ved å benytte 3:2 ER-PE som eluent, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd (0,64 g),
smp. 39-4 0°.
[oc]g3-6 = +87,2° (CHC13)
Mellomprodukt 21
[ 1R-[ 1Q( Z), 2a, 53]]-(+)-( trifenylmetyl)- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)-4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
En blanding av tritylklorid (0,18 g), produktet fra Eksempel 3, base (0,31 g) og Et3N (2,02 g) i CH2C12(5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Blandingen ble fortynnet med fosfatbuffer, pH 6,5, (4 0 ml) og ekstrahert med ER
(3 x 3 0 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset ved kromatografi på Et3N deaktivert silika eluert med 2:3 ER-PE, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (0,31 g). IR (CHBr3) 1735 cm"<1>.
[a]<g2-6>= +52° (CHC13)
Mellomprodukt 22
[ 1 R-[ 1a( Z) , 2a , 5 $]]-( + )-( difenylmetyl)- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)-4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 3, base (0,31 g) og difenyl-diazometan (0,39 g) i benzen (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer og deretter oppvarmet til 50° i 9 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet renset ved kromatografi på Et^N deaktivert silika med 2:1 PE-ER, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (0,36 g). IR (CHBr^) 1730 cm"<1>.
[a]g3-7 - +56° (CHC13)
Mellomprodukt 23
[ 1R-[ 1a( Z) , 2a , 53]]-( + )-[( 1, 1- dimetyletyl) difenylsilyl]- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]-4- heptenoat
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 3, base (0,31 g) , Et3N (121 mg) og (1,1-dimetyletyl)difenylsilylklorid (0,275 g) i CH2CI2(5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Blandingen ble fortynnet med fosfatbuffer, pH 6,5 (30 ml) og ekstrahert med ER (3 x 35 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.
IR (CHBr3) 1720 cm"<1>.
Mellomprodukt 24
[ 1R-[ 1a( Z) , 2a, 53]]-( + ) - 7-[ 2-[[ ( 1, 1 '- bifenyl- 4- yl] metoksy]-5- ( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptynsyre- hydroklorid
En oppløsning av brom i Cf^C^ (5 volumprosent; 8,1 ml) ble i løpet av 0,5 timer tilsatt til en avkjølt (0°), omrørt oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1a (3,657 g) i CH2Cl2(15 ml). Etter ytterligere 1 time ble blandingen vasket med 7 % Na2S203-oppløsning (2 x 10 ml) og 8 % NaHCO-j-oppløsning (2 x 10 ml), tørket og behandlet med et overskudd av HC1-holdig eter. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, hvorved et faststoff (4,75 g) ble oppnådd.
Faststoffet (5,5 g) i tørr DMSO (120 ml) ble avkjølt (0°) og omrørt under nitrogen under tilsetning av kalium-t-butoksyd (12,32 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
i 19 timer og deretter fortynnet med vann (30 ml), 5N HC1
(20 ml) og fosfatbuffer, pH 6,5 (100 ml) og blandingen deretter ekstrahert med EA(3 x 8 0 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml), tørket og inndampet og residuet renset ved kromatografi (to ganger) ved å benytte 17:2:1 CH2Cl2-etanol-Et3N, deretter 13:6:1 ER-etanol-Et3N som eluent. Produktet i fosfatbuffer, pH 6,5 (40 ml), ble ekstrahert med CH2C12(2 x 25 ml) og de kombinerte, tørkede ekstraktene behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter. Oppløsnings-midlene ble fjernet under vakuum og residuet inndampet sammen med ER, hvorved tittelf orbindelsen ble oppnådd som et skum (1,17g) TLC 17:2:1 CH2Cl2-etanol-Et3N Rf 0,42
[a]g3.6 = +90° (CHC13).
Eksempel 1
a) [ 1R-[ 1g( Z), 2q, 5p]]-(+)- metyl- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
En oppløsning av tri-n-butyltinnhydrid (18,72 g) og AIBN (847 mg) i toluen (55 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter
til en oppløsning av Mellomprodukt 8a (25,8 g) i toluen (140 ml) ved 100° under nitrogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 15 minutter, avkjølt og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi (2 ganger), først med
19:1 PE-ER som eluent og deretter ved gradienteluering fra 40:15:1 PE-ER-Et3N opp til 25:25:1 PE-ER-Et3N, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (13,31 g) .
IR (CHBr3) 1730 cm"<1>.
[a]g<3>=+75,8° (CHC13).
Analyse beregnet for C31H41<N>03:C, 78,3; H, 8,7; N, 2,9 5 % Funnet: C, 78,1; H, 8,5; N, 2,9.
b) [ 1R-[ 1g( Z), 2g, 53]]-( + )- metyl- 7- C 2-[[ 4'- metoksy( 1, 1'-bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4-heptenoat
Denne forbindelse ble fremstillet fra Mellomprodukt 8c
på lignende måte som under a). Rensing [C- 1:1 PE-ER deretter 49:49:2 PE-ER-Et3N].
IR (CHBr3) 1730 cm~<1>.
Analyse beregnet for C32H43N04: C, 76,0; H, 8,6; N, 2,8 % Funnet: C, 75,9; H, 8,6; N, 3,2.
[a]25 = +68° (CHC13)
Eksempel 2
a) [ 1a ( Z), 2a, 53 Kt) - metyl- 7-[ 2-[ [ ( 1, 1 '- bifenyl) - 4- yl] - metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
(3-karboksypropyl)trifenylfosfoniumbromid (3,9 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av kalium-t-butoksyd (1,95 g) i tørr THF (30 ml). Etter 0,5 timer ble en oppløsning av Mellomprodukt 19a (1,1 g) i tørr THF(5 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Metanol (10 ml) ble tilsatt og blandingen konsentrert under vakuum. Residuet som inneholdt [1 a (Z) ,2a,53]-(±)-7-[2-[[ (1,1 •-bifenyl)-4-yl]-metoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre, i metanol (3 0 ml) inneholdende kons. H2S04(5 ml) ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble justert til pH 8 med 5N NaOH (5 ml) og 8 % NaHC03~oppløsning (200 ml). Blandingen ble ekstrahert med CH2C12
(3 x 100 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket og inndampet. Residuet ble renset [C- 49:1 ER-Et3N], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (0,64 g).
IR (CHBr3) 1730 cm"<1>.
Analyse beregnet for C31<H>41<N0>3<:>C, 78,3; H, 8,7; N, 2,9 % Funnet: C, 78,25; H, 8,8; N, 2,8.
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte: b) [ 1a( Z), 2a, 53]-( i)- metyl- 7-[ 2-[[ 4-( fenylmetyl) fenyl]-metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat, fra Mellomprodukt 19c. Rensing [C- ER på Et3N deaktivert silika], IR (CHBr3) 1725 cm"<1>.
Analyse beregnet for C32H43N03:C, 78,5; H, 8,9; N, 2,9 % Funnet: C, 78,7; H, 8,7; N, 3,2.
c) [ la( Z), 2a, 53]-( t )- metyl- 7-[ 2-[[ 4'- metyl( 1, 1'- bifenyl)-4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat, fra
Mellomprodukt 19d. Rensing [C- ER på Et3N deaktivert silika]. IR (CHBr3) 1725 cm"<1>.
Analyse beregnet for C32<H4>3N°3: C, 78,5;H, 8,9; N, 2,9 % Funnet: C, 78,3; H, 8,6; N, 2,6. d) [ 1 ot( Z) , 23, 5a]-( + ) - metyl- 7-[ 2-( 1- piperidinyl) - 5-[ [ 4-( 2-tienyl) fenyl] metoksyJcyklopentyl]- 4- heptenoat, fra Mellomprodukt 19e. Rensing [C- ER på Et-^N deaktivert silika].
IR (CHBr3) 1725 cm"<1>.
Analyse beregnet for C29H39N03S:C, 72,3; H, 8,1; N, 2,9 % Funnet: C, 72,8; H, 8,2; N, 2,8.
e) [ 1ot( Z) , 2a, 5p]-( ±) - metyl- 7-[ 2-[ 3-[ ( 1, 1 '- bifenyl) - 4- yl]-propoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat, fra
Mellomprodukt 19f. Rensing [C- ER på Et3N deaktivert silika].
IR (CHBr3) 1725 cm"<1>.
Analyse beregnet for C33H45N03:C, 78,7; H, 9,0; N, 2,8 % Funnet: C, 78,5; H, 9,0; N, 2,8. f) [ la( Z), 2a, 53]-( ±)- metyl- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 5-( heksahydro- 1H- azepin- 1- yl) cyklopentyl]- 4- heptenoat, fra Mellomprodukt 19i. Rensing [C- CH2C12 deretter med 9:1 CH2C12-ER økende til 2:1 CH2C12~ER på Et3N deaktivert silika]. IR (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse beregnet for C32H43N03: C, 78,5; H, 8,85; N, 2,9 % Funnet: C, 78,6; H, 8,9; N, 3,25. g) [ 1a( Z), 2a, 5&]-( ±)- metyl- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 5-( 4- metyl- 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat,
fra Mellomprodukt 19g. Rensing ved kromatografi med 75:25:1 PE-ER-Et3N som eluent.
IR (CHBr3) 1730 cm"<1>.
Analyse beregnet for C32H43N03:C, 78,5; H, 8,85; N, 2,9 % Funnet: C, 78,7; H, 8,6; N, 3,2.
h) [ 1a( Z), 2a, 53]-( ±)- metyl- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 5-( 1- pyrrolidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat, fra
Mellomprodukt 19h. Rensing [C- 2:1 ER-PE på Et3N deaktivert silika].
IR (CHBr3) 1 730 cm"1 .
Analyse beregnet for C3()H3gN03: C, 78,05; H, 8,5; N, 3,0 % Funnet: C, 78,1; H, 8,8; N, 3,4.
Eksempel 3
a) hR-[ ia( Z) , 2a, 53] ]-( + )- 7-[ 2-[ [ ( 1, 1 '- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre- hydrobromid
5N NaOH (0,5 ml) ble tilsatt til forbindelsen fra
Eksempel 1a (0,4 g) i metanol (2 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det meste av metanolen ble fjernet under vakuum og residuet justert til pH 6 med 5N HCl (0,5 ml)
og fosfatbuffer, pH 6. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12
(3 x 50 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi med 85:10:5 CH2C12-metanol-Et.jN som eluent, hvorved det ble oppnådd en olje. En oppløsning av oljen i CH2Cl2(20 ml) ble vasket med fosfatbuffer, pH 6, (10 ml), tørket og inndampet. Residuet i CH2C12
(2 ml) ble behandlet med et overskudd av hydrogenbromid-holdig eter. Det resulterende faststoff ble vasket med ER og tørket, hvorved tittelforbindelsen (0,275 g) ble oppnådd.
Smp. 134-136°
[a]<g3-5>= +69° (CHC13).
Analyse beregnet for C3QH3gN03-HBr: C, 66,4; H, 7,4; N, 2,6 % Funnet: C, 66,3; H, 7,4; N, 2,6.
b) [ 1R-[ la( Z) , 2ot, 53] ]-( + )- 7-[ 2-[ [ ( 1 , 1 '- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre- hydroklorid
Metode A
5N NaOH (25 ml) ble tilsatt til forbindelsen fra
Eksempel 1a (20,1 g) i metanol (130 ml) og blandingen kraftig omrørt over natten. Blandingen ble nøytralisert med 5N HCl (25 ml) og fosfatbuffer, pH 6,5, (25 ml) og deretter konsentrert under vakuum.
Oppløsningen ble ekstrahert med CH2Cl2(3 x 125 ml) og de kombinerte, organiske ekstraktene tørket og inndampet under vakuum til et skum som ble oppløst i CH2C12(80 ml), behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter (2M, 40 ml) og etter inn-damping under vakuum, inndampet om igjen med tørr ER (50 ml). Det oljeaktige residuum ble utgnidd med tørr ER (4 x 100 ml), hvilket forårsaket krystallisasjon. Blandingen ble filtrert og tørket under vakuum og førte til tittelforbindelsen (20,47 g), smp. 144-146°.
TLC 17:2:1 CH2C12- etanol -Et3N Rf 0,18
[a]<19>= +79,9° (CHCI3)
Metode B
(3-karboksypropyl)trifenylfosfoniumbromid (1,44 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av kalium-t-butoksyd
(0,735 g) i tørr THF (25 ml). Etter 2 timer ble en oppløsning av Mellomprodukt 19b (0,43 g) i tørr THF (10 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vann (2 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet i vann (100 ml) ble ekstrahert med ER (2 x 60 ml, kassert), nøytralisert med kons. HCl og fosfatbuffer, pH 6,5 , og ekstrahert med EA (3 x 60 ml). EA-ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet i CH2C12(4 ml) behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet utgnidd med ER til det gikk over i fast form (0,29 g). En porsjon ble krystallisert fra CH2C12- IPA og ga tittelforbindelsen med smp. 143-146°.
TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode C
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 5 (0,26 g) i etanol (10 ml) og 2N NaOH (5 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert under vakuum og ekstrahert med EA (2 x 5 ml, kassert). Det vandige lag ble nøytralisert med 2N HCl (5 ml) og fosfatbuffer, pH 6,5, (15 ml) og ekstrahert med CH2C12(2 x 60 ml). De kombinerte, organiske lagene ble tørket og- behandlet i et overskudd av HCl-holdig eter. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet utgnidd med ER, hvorved tittelforbindelsen (0,23 g), smp. 144-146°, ble oppnådd.
TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode D
En omrørt suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 6
(0,26 g) i aceton ble behandlet med Jones reagens (2,67M,
0,5 ml) ved 0° og blandingen omrørt ved 0° i 2 timer. Propan-
2-ol (3 ml) ble tilsatt ved 0° og blandingen 0,5 timer senere fortynnet med fosfatbuffer, pH 6,5 (40 ml), og ekstrahert med EA (3 x 13 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset ved kromatografi med 17:2:1 CH2C12- etanol-Et^N som eluent. Produktet i fosfatbuffer, pH 6,5,
(10 ml) ble ekstrahert med CH2C12(3x5 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 2N HCl (6 ml) , tørket og inndampet og residuet utgnidd med ER til det gikk over i fast form. Faststoffet ble krystallisert fra CH2Cl2- IPA og ga tittelforbindelsen (36 mg), smp. 144,5-146,5°.
TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode E
En omrørt oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 7
(115 mg) i aceton (4 ml) ved 0°, ble behandlet med Jones reagens (0,5M, 1,1 ml) og blandingen omrørt ved 0° i 1,5 timer. Propan-2-ol (0,5 ml) ble tilsatt og oppløsningen 1 time senere konsentrert under vakuum, fortynnet med fosfatbuffer, pH 6,5, og ekstrahert med EA (3 x 7 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet i CH2C12 (3 ml) ble behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum til et faststoff (56 mg). En porsjon ble krystallisert fra CH2C12- IPA og ga tittelforbindelsen,
smp. 14 2-145°.
TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode F
En oppløsning av Mellomprodukt 20 (0,41 g) i 1:1 metanol-etanol (20 ml) og 5N NaOH (5 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 5,5 timer. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert under vakuum, fortynnet med vann og surgjort med kons. saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 40 ml) og de tørkede oppløsningsmidler fordampet. Residuet ble utgnidd med ER inntil det gikk over i fast form, hvoretter faststoffet ble krystallisert fra CH2C12- IPA og ga tittelforbindelsen
(0,145 g), smp. 142-145°.
TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode G
En oppløsning av Mellomprodukt 3 (0,375 g) og tio-karbonyldiimidazol (0,315 g) i THF (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Vann (4 ml) ble tilsatt, blandingen omrørt i ytterligere 0,5 timer og deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble fortynnet med vann (10 ml), ekstrahert med CH2C12(2 x 10 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket og inndampet. Residuet i toluen (10 ml) ble holdt ved 95° under nitrogen samtidig som en oppløsning av tri-n-butyltinnhydrid (0,35 ml) og AIBN(35 mg) i toluen (4 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter ytterligere 15 minutter ved 100° ble oppløsningen avkjølt, inndampet og residuet i acetonitril (35 ml) ekstrahert med PE (2 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med 2N HCl (2 x 15 ml) og de vandige lag ekstrahert med CH2C12(2x15 ml). CH2Cl2-ekstraktene ble vasket med fosfatbuffer,
pH 6,5, tørket og inndampet og residuet renset ved kromatografi (2 ganger) først méd 17:2:1 CHCl^- etanol - Et^N og deretter med 25:2:1 CHC13- etanol - Et-^N som eluent. Produktet i CH2C12(8 ml) ble vasket med fosfatbuffer, pH 6,5, tørket og behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter. Oppløsnings-midlene ble fjernet under vakuum og residuet utgnidd med ER til det gikk over i fast form.Faststoffet ble krystallisert fra CH2C12- IPA og ga tittelforbindelsen (42 mg),
smp. 14 2-145°.
TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode H
En blanding av Mellomprodukt 21 (0,26 g), aceton (5 ml)
og 2N HCl (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet fortynnet med 2N HCl (5 ml) og ekstrahert med ER (20 ml, kassert).
Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12(6x10 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket og inndampet. Residuet ble utgnidd med ER, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff (0,112 g). En porsjon ble krystallisert fra CH2C12- IPA, smp. 141-144°.
TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode I
Mellomprodukt 22 ble omdannet til tittelforbindelsen ved
å følge fremgangsmåten beskrevet under Metode H, smp. 140-144°. TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Metode J
Mellomprodukt 23 ble omdannet til tittelforbindelsen ved
å følge fremgangsmåten beskrevet under Metode H, smp. 145-147°. TLC Felles kromatografering med produktet fra Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.
Eksempel 4
a) [ lR[ la( Z), 2a, 53]]-(+)- 7-[ 2-[[ 4'- metoksy( 1, 1'- bifenyl)-4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre-hydroklorid
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 1b (1,15 g), metanol (10 ml) og 5N NaOH (2 ml) ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum, nøytralisert med 5N HCl (2 ml) og. f osf atbuf fer, pH 6,5, (10 ml) og ekstrahert med CH2C12(3 x 10 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet i CH2Cl2(4 ml) behandlet med et overskudd av HCl-holdig eter. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet utgnidd med ER til det gikk over i fast form. Omkrystallisering fra CH2C12- IPA ga tittelforbindelsen (0,83 g), smp. 127,5-131°.
Analyse beregnet for C^^ E^^NO^•HCl: C, 70,5; H, 8,0; N, 2,6 5.% Funnet: C, 70,4; H, 7,8; N, 2,75[a]<g2>= +79,7° (CHC13).
De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte:
b) [ 1a( Z) , 2a, 533-( i)- 7-[ 2-[ ;[( 1, 1 '- bifenyl)- 4- ylJmetoksy3 - 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl3- 4- heptensyre- hydrobromidy smp. 110-119° fra forbindelsen fra Eksempel 2a. Første rensing [C- 17:2:1 CH2C12- etanol - Et^N]. IR (CHBr3) 3480, 3300-2400, 1720 cm"<1>c) [ la( Z), 2a, 533-( 1)- 7-[ 2-[ 4-( fenylmetyl) fenylmetoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre- hydroklorid,
smp. 111-112° fra forbindelsen fra Eksempel 2b. Rensing ved krystallisasjon fra metanol-EA.
Analyse beregnet for ^^NO^-HCl: C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 % Funnet: C, 72,3; H, 8,2; N, 2,6. d) [ la( Z), 2a, 53 3-( ±)- 7-[ 2-[( 4'- metyl( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 5-( 1- piperidin yl) cyklopentyl]- 4- heptensyre- hydroklorid , smp. 133-134° fra forbindelsen fra Eksempel 2c. Rensing ved krystallisasjon fra metanol-EA.
Analyse beregnet for ^-3 •] ^4 -] NO^ • HCl: C, 72,7; H, 8,3; N, -2,7 % Funnet: C, 72,8; H, 8,2; N, 2,6.
e) [ la( Z), 23, 5a3-( i)- 7-[ 2-( 1- piperidinyl)- 5-[[ 4-( 2- tienyl)-fenyl3metoksy3cyklopentyl3- 4- heptensyre, fra forbindelsen fra
Eksempel 2d.
TLC 25:15:8:2 EA-iPrOH-H20-NH4OH Rf 0,49
IR (CHBr3) 1720, 1705, 1596 cm"<1>.
f) [ 1a( Z) , 2a, 53 3 -(-)- 7-[ 2-[ 3-[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] propoksy3 - 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl3- 4- heptensyre, fra forbindelsen
fra Eksempel 2e.
TLC 25:15:8:2 EA-iPrOH-H20-NH4OH Rf 0,55
IR (CHBr3) 3100-2200, 1705, 1598 cm"1.
g) [ 1a( Z), 2a, 53]-( ±)- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-( heksahydro- 1H- azepin- 1- yl) cyklopentyl]- 4- heptensyre, fra
forbindelsen fra Eksempel 2f.
TLC 25:15:8:2 EA-iPrOH-H20-NH4OH Rf 0,36
IR (CHBr3) 1700, 1595 cm"<1>. h) [ 1a ( Z) , 2a, 533-(-)- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-( 4- metyl- 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre- hydroklorid, fra forbindelsen fra Eksempel 2g. Utgnidning med PE. ga tittelforbindelsen som et amorft faststoff.
TLC 25:15:8:2 EA-iPrOH-H20-NH4OH Rf 0,52
IR (CHBr3) 3500-2200, 1715 cm"<1>.
i) Lia( Z) , 2a, 5( 3]-( i)- 7-[ 2-[ [ ( 1 , 1 '- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- pyrrolidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre, fra forbindelsen fra Eksempel 2h.
TLC 25:15:8:2 EA-iPrOH-H20-NH4OH Rf 0,3 7
IR (CHBr3) 2380 (br), 1705, 1597 cm<-1>.
Eksempel 5
[ 1R-[ 1a( Z), 2a, 53]]-(+)- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenamid
Isobutylklorformiat (0,9 ml) ble tilsatt til en avkjølt (-10°), omrørt oppløsning av hydrokloridet fra Eksempel 3 (1,012 g) og Et3N (1,1 ml) i acetonitril (15 ml). Etter 0,5 timer ble blandingen tilsatt flytende ammoniakk (2 ml) og omrørt ved -10° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble fortynnet med 30 % NH4Cl-oppløsning (50 ml) og ekstrahert med EA (3 x 30 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og residuet renset [C-50:10:1 ER-metanol-Et3N], hvorved tittelforbindelsen (0,755 g) ble oppnådd, smp. 87-9 0
Analyse beregnet for C30H40N2°2: C'78'2; H'8'75; N'6'1 % Funnet: C, 77,9; H, 8,9; N, 6,1 [a]g<1>= +79° (CHC13)
Eksempel 6
[ 1R[ 1a( Z) , 2a, 53]]-(+)- 7-[ 2-[[( 1, 1 '- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- hepten- 1- ol- hydroklorid
Forbindelsen fra Eksempel 1a (1 g) i tørr THF (6 ml) ble langsomt tilsatt ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av LiAlH4(267 mg) i tørr THF (30 ml) under nitrogen. Etter 1 time ble 9:1 THF-vann (15 ml) forsiktig tilsatt, hvoretter blandingen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Oljen i ER (4 ml) ble behandlet med et overskudd avHCl-holdig eter og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Det gjenværende gummiaktige materiale ble utgnidd med ER og førte til tittelforbindelsen (0,915 g), smp. 127-132°.
Analyse beregnet for C3(}H41N02-HCl: C, 74,4; H, 8,7; N, 2,9 % Funnet: C, 73,9; H, 8,5; N, 2,9. La]g2.5 = +79° (CHCI3).
Eksempel 7
[ lR-[ la( Z), 2a, 53] 1-(+)- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenal
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 6 (0,3 06 g) i CH2C12(5 ml) ble vasket med 2N Na2C03-oppløsning (10 ml).
Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12 (5 ml) og de kombinerte, organiske lagene tørket og inndampet under vakuum til ca. 4 ml. Et3N(0,5 ml) ble tilsatt til oppløsningen som deretter ble avkjølt til -15°. Pyridin-svoveltrioksyd-kompleks (0,51 g) i DMSO (4 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved
-15° i 1 time, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 30 % NH^Cl-oppløsning (15 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12
(2 x 10 ml) og de kombinerte, organiske lagene tørket og inndampet. Residuet ble renset [C- 60:40:1 deretter 50:50:1 PE-ER-Et3N] og ga tittelforbindelsen som en olje (0,164 g) .
IR (CHBr3) 2730, 1720 cm"<1>.
Analyse beregnet for C3QH3gN02: C, 80,9; H, 8,8; N, 3,1 % Funnet: C, 80,9; H, 9,0; N, 3,1.
[a]f3<2>= +80° (CHC13)
Eksempel 8
[ 1R-[ 1a( Z) , 2a, 53]]-( + )- 7-[ 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( 1- piperidinyl) cyklopentyl3- 4- heptensyre- hydroklorid
Lindlar-katalysator (5 % Pd på CaC03, forgiftet med bly; 60 mg), i EA (4 ml), ble forutgående mettet med hydrogen i 0,5 timer. Mellomprodukt 28 (80 mg) i EA (4 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt ved romtemperatur under hydrogen i 2 timer. Eksistensen av tittelforbindelsen i reaksjonsblandingen ble påvist ved TLC (Si02impregnert med AgN03) med 8:1 EA-AcOH.
RF 0,17; Felles kromatografering med produktet fra Eksempel 3b, Metode A ga flekk som var identisk med produktets alene.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (1a) eller (1b)
hvor R <i> er et hydrogenatom eller en C^ _^ alkyl eller C7 _^Q aralkyl-gruppe; W er rettkjedet eller forgrenet C^ _7 alkylen; X er cis eller trans -CH=CH-; Y er en mettet heterocyklisk aminogruppe (knyttet til cyklo-pentanringen via nitrogenatomet) som har 5-8 ringledd og
3 (a3 ) eventuelt inneholder -0-, -S-, -S0z9- eller NR , (hvor R er et hydrogenatom, C^ _7 alkyl eller aralkyl med en C^ _^ -alkyldel); og/eller (b) eventuelt er substituert med en eller flere C1 _. alkylgrupper; R 2er (i) rett eller forgrenet C|_^ alkyl substituert med (a) fenyl [eventuelt substituert med Cj _6 alkyl, C5 _7 cyklo-alkyl, fenylalkyl med en Cj _3 alkyldel,. tienyl, fenyl (eventuelt substituert med C^ _^ alkyl, C^ _^ alkoksy eller fenyl)], (b) tienyl [eventuelt substituert med C^ _7 cyklo-alkyl eller fenyl (eventuelt substituert med ^ alkyl,. C1-3 alkoksy eller halogen)], eller (c) naftyl (eventuelt substituert med C| _4 alkyl eller C^ _4 alkoksy) eller (ii) cinnamyl;
4 4 og Z er -CH2 OH, -CHO eller -CONHR , hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe; eller de fysiologisk akseptable salter eller solvater derav; fremstilles ved å isomerisere den korresponderende cis-forbindelse; (g) forbindelser med formel (1a), hvor R i er et hydrogenatom, fremstilles ved å oksydere en korresponderende forbindelse med formel (1b), hvor Z er -CH2 OH eller -CHO; (h) forbindelser med formel (1b), hvor Z er -CH2 OH, fremstilles ved å redusere den korresponderende forbindelse med formel (1a), hvor R ier en metylgruppe; (i) forbindelser med formel (1b), hvor Z er -CHO, fremstilles ved å oksydere den korresponderende forbindelse, hvor Z er -CH2 OH; (j) forbindelser med formel (1b), hvor Z er -CONHR 4, fremstilles ved å amidere den korresponderende forbindelse med formel (1a), hvor R er et hydrogenatom; eller (k) salter av en forbindelse med formel (1a) eller (1b), fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (1a) eller (1b) med en syre eller en base eller ved å omdanne et salt av forbindelsene til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel (1a).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor: R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, W er -(CH2 )2~ , X er cis -CH=CH-, og Y er piperidin, eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2er (i) C1-5 alkyl substituert med (a) fenyl eller fenyl substituert med fenyl(C1^ )alkyl, tienyl, fenyl, C^ _^ alkylfenyl eller C^4 alkoksyfenyl, (b) tienyl eller fenyltienyl eller (c) naftyl, eller (ii) cinnamyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 2 er (i) metyl, etyl eller propyl substituert med fenyl (som igjen kan være substituert med benzyl, tienyl, fenyl, metylfenyl eller metoksyfenyl), fenyltienyl eller naftyl, eller (ii) cinnamyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 2 er benzyl substituert med fenyl, metylfenyl eller metoksyfenyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser i form av deres iR-isomerer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at produktet er [1 a(Z) , 2a,53]-(±)-7-[2-[[(1,1»-bifenyl)-4-yl]metoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at produktet er [1 R-[1 a(Z) ,2a,53]]-( + )-7-[2-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-5-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at produktet er et hydrokloridsalt.
NO843529A 1983-09-06 1984-09-05 Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner NO843529L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838323830A GB8323830D0 (en) 1983-09-06 1983-09-06 Carbocyclic compounds
GB848414676A GB8414676D0 (en) 1984-06-08 1984-06-08 Carbocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843529L true NO843529L (no) 1985-03-07

Family

ID=26286823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843529A NO843529L (no) 1983-09-06 1984-09-05 Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4613597A (no)
KR (1) KR850002476A (no)
AU (1) AU574711B2 (no)
BE (1) BE900502A (no)
CA (1) CA1234811A (no)
CH (1) CH662350A5 (no)
DE (1) DE3432658A1 (no)
DK (1) DK422984A (no)
ES (1) ES8600241A1 (no)
FI (1) FI843469A (no)
FR (1) FR2551440B1 (no)
GB (1) GB2146023B (no)
GR (1) GR80294B (no)
IL (1) IL72862A (no)
IT (1) IT1177981B (no)
LU (1) LU85528A1 (no)
NL (1) NL8402713A (no)
NO (1) NO843529L (no)
NZ (1) NZ209447A (no)
PT (1) PT79175B (no)
SE (1) SE8404456L (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL75230A (en) * 1984-05-18 1989-07-31 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
GB2165535A (en) * 1984-09-05 1986-04-16 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
GB2165235A (en) * 1984-09-05 1986-04-09 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5039673A (en) * 1987-06-22 1991-08-13 Glaxo Group Limited Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7905375A (nl) * 1978-07-11 1980-01-15 Glaxo Group Ltd Prostanoiden, werkwijze voor het bereiden daarvan, en daarop gebaseerde farmaceutische preparaten.
GB2028805B (en) * 1978-07-11 1982-11-03 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds
IL62734A (en) * 1980-04-30 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acids and esters,their preparation and pharmaceutical formulations
GB2079281B (en) * 1980-07-04 1984-04-18 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanone amides and their preparation and pharmaceutical formulation
JPS57183772A (en) * 1981-04-29 1982-11-12 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition
IL67041A (en) * 1981-10-29 1988-03-31 Glaxo Group Ltd 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU3275384A (en) 1985-03-14
CH662350A5 (fr) 1987-09-30
IT8448800A0 (it) 1984-09-05
ES535674A0 (es) 1985-10-01
US4613597A (en) 1986-09-23
GB2146023A (en) 1985-04-11
IT8448800A1 (it) 1986-03-05
GB8422453D0 (en) 1984-10-10
IL72862A0 (en) 1984-12-31
NL8402713A (nl) 1985-04-01
NZ209447A (en) 1988-07-28
PT79175B (en) 1986-11-10
IT1177981B (it) 1987-09-03
PT79175A (en) 1984-10-01
KR850002476A (ko) 1985-05-13
FR2551440A1 (fr) 1985-03-08
DK422984A (da) 1985-03-07
DK422984D0 (da) 1984-09-05
CA1234811A (en) 1988-04-05
DE3432658A1 (de) 1985-03-21
SE8404456L (sv) 1985-03-07
BE900502A (fr) 1985-03-05
AU574711B2 (en) 1988-07-14
GR80294B (en) 1985-01-07
SE8404456D0 (sv) 1984-09-05
FI843469A (fi) 1985-03-07
FR2551440B1 (fr) 1986-12-26
IL72862A (en) 1988-07-31
ES8600241A1 (es) 1985-10-01
GB2146023B (en) 1987-03-25
FI843469A0 (fi) 1984-09-05
LU85528A1 (fr) 1985-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4342756A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and pharmaceutical compositions
CH667646A5 (de) Aminocyclopentylether, ihre herstellung und pharmazeutische formulierung.
JPH0352456B2 (no)
NO843529L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner
EP0032432B1 (en) Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formulations
EP0074861B1 (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4371530A (en) Aminocyclopentanone amides and pharmaceutical formulation
US4530925A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
US4410521A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
US4482549A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulation
US5164503A (en) Preparation of aminocyclopentane acids
US4438111A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
CA1191134A (en) Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4438112A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
CA1173830A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
GB2165535A (en) Carbocyclic compounds
GB2165235A (en) Carbocyclic compounds
DE3127343A1 (de) Aminocyclopentanonamide und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierungen