WO2009071252A1 - Nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren - Google Patents

Nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren Download PDF

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WO2009071252A1
WO2009071252A1 PCT/EP2008/010157 EP2008010157W WO2009071252A1 WO 2009071252 A1 WO2009071252 A1 WO 2009071252A1 EP 2008010157 W EP2008010157 W EP 2008010157W WO 2009071252 A1 WO2009071252 A1 WO 2009071252A1
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hydroxy
phenyl
phenylpentanoylamino
fluoro
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PCT/EP2008/010157
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Wolfgang Schwede
Norbert Schmees
Carsten Möller
Anja Schmidt
Ulrike Fuhrmann
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Definitions

  • Nonsteroidal progesterone receptor modulators are provided.
  • the present invention relates to non-steroidal progesterone receptor modulators, their use for the preparation of medicaments, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds
  • the steroid hormone progesterone decisively regulates the reproductive process in the female organism
  • Progesterone is secreted in large quantities by the ovary or the placenta during the cycle and during pregnancy.
  • Progesterone effects cyclic changes of the uterine lining (endometrium) in the menstrual cycle under the influence of increased progesterone levels in interaction with estrogens after ovulation, the uterine mucosa is transferred to a state that allows the implantation of an embryo (blastocyst).
  • progesterone controls the immobilization of the myometrium and maintains the function of the decidual tissue
  • progesterone inhibits endometabolic production by suppressing estrogen-mediated mitosis in the uterine tissue (K Chwahsz, R M Brenner, U Fuhrmann, H Hess-Stumpp, W Elger, Steroids 65, 2000, 741-751).
  • progesterone and progesterone receptors are also known in pathophysiological processes Progesterone receptors are detected in endometriosis, as well as in tumors of the uterus, breast and CNS It is also known that uterine leiomyomas grow progesterone-dependent
  • Progesterone receptor modulators are either pure agonists or inhibit the action of progesterone partially or completely accordingly Substances as pure agonists, partial agonists (Selective
  • Progesterone receptor modulators SPRM
  • pure antagonists SPRM
  • progesterone receptor modulators According to the ability of progesterone receptor modulators to exert their action via the progesterone receptor, these compounds have considerable potential as therapeutic agents for gynecological and oncological indications as well as for obstetrics and fertility control.
  • progesterone receptor antagonists completely inhibit the action of progesterone on the progesterone receptor. They have antiovulatory properties as well as the
  • Antagonists a favorable influence on the disease. Special advantages for influencing disease states such as endometriosis or
  • Leiomyomas of the uterus could be given if by the
  • Progesterone receptor antagonists additionally inhibition of ovulation can be achieved.
  • the inhibition of ovulation also eliminates part of the ovarian
  • RU 486 also called mifepristone
  • the first described progesterone receptor antagonist, RU 486 was followed by the synthesis and characterization of a large number of analogs with varying levels of progesterone receptor antagonist activity. While RU 486 also shows an antiglucocorticoid effect in addition to the progesterone receptor antagonistic effect, later synthesized compounds are characterized in particular by a more selective action as progesterone receptor antagonists.
  • Progesterone receptor antagonistic to antiglucocorticoid effect Also known are various non-steroidal structures whose antagonistic activity is investigated on the progesterone receptor [see, for example, SA Leonhardt and DP Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome, JE Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)].
  • previously known non-steroidal compounds have only modest antagonistic activity compared to the activity of known steroidal structures. The most potent non-steroidal compounds are described with in vitro activities of 10% of the activity of RU 486.
  • Antiglucocorticoid activity is detrimental to a therapeutic application in which inhibition of progesterone receptors is at the forefront of therapy. Antiglucocorticoid activity causes undesirable side effects at the therapeutically required dosages. This may prevent the application of a therapeutically useful dose or lead to discontinuation of treatment.
  • the partial or complete reduction of the anti-glucocorticoid properties is therefore an important prerequisite for the treatment with progesterone receptor antagonists, in particular for those indications which require treatment lasting over weeks or months.
  • progesterone receptor partial agonists show a residual agonistic property, which can be of varying severity.
  • these substances exhibit agonistic effects on the progesterone receptor in certain organ systems (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, B. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 687-2003 ⁇ rT9üTr j 32).
  • organ specific and dissociated effect may be of therapeutic use for the described indications.
  • WO 2006/136461, WO2006 / 136462 and DE102005030293 A1 describe non-steroidal progesterone receptor modulators which are used for the therapy and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea as well as for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors and for use are suitable for female fertility control as well as hormone replacement therapy
  • These compounds are said to have a reduced antiglucocorticoid activity and should therefore also be suitable for the therapy and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional hemorrhages and dysmenorrhoea
  • the compounds according to the invention may be suitable for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors, for example mammalian, endometrial, ovarian and prostate carcinomas.
  • the compounds should furthermore be suitable for use in female fertility control as well as for female hormone replacement therapy
  • R 1 and R 2 each represent a methyl group or together with the carbon atom of the chain form a cyclopropyl group
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, methyl
  • R 5 is a group A or B.
  • R 6 is a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl radical
  • R 7 is a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl radical
  • R 5 when R 5 is a group B, R 1 and R 2 together are a cyclopropyl radical and wherein when R 5 is a group A, (rac) -6- [2-hydroxy-2 - (phenylmethyl) -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is excluded.
  • WO 03/059899 discloses glucocorticoid receptor modulators and their use for the treatment of diseases characterized by inflammatory, allergic or proliferative processes.
  • the selected compounds of the general formula (I) according to the invention are progesterone receptor modulators which, by virtue of their action, are suitable for inhibiting ovulation, inhibiting nidation and for use in the treatment of progesterone-dependent diseases such as uterine fibroids, endometriosis and breast cancers.
  • the compounds according to the invention show no or only a marginal effect on the glucocorticoid receptor, as a result of which side effects such as immunosuppression, osteoporosis and neuropsychiatric complications caused thereby are avoided.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be present as different stereoisomers due to the presence of asymmetric centers. Both the racemates and the separately present stereoisomers are the subject of the present invention.
  • the present invention includes the novel compounds as pharmaceutical agents, their therapeutic application and pharmaceutical dosage forms containing the new substances.
  • the compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can be used for the preparation of a medicament, in particular for the treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea. Furthermore, the compounds according to the invention can be used for the treatment and prophylaxis of hormone-dependent tumors such as, for example, breast, prostate and endometrial carcinoma.
  • the compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention are also suitable for use in female fertility control or in female hormone replacement therapy.
  • the nonsteroidal compounds of the general formula I according to the invention have a strong antagonistic or partial agonistic action with high potency on the progesterone receptor. They show a strong dissociation of activity with regard to their binding strength at the progesterone and glucocorticoid receptors. While known progesterone receptor antagonists such as mifepristone (RU 486) in addition to the desired high binding affinity for progesterone receptor also show a high affinity for glucocorticoid receptor, the compounds of the invention are characterized by a very low glucocorticoid receptor binding at the same time present high progesterone receptor affinity.
  • the compounds of the general formula I are present as salts, this may be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, tartrate, citrate, fumarate, succinate or benzoate.
  • the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure optically active forms by methods of racemate resolution which are familiar to the person skilled in the art.
  • the racemic mixtures can be separated by chromatography on a self-optically active support material (CHIRALPAK AD ⁇ ) in the pure isomers.
  • optically active acid for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.
  • fluorine is preferred.
  • (+) - 6- [2- (4-N, N-Dimethylaminophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6
  • (-) - 6- [2- (4-N, N-Dimethylaminophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • 2,3-benzoxazin-1-one 27 (-) - 6- [2- (3-acetylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1 -one 28) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 29) (+) - 6- [2-Hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 30) (-) - 6- [2 -Hydroxy-2 - [(4-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1
  • progesterone receptor modulators can be carried out with the aid of simple methods, test programs known to the person skilled in the art.
  • a compound to be tested can be incubated together with a gestagen in a test system for progesterone receptor ligands and it can be tested whether the action mediated by progesterone is changed in the presence of the modulator in this test system.
  • Receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specific binding 3 H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested to receptors in the cytosol from animal target organs. The aim was receptor saturation and reaction equilibrium.
  • Glucocorticoid receptor thymus cytosol of the adrenalectom striv rat, thymi stored at -30 0 C; Buffer: TED. Tracer: 3 H-Dexamethasone, 20 nM; Reference substance: dexamethasone.
  • the Korn petitions districten (KF values) of the compounds of general formula (I) according to the invention at the progesterone receptor are between 0.2 and 35 based on progesterone.
  • KF values are in the range of 3 to 35 based on dexamethasone.
  • the compounds according to the invention have a high affinity for the progesterone receptor but only a low affinity for the glucocorticoid receptor.
  • the transactivation assay is carried out as described in WO 02/054064.
  • the IC 60 values are in the range of 0.1 to 150 nM.
  • the transactivation assay is carried out as described in Fuhrmann et al. (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medieval Chemistry, 43, 26, 2000 , 5010-5016).
  • the EC 50 values are in the range from 0.01 to 150 nM.
  • the progesterone receptor modulators can be administered orally, enterally, parenterally or transdermally.
  • the daily doses range from 1 ⁇ g to 1000 mg of the compound according to the invention for gynecological indications such as Treatment of endometriosis, leiomyomas of the uterus and dysfunctional bleeding as well as for use in fertility control and hormone replacement therapy.
  • daily dosages ranging from 1 ⁇ g to 2000 mg of the compound of the invention are to be administered.
  • Suitable dosages of the compounds of the invention in humans for the treatment of endometriosis, uterine leiomyomas and dysfunctional bleeding and for use in fertility control and for hormone replacement therapy are 50 ⁇ g to 500 mg per day, depending on the age and constitution of the patient necessary daily dose can be administered by single or multiple delivery.
  • the dosage range for the compounds of the invention comprises 10 mg to 2000 mg daily.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a conventional manner, by processing the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinpoundern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and in the desired
  • crystal suspensions For intraarticular injection, appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (eg in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • patches or formulations for topical application in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powders, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of the general formula I should be 0.01% -20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active compound with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or Achieve a depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxyl methyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions of the compounds of general formula I according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in gelatine capsules.
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
  • the compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can, because of their antagonistic or partial agonist activity, be used for the preparation of a medicament, in particular for the treatment and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhoea. Furthermore, they can be used against hormonal irregularities, menstruation release and alone or in combination with prostaglandins and / or oxytocin to induce labor.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts are furthermore suitable for the preparation of preparations for contraception for women (see also WO 93/23020, WO 93/21927).
  • the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may also be used alone or in combination with a Selective Estrogen Receptor Modulator T (5 ⁇ Rlvl) for female hormone replacement therapy.
  • the compounds mentioned exert an antiproliferative effect in hormone-dependent tumors. They are therefore suitable for the therapy of hormone-dependent carcinomas, such as, for example, breast, prostate and endometrial carcinomas.
  • the compounds according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts can be used for the treatment of hormone-dependent carcinomas both in first-line therapy and in second-line therapy, in particular after tamoxifen failure.
  • the antagonistically or partially agonistically active compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can also be used in combination with antiestrogenic compounds (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or selective estrogen receptor modulators (SERM) for the preparation of pharmaceutical preparations
  • antiestrogenic compounds estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors
  • SERM selective estrogen receptor modulators
  • Treatment of hormone-dependent tumors can be used.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with SERMs or an antiestrogen (estrogen receptor antagonist or aromatase inhibitor).
  • the following antiestrogens come into combination with the nonsteroidal progesterone receptor modulators according to the invention or aromatase inhibitors) or SERMs: tamoxifen, 5- (4- ⁇ 5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy ⁇ phenyl) -6-phenyl-8, 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1, 3,5 (10) triene-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl ⁇ 3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propy
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula I, optionally together with an antiestrogen or SERM, for the preparation of a medicament.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, optionally in the form of a pharmaceutically / pharmacologically acceptable salt.
  • compositions and pharmaceutical compositions may be for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular Application be provided They contain in addition to conventional carriers and / or diluents at least one inventive compound
  • compositions of the invention are prepared with the usual solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage in a known manner.
  • the preferred formulations are in a dosage form suitable for oral administration.
  • dosage forms are, for example Tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions, optionally as depot form
  • compositions containing at least one of the compounds of the invention are preferably administered orally
  • parenteral preparations such as injection solutions are also contemplated.
  • suppositories and agents for vaginal application may also be mentioned as preparations
  • the compounds 2) to 4) were prepared analogously to Example 1 from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the respective Grignard reagent:
  • the mixture was then stirred for 10 hours at this temperature. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture was stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The United The crude product was chromatographed on silica gel to give 205 mg of product which was dissolved in 5 ml of acetone was then added at 0 0 C 300 ul 2 normal hydrochloric acid and stirred at 0 0 C for one hour The reaction mixture was then poured onto saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • the sodium hydrogen carbonate solution was poured in.
  • the phases were separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the mixture was then dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product obtained was
  • the mixture was then stirred for 10 hours at this temperature. Thereafter, the reaction mixture was poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture was stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel. 162 mg of product were obtained, which was dissolved in 5 ml of ethanol. 30 mg of para-toluenesulfonic acid were then added and the mixture was stirred at 23 ° C. for a further 2 hours. Then, the reaction mixture was poured onto saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. It was extracted with dichloromethane.
  • Example 8 rac- ⁇ - ⁇ -tS-acetyl-phenyl-O-hydroxy-methyl-phenyl-pentanoyl-amino-ol-methyl-2,3-benzoxazine-1-one
  • Example 10 rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • Example 11 rac-6- [2 - [(4-hydroxymethylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-pentanoyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • Compound 11a was prepared analogously to Example 6a) from (4-bromomethylphenyl) methanol.
  • Example 12 rac-6- [2 - [(4-acetylphenyl) methyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1-one
  • the compound 12a was prepared analogously to Example 5a) from 1- (4-bromomethylphenyl) - ethanone.
  • Compound 12b) was prepared analogously to Example 5b) from compound 12a) and 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one.
  • Example 13 rac-6- [2-hydroxy-2 - [(3-methylphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1-one
  • Example 14 rac-6- [2-hydroxy-2 - [(3-methoxyphenyl) methyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • Example 16 The racemic mixture obtained in Example 16 was separated by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 ⁇ 10 mm) into the enantiomers 17a and 17b.
  • Example 17 rac-5- ⁇ 2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] propionylamino ⁇ phthalide
  • Example 18 rac-5- ⁇ 2-Hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -2- (4-phenyl-phenyl) -propionyl-amino ⁇ phthalide
  • Example 20 rac-5- ⁇ 2-hydroxy-3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -cyclopropyl] -2 - [(phenyl) -methyl)] -propionylamino ⁇ phthalide
  • Example 21 The racemic mixture obtained in Example 21 was purified by preparative chiral
  • Example 25 The racemic mixture obtained in Example 25 was separated into enantiomers 26a and 26b by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD column 250 ⁇ 10 mm). 23a and 23b:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren der allgemeinen Formel (I) die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.

Description

Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten
Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus Progesteron wird wahrend des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw der Plazenta sezemiert Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überfuhrt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulasst In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhalt die Funktion des dezidualen Gewebes
Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen- vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometπale Prohferation hemmt (K Chwahsz, R M Brenner, U Fuhrmann, H Hess-Stumpp, W Elger, Steroids 65, 2000, 741-751)
Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt Progesteronrezeptoren sind in Endometriosenerαen, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron- abhangig wachsen
Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellularen Effekte verantwortlich sind
Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive
Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.
Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.
Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die
Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z.
B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der
Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen.
In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-
Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder
Leiomyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die
Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen
Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Ciewebe.
Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.
Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilophston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von
Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10 % der Aktivität von RU 486 beschrieben.
Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor- Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.
Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 687-2OO3τπrT9üTrj32). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.
In der WO 03/059899 werden nichtsteroidale Glukokortikoid-Mimetika oder -Liganden der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
(D, oder ihre Tautomere, Prodrugs, Solvate, oder Salze beschrieben.
Diese Verbindungen bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, üben eine modulatorische Wirkung am Glukokortikoidrezeptor aus und sind daher für die Behandlung von Erkrankungen, die durch den Glukokortikoidrezeptor vermittelt wird, geeignet
In WO 2006/136461 , WO2006/136462 sowie DE102005030293 A1 werden nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren beschrieben, die zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhangigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitatskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie geeignet sind
Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor- Modulatoren zur Verfugung zu stellen Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher ebenfalls geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe Außerdem sollen die erfindungsgemaßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhangigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitatskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie
Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelost
Figure imgf000006_0001
(D, worin R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C- Atom der Kette einen Cyclopropylπng bildend, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff, eine Methyl-,
Trifluormethyl-, tert-Butyl-, Methoxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe oder ein Rest -OH, -CN, -NO2, -CH2OH, - C(CHa)2(OH), -C(O)CH3, -N(CH3J2,
R5 eine Gruppe A oder B.
Figure imgf000007_0001
R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest,
R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, und
X ein Rest C01Hn mit m = 0,1,2 und n = 2m+1
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, wobei, wenn R5 eine Gruppe B ist, R1 und R2 zusammen ein Cyclopropylrest sind und wobei, wenn R5 eine Gruppe A ist, (rac)-6-[2-Hydroxy-2-(phenylmethyl)-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on ausgenommen ist.
Es handelt sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um eine gezielte Auswahl atts-dem gcneπscheii BereiclrvoττVeτbιndungen der WU 03/0S9899. WO 03/059899 offenbart Glukokortikoidrezeptormodulatoren sowie deren Verwendung für die Behandlung von Erkrankungen, die durch entzündliche, allergische oder proliferative Prozesse gekennzeichnet sind.
Die ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Progesteronrezeptormodulatoren, die aufgrund ihrer Wirkung zur Inhibition der Ovulation, zur Nidationshemmung sowie zur Verwendung bei der Behandlung von Progesteron-abhängigen Erkrankungen wie Uterusmyome, Endometriose und Mammakarzinome geeignet sind. Die erfindungsgemaßen Verbindungen zeigen keine oder nur marginale Wirkung am Glukokortikoidrezeptor, wodurch dadurch verursachte Nebenwirkungen wie Immunsuppression, Osteoporose, neuropsychiatrische Komplikationen vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.
Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.
Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK ADΦ) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
Im Sinne von Halogen für R6 und/ oder R7 ist Fluor bevorzugt.
Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:
1 ) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 - on
2) (+)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on
3) (-)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- -an
4) rac-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
5) (+)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6) (-)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
7) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl- 2, 3-benzoxazin-1 -on
8) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxaziπ-1-on
9) (-)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on 10)rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on 1 1 )(+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on 12)(-)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on 13)rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on
14)(+)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on
15)(-)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3- benzoxaziπ-1-on 16)rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 17)(+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 18)(-)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
19)rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
20)(+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 21 )(-)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 22)rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl- pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 23)(+)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
24)(-)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
25)rac-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2, 3-benzoxazin-1 -on 26)(+)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on 27)(-)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 28)rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 29)(+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 30)(-)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 31)rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
32)(+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
33)(-)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 34)rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 35)(+)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 36)(-)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
37)rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
38)(+)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 39)(-)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 40)rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 41 )(+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
42)(-)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
43)rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 44)(+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 45)(-)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 46)rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 47)(+)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 48)(-)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 49)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylaminojphthalid
50)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylamino}phthalid
51)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylamiπojphthalid 52)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylpheπyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N- dimethylamino)phenyl]propioπylamino}phthalid 53)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N- dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid 54)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N- dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
55)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenyl- phenyl)propionylamino}phthalid
56)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenyl- phenyl)propionylamino}phthalid 57)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenyl- phenyl)propionylaminn}phthaliri 58) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trif luormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxy- phenyl)propionylamino}phthalid 59)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxy- phenyl)propionylamino}phthalid
60)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxy- phenyl)propionylamino}phthalid
61)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid 62)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylpheπyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid 63)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(pheπyl)- methyl)]propionylamino}phthalid 64)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 65)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 66)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 67)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxy- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
68)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxy- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
69)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxy- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 70)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 71 )(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 72)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
73)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxy- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
74)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxy- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 75)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxy- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 76)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 77)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
78)(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
79)rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}- phthalid
80)(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid δi J^-δ^-Hydroxy-S-II-phenylcyclopropylJ^-KphenyOmethyl^propionylaminoJphthalid Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßeπ Verbindungen
Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:
Progesteron rezeptorbindungstest
Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:
Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (x 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).
Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
Progesteronrezeptor:
Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCI, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei -30 0C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.
Glukokortikoidrezeptor: Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei -300C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason. Die Korn petitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.
Antagonismus am Progesteronrezeptor PR
Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die IC60-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.
Agonismus am Progesteronrezeptor PR
Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medidnal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010- 5016). Die EC50-Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.
Figure imgf000015_0001
Dosierung Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.
Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leiomyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.
Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.
Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte
Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden. Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/ oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927). Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor- ModulatorerT(5ΕRlvl) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.
Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriums- karzinome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen. Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen- Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor- Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9- (4,4,5, 5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)- pentyl]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO98/07740), 11 beta-Fluor-7alpha-{5- [methyl(7, 7, 8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien- 3,17beta-diol (WO 99/33855), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl- (8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1, 3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO
03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/ pharmakologisch verträglichen Salzes.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein Sie enthalten neben üblichen Trager- und/ oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemaße Verbindung
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flussigen Tragerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Losungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemaßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert
Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslosungen in Betracht Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositoπen und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Die Herstellung von 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on wird z.B. in WO199854159, die Herstellung von 5-{3-[1-(2-Fluor-5- trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid wird in WO 200375915 und die Herstellung von 5-{3-[1-Phenyl-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid in WO 9854159 beschrieben.
Beispiel 1 : rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin- 1-on
Figure imgf000021_0001
Eine 1M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,55 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -78°C und tropfte eine Lösung von 100 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei -78°C nachrühren. Danach wurde das
Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloήdlösung gegossen. Man ließ
-30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetak Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 72 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.47 (3H), 2.40 (1H), 2.55 (3H), 2.65 (1H), 3.16 (1H), 7.22-7.45 (8H), 7.60 (3H), 8.28 (2H), 9.07 (1 H).
Die Verbindungen 2) bis 4) wurden analog zu Beispiel 1 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2- oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard- Reagenz hergestellt:
Beispiel 2: rac-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl-
amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000022_0001
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.27 (3H), 1.45 (3H), 2.24 (1H), 2.52 (3H), 2.61 (1 H), 2.91 (6H), 3.01 (1 H), 6.68 (2H), 7.22 (1 H), 7.32-7.46 (6H), 7.59 (1 H), 8.26 (2H), 9.03 (1 H).
Beispiel 3: rac-6-I2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000022_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.29 (3H), 1.56 (3H), 2.46 (1 H), 2.55 (3H), 2.70 (1 H), 3.20 (1 H), 7.22-7.50 (8H), 7.52-7.60 (4H), 7.61-7.70 (3H), 8.27 (2H), 9.10 (1H).
Beispiel 4: rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000022_0003
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.27 (3H), 1.47 (3H), 2.40 (1 H), 2.55 (3H), 2.64 (1 H), 3.11 (1H), 6.92-7.02 (4H), 7.10 (1 H), 7.25-7.37 (3H)1 7.38-7.48 (4H), 7.53 (2H), 7.61 (1 H), 8.28 (2H), 9.08 (1 H). Beispiel 5: rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on
5a) 2-(4-Bromphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1,3]dioxin
Figure imgf000023_0001
Eine Lösung von 3 g 4-Bromacetophenon, 4,95 g 2,2-Dimethyl-1 ,3-propandio!, 3,74 ml Trimethylorthoformiat und 30 mg para-Toluolsulfonsäure in 30 ml Dichlormethan wurde 6 Stunden bei 23°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mir Dichlormethan und wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhielt 3,78 g Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0.59 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (3H)1 3.49 (4H), 7.30 (2H), 7.50 (3H).
5b) rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxa-zin-1-on
Figure imgf000023_0002
Magnesiumspäne (40 mg) wurden in absolutem Tetrahydrofuran (0,5 ml) vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 470 mg 2-(4-Bromphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1 ,3]dioxan in 3 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf -78°C gekühlt. Man addierte eine Lösung von 300 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und ließ über 4 Stunden auf 23°C kommen. Anschließend wurde 10 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloπdlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert Man erhielt 205 mg Produkt, welches in 5 ml Aceton gelost wurde Man addierte dann bei 00C 300 μl 2 normale Salzsaure und rührte eine Stunde bei 00C und weitere 3 Stunden bei 23°C nach Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesattigte wassπge Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen Es wurde mit Dichlormethan extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloπdlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert Man erhielt 144 mg Produkt 1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz) 1 23 (3H), 1 48 (3H), 2 55 (3H), 2 57 (3H), 2 66 (1 H), 3 12 (1H), 7 30 (1 H), 7 41 (4H), 7 61 (1 H), 7 71 (2H), 7 91 (2H), 8 20-8 31 (2H), 9 07 (1 H)
Beispiel 6 rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6a) 2-(4-Brombenzyloxy)-tetrahydro-pyran
Figure imgf000024_0001
Eine Losung von 4 g 4-Brombenzylalkohol, 15 ml 3,4-Dιhydro-2H-pyran und 110 mg Pyπdiniumtosylat in 60 ml Dichlormethan wurde 5 Stunden bei 23°C gerührt
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesattigte wassnge
Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen Man trennte die Phasen, extrahierte die wassnge Phase mir Dichlormethan und wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wassπger Natriumchloridlosung Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das erhaltene Rohprodukt wurde an
Aluminiumoxid chromatographiert Man erhielt 5,25 g Produkt
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz) 1 50-1 90 (6H), 3 52 (1H), 3 90 (1 H), 4 45 (1 H), 4 66- 4 77 (2H), 7 22 (2H), 7 46 (2H)
6b) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000025_0001
Magnesiumspäne (80 mg) wurden in absolutem Tetrahydrofuran (1 ml) vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 900 mg 2-(4-Brombenzyloxy)-tetrahydro-pyran in 4 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft. Man ließ 1,5 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf -78°C gekühlt. Man addierte eine Lösung von 300 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und ließ über 4 Stunden auf 23°C kommen. Anschließend wurde 10 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 162 mg Produkt, welches in 5 ml Ethanol gelöst wurde. Man addierte dann 30 mg para-Toluolsulfonsäure und ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 118 mg Produkt, 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.48 (3H), 1.63 (1H), 2.41 (1H), 2.55 (3H), 2.66 (1H), 3.14 (1 H), 4.69 (2H), 7.27 (1 H), 7.31-7.48 (6H), 7.60 (3H), 8.25 (2H), 9.06 (1H).
Beispiel 7: rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-
pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000026_0001
Eine 3M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (110 μl) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -78°C und tropfte dann eine Lösung von 60 mg der unter Beispiel 5b beschriebenen Substanz in 2 ml in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei -78°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 39 mg Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1.26 (6H)1 1.49 (3H), 1.58 (3H), 1.70 (1H), 2.41 (1 H), 2.54 (3H), 2.63 (1 H), 3.16 (1 H), 7.25 (1H), 7.32-7.50 (6H), 7.55 (2H), 7.61 (1H), 8.22- 8.30 (2H), 9.07 (1 H).
Die Verbindung 8) wurde analog zu Beispiel 5 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2- oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem entsprechenden Grignard- Reagenz hergestellt:
Beispiel 8: rac-β-^-tS-AcetylphenyO^-hydroxy^-methyM-phenylpentanoylaminol^-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000026_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.50 (3H), 2.50-2.70 (10 H), 3.18 (1 H), 7.30 (1H), 7.35-7.50 (5H), 7.65 (1H)1 7.87 (2H)1 8.20 (2H)1 8.29 (1 H), 9.08 (1 H).
Beispiel 9: rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000027_0001
Eine 0,5 M Lösung von 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (1,1 ml) wurde mit 3 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf -78°C und tropfte eine Lösung von 100 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in
4 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2,5 Stunden bei -400C nachrühren. Danach wurde wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Man erhielt 75 mg
Produkt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.32 (3H), 1.39 (3H), 1.92 (1 H), 2.23 (3H), 2.30 (1H),
2.56 (3H), 2.75 (2H), 3.10 (1H), 6.94-7.02 (4H), 7.10 (1H), 7.20-7.33 (4H), 7.41 (1H),
8.03 (1 H), 8.23 (1 H), 8.55 (1H).
Die Verbindung 10) wurde analog zu Beispiel 9 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2- oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard- Reagenz hergestellt:
Beispiel 10: rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000027_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.35 (3H), 1.39 (3H), 1.92 (1H), 2.22 (1 H), 2.56 (3H), 2.72 (1H), 3.02 (1 H), 3.70 (3H), 6.71 (2H), 7.01 (2H), 7.12 (1H), 7.21-7.33 (4H), 7.44 (1 H), 8.00 (1 H), 8.23 (1 H), 8.56 (1 H).
Beispiel 11: rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
11a) 2-(4-Brommethylbenzyloxy)tetrahydropyran
Figure imgf000028_0001
Die Verbindung 11a wurde analog zu Beispiel 6a) aus (4-Brommethylphenyl)methanol hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1.50-1.95 (6H), 3.55 (1 H), 3.90 (1 H), 4.49 (3H), 4.70 (1 H), 4.78 (1 H), 7.30-7.45 (4H).
11b) rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl- pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000028_0002
Die Verbindung 11 b) wurde analog zu Beispiel 6b) aus Verbindung 6a) und 6-(4-Methyl- 4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on hergestellt. 1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1.33 (3H), 1.39 (3H), 1.98 (1H), 2.31 (1H), 2.54 (3H), 2.70-2.83 (2H), 3.13 (1H), 4.59 (2H), 7.03-7.32 (9H), 7.41 (1 H), 8.02 (1H), 8.21 (1 H), 8.58 (1H).
Beispiel 12: rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
12a) 2-(4-Brommethylphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1 ,3]dioxane
Figure imgf000029_0001
Die Verbindung 12a wurde analog zu Beispiel 5a) aus 1-(4-Bromomethylphenyl)- ethanon hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0.59 (3H), 1.26 (3H), 1.50 (3H), 3.35-3.52 (4H), 4.50 (2H), 7.37-7.48 (4H).
12b) rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000029_0002
Die Verbindung 12b) wurde analog zu Beispiel 5b) aus Verbindung 12a) und 6-(4- Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1.34 (3H), 1.40 (3H), 2.36 (1 H), 2.50 (3H), 2.55 (3H), -27/1-ZüU (2H), 3. 1 / ( IH), /:\(F7740 (7H), 7.45 (1H), 7.28 (2H), 8.05 (1 H), 8.25 (1 H), 8.60 (1H).
Die Verbindungen 13) und 14) wurden analog zu Beispiel 9 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2- oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard- Reagenz hergestellt: Beispiel 13: rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000030_0001
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.34 (3H), 1.39 (3H), 1.94 (1H), 2.18 (3H), 2.31 (1 H), 2.57 (3H), 2.75 (2H), 3.10 (1H), 6.89 (2H), 6.99 (1H), 7.03-7.15 (2H), 7.20-7.34 (4H), 7.40 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.56 (1H).
Beispiel 14: rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000030_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 1.34 (3H), 1.40 (3H), 1.99 (1 H)1 2.32 (1 H), 2.55 (3H), 2.70-2.80 (2H), 3.11 (1H), 3.62 (3H), 6.61-6.76 (3H), 7.10 (2H), 7.21-7.31 (4H), 7.42 (1H), 8.02 (1 H), 8.23 (1 H), 8.56 (1H).
Die Verbindung 15) wurde analog zu Beispiel 11 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2- oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem entsprechenden Grignard- Reagenz hergestellt:
Beispiel 15: rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl-
amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000031_0001
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 1.33 (3H), 1.40 (3H), 2.33 (1H), 2.58 (3H), 2.70-2.85 (2H), 4.53 (2H), 7.02 (1H), 7.08-7.21 (4H), 7.22-7.32 (4H), 7.42 (1 H), 8.03 (1H), 8.23 (1 H), 8.57 (1 H).
Die Verbindungen 16-20 wurden analog zu Beispiel 1 aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5- trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:
Beispiel 16: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylamino}phthalid
Figure imgf000031_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0.82-1.05 (4H), 2.18 (1 H), 3.17-3.31 (2H), 5.18 (2H), 6.89 (1 H), 7.18-7.36 (5H), 7.46-7.62 (3H), 7.76 (2H), 8.85 (1H).
Beispiel 16a und 16b:
(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylamino}phthalid und (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylamino}phthalid
Figure imgf000032_0001
Das unter Beispiel 16 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 17a und 17b getrennt. 16a und 16b: 16a : [α]D 20: + 11.1° (CHCI3, 10,7 mg/1 ml; λ=589 nM) 16b : [α]%: - -9.4° (CHCI3, 9,6 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 17: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N- dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
Figure imgf000032_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0.80-1.02 (4H), 2.18 (1 H), 2.90 (3H), 3.02 (1H, 3.12 (1 H), 5.19 (2H), 6.60 (2H), 6.89 (1 H), 7.20 (2H), 7.35 (2H), 7.50 (1 H), 7.76 (2H), 8.81 (1 H).
Beispiel 18: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenyl- phenyl)propionylamino}phthalid
Figure imgf000032_0003
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0.85-1.06 (4H), 2.30 (1 H)1 3.17 (1H), 3.36 (1H), 5.19 (2H), 6.87 (1 H), 7.18-7.30 (2H), 7.32 (1H), 7.38-7.58 (7H), 7.61 (2H)1 7.79 (2H), 8.90 (1 H).
Beispiel 19: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxy- phenyl)propionylamino}phthalid
Figure imgf000033_0001
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0.82-1.06 (4H), 2.20 (1 H), 3.17 (1H), 3.29 (1H), 5.20 (2H), 6.83-7.00 (5H), 7.10 (1 H), 7.22 (2H), 7.31 (2H), 7.51 (3H), 7.79 (2H), 8.86 (1H).
Die Verbindungen 21-28 wurden analog zu Beispiel 9 aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5- trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:
Beispiel 20: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000033_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0.78 (1 H)1 0.85-0.99 (3H), 1.94 (1 H), 2.31 (1 H), 2.70- 2.82 (2H), 3.30 (1 H)1 5.23 (2H)1 6.95 (1 H), 7.07-7.18 (3H), 7.20-7.32 (4H), 7.45 (1 H), 7.75 (2H)1 8.48 (1 H). Beispiel 20a und 20b:
(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid und
(-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyll-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000034_0001
Das unter Beispiel 21 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale
HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 22a und 22b getrennt.
20a und 20b:
20a : [α]D 20: + 51.2° (CHCI3, 9,7 mg/1 ml; λ=589 nM)
20b : [α]D 20: - 48.3° (CHCI3, 9,7 mg/ 1 ml; λ=589 nM)
Beispiel 21: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000034_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0.77 (1 H), 0.85-0.95 (3H), 1.96 (1H), 2.25 (3H), 2.28 (1 H), 2.62-2.76 (2H), 3.30 (1H), 5.25 (2H), 6.92-7.07 (5H), 7.17 (1 H), 7.28 (1H), 7.42 (1 H), 7.80 (2H), 8.51 (1 H). Beispiel 22 rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trif1uormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxy-
phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000035_0001
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz) 0 77 (1 H), 0 84-0 95 (3H), 1 93 (1 H), 2 29 (1 H), 2 65- 2 75 (2H), 3 26 (1 H), 3 71 (3H), 5 23 (2H), 6 76 (2H), 6 95-7 06 (3H), 7 17 (1H) 7 28 (1 H), 7 44 (1 H), 7 75-7 82 (2H), 8 50 (1 H)
Beispiel 23 rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methyl-
phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000035_0002
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz) 0 80 (1 H)1 0 86-1 00 (3H), 2 00 (1 H), 2 26 (3H), 2 33 (1 H), 2 67-2 81 (2H), 3 33 (1H)1 5 29 (2H), 6 93 (2H), 7 00-7 10 (2H), 7 12-7 25 (2H), 7 32 (1 H), 7 50 (1 H), 7 78-7 87 (2H)1 8 55 (1 H)
Beispiel 23a und 23b:
(+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid und (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trιfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000035_0003
Das unter Beispiel 25 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250x10 mm) in die Enantiomeren 26a und 26b getrennt. 23a und 23b:
23a : [α]D 20: + 59.5° (CHCI3, 10,2 mg/1 ml; λ=589 nM) 23b : [α]D 20: - 59.3° (CHCI3, 10,1 mg/ 1ml; λ=589 nM)
Beispiel 24: rac-5-(2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxy- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000036_0001
1H-NMR (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0.78 (1H), 0.85-0.97 (3H)1 1.96 (1H), 2.32 (1 H), 2.67- 2.80 (2H)1 3.30 (1H), 3.66 (3H), 5.23 (2H), 6.62-6.70 (2H), 6.76 (1H), 6.98 (1H), 7.10- 7.21 (2H)1 7.28 (1 H), 7.44 (1 H), 7.72-7.82 (2H), 8.51 (1 H).
Beispiel 25 rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
Figure imgf000037_0001
1H-NMR (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0.80 (1H), 0.88-0.98 (3H), 1.97 (1 H), 2.38 (1 H), 2.75- 2.86 (2H), 3.34 (1 H), 5.23 (2H), 6.98 (1 H), 7 12-7.20 (3H), 7.25-7.34 (2H), 7.40 (2H), 7.42-7.53 (5H)1 7.70 (1H), 7.77 (1H), 8.50 (1 H).
Die Verbindung 29 wurde analog zu Beispiel 9 aus 5-{3-[1-Phenyl-cyclopropyl]-2- oxopropιonylamino}phthalιd und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt:
Beispiel 26 rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}-
phthalid
Figure imgf000037_0002
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz) 0 75-0 95 (4H)1 2 15-2.30 (2H), 2.52 (1 H)1 2.85 (1 H), 3 20 (1 H)1 5 29 (2H), 7 00-7 37 (11 H), 7 78 (1 H), 7 88 (1 H), 846 (1 H)

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000038_0001
(D, worin R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C- Atom der Kette einen Cyclopropylring bildend,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff, eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert-Butyl-, Methoxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe oder ein Rest -OH, -CN, -NO2, -CH2OH, - C(CH3)2(OH), -C(O)CH3, -N(CH3J2,
eine Gruppe A oder B:
Figure imgf000038_0002
B
R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, und ein Rest CmHn mit m = 0,1 ,2 und n = 2m+1
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, wobei, wenn R5 eine Gruppe B ist, R1 und R2 zusammen ein Cyclopropylrest sind und wobei, wenn R5 eine Gruppe A ist, (rac)-6-[2-Hydroxy-2-(phenylmethyl)-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on ausgenommen ist.
2. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , nämlich
1 ) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
2) (+)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamιno]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
3) (-)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on 4) rac-6-[2-(4-N, N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazιn-1-on
5) (+)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6) (-)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
7) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
8) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 9) (-)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
10) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazιn-1 -on
11) (+)-6-[2-Hyclroxy-4-methyl-2-(4H3befloxyphenyl)-4-p>^eftylpemanoylamιno]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
12) (-)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
13) rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 14) (+)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
15) (-)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
16) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamιno]-4-methyl-2,3-benzoxazιn-1-on 17) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
18) (-)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 19) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
20) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
21) (-)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
22) rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl- pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
23) (+)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl- pentanoylamino]-4-methyl-2,3-beπzoxazin-1-on 24) (-)-6-[2-[4-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl- pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
25) rac-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
26) (+)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
27) (-)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4- methyI-2,3-benzoxazin-1 -on
28) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4- phenylpentanoylamino] 4 methyl 2,3 benzoxazin 1 on 29) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
30) (-)-6-t2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
31 ) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
32) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amiπo]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
33) (-)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 34) rac-6-t2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 35) (+)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
36) (-)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 37) rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
38) (+)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
39) (-)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
40) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
41) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 42) (-)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-oπ
43) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
44) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amιno]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
45) (-)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazιn-1-on
46) rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4 methyl 2,3 benzoxazin 1 OB- 47) (+)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
48) (-)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
49) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylaminojphthalid
50) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylamino}phthalid
51) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)- propionylaminojphthalid 52) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N- dimethylamino)phenyl] propionylaminojphthalid 53) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N- dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
54) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N- dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid 55) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenyl- phenyl)propionylamino}phthalid
56) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenyl- phenyl)propionylamino}phthalid
57) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenyl- phenyl)propionylamino}phthalid
58) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4- phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
59) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4- phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid 60) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4- phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
61 ) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid
62) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid
63) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)- methyl)]propionylamino}phthalid
64) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4- mftthylphpnyl)mpthyl)]prnpinnylaminn}phthaliH 65) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4- methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
66) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methyl- phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
67) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4- methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
68) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4- methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
69) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylpheπyl)-cyclopropyl]-2-[(4- methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 70) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3- methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 71) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trιfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3- methylphenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd
72) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trιfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methyl- phenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd 73) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-trιfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3- methoxyphenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd
74) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trιfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3- methoxyphenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd
75) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-tπfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3- methoxyphenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd
76) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-tnfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4- phenylphenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd
77) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-tπfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4- phenylphenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd 78) (-)-5-{2-Hydroxy-3-[1 -(2-Fluor-5-tπfluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenyl- phenyl)methyl)]propιonylamιno}phthalιd
79) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propιoπylamιno}- phthahd
80) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propιonylamιno}- phthahd
81) (-J-δ^-Hydroxy-S-II-phenylcyclopropy^^-KphenyOmethyl^propionylamino}- phthalid
-3 — Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 2 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch vertraglichen Hilfs- und/ oder Tragerstoffen
4 Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatase- hemmer, Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist
5 Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die weiteren Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfιnyl]pentyloxy}- phenyl)-6-phenyl-8,9-dιhydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-
(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfιnyl)nonyl]estra-1 ,3,5(10)-trιen-3,17-beta-dιol), 1 1 beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amιno)- pentyl]estra-1 ,3,5(10)-trιen-3,17beta-dιol, 11 beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,- 9,9, 10, 10, 10-nonafluordecyl)amιno]pentyl}estra-1 ,3,5(10)-tπen-3, 17beta-dιol, 11 beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)- amιno]pentyl}estra-1 ,3,5(10)-trιen-3,17beta-dιol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol,
Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können
6 Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels
7 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe
8 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von hormonabhangigen Tumoren
9 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Mammakarzinomen
10 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe des Endometπumskarzinoms
11 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Ovarkarzmomen
12 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Prostatakarzinomen
13 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie
14 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 für die weibliche
Fertilitatskontrolle
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