CN104066717B - 具有抗雄激素性质的新型杂芳基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有式(I)的新型杂芳基酰胺衍生物及其N‑氧化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中RA、RB、R11、R’、R”、z和X如权利要求中所限定。式(I)的芳基酰胺衍生物具有抗雄激素性质。本发明也涉及用作药物的式(I)的化合物、包含它们的医药组合物，以及它们的制备方法。

Description

具有抗雄激素性质的新型杂芳基酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及一种新型杂芳基酰胺衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物及其在治疗雄激素受体相关疾病中的用途，所述疾病例如为良性前列腺增生症和癌症，特别是前列腺癌和/或去势抵抗性前列腺癌。
背景技术
雄激素由睾丸和肾上腺产生，它们在正常前列腺的发育和生理上发挥着重要作用。可发展成腺癌的良性前列腺增生症(BPH)和前列腺赘生物是雄激素依赖的。针对BPH和前列腺癌(PCa)的治疗选择是降低雄激素在前列腺中的作用。事实上，年龄在40～90岁之间男性有几乎90％都患有BPH或PCa。PCa是与癌症相关的死亡的第二大原因，并且是男性最常被诊断出的恶性肿瘤。PCa在转移性情况下仍是无法治愈的。由于PCa的发生随年龄而增加，因此新诊断病例的数量因人口预期寿命的延长而不断上升。
针对PCa的常规初步治疗是激素或雄激素剥夺疗法(ADT)。实验性ADT最早在1941年被描述。通过手术去势(castration)或通过使用释放激素激动剂的促黄体激素的化学去势的ADT是晚期PCa的普遍接受的一线疗法。参见Perlmutter M,Lepor H.Androgendeprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer RevUrol.2007；9(Suppl 1):S3-S8及其中的参考文献。
最大雄激素阻断通过将ADT与抗雄激素治疗结合而实现。抗雄激素与内源性雄激素(睾酮和二氢睾酮)竞争，以结合在雄激素受体(AR)的配体结合口袋中。AR属于核激素受体超家族，主要表达于生殖组织和肌肉。结合至AR的配体促进其与热休克蛋白和其他分子伴侣分离，引起受体的二聚、磷酸化和随后转运至细胞核中，在细胞核处AR结合至存在于前列腺细胞生长、存活和分化所涉及的多个基因的调控区域中的雄激素应答元件。
首个非甾体抗雄激素，即氟他米特，于1989年被批准用于PCa，而结构上相关的化合物，即比卡鲁胺和尼鲁米特，分别在1995年和1996年推出。在临床应用方面，非甾体化合物因缺乏与其他甾体受体的交叉反应性和具有较好的口服生物利用度而比甾体抗雄激素更有利。在此结构类型的丙酰胺抗雄激素中，比卡鲁胺是市场上最有效、最耐受且领先的抗雄激素。比卡鲁胺描述于例如欧洲专利EP0100172等专利文献中。某些芳基酰胺衍生物也已作为选择性雄激素受体调节剂描述于文献WO 2008/011072A2、WO 2010/116342和WO 2010/092546A1中。
遗憾的是，虽然ADT和抗雄激素治疗通常获得早期有益的响应，但是之后PCa会进展至尽管睾酮水平极低但雄激素剥夺仍无法控制恶性肿瘤的状态。该状态被称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)(或激素难治性前列腺癌，HRPC)，并且是该病的致死形式。据信CRPC在前列腺癌细胞的遗传学和/或渐成性改变之后出现，其特征在于前列腺中已适应激素剥夺环境的癌细胞的生长的再激活。
CRPC中癌细胞的生长仍然依赖于AR的功能，并且上个十年的研究证实，CRPC细胞利用多种机制使AR再激活。参见Chen CD,Welsbie DS,Tran C,Baek SH,Chen R,VessellaR,Rosenfeld MG,Sawyers CL.Molecular determinants of resistance toantiandrogen therapy.Nat Med2004Jan；10(1):33-39及其中的参考文献。主要机制包括AR基因的扩增或者AR mRNA或蛋白的上调、可通过非雄激素配体甚或抗雄激素而使AR激活的AR中的点突变、AR转录的共激活剂和共阻遏物的表达水平的改变，和选择性剪切的和构成型活性的AR变体的表达。因此，靶向AR信号传递的药物仍能对预防和治疗CRPC有效。
当前可获得的抗雄激素的有限效用最可能涉及某些情况下的不完全AR抑制(Taplin ME.Drug insight:role of the androgen receptor in the development andprogression of prostate cancer.Nat Clin Pract Oncol.2007Apr；4(4):236-244)。多种分子机制均可造成标准抗雄激素治疗的失败。如比卡鲁胺等靶向AR的配体结合域的抗雄激素的使用能够引起对藏有配体结合域中点突变的前列腺癌细胞的选择。在一些情形中，这些突变能够导致前列腺癌细胞将拮抗剂转变为激动剂。在10％～40％的转移性肿瘤中发现了AR突变。已经发现AR的超过70个突变，这导致受体的基底活性增加或者配体特异性变宽。
例如，877位氨基酸中苏氨酸向丙氨酸突变是PCa患者中最常见的突变，并将氟他米特、环丙孕酮(甾体抗雄激素)、孕酮和雌激素转变为在AR中具有激动性。741位氨基酸中由色氨酸向亮氨酸或半胱氨酸的突变导致比卡鲁胺由抗雄激素向激动剂的转变(Hara T,Miyazaki J,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations ofandrogen receptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawalsyndrome.Cancer Res.2003 Jan1；63(1):149-153.)。
除AR中的点突变之外，增加的受体水平能够引起抗雄激素起到激动剂的作用(Chen CD,Welsbie DS,Tran C,Baek SH,Chen R,Vessella R,Rosenfeld MG,SawyersCL.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.NatMed2004Jan；10(1):33-39)。拮抗剂-激动剂转化具有显著的临床意义。患有进行性PCa的男性中有约30％在抗雄激素治疗中断后经历血清前列腺特异性抗原水平的反常降低。
迄今为止，对于CRPC的治疗仍是令人失望的，预期生存期估计为7～16个月。尽管近来对于CRPC增加了两种新型治疗选择(治疗性前列腺癌疫苗sipuleucel-T和新型睾酮合成抑制剂乙酸阿比特龙)，对于特异性靶向AR的高效新型制剂仍存在需求。
更具体而言，对于在拮抗内源性雄激素对于AR的活性方面比比卡鲁胺更有效的新型抗雄激素化合物存在需求。也对在AR中表现出最低激动作用的新型抗雄激素化合物存在需求。重要的是，对于在CRPC相关突变体AR中或在AR以很高的量存在于其中的CRPC相关病患中不会获得激动活性的新型抗雄激素存在需求。另外，对于可用于治疗和预防BPH、PCa和CRPC中的具有类药物性质的非甾体非毒性分子存在需求。
现在，已经惊讶地发现，本发明的芳基酰胺衍生物克服了比卡鲁胺和本领域已知的其他芳基酰胺衍生物的相关缺点。
发明内容
本发明提供具有式(I)的新型芳基酰胺衍生物
及其N-氧化物、立体异构体和药学上可接受的盐；
其中
R’和R”各自独立地选自由H和烷基组成的组；
z为0～3的整数；
X选自由O、S、S(O)、SO2、NR12(其中R12选自由H、烷基、COCH3和COR组成的组(其中R为氢或烷基)、CH2和CO组成的组；或者
当z为0时，X可以为N并与R11一起形成选自由吗啉、1,2,4-三唑、咪唑和N-取代的咪唑组成的组的杂环；
当R11不如上所限定地与X形成环时，R11选自由烷基、烯基、(全)卤代烷基、卤烯基、CN-烷基和可选地取代有1～5个取代基的芳族、杂芳族、脂肪族或杂脂肪族3～7元环组成的组，所述取代基选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、(全)卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR和SO2R(其中R如上文所限定)组成的组；
RB为具有6个环成员的杂芳族环，并可选地在一个或多个环碳原子处具有取代基，其环成员1或2为N原子并且其他环成员为碳原子，或者
RB为可选地具有取代基的苯基，
RB中的取代基选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、(全)卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(其中R如上文所限定)以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R(其中R如上文中所限定)组成的组；或者，
当RB为可选地具有取代基的苯基时，两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环；并且
RA为单环型或双环型杂芳香族环体系，其具有6～10个环成员并可选地在一个或多个环碳原子处具有取代基，其环成员1～4为N原子并且其他环成员为碳原子，由此当RB为可选地具有取代基的苯基时，附接于NH基团的环含有至少一个N原子作为环成员，或者
当RB为可选地具有取代基的杂芳香族环时，RA也可以是可选地具有取代基的苯基，
RA中的取代基选自由烷基、烷氧基、卤素、(全)卤代烷基、羟基、(CH2)nCHO(其中n为0～6的整数)、CN、NO2、COR、COOH和CONHR(其中R如上文中所限定)组成的组，
或者当RA为可选地具有取代基的苯基时，两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。
本发明也涉及包含有效量的一种或多种式(I)的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐以及适当载体和常规赋形剂的的药物组合物。
本发明还涉及用作药物的式(I)的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及在雄激素受体相关疾病的治疗中使用的式(I)的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
最后，本发明提供一种制备式(I)的杂芳基酰胺衍生物的方法。
具体实施方式
本发明的式(I)的杂芳基酰胺具有至少一个非对称碳原子，即，羟基附接于其上的碳原子。因此，这些化合物以外消旋形式和光学活性形式存在。所有这些形式均被涵盖在本发明中。
在对式(I)的化合物组的限定中，术语“烷基”是指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烃链。前缀“卤代(halo)”是指所述烷基部分地或完全地((全)卤代)被例如氟、氯、溴或碘所卤化。
术语“烷氧基”是指含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烃链，其一个碳原子通过单键连接于氧。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有2～6个碳原子的不饱和烃链。
术语“脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环”是指4～7元环，其中1～2个碳原子可以被选自O和S的杂原子替代。这种环可以取代有选自由烷基、烷氧基、卤素、羟基、(全)卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR(其中R为氢或烷基)以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R(其中R为氢或烷基)组成的组中的一个或多个取代基；所述取代基优选为CN、CF3、F或Cl。由从属于术语“脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环”的环及与其稠合的苯环形成的基团的典型实例为四氢化萘和苯并呋喃。
在对R11的限定中的术语“芳族、杂芳族、脂肪族或杂脂肪族3～7元环”是指具有5～7个环成员的饱和或不饱和环，其0～3个环成员为选自O、S和N的杂原子，其他成员为碳原子。作为如上所限定的环的R11的典型实例为苯基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基和四氢呋喃基。该环可以取代有选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、(全)卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、SR、SOR和SO2R(其中R为氢或烷基)组成的组中的1～5个取代基；所述取代基优选为CN、CF3、F或Cl。
RB的含义的实例为下式的那些基团：
其中R6～R10选自由氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、(全)卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(其中R为氢或烷基)以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R(其中R为氢或烷基)组成的组。
RB也可以为下式的可选地具有取代基的苯基：
其中R6’～R10’选自由氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、(全)卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR(其中R为氢或烷基)以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R(其中R为氢或烷基)组成的组，或者两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。
作为具有6～10个环成员的单环型或双环型杂芳香族环体系的RA的实例为下式的那些基团：
其中R1～R5和R1’～R4’选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、(全)卤代烷基、(CH2)nCHO(其中n为0～6的整数)、CN、NO2、COR、COOR和CONHR(其中R为氢或烷基)。
当RB为具有6个环成员的杂芳香族环时，RA也可以为下式的可选地具有取代基的苯基
其中R1’～R5’选自由氢、烷基、烷氧基、卤素、(全)卤代烷基、羟基、(CH2)nCHO(其中n为0～6的整数)、CN、NO2、COR、COOR和CONHR(其中R为氢或烷基)组成的组，或者两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。
式(I)的优选化合物是z为0或1的那些化合物。
优选的也是以下这些化合物：其中R11为烷基，特别是为甲基、乙基、异丙基、异戊基或叔丁基，更优选为甲基、乙基或异丙基，最优选为甲基或乙基，或者可选地取代有卤素、特别是氯的苯基。进而优选的是其中R11为环丙基的式(I)的化合物。
进而优选的本发明的杂芳基酰胺为以下的那些式(I)的化合物：其中RA为可选地具有取代基的苯基，并且RB为可选地具有取代基的吡啶基。
另一组优选的式(I)的化合物包括下述化合物：其中RA为可选地具有取代基的吡啶基或可选地具有取代基的三唑并[4,3-B]哒嗪基，并且RB为可选地具有取代基的苯基。
RA和RB中的优选的取代基为氰基、卤素(特别是氯和氟)和卤代烷基(特别是三氟甲基)。
优选的化合物为式(I-a)、(I-b)和(I-c)的那些化合物：
其中R1”～R5”、R6、R8、R9、R10、R11、R’、R”、X和z如上文所限定，
其中R1、R2、R3、R5、R6’～R10’、R11、R’、R”、X和z如上文所限定；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R’、R”、X和z如上文所限定；
及其药学上可接受的盐。
优选的式(I-a)的化合物为下述这些化合物：其中R1”、R4”、R5”、R6和R10为氢；R2”为三氟甲基或卤素、特别是氯；R3”为氰基；R8为CF3或卤素，优选为卤素，特别是氯或氟；R9为氢或卤素、特别是氟；z为0或1(R’＝R”＝H)；X为SO2；并且R11为烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基、环丙基、异丙基或异戊基，优选乙基或甲基，更优选乙基)或者苯基或吡啶基(优选的是当z为0时为可选地取代有卤素、特别是氯的苯基，当z为1时为可选地取代有卤素、特别是氯的苯基)。
优选的式(I-b)的化合物为以下这些化合物：其中R1、R5、R6’和R10’为氢；R2为三氟甲基或卤素，特别是氯；R3为氰基；R8’为卤素，特别是氯或氟；R9’为氢或卤素，特别是氟；z为0；X为SO2；并且R11为烷基，特别是甲基、乙基、叔丁基、环丙基、异丙基或异戊基，优选为甲基或乙基，优选为乙基。
优选的式(I-c)的化合物为以下这些化合物：其中R1、R5、R6、R7和R10为氢；R2为三氟甲基或卤素，特别是氯；R3为氰基；R8为卤素，特别是氯或氟；R9为氢或卤素，特别是氟；z为0；X为SO2；并且R11为烷基，特别是异丙基。
特别优选的具体化合物的实例为：
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙烷磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
2-氰基-5-[3-(乙基磺酰基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物；
N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基丙酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)-3-(乙基磺酰基)-2-羟基丙酰氨基]-2-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物；
2-(4-氯苯基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙烷磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-[(3-甲基丁烷)磺酰基]丙酰胺；
2-(3,4-二氟苯基)-3-(乙烷磺酰基)-2-羟基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺酰基]-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺；
3-(乙烷磺酰基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]丙酰胺；
2-(4-氯苯基)-3-(乙烷磺酰基)-2-羟基-N-[3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-(丙烷-2-磺酰基)丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-羟基-3-(丙烷-2-磺酰基)丙酰胺；
2-氯-5-{1-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-羟基-1-氧代丙-2-基}吡啶1-氧化物；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(环丙烷磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-甲烷磺酰基丙酰胺；
5-{3-(叔丁基磺酰基)-1-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基]-2-羟基-1-氧代丙-2-基}-2-氯吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐及其制备在本领域是公知的。
本发明的芳基酰胺可以通过下述方法制备。例如可以通过下述方式制备其中X为O、SO或SO2的式(I)的化合物：将式(5)的环氧化合物与式(II)的化合物反应以获得其中X为O或S的式(I)的化合物，
其中RA和RB如上文所限定，
R11-(CR’R”)z-X’H (II)
其中R11、R’、R”和z如上文所限定，并且X’为O或S，并且必要时氧化所获得的其中X为S的化合物以获得其中X为SO或SO2的式(I)的化合物。该方法优选通过以下反应步骤进行：
一般合成步骤
本发明的化合物利用市售胺、(杂)芳基乙酸和酚以及硫醇作为起始原料来合成。根据描述于WO 2008/119015中的方法制备5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈。根据描述于WO2011/103202中的方法制备3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-胺。
中间体(3)的一般合成方法
方法-3A：将相应的苯基乙酸(2)(0.58mmol)和苯胺(1)(0.58mmol)溶解于DMF(1ml)中。添加1.16mmol HATU(2当量)并搅拌该混合物5分钟。在室温添加1.75mmolTEA(3当量)并搅拌所获得的混合物16小时。通过TLC确认反应完成后添加水(5ml)。使用EtOAc萃取该混合物。将有机层用稀HCl(3×15ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以获得粗中间体(3)。通过快速色谱纯化中间体(3)。
方法-3B：将相应的苯基乙酸(2)(0.14mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中并在+5℃～0℃的冰浴中冷却。在将温度保持在+5℃～0℃的同时，将0.42mmol(3当量)亚硫酰氯滴入二氯甲烷中。在添加完成后，移除冰浴，并使混合物升至室温(RT)。在搅拌4小时后，将混合物冷却至0℃，并将苯胺(1)(0.13mmol，0.9当量)添加至二甲基乙酰胺(2ml)中。将所获得的混合物在室温搅拌，并使用TLC监控。在反应完成之后，将混合物注入冰水中，并使用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤并用Na2SO4干燥，并在快速色谱之后蒸发得到(3)。
方法-3C：将苯胺(0.053mmol)和乙酸(0.080mmol，1.5当量)溶解于THF(0.15ml)中。添加T3P(丙基膦酸酐)(0.13mmol，2.5当量)。搅拌所获得的混合物，并添加0.106mmolDIPEA(2当量)。添加之后，将该混合物在室温搅拌5小时。在反应完成之后，将混合物用AcOEt稀释，并用水洗涤有机层。将有机层分离，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到(3)。
中间体(4)的一般合成方法
将0.15mmol(3)、0.30mmol(2当量)多聚甲醛和0.041g K2CO3混合在NMP(N-甲基吡咯烷酮，1ml)中。将该混合物加热至90℃并搅拌30分钟。在冷却至室温之后，添加10ml水，并使用乙醚(2×10ml)萃取该混合物。将有机相用水(1×10ml)洗涤并蒸发以得到(4)。使用快速色谱纯化产品。
中间体(5)的一般合成方法
将0.057mmol(4)、0.10mmol CH3CN(1.8当量)和KHCO3(0.01mmol，0.175当量)混入MeOH(ml)中。逐滴添加H2O2(0.057mmol)。添加之后，将所获得的混合物在室温搅拌20小时。添加水，并使用EtOAc萃取所获得的混合物。将有机相浓缩以得到环氧化物(5)。无需进一步纯化即可将产物用于(6)的合成。
中间体(6)的一般合成方法
在0℃向无水THF(7.5ml)中的0.9(3当量)mmol K2CO3中添加0.45mmol(1.5当量)相应的硫酚或硫醇。将该混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃添加在无水THF(7.5ml)中的0.3mmol环氧化物。在室温搅拌所获得的混合物14小时。通过TLC确认反应完成后添加水。使用EtOAc萃取所获得的混合物。浓缩有机相以获得粗品，该粗品无需进一步纯化即用于(7)的合成。在挥发性硫醇的情形中，采用的过量高达10当量。
中间体(7)的一般合成方法
将0.047mmol(6)溶解于CH2Cl2(8ml)中。添加70％MCPBA(0.14mmol，3当量)，并在室温搅拌该混合物。通过TLC监测反应完成后，使用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，并使用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和亚硫酸钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。使用快速色谱纯化产物。
亚硫酰基化合物的制备
本发明的亚硫酰基化合物可以使用过硼酸钠三水合物作为氧化剂根据Bhise等在Synthetic Communications,2009,39,1516-1526中描述的步骤由相应的中间体(6)制得。
由环氧化物(5)制备芳香胺
本发明的芳香胺可以根据Dalton等在US2006/0241180中描述的步骤由相应的中间体(5)制得。
由环氧化物(5)制备脂肪族胺
本发明的脂肪胺可以利用与硫醇和酚的情形中所述的相似但使用NaH作为反应中的碱的方法由相应的中间体(5)制得。
环丙基硫醇的制备
环丙基硫醇根据描述于JACS1992,114(9),3492-3499中的方法制备。
实施例
下表1中所列的化合物采用上述合成步骤而制备，并用来说明本发明。
表1
本发明的化合物的药理学性质的一般描述
本发明的芳基酰胺衍生物显示AR中的高拮抗活性。AR中的拮抗活性是指化合物与如双氢睾酮(DHT)和睾酮等天然AR配体竞争和/或抑制其活性的效力。本发明提供具有AR中的拮抗活性的化合物，以与用作药物(但可能会施加有害的副作用)如合成雄激素或抗雄激素等非天然AR配体的竞争和/或抑制其活性。
此外，本发明提供了表现出具有剂量依赖方式的有效的抗雄激素活性的化合物。比卡鲁胺的主要缺点是不完全的AR拮抗作用。在比卡鲁胺的情形中，增加浓度并不会提供显著的额外益处(参见表2)。可能需要比比卡鲁胺更有效的抗雄激素用于治疗以AR水平升高为特征的晚期PCa，因此对于能够以剂量依赖方式抵消升高的AR水平的有效抗雄激素存在需求。本发明提供在AR中发挥最小激动作用的化合物。
本发明的化合物可以用于治疗AR相关疾病，如BPH和PCa。该化合物也可以用于治疗CRPC。此外，该化合物可以与其他抗雄激素治疗组合使用。
本发明的化合物不获得在CRPC相关突变中的激动活性。CRPC相关突变指的是影响该疾病发生、进展或严重程度的所有突变。CRPC相关突变可以由雄激素剥夺诱发的藏有所述突变的前列腺癌细胞富集所导致。例如，是指741位色氨酸向亮氨酸或半胱氨酸突变以及877位苏氨酸向丙氨酸突变。
本发明的化合物在AR水平升高时仍保持其拮抗活性。
以下测试和结果的提供用于以说明的方式证实本发明，不应认为其限制本发明的范围。此外，检测中化合物的浓度是示例性的，不应被认作是限制性的。本领域技术人员可以利用本领域已知方法限定药学相关的浓度。
实验
为阐明本发明的化合物充当抗雄激素的效力，并证实本发明的化合物在临床应用中在已知会对一线抗雄激素药物(如氟他米特或比卡鲁胺、BIC)赋予激动活性的条件下保持其拮抗活性，设计了一系列体外研究。这些研究基于利用作为AR研究中已完善建立的金标准检测的报告基因检测来测量AR转活化。取决于如睾酮等天然AR配体存在与否，该报告基因检测可用于确定化合物的拮抗和激动活性。在所有研究中使用BIC作为代表当前可获得的标准抗雄激素治疗的参比化合物。
AR转活化(transactivation)检测
将COS-1细胞(American Type Culture Collection，ATCC)在补充有10％胎牛血清(FBS)、青霉素(6.25U/ml)和链霉素(6.25μg/ml)的杜尔伯科改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM)中培养，并在转染前一天接种至48孔板(50000个细胞/孔)上。在转染之前4小时，将板孔中的培养基改为在DMEM中含有2.5％的活性炭处理胎牛血清的转染培养基。使用TransIT-LT1试剂(Mirus Bio Corporation)根据制造商的说明用50ng荧光素酶(LUC)报告基因质粒(pPB-286/+32-LUC；PB；probasin启动子)、5ng AR表达质粒(pSG5-hAR)和5ng pCMVβ(针对转染效率和细胞生长的内部β-半乳糖苷酶对照)转染细胞。转染一天后，对板孔一式三份给予(i)空载(EtOH-DMSO)、(ii)50nM睾酮(参比激动剂，来自Makor或Steraloids Inc.)、(iii)递增浓度的BIC(参比拮抗剂)或(iv)只有本发明的化合物(以测试激动作用)或(v)递增浓度的BIC(参比拮抗剂)或(vi)处于竞争环境中的本发明的化合物和参比激动剂(50nM；以测试对睾酮诱发的AR转录的拮抗作用)。18小时后，根据标准方法确定报告基因活性(LUC和β-半乳糖苷酶)。数据表达为给定化合物的相对于参比试验项目(＝100％)的相对LUC活性(荧光素酶光单位除以β-半乳糖苷酶A420nm以控制转染效率)。
作为另外一种选择，使用市售Human AR Reporter Assay System(INDIGOBiosciences)。在此检测中，非人类哺乳动物细胞被设计为与连接至AR-响应性启动子的LUC报告基因一起表达人WT AR。将400pM6-α-FI睾酮、FIT用作竞争环境中的参比激动剂。上述两个报告基因系统产生了相当的数据。
WT AR中的激动作用
通过使转染细胞仅接触如上所述的测试化合物，在COS-1细胞中以AR转活化检测测定了本发明的化合物在WT AR中的激动作用。使用睾酮作为参比激动剂。测量了表示AR活化水平的相对LUC活性。将通过参比激动剂获得的响应设定为100％。本发明的化合物未显示在WT AR中的激动作用。
在野生型(WT)AR中的拮抗作用
在如上所述使用睾酮作为参比激动剂的竞争环境中，在COS-1细胞中以AR转活化检测来测量本发明的化合物在WT AR中的拮抗作用。作为另外一种选择，采用INDIGOBioscience’s Human AR Reporter Assay System。使用已知的抗雄激素BIC作为参比拮抗剂。将通过只暴露于参比激动剂而获得的代表AR依赖性转录的相对LUC活性设定为100％。本发明的化合物在WT AR中是有效的拮抗剂(表2)。
表2.WT AR中的拮抗作用
如氟他米特和BIC等当前可获得的抗雄激素的使用的主要限制之一是在突变AR中观察到的拮抗剂-激动剂转变。
W741L突变体AR中的激动作用
本发明的化合物在W741L AR中的激动作用如上所述以COS-1细胞中的AR转活化检测来测量，不同之处在于，使用具有W741L突变的AR表达载体代替WT AR。将转染的细胞只暴露于测试化合物。使用BIC作为参比化合物。如文献所报道，BIC在此突变体AR变异体中充当激动剂，并将由BIC诱发的表示AR依赖性转录的相对LUC活性设定为100％。本发明的化合物未显示在W741L AR中的激动作用(表3)。
T877A突变体AR中的激动作用
本发明的化合物在T877A AR中的激动作用如上所述以COS-1细胞中的AR转活化检测来测量，不同之处在于，使用具有T877A突变的AR表达载体。将转染的细胞只暴露于测试化合物。使用睾酮作为参比激动剂，并将其表示AR依赖性转录的相对LUC活性设定为100％。本发明的化合物未显示在T877A AR中的激动作用(表3)。
表3.W741L和T877A突变体AR中的激动作用
VCaP细胞中的基因表达
使用定量RT-PCR研究本发明的化合物抑制AR靶基因表达的能力。将VCaP细胞接种至12孔板(3×105个细胞/孔)上，并对板孔一式三份使用(i)载体(EtOH-DMSO)、或(ii)1nMR1881(参比激动剂，Perkin-Elmer)、或(iii)递增浓度的BIC(参比拮抗剂)、或(iv)测试化合物和参比激动剂(1nM)(均为最终浓度)来处理。18小时后，将总RNA用试剂(Invitrogen Life Technologies)提取，并按照制造商的说明使用Transcriptor FirstStrand cDNA合成试剂盒(Roche Diagnostics GmbH)将其转变为cDNA。使用cDNA作为RT-qPCR中的模板，所述RT-qPCR使用Mx3000P实时PCR系统(Stratagene)、FastStart SYBRGreen Master Mix(Roche)和针对AR靶基因、PSA、TMPRSS2和FKBP51的特异性引物来进行。分析的GAPDH mRNA水平用于使样品之间的总RNA量归一化。使用式2-(ΔΔCt)计算折叠改变(配体诱导)，其中ΔΔCt为ΔCt(配体)–ΔCt(EtOH-DMSO)，ΔCt为Ct(基因X)–Ct(GAPDH)，并且Ct为跨越阈值的周期。将基因表达数据表达为给定化合物的各基因的相对mRNA水平(所关注的基因的mRNA水平除以GAPDH的mRNA水平)。本发明的化合物有效地遏制了VCaP细胞中的AR靶基因表达。
LNCaP增殖检测
在雄激素敏感性人前列腺癌细胞株LNCaP中研究本发明的化合物抑制前列腺癌细胞生长的能力。LNCaP细胞也可以经遗传修饰以过表达AR，由此模拟CRPC。将细胞接种至96孔板(5000个细胞/孔)上并培养24小时。将板孔一式六份用(i)载体(DMSO)或(ii)0.1nMR1881(参比激动剂，Perkin-Elmer)或(iii)递增浓度的BIC(参比拮抗剂)或(iv)测试化合物和参比激动剂(0.1nM)(均为最终浓度)处理5天。使用Promega的CellAQueous OneSolution细胞增殖检测试剂盒根据制造商的说明在第0天、1天、3天和5天测量LNCaP细胞增殖。将20μl Cell Titer试剂添加至各孔中的100μl细胞培养基中，并使细胞在温育箱中生长1小时。将培养基转移至测量板的孔中并记录在492nm的吸光度。本发明的化合物抑制了LNCaP增殖。
本发明的化合物对于雄激素受体表现出极小或者未表现出激动活性。由于这些化合物是有效的AR拮抗剂，因此它们不仅可用于治疗前列腺癌，还可以用于治疗其他雄激素受体相关病症和疾病，如良性前列腺增生症、脱发、痤疮、多毛症、男性性欲亢进或多囊卵巢综合征。
本发明的化合物可以单独或者组合使用，即，与其他活性试剂同时、分开或依次使用。
由于属于癌症的治疗，因此本发明的化合物最优选单独或者与抗雄激素癌症治疗组合使用。这种化合物也可以与如LHRH激动剂或拮抗剂等抑制循环性睾酮的产生的试剂组合或者与手术去势组合。
本发明也考虑了将抗雌激素和/或芳香化酶抑制剂与本发明的化合物组合使用，例如以辅助减轻与抗雄激素疗法相关的副作用，如男性乳腺发育。
AR属于核受体超家族，本发明的化合物也可以用作关于其他核激素受体(例如,雌激素受体或过氧化物酶体增殖物活化受体)的药物设计的骨架。因此，本发明的化合物也可以被进一步优化，以用于治疗其中核受体发挥作用的其他病症和疾病，如卵巢癌、乳房癌、糖尿病、心脏疾病、外周和中枢神经系统的代谢相关疾病。
本发明的化合物可以通过静脉注射、通过注射至组织中、腹腔注射、口服或鼻饲而施用。组合物可以具有选自由溶液、分散剂、悬浮剂、粉末、胶囊、片剂、丸剂、控释胶囊、控释片剂和控释丸剂组成的组的形式。

Claims (10)

1.一种具有下式(I-a)的杂芳基酰胺衍生物，
其中所述杂芳基酰胺衍生物选自由以下物质组成的组：
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙烷磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-[(3-甲基丁烷)磺酰基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-{[(4-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-[(4-氯苯)磺酰基]-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-羟基丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-(丙烷-2-磺酰基)丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺；
N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-2-羟基丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(环丙烷磺酰基)-2-羟基丙酰胺；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-3-甲烷磺酰基丙酰胺；
及其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐以及适当的载体和常规赋形剂。
3.权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。
4.权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于雄激素受体相关疾病的治疗的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述疾病为良性前列腺增生症。
6.如权利要求4所述的应用，其中所述疾病为癌症。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述癌症选自由前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌组成的组。
8.如权利要求3～7中任一项所述的应用，其中所述化合物与另一种活性剂同时、分开或依次施用。
9.一种制备如权利要求1所限定的式(I-a)的杂芳基酰胺衍生物的方法，其中X为SO2，该方法包括将式(5)的环氧化合物与式(II)的化合物反应以获得其中X为S的式(I-a)的化合物并且氧化所获得的其中X为S的化合物以获得其中X为SO2的式(I-a)的化合物，
其中RA为其中R1”～R5”选自由氢、卤素、卤代烷基和CN组成的组，且
RB为其中R6、R8、R9、R10选自由氢、卤素和卤代烷基组成的组，
R11-(CR’R”)z-X’H(II)
其中R11选自由烷基、芳基、杂芳基和脂肪族3元环组成的组，R’和R”各自独立地选自由H和烷基组成的组，z为0～3的整数，并且X’为S。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述方法通过以下反应步骤进行：
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TW (1) TWI635080B (zh)
WO (1) WO2013104830A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041277A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
CN1602299A (zh) * 2001-12-13 2005-03-30 住友化学工业株式会社 比卡鲁胺晶体及其制造方法
WO2009071252A1 (de) * 2007-12-05 2009-06-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren
WO2010116342A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Consiglio Nazionale Delle Ricerche Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2007275737A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Osurf Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
ITBO20090078A1 (it) 2009-02-13 2010-08-14 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
SI3124481T1 (en) 2010-02-16 2018-06-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and their use
FR2982261B1 (fr) 2011-11-04 2014-06-13 Galderma Res & Dev Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1602299A (zh) * 2001-12-13 2005-03-30 住友化学工业株式会社 比卡鲁胺晶体及其制造方法
WO2004041277A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
WO2009071252A1 (de) * 2007-12-05 2009-06-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren
WO2010116342A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Consiglio Nazionale Delle Ricerche Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation

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